JPH0369886B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は主としてヒト医療分野（これに限定さ
れない）における各種疾患および異常の治療用組
成物に関する。 最近、プロスタグランジン（PG）前駆物質を
医薬に用いることにかなりの興味がもたれるよう
になつてきた。天然のプロスタグランジン、たと
えばPGE1およびPGE2を患者に投与することは
種々の理由で実際的ではない。したがつて、リノ
ール酸（９，12−オクタデカジエン酸）、γ−リ
ノレン酸（６，９，12−オクタデカトリエン酸）
およびジホモーγ−リノレン酸（５，８，11−ア
イコサトリエン酸）を含めたプロスタグランジン
前駆体の使用に関心が寄せられるようになつた。
これらの化合物は生体内で以下に示すような経路
により変換されるものと考えられる。

【表】 ↓
←
貯蔵型エ アラキドン酸 １系列のプロスタ
→
ステル (5,8,11,14−アイ グランジン
コサテトラエン酸)
↓
２系列のプロスタ
グランジン
この一般分野における先行技術には、以下の特
許および文献がある。 (i) John Williams；米国特許第3993775号
（1976年11月23日）および第4058594号（1977年
11月15日）：この特許はγ−リノレン酸もしく
はジホモ−γ−リノレン酸またはその官能性誘
導体を、１日用量５mgないし３ｇ投与すること
により、臓器もしくは組織移植を受けた患者ま
たは多発性硬化症患者に免疫抑制効果を付与す
る方法に関する。 (ii) 英国特許第1082624号（1967年９月６日、
Calmic Limited）：この特許はγ−リノレン酸
が脈管系疾患の治療に有効であることを開示し
ている。 (iii) McCormack，NeilおよびSim；The
Lancet，308、1977年９月３日：リノール酸お
よびγ−リノレン酸の混合物をトリグリセライ
ドとして含有する油脂を用いた慢性関節リウマ
チの治療の予備的研究。 (iv) SimおよびMcCraw；Thrombosis
Research 10、385−397（1977）：ヒト以外の
霊長類およびヒトの血小板機能に対するイン・
ビトロおよびイン・ビボでのγ−リノレン酸お
よびジホモ−γ−リノレン酸のエステルの活性
についての記載。 本発明はγ−リノレン酸およびジホモ−γ−リ
ノレン酸の治療上の新しい用途を見出し、完成さ
せたものである。以下にその適用を順次示す。 精神分裂病：本発明はLancet、936頁（1977年
４月30日）において、精神分裂病がプロスタグラ
ンジン欠乏疾患であることを示唆した。精神分裂
病は免疫抑制剤の使用が示唆されるような疾患で
はない。関連した示唆として、２系列のプロスタ
グランジンの前駆体として知られたアラキドン酸
が精神分裂病を緩和されるとの知見が得られてい
た。さらに研究した結果、精神分裂病は２系列の
プロスタグランジンの欠乏によるものではなく、
アラキドン酸を前駆体としないPGE1およびその
他の１系列のプロスタグランジンの欠乏または１
系列および２系列のプロスタグランジンの正常比
のバランス異常によるものと考えられるに至つ
た。 これから、精神分裂病の治療に、１系列のプロ
スタグランジンの自然産生を刺激するために用い
られる物質、γ−リノレン酸および／またはジホ
モ−γ−リノレン酸を使用することに到達した。
両者または一方をリノール酸、または所望により
他の脂肪酸と配合して使用することもできる。こ
れらの物質は１系列のプロスタグランジンの前駆
体であると同時に、２系列のプロスタグランジン
の前駆体でもある（アラキドン酸を経由して）
が、１系列のプロスタグランジンのみが生合成さ
れるとしたよりも高用量の前駆体を必要とするこ
とはあつても、その使用は有害であるということ
はない。 湿疹：１系列のプロスタグランジンの前駆体の
投与が適用できるもうひとつの分野として、湿疹
の治療がある。 この治療の生理学的基盤の詳細は不明である
が、湿疹はプロスタグランジン前駆体代謝におけ
る欠陥によるものであつて、それが個人差により
各種の表出をするものと考えている。この関係の
実験的証明については、本発明の動物医薬として
の応用の項でも述べる。 月経異常：月経異常は珍しくない。通常は臨床
的治療を要しないとしても、苦痛であり、不快で
もある場合が多い。この異常には、長期出血（９
