DE69328910T2 - Verwendung von 9-cis-Retinsäure sowie ihre Salze und Ester, zur Behandlung von Epitheltumore - Google Patents

Verwendung von 9-cis-Retinsäure sowie ihre Salze und Ester, zur Behandlung von Epitheltumore

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DE69328910T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 9-cis-Retinsäure, ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen und ihren pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern bei der Herstellung eines Arzneimittels für die nachstehend definierten medizinischen Indikationen.
  • Es wurde gefunden, dass 9-cis-Retinsäure, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder ihre pharmazeutisch verträglichen, hydrolysierbaren Ester bezüglich epithelialer Läsionen antihyperplastische, antimetaplastische, antineoplastische, Tumor-präventive und Tumor-therapeutische Eigenschaften besitzen, die in begrenztem Maße Toxizität oder andere mit Retinoiden verbundene negative Wirkungen aufweisen und dass pathologische Zustände, deren Behandlung die vorstehenden Eigenschaften einbezieht, wirksam durch Verabreichen von 9-cis-Retinsäure, deren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder deren pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern, entweder systemisch oder örtlich, behandelt werden können.
  • Folglich betrifft die Erfindung die Verwendung von 9- cis-Retinsäure, ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen und ihren pharmazeutisch verträglichen, hydrolysierbaren Estern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von prämalignen oder präcancerösen, epithelialen Läsionen oder epithelialen Tumoren, zur Behandlung von Leukoplakien der Mundhöhle oder zur Behandlung von epithelialen Tumoren der Brust, der Cervix, der Prostata, des Colons, der Blase, der Speiseröhre, des Magens, des Kehlkopfs und der Mundhöhle.
  • Die Druckschrift J. Am. Acad. Dermatol. Band 6, 1982, Seiten 824-827, offenbart die Verwendung von verschiedenen synthetischen Retinoiden (alltrans RA, 13-cis RA) für die Behandlung von Krebs. Das Dokument Leukemia Research, Band 10, Nr. 6, 1986, Seiten 619-629, offenbart die Wirkungen von verschiedenen synthetischen Retinoiden (einschließlich alltrans und 9-cis RA) auf die Differentiation von HL-60-Zellen (ein Testmodell für akute promyelozytische Leukämie).
  • Gemäß der Erfindung werden 9-cis-Retinsäure, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder ihre pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Ester zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung verwendet, die entweder systemisch oder örtlich verabreicht werden kann. Beim Herstellen einer solchen Zusammensetzung kann jeder übliche, pharmazeutisch verträgliche Träger angewendet werden. Wenn das Arzneimittel oral verabreicht wird, wird es im allgemeinen, zweckmäßigerweise bei den Mahlzeiten oder einmal täglich, in regelmäßigen Intervallen verabreicht. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindung relativ wenig toxisch ist, wenn sie örtlich und wenn sie oral gegeben wird.
  • Beispiele für Zustände, die prämaligne und präcanceröse epitheliale Läsionen und Tumore einbeziehen, die wirksam mit 9-cis-Retinsäure behandelt werden, sind aktinische Keratosen, arsenische Keratosen, Xeroderma pigmentosum, Bowen's Erkrankung, Leukoplakien, Metaplasie, Dysplasie und Papilloma von mukosen Membranen, beispielsweise Mund, Zunge, Rachen und Kehlkopf, präcanceröse Veränderungen der bronchialen Schleimhautmembran, wie Metaplasien und Dysplasien (beispielsweise häufig bei starken Rauchern und Menschen, die mit Asbest und/oder Uran arbeiten), Dysplasien und Leukoplakien der Cervix uteri, vulvale Dystrophie, präcanceröse Veränderungen der Blase, beispielsweise Metaplasien und Dysplasien, Papilloma der Blase sowie Polypen des Darmtrakts. Beispiele für Tumore oder Karzinome von halbmaligner oder maligner Natur von epithelialem Ursprung, die wirksam durch 9-cis- Retinsäure behandelt werden, sind Brusttumore, cervikale und Prostatatumore, Blasentumore, beispielsweise oberflächliche Blasenkarzinome, Colontumore, ösophageale Tumore, Magentumore und laryngeale Tumore.
