JP2003252796A

JP2003252796A - アレルギー疾患治療剤

Info

Publication number: JP2003252796A
Application number: JP2002376170A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Iwamura; 浩幸岩村; Yoshifumi Ueda; 嘉文植田
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2002-12-26
Publication date: 2003-09-10

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】カンナビノイドレセプター調節物質、特に末梢
細胞型カンナビノイドレセプターに選択的に作用する調
節物質の提供。【解決手段】具体的にはＮ−（ベンゾ［１，３］ジオキ
ソール−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ
−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３
−カルボキサミド等、又はその医薬上許容される塩を含
んでなるアレルギー疾患治療剤が提供された。本発明の
治療剤は、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎等の難治性
のアレルギー疾患に対し効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カンナビノイドレ
セプター調節物質の新規用途に関する。より詳しくは、
カンナビノイドレセプター、特に末梢細胞型レセプター
（CB2とも言う。）に選択的に作用する調節物質のアレ
ルギー疾患治療剤としての用途に関する。また、Ｎ−
（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド又はその医
薬上許容される塩のアレルギー疾患治療剤としての新規
用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】＜大麻及びカンナビノイドについて＞大
麻は古代から鎮痛、解熱、催眠等に用いられ、薬として
利用されてきた。日本では、1886-1951年まで薬局方に
印度大麻として収載され、鎮痛・麻酔剤として使用され
た。また、アメリカ合衆国では、1850-1942年まで薬局
方でリウマチ、喘息、扁桃炎などの薬として大麻のアル
コール溶剤が認められていた。一方、大麻あるいはその
精神作用発現の主要成分と考えられるΔ9−テトラヒド
ロカンナビノール（THC）は、視覚・聴覚の異常、時間
・空間的認知の異常、被暗示性の増大、思考能力・自発
性の低下ならび記憶障害を誘発し、精神機能に著明な変
化を起こすことが知られる。その他の薬理作用も極めて
多様であり運動失調、被刺激性の増大、体温低下、呼吸
抑制、心拍数増大、カタレプシー惹起作用、血圧上昇、
血管拡張作用、免疫抑制作用、口渇等が報告されてお
り、現在では、その使用に制限が設けられている。大麻
に含まれる一連の幻覚発現物質はカンノビノイドと総称
され、現在、THCをはじめと60種以上のカンナビノイド
が見出されている。天然のカンナビノイドよりも強力な
種々の人工的リガンドが開発され、そのレセプターが探
索された。結果、1988年にラット脳の膜成分にカンナビ
ノイドレセプターの存在が示され、その後1991年にはヒ
トcDNAがクローニングされた。一方、それと44％の相同
性を有する蛋白質が、ヒト前骨髄性白血病細胞HL60から
見出され、その後、脾臓などの末梢組織で分布すること
が確認された。1993年、脳の受容体をCB1、末梢組織に
見出される受容体をCB2と呼ぶことがMunroらによって提
唱され、現在はこの名称が一般に使われている。CB1の
体内分布は脳以外に、ヒト精巣、ヒト前立腺・卵巣・子
宮・骨髄・胸腺・扁桃・下垂体・副腎・心・肺・胃・大
腸・胆管・白血球などの多くの組織で探知されているが
そのレベルは脳よりもはるかに低い。これに対しCB2は
ラット脳には存在せずに脾の辺縁帯の単球に見出され
た。ヒトの脾・白血球・扁桃・胸腺・膵では、CB2はCB1
よりはるかに高いレベルで存在する。受容体の２つのサ
ブタイプ（CB1とCB2）の実体と、アナンダミド、2-アラ
キドノイルグリセロール等の内因性リガンドの存在が確
認され、その生理的役割についての検討がなされた。そ
の結果、CB2がＴ細胞及びＢ細胞の増殖を抑えてアポト
ーシスを誘導し免疫抑制作用を示すこと、CB1欠損のノ
ックアウトマウスではカンナビノイド投与で見られる中
枢作用が示されないこと、CB2欠損のノックアウトマウ
スではカンナビノイドによるヘルパーＴ細胞活性化抑制
がみられないこと等様々な知見が得られつつある。現
在、これらの知見からCB1とCB2の分布と機能の違いを考
え、それぞれに特異的なアゴニスト、アンタゴニスト、
或いはインバースアゴニストの医薬品への応用が試みら
れている。CB1と関連してパーキンソン病、アルツハイ
マー病、記憶障害、老人性痴呆、多発性硬化症、食欲減
退、疼痛など、CB2関連として免疫疾患、リウマチ、炎
症などが、創薬開発の対象として考えられている。中で
も、CB2に選択的に作用する薬剤、すなわち末梢細胞型
（末梢型、末梢性とも言う。）カンナビノイドレセプタ
ーに選択的な調節物質は、中枢作用を示さない安全な薬
剤として期待されている。ここで、カンナビノイドが極
めて低濃度でCB1への中枢作用を示すことから、CB2選択
的調節物質の中でも、よりCB1作用が少ないことが望ま
れる。なお、現在、非選択的カンナビノイドレセプター
リガンドとして、Δ9−THC、CP55940、WIN55212-2、HU-
243、HU-210等が、CB1選択的リガンドとして、SR141716
A、LY320135、アラキドノイル-2’-クロロエチルアミ
ド、CP56667等が、CB2選択的リガンドとして、SR14452
8、AM630、HU-308、JWH-051、L-768242等が知られてい
る（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照。）。

【０００３】＜アレルギーについて＞ここで、アレルギ
ー疾患、特にアレルギー性皮膚炎及びアレルギー性喘息
について説明をする。アレルギーとは、抗原抗体反応に
基づく生体の過敏性の反応として認識され、単球・マク
ロファージ・好中球のなどの集積を特徴とする通常の炎
症反応とは異なり、アレルギー反応では、好酸球・好塩
基球・肥満細胞の寄与するところが大きい。アレルギー
反応は、現在、一般的に４つの型に分類され、生体では
これら4つの反応が互いに独立して起こるのではなく、
いくつかの型の反応が同時に起こっていることもある。
抗原（アレルゲン）が体内に侵入すると、まずマクロフ
ァージ等の抗原提示細胞に取り込まれる。抗原提示細胞
は、取り込んだ抗原の情報をＴ細胞に伝える。さらにＴ
細胞はＢ細胞に対して抗原特異的IgE抗体を作るように
命じる。IgE抗体は肥満細胞と結合し、これにより肥満
細胞は感作状態となる。再び抗原が侵入し、肥満細胞上
のIgE抗体と抗原とが結合すると、肥満細胞からヒスタ
ミン、好酸球走化因子、ロイコトリエンなどの様々な化
学伝達物質やインターロイキンなどのサイトカインが放
出される。例えば、化学伝達物質が気管支に作用すれ
ば、気管支平滑筋が収縮し、粘膜の腫れ、痰の分泌など
によって気道が狭くなり喘息発作を起こす。皮膚に作用
すると炎症や腫れ、痒みが起き、蕁麻疹等の皮膚疾患を
起こす。鼻の粘膜に作用すると血管透過性が亢進し、血
液中の水分が集まり鼻粘膜が腫れて鼻づまりを起こした
り、神経刺激によってクシャミ、鼻汁が大量に出るアレ
ルギー性鼻炎をもたらす。消化管でこの反応が起こると
腸の平滑筋が収縮して腸の動き（蠕動）が異常に高ま
り、腹痛、嘔吐、下痢などの消化管アレルギーをもたら
す。この反応は抗原が侵入して30分以内におこるため、
即時型アレルギー反応或いはI型アレルギー反応と言わ
れる。通常、即時型反応は１時間ほどで収まる。代表的
な疾患としてはアナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、
花粉症、蕁麻疹、アレルギー性胃腸症等が挙げられる。
しかし、数時間から数日後には肥満細胞から放出された
好酸球走化因子やサイトカインに引き寄せられて、毒性
の強い化学物質を持つ好酸球がアレルギー反応の部位に
集まり、化学物質を放出して組織障害を引き起こす。こ
れを「遅発型アレルギー反応」という。この反応が気管
支で起これば粘膜上皮が剥離して、抗原がさらに容易に
侵入できるようになり、アレルギー反応が長引き、気道
の過敏性が亢進し、喘息が難治化する。これを遅発型喘
息反応という。例えば、この遅発型反応は、喘息におい
ては主に4−8時間後であり、アトピー性皮膚炎において
は主に12−48時間後に起こる。II型アレルギー反応は細
胞溶解型ともいわれ、抗原に結合したIgMまたはIgG抗体
に補体が作用し、細胞膜に穴を開けて細胞を溶かす反応
である。これとは別に抗体の結合をうけた細胞にマクロ
ファージやキラー細胞が作用して傷害物質を放出し、細
胞や組織を破壊する反応もある。代表的な疾患として溶
血性貧血、血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、グッド
パスチェア症候群などが挙げられる。III型アレルギー
反応は、抗原と抗体（IgG抗体）が結合した抗原抗体複
合体が食細胞に処理されきれずに組織に沈着し、そこへ
補体やマクロファージ、好中球が集まって炎症を起こ
し、組織を障害する。代表的な疾患として溶連菌による
急性糸球体腎炎、関節リウマチや膠原病、血清病、ウイ
ルス性肝炎、アレルギー性肺胞炎などが挙げられる。IV
型アレルギー反応は、1−3型と異なり抗体は関与しな
い。感作が成立した状態で再度抗原が侵入すると、Ｔ細
胞はサイトカインを放出して、リンパ球、好中球、マク
ロファージなどの免疫細胞を遊走し抗原を破壊するが、
同時に炎症を起こし組織破壊を引き起こす。侵入した抗
原が細胞であれば、キラーＴ細胞が抗原を破壊する。反
応が完了するのには通常1−2日かかり、「遅延型アレル
ギー反応」とも呼ばれる。ツベルクリン反応、結核病
変、臓器移植後の拒絶反応、うるしかぶれ、化粧品かぶ
れ等の皮膚炎などはIV型アレルギー反応である。

【０００４】アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、ア
レルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎などの一般的
アレルギー疾患の急性症状は、大部分が即時型反応であ
るとされてきた。しかし近年、アレルギー性喘息は一過
性の即時型過敏症ではなく、慢性炎症に本体があるとの
認識がなされてきた。喘息にはアレルゲンにより誘発さ
れる「アレルギー性喘息」と、特定アレルゲンによら
ず、寒冷、運動、等に誘発される非アレルギー性喘息が
知られる。「喘息」すなわち「気管支喘息」は、かつて
可逆性の気流制限（気道閉塞）と気道の過敏性が特徴と
されていたが、喘息の気道には、気道上皮の剥離、基底
膜直下の繊維化（基底膜部の肥厚）、好酸球の集簇を特
徴とする慢性の炎症が存在することが明らかになり、今
日では慢性炎症性疾患と認識されている。気道炎症に
は、好酸球、Ｔ細胞、肥満細胞など多くの炎症細胞が関
与すると見られ、即時型反応では肥満細胞、遅発型反応
では好酸球、遅延型反応では好酸球及びCD4陽性ヘルパ
ーＴ細胞の関与が重要と考えられる。抗喘息薬は、可逆
的気道閉塞に対する気管支拡張薬中心の治療から、慢性
炎症に対する抗炎症薬中心の治療へと移行してきた。発
作時の治療としては、その症状に応じ、短時間作用性β
_２刺激薬、短時間作用性テオフィリン薬、吸入抗コリン
薬、注射・経口ステロイド剤等が用いられる。また、長
期管理に際しては、吸入・経口ステロイド薬、除放性テ
オフィリン薬、長期作用性β_２刺激薬の他、抗アレルギ
ー剤（メディエーター遊離抑制薬、ヒスタミンH₁拮抗
薬、ロイコトリエン拮抗薬、トロンボキサンA2阻害・拮
抗薬、Th2サイトカイン阻害薬）が用いられている。し
かし、ステロイド剤に見られる副腎機能抑制等の副作
用、ステロイド、ロイコトリエン拮抗薬等の効果の低い
症状（抵抗性）も知られ、更なる抗喘息薬が期待されて
いる。アトピー性喘息あるいはアトピー性皮膚炎は、家
族歴あるいは既往歴でアレルギー疾患を認める症状であ
る。アトピー型の喘息、皮膚炎は小児に多いこともあ
り、特により副作用の少ない治療薬が望まれる。「『ア
トピー性皮膚炎』は、増悪・寛解を繰り返す、掻痒のあ
る湿疹を主病変とする疾患であり、患者の多くはアトピ
ー素因を持つ。アトピー素因:（1）家族歴、既往歴（気
管支喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、アトピー性皮膚
炎のうちいずれか、或いは複数の疾患）、または（2）I
gE抗体を産生しやすい素因」と定義され、他の炎症性皮
膚疾患とは区別される。症状として皮膚の過敏性および
乾燥を有し、特徴的な皮疹（紅斑、丘疹、痂皮、鱗屑、
苔癬化病変、痒疹等）は、慢性・反復性経過をたどる。
また、カポジ水痘用発疹症、ウイルス感染症（単純ヘル
ペスウイルス感染症等）、膿痂疹、伝染性軟属種（白内
障、網膜剥離等）等の合併症を引き起こす。アトピー性
皮膚炎でもまた、その病変には、IgE・肥満細胞による
即時型・遅発型アレルギー反応に加え、ランゲルハンス
細胞・T細胞による遅延型アレルギー反応が係わると考
えられる。その治療には、食物・ダニ等の原因・増悪因
子の除去、スキンケア（皮膚を清潔に保つ、皮膚の乾燥
を防ぐため保湿剤を用いる等）とあわせ、症状に応じて
薬物療法が用いられる。掻痒に対しては抗ヒスタミン剤
が用いられるが、その効果は蕁麻疹の場合とは異なり顕
著ではない。炎症に対しては原則としてステロイド外用
剤が用いられる。補助的に抗ヒスタミン剤あるいは抗ア
レルギー剤の内服薬が用いられるが、それらのみで皮膚
炎をコントロールすることは困難とされる。一般的にア
トピー性皮膚炎は難治であり、副作用からステロイド剤
を忌避する声も多いため、新薬の開発が望まれている。
近年、免疫抑制剤のタクロリムス軟膏剤が用いられ効果
を上げているものの、これもその副作用が懸念され、使
用に制限が設けられている。また、皮膚疾患部の損傷が
激しく外用が困難である症状、顔・粘膜等もともと表皮
が薄く敏感な箇所におこる症状、表皮の内層部・体の広
範囲に及ぶ疾患の治療等のため、取扱いが容易で安全な
経口剤の開発も望まれている。

【０００５】本出願人の出願に係る特開２０００−２５
６３２３号（ＷＯ００／４０５６２）には、カンナビノ
イドレセプター調節物質として下記一般式で表される２
−オキソキノリン化合物が開示されている。

【化３】（式中、各記号は前述の通り。）また、その例として２
−オキソキノリン化合物としてＮ−（ベンゾ［１，３］
ジオキソール−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−
オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボキサミド（以下、化合物Aという。）等
が開示されている。

