JPH04505758A - 即効で増強された解熱応答 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 即効で増強された解熱応答 完所坐！量 １皿■員工玉公国 本発明は、即効で増強された解熱応答を誘発するＳ（＋）イブプロフェンをかか る処置を必要とする哺乳類への使用および有効量の投薬単位のＳ（＋）イブプロ フェンを含んで成る一定の医薬製剤に関する。

ｌ米且五二災皿上 イブプロブエン又は（±）　２−　（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸は 以下の構造式で示される。

この化合物は鎮痛および解熱作用を有する非ステロイド系抗炎症剤としてよく知 られている。イブプロフェンは、近年米国ではＭｏｔｒｉｎ　（ＲＪ標）のよう な商品名の下、処方箋を介して市販されており、経口投与用として４００ｍｇ、 ６００■および８００ｍｇ錠として入手できる。イブプロフェンはまた、米国に おいて一般的な網形と共にＡｄｖｉｌ（商標）およびＮｕｐｒｉｎ（商標）を初 めとする種々の商品名のもとて処方箋不要の濃度で２００■）のものも近年入手 可能になってきている。痛みを緩和するゆるやかな処置のためには、Ｍｏｔｒｉ ｎ　（商標）に関し１日に３２００■を越えることなく４〜６時間毎に４００■ が一般に推奨されている。店先で市販されている低投与量の製品は、軽微な疼痛 および痛み用として、医師の指図のない限りＩＥｆに１２００■を越えることな く、４〜６時間毎に２００〜４００■のレベルで経口的に利用されることが一般 に推奨されている。ニドワード　Ｒ，バーンハート（ＥｄｗａｒｄＲ，Ｂａｒｎ ｈａｒｔ）、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｎ＋ｉｃｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ 、、　０ｒａｄｅｌｌ。

Ｎ　Ｊ　０７６４９　、のＰｈ　５ｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎ ｃｅ、第４０版、１９８６．１８５４〜１８５５ページと１８９７ページを参照 のこと。

イブプロフェンの化学命名より明らかな通り、それはラセミ混合物である。事実 、これまで市販されてきたものはラセミ混合物にすぎない。ところで、論文では Ｓ（＋）及びＲ（−）異性体のそれぞれについていくつかの研究が報告されてき た。一般に、これらはＲ（−）異性体が、イブプロフェンの活性型であるＳ（＋ ）鏡像異性体に直ちに転化することを示している。

アダムス（Ａｄａｍｓ）らのＣｕｒｒ、Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、独、　、　３．５５２ （１９７５）およびＪ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．．２８．２５６− ２５７（１９７６）が報告するには、イブプロフェンの右旋性（＋）、左旋性（ −）およびラセミ混合物の型を比較するモルモット、ラットおよびマウスにおけ る抗炎症および鎮痛の生体内（旦■二）試験において、これらの３種の型は効能 において非常に似かよっていることを示した。（この生体内試験は、刺激により 炎症したラットの足およびモルモットにおける紫外線紅斑を用いた疼痛閾値性試 験において、マウスにおけるアセチルコリン誘発ライジング（苦悶）試験にて行 われた。）しかしながら、試験管内試験においては、活性のほとんどが右旋性型 に偏っていることが最近見い出された。この試験管内試験結果では右旋性（＋） 型が活性物質であることが示唆されるが、しかし生体内試験においては左旋性型 は右旋性型へと変化し、これによって薬理作用に差がないとこの著者らは述べて いる。このことはヒトにおけるイブプロフェン尿代謝物が右旋性であると見い出 された初期の観察〔アダムスらのＪ、　Ｐｈμ１．Ｓｃｉ、。

５６、１６８６（１９６７）およびミルス（Ｍｉｌｌｓ）らのＸｅｎｏｂｉｏｔ ｉｃａ、　３＋　５８９−５９８（１９７３）　）についての説明であるとも思 われる。従って、この１０年間Ｓ（＋）異性体が活性型であると認識されてきた 。

ヴエヒター（Ｗｅｃｈ　ｔｅｒ）らのＢ　ｉ　ｏ　ｃ　ｈ　ｅ　ｍ　、　ｕ玉虫 ■、　Ｒｅ　ｓ　、　Ｃｏ　ｍ　ｍ　ｕ　ｎ　、　。

６１、８３３−８３７（１９７４）は、イブプロフェンの代謝に伴う立体化学お よびイブプロフェンの光学異性体とその代謝産物との相対的な立体化学上の関係 を調べるように工夫された、健全なヒト被検体における試験結果を報告している 。彼らは、イブプロフェンＲ（−）異性体からＳ（＋）異性体への迅速なエピマ ー化を見い出し、このことがＲ（−）とＳ（＋）異性体の実質的な生体内同等性 を説明するものと結論付けている。

