HU212734B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising 9-cis-retinoic acid - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising 9-cis-retinoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU212734B HU212734B HU9300116A HU9300116A HU212734B HU 212734 B HU212734 B HU 212734B HU 9300116 A HU9300116 A HU 9300116A HU 9300116 A HU9300116 A HU 9300116A HU 212734 B HU212734 B HU 212734B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cis
- retinoic acid
- pharmaceutical compositions
- pharmaceutically acceptable
- tumor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Találmányunk 9-cisz-retinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk értelmében azt találtuk, hogy a 9cisz-retinsav és gyógyászatilag alkalmas sói hámsérüléseket gyógyító, antihiperplasztikus, antimetaplasztikus, antineopláziás tumor megelőző és tumorgyógyító hatással rendelkeznek, továbbá toxicitásuk és retinoidokkal kapcsolatos egyéb káros hatásaik csekélyek. Azt találtuk, hogy a fenti kórképekkel összefüggő patológiai állapotok 9-cisz-retinsav és gyógyászatilag alkalmas sói alkalmazásával, szisztémás vagy helyi kezeléssel hatékonyan kezelhetők.
A 3 827 467 sz. német közrebocsátási iratban 9cisz-retinsav hajnövekedés serkentésére szolgáló szerként történő alkalmazását írták le. A JP-A-04 244 076 sz. japán közrebocsátási irat az all-transz-retinsav és 13-cisz-retinsav észtereinek tumorgátló szerként történő alkalmazására vonatkozik. A Leukémia Research, Vol. 10, No. 6., 619-629. oldal, közleményben a 9cisz-retinsavnak HL-60 sejtekre kifejtett hatását említik meg; ez a vér rákos megbetegedésének (leukémia) vizsgálatára szolgáló teszt-modell. A WO-A-8 807 857 és WO-A-900 657 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban az all-transz-retinsav és 13-cisz-retinsav észterei és dermatológiai célokra történő felhasználásuk kerültek ismertetésre. A LÁNCÉT Vol. 2., 224-226 (1980) irodalmi helyen az all-transz retinsav melanomák helyi kezelésére történő felhasználását írták le. A J. Am. Acad. Dermatol Vol. 9, No. 5, 797-805 oldal közlemény különböző retinoidok - többek között az alltransz-retinsav és a 13-cisz-retinsav - dermatológiai és onkológiai felhasználására vonatkozik. A Journal of Chromatography Vol. 227, No. 2, 471-484 (1982) közleményben - többek között - a 9-cisz-retinsav analitikai adatai kerültek ismertetésre.
Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként önmagában ismert módon előállított 9-cisz-retinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy a fenti komponenseket összekeverjük és rosszindulatú előtti stádiumban levő vagy rák előtti stádiumban levő hámsérülések vagy hámtumorok kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekké alakítjuk.
Találmányunk egyik foganatosítási módja szerint
9-cisz-retinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját rosszindulatú előtti stádiumban levő sérülésekben (pl. rák előtti stádiumban levő sérülések) szenvedő emlősöknek beadva a sérülések előrehaladása késleltethető. A hatóanyag a fent említett rosszindulatú előtti vagy rák előtti stádiumban levő sérülések sejtnövekedését és differenciálódását szabályozza és sejtregenerálódást idéz elő, és ezáltal a fenti sérüléseknek hámkarcinómákká történő kifejlődését megakadályozza.
A 9-cisz-retinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját a rosszindulatú előtti vagy rák előtti stádiumban levő hámsérülések kezelése során a fenti sérülésekben szenvedő betegnek a sérülések terjedését késleltető mennyiségben orálisan adjuk be vagy helyi úton alkalmazzuk. A hatóanyag szükséges mennyisége a sérülések számától és nagyságától, valamint a beteg szükségleteitől függ.
A 9-cisz-retinsav vagy gyógyászatilag alkalmas sóit különösen az emlő, bőr, vastagbél, hólyag, nyelőcső, gyomor, gége, tüdő vagy szájüreg hámjellegű rosszindulatú előtti vagy rák előtti stádiumban levő sérüléseinek kezelésére alkalmazható hatékonyan. Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint a hatóanyagot különösen a száj és nyelv rosszindulatú előtti vagy rák előtti stádiumban levő sérülései (pl. különböző leukopláziák), továbbá az emlő rák előtti vagy rosszindulatú előtti stádiumban levő sérüléseinek kezelésére alkalmazhatjuk.
Találmányunk további foganatosítási módja szerinti a 9-cisz-retinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sói hámeredetű karcinómák vagy tumorok kezelésére, az említett tumorok kifejlődésének késleltetésére alkalmazzuk. A hatóanyag karcinómaellenes vagy tumorellenes tulajdonságai révén a kezelt tumorok nagyságának és számának regresszióját egyaránt előidézi. A hatóanyag tumorellenes szerként történő alkalmazása esetén különösen az emlőben, bőrben, vastagbélben, hólyagban, nyelőcsőben, gyomorban, gégében, tüdőben vagy szájüregben kialakuló tumorok kifejlődésének késleltetésére alkalmazható. A 9-cisz-retinsavat a rosszindulatú előtti vagy rák előtti stádiumban levő sérülésekben szenvedő betegeknek a fentiekben leírt módon adhatjuk be.
A fentiekben ismertetett kezelések során a 9-ciszretinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját szisztémásán vagy helyi úton alkalmazhatjuk a fenti hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas, a fenti hatóanyaggal kompatibilis gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmény alakjában. A gyógyászati készítmények előállításánál bármely megfelelő szokásos gyógyászati hordozóanyag felhasználható. Az orálisan adagolható készítményeket szabályos időközökben - előnyösen étkezések idején vagy naponta egyszer - adhatjuk be. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti hatóanyagok orálisan adagolva vagy helyi úton alkalmazva viszonylag nem-toxikusak.