【化４】また、同公報には、カンナビノイドレセプター調節物質
の利用について、「末梢細胞型レセプター、例えばマク
ロファージ上のレセプターの発見（非特許文献６参照）
によって、免疫反応を調節することにより、抗炎症作
用、抗アレルギー作用を有し、もとより免疫調節作用を
併せ持つ、末梢細胞型レセプターのアゴニストの開発が
進められている。」こと、「末梢細胞型カンナビノイド
レセプターに選択的に作用する薬剤は、副作用となる体
温低下、カタレプシー等の中枢作用を示さない、安全な
薬剤となり得るため、特に、末梢細胞型レセプター選択
的調節剤の開発が期待されている。」こと、及び「カン
ナビノイドレセプター（特に末梢型カンナビノイドレセ
プター）調節剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、抗
炎症剤及び抗アレルギー剤として有用である。」旨が記
載されている。加えて、同公報には、薬理試験として、
末梢細胞型カンナビノイドレセプター（CB2）に対する
選択的結合試験、カラゲニン誘発足浮腫モデル試験、及
び、ラットタウロコール膵炎モデルによる炎症及び出血
の抑制試験について記載されている（特許文献１参
照。）。しかし、当該公報には抗炎症作用についての具
体的な開示が見られるものの、アレルギー疾患に対する
効果は立証されていない。ましてや、アトピー性皮膚炎
・アレルギー性喘息への効果については記されていな
い。

【０００６】また、先行文献には上記化合物A及び下記S
R144528がCB2選択的リガンドであること、及び、それら
がCB2インバースアゴニストとして作用することが記載
されている。詳しくは、CB2発現CHO細胞において、化合
物A及び下記SR144528が、アデニル酸シクラーゼ活性化
剤であるフォルスコリンの刺激による環状アデノシン一
リン酸（cAMP）産生を、増加させること、すなわち、化
合物A及びSR144528がCB2インバースアゴニストとして作
用することが記載されている。当文献では同試験におい
てTHCがcAMP産生を低減させるという一般的な知見につ
いても併記している（非特許文献３参照）。

【化５】既知のいくつかの特許公報（或いは文献）には、カンナ
ビノイド調節物質の抗アレルギー効果についての記載が
見られる。特開昭５２−１１３９７６号（ＵＳ４１７９
５１７号）には、ＴＨＣ誘導体の喘息発作の予防効果に
ついて記載されており、適応症として喘息、アレルギー
等が記載されている（特許文献２参照）。特表２００２
−５１１４１１号（ＷＯ９９／５２５２４号）には、カ
ンナビジオール等のカンナビノイドが、喘息等の炎症性
疾患の治療に用いられることが示されている。しかし、
カンナビジオールはCB1とCB2には結合をしないとする文
献が引用されている（特許文献３参照）。

【０００７】ＷＯ０１／６４２１２号には、カンナビノ
イド調節物質が、好ましくはCB1アゴニストが、筋疾
患、例えば喘息、気管支炎等の治療に用いられることが
示されている（特許文献４参照）。ＷＯ０１／９５８９
９号には、アラキドン酸誘発耳浮腫に対するカンナビジ
オール誘導体の抗炎症作用が記載されている（特許文献
５参照）。ＷＯ０１／８９５８９号には、カンナビノイ
ドを局所投与することにより末梢細胞に存在するCB1レ
セプターを調節し、咳を改善（ameliorate）する方法が
記されている（特許文献６参照）。ＷＯ００／１６７５
６号には、カンナビノイド調節物質が開示され、適応症
として皮膚疾患（アトピー性皮膚炎等）、呼吸器疾患
（喘息等）、アレルギー性鼻炎等が述べられている。し
かし、該化合物が、CB1選択的であること、末梢細胞に
存在するCB1レセプターを調節することが述べられてい
る（特許文献７参照）。特表平８−５０４１９５号（Ｗ
Ｏ９４／１２４６６号）には、カンナビノイドレセプタ
ーに対するリガンドが、抗炎症、抗喘息等に活性を示す
ことが記載されている（特許文献８参照）。特開平６−
７３０１４号（ＵＳ５６２４９４１号）及び特開平７−
３２４０７６号（ＵＳ５４６２９６０号）には、カンナ
ビノイドレセプターに対するリガンドが、胸腺障害、喘
息、免疫調節等の治療に使用され得ることが記載されて
いる（特許文献９及び特許文献１０参照）。ＷＯ０１／
９８２８９号には、Δ６テトラヒドロカンナビノールタ
イプの化合物が、炎症、喘息・慢性閉塞性肺疾患等の肺
疾患、自己免疫疾患等の治療に使用され得ることが記載
されている。しかし、その作用は、ＮメチルＤアスパラ
ギン酸受容体の遮断と抗酸化活性に加えて、プロスタグ
ランジン合成阻害、腫瘍壊死因子産生阻害、シクロオキ
ゲナーゼ阻害、一酸化窒素産生阻害によるものであるこ
とが記載されている（特許文献１１参照）。ＷＯ０２／
２６７０２号には、カンナビノイドレセプター調節物
質、特にアゴニストが、喘息、アレルギー、皮膚疾患等
に有効であることが記載されている（特許文献１２参
照）。ＷＯ０１／８７２９７号には、CB1調節物質が、
乾癬の様な皮膚壊死等の治療に用いられることが記載さ
れている（特許文献１３参照）。ＷＯ０２／４２２４８
号には、カンナビノイドレセプター結合剤、特にCB1ア
ゴニストが、喘息、鼻炎、炎症性皮膚疾患に使用される
ことが記載されている（特許文献１４参照）。ＷＯ０２
／４７６９１号には、カンナビノイドレセプターアゴニ
ストが、炎症等の治療に用いられることが記載されてい
る（特許文献１５参照）。

【０００８】しかし、これら公報には、該化合物がアレ
ルギー疾患の治療効果を示すことを実証するデータが開
示されていないばかりか、該化合物がCB2に選択的に作
用することも述べられておらず、それを示唆する記載も
見られない。また、いくつかの公報にはCB2選択的なカ
ンナビノイド調節物質による薬理作用について記載が見
られる。特表１１−５００４１１号（ＷＯ９６／１８３
９１号）には、CB2調節物質が、免疫系障害、慢性呼吸
器障害（喘息等）等の治療に用いられることが示されて
いる。また、マストセル、非免疫セル（例えば、小脳顆
粒、小脳、心臓）にCB2が発現することを見出した旨が
記載されている（特許文献１６参照）。特表１１−５０
１６１５号（ＷＯ９６／１８６００号）には、CB2調節
物質が、自己免疫疾患、慢性炎症、呼吸器障害（喘息
等）等の治療に用いられることが示されている（特許文
献１７参照）。特表１０−５０８８７０号（ＷＯ９６／
２５３９７号）には、CB2調節物質が、肺障害（喘息、
慢性気管支炎等）、アレルギー性反応（鼻炎、接触性皮
膚炎、結膜炎等）、免疫系障害の治療に用いられること
が示されている（特許文献１８参照）。特表平１１−５
０７９３７号（ＵＳ６０１３６４８）には、CB2作用薬
が開示されており、該作用薬の適応症として、自己免疫
疾患、感染性疾患、アレルギー疾患（具体的には、急性
過敏症、喘息）が記載されている。しかし、該作用薬は
CB2に対し選択性を有するが、フォルスコリン刺激によ
るｃＡＭＰ産生を抑制する旨が記載されている（特許文
献１９参照）。特表２０００−５０２０８０号（ＵＳ５
９２５７６８号）には、CB2受容体への親和性を有する
化合物が開示されており、適応症として免疫疾患、例え
ばアレルギー疾患（即時型過敏症又は喘息）等が記載さ
れている。しかし、該化合物がCB2受容体アンタゴニス
トであることが記載されている（特許文献２０参照）。
特表２００１−５０８７９９号（ＷＯ９８／３１２２７
号）には、CB2調節物質、特にアンタゴニストが、免疫
疾患、炎症等の治療に用いられることが示されている
（特許文献２１参照）。特表２００１−５１６３６１号
（ＷＯ９８／４１５１９号）には、CB2調節物質、特に
アゴニストが、免疫疾患、炎症等の治療に用いられるこ
とが示されている（特許文献２２参照）。特表２００１
−５１５４７０号（ＵＳ６２６２１１２号）には、カン
ナビノイドアゴニスト、特にCB1アゴニストが、アレル
ギー性疾患、喘息、炎症性及び／又は免疫学原因の皮膚
疾患等の治療に有効であることが記載されている。ま
た、当該化合物のいくつかはCB2に有効であることが記
載されている（特許文献２３参照）。ＷＯ９９／５７１
０７号には、CB2選択的調節物質が、抗炎症、免疫調節
に用いられることが示されている（特許文献２４参
照）。特表２００２−５２３３９５号（ＷＯ００／１０
９６７号）及び特表２００２−５２３３９６号（ＷＯ０
０／１０９６８号）には、CB1アゴニスト、CB2アゴニス
トが、それぞれ皮膚疾患等の治療に用いられることが示
されている（特許文献２５及び特許文献２６参照）。

【０００９】特表２００２−５３９２４６号（ＷＯ００
／５６３０３号）には、CB2選択的アゴニストが、免疫
疾患の治療に用いられることが示されている（特許文献
２７参照）。ＷＯ０１／４０８３号には、CB2選択的調
節物質、特にアゴニストが、炎症、免疫性疾患、例えば
アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、喘息等の治療
に用いられることが示されている。しかし、該化はｃＡ
ＭＰ上昇を抑制する旨が記載されている。（特許文献２
８参照）。ＷＯ０１／１９８０７号には、CB2選択的調
節物質、特にアゴニストが、抗炎症、免疫抑制作用を有
することが記載されており、ヒツジ赤血球誘発遅延型過
敏反応モデル実験による試験結果が記載されている。し
かし、該化合物はｃＡＭＰ上昇を抑制する旨が記載され
ている。（特許文献２９参照）。ＷＯ０１／２９００７
号には、カンナビノイド調製物質が、抗炎症、免疫系の
調節等に用いられることが示されている。該化合物のい
くつかはアンタゴニストであり、その他がアゴニストで
あることが記載され、また、バインディングアッセイの
結果によりCB2選択的な調節物質も示されている（特許
文献３０参照）。ＷＯ０１／２８４９７号には、CB2選
択的調節物質、特にアゴニストが、抗炎症作用等を有す
ることが示されている（特許文献３１参照）。ＷＯ０１
／３２１６９号には、CB2選択的アゴニストが、抗炎
症、自己免疫疾患等の治療に用いられることが示されて
いる（特許文献３２参照）。ＷＯ０１／２８３２９号に
は、CB2選択的調節物質が、抗炎症、自己免疫疾患等の
治療に用いられることが示されている（特許文献３３参
照）。ＷＯ０１／２８５５７号には、カンナビノイドレ
セプター調節物質が、抗炎症、自己免疫疾患等の治療に
用いられることが示されており、該化合物のうちいくつ
かはCB2選択的な調節物質である試験データが開示され
ている（特許文献３４参照）。ＷＯ０１／３２６２９号
には、CB2アンタゴニストが、抗炎症、免疫疾患等の治
療に用いられることが示されている（特許文献３５参
照）。

【００１０】ＷＯ０１／５８８６９号には、CBアゴニス
ト、特にCB2アゴニストが、呼吸器疾患特に、喘息、気
管支炎等の治療に用いられることが示されている。ま
た、該アゴニストが肺上皮細胞からのムチン産生を抑制
することが記載されている（特許文献３６参照）。ＷＯ
０１／９６３３０号には、CB2に結合する化合物が開示
され、適応症として、呼吸器疾患、例えば喘息・気管支
炎等、炎症性疾患等が挙げられている（特許文献３７参
照）。ＷＯ０２／１０１３５号には、CB2アゴニスト
が、喘息、鼻アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫
疾患等の治療に有効であることが記載されている。ま
た、該化合物がｃＡＭＰ産生を抑制することをしめす試
験結果が示されている（特許文献３８参照）。ＷＯ０２
／４２２６９号には、CB2アゴニストが、乾癬等の免疫
系疾患、過敏症・喘息・アレルギー性鼻炎、接触性皮膚
炎等のアレルギー性疾患、関節炎等の炎症性疾患等の治
療に有効であることが記載されている（特許文献３９参
照）。ＷＯ０２／５８６３６号には、カンナビ様化合
物、特にCB2選択的化合物が、抗炎症、免疫系の調節等
に用いられることが記載されている。また、該化合物が
ｃＡＭＰ産生を抑制するアゴニストであることが記載さ
れている（特許文献４０参照）。ＷＯ０２／６０４４７
号には、CB1選択的調節物質、CB2選択的調節物質が記載
されている。また、CB2選択的調節物質、特にアンタゴ
ニストが、抗炎症、免疫系の調節等に用いられることが
記載されている（特許文献４１参照）。ＷＯ０２／５３
５４３号には、CB2親和性化合物が、抗炎症剤、免疫抑
制剤等として用いられることが示されている。また、フ
ォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成量を測定し、いく
つかの化合物がアゴニスト作用を示すこと、及び、ヒツ
ジ赤血球誘発遅延型過敏反応モデルを用いた試験方法を
記載している（特許文献４２参照）。ＷＯ０２／７２５
６２号には、CB2親和性化合物、特にアゴニストが、抗
炎症剤、免疫抑制剤等として用いられることが示されて
いる。また、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成量
を測定し、いくつかの化合物がアゴニスト作用を示すこ
と、及び、ヒツジ赤血球誘発遅延型過敏反応モデルを用
いた試験方法を記載している（特許文献４３参照）。Ｗ
Ｏ０２／６２７５０号には、カンナビノイド調節物質、
特にCB2に結合する化合物が、アトピー性皮膚炎、アレ
ルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎等の治療に
有効であることが記載されている（特許文献４４参
照）。ＷＯ０２／８５８６６号には、CB2選択的アゴニ
ストが、痛みの治療に有効であることが記載されている
（特許文献４５参照）。

【００１１】これら公報には、該化合物がアレルギー疾
患の治療効果を示すことを実証するデータが開示されて
いないばかりか、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚
炎、アレルギー性喘息、即時型喘息反応、遅発型喘息反
応、気道過敏症に有効であるというデータも開示されて
はいない。また、CB2インバースアゴニスト作用によっ
て治療効果を示すことも示されておらず、それを示唆す
る記載も見られない。しかし当該公報或いは文献には、
カンナビノイドレセプター調節物質、特にCB2選択的な
調節物質、特にCB2選択的なインバースアゴニストが、
アレルギー疾患に有効であるとする確固たる論拠も実証
もみられない。更には、それら調節物質がアレルギー性
皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息、即時型
喘息反応、遅発型喘息反応、気道過敏症に有効であると
いう記載も見られない。このように、カンナビノイドレ
セプターへの作用と病理との関係についての知見は様々
であり、特にCB2選択的な調節物質の臨床への応用につ
いて、アゴニストであるべきか、アンタゴニストである
べきか、或いはインバースアゴニストであるべきかの統
一した見解は得られていない。これら事情の下、抗アレ
ルギー剤として用いられるカンナビノイド調節剤は、今
だ開発されるに至っていない。なお、本発明者らは、本
出願に係る薬理作用を評価するに際し、抗アレルギー効
果の判断に有効な病態モデル動物として、アトピー性皮
膚炎類似の炎症を誘導させたDNFB誘発アレルギー性皮膚
炎マウス（非特許文献４参照。）、三相性（即時相・遅
発相・後遅発相）の皮膚炎を惹起させたIgE依存性アレ
ルギー性皮膚炎マウス（非特許文献５参照。）等を使用
した。これら病態モデルは抗アレルギー作用、特にアト
ピー性皮膚炎の薬理作用を評価するのに適したモデルと
して用いられている。

