JPS63230631A - 必須脂肪酸の使用方法および消化性潰瘍の治療または予防方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は消化性潰瘍の発生または再発の治療または予防
のための配合剤および治療または予防方法に関する。

一般的背景の議論 本発明の背景には二つの部分がある。第１は、近年、プ
ロスタグランジン（ＰＣ）先駆体の医薬としての使用に
著しい興味が示されていることである 種々の理由から、高められた水準のプロスタグランジン
が要求された場合、ＰＧＥＩおよびＰＧＥ２のような天
然産プロスタグランジンを患者に投与することは実用的
ではない、従って、リルン酸、γ−リルン酸（ＧＬＡ）
およびジホモ−γ−リルン酸（Ｄ　Ｇ　Ｌ　Ａ）を含む
プロスタグランジン先駆体の使用カー著しく注目されて
いる。

体内におけるこれら物質の変換は下記図表に示すようで
あろうと信じられている。

ｈｉ この経路のおおよその概要は良く知られており、必須脂
肪酸（ＥＦＡｓ）の主要な機能はプロスタグランジンの
先駆体として作用することであり、ｌ−系列のＰＣがジ
ホモ−Ｔ−リルン酸（Ｄ　Ｇ　Ｌ　Ａ）から、２〜系列
のＰ、Ｇがアラキドン酸（Ａ　Ａ＞から形成されること
が明らかにされている。

ＤＧＬＡｔｊよびＡＡは食品中に少量存在するのみであ
り、食品中の主要なＥＦＡばリノール酸であり、これは
最初にＴ−リルン酸（ＧＬＡ）に、次いでＤＧＬＡおよ
びＡ、Ａに変換され、後者の工程は非可逆的である。

リノール酸のＧＬＡへの変換は限定された工程であり、
若い健康な体では十分に行なわれるが、年輩者または多
くの病気の状態では、しばしば変換が不十分である。

ＤＧＬＡはかぎとなる重要な物質である。

ＧＬＡは体内において、はとんど完全に、かつ極めて速
やかにＤＧＬＡに変換され、従って実際の目的上、ＤＧ
ＬＡおよびＧＬＡの経口投与は同しことである。ＤＧＬ
Ａは貯蔵形態に変換され、アラキドン酸に変化し、次い
で２系列のＰＣに変換され、または１系列のＰＣに変換
される。

本発明の背景の第２の部分は、必須脂肪酸自体の重要性
の意識が増大し、近年、酸自体およびプロスタグランジ
ン代謝に関連して主としてｎ−６系列の酸のみならず、
ｎ−３系列の酸に著しい一般的興味が示されたことであ
る。

ｎ−６酸は、体内において細胞内および細胞をとりまく
膜の構造に特に要求され、かかる膜の正常な可撓性、流
動性および透過性を維持するのに必要であると信じられ
ており、一方、ｎ−３系列酸の役割りはほとんど知られ
ていないが、ｎ−３酸も同様に体内に存在する。

ｎ−６必須脂肪酸、および二つの代謝経路において共通
の酵素を共有すると信じられている関連するｎ−３酸の
代謝経路は下記のとおりである。

これらの経路は可逆的ではなく、またヒトでは、ｎ−３
系列酸とｎ−６系列酸との相互変換はできない。

これらの酸は、天然では全てシス型であり、対応するオ
クタデカン酸、エイコサン酸またはトコサン酸の誘導体
として、例えばδ−９，１２−オクタデカジエン酸また
はδ−４，７，１０，１３，１６，１９−・　ドコサヘ
キサエン酸と組織的に命名される。

ｎ６ｎ−３ しかしながら、夫々に対して１８　：　２　ｎ−６また
は２２　：　６　ｎ−３のような数字による表示が便利
である。たとえば、２２：６ｎ−３（ドコサヘキサエン
酸）に対してＤＨＡのイニシャルもまた用いられるが、
同一鎖長および不飽和度のｎ−３およびｎ−６酸が存在
する場合には役に立たない。