関連する見解はヴアンギーセン（Ｖａｎｇｉｅｓｓｅｎ）らのＪ、Ｐｈａｒｍ。

彼らはボランティアへのラセミ混合物の経口投与後、末梢循環系内および尿にお いて排泄される主な鏡像異性体はｄ型であることを見い出している。ヴアンギー センらは、ｄおよび！異性体の血漿薬剤消失半減期は、それぞれ３８３４および ２．０１時間であると評価した。ｄの２に対する濃度比は１時間目での１．１７ から８時間目での２．６５と、時間と共に漸次増大した。しかしながらこれらの 評価は、少ないサンプル数（ｎ＝３）、正常な被検体の利用および投与後の初期 の時点（１時間）での極端に大きい平均値からの標準偏差に妥協している。この 研究結果の解釈は更に妥協している。なぜなら、Ｓ（＋）を単独で投与しておら ず、従ってラセミ体との比較はできないからである。

その後、カイザー（Ｋａｉｓｅｒ）　らのＪ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、＋第６５巻 、２号、２６９−２７３　（１９７６年２月）は、ラセミ混合物ならびにＳ（＋ ）およびＲ（−）異性体のそれぞれを健康なヒト被検体に経口投与後、イブプロ フェンの主な尿代謝物の鏡像異性体組成物の特徴について報告している。インタ クト薬剤のＲ（−）鏡像異性体のみがその光学対掌体Ｓ（＋）へと転化した。

ラル転化に基づく初期の研究を再検討しており、彼らは最初くン に１換された２−アリルプロピオン酸は、最も研究されているこのグループの構 成員と同様に最終的に転化することを示したことを述べている。これらの著者は 更に、アダムスら（１９７６）が三種の動物被検体においてＲ（−）およびＳ（ ＋）異性体ならびにラセミ混合物との間に生体内活性における有意な差はないが 、試験管内試験においてはＲ（−）とＳ（＋）異性体の間に非常に大きな差があ ることを見い出していることで、この不一致は本質的に生体内でのＲ（−）から 活性Ｓ（＋）への定量的な転化に起因すると理解している。ノ＼・ントらはフェ ノプロフェンで類似の性質を示している。フェノプロフェン鏡像異性体は動物試 験系において同等の効能であプロピオン酸について、その不活性Ｒ（−）異性体 は生体内でイブプロフェン及びフェノプロフェンのように容易に活性Ｓ（＋）へ と転換しないが、しかしながらある程度の長い時間を経るとこの転換は起こる傾 向にあることを報告している。

彼らが理解するには、現在上にナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）のみがＳ（＋ ）鏡像異性体として市販されている化合物である。

そしてインドプロフェンの場合において、このＲ（−）鏡像異性体はＳ（＋）異 性体よりも、ラットおよびマウスにおける生体内試験では約２０分の１の薬理活 性であると見い出されている。ハツトらは次のように結論付けている：２−アリ ルプロオピネートのＳ（＋）−鏡像異性体の薬剤としての利用はラセミ体と比べ て利点が得られる傾向にある。

これは現在ナプロキセンの場合においてのみ見い出されてＧする。迅速な転化の 場合において、この不活性Ｒ（−）異性体は活性Ｓ（＋）一対掌体のためのプロ ドラ・ングとしてのみ働く。転化が遅い場合、このＲ（−）鏡像異性体は活性Ｓ （＋）型における不要な不純物である。Ｓ（＋）−鏡像異性体の利用は付与する 投与量を下げ、療法応答における可変性の原因としての転化の速さおよび時間の 可変性を取り除くことを可能とし、そして非立体特異的メカニズムから生ずるあ らゆる毒素を低減するであろう。

従って、鏡像異性体およびラセミ体薬剤のそれぞれについて実質的に同等の生体 内応答が報告されている、例えばイブプロフェンおよびフェノプロフェンの迅速 な転化の場合において、ハツトらは、不活性Ｒ（−）異性体は単に活性Ｓ（＋） 型のプロドラッグとして働（にすぎないからＳ（＋）異性体の利用から何ら利点 が得られないと示唆している。これに反してキラル転化が遅い、例えばナプロキ センおよびインドプロフェンの場合においては、ハツトらにより挙げられる複数 の理由のためにＳ（＋）鏡像異性体の利用が所望される。実際、ナプロキセンは ハツトらにより提供された１つの理由、即ち、副作用を低減するため、ｄ異性体 として市販されてし）ることか報告されている〔アリソン（Ａｌｌｉｓｏｎ）ら の、’Ｎａｐｒｏｘｅｎ。

蝕旦−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒ　ａｎｄ　Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　Ｄｒ ｕｇｓ、第９章、Ｒａ１ｎｓｆｏｒｄ　ａｎｄ　Ｐａｔｈ、ＣＲＣＰｒｅｓｓ　 Ｉｎｃ、、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ。