A 9-cisz-retinsavval hatékonyan kezelhető, rosszindulatú előtti vagy rák előtti stádiumban levő hámsérülések vagy tumorok példáiként az aktinikus keratózist, arzénes keratózist, xeroderma pigmentosumot, Bowenféle betegséget és a nyálkamembránok (pl. a szájban, nyelven, torokban és gégében levő nyálkamembránok) leukopláziáját, metapláziáját, diszpláziáját és papillomáit, a hörgúti nyálkamembránok rák előtti stádiumban levő változásait (pl. metapláziák és diszpláziák; különösen erős dohányosoknál és azbeszttel és/vagy urániummal dolgozó embereknél lépnek fel), a méhnyak diszpláziáját és leukopláziáit, vulvaris disztrófiát, a hólyag rák előtti stádiumban levő elváltozásait (pl. metapláziát és diszpláziát), hólyag papillomát és a bélrendszer polipjait említjük meg. A 9-cisz-retinsavval hatékonyan kezelhető hámeredetű félig rosszindulatú vagy rosszindulatú tumor vagy karcinóma, pl. emlőtumor, bőrtumor (pl. basalis sejt karcinóma), hólyagtu2
HU 212 734 Β mór (pl. felületi hólyag karcinóma), vastagbéltumor, nyelőcsövi tumor, gyomortumor, gégetumor vagy tüdőtumor lehet.
A hámtermészetű rák előtti stádiumban levő sérülések és rosszindulatú tumorok 9-cisz-retinsavval vagy gyógyászatilag alkalmas sójával történő kezelését a hatóanyagot tartalmazó készítménnyel önmagában vagy más kezelésekkel együtt végezhetjük el, e más kezelés pl. sebészeti beavatkozás, besugárzásos terápia, hormonterápia vagy standard kemoterápiás kezelés (pl. citosztatikus vagy citotoxikus szerekkel végzett kezelés), vagy biológiai reagálás módosítószerrel végzett kezelés (pl. interferonokkal, interleukinokkal vagy más citokinekkel végzett kezelés) lehet.
Találmányunk értelmében továbbá azt találtuk, hogy a 9-cisz-retinsav és gyógyászatilag alkalmas sói a bőrre helyi úton felvive a fotokárosodással összefüggő állapotokat visszafordítják. így tehát amennyiben 9cisz-retinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját helyi úton nap behatása miatt károsodott bőiTe helyi úton felvisszük a ráncosodás, elasztózis és idő előtti öregedés visszafordítható és ez a bőr külsejének javulásához vezet.
A 9-cisz-retinsav és gyógyászatilag alkalmas sói helyi alkalmazás esetén a bőrkárosodás helyreállítását gyorsítják és így a bőrt simábbá és fiatalosabbá teszik.
A 9-cisz-retinsav gyógyászatilag alkalmas sói kémiailag képezhető és humán betegeknek gyógyászati formában beadható, illetve helyi úton felvihető sók lehetnek. A fenti feltételeknek megfelelő bármely gyógyászatilag alkalmas só felhasználható. A „gyógyászatilag alkalmas sók” előnyös képviselőiként pl. az alkálifémsókat (pl. nátrium- vagy káliumsókat), alkáliföldfémsókat (pl. kalcium- vagy magnéziumsókat), ammónium- vagy alkil-ammóniumsókat említhetjük meg.
Találmányunk értelmében a 9-cisz-retinsavat és gyógyászatilag alkalmas sóit orálisan vagy helyi úton alkalmazható gyógyászati készítmények alakjában készíthetjük ki. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények 9-cisz-retinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és kompatibilis gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot tartalmaznak. Hordozóanyagként orális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen inért hordozóanyagok alkalmazhatók, mint pl. víz, zselatin, gumi arábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, poli(alkilén-glikolok), vazelin, stb. A gyógyászati készítmények ezenkívül további gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá adalékanyagokat (pl. ízesítőanyagokat, tartósító-, stabilizáló-, emulgeálószereket, puffereket, stb.) tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásban szokásos és használatos hordozó- és adalékanyagokat tartalmazhatnak.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények bármely szokásos formában előállíthatók, így
a) orális adagolásra alkalmas szilárd formában (pl. tabletták, kapszulák, pilulák, porok, granulák, stb.), és
b) helyi alkalmazásra szolgáló formában (pl. oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, krémek, gélek, mikronizált porok, aeroszolok, stb.).
A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók és/vagy pufferek) tartalmazhatnak.
A bőr helyi kezelése esetén a fent említett hatóanyagokat előnyösen kenőcs, tinktúra, krém, gél, oldat, öblítőfolyadék, spray, szuszpenzió, sampon, hajszappan, parfüm, stb. alakban készíthetjük ki. Találmányunk értelmében a haj, fejbőr és bőr kezelésére bármely szokásos készítményt felhasználhatunk. Előnyösnek bizonyult a gélek, öblítőfolyadékok és krémek használata. A bőr helyi kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nemtoxikus, gyógyászatilag inért, szilárd vagy folyékony, az ilyen készítmények előállítása során használatos hordozóanyagokkal összekeverjük. A fenti készítmények össztömegükre vonatkoztatva legalább kb. 0,01 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak. Minthogy a 9-cisz-retinsav viszonylag nemtoxikus és nem ingerlő anyag, a helyi felhasználásra szolgáló készítmények hatóanyagtartalma 0,15 tömeg% fölé is emelkedhet. Előnyösen alkalmazhatunk a készítmény össztömegére vonatkoztatva kb. 0,01-0,15 tömeg% hatóanyagtartalmú készítményeket. A fenti készítményeket előnyösen naponta egyszer vagy kétszer vihetjük fel a bőrre. A készítmények alkalmazása célszerűen a beteg szükségleteinek megfelelően történik. A hatóanyagot előnyösen vizes vagy alkoholos (pl. etanolos) oldat formájában alkalmazhatjuk.
