JPH04507397A - 湿疹治療用薬剤製造における必須脂肪酸の使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 湿疹治療用薬剤製造における必須脂肪酸の使用法本発明は幼児の脂漏性湿疹およ び無皮脂性湿疹の治療用薬剤製造の際の炭素原子１．８−２０個を有する必須脂 肪酸使用に関する。

必須脂肪酸は体内で合成できず、食物によって供給しなければならない、長鎖不 飽和脂肪酸である。

リノール酸は最短鎖を有する必須脂肪酸で、鎖を延長し、不飽和化して、γ−リ 、ルン酸およびジホモ−γ−リルン酸を経てアラキドン酸になるが、これはブロ ス腸粘膜における亜鉛の輸送配位子をとりわけ構成するＰＧＥ、の不足は、人体 で亜鉛吸収の減少をもたらし、酵素、デルタ−６−不飽和、Ｄ−６−Ｄは亜鉛依 存であることが知られている。

動物実験によって、リノール酸のγ−リルン酸への不飽和化はＤ−６−Ｄによっ て成立することが分った。

それ故、リノール酸（ω−６−Ｃ−１８・２）はＤ−６−Ｄによって不飽和化し てγ−リルン酸（ω−６−Ｃ１８：３）になり、これは鎖を伸ばしてジホモ−γ −リルン酸（ω−６−Ｃ−２０：　３）になり、これは今度は酵素Ｄ−５−Ｄに よって不飽和化してアラキドン酸（ωＧ−Ｃ−２０　：　４）になる。

食物によって人体に供給される必須脂肪酸はほとんど全てリノール酸であるから 、もし、Ｄ−６−Ｄの活性が減少したり止ったりすると、体内で代謝される必須 脂肪酸のγ−リルン酸、ジホモ−γ〜リルン酸およびアラキドン酸の量はそれに つれて減少する。

動物実験による研究から、ラット胎児におけるＤ−６−Ｄ活性は非常に低いこと か分ったが、ヒＩ〜の場合はまだ分つでいない。

ヒトにおける必須脂肪酸の自然発生的な不足の報告はない。

皮膚におけるリノール酸の機能と重要性は、リノール酸は膜や酵素中に取り込ま れ、皮膚の防卯機能（透過性および吸収）にとって重要であり、リノール酸の欠 乏は角質層における防御が不完全になることにある。

アラキドン酸の機能と重要性は、アラキドン酸は皮膚のリン脂質（レシチン、ホ スファチジルエタノールアミン）中に取り込まれ、表皮のバランスを調節したり 炎症を仲裁するプロスタグランジンの前駆体であることにある。皮膚におけるア ラキドン酸の不足は角質層と炎症条件の調節に影響を与える。

しかし、必須脂肪酸の不足は今までは手術における術後の影響および食事療法の 二次的影響どして説明されてきた。必須脂肪酸の不足は皮膚の場合、乾いてうろ こ状で皮のような炎症を起した皮膚の状態として発現してきた。主に体の折れ目 では滲出性の二次感染性病変が通常現われる。更に、表皮からの水分損失の増加 か見られる。

幼児の亜鉛欠乏による皮膚変化に関する研究で、二つの臨床的に著しい型が認め られた。

■）血清中、低亜鉛値を示す典型的亜鉛欠乏性皮膚炎。

この罹患幼児たちは全員母乳中の低亜鉛含量のために亜鉛摂取量が低かった。皮 膚の変化は最初、おむつを当てた領域、顔、手の甲および足に限定され、非常に はっきりと境界のついた斑点ができ、鱗剥のひどいところもあって、殆んと乾癖 の型を呈した。羅患児たちは与えられた亜鉛物質に即座によく反応した。

２）この症状はしばしば、生後３−６週の乳児のおむつを当てた領域に最初に現 われ、皮膚の変化はずっと融合的である。更に円型から卵型の赤味を帯び、やや 厚味かあって軽くはがれる斑点か見られた。頭皮は厚く、黄褐色で、少し脂っぽ い脱鱗で覆われていた。体の折れ目、わきの下および耳の後に、赤い滲出性の病 変か見られ、しばしば、二次感染を起していた。

