JPH0399013A - 脂肪酸による治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発里企公立 本発明は脂肪酸による治療と治療のための組戒物に関す
る。

宜一一旦 放射線療法は癌の主要な治療方法である。しかしながら
、放射線は癌性組織と同様に正常な組織を傷つけ、この
被害が放射線使用の主な制限要因となっている。

放射線が癌に到達するには皮膚を貫通しなければならな
いので、特に皮膚の被害が重要な問題である。

かかる被害は放射線投与量、放射線方向および放射線焦
点の調整に注意をはらうことによって軽減することがで
きるが、被害を完全に除くことはできない。皮膚の被害
は、やけど、痛み、かゆみ、炎症および時として皮膚表
層の喪失をもたらす。もしもこの被害が軽減され、予防
され、または回復されれば、大きな治療上の進歩となる
であろう。

イオン化放射線は必須脂肪酸活性に必須な二重結合を攻
撃することによって必須脂肪酸を破壊する。

大部以前に、イオン化放射線は必須脂肪酸欠乏の動物に
対してより破壊的であり、必須脂肪酸欠乏症の徴候を引
起こすことが示されている［デッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）
ら、Ｊ．　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，　ｉＬ．　５０７（１
９５０）］。チェング（Ｃｈｅｎｇ）ら、Ｊ．　Ｎｕｔ
ｒｉｔｉｏｎ＋旦，１６１〜１８２　（１９５２））。

従って放射線による組織の被害のいくらかを必須脂肪酸
の欠乏と関連づけることができる。このことは皮膚の場
合に特に間違いないことである。なぜならば、必須脂肪
酸は皮膚の機能にとりわけ重要であるからである。

食餌中の主要な必須脂肪酸はリノール酸（ＬＡ）である
が、必須脂肪酸として十分に有効であるためには、この
酸はγ−リノレン酸（ＧＬＡ）に変換されなければなら
ない。この変換は皮膚それ自体で行うことはできず、他
の組織において特に肝において行なわねばならない。そ
して肝からＧＬＡおよびその代謝物は皮膚に送られる。

最も良い健康のためには、皮膚は一方でリノール酸と、
他方でＧＬＡおよびその代謝物の両方を必要とする。

本ｊヒ曵 本発明者は、放射線療法に起因する皮膚の損傷の多くを
、皮膚からの必須脂肪酸の損失と関連づけること、およ
び皮膚の被害を適切な必須脂肪酸の投与によって減少し
、または防止することを提案する。

リノール酸のみ、またはＧＬＡのみでも有効であるが、
リノール酸とＧＬ＾の両方を与えることによって最善の
結果が得られる。体内においてＧＬＡはジホモ−γ−リ
ノレン酸（ＤＧＬＡ）に変換するが、このＤＧＬＡもＧ
ＬＡと同様の効果を有し、本明細書におけるＧＬＡの使
用に関する記述は、ＤＧＬＡとＧＬＡの併用またはＧＬ
ＡＯ代りにＤＧＬＡの使用の記述と理解されるべきであ
る。

従って本発明はＬＡまたはＧＬＡおよび／またはＤＧＬ
Ａまたはこれらを放射線によって引起される皮膚被害の
予防または治療に使用することに関し、かつかかる目的
のための、上記の酸が用いられる薬剤の製造に関する。

酸の量は、リノール酸の場合に１日当り０．１〜１００
ｇ、好ましくは１日当り１〜２０ｇ、極めて好ましくは
ｌ日当り２〜１０ｇであり、ＧＬＡおよび／またはＤＧ
ＬＡの場合には１日当り０．０１〜１００ｇ、好ましく
は１日当り０．１〜１０ｇ、極めて好ましくは１日当り
０．　３〜２．０ｇである。

投与は全身系にまたは局所的に行なわれ、後者の場合に
は脂肪酸は放射されるであろう、または放射されている
部位に、脂肪酸自体で、または何らかの適切な賦形剤と
共に適用される。

賦形剤は、その中に脂肪酸が見出される天然柚であり、
またはクリーム、ゲル、ローション、軟膏または他の好
適な形状のように処方された適切な化学的形状における
油または脂肪酸自体である。