A helyi úton felhasználásra kerülő készítmények előállításánál e célra használatos és szokásos adalékanyagokat (pl. tartósítószereket, sűrítőanyagokat, illatanyagokat) alkalmazhatunk. A fent említett hatóanyagot tartalmazó, hely úton felhasználható készítményekhez továbbá szokásos antioxidánsokat vagy antioxidánsok keverékét adhatjuk. Antioxidánsként előnyösen N-metil-a-tokoferol-amint, tokoferolokat, butilezett hidroxi-anizolt, butilezett hidroxi-toluolt, etoxiquint, stb. alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti hatóanyagot tartalmazó krémalapú gyógyászati készítményeket zsírsavalkoholt, félszilárd ásványolaj szénhidrogént, 1,2-etilénglikolt és emulgeálószert tartalmazó vizes emulzióból állítjuk elő.
A találmányunk szerinti hatóanyagot tartalmazó kenőcsök félszilárd ásványolaj szénhidrogénnek a hatóanyag oldószerrel alkotott diszperziójával képezett keverékét tartalmazzák. A találmányunk szerinti krémek előnyösen valamely nedvesítőszert, viszkozitás stabilizátort és vizet tartalmazó vizes fázisból, valamely zsírsavalkoholt, félszilárd ásványolaj szénhidrogént és emulgeálószert tartalmazó olajos fázisból és a hatóanyagot vizes stabilizált pufferoldatban tartalmazó fázisból állnak.
A helyi felhasználásra alkalmas készítményhez stabilizálószert adhatunk. Találmányunk értelmében bármely szokásos stabilizálószer felhasználható. Az olajos fázis stabilizálószerként zsírsavalkoholokat tartalmazhat. A fent említett zsírsavalkohol kompo3
HU 212 734 Β nensek legalább 14 szénatomos hosszúláncú telített zsírsavakból redukcióval származtathatók le. A találmányunk szerinti készítmények továbbá a haj helyi úton történő kezelésére általánosan használatos illatanyagokat és öblítőfolyadékokai tartalmazhatnak. Ezenkívül a találmányunk szerinti helyi alkalmazásra kerülő készítmények kívánt esetben szokásos emulgeálószereket tartalmazhatnak.
Orálisan adagolható készítményként előnyösen tablettákat, vagy zselatinból, metil-cellulózból vagy az emésztőrendszerben könnyen oldódó más megfelelő anyagból készült kemény- vagy lágy kapszulákat alkalmazhatunk. Az orális dózis a beteg szükségleteitől függ és a kezelőorvos által kerül megállapításra. A napi dózis általában kb. 0,01 mg/kg testtöeg és kb. 3 mg/kg testtömeg közötti érték, előnyösen kb. 0,025-1,5 mg/kg testtömeg. A napi dózisnak megfelelő hatóanyagmennyiséget a kezelőorvos által előírt kezelési terv szerint, a beteg szükségleteinek megfelelően adjuk be.
A találmányunk szerinti hatóanyagot bármely kívánt mennyiségben dolgozhatjuk be az orálisan adagolható kikészítési egységekbe. Előnyösen állíthatunk elő kb. 1-50 mg hatóanyagot és szokásos inért gyógyászati töltő- vagy hígítóanyagokat tartalmazó készítményeket. Találmányunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint lágyzselatin kapszulákat vagy tablettákat állítunk elő.
A 9-cisz-retinsav találmányunk szerinti készítményekben és eljárásokban mutatott hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk.
A) 9-cisz-retinsav tumorellenes hatása humán tumor sejtvonalakon és kísérleti tumorokon Humán transzformált hámsejtvonalak növekedésére és burjánzására kifejtett gátló hatás.
A 9-cisz-retinsav hatását SCC 15 humán tumor setjvonalakon (nyelv pikkelyes sejt karcinómája) és A 431 sejtvonalakon (vulva pikkelyes sejtkarcinómája) határozzuk meg. A sejtburjánzást oly módon határozzuk meg, hogy mérjük az életképes sejteknek az MTT színezékét [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolium-bromid] a mitochondriális enzim aktivitás által redukáló képességét [Mosmann T. Rapid colorimetric assay fór cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxic assays. J. Immunoi. Methods. 65: 55-63 (1983)].
Az alábbi eredményeket kapjuk:
SCC 15 (nyelv) humán pikkelyes sejt karcinóma
- Életképes sejtek a kontroll százalékában, 7 napos inkubálás után
| Kontroll (DMSO) | 100 ± 11,4 |
| 9-cisz-retinsav (310-7 M) | 54 ± 7,5 p< 0,0025 |
| α-interferon (IFNa) (1000 egység/ml) | 60 ± 8,3 p < 0,005 |
| 9-cisz-retinsav + IFNa | 20 ± 2,5 p < 0,001 |
A 9-cisz-retinsav 3 1 CT7 M koncentrációban a burjánzást 46%-kal, míg IFNa-val kombinálval 80%-kal gátolja.
