JP2001522797A - レチノイド拮抗薬を用いるヘルパーｔ細胞媒介性免疫疾患の処置 - Google Patents

レチノイド拮抗薬を用いるヘルパーｔ細胞媒介性免疫疾患の処置

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Abstract

(57)【要約】 レチノイド拮抗薬と呼ばれるレチノイドレセプター拮抗性活性を有するレチノイド、薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得るその加水分解性エステルは、イムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性アレルギー疾患のような、２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）媒介性免疫疾患の処置において有効であると見出されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、イムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性アレルギー性疾患のような２
型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）媒介性免疫疾患の処置のための薬剤製造のための、
選択的レチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）拮抗薬活性、レチノイドＸレセプター
（ＲＸＲ）拮抗薬活性又は混合ＲＡＲ−ＲＸＲ拮抗薬活性を有するレチノイドを
含むレチノイド拮抗薬の使用、同じく該疾患の処置のための該活性物質の使用に
関する。
【０００２】 レチノイドは、ビタミンＡに構造的に関連する化合物の１種であり、天然及び
合成化合物を含む。レチノイドは、皮膚疾患及び腫瘍疾患の処置に臨床的に有用
であることが知られている。
【０００３】 レチノイドの活性は、ステロイド、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、ペルオキシ
ソーム増殖因子活性化レセプターのスーパーファミリーに属する核レチノイドレ
セプターＲＡＲα、β、γ及びＲＸＲα、β、γによって媒介されると考えられ
ている（Pfahl et al., Vitamins and Hormones 49, 327-382 (1994)）。レセプ
ター作用薬活性を有するレチノイドはレセプターに結合し、そしてレセプターを
活性化するが、レセプター拮抗薬活性を有するレチノイドはレセプターに結合す
るがそれらを活性化しない。
【０００４】 レチノイドレセプター作用薬活性を有するレチノイドは、皮膚疾患及び腫瘍疾
患の処置のモデル系だけでなく、免疫疾患の処置のモデルでも有効であることが
実験的に示されている。レチノイドレセプター作用薬活性を有するレチノイドは
、アジュバント関節炎（Brinckerhoff et al., Science 221, 756-758(1983)） 及び実験的アレルギー性脳脊髄炎（Massacesi et al., J. Clin. Invest. 88, 1
331-1337(1991); Racke et al., J. Immunol.154, 450-458(1995)）、リウマチ 性関節炎及び多発性硬化症のモデル動物のそれぞれの処置で有効である。両疾患
は、Ｔｈ１媒介性の細胞媒介性免疫疾患に属すると考えられている。
【０００５】 実験的に、レチノイドレセプター拮抗薬活性（レチノイド拮抗薬）を有するレ
チノイドは、細胞増殖の阻害、細胞分化の誘導、アポトーシスの誘導及び血管形
成の阻害のようなレチノイドレセプター作用薬活性（レチノイド作用薬）を有す
るレチノイドの多くの特性を弱める作用をする（Bollag et al., Int. J. Cance
r 70, 470-472(1977)）。レチノイド拮抗薬は、ビタミンＡ過剰症症候群及び奇 形発生の兆候や症徴のようなレチノイド作用薬の有毒な副作用をも抑制する（St
andeven et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 138, 169-175(1966), Eckhardt a
nd Schmitt, Toxicol. Letters 70, 299-308(1994)）。それゆえ、レチノイド作
用薬によって生じる有害事象の防止又は処置で、これらが臨床的に有用であるこ
とができる。
【０００６】 レチノイド拮抗薬は、特にビタミンＡ過剰症症候群と呼ばれるレチノイド誘導
性の毒性及び副作用の、予防及び治療での臨床的利用が提唱されている。レチノ
イド拮抗薬は、前新生物又は新生物領域、ガラス体網膜症及び網膜剥離の予防や
処置に、レチノイドレセプター作用薬又は他の核レセプター作用薬と組み合わせ
て利用することも提唱されている。更に、レチノイド拮抗薬は、レチノイドレセ
プター作用薬に非感受性である特定の新生物の処置のため、それらの抗増殖性効
果に基づき、単一薬剤として使用することができる（ＷＯ９７／０９２９７）。
【０００７】 レチノイド拮抗薬が２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）媒介性免疫疾患、例えばイ
ムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介アレルギー疾患又はＴｈ２関連サイトカインに
よって媒介される疾患の処置に有効であることが、今、初めて、全く予想外に、
見出された。
【０００８】 本発明の範囲において、用語“レチノイド拮抗薬”とは、レチノイド又はＲＡ
Ｒ、ＲＸＲ若しくは混合ＲＡＲ−ＲＸＲ拮抗薬活性に用いる。レセプター中立拮
抗薬活性（中立拮抗薬）、レセプター逆作用薬活性（逆作用薬）及び負のホルモ
ン活性（負のホルモン）を含む（Klein et al., J. Biol. Chem. 271, 22692-22
696(1966)）。
【０００９】 本発明の範囲において、用語“レチノイド拮抗薬”は、 ａ）下記式
【００１０】
【化１】
【００１１】 （式中、Ｒ1はＣ5〜10のアルキルであり、そしてＲ2及びＲ3は互いに独立して
水素又はフッ素である） のＲＡＲα拮抗薬（該化合物は、米国特許５３９１７６６及びJ. Med. Chem. 19
97, 40, 2445に記載されている）、 ｂ）下記式
【００１２】
【化２】
【００１３】 （式中、Ｒ4はジアマンチルであり、Ｘは酸素又はＮＨであり、Ｒ5はフェニル
又はベンジルであり、そして場合により環Ａ又は環Ｂのいずれかが存在する） のＲＡＲα、β拮抗薬（該化合物は、Med. Chem. Res. 1991, 1, 220、Biochem.