１９８５、１７２ページ）。

初期の研究における他の一般的な報告は、ノλ・ントらのＣ１１ｎｉｃａｌ　Ｐ ｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、９　＋３７１−３７３（１９８４）におし） で提供されている。この文献において、２−アリルプロピオン酸の臨床的薬物速 度論における立体化学的な考察の重要性に基づき、この著者らは生体内および試 験管内における多数の（〉 ２−アリルプロピオン酸の鏡像異性体の相対的な効力を列挙した。この試験管内 の結果は、Ｓまたは（＋）異性体が各事例において活性物質であることを示した 。しかしながら、生体内においては、この結果はその分類全体にわたって一貫し ていなかった。従って、ナプロキセンおよびインドプロフェンの結果は、Ｓまた は（＋）異性体が生体内においてより活性であることを示し、不活性Ｒまたは（ −）異性体の活性Ｓまたは（＋）異性体への比較的ゆっくりとした転化を示唆す る。一方、フェノプロフェンおよびイブプロフェンの結果は、不活性Ｒまたは（ −）と活性Ｓまたは（＋）異性体とのおよそ同等の生体内における効果を示し、 Ｒまたは（−）異性体のＳまたは（＋）異性体への迅速なる転化を示唆する。

＜２′ ２−アリルプロピオン酸およびその他のＮ５ＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤） の医療化学がジエン（Ｓｈｅｎ）のｄＣｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ ｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、１１巻、６号４６０−４７２　（１９７２）および“Ｎｏ ｎ５ｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ、 ”第６２章、Ｂｕｒｇｅｔ’ｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４ 版、第■部、ＷｉｌｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１ ９８１）　１２０５〜１２７１ページにて再検討されている。後者の刊行物にお いて、ジエンは、これら２種類の光学異性体が抗炎症標品を通常利用するＵＶ紅 斑試験において同等の効力を有することから、イブプロフェンがラセミ混合物と して利用されることに付言している。

リー（Ｌｅｅ）らのＢｒ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃ、　１９，６６９−６ ７４（１９８５）は、４人の健康男性にイブプロフェンおよび各鏡像異性体を別 々に投与し、次いで立体選択的処置について研究している。彼らは、Ｒ（−）の 投与量の約６３％が１４時間にわたりＳ（＋）鏡像体へと転化したことを示した 。リーらは、Ｓ（＋）およびＲ（−）鏡像異性体の反応速度が、それぞれの光学 対掌体を一緒に投与する際に変化することを明らかにした。この著者らは、この 変化が血漿タンパク質に対する結合部位Ｒ（−）とＳ（＋）型との間での相互作 用によると考えている。一検体についてのイブプロフェン血漿レベルの時間プロ フィールが、この論文に図示されている。この試験の初期の時間において小さな 転化が見られるが、この著者はこのことについての重要さについては何ら触れて いない。リーらは、このラセミ体投与後のＳ（＋）の半減期は２．５時間であり 、Ｓ（＋）の投与後の半減期は１．７時間であることを示している。この著者ら は、試験した検体数の少なさや、そしてＳ（＋）のクリアランスがＲ（−）とＳ （＋）の投与の間で不変であると仮定することを初めとするいくつかの理由のた め、彼らの研究の限界を認識している。彼らは、Ｓ（＋）へと転化するＲ　（− ）の比率が個体間で異なる傾同にあることにも注目している。

コクス（Ｃｏｘ）らのＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１．Ｔｈｅｒ、＋　２２巻、第 ３号、６３６−６４３（１９８５）は、イブプロフェンの立体異性体のクリアラ ンスにおいて、正常および疾病状態における肝臓の役割を研究する目的で肝臓潅 流実験を実施している。実験は正常および脂肪肝で行われている。結果が示すに は、肝臓が脂肪性の場合Ｒ（−）異性体のクリアランスが影響され、そして優先 的なＳ（＋）の肝性の分布が行われな（なる。しかしながら、この効果はラセミ 体イブプロフェン投与後の総イブプロフェン血漿レベルにわずかに影響するのみ であると予想されている。

コックスらのハｅｒ、Ｓｏｃ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏ１．Ｔｈｅｒ、　、 　１９８７年１２月、２００の要約（要約ＰｎＬ−７）には、イブプロフェンの 単独投与物を１２人の健康男性に経口的に付与する、三方法の交叉研究が記載さ れている。付与される投与物は８００■のラセミ体イブプロフェン、４００■の Ｒ（−）イブプロフェンおよび４００■のＳ（＋）イブプロフェンであった。曲 線が占める面積（ａｒｅａ−ｕｎｄｅｒ−ｔｈｅ−ｃｕｒｖｅ）の測定に基づき 、明らかなキラル転化がＲ（−）について見られたが、Ｓ（＋）については見ら れなかった。Ｒ：Ｓの血漿濃度が増大するに従い、Ｓ（＋）の排泄は阻害された 。尿のデーターに基づくＲ（−）転化率は、ラセミ体およびＲ（−）異性体と同 じであり、平均値は０．６６であった。ここでもこの著者は最初の２時間におい て何が起きたかの情報を提供していない。ラセミ体におけるＳ（＋）の低められ たクリアランスにおける考察は、リーらにより見い出されたラセミ体の投与後の Ｓ（＋）半減期の長期化の発見と一致した。