  • Die Behandlung von präcancerösen Läsionen und malignen Tumoren von epithelialer Natur kann mit 9-cis-Retinsäure, ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder ihren pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern allein oder in Kombination mit anderen Maßnahmen, wie Operation, Strahlentherapie, Hormontherapie oder Behandlung mit Standardchemotherapie (zytostatischen und zytotoxischen Mitteln) oder biologischen Reaktionsmodifizierungsmitteln (Interferonen, Interleukinen oder anderen Zytokinen) bewirkt werden.
  • Gemäß dieser Erfindung kann die 9-cis-Retinsäure in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen, hydrolysierbaren Ester angewendet werden. Jeder pharmazeutisch verträgliche, hydrolysierbare Ester kann gemäß dieser Erfindung angewendet werden. Unter den Estern sind die aromatischen Ester, wie Benzyl(OBzl) oder Benzyl, substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Nitro; oder Niederalkyl, beispielsweise t-Butyl; oder Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; oder 9-Fluorenylmethyl.
  • Gemäß dieser Erfindung können 9-cis-Retinsäure oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und ihre pharmazeutisch verträglichen, hydrolysierbaren Ester als pharmazeutisch verträgliche orale oder örtliche Zusammensetzung bereitgestellt werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten die 9-cis-Retinsäure oder ihre phar mazeutisch verträglichen Salze und ihre pharmazeutisch verträglichen, hydrolysierbaren Ester, in Verbindung mit einem kompatiblen, pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial. Jedes übliche Trägermaterial kann angewendet werden. Das Trägermaterial kann ein organisches oder anorganisches inertes Trägermaterial sein, das zur oralen Verabreichung geeignet ist. Geeignete Träger schließen Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Polyalkylenglycole, Vaseline und dergleichen ein. Des weiteren können die pharmazeutischen Zubereitungen andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Weitere Zusätze, wie Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Puffer und dergleichen, können gemäß der akzeptierten Ausführung pharmazeutischen Formulierens zugefügt werden.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können in jeder üblichen Form ausgeführt werden, einschließlich: (a) einer festen Form zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate und dergleichen; und (b) Zubereitungen zu örtlichen Verabreichungen, wie Lösungen, Suspensionen, Salben, Cremes, Gele, mikronisierte Pulver, Aerosole und dergleichen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder Hilfsmittel, wie Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks und/oder Puffer enthalten.
  • Zur örtlichen Verabreichung an die Haut wird die vorstehend erwähnte Verbindung vorzugsweise als Salben, Tinkturen, Cremes, Gele, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen, Shampoos, Haarseifen, Parfüms und dergleichen vorzugsweise zubereitet. Tatsächlich kann jede übliche Zusammensetzung, die zum Auftragen auf die Kopfhaut oder Haut verwendet werden kann, gemäß dieser Erfindung verwendet werden. Unter den bevorzugten Verfahren zum Auftragen der Zusammensetzung, die die erfindungsgemäßen Mittel enthält, ist jene in Form eines Gels, einer Lotion und Creme. Die pharmazeutische Zubereitung zur örtlichen Verabreichung an die Haut kann durch Vermischen des vorstehend erwähnten Wirkstoffs mit nichttoxischen, therapeutisch inerten, festen oder flüssigen Trägern, die üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, hergestellt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens etwa 0,01 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten. Da der Wirkstoff, 9-cis-Retinsäure, relativ nichttoxisch und nichtreizend ist, kann er in örtlichen Zusammensetzungen in Mengen angewendet werden, die 0,15% übersteigen. Es ist bevorzugt, dass diese Zubereitungen etwa 0,01 bis 0,15 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten. Es ist ebenfalls bevorzugt, diese Zubereitungen ein- oder zweimal täglich auf die Haut aufzutragen. Diese Zubereitungen können gemäß dem Bedarf des Patienten aufgetragen werden. Beim Ausführen der Erfindung kann der Wirkstoff in einer wässerigen Lösung oder einer Alkohollösung, wie Ethylalkohol, aufgetragen werden.