日以上も続くことがあり、子宮内挿入避妊具を用
いている場合に多い）、過量出血（これも子宮内
挿入避妊具を用いている場合に多い）、いわゆる
生理痛、過剰水分貯留を伴う月経前浮腫、月経周
期異常がある。 本発明は、γ−リノレン酸および／もしくはジ
ホモ−γ−リノレン酸またはその誘導体を含む物
質を投与すると、驚くべきことに、上述の月経異
常のすべてまたは一部が著しく減弱することを発
見したものである。 本発明者によつて実施された試験では、月経時
に長期出血を示していた婦人が本発明の治療によ
り、期間が３ないし５日に減少することが明らか
にされた。さらに、この試験により、出血量、生
理痛、月経前浮腫の減少および月経周期の安定化
が達成されることもわかつた。 この効果の生理学的説明は十分にはできていな
い。理論的根拠によつて本発明が限定されるもの
ではないが、この種の月経異常は肥満を伴つてい
る場合が多く、少なくとも一部の異常は必須脂肪
酸の欠乏によるものと考えられる。 本発明は、γ−リノレン酸もしくはその生理的
官能性誘導体および／またはジホモ−γ−リノレ
ン酸もしくはその生理的官能性誘導体を含有し、
その単独もしくは医薬もしくは食品として許容さ
れるビークルとの配合物である医薬または食品組
成物を提供するものである。 また、γ−リノレン酸もしくは他の酸または誘
導体との両者を配合した組成物とすることが望ま
しくない場合には、活性成分を適当な相対量で別
個に服用できるような、あるいは２成分を一緒
に、他の１成分を別個に服用できるような包装形
態とすることもできる。この種の包装物も本発明
の範囲に包含される。 γ−リノレン酸および他の酸の用量：成人（体
重約75Kg）の好ましい１日用量は、γ−リノレン
酸として0.05から0.1ないし１、２、５または10
ｇまで、またその生理的官能性誘導体の等量（γ
−リノレン酸として）である。１日0.1ないし1.0
ｇの量が通常量である。γ−リノレン酸の代わり
にまたはそれに加えて、ジホモーγ−リノレン酸
またはその生理的官能性誘導体を使用できる。そ
の用量はγ−リノレン酸の場合と等モル量になる
ように計算する。この用量を１回に投与してもよ
いし、適宜２、３または４回に分割して投与して
もよい。 γ−リノレン酸および他の酸の形態および原
料：本発明の目的に使用できる便利なγ−リノレ
ン酸およびジホモ−γ−リノレン酸の生理的官能
性誘導体には、酸のC₁−C₄アルキル（たとえば
メチルおよびエチル）エステルおよびグリセライ
ドがある。 所望により、本発明の医薬組成物は天然もしく
は合成γ−リノレン酸（またはその生理的官能性
誘導体）および／またはジホモ−γ−リノレン酸
（またはその生理的官能性誘導体）を、許容され
た医薬用ビークルと配合して製造することもでき
る。しかしながら一般には、γ−リノレン酸は、
γ−リノレン酸含量の高い市販の油脂の形で組成
物中に加えるのが便利である。 現在のところ、高γ−リノレン酸含量の天然産
の油脂はあまり知られていない（かなりの量のジ
ホモ−γ−リノレン酸を含む天然原料は知られて
いない）。現在利用できる油脂原料には
Oenothera biennis L.およびOenothera
lamarckianaのようなEvening Primrose（待宵草
属植物）の種子がある。その油脂抽出物は、γ−
リノレン酸およびリノール酸をグリセライドの形
で、他のグリセライドとともに含有する。γ−リ
ノレン酸の他の原料としてはBorago officinalis
（紫草科植物）のようなBorago種植物もある。こ
れは現在のところエーカーあたりの収量は低い
が、Oenotheraの油脂よりもγ−リノレン酸含量
は高い。最近の発酵で培養できる菌の研究から、
菌起源の油脂も将来考えられる。 上述の種子からの油脂抽出物はそのまま用いる
こともできるし、また所望により分別して、γ−
リノレン酸とリノール酸のトリグリセライドを唯
一の脂肪酸成分として含有し、大部分がγ−リノ
レン酸成分である油状組成物を得ることもでき
る。種子油脂抽出物はジホモ−γ−リノレン酸ま
たはその生理的官能性誘導体の安定化作用を有す
るように思われる。 精神分裂病における特殊用法：重篤な患者で
は、本発明の組成物の規則的な投与に加えて通常
のトランキライザーを投与することが望ましい
が、これは患者が極度の興奮、不眠、幻覚を起こ
した場合に限られる。 本発明の大きな利点は、これまで広範に用いら