ラス力（Ｌａｓｋａ）らのＣｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｈｅｒ、、　４０ 巻、１号、１−７　（１９８６年７月）は、第三大臼歯の抜歯後のひどい痛みの ための緩かなラセミ体イブプロフェンの患者への投与が、痛みの強さの程度とイ ブプロフェンの血清レベルとの間の関連性加するイブプロフェンの血清レベルが 増強された鎮痛作用を、特に投与後の最初の数時間において導くことの考えを裏 付けする。しかしながら、この著者らは鎮痛作用とイブプロフェンのいづれの異 性体とを関連付けていない；遊離性と結合性イブプロフェン間の、そしてＳ（＋ ）とＲ（−）異性体間の臨界的な差の可能性ついて記載されていない。

要約すると、当該技術分野の現状は哺乳類においてＳ（＋）型がイブプロフェン の活性鏡像異性体であることを認識している。更に当該技術分野は、もしあると してもわずかなＳ（＋）からＲ（−）への転化を伴う、有意義な、比較的迅速な Ｒ（＝）のＳ（＋）への生体内転化の存在を認識しているにすぎない。更に、論 文において報告されている効能に基づく動物実験のみにおいて、ラセミ体と鏡像 異性体との間の効能において明らかな差がないことが理解されている。これはキ ラル転化の迅速性に原因する。このことは鎮痛作用または体の高熱を下げるため のＳ（＋）イブプロフェンの利用に由来する利点がないものと示唆されるであろ う。実際にはＳ（＋）単独の利用は明らかに活性薬剤の半減期を短くするであろ う。更に従来の技術は、いづれかの型のイブプロフェン薬剤種を利用する哺乳類 の高熱の緩和を即効性で増強することに関してはまったく沈黙している。

ｆ示 本発明者らは、（＋）イブプロフェンは、体温の上昇した哺乳類、特にヒトへの 投与によりそのラセミ型のものと同じ用量の投与で可能であるより一層強力な解 熱応答を誘発するだけでなく、より迅速な解熱応答を引き起こすことができるこ とをここに見い出した。

このことは、本発明者らが適当な解熱モデルに投与後有意に早い時点での軽減量 または熱レベルの慎重な観察から結論付けることができていない、Ｓ（＋）イブ プロフェン対そのラセミ混合物についての生体内活性に何らかの有意な差を見い 出すことへの従来の失敗例に照らして驚くべきことである。

従って、−の態様では、本発明は、哺乳類における解熱応答の開始を早める方法 であって、実質的にＲ（−）イブプロフェンを含まない解熱の開始を早める有効 量のＳ（＋）イブプロフェンを解熱処置の必要な哺乳類へ投与することを含んで なる方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、投与後非常に短時間で哺乳類の増強された解熱応 答を誘発する方法であって、Ｒ（−）イブプロフェンを実質的に含まないＳ（± ）イブプロフェンの解熱増強の有効量を投与することを含んでなる方法に関する 。

また、さらなるＢ様では、本発明は哺乳類、特にヒトの解熱応答の開始を早めそ して増強するのに使用するための医薬組成物であって、Ｒ（−）イブプロフェン を実質的に含まないＳ（＋）イブプロフェンの有効な解熱単位投与量を含んでな る組成物を提供する。典型的には、Ｓ（＋）イブプロフェンは無毒性の製薬上許 容される不活性担体または希釈剤と組み合わされている。

するための　の１１ 本明細書で使用する語「イブプロフェン」または「ラセミ体イブプロフェン」は 、（±）２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸それ自体だけでなく、そ れらのいずれかの製薬上許容される塩、例えば、イブプロフェンアルミニウムも 包含することを意図する。

本明細書で使用する語ｒｓ　（＋）イブプロフェン」は、２−（ｐ−イソブチル フェニル）プロピオン酸の右旋性またはＳ（＋）異性体だけでなく、それらの製 薬上許容され、解熱に有効な塩も包含することを意図する。語ｒｓ　（＋）イブ プロフェン」との関連で使用するｒＲ（−）イブプロフェンを実質的に含まない 」との表現は、Ｓ（÷）イブプロフェンがほとんどＲ（−）イブプロフェン〔２ −ｐ−イソブチルフェニル〕プロピオン酸の左旋性もしくはＲ（−）異性体また はそれらの塩〕を含まないで所望の解熱作用の開始を早めそして増加するような ものを意味する。特に付言すれば、活性成分がＳ（＋）イブプロフェン少なくと も９０重量％とＲ（−）イブプロフェン１０重量％以下を含むことを意味する。