A 431 (vulva) humán pikkelyes karcinóma
- Életképes sejtek a kontroll százalékában, 7 napos inkubálás után
| Kontroll (DMSO) | 100 ±8,7 |
| 9-cisz-retinsav (310-7 M) | 36 ± 1,8 p< 0,001 |
| IFNa (1000 egység/ml) | 42 ± 0,9 p < 0,0005 |
| 9-cisz-retinsav + IFNa | 23 ± 1,4 p< 0,001 |
A 9-cisz-retinsav a burjánzást 3 10~7 M koncentrációban 64%-kal és IFNa-val kombinálva 77%-kal gátolja.
A 9-cisz-retinsav a két vizsgált humán hámrákos sejtvonalon kifejezett növekedésgátló hatást mutat.
A 9-cisz-retinsav hatását további transzformált sejtvonalakon vizsgáljuk. A burjánzás tesztet vírust tartalmazó sejtvonalon végezzük el. A humán 16 humán papilloma vírust (HPV 16) tartalmazó transzformált keratinocita sejtvonal (SKv-11) burjánzásának 9-ciszretinsav által előidézett gátlását két kísérletben négy ismétlésben vizsgáljuk. Mélyedésenként 5 I04 sejtet Eagle-féle táptalajban szélesztünk és 2 napon át inkubálunk. Inkubálás előtt és után hemocitométer segítségével 10-6 M retinoid-koncentráció mellett és a megfelelő DMSO kontroliokban közvetlen sejtszámlálást végzünk. A növekedés gátlását a kontroll százalékában fejezzük ki.
Eredmény: a 9-cisz-retinsav 10-6 M koncentrációban a SKv-11 humán transzformált kertainociták burjánzását 32,4%-kal (p < 0,001) szignifikánsan gátolja.
B)9 -cisz-retinsav hatása tumorsejt által előidézett érképződésre
Sejteken végzett mérésekkel igazolt tény, hogy a korlátozatlan tumomövekedés az érképződéstől függ. A tumorsejtpopuláció növekedését a tumorban konvergáló új kapilláriák növekedésének kell megelőznie. Ezáltal az érképződés gátlása a tumomövekedést gátolja [Folkman J. How is blood véssél growth regulated in normál and neoplastic tissue? G. H. A. Clowed Memóriái Award Lecture. Cancer Rés. 46: 467-473 (1986); Sidky YA and Borden EC. Inhibition of angiogenesis by interferons: Effects on tumor- and lymphocyte-induced vascular responses. Cancer Rés. 47: 5155-5161 (1987)].
Az érképződés meghatározására szolgáló vizsgálatot (assay) már korábban leírták [Sidky YA and Auerbach R. Lymphocyte induced angiogenesis: Aquantitative and sensitive assay of the graft-vs-host reaction. J. exp Med 141: 1084-1100 (1975); Majewski S. et al. Inhibition of tumour-induced angiogeneses by systemically administered protamine sulphate. Int J. Cancer 33: 831-833 (1984)].
A 9-cisz-retinsav hatásának meghatározására két
HU 212 734 Β tesztet végzünk el. Az első teszt során a retinoidot az egérbe történő befecskendezés előtt in vitro adjuk a sejtvonalhoz. A második teszt során az egérbe a retinoidot a tumor sejtvonal intradermális beadása előtt in vivő intraperitoneálisan fecskendezzük be.
Módszer: Két daganatképző sejtvonal (SKv-e2 és HeLa) és egy nem-daganatképző sejtvonal (SKv-el) sejtjeit 10-7 m 9-cisz-retinsav koncentráció mellett 48 órán át in vitro előinkubáljuk, majd TC 199 táptalajban a sejteket megszámláljuk és mossuk. A sejtkoncentrációt 0,1 ml táptalajra vonatkoztatva 2-105 életképes sejt értékre állítjuk be, majd intradermálisan röntgensugarakkal besugárzott, azonban retinoiddal nem kezelt Balc/c egerekbe fecskendezzük. A kontrollcsoport állataiba DMSO-val előinkubált tumorsejteket fecskendezünk. Az érképző hatást a fenti módszerekkel határozzuk meg.
Eredmények
a) 9-cisz-retinsavval végzett előinkubálás hatása SKv-e2 (daganatképző), HeLa (daganatképző) és SKvel (nem-daganatképző) sejtvonalak érképző kapacitására Balc/c egerekben.
| Véredények átlagos száma | |||
| SKv-e2 | HeLa | SKv-el | |
| Kontroll | 34,7 ±3,7 | 32,5 ±2,7 | 26.3 ± 1,5 |
| 9-cisz-retin- sav | 23,6 ± 4,2 p< 0,001 | 23,8 ±2,9 p< 0,001 | 25,6 ±2,2 p < 0,1 |
A 9-cisz-retinsav a két tumorképző sejt vonal által előidézett új véredény képződést gátolja, ezzel szemben a nem tumorképző alvonal érképző hatását nem gátolja.
b) Sejt-indukált érképző hatás gátlása Balc/c egerek 9-cisz-retinsavval végzett in vivő előkezelésével
| Véredények átlagos száma | ||
| Kontroll | 9-cisz-retinsav | |
| HeLa (tumorképző) | 28,3 ±0,8 | 16,3 ± 1,8 p< 0,001 |
| SKv-12 (tumorképző) | 30,3 ± 2,6 | 15,3 ± 1,0 p< 0,001 |
| SKv-e2 (tumorképző) | 31,3 ±2,7 | 19,7 ±0,6 p< 0,001 |
| SKv-el (nem tumorképző) | 19,7 ±3.7 | 24,3 ± 5,6 p> 0.1 |
A 9-cisz-retinsavval kezelt egerek esetében a három tumorképző sejtvonalat tartalmazó sejtekkel történő befecskendezés által előidézett új véredényképződés gátlását figyeltük meg. Ezzel szemben nem tumorképző sejtvonalak felhasználása esetén érképződésgátló hatás nem lépett fel.
