KR20040032963A - 레티노이드 길항제를 이용한 제2형 ｔ-보조세포 중재면역질환의 치료 - Google Patents

레티노이드 길항제를 이용한 제2형 ｔ-보조세포 중재면역질환의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명에 의해, 레티노이드 수용체 길항 활성을 가진 레티노이드, 소위 레티노이드 길항제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르가 면역글로불린 E(IgE)-중재 알러지 질환과 같은 T-보조세포 제2형(Th2)-중재 면역질환을 치료하는데 유효한 것으로 밝혀졌다.

Description

레티노이드 길항제를 이용한 제2형 Ｔ-보조세포 중재 면역질환의 치료{TREATMENT OF T-HELPER CELL TYPE 2 MEDIATED IMMUNE DISEASES WITH RETINOID ANTAGONISTS}
본 발명은 면역글로불린 E(IgE)-중재 알러지 질환과 같은 제2형 T-보조세포 (Th2)-중재 면역질환의 치료용 약물을 제조하기 위한 선택적 레틴산 수용체(Retinoic Acid Receptor; RAR) 길항 활성, 레티노이드 X 수용체(Retinoid X Receptor; RXR) 길항 활성 또는 혼합 RAR-RXR 길항 활성을 가진 레티노이드를 포함하는 레티노이드 길항제의 용도뿐만 아니라 그러한 질병을 치료하기 위한 상기 활성 물질의 용도에 관한 것이다.
레티노이드는 천연 및 합성 화합물을 포함하는 비타민 A와 구조적으로 관련된 화합물의 분류이다. 레티노이드는 피부 질환 및 종양을 치료하는데 임상적으로 유용하다고 밝혀졌다.
레티노이드의 활성은 스테로이드, 갑상선 호르몬, 비타민 D, 퍼옥시좀 증식기에 의해 활성화되는 수용체의 상과(superfamily)에 속하는 핵 레티노이드 수용체RARα, β, γ 및 RXRα, β, γ에 의해 중재된다고 생각된다(파흘(Pfahl) 등의 문헌[Vitamins and Hormones49, 327-382, 1994]). 수용체 작동 활성을 가진 레티노이드는 수용체와 결합하여 이를 활성화시키는 반면, 수용체 길항 활성을 가진 레티노이드는 수용체와 결합하지만 이를 활성화시키지는 않는다.
실험적으로, 레티노이드 수용체 작동 활성을 가진 레티노이드는 피부 질환 및 종양을 치료하는 모델 시스템뿐만 아니라 면역질환을 치료하는 모델에서 활성을 나타내어 왔다. 레티노이드 수용체 작동 활성을 가진 레티노이드는 각각 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증에 대한 동물 모델인 아쥬반트 관절염(adjuvant arthritis)(브린케로프(Brinckerhoff) 등의 문헌[Science221, 756-758, 1983]) 및 실험적 알러지성 뇌척수염(마사쎄시(Massacesi) 등의 문헌[J. Clin. Invest.88, 1331-1337, 1991], 라케(Racke) 등의 문헌[J. Immunol.154, 450-458, 1995])의 치료에 활성을 나타낸다. 이들 질병은 둘모두 Th1-중재, 세포-중재 면역질환에 속하는 것으로 생각된다.
실험적으로, 레티노이드 수용체 길항 활성을 가진 레티노이드(레티노이드 길항제)는 세포 증식의 억제, 세포 분화의 유도, 세포 소멸(apoptosis)의 유도 및 혈관형성의 억제와 같은 레티노이드 수용체 작동 활성을 가진 레티노이드(레티노이드 작동제)의 많은 성질을 방해하는데 효과적이다(볼락(Bollag) 등의 문헌[Int. J. Cancer70, 470-472, 1997]). 레티노이드 길항제는 또한 비타민 A 과다증 및 기형원성(teratogenesis)의 표시 및 증후와 같은 레티노이드 작동제의 독성 부작용을 억제한다(스탄데벤(Standeven) 등의 문헌[Toxicol. Appl. Pharmacol.138, 169-175, 1996], 에카르트(Eckhardt) 및 슈미트(Schmitt)의 문헌[Toxicol. Letters70, 299-308, 1994]). 따라서, 레티노이드 길항제는 레티노이드 작동제에 의해 야기된 부작용을 예방하거나 치료하는데 임상적으로 유용할 수도 있다.
레티노이드 길항제는 레티노이드-유도 독성 및 부작용, 특히 비타민 A 과다증의 예방 및 치료에 임상적으로 유용한 것으로 제안되어 왔다. 레티노이드 길항제는 또한 종양발현전의 또는 종양의 병소, 유리체망막증(vitreo-retinopathy) 및 망막 박리(retinal detachment)의 예방 및 치료를 위해 레티노이드 수용체 작동제 또는 다른 핵수용체 작동제와 병용하여 사용되도록 제안되어 왔다. 또한, 레티노이드 길항제는 항증식 효과에 기초해서 레티노이드 수용체 작동제에 감수성이 없는 특정 종양을 치료하기 위한 단독 약물로서 사용될 수 있다(국제 특허 출원 공개 제 WO 97/09297호 참조).