好ましくは、Ｓ（＋）イブプロフェン対Ｒ（−）イブプロフェンの重量比は２０ ：１を越え、より好ましくは９７：３を越える。最も好ましくはＳ（＋）イブプ ロフェンが９９重量％を越えてＲ（＝）イブプロフェンを含まないもの、すなわ ちＳ対Ｒの重量比がほぼ９９：１以上であることである。

ているものと理解すべきである。さらに、特記しない限り、闇路化の目的で、大 部分はＳ（＋）型である総イブプロフェン含量を各量が示す。例えば、ｒｓ　（ ＋）イブプロフェン４００■」は総イブプロフェン４００■の少なくとも９０％ 、好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは９９％以上がＳ（＋）型 であることを意味する。

本発明のＳ（＋）イブプロフェンは以下の予期できない結果をもたらす。

（１）＠乳類に対するイブプロフェンの解熱効果は同用量のラセミ体イブプロフ ェンを使用する場合よりもより即効性であり、そして （２）同用量のラセミ体イブプロフェンによって引き起こされるよりも大きな解 熱応答が早期にもたらされる。

これらの予期せぬ効果は、Ｎ５ＡｒＤ（非ステロイド系抗炎症剤）に対して応答 性の発熱の処置の際に達成されうる。

この発熱は、風邪やインフルエンザのような呼吸系の感染に伴う発熱も含む。

特定用量のラセミ体イブプロフェンで処置することが必要な上記のような体温の 上昇した患者にとって、薬剤の投与から有効な軽減が開始するまでの時間は非常 に重要であることが明らかである。従って、本発明者の発見は、Ｓ（＋）イブプ ロフェンを同用量でラセミ体イブプロフェンに置き換えて使用した場合、解熱応 答の開始時間が相当短い（すなわち、実質的に開始を早める）ことに非常に意味 がある。さらに、このことはまったく予期されなかった。

ラセミ体の与えられた投与量に応答性の群では、投与量レベルと発熱の強さに依 存するが、特に解熱適量範囲が低いところ（１００〜４００■）で中程度の発熱 患者ではラセミ体イブプロフェンが投与される場合よりもむしろＳ（＋）イブプ ロフェンが使用されるときには、平均約１／３早く解熱応答開始時間に達するも のと信じられる。

増強された解熱応答に関する限り、特に最初の数時間では、ラセミ体イブプロフ ェンと同じ投与量レベルでＳ（＋）イブプロフェンが使用される場合にはより著 しい発熱の低下が得られる。

本発明に使用するＳ（＋）イブプロフェンの正確な量は、例えば、哺乳類の種類 や薬剤を投与する状態に応じて変化するだろう、ヒトへの使用では、典型的には Ｓ（＋）イブプロフェンの有効量は、約１００〜６００■にあるが、発熱の低下 に必要で患者が許容する場合にはさらに多量（例えば、１０００■）を使用して もよい。ヒトへの１日投与量は、Ｓ（＋）イブプロフェン３２００■を越えない ことが好ましいが、患者が許容する場合にはより多量を用いてもよい。軽微から 中程度の発熱の処置への使用に好ましい単位用量組成物は、Ｓ（＋）イブプロフ ェン５０．１００．２００．４００゜６００または８００■を含む。

本発明で使用する組成物は、経口使用が好ましいが、また、非麻酔性解熱剤や非 ステロイド系抗炎症剤を投与するのに知られている他の経路、例えば、坐剤もし くは非経口剤、または軟膏、ゲル剤、クリーム、ローション、液剤、含浸包帯も しくは他の局所デリバリ−器具などの局所網形で投与してもよい。また、上述の 好ましいヒトの用量は成人に使用するためのものであり、小児用組成物は比較的 に少ない活性成分を含むであろうことに注意しなければならない。

本発明で使用する組成物は、ラセミ体イブプロフェンに適する投与経路、例えば 、経口、直腸、局所または非経口のいずれによっても都合よくヒトに投与される 。好ましいＳ（＋）イブプロフェンは、いずれかの適当な無毒性の製薬上許容さ れる不活性担体材料で製剤化される。このような担体材料は医薬製剤の技術分野 の当業者によく知られている。当業者以外のものは、題名肪１と山１１」熊」μ ｍ蛙江旦」ｊμに肝、第１７版、１９８５　（１重者、Ａｌｆｏｎｓｏ　Ｒ，Ｇ ｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、　Ｅａｔｏｎ 、　Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ　１８０４２）のテキストを参照されたい。経口 投与用の典型的な製剤、例えば、錠剤、カプセルまたはカブレッ）　（ｃａｐｌ ｅｔ）では、実質的にＲ（−）イブプロフェンを含まない解熱に有効量のＳ（＋ ）イブプロフェンがいずれかの経口的に無毒性の製薬上許容される不活性担体、 例えば、ラクトース、でんぷん（製薬グレード）、第ニリン酸カルシウム、硫酸 カルシウム、カオリン、マンニトールおよび粉末糖と組み合わされる。さらに、 必要により、適当なバインダー、滑剤、崩壊剤、および着色剤を含めてもよい。