局所用製剤中の脂肪酸濃度は０．０１〜１００％、好ま
しくは０．１〜２０％、極めて好ましくは１〜１０％の
範囲である。

並滉脂胆段徽要 本発明により用いられる脂肪酸は、下記のように他の必
須脂肪酸と関係がある。

δ−６デサチュラーセ １ 鎖延長 １ δ−５テサチュラーゼ １ 鎖延長 上 ２２：５６ δ−４デサチュラーゼ ↓ ４，７，１０，１３，１６　　　　　　　　２２：６δ
−４．７，１０，１３，１６．１９この代謝経路は、通
常では非可逆的であり、ヒトではｎ−３およびｎ−６系
列酸の相互変換もない。

上記酸は天然では全てシス構造であり、相当するオクタ
デカン酸、エイコサン酸またはドコサン酸のｍ４体とし
て、たとえばδ−９，ｌ２−オクタデカジエン酸または
δ−４．　７，　１０．　１３．　１６．　１９−　ド
コサヘキサエン酸と組織的に命名される。しかしながら
、この命名に対応する１８：２ｎ−６または２２：６ｎ
−３のような数字表示も便利である。

たとえば２２：６ｎ−３（ドコサヘキサエン酸、（ｄｏ
ｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ））についてイ
ニシャルのＤＮＡ　もまた用いられるが、ｎ−３および
ｎ−６酸が同一の鎖長と不飽和度を有する場合には役立
たない。ｎ−６系列において多少なりとも通常使用され
ている俗名を示した。ｎ−３系列では１８：３０−３の
みが通常使用されている俗名のα−リノレン酸を有して
いる。γ−リノレン酸が用いられる以前には文献中では
単にリノレン酸が用いられており、特に初期の文献では
α一酸が用いられる。

抜ｊ１迷 酸はたとえばＧＬＡおよびＤＧＬＡについて詳細にそれ
自体で、または薬学的に許容され生理学的に等価の誘導
体として用いられ、いづれかの酸に関する記述はその酸
がかかる誘導体の形状の場合の記述も含むと理解される
べきである。等価性は、上記に引用した代謝経路の中に
位置づけたとき、酸自体または酸の天然グリセリドエク
セルの効果に対応する効果によって証明される。従って
、有用な誘導体の間接的確認は、その誘導体が酸自体の
体内における有益な効果を有することによって行なわれ
るが、しかし誘導体の変換は血液、体脂または他の組織
中の濃度の標準的技術によるガスクロマトグラフィー分
析により直接的に明らかにすることができる。

たとえば、米国、イリノイ州、チャンペイン（Ｃｈａｍ
ｐａ　ｉｇｎ）の米国油化学者協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ
　ＯｉｌＣｈｅｍｉｓｔｓ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）発行、バ
ーキンス（Ｐｅｒｋｉｎｓ）編集の脂質および脂質タン
パク質の分析（Ａｎａｌｙ−ｓｉｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｓ
ｄ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）　、第２３頁
、ペリック（Ｐｅｌｉｃｋ）らの方法によって行なわれ
る。

この方法の概要を述べれば、好適には血漿試料（ｌｄ）
をクロロホルム／メタノール（２　：　１）で抽出する
。抽出物を硫酸ナトリウムを通して濾過し、蒸発乾固し
、０．５一のクロロホルム：メタノールに溶解する。脂
質分を薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲル板にょ
っ分離する。

必須脂肪酸含有量を最も敏感に反映するリン脂質分を三
フッ化ホウ素−メタノールを用いてメチル化する。

得られた脂肪酸のメチルエステルを分離し、ヒューレッ
ト・パンカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）５
８８０ガスクロマトグラフィーを用い、１０％のシラー
ル（ｓｉｌａｒ）を担持するクロモソルブ（ｃｈｒｏｍ
ｏｓｏｒｂ）　ＷＡＷｌ０６／２３０を充填した６フィ
ートのカラムによって測定する。キャリャー・ガスはヘ
リウムである（３０ｍｆｆｉ／分）。オーブン温度は２
゜Ｃ／分の昇温速度で１６５゜Ｃから１９０”Ｃに昇温
するようにプログラムされている。検出器温度は２２０
゜Ｃであり、注入器温度は２００゜Ｃである保持時間お
よびピーク面積はヒューレット・パッカードレベル４積
算器によって自動的に計算される。ピークは標準脂肪酸
メチルエステルとの比較によって確認される。

皇亘凪炭笠 本発明を主として治療方法および薬学的組成物に関して
記述したが、Ｔ−リノレン酸および他の酸は食餌補足物
の性質を有するので、規定食マーガリンまたは他の食品
中に添加することができ、かかる食餌的用途もそれを目
的とする場合には薬学的組成物の語の中に含まれると理
解されるべきである。