ｎ−６系列酸には、上記のように多少一般的に使用され
ている俗名がある。

ｎ−３系列では、１８　：　３　ｎ−３が一般的に使用
されている俗名のα−リルン酸を有するのみである。

以前は、γ−リルン酸について、文献で単にリルン酸と
のみ、特に初期の文献ではα−酸と記されていることが
特徴である。

体内ではｎ−３酸が優先的に代謝され、この結果として
たとえば血漿中でのα−リルン酸　　　′（１８：　３
　ｎ−３）のレベルが低く、１８：４ｎ−３および２０
　：　４　ｎ−３は少量にすぎない。

これに対して、ｎ−５酸はγ−リルン酸（ＧＬＡ）は低
レベルであるが通常は適量に存在し、リノール酸から比
較的徐々に生成されるよりもより急速にジホモ−γ−リ
ルン酸（Ｄ　Ｇ　Ｌ　Ａ）に変換される。

ｎ−３およびｎ−５の両系列において、代謝経路におけ
る鎖延長段階はデサチェレーシクン（ｄｅｓａｔｕｒａ
ｔｉｏｎ）よりもより急速に行なわれる。

特定の背景 胃および十二指腸の消化性潰瘍は極めて一般的である。

これらは、外科療法、食餌療法または種々の異なる薬剤
によって治療される。二つの最も効果的な薬剤群は、ヒ
スタミン−２（Ｈ２）拮抗質およびプロスタグランジン
（ｐｃ）同族体と思われる。Ｈ２拮抗質は、ヒスタミン
の作用に対抗する作用をし、酸の分泌を減少する。

ＰＣ同族体は、一部分は酸分泌を減少する作用をし、一
部分は酸の作用に対する胃−十二指腸粘膜の保護を高め
る作用をする。後者は　、“細胞保護（ｃｙｔｏｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｏｎ）　”と名づけられた、明らかではない
作用である。

潰瘍が一つまたは他の治療法によって治癒した患者は消
化性潰瘍が再発しやすいことが知られている。この再発
は、薬剤の長期服用によって防止することができるであ
ろうが、副作用の危険性の故に、この治療に従うことは
医者および患者の両方に一部抵抗がある。

従って、長期間の潰瘍再発に対して、より安全な胃の保
護技術を開発する必要がある。

一つの可能な方法は、胃−十二指腸粘膜によるそれ自体
のＰＧの生成を増加することである。

もしもＰ、Ｇが事実、細胞保護的であるならば、増大す
るであろう潰瘍に対して粘膜を保護することができる。

このための一つの限定的方法は、Ｔ−リルノ酸（ＧＬＡ
）を経て潜在的に細胞保護性プロスタグランジンの先駆
体であるジホモ−γ−リルン酸（ＤＧＬＡ）およびアラ
キドン酸（ＡＡ）に変換されるリノール酸を供給するこ
とである。

不幸にして、年令、ストレス、アルコール、高コレステ
ロール・レベルおよび糖尿病を含む多くの要因がリノー
ル酸のＧＬＡへの変換を減少することが知られている。

このことは、特に潰瘍発生的（ｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃ
）であると知られているライススタイルの成人のヒトに
おいては、胃−十二指腸でのＰＣ生成へのリノール酸の
影響が不十分であることを意味する。

しかしながら、妨害された過程はＧＬＡ、ＤＧＬＡまた
はＡＡを直接準備することによって回避することができ
る。

ＧＬＡＧｔＤＧＬＡに急速に変換される。

この結果、胃においてＤＧＬＡおよびＡＡ先駆体からＰ
Ｃを生成させることができる。

正常な個人の試験において、月見草油の形状におけるＧ
ＬＡの投与が胃のＰＧレベルを著しく高めることができ
ることが明らかにされた。

月見草油は、ＰＣ合成を阻害することが知られているア
スピリンの存在下においてさえも有効であった。

アスピリンの存在下では、基′礎的ＰＧレベルおよび月
見草油によって刺激されたＰＣレベルは、共にアスピリ
ンの非存在下社おけるよりも低い。しかしながら、提供
された少量のＧＬＡによってＰＣ生成を著しく増大させ
ることができる。

