PT552624E - Composicoes farmaceuticas que contem acido 9-cis retinoico os seus sais e os seus esteres - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO “COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM ÁCIDO 9-CIS RETINÓICO, OS SEUS SAIS E OS SEUS ÉSTERES” A presente invenção diz respeito à utilização do ácido 9-cis retinóico, as seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e aos seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de um medicamento para as indicações clínicas conforme definidas a seguir.
Descobriu-se que o ácido 9-cis retinóico, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou os seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem, relativamente a lesões epiteliais, anti-hiperplásicas, antiantimetaplásicas e antineoplásicas propriedades preventivas de tumor e terapêuticas do tumor que exibem toxicidade limitada ou outros efeitos adversos associados com retinóides e que as condições patológicas cujo tratamento envolve as propriedades anteriores podem ser tratadas eficazmente pela administração do ácido 9-cis retinóico, dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou dos seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, quer sistemicamente ou topicamente.
Por consequência, a presente invenção diz respeito à utilização do ácido 9-cis retinóico, dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico na preparação de um medicamento para o tratamento de lesões epiteliais ou tumores epiteliais 2 pré-malignos ou pré-cancerosos, para o tratamento de leucopaquias da cavidade oral ou para o tratamento de tumores epiteliais da mama, da coluna cervical, da próstata, do cólon, da bexiga, do esófago, do estômago, da laringe ou da cavidade oral. O documento, J. Am. Acad.' Dermatol. Vol.6, 1982, págs. 824-827, descreve a utilização de diversos retinoides de síntese (tudo-trans RA, 13-cis RA) para o tratamento do cancro. O tratamento, Leukemia Research, vol. 10, no. 6, 1986, págs. 619-629, descreve os efeitos de diversos retinoides de síntese (incluindo tudo-trans e 9-cis RA) na diferenciação de células HL-60 (um modelo de ensaio para a leucemia promielocítica aguda).
De acordo com a presente invenção, o ácido 9-cis retinóico, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou os seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico é utilizado para a preparação de uma composição farmacêutica que pode administrada quer sistemicamente ou topicamente. Na preparação de uma tal composição, pode utilizar-se qualquer veículo convencional aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Quando se administra o fármaco por via oral, ele é administrado de uma maneira geral a intervalos regulares, convenientemente ás refeições ou uma vez ao dia. Estabeleceu-se que este composto é relativamente não-tóxico quando administrado por via tópica e quando administrado por via oral.
Exemplos de estados que envolvem lesões ou tumores epiteliais pré-malignos e pré-cancerosos que são tratados eficazmente com o ácido 9-cis retinóico são queratoses actínicas, queratoses arsénicas, xeroderma pigmentosum, doença de Bowen, leucoplaquias, metaplasias, displasias e papilomas da membrana
mucosa, por exemplo da boca, da língua, da faringe e da laringe, modificações pré-cancerosas da membrana mucosa brônquica tais como metaplasias e displasias (especialmente frequentes nos grandes fumadores e pessoas que trabalham com amianto e/ou urânio), displasias e leucoplaquias da coluna cervical, distrofia vulvar, alterações pré-cancerosas da bexiga, por exemplo metaplasias e displasias, papilomas da bexiga bem como polipos do tracto intestinal. Exemplos de tumores ou carcinomas de natureza semi-maligna ou maligna de origem epitelial que são tratados eficazmente com o ácido 9-cis retinóico são tumores da mama, tumores da cervical e da próstata, tumores da bexiga, por exemplo carcinomas superficiais da bexiga, tumores do cólon, tumores do esófago, tumores do estômago e tumores da laringe. O tratamento de lesões pré-cancerosas e de tumores malignos de natureza epitelial podem efectuar-se com o ácido 9-cis retinóico e com os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou com os seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico isolados ou em associação com outras medidas tais como cirurgia, terapêutica de radiação, terapêutica hormonal ou tratamento com quimioterapia convencional (agentes citostáticos e citotóxicos) ou modificadores da resposta biológica (interferões, interleucinas ou outras citoquinas).
De acordo com a presente invenção, pode utilizar-se o ácido 9-cis retinóico sob a forma dos seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Pode utilizar-se qualquer éster hidrolisável aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a presente invenção. De entre os ésteres encontram-se os ésteres aromáticos tais como benzilo (OBzl) ou benzilo substituído
4 4
por alquilo inferior, halogéneo, nitro; ou alquilo inferior, por exemplo t-butilo; ou ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo; ou 9-fluorenilmetilo.