２）の型について血清中の必須脂肪酸を分析したところ、機能不全のＤ−６−Ｄ に相当する型を持つのが分った。この子供たちは血清中の亜鉛値にわずかな減少 が見られ、これはＰＧＥ、−生成の減少による副作用と考えられる。２の型によ る皮膚の病変のある乳児たちは４−７月まで成長すると、自然に治癒する。同時 に脂肪酸の型や亜鉛値も正常になる。このことは、これらの乳児たちの、理由は 分らないか遅れていたＤ−６−Ｄの機能か成熟したためと考えられる。未熟児の 場合、この状態を示す傾向がより強いようである。

老人の、特に冬期の皮膚病およびその症状は貨幣状で炎症性の病変を伴い、皮膚 の乾燥、鱗剥、ひびわれを呈する。この種の状態は次のように診断される。即ち 、無疹だけを扱う。この状態は多分、老化による酵素Ｄ−６−Ｄの活性の低下に 関係しているだろう。

無皮脂性湿疹は以前はステロイド製剤や軟化薬を用いるか、水との接触を減じて 治療していた。炎症の度合いがひどい場合には、この治療は明らかに無効であっ た。

幼児の亜鉛欠乏について鋭意研究した結果、Ｄ−６−Ｄ活性がかなり低いために 現われる病変は幼児膠漏性湿疹で見られる病変と一致することが分った。この状 態はγ−リルン酸、ジホモ−γ−リルン酸またはアラキドン酸をＯ，ｌ−１００ 重量％含む製剤の局所塗布によってうまく治療できることも分った。静脈注射ま た経口投与も有効である。幼児の脂漏性湿疹の治療では、以前はステロイド製剤 、ショートキン、抗菌剤、抗生物質および軟化薬が一般に用いられていたが、こ の治療法では明らかな改善は達成できなかった。

活性物質は純粋な脂肪酸として局所的に供給するか、植物油または他の手段によ って得られた油詣中に含むか、紡毛油、ワセリン、動物脂肪や植物脂肪、ワック ス、バラフイン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、シリコンおよびグ リセリンのように製剤技術上用いられる軟膏やクリームの通常の基剤と混合した 軟膏、クリームまたはペーストの形で含んでいる。

活性物質がγ−リルン酸を含む時には、例えば、約ｌθ％のγ−リルン酸を含む マツヨイグサ油、または、ルリヂサ油即ち約２４％のγ−リルン酸を含むｂｏｒ ａｇｏ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓからの油詣ような、植物油の形か、°または別 の手段で活性物質を通常得る。

ジホモ−γ−リルン酸はリノール酸を化学的に処理するかある種の植物油から抽 出して得られるし、アラキドン酸はジホモ−γ−リルン酸を化学的に処理して得 られる。

活性物質および通常の製剤物質および保存料、乳化剤、増粘剤、分散剤、凝固剤 および抗酸化剤に加えて、亜鉛を生成物の全量の１−３０重量％、およびプロス タグランジン即ちＰＧＥ、またはＰ　Ｇ　Ｅ　２を生成物の全量の０．１−１０ 重量％含むことができる。

更に、もし必要ならば、抗菌剤、抗生物質、ステロイド製剤および抗真菌剤のよ うな付随的な活性物質を生成物の全量の＞ｏｔ量％以下の量で含むことができる 。

活性脂肪酸の適１は組成物の全量の０．５−５０重量％、好ましくは１−２０重 量％、最も好ましくは５−１Ｏ重量％である。

任意の亜鉛を好ましくは組成物の全量の１５−２５重量％、最も好ましくは約２ ０重量％加えることができる。

プロスタグランジンの適量は生成物の全量の０．１−２重量％で、最も好ましく は１重量％であり、付随的な活性物質の適量は約５重量％である。

上記のように、経口投与はゼラチンまたはデンプンで被覆したカプセルまたは錠 剤の形て供する。

カプセルまたは錠剤中の活性物質は活性脂肪酸を１００−６００■量含む油とし て供するか、これは用いる油によって、カプセル当り１０−１２０■の活性物質 量に相当する。

必須脂肪酸による以前の治療について、５ｈｅｐａｒｄとＬｉｎｎ、Ｔｈｅ　Ｄ ｒｕｇ　ａｎｄ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、ｖｏｌ、３８．　Ｐ６ ２９（１９３６）に記述され、必須脂肪酸欠乏のラットはビタミンＦ（プロスタ グランジン類）の局所治療で成果があった。