본 발명에 의해, 처음으로, 상당히 뜻밖에도, 레티노이드 길항제가 IgE-중재 알러지 질환 또는 Th2-관련 사이토킨에 의해 중재된 질환과 같은 Th2-중재 면역질환의 치료에 유효한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 사용된 용어 "레티노이드 길항제"는 RAR, RXR, 혼합 RAR-RXR 길항 활성을 가진 레티노이드 또는 화합물에 사용된다. 레티노이드 길항제는 수용체 중화 길항 활성(중화 길항제), 수용체 반대 작동 활성(반대 작동제) 및 음성 호르몬 활성(음성 호르몬)을 가진 화합물을 포함한다(클레인(Klein) 등의 문헌[J. biol. Chem.271, 22692-22696, 1996]).
본 발명에 사용된 용어 "레티노이드 길항제"는 하기 화학식 1 내지 16의 화합물을 포함한다:
a) 하기 화학식 1 내지 4의 RARα-길항제(미국 특허 제5,391,766호 및 문헌[J. Med. Chem. 1997,40, 2445]에 기술되어 있다):
상기 식에서,
R1은 C5-10-알킬이고, R2및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 불소이다;
b) 하기 화학식 5 내지 7의 RARα,β길항제(문헌[Med. Chem. Res. 1991,1, 220], [Biochem. Biophys. Res. Com. 1997,231, 243] 및 [J. Med. Chem. 1994,37, 1508]에 기술되어 있다):
상기 식에서,
R4는 디아만틸이고, X는 O 또는 NH이고, R5는 페닐 또는 벤질이고, 고리 A 또는 고리 B중 하나가 선택적으로 존재한다;
c) 하기 화학식 8의 RARβ,γ길항제(문헌[J. Med. Chem. 1995,38, 4993]에 기술되어 있다):
상기 식에서,
R6및 R7은 서로 독립적으로 하이드록시, C1-4-알콕시, 선택적으로 측쇄 C1-5-알킬 또는 아다만틸이다;
d) 하기 화학식 9 및 10의 RARγ길항제(문헌[Cancer Res. 1995,55, 4446]에 기술되어 있다):
e) 하기 화학식 11 내지 14의 RARα,β,γ길항제(문헌[J. Med. Chem., 1995,38, 3163-4764] 및 [J. Biol. Chem. 1996,271, 11897-22692]에 기술되어 있다):
상기 식에서,
Y는 -CH2- 또는 황이고, Z는 -CH= 또는 질소이고, R8은 수소 또는 C1-4-알킬이다;
f) 하기 화학식 15 및 16의 RXR 길항제(유럽 특허 출원 제97 107 843.1호, 문헌[J. Med. Chem. 1996,39, 3229] 및 [Nature 1996,383, 450]에 기술되어 있다):
상기 식에서,
점선 결합은 선택적이고, 점선 결합이 존재할 때 R9은 메틸이고 R10은 수소이며, 점선 결합이 존재하지 않을때 R9및 R10은 메틸렌과 함께 시스-치환된 사이클로프로필 고리를 형성하고, R11은 C1-4-알콕시이다.
본 발명에 따라, 레티노이드 길항제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르의 투여는 Th2-중재된 질환을 가진 환자를 치료하는데 유효한 것으로 밝혀졌다. 또한 레티노이드 길항제의 투여는 인터루킨-4(IL-4) 및 IL-5와 같은 Th2-관련 사이토킨에 의해 중재된 질환을 가진 환자를 치료하는데 유효한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 하나의 태양으로, 본 발명은, Th2-중재 면역질환 치료용 약물을 제조하기 위한 레티노이드 길항제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르의 용도에 관한 것이다. 또다른 태양으로, 본 발명은 IL-4 및 IL-5와 같은 Th2-관련 사이토킨에 의해 중재된 질환 치료용 약물을 제조하기 위한 레티노이드 길항제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Th2-중재 면역질환을 가지는 환자에게 레티노이드 길항제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 상기 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 투여함을 포함하는 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "치료"는 예방학적및/또는 치료학적 치료를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "T-보조세포 제2형-중재 면역질환"은 알러젠-특이성 Th2 세포의 발달 및 활성화에 기인한 IgE 및 비만(肥滿) 세포(mast cell)에 관련된 질환에 관한 것이고, 아토피성 피부염, 아토피와 관련된 다른 피부 질환, 알러지성 비염 또는 고초열, 알러지성 기관지 천식(급성 또는 만성 기관지염을 동반하거나 하지 않고 급성 또는 만성, 경증 또는 중증 형태의)과 같은 알러지 질환을 포함한다. IgE의 혈청 수준의 상승 및 과호산구증가증(hypereosinophilia)은 이들 질환과 관련될 수 있다. 레티노이드 길항제는 Th2 세포 활성의 증가 및 IL-4 및 IL-5와 같이 관련 사이토킨의 분비 증가와 연결된 이러한 모든 면역질환에 유효하다. 레티노이드 길항제의 치료 효과는 Th2 세포 활성의 감소, IL-4 및 IL-5와 같이 관련 사이토킨의 분비 감소, 및/또는 활성화된 골수단핵세포(myelomonocytic cell)에 의한 IL-12 생산의 증대에 기인한 Th1 세포 활성의 증가에 기인한다(에스. 로마갸니(S. Romagnani)의 문헌[Ann. Rev. Immunol.12, 227-257, 1994]; 로마갸니 편집의 문헌["Th1 and Th2 Cells in Health and Disease.", Chem. Immunol., Karger, Basel,63, pp.187-203, 1996]; 아바스(Abbas) 등의 문헌[Nature383, 787-793, 1996]).