De acordo com a presente invenção, o ácido 9-cis retinóico ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e os seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser proporcionados em uma composição oral ou tópica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Estas composições farmacêuticas da invenção contêm o referido ácido 9-cis retinóico com os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico em associação com um matenal veicular compatível aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Pode utilizar-se qualquer material veicular convencional. O material veicular pode ser um material veicular inerte, orgânico ou inorgânico apropriado para administração oral. Veículos apropriados incluem água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquileno-glicóis, geleia de petróleo e similares. Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter outros agentes activos sob o ponto de vista farmacêutico. Podem adicionar-se outros aditivos tais como agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes tampão e similares de acordo com práticas aceites da formulação farmacêutica.
As preparações farmacêuticas podem ser obtidas por qualquer forma convencional que inclui: (a) uma forma sólida para administração oral tais como comprimidos, cápsulas, pastilhas, pós, grânulos e similares; e (b) preparações para administrações tópicas tais como soluções, suspensões, pomadas, cremes, geles, pós
5 micromzados, aerossóis e similares. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem conter adjuvantes tais como conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sais para variação da pressão osmótica e/ou agentes tampão.
Para administração tópica à pele o composto citado anteriormente é preparado de preferência sob a forma de pomadas, tinturas, cremes, geles, soluções, loções, pulverizações, suspensões, shampoos, sabões para o cabelo, perfumes e similares. Na verdade, qualquer composição convencional utilizada para aplicação ao couro cabeludo ou à pele pode ser utilizada de acordo com a presente invenção. De entre os métodos preferidos de aplicação da composição que contém os agentes da presente invenção encontra-se a forma de um gel, loção e creme. Pode preparar-se a preparação farmacêutica para administração tópica à pele mediante mistura do ingrediente activo citado anteriormente com veículos sólidos ou líquidos, terapeuticamente inertes, não tóxicos, vulgarmente utilizados em tais preparações. Essas preparações devem conter pelo menos 0,01 por cento em peso do ingrediente activo com base no peso total da composição. Como o ingrediente activo, o ácido 9-cis retinóico é relativamente não tóxico e não irritante pode ser utilizado em composições tópicas em quantidades que excedem 0,15% em peso. Prefere-se que essas preparações contenham cerca de 0,01 a 0,15% em peso do ingrediente activo com base no peso total da composição. Prefere-se igualmente aplicar essas composições uma ou duas vezes por dia à pele. Essas preparações podem ser aplicadas de acordo com a necessidade do paciente. Ao realizar a presente invenção, pode aplicar-se o ingrediente activo numa solução aquosa ou numa solução alcoólica
tal como o álcool etílico.
Na preparação das preparações tópicas descritas anteriormente podem utilizar-se aditivos tais como conservantes, espessantes, perfumes e similares convencionais na técnica da composição farmacêutica de preparação tópica. Além disso, podem incorporar-se anti-oxidantes convencionais ou misturas de anti-oxidantes convencionais nas preparações tópicas que contêm o agente activo mencionado anteriormente. De entre os anti-oxidantes convencionais que podem ser utilizados nestas preparações incluem-se N-metil-a-tocoferolamina, tocoferóis. hidroxiamsol butilado, hidroxitolueno butilado, etoxiquina e similares. As formulações farmacêuticas à base de creme que contêm o agente activo, utilizadas de acordo com a presente invenção, são compostas por emulsões aquosas que contêm um álcool de ácido gordo, hidrocarboneto de petróleo semi-sólido, 1,2-etilenoglicol e um agente emulsionante.
As formulações de pomada que contêm o agente activo de acordo com a presente invenção compreendem misturas de um hidrocarboneto de petróleo semi-sólido com uma dispersão solvente do material activo. As composições de creme que contêm o ingrediente activo para utilização na presente invenção compreendem, de preferência, emulsões formadas a partir de uma fase aquosa de um molhante, um agente estabilizador da viscosidade e água, uma fase oleosa de um álcool de ácido gordo, um hidrocarboneto de petróleo semi-sólido e um agente emulsionante e uma fase que contém o agente activo disperso numa solução tampão estabilizadora aquosa. Podem adicionar-se os estabilizantes à preparação tópica. Pode utilizar-se qualquer estabilizador convencional de acordo com a presente
7 invenção. Na fase oleosa, os componentes álcool de ácido gordo funcionam como um estabilizante. Esses componentes de álcool de ácido gordo são derivados da redução de um ácido gordo saturado de cadeia longa com pelo menos cerca de 14 átomos de carbono. De igual modo, podem utilizar-se loções e perfumes convencionais utilizados de uma maneira geral em preparações tópicas para o cabelo de acordo com a presente invenção. Além disso, se assim se desejar, podem utilizar-se agentes emulsionantes convencionais nas preparações tópicas de acordo com a presente invenção.