ＨａｒｔｏｐとＰｒｏｔｔｅｒｙはＢｒ１ｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍ ａｔｏｌｏｇｙ。

ｖｏｌ、９５．　ｐ、２５’５（１９７６）で脂肪酸トリグリセリドの局所治療 で必須脂肪酸欠乏のラットに成果かあったと報告しているし、Ｚｉｂｏｈ　とＨ ｓｉａはＪ、　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ、１３゜９、４５８（＋ ９７２）中の記事で必須脂肪酸欠乏のラットにプロスタグランジンＥ２を局所投 与して鱗剥の治癒を報告している。

非経口栄養による必須脂肪酸欠乏患者にリノール酸を約６０−７０％含むがγ− リルン酸は含まないベニバナ油（Ｃａｒｔｈａｍｍｕｓ　ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ ）による局所治療について、５ｋｏｌｉｎｋ、　ＥａｇｌｓｔｅｉｎおよびＺｉ ｂｏｎらかＡｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、　ｖｏｌ、１１３ ．　ｐ、９３９（１９７７）で報告している。

Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、ｖｏｌ、５８．　ｐ、６５０（１９７６）でＦｒｉｅｄ ｍａｎは全て非経口栄養の二人の子供を、リノール酸約６０％、γ−リルン酸０ ％含有のヒマワリ油で治療したことを報告している。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍ、、ｖｏｌ、６４．　ｐ、２２ ８（＋９７５）でＰｒｏｔｔｅｒｙらは慢性吸収不良で必須脂肪酸欠乏の三人の 患者にヒマワリ油て治療して成果があったと報告し、ＰｒｅｓｓはＬａｎｃｅｔ 、　ｖｏｌ、１．　ｐ、５９７（１９７４）で腸の手術を受けた三人の患者の脂 肪酸バランスの回復を報告している。

ＰｒｏｓｔａｇＩａｎｄｉｎｓ、　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄ ｉｃｉｎｅ、　ｖｏｌ、９゜９、６１５−６２８（１９８２）の記事中で、Ｍａ ｎｋｕとＨｏｒｒｏｂｉｎはアトピー性湿疹の５０人の患者を約６０％のリノー ル酸と約１０％のγ−リルン酸を含むマツヨイグサ油の経口投与による治療を報 告している。この治療ではいくらか症状の改善か見られた。

Ｇａ１ｌａｎｄは１９８２年に、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃ ａｎＣｏｌｌ、ｏｆ　Ｎｕｔｒ、、　ｖｏｌ、５．　ｐ、２１３で、多数のアト ピー性患者のマツヨイグサ油による治療は効果か疑わしいと報告している。

しかしなから、γ−リルン酸、ジホモ−γ−リルン酸および／またはアラキドン 酸が特に小児でＤ−６−り活性が不完全な時に現われる欠乏症を、これまで知ら れていないほど著しく改善するという報告は以前には全本発明を以下の実施例お よび試験結果で更に説明するか、これは本発明を限定するものではない。