−リノレン　および　の　の　　と 本発明によって他の酸と共に使用するＴ−リノレン酸お
よびジホモ−γ−リノレン酸の生理学的に等価な便利な
誘導体には塩アミド、グリセリドエステルおよびアルキ
ル（たとえばＣ，〜Ｃａ）エステルを含むエステルおよ
びリン脂質が含まれる。もしも希望するならば、本発明
において使用する薬学的組成物を、天然産または合或の
酸のそれ自体または誘導体を許容される薬学的賦形剤と
組合せることによって製造することができる。しかしな
がら、現在では、少なくともＴ−リノレン酸を高Ｔ−リ
ノレン酸含量を有する入手可能な油（本明細書では、以
後“油”と称する）の形で供給するのが便利である。

現時点においては、現在入手可能な高Ｔ−リノレン酸含
有量の油の天然供給源はほとんど知られていない。しか
しながら、現在入手可能な油の一つの供給源はＯｅｎｏ
ｔｈｅｒａ　ｂｉｅｎｎｉｓ　ＬおよびＯｅｎｏｔｈｅ
ｒａ　Ｌａｍａｒｃｋｉａｎａのような月見草種の種子
であり、これら種子からの抽出油はγ−リノレン酸（約
８％）およびリノール酸（約７２％）をこれらのグリセ
ライドの形で、他のグリセリドと共に含有する（％は全
脂肪酸をを基準とする）。Ｔ−リノレン酸の他の供給源
はハ旦赳ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓのようなルリジサ種で
あり、工一カ一当りの現在の収率は低いがＯｅｎｏｔｈ
ｅｒａ油よりもＴ−リノレン酸のより豊冨な供給源であ
る。

油は、冷間圧縮、種子の部分蒸煮後のねしプレスまたは
溶媒抽出のような通常の抽出法の一つによって種子から
抽出される。

月見草油の代表的試料のメチルエステルの形状における
分別蒸留は下記ような相対的比率を示す。

バルミテート　　　　　　　６．１５ ステアレート　　　　　　　１．６ オレエー｝　　　　　　　　　１０．１５リノレエー｝
　　　　　　　　７２．６γ−リノレネート　　　　　
８．９ 上記した種子油抽出物は、それ自体で、もしも希望する
ならば、たとえば分別蒸留によってＴ−リノレン酸およ
びリノール酸のトリグリセリドを主脂肪酸成分として含
み、もしも望むならばＴ−リノレン酸含有量が主要比率
である油状組戒物が得られる。

醗酵によって培養されうる菌類の最近の研究によれば、
Ｔ−リノレン酸およびジホモ−γーリノレン酸の両者の
供給源となる菌体油が約束されている。

ゑ１４■４波 薬学的組戒物は、たとえば、ウィリアムス（Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ）の英国特許明細書第１　，０８２，６２４号に
詳細に論じられているように、薬学的賦形剤による全身
系投与（たとえば経口、経腸または非経口投与）に好適
な形状でかつ、いづれの場合においても特定の種類の製
剤も一般に極めて良く知られている形で用いられる。

すなわち、たとえば錠剤、カプセル、ドリンク剤または
粉末製剤が要求に応じて製造され、Ｔ−リノレン酸また
は他の酸が皮膚から吸収される場合には、局所用製剤が
製造される。

加水分解されたＯｅｎｏｔｈｅｒａ油の注射用溶液を遊
離酸を可溶化するためにアルブミンを用いて製造するこ
とができる。他の形態は本明細書ですでに述べたような
、それ自体は一般に良く知られている局所用油、クリー
ム等である。製剤中に防腐剤を添加することが有利であ
る。約０．１重量％の濃度のα一トコフェロールがこの
目的に好適であることが見出されている。

いつれかの投与量単位中に存在する活性物質の絶対量は
採用されるべき投与割合および方法に適切な量を越える
べきではないが、しか一方では望ましくは少ない投与量
数において望ましい投与割合が十分に達或されるべきで
あることが理解されるべきである。投与割合は目的とす
る正確な薬理学的作用に依存する。

理想的には、治療は放射線療法がはじまる一または二週
間以前に開始されるべきであり、放射線療法の終了後、
数週間継続されるべきである。より短い期間の治療によ
って、完全さでは劣るが、なお有益な予防が達威される
。