Uma forma de dosagem oral preferida compreende comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou macia, metilcelulose ou de outro material apropriado facilmente dissolvido no tracto digestivo. As dosagens orais contempladas de acordo com a presente invenção variarão de conformidade com as necessidades do paciente individual tal como determinado pela receita do clínico assistente. De uma maneira geral, contudo, utiliza-se uma dosa diária compreendida entre cerca de 0,01 mg e cerca de 3 mg por kg de peso do corpo e de preferência compreendida entre cerca de 0,025 mg e cerca de 1,5 mg por kg de peso do corpo do paciente. A dosagem pode ser administrada de acordo com qualquer escala de dosagem determinada pelo clínico assistente de acordo com os requisitos do paciente.
Encontra-se igualmente incluído no âmbito da presente invenção a incorporação da substância terapeuticamente activa enumerada na presente memória descritiva em qualquer quantidade desejada para administração entérica dentro da forma de dosagem unitária oral. Prefere-se, contudo, formular as preparações que contêm a substância activa de acordo com a presente invenção de tal maneira que
cada forma de dosagem contenha entre cerca de 1 mg e cerca de 50 mg com cargas e diluentes terapeuticamente inertes. Prefere-se especialmente incorporar uma tal dosagem em cápsulas de gelatina mole e comprimidos. A eficácia do ácido 9-cis retinóico na utilização de acordo com a presente invenção pode ser demonstrada em modelos de ensaio conforme se descreve mais abaixo. A. Efeitos anti-tumor do ácido 9-cis retinóico sobre linhas de células de tumor humano e sobre tumor experimental
Efeito inibidor sobre o crescimento e a proliferação de linhas celulares epiteliais humanas transformadas.
Ensaiou-se o ácido 9-cis retinóico sobre linhas celulares de tumor humano SCC 15 (carcinoma celular escamoso da língua) e A 431 (carcinoma celular escamoso da vulva). Mediu-se a proliferação pela capacidade das células viáveis para reduzir o corante MTT [brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-diferul-tetrazólio] por uma actividade enzimática mitocondrial (ensaio colorimétrico de Mosmann T. Rapid para o crescimento celular e para a sobrevivência: aplicação de ensaios de proliferação e citotóxico. J. Immunol. Methods 65:55-63, 1983).
Resultados
Carcinoma das células escamosas humanas SCC 15 (língua) Células viáveis em percentagem de controlos após 7 dias de incubação
Controlos (DMSO) Ácido 9-cis retinóico (3.10 '7M) 100+/- 11,4 54 +/- 7,5 p < 0,0025 9 9 60 +/- 8,3 p < 0,005
Interferão α (IFNa) (1000 U/ml) Ácido 9-cis retinóico + IFNa 20 +/- 2,5 p< 0,001 O ácido 9-cis retinóico para uma concentração de 3.10'7 M inibiu a proliferação de 46%, em combinação com o IFNa mesmo de 80%.
Carcinoma das células escamosas A 431 (vulva) - Células viáveis em % de controlo após 7 dias de incubação Controlos (DMSO) 100 +/- 8,7 Ácido 9-cis retinóico (3.10‘7 M) 36 +/-1,8 p < 0,001 IFNa (1000 U/ml) 42+/-0,9 p< 0,0005
Acido 9-cis retinóico + IFNa 23 +/- 1,4 p < 0,001 O ácido 9-cis retinóico para uma concentração de 3.10'7 M inibe a proliferação de 64%, em combinação com o IFNa mesmo de 77%. O ácido 9-cis retinóico tinha um efeito inibidor acentuado do crescimento sobre as duas linhas de células de cancro epitelial humano ensaiadas. O ácido 9-cis retinóico foi ainda investigado quanto ao seu efeito sobre outras linhas de células transformadas. Realizou-se um ensaio de proliferação sobre uma linha de células que contêm um vírus. Ensaiou-se SKv-11, uma linha celular queratinocítica transformada que contém vírus do papiloma humano 16 (HPV 16) relativamente à inibição da proliferação pelo ácido 9-cis retinóico em duas experiências com quatro replicações. Colocaram-se 5.104 células/cavidade em meio de Eagle e incubou-se durante dois dias. Realizou-se a contagem directa das células com um hemocitómetro antes e após a incubação com o ácido retinóico em uma concentração de 10'6 M e em controlos correspondentes DMSO. Exprimiu-se a 10 inibição do crescimento em % comparada com os controlos.