Biophys. Res. Com. 1997, 231, 243、J. Med. Chem. 1994, 37, 1508に記載さ
れている）、 ｃ）下記式
【００１４】
【化３】
【００１５】 （式中、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立してヒドロキシ、Ｃ1-4のアルコキシ、場 合により分岐のＣ1-5のアルキル、又はアダマンチルである） のＲＡＲβ、γ拮抗薬（該化合物は、J. Med. Chem. 1995, 38, 4993に記載され
ている）、 ｄ）下記式
【００１６】
【化４】
【００１７】 のＲＡＲγ拮抗薬（該化合物は、Cancer Res., 1995, 55, 4446に記載されて いる）、 ｅ）下記式
【００１８】
【化５】
【００１９】 （式中、Ｙは、−ＣＨ2−又はイオウであり、Ｚは、−ＣＨ＝又は窒素であり 、そしてＲ8は、水素又はＣ1-4のアルキルである） のＲＡＲα、β、γ拮抗薬（該化合物は、J. Med. Chem. 1995, 38, 3163及び
4764、J. Biol. Chem. 1996, 271, 11897及び22692に記載されている）、 ｆ）下記式
【００２０】
【化６】
【００２１】 （式中、付点の基は任意の基であり、付点の基が存在する場合には、Ｒ9はメ チルであり、そしてＲ10は水素であり、付点の基が存在しない場合には、Ｒ9及 びＲ10は一緒になってメチレンであり、シス置換されたシクロプロピル環を形成
し、そしてＲ11はＣ1-4のアルコキシである） のＲＸＲ拮抗薬（該化合物は、欧州特許出願第９７１０７８４３．１、J. Med.
Chem. 1996, 39, 3229及びNature, 1996, 383, 450に記載されている）、 を包含する。
【００２２】 本発明によれば、レチノイド拮抗薬、薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容
し得るその加水分解性のエステルの投与が、２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）媒介
疾患の患者の処置に有効であることが見出されている。レチノイド拮抗薬の投与
が、インターロイキン４（ＩＬ−４）及びＩＬ−５のようなＴｈ２関連サイトカ
インによって媒介される疾患の患者の処置に有効であることも見出されている。
【００２３】 それゆえ、本発明の１つの特徴は、２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）媒介性免疫
疾患処置の薬剤製造の、レチノイド拮抗薬、薬学的に許容し得る塩又は薬学的に
許容し得るその加水分解性エステルの利用に関する。もう一つの発明の特徴とし
ては、ＩＬ−４及びＩＬ−５のようなＴｈ２関連サイトカイン媒介性疾患処置の
薬剤製造の、レチノイド拮抗薬、それらの薬学的に許容し得る塩又は薬学的に許
容し得るそのエステルの利用に関する。
【００２４】 本発明は、レチノイド拮抗薬、薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る
それらの加水分解性エステルの群から選択された化合物を該ヒト患者へ投与し、
該化合物を該疾患の処置に有効量で投与することを特徴とする、２型ヘルパーＴ
細胞（Ｔｈ２）媒介性免疫疾患を有する患者の処置方法にも関する。用語「処理
」又は「処置すること」は、予防的処置及び／又は治療的処置を含む。
【００２５】 ここで用いる用語“２型ヘルパーＴ細胞媒介性免疫疾患”は、アレルゲン特異
的Ｔｈ２細胞の、発生及び活性化によるイムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）及びマス
ト細胞に関わる疾患に関し、またアレルギー疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、
他のアトピーに関連する皮膚疾患、アレルギー性鼻炎又は枯草熱、急性又は慢性
気管支炎を伴う又は伴わない、軽症又は重症の、急性又は慢性アレルギー性気管
支喘息を包含する。イムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）の高い血清中濃度及び好酸球
過多症をこれらの疾患に加えることができる。レチノイド拮抗薬は、Ｔｈ２細胞
活性の増加及びＩＬ−４やＩＬ−５のような関連サイトカインの増加した分泌に
関連する全てのこれらの免疫疾患に有効である。レチノイド拮抗薬の治療的効果
は、Ｔｈ２細胞活性の低下、ＩＬ−４及びＩＬ−５のような関連サイトカイン分
泌の減少、及び／又は活性化骨髄単球細胞によるＩＬ−１２産生亢進によるＴｈ
１細胞活性の増大の結果である（S. Romagnani, Ann. Rev. Immunol. 12, 227-2
57(1994)、Romagnani, ed., Th1 and Th2 Cells in Health and Disease. Chem.