  • Beim Herstellen der örtlichen, vorstehend beschriebenen Zubereitungen können Zusätze, wie Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Parfüms und dergleichen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Herstellung für örtliche Zubereitungen üblich sind, verwendet werden. Zusätzlich können übliche Antioxidantien oder Gemische von üblichen Antioxidantien in die örtlichen Zubereitungen, die den vorstehend erwähnten Wirkstoff enthalten, eingearbeitet werden. Unter den üblichen Antioxidantien, die in diesen Zubereitungen angewendet werden können, sind N-Methyl-α-tocopherolamin, Tocopherole, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Ethoxyquin und dergleichen eingeschlossen. Pharmazeutische Formulierun gen auf Cremebasis, die den Wirkstoff enthalten und gemäß dieser Erfindung angewendet werden, bestehen aus wässerigen Emulsionen, die einen Fettsäurealkohol, halbfesten Mineralölkohlenwasserstoff, 1,2-Ethylenglycol und einen Emulgator enthalten.
  • Salbenformulierungen, die den Wirkstoff gemäß dieser Erfindung enthalten, umfassen Anmischungen eines halbfesten Mineralölkohlenwasserstoffs mit einer Lösungsmitteldispersion des Wirkstoffmaterials. Cremezusammensetzungen, die den Wirkstoff zur Verwendung in dieser Erfindung enthalten, umfassen vorzugsweise Emulsionen, die aus einer Wasserphase eines Feuchthaltemittels, einem Viskositätsstabilisator und Wasser, einer Ölphase eines Fettsäurealkohols, einem halbfesten Mineralölkohlenwasserstoff und einem Emulgator und einer Phase, die den Wirkstoff, dispergiert in einer wässerigen Stabilisator-Puffer-Lösung, enthalten, umfassen. Zu der örtlichen Zubereitung können Stabilisatoren gegeben werden. Beliebiger üblicher Stabilisator kann gemäß dieser Erfindung angewendet werden. In der Ölphase wirken Fettsäurealkoholkomponenten als Stabilisator. Diese Fettsäurealkoholkomponenten sind von der Verminderung einer langkettigen gesättigten Fettsäure von mindestens etwa 14 Kohlenstoffatomen abgeleitet. Ebenfalls können übliche Parfüms und Lotionen, die im allgemeinen in örtlicher Zubereitung für das Haar eingesetzt werden, gemäß dieser Erfindung angewendet werden. Weiterhin können, falls erwünscht, übliche Emulgatoren in den erfindungsgemäßen örtlichen Zubereitungen eingesetzt werden.
  • Eine bevorzugte orale Dosierungsform umfasst Tabletten, Kapseln von Hart- oder Weichgelatine, Methylcellulose oder von anderem geeignetem Material, das leicht in dem Verdauungstrakt gelöst wird. Die oralen Dosierungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung beabsichtigt sind, werden gemäß dem Bedarf des einzelnen Patienten, der durch den verschreibenden Arzt bestimmt wird, schwanken. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von etwa 0,01 mg bis etwa 3 mg pro kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,025 mg bis etwa 1,5 mg pro kg Körpergewicht des Patienten angewendet. Die Dosis kann gemäß jeder Dosierungsvorschrift, die durch den Arzt gemäß den Erfordernissen des Patienten bestimmt wird, verabreicht werden.
  • Es liegt gleichsam im Rahmen der vorliegenden Erfindung, den hierin angeführten therapeutischen Wirkstoff in jeglicher gewünschter Menge zur enteralen Verabreichung in die orale Einheitsdosierungsform einzuarbeiten. Es ist jedoch bevorzugt, Zubereitungen, die den Wirkstoff der vorliegenden Erfindung enthalten, in einer solchen Weise zu formulieren, dass jede Dosierungsform etwa 1 mg bis etwa 50 mg mit geeigneten therapeutisch inerten Füllstoffen und Verdünnungsmitteln enthält. Es ist besonders bevorzugt, eine solche Dosierung in Weichgelatinekapseln und Tabletten einzuarbeiten. Die Wirksamkeit von 9-cis-Retinsäure bei der Verwendung gemäß dieser Erfindung kann in Testmodellen, wie nachstehend beschrieben, gezeigt werden.