ＤＧＬＡおよびＡＡからのＰＣ合成は、アスピリンのよ
うな薬剤によって阻害されるばかりでなく、エイコサベ
ンクエン酸（Ｅ　Ｐ　Ａ）およびドコサヘキサエン酸（
Ｄ　ＨＡ）のようなｎ−３ＥＦＡｓによっても妨害され
る。これらの脂肪酸は翫シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃ
ｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｓｅ＞に対してＤＧＬＡまたはＡ
Ａと競合することによってＰＣ合成を低下させると思わ
れる。

そこで本発明者らは、ＥＰＡおよしＤＨＡをヒトに投与
するとＰＧ合成を低下させ、胃、十二指腸の抵抗性をそ
こなうことを予想した。

かかる抵抗性の一つの尺度は、正常な個人にアスピリン
を投与することである。これは、胃−十二指腸粘膜を損
傷し、便中の血液量の測定によって監視することができ
る少量の出血をもたらす。従って本発明者らはミ正常な
個人に魚油とアスピリン、またはアスピリンのみを投与
し、出血量を比較した。

この結果、驚くべきことには、ＥＰＡおよびＤＨＡを含
む魚油の投与によって出血は著しく減少した。

本発明 上記事実から、高度に不飽和化された酸は、一部ではＰ
Ｃ合成を増加することによって胃−十二指腸粘膜を保護
することができるが、しかし一部では現在知られていな
い全く異なる機構によって少なくとも作用すると結論さ
れる。

従って本発明者は、潰瘍の再発の防止に治療的価値を有
するＥＰＡＳＤＨＡ、ＧＬＡＳＤＧＬＡおよびＡＡを含
む多不飽和酸の単独、または組合せでの投与を提案する
。

これらＥＦＡｓは長期間投与され、銀量されても極めて
安全であることが知られており、従って、他の可能な方
法よりも著しい利点を提供する。

有用であろう、他の可能な脂肪酸は、２２：４ｎ−６，
２２：５　ｎ−６，１８：４　ｎ−３，２０：４　ｎ−
３，２２：　５　ｎ−３を含む。起源となる食事に含ま
れる酸のα−リルン酸およびリノール酸は、不飽和化速
度が制限されるので、実在しそうもないレベルでの服用
を除いて価値があるとは思われない。

従って本発明の一つの特徴は、１８：３およびより高級
のｎ−６系列酸および１８：４およびより高級のｎ−３
系列酸から選ばれた一種以上の必須脂肪酸を、１日当り
１ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは１日当り１０ｍｇ〜１ｇ投
与して消化性潰瘍の発生の治療または再発の予防のため
に使用することである。

好ましい酸は、ｎ−６系列の特に１８：３．２０：３．
２０：４．２２：４および２２：５酸であり、ｎ−３系
列の１８：４．２０：４．２０：５．２２：５および２
２：６酸である。

本発明の更に他の特徴は、上記のような酸を上記のよう
な目的に上記のような量で投与、することによる消化性
潰瘍の治療または予防方法にある。

酸の形状と供給源 酸は、それ自体で、またはたとえばγ−リルン酸および
ジホモ−γ−リルン酸について以下に詳述するような、
薬学的に許容でき、かつ生理学的に等価の誘導体で使用
され、またいずれかの酸についての記述は、上記誘導体
の形状における酸についての記述を含み、服用量は遊離
酸として計算されると考慮されるべきである。