【００１２】

【特許文献１】特開２０００−２５６３２３号（２９頁
実施例３−５、及び、６頁右４２行から７頁左１行、６
５頁右４３行から４６行、６３頁左１６行から６５頁左
３７行）

【特許文献２】特開昭５２−１１３９７６号（３頁右下
１行から４行、８頁右上１２行から１７行）

【特許文献３】特表２００２−５１１４１１号（６頁段
落番号０００５、７頁段落番号０００９）

【特許文献４】ＷＯ０１／６４２１２号（４頁１行から
２９行）

【特許文献５】ＷＯ０１／９５８９９号（２０頁７行か
ら２３頁２３行）

【特許文献６】ＷＯ０１／８９５８９号（２頁１５行か
ら４頁２行、図２Ｂ、２Ｃ）

【特許文献７】ＷＯ００／１６７５６号（１３頁１８行
から１５頁１４行、３０頁１３行から３２頁表、４３頁
４行から４４頁行）

【特許文献８】特表平８−５０４１９５号（１２頁表I
I、１６頁）

【特許文献９】特開平６−７３０１４号（６頁左２８行
から５０行）

【特許文献１０】特開平７−３２４０７６号（８頁左４
行から３４行）

【特許文献１１】ＷＯ０１／９８２８９号（５頁下１３
行から７頁１１行、１２頁７行から１３行）

【特許文献１２】ＷＯ０２／２６７０２号

【特許文献１３】ＷＯ０１／８７２９７号（３頁９行か
ら１５行、１０頁７行から１３行）

【特許文献１４】ＷＯ０２／４２２４８号（６頁下５行
から７頁２０行、１２頁１４行から１７行）

【特許文献１５】ＷＯ０２／４７６９１号（２頁段落番
号０００６、３頁４行から最終行）

【００１３】

【特許文献１６】特表１１−５００４１１号（９頁１２
行から１１頁１２行、６５頁２２行から６７頁６行）

【特許文献１７】特表１１−５０１６１５号（１６頁１
６行から２１行、５２頁１４行から５４頁７行）

【特許文献１８】特表１０−５０８８７０号（１３頁１
１行から１２行、３４頁７行から２２行）

【特許文献１９】特表平１１−５０７９３７号（１３頁
１０行から２２行、６６頁１４行から６７頁５行）

【特許文献２０】特表２０００−５０２０８０号（４２
頁１９行から４４頁２行）

【特許文献２１】特表２００１−５０８７９９号（１４
頁５行から１４行、２７頁９行から１８行）

【特許文献２２】特表２００１−５１６３６１号（６頁
１８行７頁２行、１４頁１７行から１８行）

【特許文献２３】特表２００１−５１５４７０号（８６
頁７行から８７頁１４行）

【特許文献２４】ＷＯ９９／５７１０７号（１頁１行か
ら２頁１３行、２２頁表）

【特許文献２５】特表２００２−５２３３９５号（６５
頁９行から６６頁２０行）

【特許文献２６】特表２００２−５２３３９６号（７８
頁下３行から８０頁８行）

【特許文献２７】特表２００２−５３９２４６号（５３
頁５行から５４頁２３頁、６４頁下９行から６５頁５
行）

【特許文献２８】ＷＯ０１／４０８３号（５０頁９行か
ら５６頁１２行）

【特許文献２９】ＷＯ０１／１９８０７号（２７頁１１
行から２８頁８行、１３４頁下７行から１３８頁最終
行）

【特許文献３０】ＷＯ０１／２９００７号（４頁６行か
ら２５行、８頁表１）

【００１４】

【特許文献３１】ＷＯ０１／２８４９７号（１頁下４行
から３頁６行、９頁２１行から２６行）

【特許文献３２】ＷＯ０１／３２１６９号（３頁１８行
から４頁最終行）

【特許文献３３】ＷＯ０１／２８３２９号（２頁１行か
ら３頁１４行）

【特許文献３４】ＷＯ０１／２８５５７号（２頁５行か
ら５頁１５行、７頁表）

【特許文献３５】ＷＯ０１／３２６２９号

【特許文献３６】ＷＯ０１／５８８６９号（２頁１行か
ら８行、４４頁下４行から４６頁１５行）

【特許文献３７】ＷＯ０１／９６３３０号（７頁２７行
から８頁９行、５６頁９行から２９行）

【特許文献３８】ＷＯ０２／１０１３５号（７１頁１０
行から７２頁１１行）

【特許文献３９】ＷＯ０２／４２２６９号

【特許文献４０】ＷＯ０２／５８６３６号（７頁５行か
ら８頁２５行、２９頁１８行から２５行）

【特許文献４１】ＷＯ０２／６０４４７号（６頁１行か
ら７頁２行、８頁７行から１７行、９頁表１）

【特許文献４２】ＷＯ０２／５３５４３号（８５頁４行
から最終行、２７８頁４行から２８１頁１５行）

【特許文献４３】ＷＯ０２／７２５６２号（２９頁２２
行から３０頁１８行、１２０頁５行から１２３頁１９
行）

【特許文献４４】ＷＯ０２／６２７５０号（３頁１４行
から４頁最終行）

【特許文献４５】ＷＯ０２／８５８６６号（１頁４行８
行、８頁３１行から９頁３行）

【００１５】

【非特許文献１】山本尚三ら著，生物と化学，ｖｏｌ．
３９，Ｎｏ．５，ｐｐ２９３から３００，２００１年

【非特許文献２】ＥｘｐａｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎ
ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰａｔｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．
１２，Ｎｏ．１０，１４７５−１４８９，２００２

【非特許文献３】ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ, ｖｏｌ.２９６,
Ｎｏ．２,ｐｐ４２０から４２５（４２２頁表１、４２
３頁表３）

【非特許文献４】ＪａｒｎａｌｏｆＡｌｌｅｒｇｙ
ＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ, Ｖｏ
ｌ．１００，Ｎｏ．６, Ｐａｒｔ２, ｐｐ．３９−
４４，Ｄｅｃ．１９９７

【非特許文献５】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏ
ｌ．６０, Ｎｏ．２, ｐｐ．９７−１０４, Ｆｅ
ｂ．２０００

【非特許文献６】Ｍｕｎｒｏら，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖ
ｏｌ.３６５，ｐｐ.６１−６５, １９９３

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】上記の通りカンナビノ
イドレセプター調節物質は未だ医薬品として成功を収め
ておらず、その効果的な用途が模索されている。従っ
て、本発明は、カンナビノイドレセプター調節物質、特
に末梢細胞型カンナビノイドレセプターに選択的な調節
物質を有効成分とする新規なアレルギー疾患治療剤を提
供することを課題とする。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、選択的CB2調節物
質がアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー
性鼻炎及びアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患に
対して、極めて有効に作用することを実証して、本発明
を完成した。本発明の医薬は、特に、アレルギー性喘息
及びアトピー性皮膚炎の治療剤として有効である。この
事実、即ち本発明の効果は、先述の特開２０００−２５
６３２３（ＷＯ００／４０５６２）から示唆される効果
をはるかに超えるものであり、発明者自身をして驚くべ
きものであった。より詳しくは下記（１）乃至（３１）
に示す通りである。

【００１８】（１）カンナビノイドレセプター調節物
質を有効成分として含有してなるアレルギー疾患治療
剤。

【００１９】（２）カンナビノイドレセプター調節物
質が末梢細胞型カンナビノイドレセプターに選択的な調
節物質である（１）記載のアレルギー疾患治療剤。

【００２０】（３）カンナビノイドレセプター調節物
質が下記一般式［Ｉ］又はその医薬上許容される塩で示
される２−オキソキノリン化合物である（１）又は
（２）記載のアレルギー疾患治療剤。

【化６】［式中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、−ＣＲ^３Ｒ
^４−、−ＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^５−、
−ＣＯＯ−又は−ＯＣＯ−（式中、Ｒ^３及びＲ^４は同一
又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、Ｒ^５は
水素原子又はアルキルを、ｔは０又は１乃至２の整数を
示す。）を示し、Ｒ^１は水素原子、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又
はシクロアルキルアルキルを示し、当該Ｒ^１における水
素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルアミノ、アミ
ノ、水酸基、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、メルカ
プト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキ
ルスルホニルで置換されていてもよく、水素原子及びア
ルキルを除く各基はアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^２は水素原子、アルキル、−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は水
素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ルを示す。）、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７及びＲ^８は同
一又は異なってそれぞれ水素原子、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ
アルキル又はシクロアルキルアルキルを示すか、又はＲ
^７とＲ^８が隣接する窒素原子と一緒になってヘテロアリ
ールを形成してもよい。）、又は−（ＣＨ_２）_ｕ’−Ｓ
（Ｏ）_ｕＲ^９（式中、Ｒ^９は水素原子、アルキル、アル
ケニル又はアルキニルを、ｕ及びｕ’はそれぞれ独立し
て０又は１乃至２の整数を示す。）を示し、当該Ｒ^２に
おける水素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルアミ
ノ、アミノ、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、メルカプト、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスル
ホニルで置換されていてもよく、水素原子及びアルキル
を除く各基はアルキルで置換されていてもよく、Ｒ^ａは
水素原子又はアルキルを示し、Ｘは−ＣＯＯＲ^ｂ、−Ｃ
ＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^ｃ−(Ａｌｋ^ａ)_ｒ−Ｒ、−(ＣＨ
_２)_ｐ−ＯＣ(＝Ｙ)−ＮＲ^ｄ−(Ａｌｋ^ｂ)_ｓ−Ｒ、−(Ｃ
Ｈ_２)_ｑ−ＮＲ^ｅ−Ｃ(＝Ｚ)−(ＮＲ^ｆ)_ｗ−(Ａｌｋ^ｃ)
_ｖ−Ｒ、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＨ又は−(ＣＨ_２)_ｑ−ＮＲ^ｅ
Ｒ^ｅ’｛式中、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｆはそれぞれ独立
して水素原子又はアルキルを示し、Ｒ^ｅ及びＲ^ｅ’はそ
れぞれ独立して水素原子又はアルキルを示すか、又はＲ
^ｅとＲ^ｅ’が隣接する窒素原子と一緒になってヘテロア
リールを形成してもよく、Ａｌｋ^ａ、Ａｌｋ^ｂ及びＡｌ
ｋ^ｃはそれぞれ独立してアルキレン又はアルケニレンを
示し、当該アルキレン及びアルケニレンはそれぞれ、水
酸基、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル
（当該アルキルは、水酸基、アルコキシ又はアルキルチ
オで置換されていてもよい。）又は−ＣＯＮＲ^１０Ｒ
^１１（式中、Ｒ ^１０及びＲ^１１は同一又は異なってそれ
ぞれ水素原子又はアルキルを示すか、又はＲ^１０とＲ
^１１が隣接する窒素原子と一緒になってヘテロアリール
を形成してもよい。）で置換されていてもよく、Ｒはア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゼン縮
合シクロアルキル又は

【化７】（式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立して酸素原子、窒素原
子又は硫黄原子を示し、ｋは1乃至３の整数を示す。）
を示し、当該アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、
水酸基で置換されていてもよいアルキル、水酸基、アル
コキシ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、ハ
ロゲン原子、ニトロ、アミノ、スルホン酸アミド、アル
キルアミノ、アラルキルオキシ、ピリジル、ピペリジ
ノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシルアミ
ノ、アミノカルボニル、シアノ又はグルクロン酸残基で
置換されていてもよく、当該シクロアルキルは水酸基、
アルコキシ又は＝Ｏで置換されていてもよく、当該ベン
ゼン縮合シクロアルキルは水酸基又はアルコキシで置換
されていてもよく、ｒ、ｓ、ｖ及びｗはそれぞれ独立し
て０又は１を示し、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して窒素原
子、酸素原子又は硫黄原子を示し、ｐ及びｑはそれぞれ
独立して１乃至４の整数を示す。｝を示す。］

【００２１】（４）Ｗが−Ｏ−であり、Ｒ^１が水素原
子又はアルキル（当該アルキルは前記の通りである。）
であり、Ｒ^２が−ＯＲ^６（Ｒ^６は前記の通りである。）
であり、Ｒがアリール、ヘテロアリール又は

【化８】（ここで、アリール、ヘテロアリール、式中の各記号は
前記の通りである。）である、（３）記載のアレルギー
疾患治療剤。

【００２２】（５）カンナビノイドレセプター調節物
質が下記一般式［Ｉ’］又はその医薬上許容される塩で
示される２−オキソキノリン化合物である（１）又は
（２）記載のアレルギー疾患治療剤。

【化９】［式中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、−ＣＲ^３Ｒ
^４−、−ＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^５−、
−ＣＯＯ−又は−ＯＣＯ−（式中、Ｒ^３及びＲ^４は同一
又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、Ｒ^５は
水素原子又はアルキルを、ｔは０又は１乃至２の整数を
示す。）を示し、Ｒ^１は水素原子、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又
はシクロアルキルアルキルを示し、当該Ｒ^１における水
素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルアミノ、アミ
ノ、水酸基、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、メルカ
プト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキ
ルスルホニルで置換されていてもよく、水素原子及びア
ルキルを除く各基はアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^２は水素原子、アルキル、−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は水
素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ルを示す。）、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７及びＲ^８は同
一又は異なってそれぞれ水素原子、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ
アルキル又はシクロアルキルアルキルを示すか、又はＲ
^７とＲ^８が隣接する窒素原子と一緒になってヘテロアリ
ールを形成してもよい。）、又は−（ＣＨ_２）_ｕ’−Ｓ
（Ｏ） _ｕＲ^９（式中、Ｒ^９は水素原子、アルキル、アル
ケニル又はアルキニルを、ｕ及びｕ’はそれぞれ独立し
て０又は１乃至２の整数を示す。）を示し、当該Ｒ^２に
おける水素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルアミ
ノ、アミノ、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、メルカプト、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスル
ホニルで置換されていてもよく、水素原子及びアルキル
を除く各基はアルキルで置換されていてもよく、Ｒ^ａは
水素原子又はアルキルを示し、Ｘ’は−ＣＯＮＲ^ｃ−
(Ａｌｋ^ａ)_ｒ−Ｒ、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＣ(＝Ｙ)−ＮＲ^ｄ
−(Ａｌｋ^ｂ)_ｓ−Ｒ又は−(ＣＨ_２)_ｑ−ＮＲ^ｅ−Ｃ(＝
Ｚ)−(ＮＲ^ｆ)_ｗ−(Ａｌｋ^ｃ)_ｖ−Ｒ｛式中、Ｒ^ｃ、Ｒ
^ｄ、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆはそれぞれ独立して水素原子又はアル
キルを示し、Ａｌｋ^ａ、Ａｌｋ^ｂ及びＡｌｋ^ｃはそれぞ
れ独立してアルキレン又はアルケニレンを示し、当該ア
ルキレン及びアルケニレンはそれぞれ、水酸基、カルボ
キシル、アルコキシカルボニル、アルキル（当該アルキ
ルは、水酸基、アルコキシ又はアルキルチオで置換され
ていてもよい。）又は−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ
^１０及びＲ^１１は同一又は異なってそれぞれ水素原子又
はアルキルを示すか、又はＲ^１０とＲ^１１が隣接する窒
素原子と一緒になってヘテロアリールを形成してもよ
い。）で置換されていてもよく、Ｒはアリール、ヘテロ
アリール、シクロアルキル、ベンゼン縮合シクロアルキ
ル又は