れてきた精神分裂病の化学療法剤はトランキライ
ザー活性を有し、その結果この種の薬剤を治療に
用いるとしばしば患者に望ましくない強度の鎮静
をもたらした点にある。しかも、この種の薬剤は
70％もの患者で、運動をコントロールする脳の部
位に不可逆性の障害を起こすことが知られてい
る。本発明の薬剤を使用した場合にはこのような
欠点は回避され、きわめて有用である。 食品組成物：以上、本発明を主として医薬組成
物として記載してきたが、γ−リノレン酸および
他の酸は本来、食餌の補給物質であつて、安価に
利用できるようになれば、マーガリンやその他の
食品に添加してもよい。この種の食品を本明細書
においては食品組成物と称し、これも本発明の範
囲内に包含される。 動物用医薬としての応用：本発明を主としてヒ
トの医薬または治療法として記述したが、本発明
の治療が適用できる異常が動物に生じた場合、獣
医学の分野に本発明を応用できることは当然であ
る。 たとえばネコは必須脂肪酸において異常な食餌
性要求があつて、リノール酸をγ−リノレン酸
へ、またはジホモーγ−リノレン酸をアラキドン
酸へ変換できない。ネコは脱毛、ふけ、落屑、そ
う痒、また摩擦または掻爬によつて皮膚が破れや
すい状態等を起こしやすいが、これらはすべて
EFA（必須脂肪酸）の欠乏食により実質的に起こ
すことができ、その関連が示唆されている。同様
の症状は他の動物においても実験的にひき起こす
ことができ、湿疹および乾疹に似た皮膚障害を生
ずる。γ−またはジホモ−γ−リノレン酸は驚く
べきことにネコの場合を含めてこの種の症状を回
復させる。アラキドン酸への変換がブロツクされ
ていることから、この症状は、ヒトの皮膚疾患に
ついて前述したように、１系列のプロスタグラン
ジンの欠乏に関係するものであるることを示して
いる。 医薬組成物：本発明の組成物は、詳細は英国特
許第1082624号にたとえば記載されているように、
またこの種の製剤について一般的に知られている
ように、適当な医薬用ビークルによつて、経口、
経直腸、非経口または局所投与に適した剤型とす
るのが便利である。たとえば、所望により、錠
剤、カプセル剤、経口用液体製剤または散剤、局
所投与用のクリームおよびローシヨン製剤、また
は坐薬とすることができる。 この製剤には、たとえばα−トコフエロールの
ような保存剤を加えることも有利である。この目
的でのα−トコフエロールの濃度は約0.1％が適
当なことがわかつている。 単位投与量中の活性成分の絶対量は、採用され
た投与割合および方法に対して適当な用量を越え
るものであつてはならないが、一方、所望の投与
割合を少ない投与量で達成できるものであること
が望ましい。投与割合はまた、所望の正確な薬理
活性によつて決定される。 次に本発明の医薬組成物を以下の実施例により
例示する。 例 Oenethera biennis Ｌの種子からの油脂抽出
物の単位用量を、所望によりジホモ−γ−リノレ
ン酸メチルエステルを、公知の方法で製造された
軟ゼラチンカプセルに封入して本発明の医薬組成
物を製造した。 この油脂は、種子から、慣用の抽出方法のひと
つに従い、たとえば冷加圧、種子を部分的に蒸煮
したのちスクリユー加圧または溶媒抽出法により
抽出される。 この油脂の代表的サンプルを分別すると、メチ
ルエステルの形の油状物を97.0％の収率で得るこ
とができ、その相対比は パルミチン酸エステル 6.15 ステアリン酸エステル 1.6 オレイン酸エステル 10.15 リノール酸エステル 72.6 γ−リノレン酸エステル 8.9 である。 この油脂に保存剤としてα−トコフエロールを
濃度0.1％になるように加える。 上述の方法で製造された油脂抽出物を含有し、
下記の活性成分（油脂抽出物0.5ｇ中γ−リノレ
ン酸約0.045ｇ）含有量を有するゼラチンカプセ
ルを常法により製造した。 以下、本発明の医薬組成物の薬理効果を疾患ご
とに述べる。 例 １ 湿疹の治療。 ヨーロツパの９か所の治療センターで、アトピ
ー性疾患の治療を行なつた。すなわち、154名の
患者に１日当り340mgのγ−リノレン酸含有カプ
セルを投与し、一方、132名の患者には擬薬を投
与した。投与を３か月間行ない、投与後の湿疹に
よる“かゆみ”の症状の程度と治療開示前の程度
を“かゆみ”表示用スケー上にそれぞれマークし
た。なお、“かゆみ”表示用スケールとしては、
100点で表示するものを用いた。結果を下記表１
に示す。