본 발명에 따른 레티노이드 길항제의 효력은 Th1 세포 활성을 상향조절하거나 IL-12, IFNγ, TNF와 같은 사이토킨의 생산을 유도/자극하고/하거나 Th2 세포 활성을 하향조절하거나, IL-4 및 IL-5와 같은 사이토킨의 생산을 억제하는 능력에 의해 나타날 수 있다.
레티노이드 길항제는 알러지성 기관지 천식을 치료하는데 효과가 있다. 천식 질환과 관련된 염증의 특징은 활성화된 호산구의 존재, 기도의 감수성 증가(과민증), 부종, 점액 분비과다 및 기침이다. 이 염증 과정은 Th2형 세포의 발생 및 활성화에 의해 중재된다. Th1형 반응을 촉진시켜 Th2형 반응을 억제하는 레티노이드 길항제의 능력이 알러지성 폐 염증/천식에서 이러한 화합물들의 효력의 기초가 되는 메카니즘으로 생각된다. 레티노이드 길항제는 Th1형 세포에서 알러지성 폐 염증/천식의 표시 및 증후를 억제하는 작용을 한다(가베트(Gavett) 등의 문헌[J. exp. Med.182, 1527-1536, 1995]; 킵스(Kips) 등의 문헌[Am. J. Respir. Crit. Care Med.153, 535-539, 1996]). 그들은 항원/알러젠(예; 오브알부민)에 감작되고 항원 투여된 동물에 효과가 있다. 에어로졸에 의해 전신적으로 또는 국소적으로 투여된 레티노이드 길항제는, 비특이성 자극에 대한 기도 과민증뿐만 아니라, 기관지 천식, 기도 부종 및 점액 분비과다, 기도 염증, 및 기관지 폐포 조직 및 기관지 폐포 세척에서 각각 호산구 및 호중구의 축적을 감쇠시키거나, 억제하거나 또는 반대로 하는데 유효하다.
치료를 위해, 활성 화합물, 즉 레티노이드 길항제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르는 전신적으로 또는 국소적으로 투여된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 상기 활성 화합물 및 그와 상용성인 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물로서 투여된다. 그러한 조성물의 제조에는, 통상의 약학적으로 허용가능한 담체가 이용될 수 있다. 약물이 경구적으로 투여될 때, 일반적으로는 규칙적인 간격으로 투여되고, 편리하게는 식사시간에, 또는 하루 한번 투여된다. 이 화합물은 경구 또는 국소적으로 투여될 때 부작용을 전혀 나타내지 않거나 단지 경미한 부작용만을 나타내는 용량에서 유효하다. 따라서, 활성 화합물의 경구 또는 국소적 투여가 일반적으로 바람직하다. 피부, 구강, 코, 인두, 후두, 기관지 등의 질환의 치료에는, 국소 투여와 병용된 경구 투여가 또한 유익하게 사용될 수도 있다.
Th2-중재 면역질환의 치료에서, 레티노이드 길항제는 경구 투여될 때 점액피부, 근골격, 신경계 징후 및 아미노전이효소, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤의 상승과 같은 비타민 A 과다증의 독성 증후에 속하는 부작용을 일으키지 않는다. 또한, 수용체 작동성 레티노이드가 모두-트랜스 레틴산(트레티노인; tretinoin), 13-시스 레틴산(이소트레티노인), 에트레티네이트 및 아시트레틴과 같은 피부 질환 및 종양을 치료하는데 임상적으로 유용한 것과는 대조적으로 레티노이드 길항제는 기형원성이 아니거나 덜 기형원성이다.
Th2-중재 면역질환의 치료에서, 레티노이드 길항제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르는 단독으로 또는 다른 수단과 병용해서, 예컨대 국소적 또는 전신적 코티코스테로이드, 항히스타민제 및 기관지 확장제와 같은 다른 약학적 활성 물질과 병용해서 사용될 수 있다. 다른 물질과 병용해서 사용된다면, 레티노이드 길항제 및 다른 상기 물질은 별도로 투여되거나 또는 하나의 약학 조성물내에 유효량을 혼입시킬 수 있다.
본 발명의 범위에서, "약학적으로 허용가능한 염"은 레티노이드 길항제로 당해 분야에서 화학적으로 허용할 수 있고 약학적으로 허용가능한 제제로 환자에게투여할 수 있는 모든 염을 포함한다. 그러한 모든 통상의 레티노이드 길항제의 약학적으로 허용가능한 염이 모두 이용될 수 있다. 이용될 수 있는 통상의 염중에는, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 및 암모늄염 또는 알킬 암모늄염을 포함하는 염기성 염이 있다.