誘導体が等価であることは、上記に示した経路に書き加
え、酸自体または天然グリセリドエステルの効果に対応
する効果を明らかにすることによって証明される。

すなわち、有用な誘導体の間接的な確認は、そのｍ２Ｘ
体が酸自体の体内における有効な効果を有することによ
って行なわれる。

しかしながら、変換は血液、体脂肪中の濃度のガスクロ
マトグラフ分析によって、またはたとえば、米国、イリ
ノイ、シャンペイン（Ｃｈａｍ−ｐａｉｇｎ）、アメリ
カン・オイル・ケミスト・ソサイアティ、バーキンス（
Ｐｅｒｋｉｎｓ）編集、「リビドおよびリボプロティン
の分析」、第２３頁、ペリツク（Ｐｅｌｉｃｋ）らの技
術のような標準的技術による他の組織によって直接的に
示される。

Ｔ−リルン酸およびジホモ−γ−リルン酸の好都合な生
理学的に等価な誘導体は、塩、アミド、およびグリセリ
ドエステルおよびアルキル（例えばＣ８〜ｃ４）エステ
ルを含むエステル、アルコールおよびリン脂質を含む。

もしも望むならば、天然または合成酸自体または誘導体
を許容できる薬学的助剤と組合せることによって、本発
明に使用するための薬学的組成物を製造することができ
る。

しかしながら、現在では、少なくともγ−リルン酸を高
γ−リルン酸含有量を有する入手可能な油（以下、本明
細書では“油゛と称する）の形状で組成物中に添加する
ことが便利である。

現在、高γ−リルン酸含有量を有する既知の天然供給源
または油は、著しく少ない（ジホモ−γ−リルン酸の著
しい量の既知の天然供給源は存在しない）。現在入手可
能な、油の一つの供給源は０ｅｎｏｔｈｅｒａ　ｂｉｅ
ｎｎｉｓ　Ｌ、および０ｅｎｏｔｈｅｒａ　Ｌａｍａｒ
ｃｋｉａｎａのような月見草種の種子であり、種子から
の抽出油はＴ−リルン酸く約８％）およびリノール酸（
約７２％）をグリセリドの形状で他のグリセリドと共に
含む（％は全脂肪酸をベースとする）。

γ−リルン酸の他の供給源は、Ｂｏｒａｇ。

ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓのようなルリジサ種であり、ニ
ーカー当りの現在の収量は低いが、０ｅｎｏ　ｔｈｅｒ
ａ油よりもγ−リルン酸のより豊富な供給源である。発
酵によって培養されるカビ類の最近の研究はカビからの
油が供給源となることを約束している。

油は、冷間加圧、種子の部分的煮沸の後のスクリュー加
圧、または溶剤抽出のような通常の抽出方法の一つによ
って種子から抽出される。

この油の代表的試料の分留によれば、メチルエステルの
形での相対的比率は下記のとおりである。

パルミテート　　　　　６．１５ ステアレート　　　　　　１．６ オレエート　　　　　　１０．１５ リルエート　　　　　７２．６ γ−リルネート　　　８．９ 上記した種子油抽出物はそれ自体で使用され、または、
たとえば、もしも望むならば分別蒸留によって主要脂肪
酸成分としてのγ−リルン酸およびリノール酸のトリグ
リセリド、γ−リルン酸含有量がもしも望むならば主要
な比率である主要脂肪酸成分としてのＴ−リルン酸およ
びリノール酸を含む油状組成物が得られる。

種子抽出物は、もしも存在するならばジホモ−γ−リル
ン酸を安定化させる影響を有すると思われる。

２２：４および２２　：　５　ｎ−６酸の天然供給源に
は畜殺基から得られた副腎（２２：　５）およびじん臓
（２２：　４）、およびアメリカ大スツポンの脂肪中の
２２＝４が含まれる。

ｎ−３酸は、特に２０　：　５　ｎ−３および２２　：
　６　ｎ−３が魚油から入手可能である。

酸は、これらの供給源から、たとえば温和な非酸化条件
下での鹸化の後の合成的気液クロマトグラフィによって
分離される。

これらの酸の合成は困難ではあるが不可能ではなく、他
の供給源となりうる。

製造剤中に防腐剤を混入することが便利である。約Ｏ１
１重量％の濃度のα−トコフェロールがこの目的に好適
であることが見出された。

実施例 以下は本発明に従って製造された薬剤および本発明の方
法によるこれら薬剤の投与の例であり、これら薬剤は通
常の方法に従うで、それ自体製造され、活性化合物を胃
および十二指腸に導くのに最も便利な方法としての経口
投与に適した、軟質または硬質ゼラチンカプセルである
。