Immunol.,Karger, Basel, 63, pp.187-203(1996)、Abbas et al., Nature 383,
787-793(1996)）。
【００２６】 本発明に記載のレチノイド拮抗薬の有効性は、Ｔｈ１細胞活性の上方制御又は
ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＴＮＦのようなサイトカインの産生の誘導／刺激、及び
／又はＴｈ２細胞活性の下方制御又はＩＬ−４及びＩＬ−５のようなサイトカイ
ンの産生の阻害によって示すことができる。
【００２７】 レチノイド拮抗薬は、アレルギー性気管支喘息の処置に有効である。喘息疾患
に関連する炎症の特徴は、活性化好酸球の存在、気道の感受性増加（応答性亢進
）、浮腫、粘液過分泌及び咳である。この炎症の進行は、Ｔｈ２タイプ細胞の、
発生及び活性化によって媒介される。Ｔｈ１タイプの応答を促進し、その結果Ｔ
ｈ２タイプの応答を抑制するレチノイド拮抗薬の能力は、アレルギー性の肺炎又
は喘息でのこれらの化合物の有効性の基礎をなす機序であると考えられている。
レチノイド拮抗薬は、アレルギー性の肺炎又は喘息の、徴候及び症候の抑制でＴ
ｈ１タイプ細胞に作用している（Gavett et al., J. Exp. Med. 182, 1527-1536
(1995)、Kips et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 153, 535-539(1996) ）。これらは、抗原又はアレルゲン（例えば、卵白アルブミン）で刺激した、及
びチャレンジした動物で活動的である。エアゾールによって全身又は局所のいず
れかで投与されたレチノイド拮抗薬は、気管支収縮、気道浮腫及び粘液過分泌、
気道炎症、気管支肺胞組織洗浄及び気管支肺胞洗浄それぞれの、好酸球と好中球
の蓄積の軽減、抑制又は逆進、同じく非特異的刺激に対する気道応答性亢進に効
果的である。
【００２８】 処置のために、活性化合物、例えば、レチノイド拮抗薬、薬学的に許容し得る
塩又は薬学的に許容し得るその加水分解性エステルを、全身又は局所に投与する
ことができる。好ましくは、該化合物を、該活性化合物及び、薬学的に許容し得
る担体又は該化合物に適合性の希釈剤を含有する組成物として投与する。該組成
物の製造においては、いかなる従来の薬学的に許容し得る担体も利用することが
できる。薬剤を経口的に投与する場合は、通常一定の間隔で、好都合には、食事
時間又は一日一回投与する。本化合物を、経口的に投与した場合又は局所的に投
与した場合には、副作用を示さない用量又は軽度の副作用を示す用量で効果的な
ことが証明されている。それゆえ、活性化合物の経口投与又は局所投与が、通常
は好ましい。皮膚、口、鼻、咽頭、気管支等の疾患処置のため、局所投与と組み
合わせた経口投与もまた有利に用いることができる。
【００２９】 ２型ヘルパーＴ細胞媒介性免疫疾患の処置において、経口的に投与した場合の
レチノイド拮抗薬は、ビタミンＡ過剰症の毒性症候群、例えば、粘膜皮膚症状、
筋骨格症状、神経性症状及び、トランスアミナーゼ、中性脂肪やコレステロール
の上昇のような有害事象を誘発しない。更に、レチノイド拮抗薬は、皮膚疾患及
び腫瘍疾患の処置に臨床的に有用なレセプター作用薬レチノイド、例えば、全ト
ランスレチノイン酸（トレチノイン）、１３−シスレチノイン酸（イソトレチノ
イン）、エトレチナート及びアシトレチンとは対照的に、催奇形性を示さないか
、又はより低い催奇形性を示す。
【００３０】 ２型ヘルパーＴ細胞媒介性疾患の処置において、レチノイド拮抗薬、薬学的に
許容し得る塩又は薬学的に許容し得るその加水分解性エステルを、単独又は他の
処置、例えば、局所性又は全身性の副腎皮質ステイロイド剤、抗ヒスタミン剤及
び気管支拡張剤他のような薬学的に活性な物質と組み合わせて用いることができ
る。他の物質と組み合わせて用いる場合は、レチノイド拮抗薬及び該他の物質を
別々に投与するか、又は一つの薬学的組成物中へ有効量を組み込んで投与するこ とができる。
【００３１】 本発明の範囲内で、“薬学的に許容し得る塩”は、レチノイド拮抗薬の技術分
野で化学的に許容し得るいかなる塩及び薬学的に許容し得る製法でヒト患者に適
用し得るいかなる塩をも包含する。いかなる上記のレチノイド拮抗薬の従来の薬
学的に許容し得る塩も利用することができる。利用することができる従来の塩に
は、塩基塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩及びアンモニウム又はア
ルカリアンモニウム塩が含まれる。
【００３２】 本発明によれば、レチノイド拮抗薬は、その薬学的に許容し得る加水分解性エ
ステルの形態で投与することもできる。いかなる薬学的に許容し得る加水分解性
エステルも、組成物及び本発明の方法で用いることができる。例えば、好ましい
エステルは、芳香族エステル、例えば、ベンジル部分が低級アルキル、ハロ、ニ
トロ、チオで置換された若しくは置換されていない、又はチオで置換されたベン
ジルエステル、あるいは低級アルキルエステル、例えばエチル、t−ブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルエステル、又は９−フルオレ
ニルメチルエステルである。
【００３３】 本発明の範囲内で、用語“アルキル”とは直鎖、特にそれらが１〜１２個の炭
素原子、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、デシル 、ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含有している、分岐又は環状
アルキル残基を意味する。用語“低級アルキル”とは、１〜７個の炭素原子を含
有しているアルキル基を意味する。