A 9-cisz-retinsav a tumoros sejtvonalak által kiváltott új véredényképzést in vitro és in vivő gátolja.
Minthogy az új érképződés (neovaszkularizáció) a tumornövekedés előfeltétele, a 9-cisz-retinsav a burjánzás és/vagy differenciálódás gátlása útján nem csupán közvetlenül tumorellenes hatást fejt ki, hanem a tumornövekedés közvetett gátlása útján érképződésellenes hatással is rendelkezik.
C) 9-cisz-retinsav hatása kémiai úton előidézett bőr papillomára, egéren
Ismeretes, hogy retinoidok a bőr, a légző, emésztő és húgyúti rendszer kémiai úton előidézett tumorjaira megelőző és gyógyító hatást fejtenek ki [Bollag W. és Hartmann HR. Prevention and therapy of cancer with retinoids in animal and mán. Cancer Surveys 2: 293314 (1983]. A 9-cisz-retinsav egéren bőr papillomára kifejezett gyógyászati hatást mutat és ez a hámtumorok regressziójához vezet. A papillóma teszt a retinoidok tumorellenes screenelésének standard vizsgálati módszere.
Eredmények
| Dózis mg/kg i.p. | Papillóma átmérők átlagos összegének százalékos változása egerenként |
| Kontroll | +23,5 ±2,1 |
| 9-cisz-retinsav | |
| 400 | -43,3 ± 2,4 p < 0,0005 |
| 200 | -24,8 ± 4,5 p < 0,0005 |
A 9-cisz-retinsav egéren a kémiai úton előidézett bőr papillomákra számottevő tumorellenes hatást fejt ki és a hámtumor regressziójához vezet.
D) Akut toxicitás
Az akut toxicitást Füllinsdorf albínó egereken határozzuk meg. A 9-cisz-retinsavat repceolajban szuszpendáljuk és intraperitoneálisan egyetlen dózisban adagoljuk. A halálos dózist (LD) az egerek 10%-ánál, 50%-ánál és 90%-ánál a pusztulást előidéző egyetlen dózis beadása után 24 órával, 10 nappal és 20 nappal feljegyezzük. Minden csoportban 10 egeret alkalmazunk.
Eredmények (teszt-vegyület, mg/kg)
| 24 óra | 10 nap | 20 nap | |
| LD 10% | >4000 | 1200 | 1200 |
| LD 50% | >4000 | 1400 | 1400 |
| LD 90% | >4000 | 1800 | 1800 |
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban hatóanyagként 9cisz-retinsavat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A 9-cisz-retinsav kémiai nomenklatúrája: (E,Z,E,E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1 -ciklohexén-1 -il)-2,4,6,8-nonatetraénsav.
HU 212 734 B
1. példa
Öblítőfolyadék (oldat)
| Komponens | Mennyiség | Előnyös mennyiség |
| 9-cisz-retinsav | 0,02-0,30 g | |
| Propilénglikol | 5,00-20,00 g | 10,00g |
| PEG-gliceril-koko- átx | 0,00-20,00 g | 10,00g |
| dl-a-tokoferol | 0,001-0,50 g | 0,02 g |
| Aszkorbil-palmitát | 0,01-0,20 g | 0,10g |
| Propil-gallát | 0,001-0,02 g | 0,002 g |
| Citromsav, vízmentes™ | 0,00-0,20 g | 0,01 g |
| Izopropanolxxx | 40,00-90,00 g | 50,00 g |
| Víz ad | 100,00 g | 100,00 g (ml) |
x vagy más tenzidek;
xx vagy más komplexképzők (pl. EDTA) ™x vagy más alkoholok (pl. etanol)
2. példa Gél
| Komponens | Mennyiség | Előnyös mennyiség |
| 9-cisz-retinsav | 0,02-0,30 g | |
| Propilénglikol | 5,00-20,00 g | 10,00g |
| PEG-gliceril-koko- átx | 0,00-20,00 g | 10,00g |
| dl -a-tokoferol | 0,001-0,50 g | 0,02 g |
| Aszkorbil-palmitát | 0,01-0,20 g | OJOg |
| Propil-gallát | 0,001-0,02 g | 0,002 g |
| Citromsav, vízmentes™ | 0,00-0,20 g | 0,01 g |
| lzopropanolxxx | 40,00-90,00 g | 50,00 g |
| HPMCXX™ | 0,50-5,00 g | 3,00 g |
| Tartósítószerxxxxx | q.s. | q.s. |
| Víz ad | 100,00 g | 100,00 g |
vagy más tenzid;
™ vagy más komplexképző (pl. EDTA):
xxx vagy más alkohol (pl. etanol);
xxxx hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy más polimer (pl semlegesített carbomer, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz);
™xxx tartósítószerek, pl. paraben észterek (metil-, etil-, propil-, butil-észter). szorbinsav. benzoesav.
3. példa Krém
| Komponens | Mennyiség | Előnyös mennyiség |
| 9-cisz-retinsav | 0,02-0,30 g | |
| Glicerin | 0,00-10,00 g | 5,00 g |
| Komponens | Mennyiség | Előnyös mennyiség |
| Na2EDTA | 0,001-0,50 g | 0,03 g |
| Gliceridekx | 5,00-20,00 g | 10,00g |
| Cetil-alkohol | 0,50-5,00 g | l,00g |
| Sztearil-alkohol | 0,50-5,00 g | 1,00 g |
| Glicerin-mono- sztearát | 1,00-8,00 g | 4,00 g |
| Cetaereth™ | 0,50-5,00 g | 2,00 g |
| dl-a-tokoferol | 0,001-0,50 g | 0,02 g |
| Tartósítószer11™ | q.s. | q.s. |
| Víz ad | 100,00 g | 100,00 g |
x pl. kaprilsav/kaprinsavtZriglicerid, kaprilsav/kaprinsav/linolsav triglicerid. természetes gliceridek, pl. propilénglikol dikaprilát/dikaprát és viaszok, pl sztearil-sztearát, oleil-oleát, izopropil-mirísztát;
xx Ceteareth 5-30 vagy más emulgeálószer, pl Polysorbate 20-80, zsírsavak szorbitán-észterei, zsírsavak PEG észterei;
xxx tartósítószerek, pl parabén-észterek (metil-, etil-, propil-, butilészter), szorbinsav, benzoesav.