본 발명에 따른 레티노이드 길항제는 또한 그의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르의 형태로도 투여될 수 있다. 모든 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 바람직한 에스테르는 벤질 잔기가 저급 알킬, 할로, 니트로, 티오 또는 치환된 티오로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 에스테르와 같은 방향족 에스테르, 또는 예컨대, 에틸, 3급-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 저급 알킬 에스테르, 또는 9-플루오레닐메틸 에스테르이다.
본 발명에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄, 측쇄 또는 환형 알킬 잔기, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 데실, 도데실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 탄소수 1 내지 12를 함유하는 것들을 의미한다. "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다.
상기 레티노이드 길항제, 그의 염 및 에스테르는 약학적으로 허용가능한 경구 또는 국소적 형태로 특히 유용하다. 이 약학 조성물은 상용성의 약학적으로 허용가능한 담체 물질과 함께 상기 활성 화합물을 포함한다. 통상의 담체 물질이 모두 이용될 수 있다. 담체 물질은 경구 투여에 적당한 유기 또는 무기 불활성 담체물질일 수 있다. 적당한 담체는 물, 젤라틴, 아라비아고무, 유당, 전분, 스테아린산 마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌-글리콜, 바셀린 등을 포함한다. 또한, 약학적 활성 제제는 다른 약학적 활성 물질을 포함할 수도 있다. 추가로, 방향제, 보존제, 안정화제, 유화제, 완충제 등과 같은 첨가제가 약학적 배합의 허용된 실시태양에 따라 첨가될 수도 있다.
약학 제제는 특히 (a) 정제, 캡슐제(예; 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 환제, 샤세(sachets), 산제, 과립제 등과 같은 경구 투여용 고체 형태; (b) 용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 미립자화된 분말, 분무제, 에어로졸 등과 같은 국소 투여용 제제를 포함하는 모든 통상의 제형으로 제조될 수 있다. 약학 제제는 멸균될 수도 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압을 변화시키는 염 및/또는 완충액과 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
피부 또는 점막의 국소 투여를 위해서는 상기 유도체가 연고, 팅크, 크림, 겔, 용액, 로션, 분무제, 에어로졸 및 흡입용 건조 분말, 현탁액, 샴푸, 머리 비누, 향수 등으로 제조되는 것이 바람직하다. 사실, 모든 통상의 조성물이 본 발명에 이용될 수 있다. 본 발명의 약물을 포함하는 조성물을 투여하는 바람직한 방법은 연고, 겔, 크림, 로션, 분무제, 에어로졸 또는 흡입용 건조 분말의 형태이다. 피부에 국소 투여하기 위한 약학 제제는 상기 활성 성분을 그러한 제제에 통상적으로 사용되는 무독성의 치료적 불활성 고체 또는 액체 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 제제는 조성물의 총중량을 기준으로 일반적으로 0.01 내지 5.0중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1.0중량%의 활성 성분을 포함한다.
상기 국소 제제의 제조에서, 국소 제제의 약학적 배합 분야에서 통상적인 첨가제, 예를 들면 보존제, 증점제, 향료 등이 사용될 수 있다. 또한, 통상의 항산화제 또는 그의 혼합물을 상기 활성 물질을 함유하는 국소 제제내로 혼입할 수 있다. 이 제제에 이용될 수 있는 통상의 항산화제는 N-메틸-α-토코페롤아민, 토코페롤, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 에톡시퀸 등을 포함한다. 본 발명에 따라 사용된 활성 물질을 함유하는 크림계 약학 배합물은 지방산 알콜, 반고형 석유 탄화수소, 에틸렌 글리콜 및 유화제를 포함하는 수성 유액으로 구성된다.
본 발명에 따른 활성 물질을 함유하는 연고 처방은 반고체 석유 탄화수소와 활성 물질의 용매 분산액의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 사용하는 활성 물질을 함유하는 크림 조성물은 습윤제, 점도 안정화제 및 물의 수상, 지방산 알콜, 반고체 석유 탄화수소 및 유화제의 유상, 및 수성 안정화제-완충액 용액에 분산된 활성 물질을 포함하는 상으로 형성된 유액을 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제를 국소 제제에 첨가할 수도 있다. 통상의 모든 안정화제가 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 유상에서, 지방산 알콜 성분은 안정화제로서 작용한다. 이 지방산 알콜 성분은 안정화제로서 작용한다. 이 지방산 알콜 성분은 탄소수 14 이상의 장쇄 포화 지방산의 환원으로부터 유도된다. 또한, 모발을 위한 국소 제제에 일반적으로 이용되는 통상의 향료 및 로션이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 게다가, 필요하다면, 통상의 유화제가 본 발명의 국소 제제에 이용될 수 있다.