【化１０】（式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立して酸素原子、窒素原
子又は硫黄原子を示し、ｋは1乃至３の整数を示す。）
を示し、当該アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、
水酸基で置換されていてもよいアルキル、水酸基、アル
コキシ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、ハ
ロゲン原子、ニトロ、アミノ、スルホン酸アミド、アル
キルアミノ、アラルキルオキシ、ピリジル、ピペリジ
ノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシルアミ
ノ、アミノカルボニル、シアノ又はグルクロン酸残基で
置換されていてもよく、当該シクロアルキルは水酸基、
アルコキシ又は＝Ｏで置換されていてもよく、当該ベン
ゼン縮合シクロアルキルは水酸基又はアルコキシで置換
されていてもよく、ｒ、ｓ、ｖ及びｗはそれぞれ独立し
て０又は１を示し、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して窒素原
子、酸素原子又は硫黄原子を示し、ｐ及びｑはそれぞれ
独立して１乃至４の整数を示す。｝を示す。］ただし、
（ａ）Ｒ^２が水素原子であるとき、ＷＲ^１は２−オキソ
キノリンのｊ位に置換するもとし、（ｂ）１，２−ジヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−Ｎ−（フェニ
ルメチル）−３−キノリンカルボキサミド及びＮ−
（１，２−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−オキソ
−３−キノリル）ベンズアミドを除く。

【００２３】（６）Ｘ’が−ＣＯＮＲ^ｃ−(Ａｌｋ^ａ)
_ｒ−Ｒである、（５）記載のアレルギー疾患治療剤。

【００２４】（７）Ｘ’が−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＣ(＝Ｙ)
−ＮＲ^ｄ−(Ａｌｋ^ｂ)_ｓ−Ｒ又は−(ＣＨ_２)_ｑ−ＮＲ^ｅ
−Ｃ(＝Ｚ)−(ＮＲ^ｆ)_ｗ−(Ａｌｋ^ｃ)_ｖ−Ｒである、
（５）記載のアレルギー疾患治療剤。

【００２５】（８）Ｒがアリール、ヘテロアリール又
は

【化１１】（ここでアリール、ヘテロアリール、式中の各記号は前
記の通りである。）である、（５）乃至（７）記載のア
レルギー疾患治療剤。

【００２６】（９）Ｒが

【化１２】（式中、各記号は前記の通りである。）である、（５）
乃至（７）記載のアレルギー疾患治療剤。

【００２７】（１０）Ｗが−Ｏ−であり、Ｒ^２が−Ｏ
Ｒ^６（ここで、Ｒ^６が水素原子又はアルキルである。）
である、（５）乃至（９）記載のアレルギー疾患治療
剤。

【００２８】（１１）ＷＲ^１の置換位置がベンゼン環
状のｊ位であり、Ｒ^２の置換位置がベンゼン環状のｉ位
である、（５）乃至（１０）記載のアレルギー疾患治療
剤。

【００２９】（１２）Ａｌｋ^ａがアルキレンであり、
ｒ＝１である、（５）、（６）又は（８）乃至１１記載
のアレルギー疾患治療剤。

【００３０】（１３）２−オキソキノリン化合物が、
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピリジ
ン−４−イルエチル）アミド、７−メトキシ−２−オキ
ソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸（４−アミノベンジル）アミド、７−
メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−アミ
ノフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキ
ソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸（４−アミノフェニル）アミド塩酸
塩、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−
１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４
−メチレンジオキシベンジル）アミド、８−エトキシ−
７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）
アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド、７−メト
キシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ
−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸（４−ピリジルメチル）アミド、７−メト
キシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピペリジノエチ
ル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチル
オキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
（２−モルホリノエチル）アミド、７−メトキシ−２−
オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸（３−ピリジルメチル）アミド、
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピリジ
ルメチル）アミド、８−ブトキシ−７−メトキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
（２−フェニルエチル）アミド、８−ブトキシ−７−メ
トキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル］
アミド、８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピ
リジン−４−イルエチル）アミド、８−ブトキシ−７−
メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）アミ
ド塩酸塩、８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−
（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、７−メトキ
シ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロフ
ェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−
８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸［２−（３−フルオロフェニル）エチル］
アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］
アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２
−（４−クロロフェニル）エチル］アミド、７−メトキ
シ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸（２−フェニルエチル）
アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４
−メチルベンジル）アミド、

【００３１】７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチル
オキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
（４−フルオロベンジル）アミド、７−メトキシ−２−
オキソ−８−プロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）ア
ミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−プロポキシ−
１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−
（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、７−メトキ
シ−２−オキソ−８−プロポキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８
−プロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロポキシ−１，２−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−フェニルエ
チル）アミド、７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−
フルオロフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２
−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−６−
ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミ
ド、７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−
１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−モ
ルホリノエチル）アミド、８−エトキシ−７−メトキシ
−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、
１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチル
オキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、１−
メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２
−ピリジン−４−イルエチル）アミド、１−メチル−７
−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−モルホリ
ノエチル）アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オ
キソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸（４−ピリジルメチル）アミド、１
−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオ
キシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
（４−フルオロベンジル）アミド、１−メチル−７−メ
トキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチル］アミド、１−メチル−７−メトキ
シ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）アミド、１−メチル−７−メトキシ−２
−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−
オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸（２−モルホリノエチル）アミ
ド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−６−ペン
チルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、
７，８−ジペンチルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］アミド、

【００３２】８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、７−メ
トキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−ジヒドロキ
シベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−
ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ア
ミド、１−Ｏ−｛２−ヒドロキシ−５−［（７−メトキ
シ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリル）カルボニルアミノメチル］フェニ
ル｝グルコシドウロン酸及び１−Ｏ−｛２−ヒドロキ
シ−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチル
オキシ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）カルボニル
アミノメチル］フェニル｝グルコシドウロン酸、５−
［７−メトキシ−３−｛（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−８−キノリルオキシ］ペンタン酸、５−［７−メト
キシ−３−｛（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジ
ル）カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
８−キノリルオキシ］ペンタン酸、８−（５−ヒドロキ
シペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミド、８−（５−ヒドロキ
シペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシベンジル）アミド、８−（４−ヒド
ロキシペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４
−メチレンジオキシベンジル）アミド、７−メトキシ−
２−オキソ−８−（４−オキソペンチルオキシ）−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミド、８−（３−ヒドロキ
シペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミド、７−メトキシ−２−
オキソ−８−（３−オキソペンチルオキシ）−１，２−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）アミド、８−（２−ヒドロキシペ
ンチルオキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレン
ジオキシベンジル）アミド、７，８−ジヒドロキシ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、８
−ブトキシ−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン、８−エトキシ−
３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリン、Ｎ−（４−フルオロフェニ
ル）カルバミン酸（８−ブトキシ−７−メトキシ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチ
ルエステル、Ｎ−ピリジン−４−イルカルバミン酸
（８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリン−３−イル）メチルエステル、３−ジ
メチルアミノメチル−８−エトキシ−７−メトキシ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン、８−ブトキシ−
３−アミノメチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，２
−ジヒドロキノリン、８−エトキシ−７−メトキシ−３
−モルホリノメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリン、Ｎ−［（８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］
−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア及びＮ−
［（８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２
−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］−（４−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミドからなる群より選ばれ
る、（５）記載のアレルギー疾患治療剤。

【００３３】（１４）カンナビノイドレセプター調節
物質が、Ｎ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イ
ルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチル
オキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ド又はその医薬上許容される塩である（３）記載のアレ
ルギー疾患治療剤。

【００３４】（１５）カンナビノイドレセプター調節
物質が、ＳＲ１４４５２８、ＨＵ−３０８、Ｌ−７５９
６３３、Ｌ−７５９６５６、Ｌ−７６８２４２、ＰＲＳ
−２１１０９６、ＰＲＳ−２１１３３５、ＰＲＳ−２１
１３５９、ＡＭ６０３、ＡＭ１７０３、ＡＭ１７１０及
びＡＭ１２２１からなる群より選ばれる（１）又は
（２）記載のアレルギー疾患治療剤。

【００３５】（１６）カンナビノイドレセプター調節
物質が、ＳＲ１４４５２８である（１５）記載のアレル
ギー疾患治療剤。

【００３６】（１７）カンナビノイドレセプター調節
物質が、インバースアゴニストである（１）乃至（１
６）記載のアレルギー疾患治療剤。

【００３７】（１８）カンナビノイドレセプター調節
物質が、アデニル酸シクラーゼ活性化剤によるｃＡＭＰ
産生量を増加する物質である（１）乃至（１７）記載の
アレルギー疾患治療剤。

【００３８】（１９）カンナビノイドレセプター調節
物質が末梢細胞型カンナビノイドレセプターに選択的な
インバースアゴニストである（１）乃至（１７）記載の
アレルギー疾患治療剤。

【００３９】（２０）アレルギー疾患がアレルギー性
皮膚炎である（１）乃至（１９）記載のアレルギー疾患
治療剤。

【００４０】（２１）アレルギー疾患がアトピー性皮
膚炎である（１）乃至（２０）記載のアレルギー疾患治
療剤。

【００４１】（２２）アレルギー疾患がアレルギー性
喘息である（１）乃至（１９）記載のアレルギー疾患治
療剤。

【００４２】（２３）アレルギー疾患が即時型喘息反
応又は／及び遅発型喘息反応又は／及び気道過敏症であ
る（１）乃至（１９）又は請求項（２２）記載のアレル
ギー疾患治療剤。

【００４３】（２４）アレルギー疾患がアレルギー性
鼻炎又は及びアレルギー性結膜炎である（１）乃至（１
９）記載の治療剤。

【００４４】（２５）カンナビノイドレセプター調節
物質がロイコトリエン阻害作用を併せ持つ（１）乃至
（２４）記載のアレルギー疾患治療剤。

【００４５】（２６） DNFB誘発アレルギー性皮膚炎動
物或いはIgE依存性アレルギー性皮膚炎動物において治
療効果を示す（１）乃至（２５）記載のアレルギー疾患
治療剤。

【００４６】（２７）カンナビノイドレセプター調節
物質による、カンナビノイドアゴニストに起因するアレ
ルギー疾患の治療のための医薬。

【００４７】（２８）抗アレルギー剤の同定方法であ
って、以下の工程を含む方法。１．末梢細胞型カンナビノイドレセプターに選択的に結
合する化合物を選定する、２．工程１で選定された化合物或いは既に末梢細胞型カ
ンナビノイドレセプターに選択的に結合する事が知られ
る化合物からインバースアゴニストである化合物を選定
する、３．工程２で選定された化合物の抗アレルギー効果を測
定する。

【００４８】（２９）Ｎ−（ベンゾ［１，３］ジオキ
ソール−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ
−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３
−カルボキサミド又はその医薬上許容される塩を有効成
分として含有してなるアレルギー疾患治療剤。

【００４９】（３０）Ｎ−（ベンゾ［１，３］ジオキ
ソール−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ
−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３
−カルボキサミド又はその医薬上許容される塩を有効成
分として含有してなるアトピー性皮膚炎治療剤。

【００５０】（３１）Ｎ−（ベンゾ［１，３］ジオキ
ソール−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ
−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３
−カルボキサミド又はその医薬上許容される塩を有効成
分として含有してなる喘息治療剤。

【００５１】次に、本明細書において使用する語句の説
明を行なう。「カンナビノイドレセプター調節物質」及
び「カンナビノイドレセプター調節剤」とは、カンナビ
ノイドレセプターの生物活性を調節する物質、若しくは
カンナビノイドレセプターの発現を調節する物質であ
り、前者としては、アゴニスト、アンタゴニスト、イン
バースアゴニスト、その他カンナビノイドレセプターの
感受性を増強する或は低減する物質が挙げられ、後者と
しては、カンナビノイドレセプターの遺伝子発現を増強
或は抑制する物質等が挙げられる。インバースアゴニス
トとは、レセプターのアゴニスト本来の作用とは逆の作
用を来すものである。例えば、カンナビノイドレセプタ
ーにおいてcAMPレベルの観点からすると、カンナビノイ
ドがその上昇を抑えるのに比し、化合物AはcAMPレベル
を上昇させるという知見が得られている。インバースア
ゴニストして具体的には、化合物A、SR144528、AM630が
挙げられ、好ましくは化合物A及びSR144528である。