4. példa
Lágyzselatin kapszula töltőmassza
| Komponens | Mennyiség |
| 9-cisz-retinsav | 5,00-50,00 mg |
| 01ajx | 1 -3 rész |
| Viaszkeverék™ | 1 -5 rész |
| Töltet térfogat | 1-6 minim |
x természetes növényi olajok, pl. szójaolaj, mogyoróolaj és természetes gliceridek;
xx természetes és mesterséges viaszok vagy részlegesen hidrogénezett zsírkompozíció.
5. példa mg hatóanyagtartalmú keményzselatin kapszulák
KomponensMennyiség (kapszulánként)
9-cisz-retinsav 20,0 mg
Zselatin Bloom 30 70,0 mg
Maltodextrin MD 05 108,0 mg d 1 -a-tokoferol 2,0 mg
Nátrium-aszkorbinát 10,0 mg
Mikrokristályos cellulóz 48,0 mg
Magnéziu-sztearát 2,0 mg
Kapszula tömege 260,0 mg
Eljárás:
A hatóanyagot a zselatin, maltodextrin, dl-a-tokoferol és nátrium-aszkorbinát oldatával nedvesen őröljük.
A nedvesen őrölt szuszpenziót porlasztva szárítjuk.
A porlasztva szárított port a mikrokristályos cellulózzal és a magnézium-sztearáttal összekeverjük.
HU 212 734 Β
260 mg kapott keveréket megfelelő nagyságú és színű keményzselatin kapszulákba töltünk.
6. példa mg hatóanyagtartalmú tabletta
| Komponens | Mennyiség |
| Tablettamag | |
| 9-cisz-retinsav | 20,00 mg |
| Vízmentes laktóz | 130,5 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 80,0 mg |
| dl-a-tokoferol | 2,0 mg |
| Nátrium-aszkorbinát | 10,0 mg |
| Poli(vinil-pirrolidon) K30 | 5,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 2,5 mg |
| Tablettamag tömege | 250,0 mg |
| Filmbevonat | |
| Komponens | Mennyiség |
| Hidroxi -propi l-meti l -cell ulóz | 3,5 mg |
| Polietilénglikol 6000 | 0,8 mg |
| Talkum | 1,3 mg |
| Sárga vas-oxid | 0,8 mg |
| Titán-dioxid | 0,8 mg |
| Film tömege | 7,4 mg |
| Eljárás | |
| A 9-cisz-retinsavat a vízmentes laktózzal és a mik- | |
| rokristályos cellulózzal összekeverjük. | |
| A keveréket vízben a poli(vinil-pirrolidon), dl-a- | |
| tokoferol és nátrium-aszkorbinát oldatával/diszperzió- | |
| jával granuláljuk. | |
| A granulált anyagot a magnézium-sztearáttal össze- | |
| keverjük, majd 250 mg tömegű m | agokká préseljük. |
| A magokat a fent említett | kompozíció oldatá- |
| val/szuszpenziójával bevonjuk. | |
| 7. példa | |
| 50 mg hatóanyagtartalmú szájüregbe adagolandó | |
| tabletta | |
| Komponens | Mennyiség |
| 9-cisz-retinsav | 50,0 mg |
| Finoman porított laktóz | 990,0 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 1400,0 mg |
| Nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 14,0 mg |
| d 1 -a-tokoferol | 5,0 mg |
| Nátrium-aszkorbinát | 20,0 mg |
| Poli(vinil-pirrolidon K30 | 10,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 10,0 mg |
| Izesítőanyagok | 1,0 mg |
Tabletta töltőtömege 2500,0 mg
Eljárás
A 9-cisz-retinsavat a laktózzal, mikrokristályos cellulózzal és nátrium-karboxi-metil-cellulózzal összekeverjük.
A keveréket vízben a poli(vinil-pirrolidon), dl-atokoferol és nátrium-aszkorbinát oldatával/diszperziójával granuláljuk.
A granulátumot a magnézium-sztearáttal és ízesítőanyagokkal összekeverjük.
A keveréket megfelelő nagyságú szájüregbe adagolandó tablettákba töltjük.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként ismert módon előállított 9-cisz-retinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti komponenseket összekeverjük és rosszindulatú előtti stádiumban levő vagy rák előtti stádiumban levő hámsérülések vagy hámtumorok kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekké alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy helyi felhasználásra alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szájüreg leukopláziáinak kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlő, bőr, vastagbél, hólyag, nyelőcső, gyomor, gége, tüdő vagy szájüreg hám tumorjainak kezelésére szolgáló gyógyászati készítményt állítunk elő.
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kb. 1 mg és kb. 50 mg közötti mennyiségben 9-cisz-retinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati adagolási egységeket állítunk elő.