알러지성 비염 및 알러지성 기관지 천식의 국소 치료에는 비강용 및 흡입용에어로졸이 사용된다. 그러한 에어로졸의 처방은 마르셀 데커(Marcel Dekker)의 문헌["Drugs and Pharmaceutical Sciences", 미국 뉴욕, 1996, Vol.72, pp.547-574]에 기술되어 있다. 또한, 활성 화합물은 건조 분말 흡입에 의해 전달될 수 있다. 그러한 처방 및 장치는 문헌[Pharmaceutical Technology, 1997.6., pp.117-125]에 기술되어 있다.
바람직한 경구 투여 형태는 정제, 환제, 샤세, 또는 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로즈 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 다른 적당한 물질의 캡슐제를 포함한다. 각 정제, 환제, 샤세 또는 캡슐제는 바람직하게는 약 5 내지 약 200㎎, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 100㎎의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 경구 투여량은 처방하는 의사에 의해 결정되는 바와 같이 개개 환자의 필요에 따라 변화할 것이다. 그러나, 환자의 체중 1kg당 일반적으로는 0.05 내지 20㎎, 바람직하게는 0.1 내지 7㎎, 가장 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5㎎의 일일용량이 이용된다. 이 용량은 환자의 요구에 따라 의사가 결정한 투여량 스케줄에 따라 투여될 수 있다.
투여량은 전형적으로 투여 경로, 개인의 연령, 체중 및 질병 상태에 의존한다. 적당한 투여 형태는 당해 분야에 공지되어 있거나 공지된 방법에서 쉽게 얻을 수 있다. 당해 분야에는 본 발명의 범위에 특히 적당하거나 상기 교시 내용에 따라 쉽게 조절될 수 있는 로션, 겔, 크림, 분무제, 에어로졸 및 흡입용 건조 분말, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 정제 및 샤세 배합물이 있다.
실시예
실험 방법
I. 레티노이드 길항제에 의한 IL-12 유도의 시험관내 측정
아메리칸 티슈 컬쳐 컬렉션(American Tissue Culture Collection)에서 THP-1 세포를 구입하여 완전 배지에서 배양했다. IL-12 생산을 측정하기 위해, THP-1 세포, 1.25×106세포/㎖을 에스. 아우레우스 코완 균주(S. aureusCowan strain; SAC)(1/1000) 및 인간 재조합 인터페론-γ(huIFN-γ)(1000U/㎖)로 자극시켰다(마(Ma) 등의 문헌[J. Exp. Med. 183, 147-157, 1996]). 다른 방법으로, 0.5×106개의 인간 말초 혈액 단핵세포(peripheral blood mononuclear cells; PBMC)(48웰 플레이트에 1㎖ 배양)를 37℃에서 16시간동안 huIFN-γ(1000U/㎖)로 초회 항원 자극하고나서(primed), SAC(1/1000)로 자극시켰다. 48시간후 상등액을 회수하고, 측정할때까지 -20℃에서 냉동시켰다(파니나-보르디그논(Panina-Bordignon)등의 문헌[J. Clin. Invest. 100, 1513-1519, 1997]).
IL-12 생산은 장(Zhang) 등의 문헌[J. Clin. Invest. 93, 1733-1739, 1994]에 기재된 바와 같이 피복 완충액중의 2.5㎍/㎖의 20C2 항체(쥐 항 인간 IL-12 헤테로다이머 p40-p35) 및 분석 완충액중의 250ng/㎖의 과산화효소-복합 4D6 항체(쥐 항 인간 IL-12)를 사용하여 특이적 효소가 결합된 면역 흡착 측정(enzyme linked immuno sorbant assay; ELISA)에 의해 측정했다. 분석 완충액으로 희석된 표준물질(재조합 인간 IL-12, 800pg/㎖ 내지 6pg/㎖) 및 샘플(100㎕)을 한쌍의 웰에 첨가했다. 흡광도는 450 내지 650nm에서 판독하였다. 샘플의 IL-12의 미지 농도를 대응하는 표준 곡선으로부터 읽고 대응하는 희석 인자를 곱했다. 최대 IL-12 생산은 200 내지 400pg/㎖에서 변했다.
동결건조된 레티노이드 길항제를 얼음위에서, 황색광하에 2mM농도로 DMSO로 희석했다. 일련의 희석액(1㎛-1pM)을 완전 RPMI배지에서 제조하였다. 1㎖배지에 각 희석액 10㎕를 첨가했다.