【００５２】カンナビノイドレセプター調節物質として
具体的には、特開２０００−２５６３２３（ＷＯ００／
４０５６２）に一般式［Ｉ］により表される化合物、よ
り具体的にはＮ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペン
チルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド（化合物A）等の２−オキソキノリン化合物等が
挙げられ、その他、Δ９−ＴＨＣ、Ｎａｂｉｌｏｎｅ
（ＬＹ−１０９５１４）、ＣＰ−５５９４０、ＰＲＳ−
２１１０９６、ＰＲＳ−２１１３３５、ＰＲＳ−２１１
３５９、ＳＲ１４４５２８、ＳＲ１４１７１６、Ｒｉｍ
ｏｎａｂａｎｔ（ＳＲ１４１７１６Ａ）、ＳＲ１４７７
８、ＡＭＧ−３、ＳＬＶ−３１９、ＡＭ−２５１、ＡＭ
−２８１、ＡＭ３７４、ＡＭ４０４、ＡＭ６３０、ＡＭ
−６９４、ＡＭ２２３３、ＡＭ２２３０、ＡＭ１２２１
等のＷＯ０１／２８５５７記載の化合物、ＡＭ１７０３
等のＷＯ０１／２８４９７記載の化合物、ＡＭ１７１０
等のＷＯ０１／２８３２９記載の化合物、ＨＵ−３０８
等のＷＯ０１／３２１６９記載の化合物、ＨＵ−３１０
等のＷＯ９９／５１５６０記載の化合物、ＪＷＨ−０５
１、ＪＷＨ−１６１、Ｏ−１２３６、Ｏ−１０５７、Ｏ
−２０９３、Ｌ−７５９６３３、Ｌ−７５９６５６、Ｌ
−７６８２４２、ＬＹ３２０１３５等のＷＯ９６／０２
２４８記載の化合物、ＢＡＹ−３８−７２７１、ＷＯ０
２／２４６３０記載の化合物、ＷＯ０２／１０１３５記
載の化合物、ＷＯ０１／９６３３０記載の化合物、ＷＯ
０１／８５０９２記載の化合物、ＷＯ０１／７４７６３
記載の化合物、ＷＯ０１／７０７００記載の化合物、Ｗ
Ｏ０１／６４６３４記載の化合物、ＷＯ０１／６４６３
３記載の化合物、ＷＯ０１／６４６３２記載の化合物、
ＷＯ０１／５８８６９記載の化合物、ＷＯ０１／５８４
４５記載の化合物、ＷＯ０１／０４０８３記載の化合
物、ＷＯ０１／３２６２９記載の化合物、ＷＯ０１／２
９００７記載の化合物、ＷＯ０１／２８５８８記載の化
合物、特表２００１−５１５４７０号（ＵＳ６２６２１
１２号）記載の化合物、特表２００２−５３９２４６
（ＷＯ００／５６３０３）記載の化合物、ＷＯ００／４
６２０９記載の化合物、ＷＯ００／３２２００記載の化
合物、ＷＯ００／１６７５６記載の化合物、ＷＯ００／
１５６０９記載の化合物、特表２００２−５２３３９６
（ＷＯ００／１０９６８）記載の化合物、特表２００２
−５２３３９５（ＷＯ００／１０９６７）記載の化合
物、ＷＯ９９／６０９８７記載の化合物、ＷＯ９９／５
７１０７記載の化合物、ＷＯ９９／５７１０６記載の化
合物、ＷＯ９９／５２５２４記載の化合物、ＷＯ９９／
２６６１２記載の化合物、ＷＯ９９／２４４７１記載の
化合物、ＷＯ９９／２４９９記載の化合物、特表２００
１−５１６３６１（ＷＯ９８／４１５１９）記載の化合
物、ＷＯ９８／３７０６１記載の化合物、ＷＯ９８／３
２４４１記載の化合物、特表２００１−５０８７９９
（ＷＯ９８／３１２２７）記載の化合物、ＷＯ９７／２
９０７９記載の化合物、特表２０００−５０２０８０
（ＷＯ９７／２１６８２）記載の化合物、ＷＯ９７／１
９０６３記載の化合物、特表平１１−５０７９３７（Ｗ
Ｏ９７／８６０）記載の化合物、ＷＯ９６／２０２６８
記載の化合物、特表１０−５０８８７０（ＷＯ９６／２
５３９７）記載の化合物、特表１１−５０１６１５（Ｗ
Ｏ９６／１８６００）記載の化合物、特表１１−５００
４１１（ＷＯ９６／１８３９１）記載の化合物、ＷＯ９
４／１２４６６記載の化合物、ＵＳ６２８４７８８記載
の化合物、ＵＳ５９３９４２９記載の化合物、ＵＳ５８
０４５９２記載の化合物、ＵＳ５６０５９０６記載の化
合物、ＵＳ５６２４９４１記載の化合物、ＵＳ５４６２
９６０記載の化合物、ＵＳ５０８１１２２記載の化合
物、ＵＳ５０１３８３７記載の化合物、ＤＥ１００１５
８６６記載の化合物、ＤＥ１９８３７６２７記載の化合
物、ＤＥ１９８３７６３８記載の化合物、ＷＯ０１／５
８４５０記載の化合物、ＷＯ０１／３２６６３記載の化
合物、ＷＯ０１／２８４９８記載の化合物、ＷＯ０１／
２４７９８記載の化合物、ＦＲ２８０５８１８記載の化
合物、ＦＲ２８０５８１７記載の化合物、ＦＲ２８０５
８１０記載の化合物、ＦＲ２７９９１２記載の化合物、
ＦＲ２７８９０７９記載の化合物、ＦＲ２７８９０７８
記載、ＷＯ０１／８９５８９記載の化合物、ＷＯ０１／
９５８８９記載の化合物、ＷＯ０１／９８２８９記載の
化合物、ＷＯ０２／１９３８３記載の化合物、ＷＯ０２
／２６７０２記載の化合物、ＷＯ０２／２８３４６記載
の化合物、ＷＯ０１／８７２９７記載の化合物、ＷＯ０
２／３６５９０記載の化合物、ＷＯ０２／４２２６９記
載の化合物、ＷＯ０２／４２２４８記載の化合物、ＷＯ
０２／４７６９１記載の化合物、ＷＯ０２／５８６３６
記載の化合物、ＷＯ０２／６０４４７記載の化合物、Ｗ
Ｏ０２／６５９９７記載の化合物、ＷＯ０２／５３５４
３記載の化合物、ＷＯ０２／７２５６２記載の化合物、
ＷＯ０２／６２７５０記載の化合物、ＷＯ０２／８０９
０３記載の化合物、ＷＯ０２／８５８６６記載の化合物
等が挙げられる。

【００５３】好ましくは、末梢細胞型カンナビノイドレ
セプターに選択的に作用する調節物質であり、特開２０
００−２５６３２３（ＷＯ００／４０５６２）記載の化
合物、ＷＯ０２／１０１３５記載の化合物、ＳＲ１４４
５２８、ＡＭ６３０、ＡＭ１２２１等のＷＯ０１／２８
５５７記載の化合物、ＡＭ１７０３等のＷＯ０１／２８
４９７記載の化合物、ＡＭ１７１０等のＷＯ０１／２８
３２９記載の化合物、ＨＵ−３０８等のＷＯ０１／３２
１６９記載の化合物、ＪＷＨ−０５１、Ｌ−７５９６３
３、Ｌ−７５９６５６、Ｌ−７６８２４２、ＷＯ０１／
７４７６３記載の化合物、ＷＯ０１／３２６２９記載の
化合物、ＷＯ０１／２９００７記載の化合物、ＷＯ０１
／１９８０７記載の化合物、ＷＯ０１／４０８３記載の
化合物、特表２００２−５３９２４６（ＷＯ００／５６
３０３）記載の化合物、特表２００２−５２３３９６
（ＷＯ００／１０９６８）記載の化合物、特表２００２
−５２３３９５（ＷＯ００／１０９６７）記載の化合
物、ＷＯ９９／５７１０７記載の化合物、ＷＯ９９／２
４９９記載の化合物、特表２００１−５１６３６１（Ｗ
Ｏ９８／４１５１９）記載の化合物、特表２００１−５
１５４７０号（ＵＳ６２６２１１２号）記載の化合物、
特表２００１−５０８７９９（ＷＯ９８／３１２２７）
記載の化合物、ＷＯ９７／２９０７９記載の化合物、特
表２０００−５０２０８０（ＷＯ９７／２１６８２）記
載の化合物、特表平１１−５０７９３７（ＷＯ９７／８
６０）記載の化合物、特表１０−５０８８７０（ＷＯ９
６／２５３９７）記載の化合物、特表１１−５０１６１
５（ＷＯ９６／１８６００）記載の化合物、特表１１−
５００４１１（ＷＯ９６／１８３９１）記載の化合物、
ＵＳ５６０５９０６記載の化合物、ＷＯ０１／５８８６
９記載の化合物、ＷＯ０１／９６３３０記載の化合物、
ＷＯ０２／１０１３５記載の化合物、ＷＯ０２／４２２
６９記載の化合物、ＷＯ０２／５８６３６記載の化合
物、ＷＯ０２／６０４４７記載の化合物、ＷＯ０２／５
３５４３記載の化合物、ＷＯ０２／７２５６２記載の化
合物、ＷＯ０２／６２７５０記載の化合物、ＷＯ０２／
８５８６６記載の化合物であり、更に好ましくは、特開
２０００−２５６３２３（ＷＯ００／４０５６２）記載
の化合物、ＳＲ１４４５２８、ＡＭ６３０、ＡＭ１２２
１等のＷＯ０１／２８５５７記載の化合物、ＡＭ１７０
３等のＷＯ０１／２８４９７記載の化合物、ＡＭ１７１
０等のＷＯ０１／２８３２９記載の化合物、ＨＵ−３０
８等のＷＯ０１／３２１６９記載の化合物、ＪＷＨ−０
５１、Ｌ−７５９６３３、Ｌ−７５９６５６、Ｌ−７６
８２４２、ＷＯ０１／３２６２９記載の化合物、ＷＯ０
１／２９００７記載の化合物、ＷＯ９８／４１５１９記
載の化合物であり、特に好ましくは２−オキソキノリン
化合物としてＮ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペン
チルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド（化合物A）を挙げることができる。更に好まし
くは、化合物A、SR144528、AM630であり、更に好ましく
は化合物A及びSR144528であり、最も好ましくは化合物A
である。

【００５４】「アレルギー疾患」としては、アナフィラ
キシー、消化管アレルギー、アレルギー性胃腸症、アレ
ルギー性皮膚炎、うるしかぶれ・化粧品かぶれ等の皮膚
炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘
息、アトピー性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギ
ルス症、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、薬剤アレルギー、血
清病、結核病変、臓器移植後の拒絶反応、結核病変、臓
器移植後の拒絶反応等が挙げられるがこれに限定され
ず、アレルギーに関係する疾患であれば、何れにも適用
可能である。より好ましくは、アレルギー性皮膚炎、ア
トピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、アトピー性
喘息、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎を挙げ
ることができる。特に好ましくは、皮膚若しくは呼吸器
に関するアレルギー疾患を挙げることができ、より具体
的な適応症としては、アレルギー性皮膚炎、アトピー性
皮膚炎、アレルギー性喘息及びアトピー性喘息である。

【００５５】「アレルギー性皮膚炎」とは、アレルギー
反応に関係する皮膚炎を示し、例えばアトピー性皮膚炎
を含む。創傷による皮膚炎の様な非アレルギー性皮膚炎
と区別される。「アトピー性皮膚炎治療薬」としては、
アトピー性皮膚炎のアレルギー反応に作用することによ
り治療効果を上げるものが好ましい。また、そのアレル
ギー反応の遅発型反応、遅延型反応、若しくは、遅発型
反応かつ遅延型反応に効果を有することが好ましく、更
に好ましくは、即時型反応に加え、遅発型反応、遅延型
反応、若しくは、遅発型反応かつ遅延型反応に効果を有
する治療剤である。

【００５６】「アレルギー性喘息」とは、喘息症状のな
かでのアレルギー的側面を示し、例えば混合型喘息、ア
トピー性喘息を含む。アスピリン喘息等の非アレルギー
性喘息とは区別される。「喘息治療薬」としては、喘息
のアレルギー反応に作用することにより治療効果を上げ
るものが好ましい。また、慢性気管支炎又は気道過敏症
に対し効果を有することが好ましく、更に好ましくは慢
性気管支炎かつ気道過敏症に効果を有する治療剤であ
る。また、そのアレルギー反応の遅発型反応、遅延型反
応、若しくは、遅発型反応かつ遅延型反応に効果を有す
ることが好ましく、更に好ましくは、即時型反応に加
え、遅発型反応、遅延型反応、若しくは、遅発型反応か
つ遅延型反応に効果を有する治療剤である。

【００５７】「鎮痒作用」とは、痒みを低減させる或い
は痒みを取り除くことにより、掻痒反応を減少させ、痒
みからの精神的ストレスを低減させる効果をいう。中枢
作用ではなく、例えば抗ヒスタミン作用、抗サブスタン
スP作用の様に、痛みの原因を取り除くことが好まし
い。また、上記のアレルギー疾患、特にアトピー性皮膚
炎に対し、鎮痒作用を有することが好ましい。

【００５８】本発明の「カンノビノイドレセプター調節
物質」は、ステロイド剤、免疫抑制剤の様な「副作用と
なる免疫抑制作用」を持たない安全な薬剤となり得る。
「副作用となる免疫抑制作用」としては、腎臓・脾臓の
機能障害による、高カリウム血症、白血球・血小板減少
等が挙げられ、例えば、脾臓重量の減少がその指標とな
るが、本発明の「カンノビノイドレセプター調節物質」
には、これら副作用は見られなかった。著しい副作用が
認められないことで「経口投与が可能」な薬剤であれ
ば、軟膏剤、注射剤等に比べ取扱いが容易となる。

【００５９】ここで、アレルギー疾患の「治療」とは、
アレルギー反応を抑制すること或いはアレルギー疾患の
症状を改善することを意味し、起こり得るアレルギー反
応或いはアレルギー疾患を予防すること、その増悪を予
防することも含む。

【００６０】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれらにより限定されるものでは
ない。１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセ
ルに充填する。１）、２）、３）の全量及び30gの４）を水で連合し、
真空乾燥後、製粒を行なう。この製粒粉末に14gの４）
及び５）を混同し、打錠機で打錠する。１錠あたり化合
物Aを30mg含有する錠剤1000錠を得る。

【００６１】本発明における化合物を医薬組成物として
使用する場合には、化合物自体を直接患者に投与する以
外に、公知の製剤学的方法により製剤化して投与を行う
ことも可能である。例えば必要に応じて上記製剤例１
（カプセル剤）および２（錠剤）以外に、マイクロカプ
セル剤、軟・硬カプセル剤、丸剤、液剤、散剤、顆粒
剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、ト
ローチ剤、舌下剤、咀嚼剤、バッカル剤、ペースト剤、
シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、点眼剤、点
耳剤、塗布剤、軟膏剤、硬膏剤、パップ剤、TTS剤、ロ
ーション剤、吸引剤、エアゾール剤として経口的あるい
は非経口的に、あるいは水もしくはそれ以外の薬学的に
許容し得る液との無菌性溶液、または懸濁・乳濁状溶液
を注射剤の形で非経口的に使用できる。非経口投与のた
めのその他の形態としては、一つまたはそれ以上の活性
物質を含み、常法により処方される外用液剤、腸溶内投
与のための坐剤、ペッサリー、乳剤性発泡剤などが含ま
れる。また、例えば薬理学上許容される担体もしくは媒
体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、溶剤、
基剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、
芳香剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤、希釈剤、
等張化剤、無痛化剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、コーテ
ィング剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味矯臭
剤、溶解補助剤あるいはその他の添加剤等と適宜組み合
わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用
量形態で混和することによって製剤化することが考えら
れる。

【００６２】錠剤、カプセル剤に混和することができる
添加剤としては、例えばゼラチン、コーンスターチ、ト
ラガントガム、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セ
ルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、
アルギン酸のような膨化剤、ステアリン酸マグネシウム
のような潤滑剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのよう
な甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリーの
ような香味剤が用いられる。調剤単位形態がカプセルで
ある場合には、上記の材料にさらに油脂のような液状担
体を含有することができる。注射のための無菌組成物は
注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施
に従って処方することができる。注射用の水溶液として
は、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含
む等張液、例えばD-ソルビトール、D-マンノース、D-マ
ンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補
助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリ
アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソル
ベート80（TM）、HCO-50と併用してもよい。油性液とし
てはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息
香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。
また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム
緩衝液、無痛化剤、例えば塩酸プロカイン、安定剤、例
えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配
合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプ
ルに充填させる。投与量は、疾患の種類及び程度、投与
する化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等
により変わり得る。経口投与の場合、通常、成人1日当
たり化合物A 0.1〜1000mg、好ましくは1〜300mgを、1〜
数回にわけて投与する。なお、本発明化合物は動物用医
薬としても適応することができる。