【００３４】 上記のレチノイド拮抗薬、塩及びそのエステルは、薬学的に許容し得る経口的
又は局所的形態で特に有用である。これらの薬学的組成物は、適合する薬学的に
許容し得る担体材料と一緒に該活性化合物を含有する。いかなる従来の担体材料
も利用することができる。担体材料は、経口投与に適した有機的に不活性又は無
機的に不活性な担体材料であることができる。適切な担体は、水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等を包含する。更に、薬学的に活性な
製剤は、他の薬学的に活性な薬剤を含有することができる。更に、香料、保存剤
、安定剤、乳化剤、緩衝剤等を、許容された薬学的配合実務にしたがって添加す
ることができる。
【００３５】 薬学的製剤は、特に（ａ）錠剤、カプセル（例えば、ハード又はソフトゼラチ
ンカプセル）、ピル、サシェ、粉末、顆粒等のような経口投与のための固体形態
、（ｂ）溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、微粉末、スプレー、エアゾール
等の局所投与のための製剤を含むいかなる従来の形態でも構成することができる
。
【００３６】 皮膚又は粘膜への局所投与のため、上記誘導薬は、好ましくは軟膏、チンキ、
クリーム、ゲル、溶液、ローション、吸入用のスプレー、エアゾール及び乾燥粉
末、懸濁液、シャンプー、毛髪用石鹸、香水等として製造する。実際、いかなる
従来の組成物も本発明で利用することができる。本発明の薬剤を含む組成物に適
用する好ましい方法には、例えば軟膏、ゲル、クリーム、ローション、吸入用の
スプレー、エアゾール又は乾燥粉末がある。皮膚への局所投与用の薬学的製剤は
、上記活性成分に、無毒の、治療的に不活性な、該製剤に従来用いられる固体又
は液体の担体を混合することによって製造することができる。これらの製剤は、
従来、組成物の全重量を基準として、重量で０．０１〜５．０％、好ましくは重
量で０．１〜１．０％の活性成分を含んでいる。
【００３７】 上記の局所性製剤の製造において、局所性製剤の薬学的調剤の従来技術である
、保存剤、増粘剤、香水等の添加剤を用いることができる。更に、従来の抗酸化
剤又は従来の抗酸化剤の混合物を、上記活性剤を含む局所性製剤に組み入れるこ
とができる。これらの製剤で利用することができる従来の抗酸化剤の中には、Ｎ
−メチル−α−トコフェロールアミン、トコフェロール、ブチル化ヒドロキアニ
ソール、ブチル化ヒドロキトルエン、エトキシキン等が含まれる。本発明によっ
て用いられる活性薬剤を含むクリームベースの薬学的剤形は、脂肪酸アルコール
、半固形石油炭化水素、エチレングリコール及び乳化剤を含む水性乳濁液を構成
する。
【００３８】 本発明に従った活性剤を含む軟膏剤形は、活性物質の溶媒分散と半固形石油炭
化水素の混合物を含む。本発明で用いる活性成分を含むクリーム組成物は、好ま
しくは、湿潤剤、粘性安定剤及び水の水相、脂肪酸アルコール、半固形石油炭化
水素及び乳化剤の油相、及び水性安定剤−緩衝液中に分散させた活性剤を含む相
から形成された乳濁液を含む。安定剤は局所性製剤に加えることができる。油相
では、脂肪酸アルコール成分が安定剤として機能する。これらの脂肪酸アルコー
ル成分は、少なくとも１４個の炭素原子を含む長鎖飽和脂肪酸の還元によって得
られる。また、毛髪用局所性製剤に一般に利用される従来の香水及びローション
を、本発明にしたがって利用することができる。更に、所望ならば、従来の乳化
剤を本発明の局所性製剤に利用することができる。
【００３９】 アレルギー性鼻炎及びアレルギー性気管支喘息の局所的処置のため、経鼻およ
び吸入エアゾールを用いる。該エアゾールの剤形は、Drugs and Pharmaceutical
Sciences, Marcel Dekker, New York, 1996, Vol. 72, pp. 547-574に記載され
ている。更に、活性化合物を乾燥粉末吸入によって送達することができる。該剤
形及び手段はPharmaceutical Technology, June 1997, pp.117-125に記載されて
いる。
【００４０】 好ましい経口投与剤形は、錠剤、ピル、サシェ、又はハード若しくはソフトの
ゼラチン、メチルセルロース若しくは消化管で容易に溶解する他の適切な材料の
カプセルを含む。各錠剤、ピル、サシェ又はカプセルは、好ましくは約５〜約２
００mg、より好ましくは約２０〜１００mgの活性成分を含むことができる。本発
明にしたがって意図される経口用量は、医師の処方によって決められるので、個
々の患者の要件によって異なる。しかし、一般に、患者の体重１kg当たり０．０
５〜２０mg、好ましくは０．１〜７mg、最も好ましくは約０．３〜１．５mgの一
日用量が用いられる。この投与量を、患者の要件に従い医師によって決められる
、いかなる投与計画によっても投与することもできる。
【００４１】 処置の用量は、一般的には投与経路、年齢、体重及び個々の疾患状態によって
決められる。適切な剤形は、既知技術又はそれ自体既知の方法で容易に得ること
ができる。本発明の範囲内で特に適切であるか、又は上記教示にしたがって容易
に適合させることができるローション、ゲル、クリーム、吸入のためのスプレー
、エアゾール及び乾燥粉末、ハード又はソフトゼラチンカプセル、錠剤及びサシ
ェは、従来技術である。
【００４２】 実験方法 Ｉ．レチノイド拮抗薬によるＩＬ−１２誘導の生体外（in vitro）検定 ＴＨＰ−１細胞をAmerican Tissue Culture Collectionより入手し、完全培地
中で培養した。ＩＬ−１２産生の検定のため、１．２５×１０6細胞／mLのＴＨ Ｐ−１細胞を、S. aureus Cowan株（ＳＡＣ）（１／１０００）及びヒト組換え インターフェロンγ（ｈｕＩＦＮγ）（１０００Ｕ／mL）（Ma et al., J. Exp.