しかしながら、胃や十二指腸内の活性化合物レベルを高
める、他の投与方法も排除されない。

１、ＥＰＡ２５重量％およびＤＨＡ７重量％を含む魚油
１ｇを含むカプセル８個を１日当り投与。

２、　０ＬＡ９重量％を含む月見草油の５００■を含有
するカプセルの１２個を１日当り投与。

３、上記１．の魚油と上記２．の月見草油との同重量比
率の混合物の２ｇを含むカプセルの６個を１日当り投与
。

４、エチル−ＥＰＡ２００■、エチル−ＤＨＡ２００■
、エチル−ＡＡ２００■およびエチル−ＤＧＬＡ２００
■を含むカプセルの６個を１日当り投与。

５．６０重量％のＥＰＡおよび１５重量％のＤＭＡを含
むＥＰＡ濃縮物を温和な希釈剤溶液で、濃縮物の６ｇを
１日当り投与。

同様に： ６、純ＧＬＡを１日当り５ｇ投与。

７、純ＥＰＡを１日当り１０ｇ投与。

８、純ＤＨＡｔ−１日当り２ｇ投与。

９、純ＡＡを１日当り１ｇ投与。

１０、純ＤＧＬＡを１日当り４ｇ投与。

１１、　ＥＰＡ　２００＋１１ＳＧＬＡ　１００ｑおよ
びＤＧＬＡＳＡＡＳＤＨＡ、２２：４　ｎ−６，２２：
５　ｎ−６，１８：４　ｎ−３および２０：４ｎ−３の
各々を５０■を含むカプセルの４個を１日当り投与。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、消化性潰瘍の発生または再発の治療または予防用薬
   剤の製造のために、１８：３およびｎ−６系列のより高
   級の酸、および１８：４およびｎ−３系列のより高級の
   酸から選ばれた一種以上の必須脂肪酸を、１日当り１ｍ
   ｇ〜５０ｇ、好都合には１日当り１０ｍｇ〜１ｇ投与す
   る必須脂肪酸の使用方法。 ２、前記脂肪酸がｎ−６系列の１８：３、２０：３、２
   ０：４、２２：４および２２：５酸およびｎ−３系列の
   １８：４、２０：４、２０：５、２２：５および２２：
   ６酸から選ばれた酸である請求項１記載の必須脂肪酸の
   使用方法。 ３、前記必須脂肪酸がそれらの塩、アミド、エステル、
   アルコール、リン脂質または薬学的に許容され、かつ生
   理学的に等価の誘導体である請求項１または２記載の必
   須脂肪酸の使用方法。 ４、１８：３およびｎ−６系列のより高級の酸および１
   ８：４およびｎ−３系列のより高級の酸から選ばれた一
   種以上の必須脂肪酸の１日当り１ｍｇ〜５０ｇ、好都合
   には１日当り１０ｍｇ〜１ｇを消化性潰瘍患者またはそ
   の危険のある人に投与することからなる消化性潰瘍の発
   生または再発の治療または予防方法。 ５、投与された前記必須脂肪酸がｎ−６系列の１８：３
   、２０：３、２０：４、２２：４および２２：５酸およ
   びｎ−３系列の１８：４、２０：４、２０：５、２２：
   ５および２２：６酸から選ばれた必須脂肪酸である請求
   項４記載の消化性潰瘍の治療または予防方法。 ６、前記必須脂肪酸がそれらの塩、アミド、エステル、
   アルコール、リン脂質または薬学的に許容され、かつ生
   理学的に等価の誘導体である請求項４または５記載の消
   化性潰瘍の治療または予防方法。