실험 결과는 시험한 레티노이드 길항제가 IL-12생산에 영향을 주는 것으로 나타났다. 특히, 시험한 레티노이드 길항제는 활성화된 인간 단핵세포에 의해 IL-12생산을 자극하며, 하기 표 1 및 표 2를 참조할 수 있다:
II. 레티노이드 길항제에 의한 인간 나이브(naive) T 세포의 Th2 세포로의 분화 억제의 시험관내 측정
파니나-보르디그논 등의 문헌[J. Clin. Invest. 100, 1513-1519, 1997]에 기재된 바와 같이 탯줄 혈액으로부터 나이브 T 세포를 분리하여 처리했다. 간략하게, 탯줄 혈액으로부터 얻은 단핵세포를 항-CD45RA 및 항-CD4 단일클론 항체와 함께 배양했다. 20분 배양후, 세포를 세척하고 염소 항-쥐 Ig-피복된 자기 비드(bead)와 함께 배양했다. 양성 세포를 분리해서, 5일동안 1mM의 p-[(E)-2-[3',4'-디하이드로-4',4'-디메틸-7'-(헵틸옥시)-2'H-1-벤조티오피란-6'-일]프로페닐]벤조산 1',1'-디옥사이드(화합물 A) 또는 (2E,4E,6Z)-7-[2-부톡시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산(화합물 C)의 존재 또는 부재하에 자가 부착 세포(autologous adherent cells),PHA 및 IL-4와 함께 24웰 플레이트에 1×106세포/㎖로 접종했다. 세포를 세척하고나서 IL-12(100U/㎖)존재하의 배지에 다시 두었다. 10일후, 세포를 회수해서 4시간동안 PMA(50ng/㎖) 및 이오노마이신(ionomycin)(1㎍/㎖)으로 재자극시켰다. 브레펠딘(Brefeldin) A(10㎍/㎖)을 마지막 2시간동안 첨가했다. 그리고나서 세포를 4% 파라포름알데히드로 고정하고 사포닌으로 투과시켰다. 고정된 세포를 FITC-항 IFNγ 및 PE-항-IL-4mAbs로 염색하고 세포형광측정(cytofluorimetric) 분석을 하였다.
실험 결과는 시험한 레티노이드 길항제가 나이브 T 세포의 IL-4-분비 Th2 세포로의 분화를 감소시키는 것으로 나타났다(하기 표 3 참조):
III. 알러젠-유도성 기도 염증 및 과민증의 쥐 모델
C57BL/6 쥐(8 내지 9주)를 첫날 및 14일째에 0.2㎖ 멸균 식염수중의 10㎍ 오브알부민(OA) + 1㎎ Al(OH)3(겔 현탁액)의 복강내 주사로 OA에 능동적으로 감작시켰다. 21일째에, 쥐를 18분동안 5.0% OA 에어로졸로 항원 투여시켰다. 유출구가 동물을 포함하는 작은 플렉시글라스 챔버(plexiglass chamber)로 연결된 드 빌비스 울트라-네브 90(De Vilbiss Ultra-Neb 90) 초음파 분무기에 의해 에어로졸을 발생시켰다. 3일동안 매일, 24시간, 48시간 및 항원 투여 직전에 RXR 길항제 화합물 C(10 및 30㎎/㎏ 복강내 주사)을 쥐에게 투여했다. 동물을 21일째에 사용했다.
기도 염증 세포 축적
OA 에어로졸로 항원 투여 3일후, 24일째에, 동물을 우레탄(2.4g/㎏)으로 마취시키고 23게이지 카테터로 기관절개했다. 폐를 Ca++및 Mg++를 제거한 멸균된 한크스 발란스드(Hank's balanced) 염 용액의 일정부분(2×1㎖)으로 세척했다. 30초후에 세척액을 약한 흡인에 의해 회수하고 각 동물마다 합쳤다. 그리고나서 샘플을 5℃에서 15분동안 2000rpm에서 원심분리했다. 생성된 펠렛으로부터 적혈구를 0.5㎖ 증류수로 용해시키고 남아 있는 펠렛의 세포를 5㎖ HBSS로 재구성했다. 샘플을 5℃에서 15분동안 2000rpm에서 2번째 원심분리했다. 생성된 펠렛을 1㎖ HBSS에 현탁시켰다. 혈구계를 사용하여 세포 현탁액의 일정부분으로부터 총세포수를 결정했다. 세포 제제를 위해, 세포를 변형된 라이트(Wright's) 염색으로 염색된 세포원심분리 슬라이드에 고정시켰다. 세포를 분류하기위해 표준 형태학적 기준을 사용하여 300개 이상의 세포를 차동 계수하였다.
실험 결과는 시험한 레티노이드 길항제가 기도 염증 세포의 알러젠-유도성 축적을 억제하는 것으로 나타났다(하기 표 4 참조):
기도 과민증
OA 에어로졸로 항원 투여한지 3일후인 24일째에, 동물을 펜토바르비탈 나트륨(100㎎/㎏, 복강내 주사)으로 마취시키고 기관절개했다(PE-190). 정맥내 약물 전달을 위해 경정맥에 실라스틱(sylastic) 튜브로 캐뉼라를 삽입했다. 동물을 호흡속도 묘사기(pneumotachograph)가 내장된 총체간용적맥파계(whole body plethysmograph)에 두고 판크로늄 브로마이드(0.1㎎/㎏, 정맥내)처리후 즉시 기계적으로 환기시켰다(Vf=150/분, Vt=0.3㎖; 모델 683, 미국 매사츄세츠주 에스.나틱, 하바드 어패러투스(Harvard Apparatus)). 일호흡량(tidal volume)은 시차 압력 변환기(미국 캘리포니아주 노트리지, 발리딘(Validyne) DP 103-08)를 사용하여 호흡 유동 표시의 적분으로부터 얻었다. 폐압은 기관내압과 흉막내압(늑간강내로 캐뉼라를 삽입하여 측정했다)의 차이로써 시차 압력 변환기(미국 캘리포니아주 노트리지, 발리딘 DP 45-30)로 측정했다. 메타콜린의 증가된 용량(30, 100, 300, 1000㎍/㎏, 정맥내)에 대한 폐저항(㎝ H2O/㎖/s)의 변화는 모듈러 인스트루먼트 시그날 프로세싱 시스템(Modular Instrument Signal Processing System)(미국 펜실바니아주 말버른)을 사용하여 폐압, 일호흡량 및 호흡 유동 측정으로부터 계산했다.