延底曳生班 下記組戒物が放射線治療をうける患者の皮膚被害の治療
または予防に投与された。

（１）月見草油の５００■カプセルの３〜６個を１日当
り２回投与。

（２）クロスグリ油の５００ｍｇカプセル３〜６個を１
日当り２回投与。

（３）　　ＧＬＡが豊富な、Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ　
ａｌｐｉｎａ種からの微生物油の５００■カプセルの３
〜６個を１日当り２回投与。

（４）ルリジサ油の５００■カプセルの３〜６個を１日
当り２回投与。

（５）　　ベニバナ油、トウモロコシ油またはヒマワリ
油の５００■カプセルのＧＬＡを含有しない、グリセリ
ド形状のＬＡの供給源としての５〜１５個を１日当り投
与。

（６）純ＧＬＡまたはＤＧＬＡの２５０■を夫々含むカ
プセルを４個、１日当り投与。

（７）　　５００■の純ＬＡを夫々含むカプセルを１０
個、■日当り投与。

（８）約１．２％のＧＬＡおよび１０．５％のＬＡを含
む月見草油を１５％含むクリーム。

（９）２％のエチルＴ−リノレネートを含む軟膏。

００）ｌ％のエチルＴ−リノレネートおよび５％エチル
リノレエートを含む軟膏。

ケース・ヒストリー ケース・ヒストリーの二つの特有な例、すなわち一つの
皮膚被害の治療例と他の予防例を下記に示す。

（ｉ）左乳房に、生検の結果から癌に起因することが明
らかになった腫瘍のある３７才の婦人。

ＩＩ！瘍が外科的に除去され、放射線療法のコースが開
始された。皮膚は著しい炎症を起し、３週間後に広い範
囲で破壊された。

この婦人に、ＬＡおよびＧＬＡの両方を含む月見草油の
５μｇカプセルを１日当り８個投与した。放射線療法を
継続したにもかかわらず、工４日以内で彼女の皮膚の状
態は著しく改善された。

（ｉ　ｉ）癌性であることが見出され、腋窩におけるリ
ンパ腺腫であるとして外科的に除去された腫瘍が右乳房
にある４９才の婦人。

放射線治療のコースが開始された。放射線療法開始の２
週間前に、月見草油の５００■カプセルの１日当り６個
の摂取がはじまった。

予期された皮膚の被害は予想よりも劇的に軽減され、軽
い日焼けにほとんど等しい程度になった。９週間の放射
線療法のコースの間、皮膚は健康状態を維持した。

これら２件のケース・ヒストリーは、放射線療法に起因
する皮膚の被害を必須脂肪酸の投与によって治療と予防
の両方が可能であることを示している。二人の婦人は総
合的に著しい好転を経験し、従って放射線療法の全身系
への有害な影響が軽減されることを否定することができ
なかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、放射線療法を受ける患者における皮膚の損傷を治療
   または予防するための薬剤の製造方法であり、（ａ）リ
   ノール酸、または（ｂ）γ−リノレン酸またはジホモ−
   γ−リノレン酸、または（ｃ）該リノール酸および該γ
   −リノレン酸またはジホモ−γ−リノレン酸の両者がそ
   れ自体で、または薬学的に許容される担体または希釈剤
   と共に前記薬剤の製造に使用される前記薬剤の製造方法
   。 ２、前記薬剤が投与量単位形状における全身系投与用で
   あり、各単位に用いられる前記酸の量が好ましくは下記
   請求項４に開示される量またはこの量の約数量である請
   求項１記載の方法。 ３、前記薬剤が局所用形状、好ましくは下記請求項４に
   示された組成である請求項１記載の方法。 ４、放射線療法を受ける患者における皮膚の損傷を１日
   当り０．１〜１００ｇ、好ましくは１日当り１〜２０ｇ
   、最も好ましくは１日当り２〜１０ｇの投与量範囲のリ
   ノール酸、または１日当り０．０１〜１００ｇ、好まし
   くは１日当り０．１〜１０ｇ、最も好ましくは１日当り
   ０．３〜２．０ｇの投与量範囲のγ−リノレン酸または
   ジホモ−γ−リノレン酸、または前記リノール酸のおよ
   び前記γ−リノレン酸またはジホモ−γ−リノレン酸の
   両者の全身系投与によって、または前記酸を組成中にお
   ける全濃度が０．０１〜１００％、好ましくは０．１〜
   ２０％、最も好ましくは１〜１０％であり、該組成物の
   残り成分が薬学的に許容される希釈剤または担体である
   組成物としての局所的投与によって治療または予防する
   方法。