Med. 183, 147-157(1996)）で刺激した。別の方法として、０．５×１０6個の ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）（培養液１mL、４８ウェルプレート）を、ｈｕＩ
ＦＮγ（１０００Ｕ／mL）で３７℃において１６時間初回刺激し、次いでＳＡＣ
（１／１０００）で刺激した。４８時間後に上清を回収し、そして試験まで−２
０℃で凍結した（Panina-Bordignon et al., J. Clin.. Invest. 100, 1513-151
9(1997)）。
【００４３】 ＩＬ−１２産生を、Zhang et al., J. Clin. Invest. 93, 1733-1739(1994)に
記載されているように、コーティングバッファー中の２０Ｃ２抗体（ラット抗ヒ
トＩＬ−１２ヘテロ２量体ｐ４０−ｐ３５）２．５μg／mL及びアッセイバッフ ァー中の２５０ng／mLペルオキシダーゼ結合４Ｄ６抗体（ラット抗ヒトＩＬ−１
２）を用いる特異的酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）で測定した。アッセ
イバッファーで希釈した標準物質（組換えヒトＩＬ−１２、８００pg／mL〜６pg
／mL）及び検体（１００μL）をそれぞれ２つずつのウェルに加えた。吸光度を ４５０〜６５０nmで測定した。検体の未知のＩＬ−１２濃度を、対応する標準曲
線から読み取り、対応する希釈計数を乗じた。最大ＩＬ−１２産生は、２００と
４００pg／mLの間で変化した。
【００４４】 凍結乾燥レチノイド拮抗薬を、氷上、黄色灯下、ＤＭＳＯで２mMの濃度に希釈
した。完全ＲＰＭＩ培地で一連の希釈液（１μM〜１pM）を調製した。各希釈液 の１０μLを培養１mLに加えた。
【００４５】 実験結果は、試験したレチノイド拮抗薬がＩＬ−１２産生に影響することを示
した。特に、試験したレチノイド拮抗薬は、活性化ヒト単球によるＩＬ−１２産
生を刺激した、表１及び表２を参照せよ。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】 化合物Ａ：ｐ−〔（Ｅ）−２−〔３′，４′−ジヒドロ−４′，４′−ジメチ
ル−７′−（ヘプチルオキシ）−２′Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６′−イル〕
プロペニル〕安息香酸１′，１′−ジオキシド 化合物Ｂ：４−（７，７，１０，１０−テトラメチル−１−ピリジン−３−イ
ルメチル−４，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，３−
ｇ〕インドール−３−イル）安息香酸 化合物Ｃ：（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−７−〔２−ブトキシ−３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）フェニル〕−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸
【００４９】 II．レチノイド拮抗薬によるヒト未分化Ｔ細胞の２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２
）への分化の阻害の試験管内（in vitro）検定 臍帯血からの未分化Ｔ細胞を単離し、Panina-Bordignon et al. J. Clin. Inv
est. 100. 1513-1519 (1997)に記載されているように処理した。簡単にいえば、
臍帯血由来単核球を、抗ＣＤ４５ＲＡ及び抗ＣＤ４モノクローナル抗体と一緒に
インキュベートした。２０分間インキュベートした後、細胞を洗浄し、ヤギ抗マ
ウスＩｇをコートした磁気ビーズと一緒にインキュベートした。陽性細胞を分離
し、１mMのｐ−〔（Ｅ）−２−〔３′，４′−ジヒドロ−４′，４′−ジメチル
−７′−（ヘプチルオキシ）−２′Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６′−イル〕プ
ロペニル〕安息香酸１′，１′−ジオキシド（化合物Ａ）又は（２Ｅ，４Ｅ，６
Ｚ）−７−〔２−ブトキシ−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル
〕−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸（化合物Ｃ）の、存在下又は不
在化で、自家性の付着細胞、ＰＨＡ及びＩＬ−４と一緒に２４ウェルプレートに
１×１０6細胞／mLの密度で播種し、５日間培養した。それから、細胞を洗浄し 、ＩＬ−２（１００Ｕ／mL）存在下の培養液に戻した。１０日後、細胞を回収し
、ＰＭＡ（５０ng／mL）及びイオノマイシン（１μg／mL）で４時間、再び刺激 した。最後の２時間、ブレフェルジン（Brefeldin）Ａ（１０μg/mL）を加えた 。それから、細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、サポニンで透過させた
。固定した細胞を、ＦＩＴＣ抗ＩＦＮγ及びＰＥ抗ＩＬ−４ｍＡｂｓで染色し、
サイトフローメトリー解析に付した。
【００５０】 実験結果は、試験したレチノイド拮抗薬が、未分化Ｔ細胞のＩＬ−４分泌Ｔｈ
２細胞への分化を減退させたことを示した（表３）。
【００５１】
【表３】
【００５２】 III．アレルゲン誘導性の、炎症及び応答亢進のモデルマウス Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８−９週齢）を、０日目に、卵白アルブミン（ＯＡ）
に感作させ、次いで１４日目に、滅菌生理食塩液０．２mL中のＯＡ１０μg＋Ａ ｌ（ＯＨ)3（ゲルサスペンション）１mgの腹腔内注射によって感作させた。２１
日目に、マウスを５．０％ＯＡエアゾールで１８分間チャレンジさせた。エアゾ
ールは、排気口を動物を収容する小さなプレキシグラスチャンバーと接続してあ
る、De Vilbiss Ultra-Neb 90 超音波噴霧器で発生させた。このマウスに、ＲＸ
Ｒ拮抗薬化合物Ｃ（１０及び３０mg/kg、腹腔内投与）を３日間毎日、４８時間 、２４時間及びＯＡチャレンジ直前に投与した。動物は２１日目で用いた。
【００５３】 気道炎症細胞の蓄積 ２４日目、ＯＡエアゾールでのチャレンジ３日後に、動物をウレタン（２．４
g／kg）で麻酔し、２３ゲージのカテーテルで気管切開した。肺を一定量のＣａ+ + 及びＭｇ++含まない滅菌ハンクス平衡塩溶液（２×１mL）で洗浄した。３０秒 後、洗浄液を緩やかな吸引によって回収し、各動物毎にプールした。検体を、５
℃で１５分間、２０００rpmで遠心した。赤血球を、得られたペレットから蒸留 水０．５mLで溶解し、ペレットに残っている細胞を、ＨＢＳＳ５mLに戻した。検
体を、５℃で１５分間、２０００rpmで２度目の遠心をした。得られたペレット をＨＢＳＳ１mLに懸濁した。全細胞数を、一定量の細胞懸濁液から血球計算板を
用いて測定した。細胞標品のため、細胞を細胞遠心した（cytocentrifuged）ス ライド上に固定し、改変ライト染色液で染色した。細胞分類のため標準的な形態
判定基準を用いて、少なくとも３００細胞について鑑別計算を実施した。
【００５４】 実験の結果は、試験したレチノイド拮抗薬が、気道炎症細胞のアレルゲン誘導
性蓄積を阻害することを示した（表４）。
【００５５】
【表４】
【００５６】 気道応答亢進 ＯＡエアゾールでのチャレンジ３日後（２４日目）、動物をペントバルビター
ルナトリウム（１００mg／kg、腹腔内投与）で麻酔し、気管切開した（ＰＥ−１
９０）。頚静脈に、静脈内薬物送達のためのシラスチックチュービングを挿管し
た。動物を呼吸流量計と一体型の全身体積記録計内に置き、臭化バンクロニウム
（０．１mg／kg、静注）処置に続いて直ちに機械的に呼吸させた（Ｖf＝１５０ ／min.、Ｖt＝０．３mL、Model 683, Harvard Apparatus, S. Natic, MA）。１ 回呼吸量を、圧力差変換器（Validyne DP 103-08, Northridge, CA）を用いる呼