例１ １０■のプロスタグランジンＥ２とｌ００ｍ１の０．　９％無菌塩化ナトリウム 溶液を通常の方法で混合して静脈注射用製剤を調整した。

例２ ４００■のマツヨイグサ油またはその代りに２００■のルリヂサ油を適当な大き さと形のゼラチン軟カプセルＬｍ充填密封して経口投与用カプセルを調整した。

例３ クリームおよび軟膏基剤は通常の方法、例えば混合により調整した。

液状クリーム プロピレングリコール　５％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ■９４０　０．２５％ルリヂサ　１２．５％ 漂白みつろう　３％ Ｓｐｅｒｍａｃｅｔｉ　３％ Ｌａｎｅｔｔｅ■ＳＸ　１％ ステアリン　０．２％ グリセリールモノステアラード　０３％保存料　適量 トリエタノールアミン　０．５％ 水を加えて１００にする 標準クリーム Ｅ＋ｎｕ１ｇａｄｅ　ＣＢＮ　２０％ ルリヂサ　８％ Ｌａｎｅｔｔｅ　＠０　２　％ プロピレングリコール　２％ 保存料　適量 水を加えて１００にする 標準クリーム グリセリールモノステアラード　１２％Ｌａｎｅｔｔｅ　＠０　１％ ＣｕｔｉｎａｏＥ　２４　３９６ Ｅｕｍｕ１ｇｉｎ　Ｂ２　１％ Ｃｅｔｉｏｌ■５Ｂ４５／シアバター　１０％ルリヂサ　ｉｏ％ ＥｕｔａｎＯＩ■Ｇ　１０％ プロピレングリコール　５％ 保存料　適量 水を加えて１０四にする ローション Ｃｕｔ　ｉｎａ＠　ＣＢＳ　８　％ Ｃｕｔｉｎａ■Ｅ２４２％ Ｅｕｍｕｌｇｉｎ　Ｂ２　２％ Ｃｅｔｉｏｌ■５Ｂ４５／シアバター　４％Ｅｕｔａｎｏｌ　ＯＧ　３％ ルリヂサ　４％ グリセリン１．２３　３％ 保存料　適量 水を加えて１００にする 標準クリーム Ｇｅ１ｏｔ　６４　（グリセリール−ステアラードＰＥＧ−７５ステアラード（ ＣＴＦＡ））　１５％Ｌａｂｒａｆｉｌ　Ｍ２１３０　２％ ルリヂサ　６％ 保存料　適量 水を加えて１００にする 標準クリーム Ｔｅｔｏｓｅ　６３（ＰＥＧ−６−２３ステアラードグリコールステアラート（ ＣＴＦＡ））　１５％Ｌａｂｒａｆｉｌ　Ｍ１９４４　３％ ルリヂサ　８％ 保存料　適量 水を加えて１００にする Ｃａｒｂｏｐｏｌ−アリルサッカロースで架橋したアクリル酸のポリマー Ｌａｎｅｔｔｅ　Ｏ−セテアリールアルコールＬａｎｅｔｔｅ　ＳＸ−アルキル 硫酸ナトリウム、セチルおよびステアリルアルコール類 Ｃｕｔｉ口ａ　Ｂ２４−グリセリンモノステアラードＣｅｔｉｏｌ　５Ｂ４５− ノアバター（脂肪酸グリセリド）Ｅｕｔａｎｏｌ　Ｇ−オクチルドデカノールＣ ｕｔｉｎａ　ＣＢ５−モノ、ジおよびトリグリセリド類、脂肪躬アルコール類、 ろうエステル類。

Ｌａｂｒａｔｉｌ　ＭＩ９４４−アプリコツト種子油、ポリエチレンクリコール −６−＠体。

手続補正方（酸） 平成４年２月７日し」

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．幼児の脂漏性湿疹または無皮脂性湿疹の治療用の薬剤製造における炭素原子 １８−２０個有する必須脂肪酸の使用。
2. ２．炭素原子１８−２０個有する必須脂肪酸０．１−１００重量％の請求項１記 載の使用。
3. ３．炭素原子１８−２０個有する脂肪酸０．５−５０重量％、好ましくは１−２ ０重量％、最も好ましくは５−１０重量％の請求項１−２記載の使用。
4. ４．γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸またはアラキドン酸の上記請求項 のいずれかに記載の使用。
5. ５．炭素原子１８−２０個を有する必須脂肪酸を含む植物油の請求項１−３記載 の使用。
6. ６．γ−リノレン酸の請求項１−４記載の使用。
7. ７．任意に他の活性物質および製剤技術上用いられる添加物を加えた、幼児の脂 漏性湿疹または無皮脂性湿疹の局所、経口また静脈注射による治療用に軟膏、ク リーム、ローション、カプセルまたは錠剤または静脈注射液の形の製剤を調整す るための、炭素原子１８−２０個有する必須脂肪酸またはこれらを有する植物油 の上記請求項のいずれかに記載の使用。
8. ８．任意に他の活性物質および製剤技術上用いられる添加物を加え、幼児の脂漏 性湿疹または無皮脂性湿疹の治療用スキンケア製剤を製造するために通常の軟膏 またはクリーム基剤と組み合わせた、γ−リノレン酸０．１−１００重量％の上 記請求項のいずれかに記載の使用。
9. ９．マツヨイグサ油またはルリヂサ油の請求項７記載の使用法。