【表】 表１から、γ−リノレン酸投与群は擬薬投与群
に比較してアトピー性湿疹が著しく軽減したこと
が明らかであり、かつ湿疹の治療上十分満足すべ
き程度である。 なお、上記表１のマークの変化の欄において、
−記号は“かゆみ”が軽減したことを示す。ま
た、有意性の欄は、マークの変化の値をウイルコ
クソン（Wilcoxon）の解析法に従つて統計学的
に処理した結果を示し、ｐ値が小さい程、有意性
大である。 例 ２ 月経異常の治療。 月経前乳房痛を訴える月経前症候群の患者188
名について試験を行なつた。患者を97名と91名の
群に分け、97名の群には月見草油（eveming
primrose oil）500mgを含むカプセルを１日８個
投与した。γ−リノレン酸の全含有量は340mgで
あつた。一方、91名の群には擬薬のカプセルを投
与した。この試験については、医者も患者にも知
らされていなかつた。試験開始前および３か月の
投与後に患者は痛み表示用のスケール上に、痛み
の程度をそれぞれマークした。このスケールは長
さ100mmの直線を等間隔に区分して０から20のマ
ークを入れたものであり、最下段は“痛みなし”、
最上段は“極度な痛み”を意味する。試験開始前
のマークに対する試験終了後のマークの変化を下
記表２に示す。

【表】 上記表２において、γ−リノレン酸投与群のマ
ークの変化における−記号は乳房痛が軽減し、病
状が改善されたことを示す。一方、擬薬投与群の
＋記号は乳房痛が悪化していることを示す。 かかる結果から、擬薬投与群において少なくと
も症状の改善は見られず、一方、γ−リノレン酸
投与によつて月経前乳房痛が著しく改善されるこ
とが明らかである。 なお、表２中、有意性の欄については、表１と
同様のことが云える。 例 ３ 月経異常の治療。 月経前症候群の婦人203名について検討した。 例２と同様のγ−リノレン酸含有カプセルおよ
び擬薬を３か月投与した。例２と同様に、試験開
始前および終了後にスケール上に痛みの程度をそ
れぞれマークした。結果を下記表３に示す。 なお有意性は、例１の場合と同様にウイルコク
ソンの分析法による統計学的処理の結果である。

【表】 上記表から明らかなとおり、γ−リノレン酸投
与群は擬薬投与群に比較して20倍以上の有意性を
示し、症状が著しく改善されたことを示してい
る。 例２および３の結果から月経異常に対するγ−
リノレン酸の有効性は明白である。 例 ４ 精神分裂病の治療。 38名の精神分裂病患者にγ−リノレン酸投与の
治療を行ない、擬薬投与の患者と比較した。患者
には340mgのγ−リノレン酸含有カプセルを１日
当り投与し、４か月続行した。なお、この治療は
患者にも担当医にも知らさずに行なつた。患者は
治療開示前および治療終了後に、精神病専門医に
よつて例２に用いたと同様のスケールで、精神病
理学的程度がスケール上にマークされた。結果を
下記表４に示す。

【表】 上記表から明らかなように、γ−リノレン酸投
与により治療効果が認められるに対して、擬薬投
与では病状が悪化している。なお、γ−リノレン
酸投与群の有意性はｐ＜0.002であつた。 例 ５ 月経異常の治療。 妊娠可能な年令の婦人15名よりなる群について
検討した。うち４名は子宮内挿入避妊具を用いて
おり、その全例が、出血過多を伴う長期出血、８
ないし12日を訴えていた。また５例がうつ状態、
生理痛および水分貯留の月経前症状を有してい
た。 Oenothera油脂１日６×0.6mlカプセルを数カ
月にわたつて投与した結果、出血期間は３ないし
５日に短縮し、同時に出血量も減少した。月経前
症状を有する婦人の症状は軽快し、１例では完全
に症状が消失し、治験の終るまでその状態で３周
期を経過した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １−系列プロスタグランジン／２−系列プロ
   スタグランジンのバランスを失うことによつて引
   き起こされる湿疹、月経異常または精神分裂病の
   治療に使用するための医薬組成物であり、該組成
   物がγ−リノレン酸もしくはその生理的官能性誘
   導体および／またはジホモ−γ−リノレン酸もし
   くはその生理的官能性誘導体の単独または医薬と
   して許容されるビヒクルとの組合せからなること
   を特徴とする医薬組成物。 ２ 前記月経異常が月経前症候群、過量出血また
   は長期出血である特許請求の範囲第１項記載の医
   薬組成物。