Resultado: o ácido 9-cis retinóico para uma concentração de IO-6 M inibiu signifícativamente a proliferação de queratinócitos humanos transformados de SKv-11 de 32,4% (p< 0,001). B. Efeito do ácido 9-cis retinóico sobre a angiogénese induzida em células de tumor
Encontra-se agora bem estabelecido que o crescimento não restringido de tumores se encontra dependente da angiogénese. O aumento da população de células de tumor deve ser precedido por um aumento de novas capilaridades que convergem para o tumor. Por consequência, ao inibir a angiogénese, inibe-se o crescimento do tumor (Folkman J. How is blood vessel growth regulated in normal and neoplastic tissue? G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture. Câncer Res. 46: 467-473, 1986; Sidky YA e Borden EC. Inhibition of angiogenesis by interferons: Effects on tumor- and lymphocyte-induced vascular responses. Câncer Res. 47: 5155-5161, 1987).
Os ensaios de angiogénese foram escritos previamente (Sidky YA e Auerbach R. Lymphocyte induced angiogenesis: A quantitative and sensitive assay of the graft-vs-host reaction. J. exp Med 141: 1084-1100, 1975. Majewski S et al. Inhibition of tumour-induced angiogenesis by systemically administered protamine sulphate. Int J Câncer 33 : 831 - 833, 1984).. Utilizaram-se dois ensaios para testar o ácido 9-cis retinóico. No primeiro ensaio adicionou-se o ácido retinóico in vitro à linha celular antes de ser injectada em murganhos. No segundo ensaio injectaram-se os murganhos por via intraperitoneal com o retinóide in vivo antes da linha de 11 células de tumor ter sido injectada por via intradérmica. Método: Pré-incubaram-se células de duas linhas de células tumorigénicas, SKv-e2 e HeLa, e de uma linha de células não tumongémcas, SKv-el, in vitro durante 48 horas com ácido 9-cis retinóico para uma concentração de 10'7 M seguida por contagem das células e lavagem com meio TC 199. Ajustou-se a concentração das células a 2. IO3 de células viáveis por 0,1 ml de meio e injectaram-se por via intradérmica em murganhos Balb/c irradiados com raios X mas não tratados com o retinóide. Injectaram-se os controlos com células de tumor previamente incubadas com DMSO. Determinou-se o efeito angiogénico de acordo com os métodos referidos anteriormente.
Resultados a) Efeito da pré-incubação in vitro com ácido 9-cis retinóico sobre a capacidade angiogénica de linhas de células SKv-e2 (tumorigénicas), HeLa (tumorigénicas) e SKv-el (não tumorigénicas) em murganhos Balb/c. Número médio de vasos sanguíneos SKv-e2 HeLa SKv-el
Controlos Acido 9-cis retinóico 34,7 +/-3,7 32,5 +/- 2,7 26,3 +/- 1,5 23,6 +/-4,2 p<0,001 23,8 +/-2,9 p<0,001 25,6+/-2,2 p<0,l
Em contraste com o efeito inibidor do ácido 9-cis retinóico sobre a formação de novos vasos sanguíneos induzidos pelas duas linhas de células tumorigénicas, o ácido 9-cis retinóico não inibiu a angiogénese induzida pela 12 sublinha não-tumorigénica. b) Inibição do efeito angiogénico induzido pelas células mediante pré--tratamento de murganhos Balb/c in vivo com ácido 9-cis retinóico. Número médio de vasos sanguíneos