吸流量信号の集積から得た。肺圧差を、気管内圧と胸膜内圧（肋間腔内へ挿入し
たカニューレから得られた）との間の差として圧力差変換機（Validine DP 45-3
0, Northridge, CA）を用いて測定した。メタコリンの増量（３０、１００、３ ００、１０００μg／kg、静注）に対する肺抵抗力（ｃｍＨ2Ｏ／ml／ｓ）の変化
を、Modular Instrument Signal Processing System（Malvern, PA）を用いる肺
圧差、一回呼吸量及び呼吸流量の測定値から算出した。
【００５７】 実験の結果は、レチノイド拮抗薬がアレルギー性気管炎症、及びアレルギー性
気管支喘息のようなアレルギー性気管疾患に特有の抗原誘発気管支収縮を抑制又
は逆転することができることを示した。
【００５８】 剤形の例：カプセル、錠剤、サシェ、ローション、ゲル、クリーム、エアゾー
ル及び吸入用乾燥粉末。下記の実施例での活性組成物は、 ｐ−〔（Ｅ）−２−〔３′，４′−ジヒドロ−４′，４′−ジメチル−７′（ヘ
プチルオキシ）−２′Ｈ−１−ベンゾチオ−ピラン−６′−イル〕プロペニル〕
安息香酸１，１′−ジオキシド、又は （２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−７−〔２−ブトキシ−３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）フェニル〕−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸 である。
【００５９】
【実施例】実施例１
【００６０】
【表５】
【００６１】 * 又は他の界面活性剤 ** 又は他の錯化剤、例えばＥＤＴＡ *** 又は他のアルコール、例えばエタノール
【００６２】実施例２
【００６３】
【表６】
【００６４】 * 又は他の界面活性剤 ** 又は他の錯化剤、例えばＥＤＴＡ *** 又は他のアルコール、例えばエタノール **** ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は他のポリマー、例えば、中和さ
れたカルボマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム ***** 保存剤、例えば、パラベンエステル（メチル、エチル、プロピル、ブチ ル）、ソルビン酸、安息香酸
【００６５】実施例３
【００６６】
【表７】
【００６７】 * 例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸 ／リノール酸トリグリセリド、天然グリセリド、同じく、例えば、プロピレング
リコール、ジカプリラート／ジカプラート及びステアリル、ステアラート、オレ
イル、オレアート、イソプロピルミリスタートのようなワックス ** Ceteareth 5-30、又は他のPolysorbase20-80、脂肪酸のソルビタンエステル
、ＰＥＧの脂肪酸エステルのような乳化剤 *** 保存剤、例えば、（メチル、エチル、プロピル、ブチル）パラベンエステ ル、ソルビン酸、安息香酸
【００６８】実施例４
【００６９】
【表８】
【００７０】 * 天然植物油、例えば、大豆油、ピーナツ油、及び人工グリセリド ** 天然、及び人工ワックス又は部分的水和脂肪の組成物
【００７１】
【表９】
【００７２】実施例５
【００７３】
【表１０】
【００７４】 製法 活性化合物を、ゼラチン、マルトデキストリン、ｄｌ−α−トコフェロール及
びアスコルビン酸ナトリウム溶液中で湿式粉砕した。 湿式粉砕した懸濁液をスプレードライした。 スプレードライした粉末を微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムと混
合した。 この混合物の２６０mg毎を適切なサイズ及び色のハードゼラチンカプセルに充填
した。
【００７５】実施例６
【００７６】
【表１１】
【００７７】 製法： 本化合物を無水ラクトース及び微結晶セルロースと混合した。 混合物を、ポリビニルピロリドン、ｄｌ−α−トコフェロール及びアスコルビン
酸ナトリウムの溶液／分散液と水中で顆粒化した。 顆粒材料をマグネシウムスレアラートと混合し、後に重量２５０mgを核としてプ
レスした。 核を上記組成物の溶液／懸濁液でフィルムコートした。
【００７８】実施例７
【００７９】
【表１２】
【００８０】実施例８
【００８１】
【表１３】
【００８２】実施例９
【００８３】
【表１４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 9/72 9/72 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 27/16 27/16 37/08 37/08 // Ａ６１Ｋ 31/166 Ａ６１Ｋ 31/166 31/192 31/192 31/352 31/352 31/382 31/382 31/4184 31/4184 31/5513 31/5513 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クラウス，ミハエル ドイツ連邦共和国、デー−79576 ヴァイ ル・アム・ライン、アム・ヘレンライン ６ (72)発明者 パニーナ−ボルディグノン，パオラ イタリア国、イ−20129 ミラン、ヴィ ア・ピオルティ・ディビアンチ ４ (72)発明者 シニガグリア，フランチェスコ イタリア国、イ−20129 ミラン、ヴィ ア・ポマ 11 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA12 AA16 AA24 AA29 AA37 AA53 BB01 BB25 CC03 CC10 CC15 CC18 DD08 DD37A DD38 DD43 DD59S DD67 EE16 EE31 FF02 FF04 FF12 FF15 FF16 FF36 FF46 FF51 FF61 4C084 AA17 AA27 MA02 MA13 MA17 MA28 MA35 MA37 MA43 MA52 MA59 NA14 ZA341 ZA591 ZA891 ZB131 ZC412 4C086 AA01 AA02 BA08 BB01 BB04 BC39 BC55 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA13 MA17 MA28 MA35 MA37 MA43 MA52 MA59 NA14 ZA34 ZA59 ZA89 ZB13 ZC41 4C206 AA01 AA02 DB15 GA07 GA08 GA34 JA39 KA04 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA33 MA37 MA48 MA55 MA57 MA63 MA72 MA79 ZA34 ZA59 ZA89 ZB13 ZC41

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 イムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性アレルギー免疫疾患の
    ような２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）媒介性免疫疾患の処置のためか、又はＩＬ
    −４及びＩＬ−５のようなＴｈ２関連サイトカインによって媒介される疾患の処
    置のための薬剤製造の活性成分としての、レチノイド拮抗薬、薬学的に許容し得
    る塩及び薬学的に許容し得るその加水分解性のエステルからなる群から選択され
    る化合物の使用。
  2. 【請求項２】 活性成分を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせて用いる