典型的なバインダーとしては、でんぷん、ゼラチンやショ糖や糖密およびラクト ースのような糖類、アラビアガムやアルギン酸ナトリウムやアイルランド苔の抽 出物やカルボキシメチルセルロースやメチルセルロースやポリビニルピロリドン やポリエチレングリコールやエチルセルロースなどの天然および合成ガムおよび ワックスが挙げられる。これらの投与製剤に使用するための典型的な滑剤として は、限定されるものでないが、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、 塩化ナトリウム、ロイシンおよびポリエチレングリコールを挙げることができる 。限定されるものでないが、適当な崩壊剤としては、でんぷん、メチルセルロー ス、寒天、ベントナイト、セルロース、木材製品、アルギン酸、グアーガム、柑 橘類パルプ、カルボキシメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを挙げ ることができる。場合によって、通常の製薬上許容される色素、すなわち標準Ｆ Ｄ＆Ｃ色素のいずれかを用量単位製剤に含めてもよい。甘味剤と芳香剤と防腐剤 も、特に液状用量製剤（例えば、エリキシル、懸濁液またはシロップ）を調製す るときには使用してもよい。また、用法製剤がカプセルの場合、上記タイプの材 料に加えて脂肪油のような液状担体を含めてもよい。被覆する際または用量単位 の物理的形状を変更する場合には各種他の材料を存在させてもよい。例えば、錠 剤、ビルまたはカプセルは、シェラ・ンクおよび（または）糖で被覆してもよい 。このような組成物は、単位割当たりＳ（＋）イブプロフェン少なくとも０．１ 重量％、一般に、Ｓ（＋）イブプロフェン約２重量％〜約６０重量％含める必要 がある。経口投与用の典型的な単位用量製剤は、直ちに放出されるのに好ましい ものとして調製する場合には、約５０〜１０００■、好ましくは１００〜８００ ■、最も好ましくは１００〜６００■のＳ（＋）イブプロフェンを含むであろう 。徐放性の組成物を意図する場合には、むろん、個々の単位製剤に非常に多量の 活性成分が含められるであろう。

このような事例では、Ｓ（＋）イブプロフェン総量の少なくとも５０■、好まし くは６００または８００■までが所望の程度の解熱応答を増強しそして開始を早 めるために迅速に放出されるように調製しなければならない。

経口投与用の典型的な錠剤は、選ばれたＳ（＋）イブプロフェンの量に加え、不 活性成分や担体材料の次の組み合わされたものを含むことができる。すなわち、 アラビアガム、アセチル化モノグリセライド、ビーフ・ンクス、硫酸カルシウム 、コロイド状二酸化ケイ素、ジメチコン、酸化鉄、レクチン、製薬用うわぐずり 、ポビドン、安息香酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、で んぷん、ステアリン酸、シュークロースおよび二酸化チタンとの組み合わせ、あ るし）はカルナウバワックス、コーンスターチ、Ｄ＆Ｃイエローぬ１０、ＦＤ＆ ＣイエローＮα６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ン酸および二酸化チタンの組み合わせである。

さらに、本発明に従い増強された解熱応答および応答開始が早められる際に使用 する組成物は、選ばれた投与量のＳ（＋）イブプロフェンに加え、他の活性成分 および（または）増強剤も含めてよい。従って、例えば、Ｓ（±）イブフ。

ロフェンはラセミ体イブプロフェンと組み合わせ用に記載されているような成分 や剤、例えば、カフェインもしくは他のキサンチン誘導体、麻酔性解熱剤（カフ ェインを除く）、骨格筋弛緩剤、充血除去側（ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ）　、 咳止め剤および（または）去痰剤と組み合わせることができる。例えば、１９８ ３年１２月１３日発行のスンシン（Ｓｕｎｓｈ　ｉｎｅ）　らの米国特許第４、 ４２０，４８３号、１９８４年８月７日発行のスンシンらの米国特許第４．４６ ４，３７６号、１９８４年１０月３０日発行のスンシンらの米国特許第４，４７ ９，９５６号、１９８５年１１月１２日発行のスンシンらの米国特許第４，５５ ２，８９９号、１９８５年１２月１０日発行のスンシンらの米国特許第４，５５ ８，０５１号、１９８６年４月２９日発行のスンシンらの米国特許第４．５８５ ，７８３号、１９８６年１０月２８日発行のスンシンらの米国特許第４，６１９ ．９３４号、および１９８６年１月２日出願のスンシンらの係属中米国特許出願 第８１５，５０２号明細書を参照のこと。