Controlo ácido 9-cis retinóico HeLa (Tumorigénica) 28,3 +/- 0,8 16,3+/-1,8 p<0,001 SKv-12 (Tumorigénica) 30,3+/-2,6 15,3+/-1,0 ρΟ,ΟΟΙ SKv-e2 (Tumorigénica) 31,3+/-2,7 19,7+/-0,6 ρΟ,ΟΟΙ SKv-el (Não Tumorigénica) 19,7+/-3,7 24,3+/-5,6 P>0,1
Murganhos tratados com ácido 9-cis retinóico mostraram uma inibição da formação de novos vasos sanguíneos quando injectados com células de três linhas de células tumorigénicas. Não houve qualquer efeito anti-angiogénico quando se utilizou uma linha de células não tumorigénicas. O ácido 9-cis retinóico inibe in vitro e in vivo a formação de novos vasos sanguíneos induzida por linhas de células de tumor. Como a neovascularização constitui um pré-requisito para o crescimento do tumor, o ácido 9-cis retinóico actua não só por um efeito anti-tumor directo via inibição da proliferação e/ou indução de diferenciação mas também por um efeito anti-angiogénico, inibindo indirectamente o crescimento do tumor. C, Efeito do ácido 9-cis retinóico sobre papilomas da pele induzidos quimicamente em murganhos O efeito preventivo e terapêutico de retinóides sobre tumores da pele, do tracto respiratório, digestivo e urinário bem como da glândula mamária induzidos 13 < quimicamente encontra-se bem estabelecido (Bollag W. e Hartmann HR. Prevention and therapy of câncer with retinoids in animal and man. Câncer Surveys 2 : 293 - 314, 1983). O ácido 9-cis retinóico tem um efeito terapêutico acentuado sobre papilomas da pele estabelecidos de murganhos que conduz à regressão desses tumores epiteliais. O ensaio do papiloma é um ensaio convencional para a despistagem anti-tumor de retinóides.
Resultados Dose Mg/kg i.p. Controlos Acido 9-cis retinóico
Alteração percentual da soma média dos diâmetros do papiloma por murganho + 23,5+/-2,1 400 - 43,3 +/- 2,4 p < 0,0005 200 - 24,8 +/- 4,5 p < 0,0005 O ácido 9-cis retinóico tinha um efeito terapêutico anti-tumor substancial sobre os papilomas da pele induzidos quimicamente estabelecidos de murganhos, produzindo a regressão deste tumor epitelial. D. Toxicidade Aguda
Determmou-se a Toxicidade Aguda em murganhos albinos Fullinsdorf. Suspendeu-se o ácido 9-cis retinóico em óleo de colza e administrou-se por via intraperitoneal numa dose única. A dose letal (DL) de 10%, 50% e 90% dos murganhos foi registada 24 horas, 10 dias e 20 dias após a aplicação da dose individual. Para cada grupo utilizaram-se dez murganhos.
Resultados (em mg/kg do composto administrado) 24 horas 10 dias 20 dias DL 10% >4000 1200 1200 DL 50% >4000 1400 1400 DL 90% >4000 1800 1800
Os exemplos seguintes ilustram preparações farmacêuticas que contêm o ácido 9-cis retinóico tal como proporcionado pela presente invenção. O composto ácido 9-cis retinóico pode também ser designado pelo nome ácido (E,Z,E,E)-3,7--dimetil-9-[2,6,6-trimetil-1 -ciclo-hexen-1 -il]-2,4,6,8-nonatetraenóico).