【００６３】薬理試験１）アレルギー性皮膚炎モデル動物を用いた治療効果アトピー性皮膚炎はI型及びIV型アレルギー反応が複雑
に絡み合ったものと考えられており、I型及びIV型が単
独若しくは複合的に発症するモデルが有用である。１．マウスDNFB誘発アレルギー性皮膚炎に対する効果本モデルは、マウスを抗原によって感作後、誘発を繰り
返すことにより、IgE抗体価の上昇を伴う接触性皮膚
炎、すなわちアトピー性皮膚炎類似の炎症を誘導させた
モデルである（J. Allergy Clin. Immunol., 100(6Pt
2), 39-44, Dec. 1997）。本モデルは、Ｔ細胞による遅
延型アレルギー反応及び肥満細胞による遅発型アレルギ
ー反応により炎症を起こすと考えられる。また、本試験
において同時に、試験化合物の全身性免疫抑制作用を検
討するため脾臓重量を測定した。試験方法・試験化合物の調製溶媒の調製：メチルセルロース（以下MC）を蒸留水で溶
解し、0.5％(w/v)MC水溶液とした。試験化合物の調製：特開２０００−２５６３２３号の実
施例３−５に従い化合物を合成した。所定量の化合物A
を上記溶媒により懸濁し、１mg/mL懸濁液とした。さら
に希釈により、0.1mg/mL、0.01 mg/mL懸濁液に調製し
た。また、陽性対照薬としてプレドニゾロン（Sigma）
を同様に0.5mg/mL、0.2mg/mL、0.1mg/mLに調製した。プ
レドニゾロンはアトピー性皮膚炎の治療に有効とされる
副腎皮質ステロイド剤のひとつである。・抗原の調製及び塗布抗原の調製：DNFB（2,4-ジニトロフルオロベンゼン）を
アセトンとオリーブオイルの混液（3:1、v/v）にて、0.
15％（w/v）になるように用時調製した。抗原塗布：９週齢雌性BALB／c系マウス（SLC製）の両耳
介の表裏に、上記抗原を25μLずつ、1週間に1回の割合
で計5回塗布した。・試験化合物の投与 3回目に抗原塗布した翌日より5回目に抗原塗布した翌日
までの間、1日に1回の割合で合計15回上記試験化合物を
10mL/kg投与した。なお、抗原塗布日には抗原塗布の１
時間前に、抗原塗布翌日には抗原塗布の23時間後に投与
した。・耳介腫脹の測定抗原塗布前及び24時間後に、ダイヤルシックネスゲージ
（山前機工）を用いて耳介の厚みを測定し、その差を腫
脹の指標とした。4回目抗原塗布及び5回目抗原塗布の際
の測定結果を陽性対照の結果と合わせ図1及び図2に示
す。・脾臓重量の測定 5回目抗原塗布24時間後に、エーテル麻酔し放血させた
マウスより脾臓を摘出し、湿重量を測定した。測定結果
を図3に示す。・結果永井らは本モデルにおいて、5回目の抗原塗布後には、
遅発型反応（I型アレルギー反応）及び遅延型反応（IV
型アレルギー反応）が複合した耳介の腫脹が発現するこ
とを報告している。化合物Aは、本アレルギー性皮膚炎
モデルにおいて、耳介の腫脹を有意に抑制した。また、
3回目の抗原塗布後の投与開始において、その効果を示
した。その際プレドニゾロンに認められる脾臓重量の低
下は示さなかった。

【００６４】２．マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎
反応に対する効果本モデルは、マウスをIgEで受動感作した後、抗原によ
る誘発を繰り返すことにより、三相性（即時相・遅発相
・後遅発相）の皮膚炎を惹起させたモデルである（Phar
macology, 60(2), 97-104, Feb. 2000）。それら反応
は、肥満細胞及びT細胞の関与、炎症局所での好酸球の
浸潤が確認されていることから、アトピー性皮膚炎症状
の一部を反映した反応と考えられる。試験方法・試験化合物の調製溶媒の調製：MCを蒸留水で溶解し、0.5％MC水溶液とし
た。試験化合物の調製：所定量の化合物Aを上記溶媒により
懸濁し、1mg/mL懸濁液とした。また、陽性対照薬として
上記と同様にフマル酸ケトチフェン（Sigma）1mg/mL及
びプランルカスト水和物（商標名オノン錠（小野薬品工
業）より抽出。）3mg/mLを調製した。プランルカスト水
和物はロイコトリエン阻害剤として、喘息治療剤及びア
レルギー性鼻炎治療剤として用いられており、フマル酸
ケトチフェンはケミカルメディエーター遊離抑制剤とし
て、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎、蕁麻疹、
皮膚掻痒症、アレルギー性結膜炎に用いられている。・受動感作 anti-DNP IgE（DNPに対する抗体、ヤマサ醤油）を生理
食塩液で15μg/mLに調製し、９週齢雌性BALB／c系マウ
ス（SLC製）に0.2mL尾静脈内より投与した。・抗原の調製及び塗布抗原の調製：DNFB（2,4-ジニトロフルオロベンゼン）を
アセトンとオリーブオイルの混液（3:1、v/v）にて、0.
15％（w/v）になるように用時調製した。抗原塗布：上記anti-DNP IgEの投与より24時間後に、両
耳介の表裏に、上記抗原を25μLずつ塗布した。・試験化合物の投与抗原塗布日より抗原塗布後8日目まで計9回、1日に1回の
割合で10ml/kgを経口投与した。また他のマウスには抗
原塗布１日後より抗原塗布後8日目まで計8、1日に1回の
割合で10ml/kgを経口投与した。他のマウスにも同様
に、抗原塗布２、４、６日後より抗原塗布後8日目まで
それぞれ計7、5、3回、1日に1回の割合で10ml/kgを経口
投与した。抗原塗布日より試験化合物の投与開始までの
期間は、試験化合物に代えて溶媒のみ10ml/kgを1日に1
回の割合で経口投与した。なお、抗原塗布日には抗原塗
布の１時間前に、抗原塗布後8日目には耳介の厚さを測
定する1時間前に投与した。・耳介腫脹の測定抗原塗布前、1時間後、24時間後及び8日後に、ダイヤル
シックネスゲージ（山前機工）を用いて耳介の厚みを測
定し、抗原塗布前の値と各時間の値との差を腫脹の指標
とした。それぞれの測定結果を図４乃至図６に示す。ま
た、抗原塗布8日後の腫脹抑制効果に対する塗布開始時
期の影響を図７に示す。・結果化合物Aは、本IgE依存性皮膚炎モデルにおける即時相
（塗布1時間後）、遅発相（塗布24時間後）、後遅発相
（塗布8日後）に対して、いずれも有意に耳介の腫脹を
抑制した。また、後遅発相における化合物Aの効果は、
遅発相が惹起した後より投薬を開始した場合においても
認められた。

【００６５】２）喘息モデルを用いた治療効果モルモットにおける抗原誘発即時型喘息、遅発型喘息、
気道過敏性に対する効果試験方法・試験化合物の調製所定量の化合物Aを、0.5%MC水溶液に懸濁し、60mg/mLと
した。試験化合物はさらに希釈し、20、6、2mg/mLに用
時調製した。同様に、陽性対照として、プランルカスト
水和物（商標名オノン錠（小野薬品工業）より抽出。）
及びプレドニゾロン（Sigma）を6mg/mL調製した。・能動感作及び抗原誘発感作：超音波ネブライザー（NE-U12、オムロン社）を用
い、6週齢雄性Hartley系モルモット（九動（株））に1
％OVA（ovalbumin、Sigma）含有生理食塩液を1日に10分
間、連続8日間吸入させた。抗原誘発：最終感作の1週間後、同様に2％OVAを5分間吸
入させた。OVA誘発24時間前及び1時間前にmetyrapone含
有生理食塩液（Aldrich、10mg/kg）を静脈内に、OVA誘
発30分前にpyrilamine含有生理食塩液（Sigma、10mg/k
g）を腹腔内に投与した。・試験化合物の投与感作開始から抗原誘発まで15日間、1日1回5mL/kg経口投
与した。感作の8日間は、感作1時間前に、抗原誘発の日
は誘発1時間前に投与した。溶媒対照として、OVA誘発及
び生理食塩液誘発への投与も同様に行なった。陽性対照
としてプランルカスト水和物は誘発1時間前に、プレド
ニゾロンは誘発16時間前及び2時間前に投与した。な
お、動物は経口投与16〜18時間前から絶食状態とした。・気道抵抗性の測定総合呼吸機能解析システム（Pulmos-I，M.I.P.S.社）を
用い，pre値を測定した後、OVA誘発1分後、2、4、5、
6、7および8時間後、更に22〜26時間後に1回、それぞれ
100呼吸分の気道抵抗（specific airway resistance、
以下sRaw）を測定し、その平均値を各測定時間のsRawと
した。sRawの増加率の計算式は以下に示す。 sRawの増加率（％）＝（（各測定時間のsRaw − 誘発前
のsRaw）／（誘発前のsRaw））× 100 OVA誘発1分後のsRawの増加率を図8に、誘発4乃至8時間
後におけるsRawの増加率（曲線下面積：AUC4-8hr)を図
９に示す。・気道反応性の測定抗原誘発22〜26時間後、生理食塩液及びアセチルコリン
(以下ACh)の0.0625、0.125、0.25、0.5、1及び2mg/mL溶
液を順次各1分間ずつ吸入させ、sRawがbaseline sRaw
(生理食塩液吸入後のsRaw)の2倍以上になるまで続け
た。ACh濃度とsRawの濃度−抵抗曲線から、sRawが base
line sRawから100%上昇するのに必要なAChの濃度PC100A
Chを求めた。測定結果を図１０に示す。・結果本モデルにおいて、化合物Aは、抗原誘発即時型喘息反
応（抗原誘発直後のsRaw）、遅発型喘息反応（抗原誘発
4から8時間後のsRaw）、気道過敏性の何れをも抑制し
た。陽性対照のプランルカスト水和物及びプレドニゾロ
ンもまた、抗原誘発即時型喘息、遅発型喘息、気道過敏
性の何れをも抑制した。

【００６６】３）ロイコトリエン産生に対する作用ロイコトリエン（以下LTs）は好塩基球および肥満細胞
等より産生し、アレルギー疾患、特にアレルギー性気管
支喘息において増悪に関与していることが知られてい
る。１．ヒト好塩基球からのロイコトリエン産生に対する作
用・試験化合物の調製所定量の化合物AをDMSO（Dimethyl Sulfoxide）で0.01m
Mとした後、タイロード液（Sigma）にて希釈し、100μM
から0.1μMまで調製した（1％DMSO溶液）。細胞に作用
するときは更に希釈され、10μMから0.01μM（0.1％DMS
O溶液）となった。・好塩基球の高純度化ヒト血液より3.8％クエン酸ナトリウム液を入れたシリ
ンジを用いて100mLの血液を得た。10×HBSS(-)（10倍 H
ank’s Balanced Salt Solution、GIBCO）、percoll（A
mersham）、ミリQ水にて調製した1．070g/mL、1.079g/m
L、1.088g/mL Precoll-HBSS(-)を重層し、上記血液を重
層した。300×gで25分間遠心し、1．070g/mL Percoll-H
BSS(-)層と1.079g/mL Percoll-HBSS(-)層の間に存在し
た細胞画分を回収した。回収した細胞懸濁液に対して3
倍量のHBSS(-)を添加し、300×gで4℃にて7分間遠心し
た。遠心後、上清を除去し、細胞をHBSS(-)で1回洗浄し
た。以上より得られた細胞群を好塩基球と見なした。・プレインキュベーション上記好塩基球をタイロード液で2.5×10⁶cells/mLに調製
し、10μg/mL recombinant human IL-3（Genzyme/Techn
e）にて最終濃度100ng/mLとなるように添加した。直ち
に丸底96穴プレートに80μL/well(2.0×10⁵cells/well)
播種し、37℃、5％CO2で30分間インキュベートした。・試験化合物及の添加プレインキュベーションの後、上記試験化合物10μL/we
llを添加し、37℃、5％CO2で10分間インキュベートし
た。溶媒対照群には1％DMSOを含むタイロード液を10μL
/well加えた。・抗ヒトIgE抗体の添加タイロード液で1、3、10、30、100μg/mLに希釈した抗
ヒトIgE抗体を10μL/well添加し、37℃、5% CO2で30分
間インキュベートした（最終濃度はそれぞれ0.1、0.3、
1、3、10μg/mL）。・LTsの定量刺激から30分後、3000rpm、5min、4℃で遠心し、上清を
80μL/well回収した。上清のLTs 量をLTs EIA Kit (Ame
rsham pharmacia)のメーカープロトコールに従って測定
した。サンプルはタイロード液で3倍および24倍希釈し
測定した。測定結果を図１１に示す。・結果本試験において、化合物Aは、ヒト好塩基球からのロイ
コトリエン（C4/D4/E4）産生に対して抑制作用を示し
た。

【００６７】２．ラット肥満細胞株からのロイコトリエ
ン産生に対する作用・試験化合物の調製所定量の化合物AをDMSOにて希釈し、3、1、0.3、0.1mM
に調節した（100％DMSO溶液）。さらに、E-MEM（EAGLE-
MEM、日研生物研究所）培地にて希釈し、それぞれ100か
ら1μMに調節した（1％DMSO溶液）。細胞に作用すると
きは更に希釈され、10μMから0.1μM（0.1％DMSO溶液）
となった。・PIPES Bufferの調製 1mM PIPES（同仁化学研究所）、14mM NaCl、0.5mM KC
l、0.06mM MgCl2、0.1mMCaCl2、0.55mM Glucose、0.1％
BSA（Bovine Serum Albumin、Sigma）を精製水で調製
し、NaOHでpH 7.4とした。・anti-DNP IgEの調製 1mg/mL anti-DNP IgE（モノクローナルマウス抗DNP-Ig
E、Yamasa）を上記PIPES Bufferで1000倍希釈すること
により1μg/mL溶液に調製した。・DNP-BSAの調製 10mg/mL DNP-BSAを上記PIPES Bufferで10μg/mLの濃度
に希釈した。・ラット肥満細胞株の培養方法培地：非働化済10％FCS（Fetal Calf Serum、Morgate B
iotech）、100units/mLPenicillin, 100μg/mL Strepto
mycin（Penicillin/Streptomycinとして、GIBCO）を含
むE-MEM培地。・細胞の調製ラット肥満細胞株RBL-2H3(ヒューマンサイエンス 1x10⁶
cells/mL/tube)を上記培地で遠心洗浄後、同培地で再懸
濁し、75cm²フラスコ(Falcon 353136)で3日間培養し
た。継代後、さらに225cm²フラスコ(CORNING 431082)で
2日間培養した。セミコンフルエント(confluency 60-70
%)な状態を確認し、HBSSでリンス後、Trypsin-EDTAでは
がした。細胞を回収後、上記培地で遠心洗浄し、同培地
で再懸濁した。2×10⁵cells/mLに調製し、250μL/well
で96well flat bottom culture plate(Falcon 3072)に
播種し、5％CO₂、37℃で20時間培養した。・抗原感作 plateの培地を除きHBSSで洗浄後、上記培地に溶解した
150ng/mLのanti-DNP IgEを100μL/well添加し、37℃で3
0分間インキュベートし、細胞を感作した。・試験化合物の添加 plateの培地を除きHBSSで洗浄後、上記培地を80μL/wel
l添加し、さらに、上記培地で1、3、10、30、100μMに
希釈した化合物Aを10μL/well添加し、37℃で10分間イ
ンキュベートした(最終濃度はそれぞれ 0.1、0.3、1、
3、10μM、最終DMSO濃度0.1％)。・抗原刺激上記培地で 150、500、1500、5000ng/mLに希釈したDNP-
BSAを10μL/well添加し（最終濃度はそれぞれ 15、50、
150、500ng/mL）、37℃で30分間インキュベートした。・LTsの定量抗原刺激から30分後、上清を20μL/well回収し、LTs 量
をLTs EIA Kit (Amersham Pharmacia)のメーカープロト
コールに従って測定した。測定結果を図１２に示す。・結果本試験において、化合物Aは、ラット肥満細胞株からの
ロイコトリエン（C4/D4/E4）産生に対して抑制作用を示
した。