ヒトでこの発明の組成物の効能を確認するには、経口解熱剤を必要とする中程度 から高熱を伴う患者にＳ（＋）イブプロフェンまたはラセミ体イブプロフェンを 投与す朴ばよい。

解熱の効能を測定するには、患者の温度をいろいろな時間間隔でとり、そして評 価比較すればよい。生存解析を初めとする適当な統計処理を使用してＳ（＋）鏡 像体がより即効性でありそして効能がよいことを示すことができる〔ラス力・イ （Ｌａｓｋａ，Ｅ．）　、ゴーメリイ・エム（Ｇｏｒｍｅｌｙ，Ｍ．）　、スン シン・ニー（Ｓｕｎｓｈｉｎｅ，Ａ．）、ベレヴイレ・シエイ・ダブリュー（Ｂ ｅｌｌｅｖｉｌｌａ，　Ｊ．Ｗ．）、カント−・ティー　（Ｋａｎｔｏｒ，Ｔ． ）、フォーレスト・ダブリュー・エイチ（Ｆｏｒｒｅｓｔ，Ｗ．Ｈ．）　、シー ゲル・シー（Ｓｉｅｇｅｌ，Ｃ．）およびマイスナー・エム（Ｍｅｉｓｎｅｒ， Ｍ．）、”Ａ　Ｂｉｏａｓｓａｙ　Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　Ｐｒｏｇｒａｔｍ　ｆｏ ｒ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ”＋Ｃ１ｔｎ、Ｐｈａ ｒｍａｃｏ１．Ｔｈｅｒ、　８　：　６５ＥＬ１９６７　；コックス・ディー・ アール（Ｃｏｘ、Ｄ、Ｒ，）、”Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　Ｍｏｄｅｌｓ　ａｎｄ 　ＬｉｆｅＴａｂｌｅ″＋　Ｊｏｕｒｎａｌ　動工ｌ５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　 頌劇旦％、シリーズＢ２第３４巻、１８７〜２０２．１９７２　）。

本発明の方法および組成物で使用するためのＳ（＋）イブプロフェンは、ラセミ 体イブプロフェンの分割などの各種方法で調製することができる。

ラセミ体イブプロフェンの分割は、文献に記載されている〔カイザー（Ｋａｉｓ ｅｒ）ら、Ｊ、Ｐｈａｒｎ＋、Ｓｃｉ、第６５巻、随２゜２６９〜２７３　（１ ９７６年２月）〕。エーテル中ラうミ体イブプロフェン冷溶液を撹拌しなからＳ 　（−）α−メチルベンジルアミンを滴下し、こうして得られたＳ（＋）イブプ ロフェンのＳ　（−）α−メチルベンジルアミン塩の固体を濾別し、最初にイソ プロパツールから、次いでメタノールから再結晶し、エーテルで抽出した後、水 洗し、次いで生理食塩水溶液で洗浄した。このエーテル抽出物を乾燥するまで蒸 発させ、得られた白色固体をエタノールから再結晶してＳ（＋）イブプロフェン （階、ｐ、５０〜５２″、〔α〕。＋５７’）を得た。このものは、５（−）α −メチルヘンシルアミド誘導体としてＧＬＣ分析したところ９５％の光学純度を 有していた。カイザーらの方法を使用するコックスらのＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、シ伊、Ｔｈｅｒ、　。

第２３２巻、Ｎα３，６３６〜６４３　（１９８５年３月）は、Ｓ異性体９９重 量／重量％とＲ異性体１重量／重量％であるＳ（＋）イブプロフェン製品を得る ことができる。

一般的に、Ｓ（＋）異性体はシンコニジンのようなアルカロイドまたは類似の分 割剤を用いて塩を調製し、次いで溶媒から分別結晶化（右旋性異性体は最も溶解 性が低い）によって生成物を分離してラセミ体イブプロフェンからＳ（＋）異性 体を分離できる。次に、このｄ塩を酸で開裂してＳ（＋）イブプロフェンを得る ことができる。例えば、ナプロキセンおよび関連化合物の分割に関する１９７２ 年１月２５日発行のアルバレッ（Ａｌｖａｒｅｚ）の米国特許第３，６３７，７ ６７号明細書と比較されたい。

Ｓ（＋）イブプロフェンを製薬上許容されるその解熱作用塩の形態で使用する場 合には、通常、これらの塩はＳ（＋）イブプロフェンの直接造塩法によって調製 すればよい。フルビプロフェンのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を記載する１９ ８５年２月２６日発行のアーミテージ（Ａｒｌｗｉｔａｇｅ）　らの米国特許第 ４．５０１，７２７号明細書と比較されたし。このような塩は経口または直腸用 組成物として使用できるだけでなく、それが十分に水溶性である場合には、非経 口注射用のＳ（＋）イブプロフェンの水性溶液を調製することもできる。