Exemplo 1
Loção (solução) preferido Ácido 9-cis retmóico 0,02-0,30 g Propileno-Glicol 5,00 - 20,00 g 10,00 g Cocoato de PEG-Glicerilo * 0,00 - 20,00 g 10,00 g dl-a-Tocoferol 0,001 - 0,50 g 0,02 g Palmitato de Ascorbilo 0,01-0,20 g 0,10 g Gaiato de Propilo 0,001 -0,02 g 0,002 g Ácido cítrico, anidro ** 0,00 - 0,20 g o o OQ Isopranol *** 40,00 - 90,00 g 50,00 g Água, ad 100,00 g 100,00 g(: * ou outros agentes tensioactivos ** ou outros agentes complexantes, por exemplo, EDTA *** ou outros álcoois, por exemplo Etanol
Exemplo 2
Gel preferidos
Acido 9-cis retinóico 0,02- 0,30 g Propileno-Glicol 5,00 - 20,00 g 10,00g Cocoato de PEG-Glicenlo 1 0,00 - 20,00 g 10,00 g dl-a-Tocoferol 0,001 -0,50 g 0,02 g Palmitato de Ascorbilo o 0 1 1 1 p k> o 0Q 0,10g Gaiato de Propilo 0,001 - 0,02 g 0,002 g Ácido cítrico, anidro 2 0,00- 0,20 g 0,01 g Isopranol 3 40,00 - 90,00 g 50,00 g HPMC 4 0,50- 5,00 g 3,00 g Conservante 5 qs q.s. Água, ad 100,00 g 100,00 g 1 ou outros agentes tensiocativos 2
ou outros agentes complexantes, por exemplo EDTA 3 * 1 1 ou outros álcoois, por exemplo Etanol 4
Hidroxipropil-Metilcelulose ou outros polímeros, por exemplo 5 carbómeros, Metil-Celulose, Carboximetilcelulose de sódio neutralizados 16 16
***** Conservantes, por exemplo, ésteres de parabeno (metil, etil, propil, butil), ácido sórbico, ácido benzóico
Exemplo 3
Creme preferidos
Acido 9-cis retinóico 0,02- 0,30 g Glicerol 0,00- 10,00 g 5,00 g Na2EDTA 0,001 -0,50 g 0,03 g Gliceridos 1 5,00 - 20,00 g 10,00 g Álcool Cetílico 0,50- 5,00 g 1,00 g Álcool Estearílico 0,50- 5,00 g 1,00 g Mono Estearato de Glicerol 1,00- 8,00 g 4,00 g Cetaereth 2 0,50- 5,00 g 2,00 g dl-a-Tocoferol 0,001 - 0,50 g 0,02 g Conservante 3 q.s. q.s. Água, ad 100,00 g 100,00 g 1
Por exemplo, Caprílico/Cáprico/Triglicerido,
Caprílico/Cáprico/Linoleico Triglicerido, gliceridos naturais bem como Propileno-Glicol, Dicaprilato/Dicaprato e ceras tais como Estearato de estearilo, Oleato de Oleilo, Miristato de Isopropilo. 2
Ceteareth 5-30 ou outros emulsionantes tais como Polisorbato 20-80, ésteres de Sorbitano de ácidos gordos, ésteres de ácido gordo de PEG. 3
Conservantes, por exemplo, ésteres de Parabeno (metil, etil, propil. 17 butil), Ácido Sórbico, Ácido Benzóico.
Exemplo 4
Massa de enchimento para cápsulas de gelatina mole Ácido 9-cis retinóico 5,00 - 50,00 mg Óleo * 1-3 partes
Mistura de cera ** 1-5 partes
Volume de enchimento 1 - 6 partes (61 - 370 μΐ) * óleos vegetais naturais, por exemplo, óleo de soja, óleo de amendoim e gliceridos artificiais ** composição de ceras naturais e artificiais ou gorduras parcialmente hidratadas
Exemplo 5 1. Cápsulas de gelatina dura contendo 20 mg de substância activa: Composição: Uma Cápsula contém: Ácido 9-cis retinóico 20,0 mg
Gelatina Bloom 30 70,0 mg
Maltodextrina MD 05 108,0 mg dl-a-Tocoferol 2,0 mg
Ascorbato de Sódio 10,0 mg
Celulose Microcristalina 48,0 mg
Estearato de Magnésio 2,0 mg (conteúdo da cápsula em peso) 260,0 mg 18
Processo:
Moi-se em húmida substância activa numa solução de gelatina, maltodextrina, dl-a-Tocoferol e ascorbato de sódio.
Seca-se com pulverização a suspensão moída em húmido.
Mistura-se o pó seco por pulverização com a celulose microcristalina e com o estearato de magnésio.
Enchem-se cápsulas de gelatina dura com o tamanho e a cor apropriados cada uma com 260 mg desta mistura.
Exemplo 6 2. Comprimido contendo 20 mg de substância activa
Composição: Núcleo do comprimido: Ácido 9-cis retinóico 20,0 mg
Lactose Anidra 130,5 mg
Celulose microcristalina 80,0 mg dl-a-Tocoferol 2,0 mg
Ascorbato de sódio 10,0 mg
Polivinilpirrolidona K30 5,0 mg
Estearato de magnésio 2,5 mg (Peso do núcleo) 250,0 mg
Película de revestimento: 9-Hidroxipropil-metilcelulose 3,5 mg
Polietilenoglicol 6000 0,8 mg
Talco 1,3 mg Óxido de ferro, amarelo 0,8 mg Dióxido de titânio 0,8 mg Peso da película 7,4 mg
Processo :
Mistura-se o ácido 9-cis retmóico com a lactose anidra e com a celulose microcristalina.