【００６８】４）カンナビノイドレセプターに対するBi
nding Assay 化合物Aは、末梢細胞型カンナビノイドレセプター選択
的な調節物質（CB1に対するIC₅₀が3436nM、CB2に対する
IC₅₀が0.087nM）であることが公知である（特開２００
０−２５６３２３号記載の薬理試験結果、表33、実施例
番号3-5）。

【００６９】３．マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎
反応に対するCB2インバースアゴニストおよびCB2アゴニ
ストの作用マウスをIgEで受動感作した後抗原により誘発される三
相性皮膚炎モデルを用いて、CB2インバースアゴニスト
およびCB2アゴニストの作用を検討した。試験方法・動物：8〜10週齢雌性BALB／c系マウス（SLC）を用い
た。・試験化合物の調製溶媒の調製：MCを蒸留水で溶解し、0.5％MC水溶液とし
た。試験化合物の調製：所定量の化合物Aを上記溶媒により
懸濁し、0.01, 0.1および1 mg/mL懸濁液を調整した。ま
た、陽性対照薬としてプレドニゾロン（Sigma）の0.5mg
/mLを、比較対照薬としてCB2特異的なアゴニストである
HU-308の1, 5 mg/mLおよびCB2特異的なインバースアゴ
ニストであるSR144528の0.01, 0.1および1 mg/mLを上記
と同様MC懸濁液として調製した。・受動感作 Anti-DNP IgE（DNPに対する抗体、ヤマサ醤油）を生理
食塩液で15μg/mLに調製し、マウスにその0.2mLを尾静
脈内より投与した。・抗原の調製及び塗布抗原の調製：DNFB（2,4-ジニトロフルオロベンゼン）を
アセトンとオリーブオイルの混液（3:1、v/v）にて、0.
15％（w/v）になるように用時調製した。抗原塗布：上記anti-DNP IgEの投与より24時間後に、両
耳介の表裏に、上記抗原を25μLずつ塗布した。・試験化合物の投与抗原塗布日より抗原塗布後8日目まで計9回、1日に1回10
mL/kgで経口投与した。なお、抗原塗布日には抗原塗布
の１時間前に、抗原塗布後8日目には耳介の厚さを測定
する1時間前に投与した。・耳介腫脹の測定抗原塗布前及び8日後に、ダイヤルシックネスゲージ
（山前機工）を用いて耳介の厚みを測定し、抗原塗布前
の値と各時間の値との差を腫脹の指標とした。測定結果
を図１３に示す。・臓器重量の測定耳介腫脹を測定した後脾臓と胸腺を取り出し、それらの
湿重量を測定した。それぞれの測定結果を図１４および
図１５に示す。・結果化合物Aは、後遅発相（塗布8日後）において、0.1, 1,
10 mg/kgのいずれの用量とも有意に耳介の腫脹を抑制し
た。また、CB2インバースアゴニストであるSR144528も
0.1 mg/kgから有意な効果を示した。それに対して、CB2
アゴニストであるHU-308は10および50 mg/kgのいずれに
おいて薬効は認められなかった。脾臓および胸腺の重量
を測定した結果は、プレドニゾロンが両臓器重量を有意
に抑制したのに対し、化合物AおよびSR144528では明ら
かな変化は認められなかった。HU-308を投与した動物で
は脾臓重量の有意な減少が認められた。

【００７０】４．CB2アゴニストによって誘発される耳
介腫脹と化合物Aの作用 CB2インバースアゴニストがIgE依存性アレルギー性皮膚
炎モデルにおいて有効性を示したことから、内因性リガ
ンド候補の2-アラキドノイルグリセロールの安定体であ
る2-アラキドノイルグリセロールエーテル（2-AG-E）お
よび特異的CB2アゴニストであるHU-308が直接耳介腫脹
を誘発するかどうかを検討し、アラキドン酸（AA）によ
って誘発される耳介腫脹と比較した。また、CB2アゴニ
ストの耳介への影響に対する化合物Aの作用についても
検討した。試験方法・動物：8〜10週齢雌性BALB／c系マウス（SLC）を用い
た。・試験物質の調製及び塗布合成した2-AG-EおよびHU-308は、それぞれ1, 10 %（w/
v）および10 %（w/v）に、AA（Sigma）は1.25 %（w/v）
になるようにアセトンにて用時調製し、左耳介の表裏に
各々10μLずつ塗布した。・溶媒および化合物Aの調製溶媒の調製：MCを蒸留水で溶解し、0.5％MC水溶液とし
た。化合物Aの調製：所定量の化合物Aを上記溶媒により懸濁
し、0.001, 0.01, 0.1および1 mg/mL懸濁液を調整し
た。・化合物Aの投与溶媒または化合物Aを10 mL/kgで経口投与し、その1時間
後に10 %（w/v）の2-AG-Eを左耳介の表裏に各々10μLず
つ塗布した。・耳介腫脹の測定試験物質の塗布前、塗布後1、2、3、6、9、24時間後及
び2、3、8日後に、ダイヤルシックネスゲージ（山前機
工）を用いて耳介の厚みを測定し、塗布前の値と各時間
の値との差を腫脹の指標とした。化合物Aの評価には、2
-AG-E塗布後8日目までの耳介腫脹の経時変化から得られ
る曲線下面積を算出した値を用いた。それぞれの測定結
果を図１６および図１７に示す。・結果 2-AG-Eを塗布することにより、2-AG-E濃度に依存した1
時間から2時間をピークとする耳介の腫脹が認められ、1
0 %濃度では塗布後8日目まで持続した。HU-308も同様の
持続的な耳介の腫脹を誘発した。一方、AAは塗布1時間
後をピークに10%2-AG-Eと同程度の腫脹を示したが、2日
後にはもとのレベルまで回復した。10% 2-AG-E塗布によ
る耳介の腫脹に対し、化合物Aは投与量に依存して腫脹
を抑制し、1および10 mg/kgで有意な効果を示した。

【００７１】５．NC系マウスの自発的掻痒反応に対する
効果痒みは、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎など
の皮膚科領域における疾患の主要な症状の一つである。
しかしながら、その発生機序については未だ不明な点が
多く、痒みを劇的に抑制しかつ副作用の少ない薬物は開
発されていない。現在、アトピー性皮膚炎の動物モデル
としてNC系マウスが用いられている。空気中の微生物の
制御を行っている環境下（SPF環境下）で飼育しても、
皮膚炎や掻き動作は観察されない。しかし、通常の環境
下（conventional環境下）で飼育すると8週目頃から皮
膚炎の発症と共に掻き動作が観察されるようになり、そ
の症状は慢性化することが知られる（J. Dermatol. Sc
i., 25, 20-28, 2001）。試験方法・試験化合物の調製溶媒の調製：MCを水道水で溶解し、0.5％(w/v)MC水溶液
とした。試験化合物の調製：所定量の化合物Aを上記溶媒により
懸濁し、１mg/mL、0.1mg/mL懸濁液に調製した。また、
陽性対照薬として吉草酸ベタメサゾン（Sigma）及びタ
クロリムス水和物（プログラフ（藤沢薬品）より抽
出。）を同様に1mg/mLに調製した。吉草酸ベタメタゾン
はアトピー性皮膚炎の治療に有効とされる副腎皮質ステ
ロイド剤のひとつであり、タクロリムス水和物は上記の
様に免疫抑制剤として知られるアトピー性皮膚炎治療剤
である。・動物飼育及び選択方法 4週齢雄性NC/Jic系マウス（日本クレア）をrodent time
（Myobia musculi）に感染した重度の皮膚病変を発症し
たマウス（A）と同じ飼育ケージで12日間飼育し、その
後、飼育ケージからマウス（A）を除き16週齢で使用し
た。飼育条件：温度 22±2℃、湿度 55±10％、照明時間 8:
00-20:00、飼料固型飼料CA-1（日本クレア）を自由摂
餌、飲料水水道水を自由摂水。実験開始10日前から2日
間もしくは3日間に渡り、マウスの後肢による掻き動作
の回数（20分間、1日1回）を目視により数え、測定した
複数マウスの中から、掻き動作数回数が1日当たりの平
均で50回以上のマウスを選択し使用した。・試験化合物の投与上記マウスに3週間に渡り1日1回、10ｍL/kgにて経口投
与した。・試験方法無人環境下で上記マウスの行動をビデオカメラに撮影
し、1時間中の後肢による掻き動作を数えた。マウスは
通常約1秒間に数回の掻き動作を示すが、この一連の動
作を一回の掻き動作として、掻き部位の区別なく全て数
えた。測定は投与開始日、1、3、6、10、13、17、20日
後に行なった。陽性対照とあわせ結果を図１８に記載す
る。・結果本掻痒反応モデルにおいて、溶媒のみを投与した対照と
比較し、化合物Aは掻き動作の回数を抑制した。また、
陽性対照のタクロリムス水和物及び吉草酸ベタメタゾン
も掻き動作の回数を抑制した。

【００７２】以上の結果より、カンナビノイドレセプタ
ー調節物質、特に化合物A及びSR144528等の末梢細胞型
カンナビノイドレセプター（CB2）選択的インバースア
ゴニストは、アレルギー疾患の治療剤として有効である
ことが認められた。特に、即時型・遅発型・遅延型アレ
ルギー反応が複合しておこる喘息及びアトピー性皮膚炎
の治療に有効であった。また、遅発相及び後遅発相にお
いてアレルギー性皮膚炎を抑制する効果は、慢性化した
皮膚炎に有効であることが期待される。よってカンナビ
ノイドレセプター調節物質、特に化合物A及びSR144528
等のCB2選択的インバースアゴニストは、現在、ステロ
イド剤及び免疫抑制剤タクロリムス水和物でしか著しい
効果の認められない難治性のアレルギー性皮膚炎、特に
アトピー性皮膚炎に有効である。また、アレルギー性喘
息においては抗原誘発即時型喘息、遅発型喘息、気道過
敏性の何れの症状をも軽減する抗喘息剤として有効であ
り、難治性の喘息にも効果を有することが期待される。
また、カンナビノイドレセプター調節物質、特に化合物
A等のCB2選択的インバースアゴニストは、マウス掻痒反
応試験において、アレルギー反応に起因すると考えられ
る掻き動作を減少させることが認められた。更に、全身
性免疫抑制を示さない安全な薬剤となり得、経口剤とし
ての利用可能性も示された。化合物A及びSR144528は、
カンナビノイドレセプター、特にCB2レセプターに選択
的に強く作用することが知られる。CB2選択的アゴニス
トHU-308、及び、カンナビノイド内因性リガンド2-AGの
誘導体である2-AG-Eでは、抗アレルギー作用が見られな
かったこと、2-AG-Eによりアレルギー反応が誘発され、
化合物Aはそのアレルギー反応さえも抑制するという試
験結果は、CB2選択的インバースアゴニストが抗アレル
ギー剤として有用であることを裏付けるものである。よ
って、化合物A及びSR144528等のアレルギー疾患治療効
果は、カンナビノイドレセプターへの作用によるものと
考えられ、特に、既存のアレルギー疾患治療剤とは異な
る作用機序を有する薬剤として、例えば、既存の薬剤に
耐性を示す症状にも有効であると考えられる。また、化
合物Aのロイコトリエン阻害作用が、それらの治療効果
を増強している可能性も認められた。化学構造的な特徴
を異にする化合物AとSR144528は、その薬理作用におい
てはCB2選択的インバースアゴニストという共通点を持
ち、これらの事実はCB2選択的インバースアゴニストが
アレルギー疾患治療剤として有効であることを指示する
ものである。

【００７３】

【発明の効果】カンナビノイドレセプター調節物質は、
喘息及びアトピー性皮膚炎等のアレルギー疾患治療剤と
して有効である。特に、末梢細胞型カンナビノイドレセ
プターに選択的に作用する調節物質、更にインバースア
ゴニストとして作用する調節物質は、既存のアレルギー
疾患治療剤では効果の低い、慢性・難治性のアレルギー
疾患に有効であり、かつ安全な薬剤となり得る。

【００７４】

【図面の簡単な説明】

【図１】マウスDNFB誘発アレルギー性皮膚炎における
４回目抗原塗布後の試験化合物の耳介腫脹への影響を示
す図である。縦軸は、試験化合物投与前後におけるマウ
スの「耳介の厚みの増加（×10^-2mm）」を表す。左から
それぞれ偽処置、溶媒（溶媒のみ10mg/kgを経口投
与。）、プレドニゾロン（陽性対照として1、2、5mg/kg
を経口投与。）、化合物A（0.1、1、10mg/kgを経口投
与。）の結果を示す。

【図２】マウスDNFB誘発アレルギー性皮膚炎における
５回目抗原塗布後の試験化合物の耳介腫脹への影響を示
す図である。縦軸は、試験化合物投与前後におけるマウ
スの「耳介の厚みの増加（×10^-2mm）」を表す。左から
それぞれ偽処置、溶媒（溶媒のみ10mg/kgを経口投
与。）、プレドニゾロン（陽性対照として1、2、5mg/kg
を経口投与。）、化合物A（0.1、1、10mg/kgを経口投
与。）の結果を示す。

【図３】 DNFB誘発アレルギー性皮膚炎モデルにおける
試験化合物の脾臓湿重量への影響を示す図である。縦軸
は、脾臓湿重量（mg）を表す。左からそれぞれ偽処置、
溶媒（溶媒のみ10mg/kgを経口投与。）、プレドニゾロ
ン（陽性対照として1、2、5mg/kgを経口投与。）、化合
物A（0.1、1、10mg/kgを経口投与。）の結果を示す。

【図４】マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎反応に
おける即時相（抗原塗布1時間後）での試験化合物の耳
介腫脹への影響を示す図である。縦軸は、試験化合物投
与前後におけるマウスの「耳介の厚みの増加（×10^-2m
m）」を表す。左からそれぞれ、溶媒（溶媒のみ10mg/kg
を経口投与。）、フマル酸ケトチフェン（陽性対照とし
て10mg/kgを経口投与。）、プランルカスト水和物（陽
性対照として30mg/kgを経口投与。）、化合物A（10mg/k
gを経口投与。）の結果を示す。