上記から当業者は本発明に本質的な特徴を容易に確認でき、その精神および範囲 から離れることなく、本発明を各種用法や条件に通用すべく各種変更および（ま たは）改変しうるであろう。従って、これらの変更および（または）改変は、以 下の請求の範囲に完全な均等範囲内にあるとすることが適当で面子であり、そし てそのように意図されている。

国際調査報告

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．体温の高熱に病み、そして即効で増強した解熱応答を誘発するような処置が 必要なヒト哺乳類のかかる解熱応答を誘発する方法であって、かかる生物体に解 熱の開始を早めそして増強するのに有効量のＳ（＋）イブプロフェン鏡像異性体 でそのＲ（−）イブプロフェン対掌体を実質的に含まない前記鏡像異性体の単位 用量を投与することを含んでなる前記方法。
2. ２．Ｓ（＋）イブプロフェン対Ｒ（−）イブプロフェンの重量比が９：１を越え る請求の範囲第１項の方法。
3. ３．Ｓ（＋）イブプロフェン対Ｒ（−）イブプロフェンの重量比が２０：１を越 える請求の範囲第２項の方法。
4. ４．Ｓ（＋）イブプロフェン対Ｒ（−）イブプロフェンの重量比が９７：３を越 える請求の範囲第３項の方法。
5. ５．Ｓ（＋）イブプロフェン対Ｒ（−）イブプロフェンの重量比が９９：１を越 える請求の範囲第４項の方法。
6. ６．Ｓ（＋）イブプロフェン約５０〜約１０００ｍｇを前記のような生物体に投 与することを含んでなる請求の範囲第１項の方法。
7. ７．Ｓ（＋）イブプロフェン約１００〜約８００ｍｇを前記のような生物体に投 与することを含んでなる請求の範囲第１項の方法。
8. ８．Ｓ（＋）イブプロフェン約１００〜約６００ｍｇを前記のような生物体に投 与することを含んでなる請求の範囲第１項の方法。
9. ９．Ｓ（＋）イブプロフェン約５０〜約１０００ｍｇを前記のような生物体に投 与することを含んでなる請求の範囲第２項の方法。
10. １０．Ｓ（＋）イブプロフェン約１００〜約８００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第２項の方法。
11. １１．Ｓ（＋）イブプロフェン約１００〜約６００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第２項の方法。
12. １２．Ｓ（＋）イブプロフェン約５０〜約１０００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第３項の方法。
13. １３．Ｓ（＋）イブプロフェン約１００〜約８００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第３項の方法。
14. １４．Ｓ（＋）イブプロフェン約１００〜約６００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第３項の方法。
15. １５．Ｓ（＋）イブプロフェン約５０〜約１０００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第４項の方法。
16. １６．Ｓ（＋）イブプロフェン約１００〜約８００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第４項の方法。
17. １７．Ｓ（＋）イブプロフェン約１００〜約６００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第４項の方法。
18. １８．Ｓ（十）イブプロフェン約５０〜約１０００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第５項の方法。
19. １９．Ｓ（＋）イブプロフェン約１００〜約８００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第５項の方法。
20. ２０．Ｓ（＋）イブプロフェン約１００〜約６００ｍｇを前記のような生物体に 投与することを含んでなる請求の範囲第５項の方法。
21. ２１．前記のような生物体が風邪またはインフルエンザに伴う発熱に病んでいる 請求の範囲第１項の方法。
22. ２２．Ｓ（＋）イブプロフェンを前記のような生物体に経口投与する請求の範囲 第１項の方法。
23. ２３．Ｓ（＋）イブプロフェンを前記のような生物体に直腸投与する請求の範囲 第１項の方法。
24. ２４．Ｓ（＋）鏡像異性体を前記のような生物体に局所投与する請求の範囲第１ 項の方法。
25. ２５．体温の高熱に病み、そして即効で増強した解熱応答を誘発するような処置 が必要なヒト哺乳類のかかる解熱応答を誘発するのに適する内容の医薬組成物で あって、Ｓ（＋）イブプロフェン鏡像異性体でそのＲ（−）対掌体を実質的に含 まない前記鏡像異性体を解熱開始を早めそして増強する有効量を含み、かつ無毒 性の製薬上許容される担体またはその希釈剤を含んでなる医薬組成物。
26. ２６．経口投与に適用する請求の範囲第２５項の医薬組成物。
27. ２７．錠剤、カプレット、ピルまたはカプセルとして製剤化した請求の範囲第２ ６項の医薬組成物。