Granula-se a mistura em água com uma solução/dispersão de polivinilpirrolidona, dl-a-Tocoferol e o ascorbato de sódio.
Mistura-se o material granular com estearato de magnésio e comprime-se em seguida como núcleos com 250 mg de peso.
Revestem-se os núcleos com uma película com uma solução/suspensão da composição citada anteriormente.
Exemplo 7
Saqueta contendo 50 mg de substância activa:
Composição:
Acido 9-cis retinóico 50,0 mg
Lactose, pó fino 990,0 mg
Celulose microcristalina 1400,0 mg
Carboximetil-celulose de sódio 14,0 mg dl-a-Tocoferol 5,0 mg
Ascorbato de sódio 20,0 mg
Polivinilpirrolidona K30 10,0 mg 20 Estearato de magnésio 10,0 mg
Agentes aromatizantes 1,0 mg (Peso da carga de uma saqueta) 2500,0 mg
Processo : Mistura-se o ácido 9-cis retinóico com a lactose, a celulose microcristalina e a carboximetil-celulose de sódio. Granula-se a mistura em água com uma solução/dispersão de polivinilpirrolidona, dl-a-Tocoferol e ascorbato de sódio. Mistura-se o grânulo com estearato de magnésio e com agentes aromatizantes. Enchem-se saquetas de tamanho apropriado.
Lisboa, 10 de Julho de 2000 / O Agente Oficio! da Propriedade Industrial
Rua da Salitre, 193, r/c-Ort. 1250 LISBOA
Claims (6)
- ι REIVINDICAÇÕES 1. Utilização do ácido 9-cis retinóico, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de um medicamento para o tratamento de lesões epiteliais pré-malignas ou pré-cancerosas ou tumores epiteliais, para o tratamento de leucoplaquias da cavidade oral ou para o tratamento de tumores epiteliais da mama, da coluna cervical, da próstata, do cólon, da bexiga, do esófago, do estômago, da laringe ou da cavidade oral.
- 2. Utilização do ácido 9-cis retinóico, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de um medicamento para o tratamento das indicações médicas conforme definidas na reivindicação 1 em que o referido medicamento se destina a aplicação oral.
- 3. Utilização do ácido 9-cis retinóico, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus ésteres hidrolisáveis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de um medicamento para o tratamento das indicações médicas tal como definidas na reivindicação 1 em que o referido medicamento se destina a aplicação tópica.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 2 em que uma unidade de dosagem do referido medicamento contém entre 1 e 50 mg de ingrediente activo.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 3 em que o referido medicamento contém entre 0,01% e 0,15% em peso de ingrediente activo. 2
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 3 em que o referido medicamento contém entre 0,02% e 0,05% em peso de ingrediente activo. Lisboa, 10 de Julho de 2000Riut do Salitre, 195, r/c-Brt. 1250 LISBOA 1 RESUMO “COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM ÁCIDO 9-CIS RETINÓICO, OS SEUS SAIS E OS SEUS ÉSTERES” O ácido 9-cis retinóico, os seus sais e os seus ésteres podem ser utilizados no tratamento de lesões epiteliais malignas e pré-malgnas, fotodanificações da pele, perturbações provocadas por produção acrescida de sebo e psoríase. Lisboa, 10 de Julho de 2000 )
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US5821254A (en) * | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
US5807900A (en) * | 1995-03-31 | 1998-09-15 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Method for identifying compounds having increased activity for the repair of skin photodamage |
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FR2765480B1 (fr) | 1997-07-07 | 1999-09-10 | Oreal | Utilisation pour le revetement des matieres keratiniques d'un materiau polymerique hybride ; compositions cosmetiques ou dermatologiques |
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ZA713539B (en) * | 1970-06-23 | 1972-02-23 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions |
EP0357646B1 (en) * | 1987-04-06 | 1995-03-22 | Daltex Medical Sciences, Inc. | Treatment of aged skin with oral 13-cis-retinoic acid |
US4994491A (en) * | 1988-12-14 | 1991-02-19 | Molecular Design International | Dermal uses of trans-retinoids for the treatment of cancer |
LU86969A1 (fr) * | 1987-08-12 | 1989-03-08 | Oreal | Association de derives de pyrimidine et de retinoides en composants separes pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute |
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