    • A. Antitumorwirkungen von 9-cis-Retinsäure auf Human- Tumorzelllinien und auf experimentellen Tumor
  • Inhibierungswirkung des Wachstums und Proliferation von humantransformierten epithelialen Zelllinien 9-cis-Retinsäure wurde an den Humantumorzelllinien SCC 15 (squamöses Zellkarzinom der Zunge) und A 431 (squamöses Zellkarzinom der Vulva) getestet. Die Proliferation wurde durch das Vermögen der lebensfähigen Zellen zur Verminderung von MTT Farbstoff [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid] duch eine mitochondriale enzymatische Ak tivität (Mosmann, T., Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxic assays. J. Immunol. Methods 65 : 55-63, 1983) gemessen.
    • Ergebnisse
  • Human-squamöses Zellkarzinom SCC 15 (Zunge)
  • - Lebensfähige Zellen in % von Kontrollen nach 7 Tagen Inkubation
  • Kontrollen (DMSO) 100 ± 11,4
  • 9-cis-Retinsäure (3.10&supmin;&sup7; M) 54 ± 7,5 p < 0,0025
  • Interferon &alpha; (IFN&alpha;) (1000 U/ml) 60 ± 8,3 p < 0,005
  • 9-cis-Retinsäure + IFN&alpha; 20 ± 2,5 p < 0,001
  • 9-cis-Retinsäure in einer Konzentration von 3.10&supmin;&sup7; M inhibierte die Proliferation um 46%, in Kombination mit IFN&alpha; auch um 80%.
  • Human-squamöses Zellkarzinom A 431 (Vulva)
  • - Lebensfähige Zellen in % von Kontrollen nach 7 Tagen Inkubation
  • Kontrollen (DMSO) 100 ± 8,7
  • 9-cis-Retinsäure (3. 10&supmin;&sup7; M) 36 ± 1,8 p < 0, 001
  • IFN&alpha; (1000 U/ml) 42 ± 0,9 p < 0,0005
  • 9-cis-Retinsäure + IFN&alpha; 23 ± 1,4 p < 0,001
  • 9-cis-Retinsäure in einer Konzentration von 3.10&supmin;&sup7; M inhibierte die Proliferation mit 64%, in Kombination mit IFN&alpha; auch bis 77%.
  • 9-cis-Retinsäure hatte eine bemerkenswerte Wachstumverzögernde Wirkung auf die zwei getesteten humanepithelialen Krebszelllinien.
  • 9-cis-Retinsäure wurde auf ihre Wirkung auf andere transformierte Zelllinien untersucht. Ein Proliferationsassay wurde an einer Virus-enthaltenden Zelllinie durchgeführt. SKv-11, eine transformierte Keratinozytenzelllinie, die Humanpapillomavirus 16 (HPV 16) enthält, wurde bezüglich der Inhibierung der Proliferation durch 9-cis-Retinsäure in zwei Versuchen mit vier Wiederholungen getestet. 5.10&sup4; Zellen/Vertiefung wurden in Eagle's Medium in Platten angeordnet und 2 Tage inkubiert. Direktes Zellzählen mit einem Hämozytometer wurde vor und nach der Inkubation mit dem Retinoid in einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; M und in entsprechenden DMSO- Kontrollen durchgeführt. Wachstumsverzögerung wurde in %, verglichen zu den Kontrollen, ausgedrückt.
  • Ergebnis: 9-cis-Retinsäure in einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; M verzögerte wesentlich die Proliferation der humantransformierten Keratinozyten SKv-11 mit 32,4% (p < 0,001).