【図５】マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎反応に
おける遅発相（抗原塗布24時間後）での試験化合物の耳
介腫脹への影響を示す図である。縦軸は、試験化合物投
与前後におけるマウスの「耳介の厚みの増加（×10^-2m
m）」を表す。左からそれぞれ、溶媒（溶媒のみ10mg/kg
を経口投与。）、フマル酸ケトチフェン（陽性対照とし
て10mg/kgを経口投与。）、プランルカスト水和物（陽
性対照として30mg/kgを経口投与。）、化合物A（10mg/k
gを経口投与。）の結果を示す。

【図６】マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎反応に
おける後遅発相（抗原塗布8日後）での試験化合物の耳
介腫脹への影響を示す図である。縦軸は、試験化合物投
与前後におけるマウスの「耳介の厚みの増加（×10^-2m
m）」を表す。左からそれぞれ、溶媒（溶媒のみ10mg/kg
を経口投与。）、フマル酸ケトチフェン（陽性対照とし
て10mg/kgを経口投与。）、プランルカスト水和物（陽
性対照として30mg/kgを経口投与。）、化合物A（10mg/k
gを経口投与。）の結果を示す。

【００７５】

【図７】マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎反応に
おける試験化合物の投与期間の影響を示す図である。縦
軸は、試験化合物投与前後におけるマウスの「耳介の厚
みの増加（×10^-2mm）」を表す。0-8は、抗原塗布日か
ら8日後までの投与期間を示す。左からそれぞれ溶媒
（溶媒のみ10mg/kgを9日間経口投与。）、化合物A（10m
g/kgを9、8、7、5、3日間経口投与。）の結果を示す。

【図８】モルモット抗原誘発喘息における即時型喘息
（抗原誘発1分後）での試験化合物の呼吸抵抗への影響
を示す図である。縦軸は気道抵抗（sRaw）の増加率
（％）を示す。左からそれぞれ偽処置、溶媒（溶媒のみ
10mg/kgを経口投与。）、化合物A（10、30、100mg/kgを
経口投与。）、プランルカスト（陽性対照として30mg/k
gを経口投与。）、プレドニゾロン（陽性対照として30m
g/kgを経口投与。）の結果を示す。

【図９】モルモット抗原誘発喘息における遅発型喘息
（抗原誘発4〜8時間後）での試験化合物の呼吸抵抗への
影響を示す図である。縦軸はAUC_4-8hr（％・hr）を示
す。AUC_4-8hrとは、抗原誘発4乃至8時間後の気道抵抗
（sRaw）の増加率（曲線下面積比）である。左からそれ
ぞれ偽処置、溶媒（溶媒のみ10mg/kgを経口投与。）、
化合物A（10、30、100mg/kgを経口投与。）、プランル
カスト（陽性対照として30mg/kgを経口投与。）、プレ
ドニゾロン（陽性対照として30mg/kgを経口投与。）の
結果を示す。

【図１０】モルモット気道反応における試験化合物の
影響を示す図である。縦軸はPC₁₀₀ACh（mg/ml）を示
す。PC₁₀₀AChとは、アセチルコリン吸入後の気道抵抗
（sRaw）が生理食塩液吸入後のsRawから100%上昇するの
に必要なアセチルコリン濃度である。左からそれぞれ偽
処置、溶媒（溶媒のみ10mg/kgを経口投与。）、化合物A
（10、30、100mg/kgを経口投与。）、プランルカスト
（陽性対照として30mg/kgを経口投与。）、プレドニゾ
ロン（陽性対照として30mg/kgを経口投与。）の結果を
示す。

【図１１】ヒト好塩基球からのロイコトリエン産生に
対する試験化合物の影響を示す図である。縦軸にロイコ
トリエン（C4/D4/E4）量（pg/mL）、横軸には抗IgE抗体
量（μg/mL）を示す。

【図１２】ラット肥満細胞からのロイコトリエン産生
に対する試験化合物の影響を示す図である。縦軸にロイ
コトリエン（C4/D4/E4）量（pg/mL）、横軸にはDNP-BSA
量（ng/mL）を示す。

【００７６】

【図１３】マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎反応
における後遅発相（抗原塗布8日後）での試験化合物の
耳介腫脹への影響を示す図である。縦軸は、試験化合物
投与前後におけるマウスの「耳介の肥厚（×10^-2mm）」
を表す。上図の左からそれぞれ、非感作群、感作群、HU
-308（10、50mg/kgを経口投与。）、化合物A（0.1、1、
10mg/kgを経口投与。）、プレドニゾロン（陽性対照と
して5mg/kgを経口投与。）の結果を示す。下図の左から
それぞれ、非感作群、感作群、SR144528（0.1、1、10mg
/kgを経口投与。）、化合物A（10mg/kgを経口投
与。）、プレドニゾロン（陽性対照として5mg/kgを経口
投与。）の結果を示す。平均値± 標準誤差（n=8）、
**:p<0.01, ***:p<0.001 (vs 感作群 Dunnett test),##
#:p<0.001 (vs 感作群 Student-t test), $$$:p<0.001
(vs 非感作群 Student-t test)

【図１４】マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎反応
における後遅発相（抗原塗布8日後）での試験化合物の
脾臓および胸腺湿重量への影響を示す図である。上図の
縦軸は、脾臓湿重量（mg）を表す。下図の縦軸は、胸腺
湿重量（mg）を表す。左からそれぞれ非感作群、感作
群、HU-308（10、50mg/kgを経口投与。）、化合物A（0.
1、1、10mg/kgを経口投与。）、プレドニゾロン（5mg/k
gを経口投与。）の結果を示す。平均値 ± 標準誤差
（n=8）、*:p<0.05, ***:p<0.001(vs 感作群 Dunnett t
est), ##:p<0.01, ###:p<0.001 (vs 感作群 Student-t
test), $$:p<0.01 (vs 非感作群 Student-t test)

【図１５】マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎反応
における後遅発相（抗原塗布8日後）での試験化合物の
脾臓および胸腺湿重量への影響を示す図である。上図の
縦軸は、脾臓湿重量（mg）を表す。下図の縦軸は、胸腺
湿重量（mg）を表す。左からそれぞれ非感作群、感作
群、SR144528（0.1、1、10mg/kgを経口投与。）、化合
物A（10mg/kgを経口投与。）、プレドニゾロン（5mg/kg
を経口投与。）の結果を示す。平均値 ± 標準誤差
（n=8）、###:p<0.001 (vs 感作群Student-t test)

【図１６】マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎反応
における試験化合物によって誘発される耳介腫脹の経時
変化を示す図である。縦軸は、試験化合物投与前後にお
けるマウスの「耳介の肥厚（×10^-2mm）」を表す。左か
ら、化合物塗布後の時間を表わす。平均値 ± 標準誤
差、(n=6)

【図１７】マウスIgE依存性アレルギー性皮膚炎反応
における2-アラキドノイルグリセロールエーテル（2-AG
-E）によって誘発される耳介浮腫に対する化合物Aの効
果を示す図である。縦軸はAUC（０乃至８日目）を表わ
す。左からそれぞれ、偽処置、溶媒（溶媒のみ10mg/kg
を経口投与。）、化合物A（0.01、0.1、1、10mg/kgを経
口投与。）の結果を示す。平均値 ± 標準誤差（n=
8）、**:p<0.01, ***:p<0.001 (vs 溶媒群 Dunnett tes
t), $$$:p<0.001 (vs 偽処置群 Student-t test)

【図１８】 NC系マウスの自発的掻痒反応に対する試験
化合物の効果を示す図である。縦軸は、試験化合物投与
前後におけるマウスの引っ掻き回数（回／時間）を表わ
す。左からそれぞれ、溶媒（溶媒のみ経口投与。）、化
合物A（1、10mg/kgを経口投与。）、タクロリムス水和
物（1mg/kgを経口投与。）、吉草酸ベタメサゾン（1mg/
kgを経口投与。）の結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC81 DD14 EE01 4C084 AA17 MA01 NA14 ZA592 ZA892 ZB132 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC28 GA02 GA07 ZA59 ZA89 ZB13 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カンナビノイドレセプター調節物質を有
効成分として含有してなるアレルギー疾患治療剤。
【請求項２】カンナビノイドレセプター調節物質が末
梢細胞型カンナビノイドレセプターに選択的な調節物質
である請求項１記載のアレルギー疾患治療剤。
【請求項３】カンナビノイドレセプター調節物質が下
記一般式［Ｉ］又はその医薬上許容される塩で示される
２−オキソキノリン化合物である請求項１又は２記載の
アレルギー疾患治療剤。【化１】［式中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、−ＣＲ^３Ｒ
^４−、−ＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^５−、
−ＣＯＯ−又は−ＯＣＯ−（式中、Ｒ^３及びＲ^４は同一
又は異なってそれぞれ水素原子又はアルキルを、Ｒ^５は
水素原子又はアルキルを、ｔは０又は１乃至２の整数を
示す。）を示し、Ｒ^１は水素原子、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又
はシクロアルキルアルキルを示し、当該Ｒ^１における水
素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルアミノ、アミ
ノ、水酸基、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、メルカ
プト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキ
ルスルホニルで置換されていてもよく、水素原子及びア
ルキルを除く各基はアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^２は水素原子、アルキル、−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は水
素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ルを示す。）、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７及びＲ^８は同
一又は異なってそれぞれ水素原子、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ
アルキル又はシクロアルキルアルキルを示すか、又はＲ
^７とＲ^８が隣接する窒素原子と一緒になってヘテロアリ
ールを形成してもよい。）、又は−（ＣＨ_２）_ｕ’−Ｓ
（Ｏ）_ｕＲ^９（式中、Ｒ^９は水素原子、アルキル、アル
ケニル又はアルキニルを、ｕ及びｕ’はそれぞれ独立し
て０又は１乃至２の整数を示す。）を示し、当該Ｒ^２に
おける水素原子を除く各基はそれぞれ、アルキルアミ
ノ、アミノ、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、メルカプト、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスル
ホニルで置換されていてもよく、水素原子及びアルキル
を除く各基はアルキルで置換されていてもよく、Ｒ^ａは
水素原子又はアルキルを示し、Ｘは−ＣＯＯＲ^ｂ、−Ｃ
ＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^ｃ−(Ａｌｋ^ａ)_ｒ−Ｒ、−(ＣＨ
_２)_ｐ−ＯＣ(＝Ｙ)−ＮＲ^ｄ−(Ａｌｋ^ｂ)_ｓ−Ｒ、−(Ｃ
Ｈ_２)_ｑ−ＮＲ^ｅ−Ｃ(＝Ｚ)−(ＮＲ^ｆ)_ｗ−(Ａｌｋ^ｃ)
_ｖ−Ｒ、−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＨ又は−(ＣＨ_２)_ｑ−ＮＲ^ｅ
Ｒ^ｅ’｛式中、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｆはそれぞれ独立
して水素原子又はアルキルを示し、Ｒ^ｅ及びＲ^ｅ’はそ
れぞれ独立して水素原子又はアルキルを示すか、又はＲ
^ｅとＲ^ｅ’が隣接する窒素原子と一緒になってヘテロア
リールを形成してもよく、Ａｌｋ^ａ、Ａｌｋ^ｂ及びＡｌ
ｋ^ｃはそれぞれ独立してアルキレン又はアルケニレンを
示し、当該アルキレン及びアルケニレンはそれぞれ、水
酸基、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル
（当該アルキルは、水酸基、アルコキシ又はアルキルチ
オで置換されていてもよい。）又は−ＣＯＮＲ^１０Ｒ
^１１（式中、Ｒ ^１０及びＲ^１１は同一又は異なってそれ
ぞれ水素原子又はアルキルを示すか、又はＲ^１０とＲ
^１１が隣接する窒素原子と一緒になってヘテロアリール
を形成してもよい。）で置換されていてもよく、Ｒはア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゼン縮
合シクロアルキル又は【化２】（式中、Ａ及びＢはそれぞれ独立して酸素原子、窒素原
子又は硫黄原子を示し、ｋは1乃至３の整数を示す。）
を示し、当該アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、
水酸基で置換されていてもよいアルキル、水酸基、アル
コキシ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、ハ
ロゲン原子、ニトロ、アミノ、スルホン酸アミド、アル
キルアミノ、アラルキルオキシ、ピリジル、ピペリジ
ノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシルアミ
ノ、アミノカルボニル、シアノ又はグルクロン酸残基で
置換されていてもよく、当該シクロアルキルは水酸基、
アルコキシ又は＝Ｏで置換されていてもよく、当該ベン
ゼン縮合シクロアルキルは水酸基又はアルコキシで置換
されていてもよく、ｒ、ｓ、ｖ及びｗはそれぞれ独立し
て０又は１を示し、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して窒素原
子、酸素原子又は硫黄原子を示し、ｐ及びｑはそれぞれ
独立して１乃至４の整数を示す。｝を示す。］
【請求項４】カンナビノイドレセプター調節物質が、
Ｎ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチ
ル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ
−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド又は
その医薬上許容される塩である請求項３記載のアレルギ
ー疾患治療剤。
【請求項５】カンナビノイドレセプター調節物質が、
ＳＲ１４４５２８、ＨＵ−３０８、Ｌ−７５９６３３、
Ｌ−７５９６５６、Ｌ−７６８２４２、ＰＲＳ−２１１
０９６、ＰＲＳ−２１１３３５、ＰＲＳ−２１１３５
９、ＡＭ６０３、ＡＭ１７０３、ＡＭ１７１０及びＡＭ
１２２１からなる群より選ばれる請求項１又は２記載の
アレルギー疾患治療剤。
【請求項６】カンナビノイドレセプター調節物質が、
ＳＲ１４４５２８である請求項５記載のアレルギー疾患
治療剤。
【請求項７】カンナビノイドレセプター調節物質が、
インバースアゴニストである請求項１乃至６記載のアレ
ルギー疾患治療剤。
【請求項８】アレルギー疾患がアレルギー性皮膚炎で
ある請求項１乃至７記載の治療剤。
【請求項９】アレルギー疾患がアトピー性皮膚炎であ
る請求項１乃至８記載の治療剤。
【請求項１０】アレルギー疾患がアレルギー性喘息で
ある請求項１乃至７記載の治療剤。
【請求項１１】アレルギー疾患が即時型喘息反応又は
／及び遅発型喘息反応又は／及び気道過敏症である請求
項１乃至７又は請求項１０記載の治療剤。
【請求項１２】アレルギー疾患がアレルギー性鼻炎又
は及びアレルギー性結膜炎である請求項１乃至７記載の
治療剤。
【請求項１３】カンナビノイドレセプター調節物質が
ロイコトリエン阻害作用を併せ持つ請求項１乃至１２記
載のアレルギー疾患治療剤。
【請求項１４】カンナビノイドレセプター調節物質に
よる、カンナビノイドアゴニストに起因するアレルギー
疾患の治療のための医薬。
【請求項１５】Ｎ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−
ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキサミド又はその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有してなるアレルギー疾患治療剤。
【請求項１６】Ｎ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−
ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキサミド又はその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有してなるアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項１７】Ｎ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イルメチル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−
ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキサミド又はその医薬上許容される塩を有効成分とし
て含有してなる喘息治療剤。