    、請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 薬剤を、経口的又は局所的投与のために製造する、請求項１
    又は２記載の使用。
  4. 【請求項４】 薬剤を、錠剤、カプセル、ピル、サシェ、軟膏、クリーム、
    ローション、スプレー、吸入用の、鼻エアゾール、及びエアゾール又は乾燥粉末
    として製造する、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
  5. 【請求項５】 薬剤を、活性成分５〜２００mg、好ましくは２０〜１００mg
    を含む、錠剤、カプセル、ピル又はサシェとして製造する、請求項１〜４いずれ
    か１項記載の使用。
  6. 【請求項６】 薬剤を、体重１kg当たりの経口１日用量０．０５mg〜２０mg
    、好ましくは０．３mg〜１．５mgとして製造する、請求項１〜５のいずれか１項
    記載の使用。
  7. 【請求項７】 薬剤を、活性成分を０．０１〜５重量％、好ましくは０．１
    〜１．０重量％含有する、軟膏、クリーム、ローション、スプレー、吸入用の、
    鼻エアゾール、及びエアゾール又は乾燥粉末として製造する、請求項１〜４のい
    ずれか１項記載の使用。
  8. 【請求項８】 活性成分が、レチノイド拮抗薬、及びそのアルカリ金属塩、
    アルカリ土類金属塩、ベンジルエステル、低級アルキルエステル及び９−フルオ
    レニルメチルエステルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項
    記載の使用。
  9. 【請求項９】 薬剤を、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎又はアレルギ
    ー性気管支喘息のようなイムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性アレルギー性疾患
    の処置のために製造するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007509890A (ja) * 2003-11-03 2007-04-19 バジリア　ファルマスーチカ　アーゲー レチノイド含有軟ゼラチンカプセル剤の新規製剤

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018885A1 (en) 1998-09-29 2000-04-06 Gamida Cell Ltd. Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
US6909874B2 (en) * 2000-04-12 2005-06-21 Thomson Licensing Sa. Interactive tutorial method, system, and computer program product for real time media production
US7024677B1 (en) 1998-12-18 2006-04-04 Thomson Licensing System and method for real time video production and multicasting
US8560951B1 (en) 1998-12-18 2013-10-15 Thomson Licensing System and method for real time video production and distribution
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1212330B1 (en) 1999-08-27 2006-04-19 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP2003508397A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物
CO5200852A1 (es) 1999-09-14 2002-09-27 Lilly Co Eli Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides
JO2178B1 (en) * 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
CN1311232A (zh) * 2000-03-02 2001-09-05 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人视网膜瘤蛋白22和编码这种多肽的多核苷酸
WO2001064754A1 (fr) 2000-03-03 2001-09-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anticorps a recombinaison genique et son fragment
AU2001249669A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Parkervision, Inc. Method, system and computer program product for full news integration and automation in a real time video production environment
EP1478384A2 (en) * 2001-06-11 2004-11-24 Ludwig Institute For Cancer Research Method for increasing the survival of dopamine secreting cells
AU2002338015B8 (en) 2001-08-31 2008-03-20 Kyowa Kirin Co., Ltd. Human CDR-grafted antibodies and antibody fragments thereof
EP1453545B1 (en) * 2001-10-30 2007-04-18 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
IL152904A0 (en) * 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
EP1465982A4 (en) 2002-01-25 2006-06-07 Gamida Cell Ltd PROCESS FOR EXPANSION OF STEM AND PRESERVATIVE CELLS AND EXPANDED CELL POPULATIONS THEREWITH OBTAINED
US7105566B2 (en) * 2002-10-22 2006-09-12 Allergan, Inc. Methods of treatment during vascular procedures
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
WO2006010504A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Werner Bollag Rxr antagonist treatment against multiple sclerosis
EP1621191A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-01 Werner Bollag Treatment of inflammatory diseases by RXR Antagonists
WO2006030442A2 (en) 2004-09-16 2006-03-23 Gamida-Cell Ltd. Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