    • B. Wirkung von 9-cis-Retinsäure auf Tumorzellinduzierte Angiogenese
  • Bekanntlich hängt das nicht begrenzte Wachstum von Tumoren von der Angiogenese ab. Der Erhöhung der Tumorzellpopulation muss eine Zunahme neuer Kapillaren, die auf dem Tumor zusammenfließen, vorausgegangen sein. Daher wird durch Hemmen der Angiogenese das Tumorwachstum inhibiert (Folkman, J., How is blood vessel growth regulated in normal and neoplastic tissue? G. H. A. Clowes Memorial Award Lecture. Cancer Res. 46 : 467-473, 1986; Sidky, YA und Borden, EC. Inhibition of angiogenesis by interferons: Effects on tumor- and lymphocyte-induced vascular responses. Cancer Res. 47: 5155- 5161, 1987).
  • Die Angiogeneseassays wurden vorstehend beschrieben (Sidky, YA und Auerbach R. Lymphocyte induced angiogenesis: A quantitative and sensitive assay of the graft-vs-host reaction. J. exp Med. 141: 1084-1100, 1975. Majewski S. et al. Inhibition of tumor-induced angiogenesis by systemically administered protamine sulphate. Int J. Cancer 33: 831-833, 1984). Zwei Assays wurden zum Testen von 9-cis-Retinsäure verwendet. In dem ersten Assay wurde das Retinoid in vitro zu der Zelllinie gegeben, bevor diese Mäusen injiziert wurde. In dem zweiten Assay wurden die Mäuse intraperitoneal mit dem Retinoid in vivo injiziert, bevor die Tumorzelllinie intradermal injiziert wurde.
  • Verfahren: Zellen von zwei tumorgenen Zelllinien SKve2 und HeLa und von einer nicht tumorgenen Zelllinie, SKv-e1, wurden in vitro für 48 Stunden mit 9-cis-Retinsäure bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup7; M vorinkubiert, gefolgt von Zellzählen und Waschen in TC 199 Medium. Die Zellkonzentration wurde auf 2.105 lebensfähige Zellen pro 0,1 ml Medium eingestellt und intradermal Röntgen-bestrahlten, jedoch nicht Retinoidbehandelten Balb/c-Mäusen injiziert. Die Kontrollen wurden mit Tumorzellen, die mit DMSO vorinkubiert wurden, injiziert. Die angiogenesische Wirkung wurde gemäß den vorstehend erwähnten Verfahren bestimmt.
    • Ergebnisse
  • a) Wirkung auf in vitro-Vorinkubation mit 9-cis- Retinsäure auf das angiogenetische Vermögen der Zelllinien SKv-e2 (tumorgen), HeLa (tumorgen) und SKv-e1 (nichttumorgen) in Balb/c-Mäusen. Mittlere Anzahl an Blutgefäßen
  • Im Gegensatz zu der inhibierenden Wirkung von 9-cis- Retinsäure auf die Bildung von neuen Blutgefäßen, die durch die zwei tumorgenen Zelllinien induziert wurde, inhibierte 9- cis-Retinsäure nicht die Angiogenese, die durch das nichttumorgene Sublin induziert wurde.
  • b) Verzögerung von Zell-induzierter angiogener Wirkung durch Vorbehandlung von Balb/c-Mäusen in vivo durch 9- cis-Retinsäure. Mittlere Anzahl an Blutgefäßen
  • Mit 9-cis-Retinsäure behandelte Mäuse zeigten eine Hemmung der neuen Blutgefäßbildung, wenn die Zellen mit 3 tumorgenen Zelllinien injiziert wurden. Es gab keinen antiangiogenen Effekt, wenn eine nichttumorgene Zelllinie verwendet wurde.
  • 9-cis-Retinsäure inhibiert in vitro und in vivo die Bildung von neuen Blutgefäßen, die durch Tumorzelllinien induziert werden. Da Neovaskularisation eine Voraussetzung für Tumorwachstum ist, wirkt 9-cis-Retinsäure nicht nur durch eine direkte Antitumorwirkung über die Verzögerung der Proliferation und/oder Induktion von Differentiation, sondern eben falls durch eine antiangiogene Wirkung, die das direkte Tumorwachstum verzögert.