- 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kb 0,01 tömeg% és kb. 0,15 tömeg% közötti mennyiségben 9-cisz-retinsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82392892A | 1992-01-22 | 1992-01-22 | |
| US82374192A | 1992-01-22 | 1992-01-22 | |
| US82378692A | 1992-01-22 | 1992-01-22 | |
| US82464792A | 1992-01-23 | 1992-01-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300116D0 HU9300116D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT63053A HUT63053A (en) | 1993-07-28 |
| HU212734B true HU212734B (en) | 1996-10-28 |
Family
ID=27505866
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300116A HU212734B (en) | 1992-01-22 | 1993-01-18 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 9-cis-retinoic acid |
| HU95P/P00256P HU211167A9 (en) | 1992-01-22 | 1995-06-19 | Pharmaceutical compositions containing 9-cis retinoic acid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00256P HU211167A9 (en) | 1992-01-22 | 1995-06-19 | Pharmaceutical compositions containing 9-cis retinoic acid |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0552624B1 (hu) |
| JP (1) | JP3631259B2 (hu) |
| CN (2) | CN1068200C (hu) |
| AT (1) | ATE194077T1 (hu) |
| AU (1) | AU667864B2 (hu) |
| CA (1) | CA2087251C (hu) |
| CY (1) | CY2251B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ282548B6 (hu) |
| DE (1) | DE69328910T2 (hu) |
| DK (1) | DK0552624T3 (hu) |
| ES (1) | ES2148184T3 (hu) |
| GR (1) | GR3034323T3 (hu) |
| HU (2) | HU212734B (hu) |
| IL (1) | IL104450A (hu) |
| NO (1) | NO302274B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ245686A (hu) |
| PH (1) | PH31621A (hu) |
| PT (1) | PT552624E (hu) |
| RU (1) | RU2119333C1 (hu) |
| TW (1) | TW226329B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0617614T3 (da) | 1991-12-18 | 1998-09-28 | Salk Inst For Biological Studi | Midler til modulering af processer medieret af retinoide receptorer og forbindelser anvendlige dertil |
| US5968989A (en) | 1991-12-18 | 1999-10-19 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| US7056954B2 (en) | 1991-12-18 | 2006-06-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| US5962731A (en) * | 1992-04-22 | 1999-10-05 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5549888A (en) * | 1994-01-31 | 1996-08-27 | Procter & Gamble | Aqueous topical anti-acne compositions of low pH |
| US5534261A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
| US7115728B1 (en) | 1995-01-30 | 2006-10-03 | Ligand Pharmaceutical Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor γ |
| US5821254A (en) * | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
| US5807900A (en) * | 1995-03-31 | 1998-09-15 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Method for identifying compounds having increased activity for the repair of skin photodamage |
| EP0822811A1 (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of apoptosis in cells expressing fas-ligand following activation |
| DE19523079A1 (de) * | 1995-06-26 | 1997-01-02 | Basf Ag | Ester und Amide der 9(Z)-Retinsäure |
| AU7074496A (en) | 1995-09-18 | 1997-04-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Ppar gamma antagonists for treating obesity |
| EP0859608B1 (en) * | 1995-09-18 | 2004-02-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Treating niddm with rxr agonists |
| TW442459B (en) * | 1996-04-15 | 2001-06-23 | Hoffmann La Roche | Retinoid compounds, pharmaceutical composition comprising same and process for the preparation thereof |
| FR2765480B1 (fr) | 1997-07-07 | 1999-09-10 | Oreal | Utilisation pour le revetement des matieres keratiniques d'un materiau polymerique hybride ; compositions cosmetiques ou dermatologiques |
| WO1999005161A1 (en) | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR |
| WO1999048529A1 (en) * | 1998-03-20 | 1999-09-30 | Warner-Lambert Company | Retinoid-glitazone combinations |
| TW550264B (en) | 1999-04-07 | 2003-09-01 | Sankyo Co | Amine derivated compounds and the pharmaceutical compositions thereof |
| JP5249484B2 (ja) * | 2001-12-11 | 2013-07-31 | 第一三共株式会社 | 医薬組成物 |
| AU2003223477A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | University Of Utah Research Foundation | Regulation of a novel colon specific retinol dehydrogenase by apc and cdx2 |
| US20040122110A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-06-24 | Maccabee Mendy S. | Effect of vitamin A gel on paranasal sinus mucosal regeneration |
| EP1527774A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-04 | Basilea Pharmaceutica AG | New formulation for retinoid-containing soft gelatin capsules |
| JP4825957B2 (ja) * | 2005-03-29 | 2011-11-30 | 国立大学法人 鹿児島大学 | 抗腫瘍剤 |
| JP5663025B2 (ja) | 2009-09-15 | 2015-02-04 | キューエルティー インコーポレイテッド | ９−ｃｉｓ−レチニルエステルを脂質ビヒクル中に含む医薬製剤 |
| SG184901A1 (en) * | 2010-04-16 | 2012-11-29 | Davos Life Science Pte Ltd | Synergistic interaction of at least one vitamin e component and tyrosinase inhibitors for dermatological applications |
| WO2011132084A2 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Qlt Inc. | Therapeutic regimen and method for treating or ameliorating visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency |
| CA2865935C (en) | 2012-03-01 | 2021-12-14 | Qlt Inc. | Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency |
| JP6182728B2 (ja) * | 2012-11-02 | 2017-08-23 | 国立大学法人名古屋大学 | 幹細胞を標的とした薬効及び毒性の評価法 |