실험 결과는 레티노이드 길항제가 알러지 기도 염증을 억제하거나 전환시킬 수 있고 알러지 기관지 천식과 같은 알러지 기도 질환에 전형적인, 항원-유도성 기관지수축을 억제할 수 있는 것으로 나타났다.
배합예: 캡슐제, 정제, 샤세, 로션, 겔, 크림, 에어로졸 및 흡입용 건조 분말. 하기 실시예중 활성 화합물은 p-[(E)-2-[3',4'-디하이드로-4',4'-디메틸-7'-(헵틸옥시)-2'H-1-벤조티오피란-6'-일]프로페닐]벤조산 1',1'-디옥사이드 또는
(2E,4E,6Z)-7-[2-부톡시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산
실시예 1
로션(용액) 양 바람직한 양
활성 화합물 0.1-2.0g
프로필렌 글리콜 5.00-20.00g 10.00g
PEG-글리세롤 코코에이트*0.00-20.00g 10.00g
dl-a-토코페롤 0.001-0.50g 0.02g
아스코빌 팔미테이트 0.01-0.20g 0.10g
프로필 갈레이트 0.001-0.02g 0.002g
구연산 무수물**0.00-0.20g 0.01g
이소프로판올***40.00-90.00g 50.00g
물100.00g 100.00g
*또는 다른 텐시드(tensides)
**또는 EDTA와 같은 다른 착제
***또는 에탄올과 같은 다른 알콜
실시예 2
겔 양 바람직한 양
활성 화합물 0.1-2.0g
프로필렌 글리콜 5.00-20.00g 10.00g
PEG-글리세롤 코코에이트*0.00-20.00g 10.00g
dl-a-토코페롤 0.001-0.50g 0.02g
아스코빌 팔미테이트 0.01-0.20g 0.10g
프로필 갈레이트 0.001-0.02g 0.002g
구연산 무수물**0.00-0.20g 0.01g
이소프로판올***40.00-90.00g 50.00g
HPMC****0.50-5.00g 3.00g
보존제*****적당량 적당량
물100.00g 100.00g
*또는 다른 텐시드
**또는 EDTA와 같은 다른 착제
***또는 에탄올과 같은 다른 알콜
****하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 중화된 카보머, 메틸 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨과 같은 다른 중합체
*****파라벤 에스테르(메틸, 에틸, 프로필, 부틸), 소르브산, 벤조산과 같은 보존제
실시예 3
크림 바람직한 양
활성 화합물 0.1-2.0g
글리세롤 0.00-10.00g 5.00g
Na2EDTA 0.001-0.50g 0.03g
글리세라이드*5.00-20.00g 10.00g
세틸 알콜 0.50-5.00g 1.00g
스테아릴 알콜 0.50-5.00g 1.00g
글리세롤 모노스테아레이트 1.00-8.00g 4.00g
세테아레쓰**0.50-5.00g 2.00g
dl-a-토코페롤 0.001-0.50g 0.02g
보존제***적당량
물100.00g 100.00g
*프로필렌 글리콜, 디카프릴레이트/디카프레이트, 천연 글리세라이드, 카프릴릭/카프릭/트리글리세라이드, 카프릴릭/카프릭/리놀레익 트리글리세라이드 및 스테아릴, 스테아레이트, 올레일 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트와 같은 왁스
**세테아레쓰 5-30, 또는 폴리소르베즈 20-80, 지방산의 소르비탄 에스테르, PEG의 지방산 에스테르와 같은 다른 유화제
***파라벤 에스테르(메틸, 에틸, 프로필, 부틸), 소르브산, 벤조산과 같은 보존제
실시예 4
연질 젤라틴 캡슐의 충진량
활성 화합물 5.0-200.0㎎
오일*1-3부
왁스 혼합물**1-5부
충진 용적 1-6미님(minims)
*콩유, 땅콩유와 같은 천연 식물유, 및 합성 글리세라이드
**천연 및 합성 왁스 또는 부분적으로 수화된 지방의 조성물
20㎎ 연질 젤라틴 캡슐
성분 ㎎/캡슐
활성 화합물 20.000
dl-α-토코페롤 0.028
수소화된 피마자유 4.200
카프릴릭/카프릭/스테아릭 트리글리세라이드 56.000
(합성 트리글리세라이드)
트리글리세라이드, 중간쇄199.772
총 280.000㎎
실시예 5
활성 화합물 20㎎을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐:
조성: 하나의 캡슐은 다음을 함유한다:
활성 화합물 20.0㎎
젤라틴 블룸 30 70.0㎎
말토덱스트린 MD 05 108.0㎎
dl-α-토코페롤 2.0㎎
아스코르브산 나트륨 10.0㎎
미정질 셀룰로즈 48.0㎎
스테아르산 마그네슘 2.0㎎
(캡슐 내용물의 중량) 260.0㎎
절차:
활성 물질을 젤라틴, 말토덱스트린, dl-α-토코페롤 및 아스코르브산 나트륨의 용액에 습식분쇄한다. 습식분쇄된 현탁액을 분무 건조한다. 분무 건조 분말을 미정질 셀룰로즈 및 스테아르산 마그네슘과 함께 혼합한다. 각 혼합물 260㎎을 적당한 크기 및 색채의 경질 젤라틴 캡슐내로 충진한다.
실시예 6
활성 물질 20㎎을 함유하는 정제:
조성:
정제 핵:
활성 화합물 20.0㎎
무수 젖당 130.5㎎
미정질 셀룰로즈 80.0㎎
dl-α-토코페롤 2.0㎎
아스코르브산 나트륨 10.0㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 5.0㎎
스테아르산 마그네슘 2.5㎎
(핵 중량) 250.0㎎
필름 피복:
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 3.5㎎
폴리에틸렌글리콜 6000 0.8㎎
활석 1.3㎎
황색 산화철 0.8㎎
이산화티탄 0.8㎎
(필름의 중량) 7.4㎎
절차:
화합물을 무수 젖당 및 미정질 셀룰로즈와 혼합한다. 혼합물을 폴리비닐피롤리돈, dl-α-토코페롤 및 아스코르브산 나트륨의 용액/분산액과 함께 물에서 과립화시킨다. 과립상 물질을 스테아르산 마그네슘과 혼합한 후 250㎎ 중량을 가진 핵으로 압착시킨다. 핵을 상기 조성의 용액/현탁액으로 필름 피복한다.
실시예 7
활성 물질 함유 샤세
조성:
활성 화합물 200.0㎎
젖당, 미세분말 990.0㎎
미정질 셀룰로즈 1250.0㎎
카복시메틸 셀룰로즈 나트륨 14.0㎎
dl-α-토코페롤 5.0㎎
아스코르브산 나트륨 20.0㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0㎎
스테아르산 마그네슘 10.0㎎
실시예 8
흡입용 에어로졸, 계량 용량 흡입기(metered dose inhaler)
활성 화합물 0.5%(0.1-2.0%)
소르비탄트리올레이트 5%
dl-α-토코페롤 0.4%
분사제(트리클로로플루오로메탄
및 디클로로디플루오로메탄의 혼합물) 94.1%
실시예 9
건조 분말 흡입기
활성 화합물*0.5㎎(0.1㎎-2.0㎎)
젖당 일수화물 25㎎
*젯트 분쇄, 분무 건조
본 발명의 레티노이드 길항제를 이용하여 IgE-중재 알러지 질환 또는 Th2-관련 사이토킨에 의해 중재된 질환과 같은 Th2-중재 면역질환을 치료할 수 있다.

Claims (10)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 II 또는 하기 화학식 XVI의 레티노이드 길항제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 아토피성 피부염, 아토피와 관련된 다른 피부 질환, 알러지성 비염 또는 고초열, 및 급성 또는 만성 기관지염을 동반하거나 동반하지 않는 알러지성 기관지 천식으로 구성된 군에서 선택되는 제2형 T-보조 세포(Th2)-중재 면역 질환 또는 Th2-관련 사이토킨에 의해 중재된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 II
    화학식 XVI
    상기 식에서,
    R1은 C5-10-알킬이고,
    R11은 C1-4-알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    경구 또는 국소 투여용으로 제조된 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    정제, 캡슐제, 환제, 샤세, 연고, 크림, 로션, 분무제, 비강용(nasal) 에어로졸 및 흡입용 에어로졸 또는 건조 분말로 제조된 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    5 내지 200㎎의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐제, 환제 또는 샤세로 제조된 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    체중 1㎏당 0.05 내지 20㎎의 경구 일일용량으로 제조된 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    0.01 내지 5중량%의 활성 성분을 함유하는 연고, 크림, 로션, 분무제, 비강용 에어로졸 및 흡입용 에어로졸 또는 건조 분말로 제조된 약학 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    활성 성분이 레티노이드 길항제 및 그의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 벤질 에스테르, 저급 알킬 에스테르 및 9-플루오레닐메틸 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 약학 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    20 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐, 환제 또는 샤세로 제조된 약학 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    체중 1kg당 0.3 내지 1.5mg의 경구 일일용량으로 제조된 약학 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    0.1 내지 1.0 중량%의 활성 성분을 함유하는 연고, 크림, 로션, 분무제, 비강용 에어로졸 및 흡입용 에어로졸 또는 건조 분말로 제조된 약학 조성물.
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