    • C. Wirkung von 9-cis-Retinsäure auf chemisch induzierte Hautpapilloma in Mäusen
  • Die präventive und therapeutische Wirkung von Retinoiden auf chemisch induzierte Tumore der Haut, des Atmungs-, Verdauungs- und Harnsystems sowie der Brustdrüse ist gut bekannt (Bollag W. und Hartmann HR. Prevention and therapy of cancer with retinoids in animal and man. Cancer Surveys 2: 293-314, 1983). 9-cis-Retinsäure weist eine bemerkenswerte therapeutische Wirkung auf etablierte Hautpapilloma von Mäusen auf, was zu einer Regression dieser epithelialen Tumore führt. Der Papillomatest ist ein Standardtest für das Antitumorscreening von Retinoiden. Ergebnisse
  • 9-cis-Retinsäure hatte eine wesentliche therapeutische Antitumorwirkung auf etablierte, chemisch induzierte Hautpapilloma von Mäusen, die durch Regression dieses epithelialen Tumors erzeugt wurden.
    • D. Akute Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde in Fullingsdorf- Albinomäusen bestimmt. 9-cis-Retinsäure wurde in Rapsöl suspendiert und intraperitoneal in einer einzigen Dosis verabreicht. Die letale Dosis (LD) von 10%, 50% und 90% der Mäuse wurde 24 Stunden, 10 Tage und 20 Tage nach der Verabreichung der Einzeldosis aufgezeichnet. Für jede Gruppe wurden 10 Mäuse verwendet.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern pharmazeutische Zubereitungen, die 9-cis-Retinsäure, bereitgestellt durch die vorliegende Erfindung, enthalten. Die Verbindung 9-cis-Retinsäure kann ebenfalls mit dem Namen (E,Z,E,E)-3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl]-2,4,6,8-nonatetraensäure bezeichnet werden. Beispiel 1
  • * oder andere Tenside
  • ** oder andere komplexierende Mittel, z. B. EDTA
  • *** oder andere Alkohole, z. B. Ethanol Beispiel 2
  • * oder andere Tenside
  • ** oder andere komplexierende Mittel, z. B. EDTA
  • *** oder andere Alkohole, z. B. Ethanol
  • **** Hydroxypropylmethylcellulose oder andere Polymere, beispielsweise neutralisiertes Carbomer, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
  • ***** Konservierungsmittel, beispielsweise Parabenester (Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl), Sorbinsäure, Benzoesäure Beispiel 3
  • * z. B. Capryl/Caprin/Triglycerid, Capryl/Caprin/- Linolsäuretriglycerid, natürliche Glyceride sowie beispielsweise Propylenglycol, Dicaprylat/Dicaprat und Wachse, wie Stearinsäurestearylester, Oleinsäureoleylester, Myristinsäureisopropylester.
  • ** Ceteareth 5-30 oder andere Emulgatoren, wie Polysorbat 20-80, Sorbitanester von Fettsäuren, Fettsäureester von PEG.
  • *** Konservierungsmittel, beispielsweise Parabenester (Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl), Sorbinsäure, Benzoesäure.
    • Beispiel 4 Füllmasse für Weichgelatinekapseln
  • 9-cis-Retinsäure 5,00-50,00 mg
  • Öl* 1-3 Teile
  • Wachsgemisch** 1-5 Teile
  • Füllvolumen 1-6 geringe Mengen
  • (61-370 4)
  • * natürliche Pflanzenöle, beispielsweise Sojabohnenöl, Erdnussöl und künstliche Glyceride
  • ** Zusammensetzung von natürlichen und künstlichen Wachsen oder teilweise hydrierte Fette
    • Beispiel 5 1. Hartgelatinekapseln. die 20 mg Wirkstoff enthalten- Zusammensetzung: Eine Kapsel enthält:
  • 9-cis-Retinsäure 20,0 mg
  • Gelatine Bloom 30 70,0 mg
  • Maltodextrin MD 05 108,0 mg
  • D1-&alpha;-Tocopherol 2,0 mg
  • Natriumascorbat 10,0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 48,0 mg
  • Magnesiumstearat 2,0 mg
  • (Kapselgewichtinhalt) 260,0 mg
  • Verfahren:
  • Der Wirkstoff wird in einer Lösung von Gelatine, Maltodextrin, D1-&alpha;-Tocopherol und Natriumascorbat nass vermahlen.
  • Die nass vermahlene Suspension wird sprühgetrocknet.
  • Das sprühgetrocknete Pulver wird mit mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat vermischt.
  • 260 mg von jedem dieses Gemisches werden in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe und Farbe gefüllt.
    • Beispiel 6 2. Tabletten, die 20 mg Wirkstoff enthalten:
  • Zusammensetzung:
  • Tablettenkern:
  • 9-cis-Retinsäure 20,0 mg
  • wasserfreie Lactose 130,5 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 80,0 mg
  • D1-&alpha;-Tocopherol 2,0 mg
  • Natriumascorbat 10,0 mg
  • Polyvinylpyrrolidon K30 5,0 mg
  • Magnesiumstearat 2,5 mg
  • (Kerngewicht) 250,0 mg
  • Filmbeschichtung:
  • 9-Hydroxypropylmethylcellulose 3,5 mg
  • Polyethylenglycol 6000 0,8 mg
  • Talkum 1,3 mg
  • Eisenoxid, gelb 0,8 mg
  • Titandioxid 0,8 mg
  • (Gewicht des Films) 7,4 mg
  • Verfahren:
  • 9-cis-Retinsäure wird mit wasserfreier Lactose und mikrokristalliner Cellulose vermischt.
  • Das Gemisch wird in Wasser mit einer Lösung/Dispersion von Polyvinylpyrrolidon, D1-&alpha;-Tocopherol und Natriumascorbat granuliert.
  • Das granuläre Material wird mit Magnesiumstearat vermischt und anschließend als Kerne mit 250 mg Gewicht verpresst.
  • Die Kerne werden mit einer Lösung/Suspension der vorstehend erwähnten Zusammensetzung filmbeschichtet.
    • Beispiel 7 Säckchen, das 50 mg Wirkstoff enthält:
  • Zusammensetzung:
  • 9-cis-Retinsäure 50,0 mg
  • Lactose, feines Pulver 990,0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 1400,0 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 14,0 mg
  • D1-&alpha;-Tocopherol 5,0 mg
  • Natriumascorbat 20,0 mg
  • Polyvinylpyrrolidon K30 10,0 mg
  • Magnesiumstearat 10,0 mg
  • Geschmacksmittel 1,0 mg
  • (Füllgewicht eines Säckchens) 2500,0 mg
  • Verfahren:
  • 9-cis-Retinsäure wird mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose vermischt.
  • Das Gemisch wird in Wasser mit einer Lösung/Dispersion von Polyvinylpyrrolidon, D1-&alpha;-Tocopherol und Natriumascorbat granuliert.
  • Das Granulat wird mit Magnesiumstearat und Geschmacksmitteln vermischt.
  • Es wird in Säckchen mit geeigneter Größe gefüllt.

Claims (6)

1. Verwendung von 9-cis-Retinsäure, ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen und ihren pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von prämalignen oder präkanzerösen epithelialen Läsionen oder epithelialen Tumoren, zur Behandung von Leukoplakien der Mundhöhle, oder zur Behandung von epithelialen Tumoren der Brust, der Cervix, der Prostata, des Colons, der Blase, der Speiseröhre, des Magens, des Kehlkopfs oder der Mundhöhle.
2. Verwendung von 9-cis-Retinsäure, ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen und ihren pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der medizinischen Indikationen wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Arzneimittel zur oralen Applikation ist.
3. Verwendung von 9-cis-Retinsäure, ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen und ihren pharmazeutisch verträglichen hydrolysierbaren Estern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der medizinischen Indikationen wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Arzneimittel zur topischen Applikation ist.
4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei eine Dosiseinheit des Arzneimittels 1 bis 50 mg an Wirkstoff enthält.
5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Arzneimittel 0,01 Gew.-% bis 0,15 Gew.-% an Wirkstoff enthält.
6. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Arzneimittel 0,02 Gew.-% bis 0,05 Gew.-% an Wirkstoff enthält.
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