US20070049579A1 (en) * 2005-03-04 2007-03-01 Ryozo Nagai Medicament having neovascularization promoting action
AU2006308168A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Werner Bollag RXR agonists and antagonists, alone or in combination with PPAR ligands, in the treatment of metabolic and cardiovascular diseases
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
WO2008137488A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-13 Purdue Research Foundation Methods for controlling inflammatory and immunological diseases
AU2011218197B2 (en) 2010-02-16 2015-05-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioabsorbable mesh for surgical implants
CA2863795A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Gamida-Cell Ltd. Culturing of mesenchymal stem cells
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
AU2015237779A1 (en) 2014-03-28 2016-10-20 Implant B Ltd. Renewable dental implant
EP3189853A4 (en) * 2014-08-04 2018-07-11 Nitto Denko Corporation Immune-induction-promoting composition including nuclear receptor ligand, and vaccine pharmaceutical composition
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
CN108247233B (zh) * 2017-12-13 2020-10-20 上海华峰铝业股份有限公司 碱洗无钎剂或真空钎焊板的制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US176571A (en) * 1876-04-25 Improvement in filters and processes for cleaning the same
US4666829A (en) * 1985-05-15 1987-05-19 University Of California Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis
US5925546A (en) * 1987-11-02 1999-07-20 Chiron S.P.A. Immunologically active polypeptides with altered toxicity useful for the preparation of an antipertussis vaccine
DK0606921T3 (da) * 1989-03-09 2000-09-04 American Cyanamid Co Fremgangsmåde til isolering af Haemophilus influenzae protein E
FR2676052B1 (fr) * 1991-05-02 1994-04-29 Cird Galderma Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique.
CA2093577C (en) * 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
CA2129846A1 (en) * 1992-12-28 1994-07-07 Norimasa Miyamoto Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar)
CA2138000A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
FR2719041B1 (fr) 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
WO1995033745A2 (en) * 1994-06-07 1995-12-14 Sri International Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity
MX9700778A (es) 1994-08-10 1997-05-31 Hoffmann La Roche Ligandos del receptor x del acido retinoico.
US5977125A (en) * 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
DE69604713T2 (de) 1995-02-24 2000-06-21 Hoffmann La Roche Retinoide
FR2733684B1 (fr) * 1995-05-03 1997-05-30 Cird Galderma Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique
US5776699A (en) * 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
EP0873295B1 (en) * 1995-10-06 2003-04-02 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Dimer-selective rxr modulators and methods for their use
FR2739557B1 (fr) * 1995-10-09 1997-11-14 Cird Galderma Utilisation d'un ligand agoniste specifique rar-gamma
US6685949B1 (en) * 1998-01-13 2004-02-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Lipooligosaccharide based vaccine for prevention of moraxella (branhamella)catarrhalis infections in humans
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
WO1998046228A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Retinoid antagonists and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007509890A (ja) * 2003-11-03 2007-04-19 バジリア　ファルマスーチカ　アーゲー レチノイド含有軟ゼラチンカプセル剤の新規製剤

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