| EP4215178A1 (en) | 2020-09-11 | 2023-07-26 | Chemyunion Ltda | Composition, use of the composition, cosmetic method and method for modulating the production of sebum |
| WO2023168608A1 (en) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Mastery Biotech Co., Ltd. | Pharmaceutical composition including retinoic acid and carbohydrate and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA713539B (en) * | 1970-06-23 | 1972-02-23 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions |
| EP0357646B1 (en) * | 1987-04-06 | 1995-03-22 | Daltex Medical Sciences, Inc. | Treatment of aged skin with oral 13-cis-retinoic acid |
| US4994491A (en) * | 1988-12-14 | 1991-02-19 | Molecular Design International | Dermal uses of trans-retinoids for the treatment of cancer |
| LU86969A1 (fr) * | 1987-08-12 | 1989-03-08 | Oreal | Association de derives de pyrimidine et de retinoides en composants separes pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute |
| DK0617614T3 (da) * | 1991-12-18 | 1998-09-28 | Salk Inst For Biological Studi | Midler til modulering af processer medieret af retinoide receptorer og forbindelser anvendlige dertil |
-
1992
- 1992-12-17 CZ CS923728A patent/CZ282548B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 TW TW081110357A patent/TW226329B/zh active
-
1993
- 1993-01-11 EP EP93100257A patent/EP0552624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-11 DE DE69328910T patent/DE69328910T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-11 DK DK93100257T patent/DK0552624T3/da active
- 1993-01-11 PT PT93100257T patent/PT552624E/pt unknown
- 1993-01-11 AT AT93100257T patent/ATE194077T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-11 ES ES93100257T patent/ES2148184T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-13 CA CA002087251A patent/CA2087251C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-15 NZ NZ245686A patent/NZ245686A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-18 AU AU31861/93A patent/AU667864B2/en not_active Expired
- 1993-01-18 HU HU9300116A patent/HU212734B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 PH PH45577A patent/PH31621A/en unknown
- 1993-01-20 JP JP02342993A patent/JP3631259B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 RU RU93005355A patent/RU2119333C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-01-20 IL IL104450A patent/IL104450A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 NO NO930206A patent/NO302274B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 CN CN93100632A patent/CN1068200C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00256P patent/HU211167A9/hu unknown
-
1999
- 1999-12-15 CN CNB99126469XA patent/CN1155376C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-04 GR GR20000402010T patent/GR3034323T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-11 CY CY0100043A patent/CY2251B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06107542A (ja) | 1994-04-19 |
| NO930206L (no) | 1993-07-23 |
| TW226329B (hu) | 1994-07-11 |
| IL104450A (en) | 1997-03-18 |
| EP0552624B1 (en) | 2000-06-28 |
| AU3186193A (en) | 1993-07-29 |
| DE69328910D1 (de) | 2000-08-03 |
| NO302274B1 (no) | 1998-02-16 |
| PT552624E (pt) | 2000-10-31 |
| CA2087251C (en) | 2003-06-24 |
| HU9300116D0 (en) | 1993-04-28 |
| CN1256916A (zh) | 2000-06-21 |
| CZ282548B6 (cs) | 1997-08-13 |
| DE69328910T2 (de) | 2001-01-11 |
| ATE194077T1 (de) | 2000-07-15 |
| CN1074826A (zh) | 1993-08-04 |
| DK0552624T3 (da) | 2000-09-25 |
| IL104450A0 (en) | 1993-05-13 |
| CN1155376C (zh) | 2004-06-30 |
| AU667864B2 (en) | 1996-04-18 |
| CZ372892A3 (en) | 1993-12-15 |
| CA2087251A1 (en) | 1993-07-23 |
| NO930206D0 (no) | 1993-01-21 |
| HU211167A9 (en) | 1995-11-28 |
| JP3631259B2 (ja) | 2005-03-23 |
| ES2148184T3 (es) | 2000-10-16 |
| CN1068200C (zh) | 2001-07-11 |
| CY2251B1 (en) | 2003-07-04 |
| NZ245686A (en) | 1995-05-26 |
| EP0552624A1 (en) | 1993-07-28 |
| PH31621A (en) | 1999-01-12 |
| RU2119333C1 (ru) | 1998-09-27 |
| HUT63053A (en) | 1993-07-28 |
| GR3034323T3 (en) | 2000-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU212734B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 9-cis-retinoic acid | |
| RU2238083C2 (ru) | Лечение хронической экземы кожи рук | |
| EP0391033B1 (en) | Retinal, derivatives and their therapeutic use | |
| EP1106175B1 (en) | Anti-inflammatory ascorbic acid derivatives | |
| JPH07300421A (ja) | 抗炎症剤 | |
| JP2004500329A (ja) | 炎症性異常症状に適応するナツシロギク（タナセタム・パルテニウム）の抽出物 | |
| WO2011021892A2 (ko) | 헥사미딘류 및 레티노이드류를 함유하는 피부 개선 조성물 | |
| JPH02295927A (ja) | 尋常性座瘡を局所的に処置する方法 | |
| KR100274101B1 (ko) | 9-시스 레틴산을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4588750A (en) | Therapeutic compositions for reducing sebum secretion | |
| US5916918A (en) | Method for treating a skin injury comprising topically applying acetylsalicylic acid | |
| JP2001322990A (ja) | 活性酸素消去剤及びそれを含有する活性酸素消去用の組成物 | |
| JP2019006697A (ja) | 活性酸素消去剤 | |
| JPH0796488B2 (ja) | 白髪黒化剤 | |
| US8541469B2 (en) | Treatment of cell-mediated immune diseases | |
| JP7153429B2 (ja) | 活性酸素消去剤 | |
| SA93130354B1 (ar) | malignant tumors epithelial originوقاية وعلاج مواقع ظهارية في حالة ما قبل التسرطن premalign epithelial lesions وأورام خبيثة ذات اصل ظهاري | |
| MXPA00001803A (en) | Treatment of cell-mediated immune diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BASILEA PHARMACEUTICA AG, CH |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |