TW202322820A - 使用ｌｏｕ０６４之治療方法 - Google Patents

Abstract

本揭露關於在患有IgE驅動的對一或多種過敏原，較佳的是食物過敏原的過敏反應的受試者中治療和/或預防這種疾病或病症之方法，該等方法包括投與治療有效量的LOU064。

Description

使用LOU064之治療方法

本發明關於用於在有效抑制IgE驅動的對一或多種過敏原的過敏反應中使用的BTK抑制劑，例如LOU064或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物。

世界範圍內有數以百萬計各年齡層的人受食物過敏的影響，而迅速上升的患病率表明食物過敏係新興的人口健康重點（Warren等人2020）。食物過敏的潛在發病機制涉及免疫學機制，其中響應於過敏原暴露而合成過敏原特異性IgE，並且藉由其在肥胖細胞和嗜鹼性球的表面膜上的Fc區與IgE的高親和力受體（FcεRI受體）結合。（Sampson等人2006）。食物過敏影響全世界幾近10%的人，在北美、歐洲、亞洲和澳大利亞觀察到一致的流行病學趨勢；最常見的過敏原係：花生、堅果、海鮮、蛋、奶、小麥、大豆和種子（Warren等人 2020，Sicherer和Sampson 2017）。通常，對花生、堅果和海鮮過敏會伴隨終生（Jones和Burks 2017，Sicherer和Sampson 2017）。另外，三分之一至二分之一之間的食物過敏患者（包括成人）有可能對不只一種食物過敏（Gupta等人2011，Gupta等人2019）。過敏性反應係對食物、藥物、或螫刺昆蟲毒液等物質可能危及生命的全身性過敏反應。儘管嘗試用免疫療法減輕對該等物質的過敏，但過敏性反應的患病率仍在增加（Lieberman P.等人, Ann Allergy Asthma Immunol.[過敏、氣喘和免疫學年鑒] 2006; 97(5):596-602）。遺憾的是，即使得到了及時和全面的醫學治療，過敏反應往往是致命的（J. Allergy Clin. Immunol.[過敏臨床免疫學雜誌] 2020; 145(4):1082）。沒有已知的療法可以預防IgE介導的過敏性反應。

IgE途徑係大多數過敏障礙（包括食物過敏、藥物過敏、過敏性鼻炎、氣喘、和慢性蕁麻疹）的主要致病因素。當過敏原特異性IgE在肥胖細胞和嗜鹼性球的表面上結合過敏原、交聯高親和力受體（FcεRI）時，活化的傳訊級聯反應引起大量過敏介質的釋放，該等過敏介質包括負責誘導體征和症狀的組胺、前列腺素、白三烯和細胞介素。

在過去，過敏障礙的治療主要依賴於特異性介質（例如，用抗組織胺藥物或白三烯受體拮抗劑）的阻斷和/或用皮質類固醇的廣泛免疫抑制。

目前沒有能夠預防過敏性反應的有效的治療，並且治療主要依靠避開觸發物來預防。然而，嚴格避開並不總是可能的，尤其在食物過敏的情況下，所以標準護理由體征和症狀的早期識別以及在發生反應後使用肌內注射腎上腺素組成。相比之下，存在患者有意暴露於過敏原的情況，例如在皮膚試驗、過敏原免疫療法（IT）和藥物脫敏期間，所有程序有帶來嚴重全身反應的風險。對過敏原（例如像食物過敏原或藥物）的脫敏係昂貴且費力的，因為該等患者由於可能有危及生命的反應的風險通常需要住院治療。

已經有幾種測試食物過敏的免疫療法，例如口服免疫療法（OIT）、舌下免疫療法（SLIT）、皮膚免疫療法（EPIT）、以及與抗IgE單株抗體（奧馬珠單抗）組合的OIT。然而，功效和安全性僅在一項對花生過敏的III期試驗中得到了證實。另外，僅有三項奧馬珠單抗與OIT組合的隨機的、對照研究，並且該等研究都是低功效的、單中心的試驗；因此，該等試驗中的證據水平低。包括長期隨訪觀察的研究係極少的，因此，臨床耐受性不能被很好地定義且仍然未知（Shoichiro T等人 EMJ.[急診醫學雜誌]2019;4[4]:63-70）。

如今，只有一項批准用於花生過敏患者的口服免疫療法（OIT）（Palforzia ^TM）。

BTK係人肥胖細胞和嗜鹼性球中藉由FcεRI傳訊必需的激酶。因為它對B細胞成熟亦為至關重要的，所以已經將BTK藥理學地靶向用於治療B細胞惡性腫瘤。在美國目前有三種FDA批准的BTK抑制劑（BTKi）。依魯替尼（商品名Imbruvica®；Pharmacyclics公司，和艾伯維公司（Abbvie）），阿卡替尼（Calquence®；安塞塔公司（Acerta）和阿斯利康公司（AstraZeneca）），和澤布替尼（Brukinsa®；百濟神州公司（Beigene））均是BTK的口服、共價小分子抑制劑。

此外，若干BTK抑制劑（BTKi）在臨床試驗中用於治療自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化（MS）、和全身性紅斑狼瘡（SLE）。例如，目前正在測試阿卡替尼和澤布替尼以及新型化合物ONO-4059（替盧替尼）、HM71224（珀舍替尼）和ABBV-105（烏帕替尼）對B細胞惡性腫瘤和/或自體免疫性疾病例如RA、Sjögren氏症候群（SjS）和SLE的功效。另外，依伏替尼、托來布替尼（tolebrutinib）和非奈替尼在MS患者中已經進入III期研究，奧布替尼在II期研究中測試並且BIIB091在I期研究中測試用於治療MS的功效。

研究還證明了在過敏受試者中依魯替尼降低或消除氣源性過敏原和食物對皮膚針刺試驗反應性的能力（Dispenza等人 J. Allergy Clin. Immunol.[過敏臨床免疫學雜誌] 2018; 141(5):1914-1916.e7），並且在依魯替尼停止後1週皮膚試驗恢復到基線，表明功效持續時間短（2021）。然而，尚不清楚在皮膚針刺試驗中看到的抑制作用是否會轉化為除皮膚外器官的抑制作用。BTKi進入肥胖細胞所在的多種組織的外顯率係未知的。雖然已經證明了依魯替尼具有預防IgE介導的循環嗜鹼性球的活化的快速功效，但還不清楚BTKi是否能完全抑制IgE介導的多個器官（例如肺、皮膚、和胃腸道）中組織駐留的肥胖細胞的活化。

儘管表明BTK抑制劑可以用於預防和/或治療對食物的過敏反應，但尚未證明BTK抑制劑可以抑制臨床相關的過敏反應和/或預防人的過敏性反應。迄今為止，沒有報告BTK抑制劑關於對食物過敏的臨床功效數據，即使阿卡替尼現在已經進入在對花生過敏的成人中預防對花生過敏原的過敏反應的II期試驗。

此外，由於一些早期開發的BTK抑制劑（例如阿卡替尼、依魯替尼）缺乏選擇性，那些BTK抑制劑可能不適於非惡性適應症，尤其用於需要長期/長時間和安全使用的治療和/或在兒童或青少年群體中的適應症。目前批准的BTK抑制劑最常見的副作用包括噁心、腹瀉、皮疹、感染、血細胞減少、出血和心律不整。特別地，依魯替尼（首創抑制劑）的長期毒性特徵被良好表徵，並且包括臨床上顯著的心律不整、出血、感染、腹瀉、關節痛、和高血壓的發病率。阿卡替尼（獲得來自美國食品藥品監督管理局的批准的最初第二代BTKi）證明了對BTK的改善的激酶選擇性，其中通常觀察到的不良反應包括感染、頭痛、和腹瀉（Hematology Am Soc Hematol Educ Program.[美國血液學會血液學教育計畫]2020年12月4日; 2020(1): 336-345）。

目前正在研發中的BTK抑制劑尚無長期安全性數據，但對於非奈替尼可用的安全性數據可以表明BTK抑制劑可能面臨的最大的障礙係在長時間使用期間副作用是否係可接受的。例如，在非奈替尼的IIa期試驗注意到的重大事件係在較高劑量治療組的8.3%和6.3%的受試者中ALT和/或AST的暫態的3級升高。一些BTKi已經觀察到的一些副作用可能限制其用於治療或預防非惡性適應症，尤其是需要長期投與的情況下。另外，FDA批准的BTK抑制劑均未被批准用於兒童和青少年。因此，在兒童的安全性數據可用之前，尚不清楚BTK抑制劑係否將是在兒童中用於在治療或預防IgE驅動的過敏反應中使用的可行的選擇。

由於上升的患病率（包括對多種食物的過敏）、目前有限的治療劑選擇、可能危及生命的後果、僅避開食物無法在許多人中提供保護和終身疾病負擔的能力，因此有開發對於食物過敏的新型和安全的療法的顯著醫療需求。

本發明所基於的問題係提供了對IgE驅動的過敏反應（例如食物、藥物過敏或毒液過敏反應），特定地IgE驅動的對一或多種過敏原（例如食物過敏原）的過敏反應，並且更特別地例如IgE驅動的過敏反應的安全且有效的治療或安全且有效的預防。特別地，本發明的目的係提供對IgE驅動的食物過敏反應（例如過敏性反應）安全且有效的長期治療或預防。

因此，本發明關於用於在治療和/或預防IgE驅動的過敏反應（例如食物、藥物、或毒液過敏反應），更特別地食物過敏反應中使用的BTK抑制劑，例如可逆的或不可逆的BTK抑制劑。特別地，本發明關於治療和/或預防IgE驅動的過敏反應（例如食物、藥物或毒液過敏反應），更特別地食物過敏反應的安全且適於長期使用（即長時間使用）的選擇性BTK抑制劑。特別地，可用於本發明的是對其他結構上相似的Tec家族激酶（例如BMX、ITK和TXK）具有選擇性的BTK抑制劑。更特別地，可用於本發明的是對BTK而非tec（例如至少10倍、至少20倍、至少30倍的BTK/Tec選擇性）具有選擇性的BTK抑制劑。

本發明的另一目的係提供對IgE驅動的過敏反應（例如食物、藥物、或毒液過敏反應），更特別地食物過敏反應的改善的治療和/或預防。本發明之一個方面係提供對IgE驅動的（例如由一種食物過敏原或多種食物過敏原的混合物誘導的）過敏性反應的改善的預防。例如，本發明的目的係提供對IgE驅動的過敏的治療或預防，該治療或預防比用其他BTK抑制劑（例如較少選擇性BTK抑制劑）的治療更有效和/或更安全，特別是比用阿卡替尼或依魯替尼的治療更有效和/或安全的治療。本發明的目的還係提供對IgE驅動的過敏反應，特別地食物過敏反應的治療和/或預防，該治療和/或預防比用抗IgE單株療法的治療更有效、更安全和/或更方便。特別地，本發明的目的係提供對IgE驅動的過敏反應的治療和/或預防，與抗IgE單株療法（起效時間需要8-12週）相比，該治療和/或預防具有更快的起效時間（例如少於4週、少於2週或少於一週），並且提供在家更方便投與的療法，並且不需要使用醫療保健環境。

因此，本文揭露了預防或治療IgE驅動的過敏反應（例如食物、藥物、或毒液過敏反應，例如過敏反應）的方法，更特別地預防或治療IgE驅動的對一或多種食物過敏原（例如花生、堅果、奶、小麥、大豆、蛋、芝麻、魚和貝類或其混合物）的過敏反應之方法，其包括向有需要的受試者投與治療有效劑量的LOU064。

本發明的另一方面涉及用於治療或預防IgE驅動的對一或多種過敏原（例如食物過敏原例如花生、堅果、奶、小麥、大豆、蛋、芝麻、魚和貝類或其混合物）的食物過敏反應，較佳的是預防IgE驅動的對一或多種過敏原的食物過敏反應的不可逆的BTK抑制劑（例如LOU064或其藥學上可接受的鹽）之用途。

本發明的另外的主題係製造用於上述治療的藥物之方法。

分別單獨或組合概述於以下實施方式E1-E39中的本發明的另外的方面、有利特徵和較佳的實施方式有助於解決本發明的目的：

E1. 一種在有需要的受試者中治療或預防IgE驅動的對一或多種過敏原（例如藥物、毒液或食物過敏原）的過敏反應之方法，該方法包括向患者投與治療有效劑量的選擇性BTK抑制劑，例如LOU064。

E2. 根據E1所述之方法，其中一或多種過敏原包含或係食物過敏原。

E3. 根據E2所述之方法，其中食物過敏原選自花生、堅果、奶、小麥、蛋、大豆、芝麻、魚和貝類，特別地花生。

E4. 根據E1、E2或E3所述之方法，其中LOU064的治療有效劑量係每日約20 mg至約200 mg。

E5. 根據E4所述之方法，其中LOU064的治療有效劑量係每日兩次約10 mg至每日兩次約100 mg。

E6. 根據E5所述之方法，其中LOU064的治療有效劑量係每日兩次約10 mg。

E7. 根據E5所述之方法，其中LOU064的治療有效劑量係每日兩次約25 mg。

E8. 根據E5所述之方法，其中LOU064的治療有效劑量係每日兩次約100 mg。

E9. 根據E1-E8中任一項所述之方法，其中短期投與LOU064，例如少於6個月，較佳的是少於3個月或少於1個月。

E10. 根據E9所述之方法，其中在長達18週內投與LOU064，例如在4、10、12、16或18週內。

E11. 根據E1至E8中任一項所述之方法，其中長期投與LOU064，例如超過6個月，例如一年，較佳的是超過一年。

E12. 根據E1-E11中任一項所述之方法，其中LOU064作為單一療法投與。

E13. 根據E1-E12中任一項所述之方法，其中LOU064不與CYP3A的強抑制劑，例如CYP3A4的強抑制劑伴隨投與。

E14. 根據E1-E11和E13中任一項所述之方法，其中將LOU064與治療劑共同投與。

E15. 根據E14所述之方法，其中將LOU064與皮質類固醇和/或免疫抑制劑（例如吸入皮質類固醇）、白三烯受體拮抗劑（LTRA）、短效β促效劑（SABA）或長效β促效劑（LABA）共同投與。

E16. 如請求項E1-E11和E13中任一項所述之方法，其中將LOU064與口服免疫療法（OIT）、舌下免疫療法（SLIT）、皮膚免疫療法（EPIT），較佳的是OIT共同投與。

E17. 根據E16所述之方法，其中LOU064係對口服免疫療法（OIT）、舌下免疫療法（SLIT）、皮膚免疫療法（EPIT），較佳的是OIT的輔助藥物。

E18. 根據E16或E17所述之方法，其中該口服免疫療法係花生蛋白質（例如Palforzia）。

E19. 根據E16至E18中任一項所述之方法，其中在投與口服免疫療法之前至少2天（例如至少2-14天）開始投與LOU064。

E20. 根據E19所述之方法，其中在免疫療法治療的遞增階段期間投與LOU064。

E21. 根據E1-E20中任一項所述之方法，其中該方法預防IgE驅動的過敏反應。

E22. 一種根據E1至E21中任一項所述之用於預防在意外暴露於任何過敏原或其混合物（例如食物過敏原）後的過敏性反應之方法。

E23. 根據E21或E22所述之方法，其中在治療最少2天後（例如在2-14天後，較佳的是在2-7天後），LOU064實現最大的預防。

E24. 根據E1-E23中任一項所述之方法，其中該患者根據以下標準的一或多個進行選擇： (a)  男性和女性患者，2歲或以上（例如2至5歲、或6至11歲、12-17歲或18-55歲）； (b)  有對食物（包括但不限於花生、堅果、小麥、蛋、奶、大豆、魚和貝類）過敏的病史記錄； (c)  過敏原特異性IgE呈陽性（例如在篩選時花生sIgE ≥ 6 kUA/L）；以及 (d)  過敏患者對過敏原的皮膚針刺試驗呈陽性（例如定義為與陰性對照相比，風疹塊平均直徑（最長直徑和中點正交直徑）≥ 4 mm）。

E25. 根據E1-E24中任一項所述之方法，其中該患者係成人患者（18歲及以上）或青少年（12-17歲）。

E26. 根據E1-E24中任一項所述之方法，其中該患者係2至11歲的兒童，例如2至5歲或6至11歲。

E27. 根據E1-E26中任一項所述之方法，其中在用LOU064治療長達4週後（例如在1週後、或在2週後、或在3週後或在4週後），以下中之至少一個適用： a.  至少90%經治療的患者在用600 mg花生蛋白質的食物激發後沒有表現出過敏反應 b.  至少90%經治療的患者在用1000 mg花生蛋白質的食物激發後沒有表現出過敏反應 c.  至少80%經治療的患者在用3000 mg花生蛋白質的食物激發後沒有表現出過敏反應。

E28. 根據E1-E27中任一項所述之方法，其中該患者的領域總評分FAQLQ實現從基線降低0.45-0.5。

E29. 根據E1-E28中任一項所述之方法，其中該患者的領域總評分FAIM實現從基線的降低。

E30. 根據E1-E29中任一項所述之方法，其中在用600 mg過敏原（例如花生過敏原）的雙盲安慰劑對照的食物激發中，在經治療和未經治療的患者之間觀察的響應者比率的差異高於35%，其中該響應者比率被定義為對600 mg口服食物激發不超過輕微的響應。

E31. 根據E1-E30中任一項所述之方法，其中在治療的第12週或第24週，與療法開始時的基線水平相比，丙胺酸胺基轉移酶（ALT）、天冬胺酸胺基轉移酶（AST）和脂酶的水平變化不超過10%。

E32. 根據E1-E31中任一項所述之方法，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含LOU064的奈米級顆粒。

E33. 根據E1-E32中任一項所述之方法，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含具有藉由PCS測量的在約50 nm至約750 nm之間的平均粒度的LOU064的奈米級顆粒。

E34. 根據E1-E33中任一項所述之方法，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含重量比約為2 : 1的LOU064和黏合劑。

E35. 根據E1-E34中任一項所述之方法，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含重量比約為2 : 1 : 0.08的LOU064、黏合劑和界面活性劑。

E36. 根據E1至E33中任一項所述之方法，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含重量比約為1 : 1的LOU064和黏合劑。

E37. 根據E1至E33和E36中任一項所述之方法，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含重量比約為1 : 1 : 0.05的LOU064、黏合劑和界面活性劑。

E38. 根據E1-E37中任一項所述之方法，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含LOU064、作為黏合劑的聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和作為界面活性劑的十二烷基硫酸鈉。

E39. 根據E1-E38中任一項所述之方法，其中LOU064係結晶形式的無水游離鹼，其特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，當在約25°C的溫度和1.5405 Å的x-射線波長λ下測量時，該繞射圖包含一或多個代表性峰，就2θ而言，該等峰選自由以下組成之群組：7.8 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、12.0± 0.2 °2θ、13.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、22.1 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、23.9 ± 0.2 °2θ、24.8 ± 0.2 °2θ、25.2 ± 0.2 °2θ、25.5 ± 0.2 °2θ、27.2± 0.2 °2θ和29.6 ± 0.2 °2θ。

定義

如本文所用，布魯頓酪胺酸激酶（BTK）係細胞質酪胺酸激酶，並且係TEC激酶家族的成員。BTK在適應性和先天性免疫系統的選定細胞，包括B細胞、巨噬細胞、肥胖細胞/嗜鹼性球和血小板中表現。BTK對於藉由Fcε受體（對於IgE為FcεR1）和活化Fcγ受體（對於IgG為FcγR）以及B細胞抗原受體（BCR）和BTK抑制劑進行傳訊都是必不可少的。BTK抑制劑如依魯替尼已獲准用於治療B細胞惡性腫瘤（Hendriks等人 2014）。最近，已證明抑制BTK會導致體外肥胖細胞和嗜鹼性球活化/去顆粒的抑制，並在患有IgE介導的過敏患者的皮膚針刺試驗中減小風疹塊大小（Smiljkovic等人 2017；Regan等人 2017；Dispenza等人 2018）。因此，抑制BTK係治療各種自體免疫和慢性炎性疾病的有吸引力的治療概念，該等疾病包括類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、慢性蕁麻疹、異位性皮膚炎、氣喘和原發性Sjögren氏症候群（Tan等人 2013；Whang和Chang 2014）。BTK抑制劑的實例包括非共價、可逆的BTK抑制劑例如非奈替尼以及共價、不可逆的BTK抑制劑例如依伏替尼、托來布替尼、利紮魯替尼、替盧替尼、布瑞替尼（branebrutinib）、奧布替尼和雷米布魯替尼（LOU064）。

如本文所用，IgE係指免疫球蛋白E。

術語「包含」涵蓋「包括」以及「由……組成」，例如，「包含」X的組成物可以僅由X組成或可以包括其他物質，例如X + Y。

與數值x相關的術語「約」意指例如 +/- 10%。當在數值範圍或數字清單前使用時，術語「約」適用於系列中之每個數字，例如，短語「約1-5」應被解釋為「約1 - 約5」，或例如，短語「約1、2、3、4」應被解釋為「約1、約2、約3、約4等」。

如本文使用的短語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷範圍內適合於與人類和動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏響應或其他問題或併發症（與合理的益處/風險比相稱）的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。

術語「鹽（salt或salts）」係指本發明的化合物的酸加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下，本發明的化合物由於其胺基的存在能夠形成酸鹽。鹽的實例係在WO 2020/234779和WO 2015/079417中揭露的那些，將其藉由引用特此併入。

如本文所用，術語「同質異晶物」係指具有相同的化學組成但是形成晶體的分子、原子和/或離子的空間排列不同的結晶形式。LOU064的結晶形式揭露於WO 2020/234779中，將其藉由引用特此併入。

關於化合物（例如，LOU064）的術語「投與」用於指藉由任何途徑，較佳的是口服投與將該化合物遞送至受試者。

如本文所用，本揭露之術語「治療有效量或劑量」的化合物（即，具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物）係指本揭露之化合物會引起受試者（受試患者）的生物學或醫學響應，例如，受試者（受試患者）酶或蛋白質活性的降低或抑制，或改善症狀，緩解病症，減慢或延緩疾病進展或預防疾病等的量。化合物、藥物組成物或其組合的治療有效劑量取決於該患者的物種、體重、年齡、性別和個體狀況，所治療的障礙或疾病或其嚴重性。劑量的頻率根據所使用的化合物和待治療或預防的特定病症而變化。

如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如抗菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料等及其組合，如熟悉該項技術者將已知的（參見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 第18版, Mack Printing Company [馬克出版公司], 1990, 第1289-1329頁）。除了任何常規載體與活性成分均不相容的情況外，考慮其在治療或藥物組成物中之用途。

術語「治療（treatment或treat）」在本文中定義為向受試者（較佳的是人）或來自受試者的分離的組織或細胞系應用或投與BTK抑制劑（例如LOU064或其藥學上可接受的鹽）、或包含LOU064或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，其中該受試者患有特定疾病（例如，IgE驅動的食物過敏）、具有與該疾病（例如，IgE驅動的食物過敏反應）相關的症狀、或具有易產生該疾病的傾向（如果適用），其中目的係治癒疾病（如果適用），降低疾病的嚴重性，減輕、改善疾病的一或多種症狀，改善疾病，減少或改善疾病的任何相關症狀或易產生疾病的傾向。術語「治療（treatment或treat）」包括治療懷疑患有疾病的受試者以及患病或已診斷患有疾病或醫學病症的受試者。

如本文所用，術語疾病或障礙（IgE驅動的食物過敏）的「預防（prevention、prevent或preventing）」係指疾病或障礙的預防性治療；或延緩和/或抑制疾病或障礙（例如抑制IgE驅動的食物過敏反應）的發作或進展。術語「預防」係指在經受對過敏原的過敏反應的患者中減少對所述過敏原的靈敏度（即增加對過敏原的靈敏度的閾值，如藉由口服食物激發評估的）。術語包括例如，在口服暴露於已知過敏原（例如食物過敏原）後，將一或多種食物過敏反應從基線減弱最少80%（例如從基線85%、90%）。術語也包括對可能危及生命的IgE驅動的過敏反應，並且更特別地IgE驅動的過敏性反應的保護。

如本文所用，根據世界過敏組織指南2020將術語「過敏性反應」定義為嚴重的、危及生命的全身高敏感反應，其特徵在於具有可能危及生命的氣道、呼吸、或血液循環問題的快速發作，並且通常（雖然不總是這樣）與皮膚和黏膜變化相關。多種分子可以誘導過敏性反應。該等是以IgE依賴性方式誘導過敏性反應的最常見的蛋白質，或直接活化肥胖細胞的分子。IgE介導的過敏性反應藉由與過敏原（通常是蛋白質）的相互作用觸發，該過敏原與在效應細胞（主要是肥胖細胞和嗜鹼性球）表現的過敏原特異性IgE/高-親和力受體（FcεRI）複合物相互作用。

如本文所用，短語「受試者群體」用於意指一組受試者。

如本文所用，術語「受試者」係指動物。典型地，動物係哺乳動物。受試者還指例如靈長類動物（例如人，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方式中，受試者為靈長類動物。在一個較佳的實施方式中，該受試者係人。當指人時，術語「受試者」與「患者」可互換使用。

如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這類受試者係「需要」這種治療或預防的。

在所揭露的方法的一些實施方式中，BTK抑制劑（例如LOU064或其藥學上可接受的鹽）用於治療患有IgE驅動的對一或多種過敏原的食物過敏反應的受試者群體。

如本文所定義的，術語「IgE驅動的對一或多種過敏原的過敏（或過敏反應）」或「IgE介導的過敏（或過敏反應）」係可互換使用的，並且係指例如藥物過敏、毒液過敏或食物過敏（或過敏反應），較佳的是對食物過敏原（例如花生、堅果、奶、小麥、大豆、蛋、芝麻、魚和貝類或其混合物）的過敏反應。在一些實施方式中，食物過敏還指用於預防（例如在患有確診的或疑似診斷的IgE驅動的對一或多種過敏原的食物過敏的成人患者和2歲及以上的兒童患者中）在意外暴露於食物過敏原後的過敏反應（包括過敏反應）的適應症。術語，「IgE驅動的食物過敏反應」係對食物的不良反應，並且由不受控的2型免疫響應驅動。

在一些實施方式中，藥物過敏係指用於預防（例如在成人患者和2歲及以上的兒童患者中，例如患有確診的或疑似診斷的IgE驅動的對一或多種過敏原的過敏）在暴露於一或多種藥物過敏原後的過敏反應（包括過敏反應）的適應症。

IgE介導的反應通常分為立即發作的反應（從食物攝取後長達2小時出現）以及立即加晚期（其中立即發作症狀隨後係持續的或不斷發展的症狀）。IgE介導的藥物或食物相關的反應包括皮膚表現（例如血管水腫、急性蕁麻疹）；胃腸道反應（症狀可以包括唇、舌和齶搔癢和腫脹，喉水腫，噁心，腹部痙攣，嘔吐和腹瀉）；呼吸反應（例如過敏鼻結膜炎和支氣管收縮）；全身反應（迅速進展的過敏性反應，通常與胃腸（GI）或呼吸症狀組合的以及包括心血管虛脫的多個器官系統反應）。

對使用BTK抑制劑（例如LOU064或其藥學上可接受的鹽）的療法的無響應者被定義為未能實現至少80%其基線的改善的或其症狀惡化的受試者。對使用LOU064或其藥學上可接受的鹽的療法的響應者被定義為實現最少80%基線的改善的那些受試者。

術語「口服免疫療法」或「OIT」係患有過敏的患者在數月內逐漸消耗增加數量的對其有過敏的過敏原（例如食物過敏原），為了引起對所述過敏原更安全的免疫響應並且誘導某些水平的脫敏的療法。OIT療法由以下2個階段組成：1.由緩慢增加過敏原的量組成的遞增階段 - 該階段可能需要數月；以及2.患者保持相同劑量的維持期。遺憾的是，遞增階段顯示嚴重的過敏反應（包括過敏性反應）的風險。可達到維持劑量的患者只要接受OIT，通常就免受由於意外暴露而引起的反應。

術語「舌下免疫療法」或SLIT係另一種形式的過敏免疫療法，其涉及通常每日在舌下投與過敏原。目前，FDA批准的SLIT的唯一形式係豬草屬、北方牧草像梯牧草和塵蟎的片劑。將片劑放在舌下持續一至兩分鐘，並然後當他們溶解時吞服。過程從每週三天重複到每天。片劑將增加對花粉的耐受並且隨時間降低症狀。為了持續有效，治療可能需要三年或更久。目前過敏片劑僅對豬草屬和草坪花粉係可用的。

術語「皮膚免疫療法」或EPIT係另一種形式或過敏原免疫療法，其包括藉由重複應用將過敏原遞送至皮膚。EPIT使用貼劑並且旨在藉由對皮膚連續的（和持續的）過敏原暴露開發持續的致敏或耐受。

如本文所用，關於患者的「選擇（selecting）」和「被選（selected）」用於意指基於（由於）具有預定標準的特定患者，特定患者係從更大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性治療」或「選擇性預防」係指向患有特定疾病（例如已知或疑似患有對某些食物過敏原的過敏反應的患者）的患者提供治療或預防，其中此患者係基於具有預定標準的特定患者從較大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性投與」係指向患者投與藥物，該患者係基於（由於）具有預定標準的特定患者從較大的患者組中特別選擇的。藉由「選擇」、「選擇性治療」和「選擇性投與」，意味著基於患者的個人病史（例如，先前的治療干預，例如先前用生物製劑治療），生物學特徵（例如，特定的遺傳標記），和/或表現（例如，不滿足特定的診斷標準）向患者遞送個性化療法，而不是僅僅基於患者在較大組中的成員資格而遞送標準治療方案。參考如本文所用之治療方法，選擇不係指對具有特定標準的患者的偶然治療，而係指基於具有特定標準的患者對患者投與治療的有意選擇。因此，選擇性治療/投與不同於標準治療/投與，標準治療/投與向患有特定疾病的所有患者遞送特定藥物，而不考慮該等患者的個人病史、疾病表現和/或生物學特徵。在一些實施方式中，根據已知對暴露於食物過敏原的過敏反應選擇患者進行治療。

如本文所用的術語「藥物組成物」係指藉由使用或混合或組合一種以上活性成分得到的產品。應當理解，如本文所用的藥物組成物包括活性成分的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」係指將活性成分（例如具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物）以及一或多種組合伴侶，作為單一實體或劑型同時投與於患者。在這種情況下，該術語係指一個單位劑型（例如膠囊、片劑或小袋）中的固定劑量組合。術語「非固定組合」或「套裝套組（kit of parts）」均表示該等活性成分，例如本揭露之化合物和一或多種組合伴侶和/或一或多種助劑，作為單獨實體同時、同步或無特定時間限制地順序投與或獨立地共同投與於患者，其中這種投與在患者體內提供了兩種化合物的治療有效水平，尤其是在該等時間間隔允許組合伴侶顯示出協作作用（例如累加或協同作用）的有效劑量的情況下。術語「非固定組合」也適用於混合物療法，例如三種或更多種活性成分的投與。因此，術語「非固定組合」特別定義了在本文中描述的化合物可以彼此獨立地（即同時或在不同時間點）給藥的意義上的投與、使用、組成物或配製物。應當理解的是，術語「非固定組合」也涵蓋單一藥劑（例如LOU064或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物）與一或多種固定組合產品一起使用，其中每種獨立配製物具有不同量的活性成分。應當進一步理解，本文所述之組合產品以及術語「非固定組合」涵蓋活性成分（包括本文所述之化合物），其中組合伴侶以完全分開、也獨立於彼此銷售的藥物劑型或藥物配製物投與。在包裝（如傳單等）或提供給醫師和/或醫務人員的其他資訊中提供或可能提供使用非固定組合的使用說明。然後可以同時或按時間順序交錯投與獨立配製物或配製物、產品或組成物的各部分，即套裝套組的各個部分可以分別在不同的時間點投與和/或套裝套組的任何部分以相同或不同的時間間隔投與。特別地，所選擇的給藥時間間隔使得組合使用該等部分對所治療的疾病的影響大於/超過單獨使用具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物所獲得的影響；因此，本文所述藥物組合中使用的化合物具有聯合活性。可以改變或調節具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物的總量與要作為藥物組合投與的第二種藥劑的比率，以便更好地滿足要治療的特定患者亞群的需要或單個患者的需要，該等需要可能是由於，例如患者的年齡、性別、體重等。

如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意在涵蓋將本文所述之一或多種化合物與所選擇的組合伴侶一起投與於有需要的單個受試者（例如患者或受試者），並且旨在包括其中該等化合物不一定藉由相同的投與途徑投與和/或同時投與的治療方案。

術語「輔助藥物」或「輔助藥物療法」或「佐劑療法」係除了主要或初始療法之外提供最大化有效性以及改善安全性的療法。在本發明之上下文中，輔助藥物療法係除了口服免疫療法（OIT）的主要療法之外BTK抑制劑（例如LOU064）的使用。例如，為了預防在遞增階段期間的過敏反應和/或過敏性反應，在主要治療（例如OIT）之前以及在OIT的遞增階段期間給予輔助藥物療法（即BTK抑制劑或LOU064）。 LOU064

LOU064（= N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺，INN：雷米布魯替尼）作為候選藥物揭露於WO 2015/079417 A1用於布魯頓氏酪胺酸激酶的選擇性抑制。該化合物係強效、高選擇性、不可逆的共價BTK抑制劑。由於與BTK的無活性構象結合，LOU064表現出精確的激酶選擇性並且因此減少激酶脫靶結合，並且由於共價抑制，化合物在沒有對延長且高全身性化合物暴露的需求下表現出強效且持續的藥效學影響（Angst, D.等人, Discovery of LOU064 (Remibrutinib), a Potent and Highly Selective Covalent Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase [LOU064（雷米布魯替尼）的發現，強效且高選擇性的共價布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑], J Med Chem.[藥物化學雜誌] 2020年5月28日;63(10):5102-5118）。

用於在本發明的方法中使用的LOU064係游離鹼，如藉由式 (I) 表示的：

(I)。

在其他實施方式中，N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺係無水結晶形式A的游離鹼，如在WO 2020/234779（實例1）中揭露的，將其藉由引用特此併入。

先前已經建議用於治療慢性自發性蕁麻疹（CSU）（WO 2020/234782 A1）和Sjögren氏症候群（SjS）（WO 2020/234781 A1）的LOU064目前正在SjS（2期）；CSU和MS（3期）的臨床研究中測試。

在WO 2020/234782 A1中，通常建議b.i.d.投與10 mg、25 mg和100 mg的劑量以達到在CSU中的最大功效。

在一項2b期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，評估雷米布魯替尼在12週內對H ₁抗組織胺藥物控制不充分且患有至少中度活動性CSU的患者的功效和安全性，患者接受雷米布魯替尼 10 mg q.d.（每日一次）、35 mg q.d.、100 mg q.d.、10 mg b.i.d.（每日兩次）、25 mg b.i.d.、100 mg b.i.d.或安慰劑（1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 比率）。發現25 mg b.i.d.方案特別有效。

已報導血液和/或組織中的BTK佔用率係臨床研究（例如CSU和SjS研究）所選劑量的合適的生物標誌物（WO 2020/234782和WO 2020/234781）。

此外，已報導在雌性大鼠的血液和各種組織中BTK佔用率和BTK佔用的持續時間係不同的（WO 2020/234781）。

在不同組織的BTK佔用率與功效和不同適應症中最佳劑量選擇相關。然而，目前還沒有與由食物過敏觸發的多種過敏反應相關的所有組織的一致的全貌，並且因此需要滲透一或多個組織用於治療或預防IgE驅動的食物過敏反應。如在大鼠中報導的，血液和各種組織中BTK佔用率和BTK佔用半衰期係不同的。

此外，BTK佔用半衰期取決於轉換率（細胞中BTK蛋白質再生的能力）。此類轉換率在每個組織中係不同的，並且係物種特異性的。BTK佔用率進一步取決於化合物的PK/PD特性，該等特性也取決於物種。

因此，使用CSU劑量或任何揭露用於其他適應症的劑量不能預期口服食物激發的臨床響應。 用於在本發明的方法中使用的藥物組成物

當與藥學上可接受的載體組合時，BTK抑制劑，即具有式 (I) 的化合物，或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物，可以用作藥物組成物。除了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物之外，這種組成物還可包含載體、各種稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、助溶劑和本領域已知的其他材料。載體的特徵取決於投與途徑。用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物還可以含有用於治療特定靶向障礙的其他治療劑。例如，藥物組成物還可以包括抗炎劑或止癢劑。此類另外的因子和/或藥劑可以包括在該藥物組成物中以與具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物產生協同作用，或最小化由具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物引起的副作用。在較佳的實施方式中，用於所揭露的方法中使用的藥物組成物包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物，其劑量為約10 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg或約100 mg，較佳的是約25 mg、約50 mg或約100 mg。

用於經口投與的合適的組成物包括有效量的呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式的本發明的化合物。旨在用於口服使用的組成物根據本領域已知的用於製造藥物組成物的任何方法來製備，並且此類組成物可以含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑組成之群組的試劑，以便提供藥學上精緻和可口的製劑。片劑可以含有與適用於製造片劑的非毒性、藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑係，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩散劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑係未包衣的或藉由已知技術進行包衣以延緩在胃腸道中的崩散和吸收，從而在較長的時間段內提供持續作用。例如，可以採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用的配製物可以被呈現為其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合的硬明膠膠囊，或被呈現為其中活性成分與水或油介質（例如，花生油、液體石蠟或橄欖油）混合的軟明膠膠囊。

用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物可以按常規方式製備。在一個實施方式中，該藥物組成物提供用於口服投與。例如，該等藥物組成物係包含活性成分及以下項的片劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含 c) 黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望的話 d) 崩散劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或 e) 吸附劑、著色劑、風味劑和甜味劑。

因此，用於在本發明的方法中使用的藥物組成物包含LOU064和一或多種藥學上可接受的載體，該等載體各自獨立地選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、和助流劑。

在另一實施方式中，適合的藥物組成物，LOU064可以任何藥學上可接受的形式存在。可以較佳的是，藥物組成物呈片劑或膠囊形式。片劑可根據本領域已知的方法添加薄膜包衣或腸溶包衣。還可以較佳的是包括在藥物組成物/配製物中的LOU064係奈米級或微米級顆粒。

如果LOU064在藥物配製物中以奈米級顆粒的形式存在，則平均粒度可以小於1000 nm。較佳的是，LOU064的平均粒度可以小於500 nm，更較佳的是小於250 nm。

在較佳的實施方式中，LOU064的平均粒度可以在約50 nm和約1000 nm之間、或在約50 nm和約750 nm之間、或在約60 nm和約500 nm之間、或在約70 nm和約350 nm之間、或在約100 nm和約170 nm之間，更較佳的是，LOU064的平均粒度可以在約100 nm和約350 nm之間、或在約110 nm和約200 nm之間、或在約120 nm和約180 nm之間或在約120 nm和約160 nm之間，較佳的是LOU064的平均粒度可為約150 nm至約200 nm。

如果LOU064在藥物配製物中以奈米級顆粒的形式存在，則口服投與較佳的是以約50 mg至約150 mg的劑量每日兩次，更較佳的是以約100 mg的劑量每日兩次。

如果LOU064在藥物配製物中以微米級顆粒的形式存在，則平均粒度可為1 - 5 µm或者較佳的是1.0 - 1.5 µm。較佳的是，LOU064的平均粒度可為1.1至1.3 µm。

如果LOU064在藥物配製物中以微米級顆粒的形式存在，則口服投與較佳的是以約100 mg至約300 mg的劑量每日兩次，例如以約100 mg的劑量每日兩次。

在較佳的實施方式中，多分散性指數（PI）在0.01和0.5之間，更較佳的是在0.1和0.2之間，特別地0.12 - 0.14。較佳的粒度分佈示於圖12。

上述平均粒度係強度加權的。平均粒度可以藉由動態光散射確定。較佳的是，平均粒度係藉由光子相關光譜法（PCS）確定的。特別地，可以使用來自英國瑪律文帕納科有限責任公司（Malvern Panalytical Ltd.）的設備「Zetasizer Nano ZS」7.13版用於確定平均粒度。

較佳的是，在純化水（1 : 10）中使用0.1 mM NaCl溶液作為濕分散方法進行測量，其中衰減指數係2 - 9，特別地5。較佳的是在25°C進行測量。測量系統的另外較佳的設置如下： 比色管：一次性定量比色杯 計數速率（kcPs）： 315 持續時間：60 sec 測量位置（mm）：4.65。

在本發明之一個實施方式中，LOU064組成物按照常規程序配製成適用於人類口服投與的藥物組成物。通常，用於口服投與的組成物係膠囊劑或片劑。

在一個實施方式中，LOU064的配製物可以根據在美國申請案號63/141558或其家族成員（例如WO 2022/162513）中揭露的配製物進行配製，該申請藉由引用併入本文。

根據本發明，口服投與的合適的藥物組成物包含LOU064和黏合劑。

合適的黏合劑包括聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙織維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、蟲膠、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-丙二醇共聚物或其混合物。較佳的是，黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物。

LOU064和黏合劑的重量比可為約3 : 1至約1 : 3；例如約3 : 1，約2 : 1，約1 : 1，較佳的是LOU064和黏合劑的重量比係約2 : 1或約1 : 1。

較佳的是，口服投與的合適的藥物組成物包含LOU064、黏合劑和界面活性劑。

合適的界面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鉀、十二烷基硫酸銨、十二烷基醚硫酸鈉、聚山梨醇酯、全氟丁烷磺酸鹽、磺基琥珀酸二辛酯或其混合物。較佳的是，界面活性劑係十二烷基硫酸鈉。

LOU064、黏合劑和界面活性劑的重量比係約2 : 1 : 0.5，或約2 : 1 : 0.1，或約2 : 1 : 0.08，或約2 : 1 : 0.05，或約2 : 1 : 0.04，或約2 : 1 : 0.03，或約2 : 1 : 0.02。較佳的是，LOU064、黏合劑和界面活性劑的重量比係約2 : 1 : 0.08或約1 : 1 : 0.05。

在特別較佳的實施方式中，口服投與的合適的藥物組成物包含LOU064、黏合劑和界面活性劑，其中黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（共聚維酮），並且界面活性劑係十二烷基硫酸鈉（SLS），並且其中LOU064、共聚維酮和SLS的重量比係約2 : 1 : 0.08。另外特別較佳的是LOU064在該藥物組成物中以奈米級顆粒的形式存在，較佳的是具有藉由PCS測量的在約100 nm和約200 nm之間的平均粒度。

使用 LOU064 或其藥學上可接受的鹽或其結晶形式進行治療或預防的方法。

揭露了用於在有需要的受試者中預防、治療或緩和IgE驅動的對一或多種過敏原（例如毒液、藥物或食物（例如花生））的過敏反應的病程之方法和BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如化合物具有式 (I)（即LOU064）或其藥學上可接受的鹽或其同質異晶物），本文包含向受試者投與治療有效劑量的LOU064或其藥學上可接受的鹽。在該實施方式的一方面，本發明關於用於在有需要的受試者中預防IgE驅動的對一或多種過敏原（例如花生）的食物過敏反應的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其包含向受試者投與治療有效劑量的LOU064或其藥學上可接受的鹽。如上所述，可以將用於在揭露的方法中使用的LOU064併入藥物組成物，並且體內投與以治療毒液、藥物或食物過敏患者（即人類患者）。

例如，IgE驅動的對一或多種過敏原的食物過敏反應係食物過敏反應，例如花生過敏反應。

在又另一實例中，IgE驅動的對一或多種過敏原的食物過敏反應疾病或障礙係指對花生、堅果、奶、小麥、大豆、蛋、芝麻、魚或貝類的過敏反應。

在另一實施方式中，受試者受食物過敏（例如花生過敏）的影響。

在首次人體研究的多個遞增劑量（MAD）研究部分中，在健康異位性受試者中藉由皮膚針刺試驗（SPT）評估了LOU064抑制定義的過敏原響應的能力。在任何給藥（基線）之前以及在首次劑量後和在11天的每日一次給藥後的不同時間點進行具有7個過敏原（草坪花粉混合、樺樹花粉、赤楊樹花粉、榛樹花粉、屋塵蟎、貓毛和馬毛）的SPT。研究證明了劑量高達100 mg時，風疹塊大小呈劑量依賴性減少。超過100 mg的劑量依賴性趨勢不明顯，儘管在最高試驗的劑量（600 mg q.d.）下觀察到最高減少。藉由所有試驗，參與者顯示了在大於或等於100 mg qd的劑量下，風疹塊大小平均減少3 mm。（Kaul等人 Clin. Transl. Sci.[轉化科學] 2021; 14(5), 第1756-1768頁）

在首次人體研究期間，用LOU064也證明了FcεR1介導的嗜鹼性球活化的劑量依賴性抑制。在LOU064的單個遞增劑量（SAD）下，如藉由CD63所測量的，離體血液嗜鹼性球活化在60 mg劑量下幾乎完全被抑制（＞ 89%），而在較高劑量下給藥24 h後達到接近100%的抑制。大於或等於100 mg的劑量證明了幾乎完全抑制。相比之下，其他嗜鹼性球活化標誌物（CD203c+）顯示了在200 mg佇列中在8 h時高達79.4%的抑制。在多個遞增劑量（MAD）下，在整個治療期間（第1-12天）以及幾天後，藉由CD63表現測量的血液嗜鹼性球活化實現完全抑制，其中LOU064的每日劑量大於或等於50 mg。在給藥的最後一天，藉由CD63的水平抑制係80%，其中最低試驗的劑量為10 mg. q.d.（一天一次）；在任何較高的劑量下，這種抑制也越強。在給藥的最後一天，在大於或等於100 mg q.d.的劑量下，用CD63標誌物觀察的劑量依賴性抑制達到大於97%谷值抑制。在400 mg q.d.和200 mg b.i.d的劑量下，對CD203c+嗜鹼性球的抑制最高，分別為63%和67%。（Kaul等人 Clin. Transl. Sci.[轉化科學] 2021; 14(5), 第1756-1768頁）

另外，我們證明了在卵白蛋白誘導的過敏性反應小鼠模型（實例3）中，用LOU064（10 mg/Kg，30 mg/kg）治療顯著降低了涉及肺過敏性反應的細胞（嗜酸性球、嗜鹼性球、巨噬細胞和淋巴球）的數量。根據那些結果以及根據動物與人之間的轉換模型（Journal of basic and clinical pharmacy [基礎和臨床藥學雜誌] 7(2), 27-31），對於30 mg/kg計算的人等效劑量（HED）相當於對70 kg人的約170 mg，以及對於10 mg/Kg的最低有效量計算的人等效劑量（HED）相當於對70 kg人的約56 mg（Nair, A. B.,和Jacob, S. (2016)）。

最後，根據人中脾臟BTK佔用率的內部預測模型（實例7），b.i.d.給藥證明比以相同劑量的QD給藥更有效，以實現更高的BTK佔用率（圖13）。因此，25 mg b.i.d的LOU064的劑量係最低的人有效量，並且100 mg b.i.d.的劑量也證明了在人中係有效的。

適當的劑量將根據例如LOU064的特定的藥學上可接受的鹽、LOU064的特定的多態性形式、宿主、投與方式、藥物組成物、以及所治療病症的性質和嚴重性、以及受試者所經歷的先前治療的性質而變化。

在較佳的實施方式中，不考慮體重、性別、年齡或種族，都可以投與LOU064。例如，較佳的是體重為60 kg的35歲女性接受與體重為90 kg的50歲男性相同的劑量。特別地，體重、性別、年齡或種族對LOU064的藥物動力學沒有臨床意義的影響。

最終，主治醫療保健提供者將決定用於治療每個單獨受試者的LOU064的量。在一些實施方式中，主治醫療保健提供者可以投與低劑量的LOU064並觀察患者的響應。

在本揭露之一個實施方式中，將LOU064或其藥學上可接受的鹽以每日約20 mg至約200 mg的劑量口服投與。

在另一實施方式中，將LOU064或其藥學上可接受的鹽以約25 mg、或約50 mg、或約75 mg、或約100 mg的劑量每日投與。在該實施方式的一方面，將LOU064以約25 mg QD（一天一次）、或約50 mg QD、或約75 mg QD、或約100 mg QD的劑量投與。

在本揭露之一個實施方式中，將LOU064或其藥學上可接受的鹽以約10 mg每日兩次至約100 mg每日兩次、例如約10 mg每日兩次（B.I.D）、約25 mg B.I.D、約50 mg B.I.D或約100 mg B.I.D的劑量口服投與。

在另一實施方式中，將LOU064以約10 mg的劑量每日兩次口服投與。

在另一實施方式中，將LOU064以約25 mg的劑量每日兩次口服投與。

在另一實施方式中，將LOU064以約50 mg的劑量每日兩次口服投與。

在另一實施方式中，將LOU064以約75 mg的劑量每日兩次口服投與。

在另一實施方式中，將LOU064以約100 mg的劑量每日兩次口服投與。

使用本揭露之藥物組成物的療法的持續時間將根據待治療的疾病或障礙的嚴重性以及每個單獨受試者的病症和個人響應而變化。在一些實施方式中，向受試者短期投與LOU064，例如長達4週、例如長達6週、例如長達8週、例如長達10週、例如長達12週。例如，如上文所定義的，可以將LOU064例如在短期基礎上投與，為了預防在商務旅行和/或假期期間嚴重的食物過敏反應，以及任何其他不能很好控制避開觸發物、暴露於過敏原的情況。

在一些實施方式中，在暴露於過敏原（例如食物過敏原）的潛在風險之前至少2天投與LOU064。在另一實施方式中，在暴露於過敏原（例如食物過敏原）的潛在風險之前的至少一個週內，例如在1週前、在2週前、在3週前或在4週前投與LOU064。LOU064相對於抗IgE療法的優點係快速的起效時間以達到對過敏反應的最大保護/預防。

在一些其他實施方式中，向受試者長期投與LOU064（例如在總持續時間無限制使用LOU064，只要疾病存在就可以使用），例如至少6個月，例如至少10個月，例如一年，例如持續超過1年、2年、3年、4年、10年。LOU064或其藥學上可接受的鹽可能使用長達2年、5年、10年、15年、20年或終生。在一些實施方式中，用LOU064的治療係慢性治療。

在實踐本揭露之一些治療方法或用途中，將治療有效量的LOU064或其藥學上可接受的鹽投與於受試者，例如哺乳動物（例如人）。然而應理解的是本揭露之方法提供使用LOU064或其鹽治療或預防IgE驅動的食物過敏反應，但這不意味著該療法必然是單一療法。

在本發明之一方面，BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064）作為單一療法投與於受試者。

在本發明的另一方面，BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064）作為組合療法投與於受試者。

實際上，如果選擇受試者用LOU064進行治療，那麼該LOU064可以根據本揭露之方法與其他藥劑和療法組合投與以治療受涉及IgE的疾病或障礙影響的受試者，例如與至少一種另外的治療劑，例如像抗IgE抗體（例如奧馬珠單抗或利格珠單抗）、皮質類固醇或免疫抑制劑，例如全身性皮質類固醇或免疫抑制劑組合投與。

在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，受試者患有IgE驅動的對一或多種過敏原的過敏反應，其中該過敏原係藥物或食物，例如食物，例如花生。在一些實施方式中，受試者也可以患有氣喘和/或蕁麻疹，例如，患有選自氣喘、過敏氣喘、鼻炎、過敏性鼻炎、蕁麻疹和CSU的疾病或障礙。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，受試者患有IgE驅動的對一或多種過敏原（例如花生、堅果、奶、小麥,大豆、蛋、芝麻、魚和貝類或其混合物等食物過敏原）的食物過敏反應。

在所揭露之用途、方法和套組的其他實施方式中，受試者患有IgE驅動的對一或多種過敏原的食物過敏反應，其中該過敏原係食物，例如花生。

例如，當待治療的受試者為過敏受試者時，或當該受試者還受另一種選自氣喘、蕁麻疹和鼻炎，例如選自過敏性氣喘、CSU、和過敏性鼻炎的疾病或障礙的影響時，情況可能是這樣。

當與一或多種另外的藥劑共同投與時，LOU064或其藥學上可接受的鹽可以與其他藥劑同時投與或順序投與。如果順序投與，則主治醫師決定將LOU064或其藥學上可接受鹽與其他藥劑組合投與的適當順序和用於共同遞送的適當劑量。

在治療本文所揭露的涉及IgE的疾病或障礙期間，各種療法可以有益地與所揭露的LOU064組合。此類療法包括例如抗IgE抗體（例如奧馬珠單抗、利格珠單抗）、皮質類固醇（例如，吸入或全身性皮質類固醇）、免疫抑制劑、白三烯受體拮抗劑（LTRA）、短效β促效劑（SABA）或長效β促效劑（LABA）。

在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，LOU064或其藥學上可接受的鹽可以作為首次治療開處方或添加到任何標準的護理藥物中。

在另一實施方式中，LOU064或藥學上可接受的鹽可以根據本揭露之方法與其他藥劑和療法組合投與以治療IgE驅動的食物過敏反應。

在一個實施方式中，將LOU064或其藥學上可接受的鹽與口服免疫療法（OIT）、舌下免疫療法（SLIT）、皮膚免疫療法（EPIT），較佳的是OIT一起投與。在該實施方式的一方面，LOU064作為OIT的輔助藥物療法投與。

口服免疫療法（OIT）係對食物過敏的潛在治療，該療法涉及在醫療監督下逐漸增加給予的食物過敏原的量。此類程序導致對過敏原的脫敏。OIT療法係昂貴且費力的，因為該等患者由於可能有危及生命的反應的風險通常需要住院治療。

在一個實施方式中，當根據本揭露之方法投與時，BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064）降低了OIT、SLIT、EPIT，較佳的是OIT相關的副作用（例如嚴重全身反應等過敏反應，例如過敏性反應）的頻率和嚴重性。

在另一實施方式中，當根據本揭露之方法投與時，BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064）縮短了OIT上升滴定（即OIT的遞增階段），例如能夠使更多患者成功完成OIT。

在一個實施方式中，將BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064）作為用花生蛋白質的OIT療法的輔助藥物療法投與。

迄今為止，目前單個批准的OIT產品在Palforzia ^TM中減輕了花生過敏患者的過敏反應。因此，BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064）可以根據本揭露之方法作為對花生蛋白質（例如Palforzia ^TM）的輔助藥物投與。

在一個實施方式中，在投與口服免疫療法之前至少2天、或至少1週（7天）、或至少2週（14天）開始投與根據本文所述之方法使用的BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064）。在該實施方式的一方面，根據本文所述之方法使用的BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，較佳的是LOU064）在免疫療法治療的遞增階段的時長期間進一步投與，隨後在OIT維持階段開始時中止LOU064。 患者選擇

在一個實施方式中，患者係成人（18歲及以上）

在另一實施方式中，患者係青少年（12-17歲）

在又另一實施方式中，患者係兒童患者（2-11歲或6-11歲）

在本發明的另一實施方式中，根據以下標準選擇接受BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064）用於治療或預防IgE驅動的食物過敏反應的患者： a)  男性和女性患者，2歲或以上（例如2至5歲、或6至11歲、12-17歲或18-55歲）； b)  有對食物（包括但不限於花生、堅果、小麥、蛋、奶、大豆、魚和貝類）過敏的病史記錄； c)  過敏原特異性IgE呈陽性（例如在篩選時花生sIgE ≥ 6 kUA/L）； d)  過敏患者對過敏原的皮膚針刺試驗呈陽性（例如定義為與陰性對照相比，風疹塊平均直徑（最長直徑和中點正交直徑）≥ 4 mm）。

在先前實施方式的一方面，接受LOU064或其藥學上可接受的鹽的患者不是患有不受控的氣喘（定義為具有以下標準中之一個）的患者： -    在首次篩選訪視時，FEV1 ＜ 80%的患者預測的正常值 -    在篩選訪視之前12個月內，一次對於氣喘的住院治療。 功效

在一個實施方式中，本發明關於在本文所述之所有方法中使用的BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064），其中該BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064）在治療第x週時實現預防。在該實施方式的一方面，預防定義為從基線最少降低80%（例如從基線最少降低85%或最少降低90%）。

在一個實施方式中，本發明關於在本文所述之方法中使用的BTK抑制劑（例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064），其中在用LOU064治療長達4週後（例如在1週後、或在2週後、或在3週後或在4週後），以下中之至少一個適用： -    至少90%經治療的患者在用600 mg食物過敏原（例如用600 mg花生蛋白質）的食物激發後沒有表現出過敏反應 -    至少90%經治療的患者在用1000 mg食物過敏原（例如用1000 mg花生蛋白質）的食物激發後沒有表現出過敏反應 -    至少80%經治療的患者在用3000 mg食物過敏原（例如用3000 mg花生蛋白質）的食物激發後沒有表現出過敏反應

在另一實施方式中，本發明關於在本文所述之方法中使用的LOU064，其中患者的領域總評分FAQLQ實現從基線降低0.45至0.5。

FALQLQ（食物過敏生活品質問卷）係用於患有食物過敏的患者的疾病特異性健康相關的生活品質（HRQoL）問卷。它們已經被開發的和驗證，包括成人表（AF）、兒童表（CF）、和青少年表（TF）和2個由食物過敏兒童（父母表PF和父母表青少年PFT）的父母完成的表。該等表係測量食物過敏對HRQoL（健康相關的生活品質）的影響的可靠且有效的工具。更特別地，食物過敏生活品質問卷（FAQLQ）評估食物過敏對參與者的HRQoL（即，由意外暴露的風險、情緒影響、避開過敏原和飲食限制組成的領域）的影響。FAQLQ-兒童表（8-12歲）（Flokstra-de Blok BM等人(2009) Clinical. Exp. Allergy[臨床與實驗過敏]; 39:(1)127-37）、FAQLQ-青少年表（13-17歲）（Flokstra-de Block BM等人 (2008) J. Allergy Clinical Immunology[過敏與臨床免疫學雜誌]; 122:139-44, 144.e1-2）和FAQLQ-成人表（≥ 18歲）（Flokstra-de Blok BM等人(2009)過敏; 64(8): 1209-17）係自我投與的、經驗證的食物過敏特異性HRQoL問卷。FAQLQ-父母的表（FAQLQ-PF）係由患有食物過敏的0-12歲兒童的父母完成的（Dunn Galvin等人(2008), Clin Exp Allergy[臨床與實驗過敏], 40 (2010), 476-485）。

項目和領域的數量隨投與的FAQLQ工具而變化。每個問題以從1至7（即，HRQoL分別從「無」至「最大」損害）的七分量表進行評分。總評分係所有非缺失項目的算術平均值。相似地計算領域評分。

在又另一實施方式中，本發明關於在本發明的方法中使用的LOU064，其中患者的領域總評分FAIM實現從基線的降低。

FAIM（食物過敏獨立測量）係用於測量患者對結果的預期的經驗證且可靠的工具，並且被開發用於兒童（FAIM-CF）、青少年（FAIM TF）和成人（FAIM AF）。（Flokstra-de Block等人過敏 65(5): 630-5）。食物過敏獨立測量（FAIM）反映參與者的感知到的食物過敏嚴重性以及食物過敏相關的風險。FAIM包括4個問題，評分也從0至6，其中較高評分表明如果意外攝取過敏原，對不良結果的預期較差（例如嚴重的反應或死亡）。

在又另一實施方式中，本發明關於在本文所述之方法中使用的LOU064，其中在用600 mg過敏原（例如花生過敏原）的雙盲安慰劑對照的食物激發中，在經治療和未經治療的患者之間觀察的響應者比率的差異高於35%，其中該響應者比率被定義為對600 mg口服食物激發不超過輕微的響應。

在另外的實施方式中，本發明關於在本文所述之方法中使用的LOU064，其中患者沒有對口服食物激發（例如在接受600 mg的劑量的過敏原（例如花生蛋白質）後）的輕微的反應或具有對口服食物激發不超過輕微的反應。根據食物過敏研究協會（CoFAR：Sampson HA等人 J. Allergy Clin. Immunol[過敏臨床免疫學雜誌]; 130(6):1260-74）定義輕微的響應，其包括以下中之一或多個： •    皮膚中- 受限的（少數）或局部的蕁麻疹、腫脹（例如，輕微唇水腫）皮膚潮紅（例如，少數區域的微弱紅斑）或輕微搔癢（例如，偶爾抓癢） •    呼吸 - 鼻漏（例如，偶爾抽鼻子或打噴嚏）、鼻塞、偶爾咳嗽、喉嚨不適 •    GI -輕微腹部不適（包括伴有或不伴有降低的活動性的輕微噁心），認為是繼發於作嘔的單獨的嘔吐

在另一實施方式中，本發明關於在本文所述之方法中使用的LOU064，其中患者沒有經歷對口服食物激發（例如在接受600 mg的劑量的過敏原（例如花生蛋白質）後）的中度或嚴重的反應。根據食物過敏研究協會（CoFAR：Sampson HA等人 J. Allergy Clin. Immunol[過敏臨床免疫學雜誌]; 130(6):1260-74）定義中度的響應，其包括以下中之一或多個： •    皮膚- 全身蕁麻疹（例如，許多或廣泛的蕁麻疹）、腫脹（例如，顯著的唇水腫或面部水腫）、導致長時間抓癢的搔癢，超過紅斑或明顯紅斑的少數區域 •    呼吸 - 不伴有嘶啞的喉嚨發緊、持續的咳嗽、不伴有呼吸困難的喘鳴 •    GI - 伴有降低的活動性、嘔吐的持續的中度腹痛/痙攣/噁心

根據食物過敏研究協會（CoFAR：Sampson HA等人 J. Allergy Clin. Immunol[過敏臨床免疫學雜誌]; 130(6):1260-74）定義嚴重的響應，其包括以下中之一或多個： •    皮膚- 嚴重的全身性蕁麻疹/血管性水腫/紅斑 •    呼吸 - 喉水腫、不伴有嘶啞的喉嚨發緊、伴有呼吸困難的喘鳴、嘯鳴 •    GI - 嚴重的腹痛/痙攣/反復嘔吐 •    神經 - 精神狀態的變化 •    血液循環- 臨床上顯著的低血壓 安全性

在I期臨床研究中已經證明以高達600 mg的單次劑量並且進一步以100 mg b.i.d.持續長達18天的LOU064的短期安全性。然而，此時沒有關於長期安全性的可用的數據。

考慮到用共價不可逆的BTK抑制劑依伏替尼和托來布替尼觀察到的劑量限制的副作用，在II期臨床研究中以75 mg b.i.d.的劑量的依伏替尼已經顯示劑量限制的肝酶升高，並且托來布替尼顯示劑量限制的腹瀉（Becker A.等人, 2019, Clin Transl Sci [轉化科學]; 13,325-336; Montalban X.等人, 2019, N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌]; 380(25): 2406-17, Smith P.F.等人, 2019, ACTRIMS論壇, 2019年2月28日, P072），鼓舞人心的是即使在用LOU064的較高劑量下，也沒有看到該等不良事件的發病率有意義的增加。我們已經證明在延長的時間段（長達52週），即使在100 mg b.i.d.的較高的劑量下，LOU064係安全的（實例14）。特別地，在延長的時間段（長達52週），以100 mg b.i.d.的劑量的LOU064不會誘導任何劑量限制的肝酶升高以及其他脫靶影響。因此，LOU064適於長期治療。

因此，本發明之一個目的係在所述之方法中使用的LOU064，其中到治療的第12週、第24週或第52週，丙胺酸胺基轉移酶（ALT）、天冬胺酸胺基轉移酶（AST）和脂酶的水平與在療法開始時的基線水平相比變化不超過10%。

因此，特別令人驚訝的是，與其他BTK抑制劑相比，特別地與阿卡替尼相比，尤其當在延長的時間段維持治療時，LOU064不僅有效預防IgE驅動的過敏反應（例如食物過敏反應），而且具有更好的安全性特徵。例如，目前批准的主要用於治療血液惡性腫瘤的BTK抑制劑（依魯替尼、阿卡替尼和澤布替尼）具有已知的安全性阻礙。主要安全性阻礙包括感染，對血小板功能（出血的風險）的影響，以及血細胞減少。一或多種批准的BTKi的其他安全性擔憂包括心律不整（心房震顫和撲動）以及僅對於依魯替尼的心臟衰竭和高血壓。

因此，在本發明的較佳的實施方式中，在治療或預防IgE驅動的過敏反應（例如食物過敏反應）中使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽用於長期治療。術語長期治療表明LOU064或其藥學上可接受的鹽在延長的時間段使用。例如，LOU064或其藥學上可接受的鹽可以安全使用超過6個月、10個月、1年、2年、3年、4年、10年。LOU064或其藥學上可接受的鹽可能使用長達2年、5年、10年、15年、20年或終生。

在一個實施方式中，LOU064不僅有效預防IgE驅動的過敏反應（例如食物過敏反應），而且具有安全性特徵，其包括以下特徵中之一或多個： -    沒有臨床相關的感染風險的增加， -    沒有臨床相關的重度出血的增加， -    沒有臨床相關的肝酶升高；允許這種長期治療。

當與CYP3A抑制劑，尤其是強CYP3A抑制劑，例如強CYP3A4抑制劑一起投與時，預計LOU064口服藥物暴露可能增加幾倍。同樣，CYP4A（例如CYP3A4）的強誘導劑可以顯著減少暴露並且導致LOU064的功效降低。LOU064的該等特性不僅與治療和/或預防IgE驅動的過敏反應相關，而且用於任何BTK介導的病症。強CYP3A抑制劑或CYP3A誘導劑根據FDA 2020指南定義。因此，強CYP3A抑制劑（例如CYP3A4抑制劑）係與單獨投與LOU064相比，與LOU064共同投與導致曲線下面積（AUC）增加超過5倍或清除率降低超過80%的抑制劑。強CYP3A誘導劑（例如強CYP3A4誘導劑）係與單獨投與LOU064相比，與LOU064共同投與後AUC降低80%或更多（例如降低85%、90%、95%）的誘導劑。

與強CYP3A抑制劑和/或誘導劑（例如強CYP3A4抑制劑和/或誘導劑）伴隨投與可能引起LOU064藥物暴露的實質性變化，並且應避免。強CYP3A4抑制劑包括選自以下的藥物：波普瑞韋、克拉黴素、可比司他、考尼伐坦、丹諾普韋/利托那韋、地瑞納韋/利托那韋、埃替拉韋/利托那韋、艾代拉裡斯、茚地那韋、茚地那韋/利托那韋、艾妥可那唑、酮康唑、LCL161、洛匹那韋/利托那韋、米貝拉地爾、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、沙奎那韋/利托那韋、特拉匹韋、泰利黴素、替拉那韋/利托那韋、醋竹桃黴素、達塞布韋鈉（Viekira pack）或/和伏立康唑。CYP3A4抑制劑還可以含有葡萄柚汁。

因此，在另一較佳的實施方式中，LOU064不與CYP3A4的強抑制劑和/或誘導劑（例如，如上文所定義的）伴隨投與。

進一步發現LOU064可以與口服避孕藥（例如炔雌醇或左炔諾孕酮）共同投與且對口服避孕藥的暴露和功效沒有重大影響。因此，在較佳的實施方式中，LOU064與口服避孕藥共同投與。

在較佳的實施方式中，在第一劑量的LOU064前未投與術前用藥。

作為共價不可逆的BTK抑制劑，LOU064藉由BTK的不可逆的抑制起作用，這被從頭蛋白質合成所抵消。因此，不希望受任何理論的束縛，據信，雖然在B細胞耗減後B細胞池的重構可能需要幾個月的時間，但BTK抑制後B細胞功能的恢復可以在中止後不久實現，特別地在數天內實現。因此，如果需要的話，可以迅速停止該療法，從而在出現無法預見的情況時，為臨床醫生和患者提供更容易和更快的反應能力。

在另一實施方式中，如果患者將在接下來的12個月內進行化療，則有利地選擇LOU064。

尤其根據COVID-19大流行，B細胞耗減的患者具有更高的感染風險。此外，缺乏完全功能的適應性免疫響應可能導致更嚴重的病程。

然而，由於LOU064不會導致B細胞池的耗減，因此停止療法導致完全B細胞功能的快速恢復。這使患者和治療醫師有可能對傳染性疾病或疫苗接種需求，特別是用活疫苗和減毒疫苗的疫苗接種作出快速反應。

根據本發明，LOU064可以在感染期間（例如在COVID-19感染期間）投與。因此，LOU064投與可以在感染期間（例如在COVID-19感染期間）繼續進行。

較佳的是，LOU064在患有活動性感染（例如COVID-19）的患者中延遲投與，直到感染消退。

因此，本發明之一個實施方式涉及用於治療或預防IgE驅動的過敏反應（例如食物過敏反應）的LOU064，其中對急性感染或先前感染COVID-19的患者進行治療。

在另外的實施方式中，LOU064治療在COVID-19感染期間繼續進行。

在較佳的實施方式中，LOU064治療在COVID-19感染期間中斷並且在克服感染後繼續進行。

本發明的仍另外的實施方式涉及用於治療或預防IgE驅動的過敏反應（例如食物過敏反應）的LOU064，其中患者在LOU064療法期間接種疫苗。可替代地，患者可以在LOU064療法期間接種非活疫苗。在一個實施方式中，患者在LOU064療法期間（例如在LOU064療法開始後15天）接種四價流感疫苗、PPV-23疫苗或KLH新抗原疫苗。在該實施方式的一個方面，接受四價流感疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，與基線相比，達到了定義為抗血球凝集素抗體滴定量增加 ＞ 4倍的響應。在該實施方式的另一方面，接受PPV-23疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，與基線相比，達到IgG滴定量增加 ＞ 2倍。在又另一實施方式中，接受KLH新抗原疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，達到T細胞依賴的抗體響應，如藉由抗KLH IgG和IgM滴定量測量的。

本發明的另一實施方式涉及用於治療或預防IgE驅動的過敏反應（例如食物過敏反應）的LOU064，其中LOU064治療由於疫苗接種被中止，特別地其中LOU064治療被中止5-10天，例如7或8天，較佳的是在疫苗接種前6週中止並且在疫苗接種後繼續進行，例如在疫苗接種後5-20天、較佳的是5-10天或更較佳的是10-15天。在可替代的實施方式中，疫苗接種係用活疫苗和/或減毒疫苗的疫苗接種。在該實施方式的特定方面，在LOU064治療中止後（例如LOU064治療中止後5-10天或7或8天），患者接種四價流感疫苗、PPV-23疫苗或KLH新抗原疫苗。在該實施方式的一個方面，接受四價流感疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，與基線相比，達到了定義為抗血球凝集素抗體滴定量增加 ＞ 4倍的響應。在該實施方式的另一方面，接受PPV-23疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，與基線相比，達到IgG滴定量增加 ＞ 2倍。在又另一實施方式中，接受KLH新抗原疫苗的患者，在疫苗接種後28天時，達到T細胞依賴的抗體響應，如藉由抗KLH IgG和IgM滴定量測量的。然後，LOU064治療在疫苗接種後第29天繼續開始。 綜述

本揭露之一或多個實施方式的細節陳述於上文所附的說明書中。現在描述較佳的方法和材料，但類似或等效於本文所述之任何方法和材料也可以用於本揭露之實踐或測試。根據說明書並且根據申請專利範圍，本揭露之其他特徵、目標和優點將是清楚的。在本說明書和隨附申請專利範圍中，除非上下文另外明確說明，否則單數形式包括複數指代物（例如反應可以包括幾種反應）。除非另有定義，否則本文所用的全部技術和科學術語均具有與本揭露所屬領域的普通技術者通常所理解的相同的含義。在本說明書中引證的所有專利以及出版物均藉由引用併入。提供以下實例以便更充分地說明本揭露之較佳的實施方式。

該等實例決不應被解釋為限制如由所附申請專利範圍限定的揭露的主題的範圍。 實例 實例 1 ：小鼠中的被動皮膚過敏反應（ PCA ）

在鼠PCA模型中測試LOU064。模型使用8-10週齡的BALB/c小鼠。對於用半抗原特異性IgE進行的被動致敏，在異氟烷麻醉下，小鼠經皮內注射給予在鹽水中的20 µl抗DNP IgE於右耳並且20 µl的鹽水於左耳。對於FcεR特異性PCA，給予小鼠低劑量的3 ng抗DNP IgE。對於最大PCA，給予小鼠高劑量的25 ng抗DNP IgE。將LOU064以5 ml/kg體重的體積p.o.投與。在激發前一晚致敏後4小時投與首次劑量。第二天早上，在半抗原激發之前2小時，給予小鼠LOU064的第二次口服劑量。

在第二次劑量後2小時，藉由將小鼠放入加熱室使它們接受半抗原激發。然後將在PBS稀釋的200 µl的2%伊凡氏藍中的100 µg的半抗原DNP-HSA（二硝基苯基-人血清白蛋白）i.v.注射於動物。然後，將小鼠放回到它們的籠中恰好30分鐘。三十分鐘後，然後用異氟烷麻醉動物，並且使用EDTA塗覆的血液收集管在動物眼眶後進行采血用於分析化合物暴露。然後，藉由頸脫位處死小鼠。在左耳和右耳進行6 mm鑽取活組織檢查，並且放入100 µl的福馬林。將皮膚活組織檢查樣本在80°C下孵育整晚以提取染料。二十四小時後，將80 µl的福馬林溶液轉移到透明平底96孔板，並且在620 nm處讀取光吸收。藉由右耳（IgE）減去左耳（鹽水）進行分析以確定有多少染料被釋放至活組織檢查的皮膚組織中。藉由ANOVA確定統計學顯著性。去除脾臟用於BTK佔用率分析。

血液水平的分析：如指示的採集血液樣本並且進行化合物測量。向血液樣本中摻入與乙腈（4個體積）混合的結構上相似的內標，並且在約4000 rpm（4°C）下離心。然後將上清液轉移到微孔盤中。將每個樣本的等分試樣注射至LC-MS/MS系統用於確定親本分子的濃度。

對於低劑量IgE致敏，在第二次化合物劑量後2.5小時，小鼠血液中顯示的LOU064的濃度顯示在表1中。 [表1] 血液中LOU064的濃度

劑量（mg/Kg）	濃度（nM）均值 ± SD（n = 5）
3	7 ± 2
10	35 ± 14
30	111 ± 56
100	488 ± 371

該等值代表來自n = 5隻動物的均值 ± SD血液濃度 脾臟中的BTK佔用率的分析（圖2）

在LOU064給藥後，在單獨的ELISA中確定對於總BTK蛋白質以及對於結合BTK（= 游離BTK）的BTK佔用率的水平。

用對游離BTK（即，未被化合物共價佔用）和總BTK蛋白質的免疫測定確定化合物與BTK的共價結合。對於游離BTK測量，用生物素化共價BTK探針孵育樣本（Pulz R等人, ACS Med. Chem. Lett.[ACS藥物化學通訊]2019, 10, 1467-1472），然後將樣本添加至卵白素ELISA板以允許與探針結合的BTK的結合。探針與BTK的結合與化合物與BTK的結合係互相排斥的。用抗BTK抗體（D3H5，細胞傳訊技術）檢測與板結合的BTK。對於總BTK測量，將ELISA板用D3H5抗BTK塗覆以捕獲總BTK。然後，涉及不同表位的抗BTK抗體（編號53，BD生物科學公司（BD Biosciences））用於檢測捕獲的BTK。將每個樣本的各自的游離BTK水平歸一化為相同樣本中的總BTK水平，並且該等比率被表達為媒介物對照樣本的百分比。

對於脾臟BTK佔用率，將每個脾臟壓碎並且在10分鐘內在GentleMACS（美天旎公司（Miltenyi），#130-093-236）管中的0.4 ml冷Pierce IP裂解緩衝劑（賽默飛世爾科技公司（Thermo Scientific）#87787）中在冰上進行裂解，該緩衝劑含有蛋白酶抑制劑混合物（完全，羅氏公司（Roche）#11 836 170 001）和5 mM EDTA。將脾臟裂解物藉由離心分離澄清，並且用10 µM的共價生物素化BTK探針將等分試樣在室溫下孵育2小時。運行兩個單獨的ELISA分析以確定總BTK蛋白質和BTK結合共價探針（等效於游離未佔用的BTK）的相對水平。

相對BTK佔用率計算為對於每個樣本的游離BTK（結合BTK的訊息）與總BTK的比率：Ri = 游離BTK / 總BTK。然後將個體Ri值歸一化為媒介物組並且表達為佔用率百分比：（Ri媒介物組的平均值 - Ri）/（Ri媒介物組的平均值） * 100%

圖2顯示了在LOU064的第二次口服給藥後2.5小時脾臟中的相對BTK佔用率。發現對於所有劑量水平的高水平和幾乎最高水平的BTK佔用率。相對於媒介物對照，對於3 mg/kg和10至100 mg/kg的劑量的佔用率水平分別為89.1% ± 1.7%、和98.4%至99.7%。 結論：

根據以上結果，BTK抑制劑（LOU064）有效抑制對皮膚中肥胖細胞的FcεR響應（圖1）。這一研究顯示在低至3 mg/kg的劑量下，觀察到幾乎完全抑制的過敏性響應。在第二次口服投與後2.5小時，LOU064的血液濃度顯示出劑量成比例的增加。兩個實驗中的血液暴露係相當的。在相同時間點測量的脾臟BTK佔用率顯示出對最低劑量具有比例性幾乎完全的靶標佔用率。總之，在小鼠PCA模型中，已證明LOU064在兩次口服投與後以顯著的方式抑制皮膚過敏性反應。 實例 2 ：小鼠皮膚中的逆轉被動阿蒂斯（ RPA ）反應

在急性小鼠逆轉被動阿蒂斯（RPA）模型中測試單次劑量的LOU064的影響，以評估其對由IgG免疫複合物觸發的且由在肥胖細胞上的FcGRIII介導的皮膚過敏性反應的影響。

使用8-10週齡的雌性C57Bl6小鼠（查理斯河公司（Charles River），法國）。在皮膚注射之前24小時，剃去小鼠背部的毛髮。這允許皮膚的任何潛在的刺激消退。在劑量響應研究中在化合物給藥後兩小時或在時程研究中注意到的時間點觸發阿蒂斯反應。為了引起阿蒂斯反應，將50 µl的PBS（對照部位）或在PBS（C6534，西格瑪公司（Sigma））中的多株兔抗卵白蛋白IgG以30 µg的濃度i.d.注射至背部皮膚。隨後立即藉由i.v.注射在鹽水（05450 Fluka）中的200 µl 卵白蛋白（20 mg/kg）進行皮內注射。在注射卵白蛋白後三個小時，將小鼠殺死，放血以監控化合物濃度，並且將脾臟去除以測量BTK佔用率。使用數字卡尺測量注射的對照和抗卵白蛋白IgG皮膚部位的厚度，並且然後計算所有治療組中小鼠的抗卵白蛋白IgG注射部位的厚度減去鹽水對照部位的厚度。

圖3中顯示了以3、10、30和100 mg/kg的LOU064經單次p.o.奈米懸浮液灌胃給藥治療對小鼠中皮膚腫脹的影響。與媒介物治療的小鼠相比，在阿蒂斯反應誘導之前2小時給予LOU064在3小時證明了皮膚腫脹響應劑量相關的降低。以30和100 mg/kg的兩個較高劑量的阿蒂斯反應的抑制係統計學上顯著的，分別為73.0% ± 14.6和61.2% ± 14.5。 血液中LOU064水平的分析

如指示的採集血液樣本並且進行化合物測量。向血液樣本中摻入與乙腈（4個體積）混合的結構上相似的內標，並且在約4000 rpm（4°C）下離心。然後將上清液轉移到微孔盤中。將每個樣本的等分試樣注射至LC-MS/MS系統用於確定親本分子的濃度。 [表2] 顯示了LOU064給藥5小時小鼠血液中顯示的LOU064的濃度：

劑量（mg/Kg）	濃度（nM）均值 ± SD（n = 5）
3	2.04（n = 1）
10	2.87 ± 0.58
30	25.20 ± 20.89
100	139.57 ± 63.88

BTK佔用率分析：

對於脾臟中的BTK佔用率，如在PCA實例中描述的進行實驗。

對於肺BTK佔用率，在用鹽水灌注器官後，從包括氣管的完整的肺中製備裂解物以如對脾臟相同的方式（除裂解緩衝劑體積係500 µl之外）來去除血液。然後在單獨的ELISA中分析肺裂解物中的游離BTK。這由用抗BTK（細胞傳訊技術公司（Cell Signaling Technology），編號8547，無載體）的捕獲步驟組成。然後，在室溫下用1 µM的共價生物素化BTK探針將捕獲的BTK蛋白質孵育1小時。藉由用卵白素-HRP軛合物（細胞傳訊技術公司，編號3999，以1 : 1’000的稀釋度使用）和化學發光底物（超級訊息ELISA Pico，賽默飛世爾科技公司，編號37070）檢測BTK結合的生物素化探針。校正發光值用於來自對照樣本的ELISA背景讀數，對照樣本的總BTK ELISA和BTK結合ELISA分別在不存在BTK捕獲抗體的情況下以及在不存在探針的情況下測量。相對BTK佔用率計算為對於每個樣本的游離BTK（共價生物素化探針結合BTK的訊息）與總BTK的比率：R = 游離BTK/總BTK。然後將個體Ri值歸一化為媒介物組並且表達為佔用率百分比：（Ri媒介物組的平均值 - Ri）/（Ri媒介物組的平均值） * 100%。

圖4顯示了在LOU064的口服給藥後5小時脾臟中的相對BTK佔用率。觀察到BTK佔用率的劑量依賴性增加，對於3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg、以及100 mg/kg的BTK佔用率均值分別達到68.1% ± 10.0%、82.1% ± 2.92%、91.3% ± 3.62%以及99.3% ± 0.7%。

在隨後的研究中，我們評估了皮膚中LOU064的藥理學影響的持續時間。當在30 mg/kg LOU064的口服給藥後2小時在如先前研究的相同時間點引起阿蒂斯反應時，對皮膚腫脹的最大抑制為65.7%（±14.6）。在該時間點，影響與先前研究中的範圍相似。當在之後的時間點引起阿蒂斯反應時，LOU064在皮膚中的藥理學影響明顯在45小時時間點恢復到媒介物組的水平（圖5）。

在終止時間點（在引起阿蒂斯反應後3小時）分析來自相同動物的脾臟和肺中的BTK佔用率。與對皮膚腫脹的藥理學影響相比，脾臟和肺中的BTK佔用率遵循非常相似的動力學（圖6）。 在單次劑量的30 mg/kg LOU064後，評估化合物暴露的首次時間點（表3） [表3]：在30 mg/kg的單次口服劑量後，LOU064的血液暴露水平

時間點（給藥後小時數）	濃度（nM）均值 ± SD（n = 5）
5	28.4 ± 18.2
8	9.2 ± 6.7
19	低於LLOQ

結論：

這一實驗顯示了在由IgG免疫複合物和促炎FcγR介導的延遲型皮膚過敏性反應的小鼠RPA模型中LOU064的影響。在誘導RPA反應之前2小時，以3、10、30和100 mg/kg的單次劑量用LOU064進行口服治療，在免疫複合物激發後3小時，以劑量相關的方式減少了皮膚腫脹。在30和100 mg/kg兩種劑量下的皮膚腫脹抑制係統計學上顯著的。在口服給藥後5小時，LOU064的血液濃度隨劑量增加，並且顯示一些超比例性。尚不清楚這受限制的超比例性是否反映Tmax或AUC的變化。在給藥後5小時測量的脾臟BTK佔用率顯示出劑量相關的增加並且達到最大水平。在3和10 mg/kg的兩種較低劑量下，脾臟佔用率似乎超過對皮膚腫脹的影響。與高灌注的脾臟相比，在較少灌注的皮膚的單次劑量後，這可能反映稍微較低的靶標佔用率動力學。在30 mg/kg的單次劑量後，當在口服給藥2小時後引起阿蒂斯反應時，LOU064的藥理學影響最大。當在之後的時間點引起阿蒂斯反應時，影響減弱並且在給藥後45小時達到與媒介物組相似的水平。皮膚腫脹抑制至最後時間點的基線漂移可以歸因於隨時間各組對阿蒂斯激發的增加的響應。在第一天與2和5小時化合物組的相同時間測量媒介物組。在相同的時程中，監控脾臟和肺中的BTK佔用率。與對皮膚腫脹的藥理學影響相比，兩個組織中的BTK佔用率遵循非常相似的動力學。在不存在對測量皮膚中的BTK佔用率足夠敏感的方法的情況下，可能推測在LOU064的單次口服劑量後皮膚BTK佔用率遵循與脾臟佔用率和皮膚藥理學相似的動力學。總之，已證明LOU064在單次口服投與後以顯著且劑量相關的方式抑制小鼠逆轉被動阿蒂斯模型中的皮膚腫脹。 實例 3 ：卵白蛋白誘導的過敏性反應小鼠模型

進行該實驗以研究在用聚肌苷-聚胞苷酸（聚I:C）滴注的OVA致敏的小鼠中LOU064（10 mg和30 mg/Kg）的抗炎影響。 研究計畫：組大小：

組	致敏（s.c.） （第0和14天）	氣溶膠激發 （第21天）	治療前（p.o.，10 mL/Kg，第21-22天開始）	劑量頻率	i.t. 最終氣溶膠（第24天）後16 hr
1	OVA	鹽水	媒介物/媒介物B.I.D	B.I.D/B.I.D	PBS
2	OVA	OVA	媒介物/媒介物B.I.D	B.I.D/B.I.D	PBS
3	OVA	OVA	媒介物/媒介物B.I.D	B.I.D/B.I.D	聚I:C
4	OVA	OVA	LOU064（10 mg/Kg）/媒介物	B.I.D/B.I.D	聚I:C
5	OVA	OVA	LOU064（30 mg/Kg）/媒介物	B.I.D/B.I.D	聚I:C

動物：

在研究開始之前，將雄性Balb/c小鼠（20-30 g，英國查理斯河公司（Charles Rivers UK Ltd））在5個籠中圈養7天並且經受12 : 12 hr光暗循環。向小鼠餵養標準小鼠飼料並且水可隨意飲用。 過敏原暴露：

在第0、7和14天，將小鼠用卵白蛋白（15 μg, s.c.）和25 μL的Imject Alum主動致敏。為了引起肺中局部炎性響應，在第21 - 24天將小鼠重複暴露於磷酸鹽緩衝液（PBS）中1% w/v卵白蛋白的氣溶膠，用超音波噴霧器（Aerogen公司）持續20 min產生該響應。在第24天對OVA的最終暴露後16 h，在用氯胺酮（100 mg/Kg，i.p.）和甲苯噻嗪（10 mg/Kg，i.p.）麻醉下，用微型噴霧器（配有FMJ-250高壓注射器的模型IA-1C，佩恩-世紀公司（Penn-Century））將聚肌苷-聚胞苷酸（聚I:C，100 μg/動物）或媒介物（PBS）經氣管內遞送。 LOU064和媒介物治療：

向小鼠給予LOU064或媒介物（0.5% Tween80/0.5%甲基纖維素（400 cP）/99%水）p.o. B.I.D，並且然後在聚I:C之前1小時，使小鼠接受單次劑量的媒介物（67% PEG200/33% PBS）。 LOU064和媒介物的給藥時間表

第21天			第22天			第23天			第24天				第25天
18.00	19.00	6.00	18.00	19.00	6.00	18.00	19.00	6.00	18.00	19.00	6.00	11.00	19.00
劑量1	OVA	劑量2	劑量3	OVA	劑量4	劑量5	OVA	劑量6	劑量7	OVA	劑量8	聚IC或PBS	BALF

支氣管肺泡灌洗（BAL）和細胞計數：

在最終OVA激發後24 h，藉由靜脈穿刺將血液樣本收集至預冷卻肝素鋰管。在離心分離（1500 g，在4°C下10 min）前，將每個樣本輕輕混合並且置於濕冰上最多15分鐘以製備血漿。將每個樣本等分並且在-80°C下儲存直至運輸。在血液收集後立即藉由過量給予戊巴比妥挑選動物。然後藉由頸部的中線切口以及肌肉層的分離將氣管分離。在氣管上做一個小切口，並且將塑膠套管插入且用縫合線固定在合適的位置。然後，使用0.5 mL的磷酸鹽緩衝液藉由沖洗肺將氣道進行灌洗。重複該程序直至回收的體積係1.6 mL。然後，將分離的BALF在1500 rpm、4°C下離心10 min，並且在-80°C下將上清液等分（400 μL）用於任何將來的細胞介素分析。然後，將細胞沈澱物在1.6 mL的磷酸鹽緩衝液中重懸，並且然後分析BAL細胞的總數量和差異數量。使用XT-2000iV分析（希森美康（Sysmex））測量BAL液體樣本的總細胞計數和差異細胞計數。差異分類的細胞類型係嗜酸性球（圖8）、嗜中性球（圖9）、或單核細胞（巨噬細胞（圖10））和淋巴球（圖11）。

結論：用LOU064（10 mg/Kg，30 mg/kg）治療顯著降低了涉及肺過敏性反應的細胞（嗜酸性球、嗜鹼性球、巨噬細胞和淋巴球）的數量 實例 4 ：抑制 LAD2 細胞中 FcεR 誘導的肥胖細胞去顆粒

基本原理和方法：人肥胖細胞增多症細胞系LAD2表現FcεRI，並且在與受體交聯後，細胞去顆粒並且釋放炎性介質像β-類胰蛋白酶和胺基己醣苷酶（Wernersson等人 2014, Immunology; 14(7):478-94）。測定涉及4-羥基-3-碘-5-硝基苯基乙酸（NIP）半抗原的牛血清白蛋白（BSA）以及NIP特異性嵌合的IgE抗體JW8（Neuberger, M.S.等人 (1985), Nature[自然] 314 (6008), 第268-70頁. doi: 10.1038/314268a0）。用JW8 IgE抗體將LAD2細胞致敏，並且然後在37°C下用化合物連續稀釋液孵育30分鐘。然後藉由添加半抗原的NIP-BSA觸發去顆粒以交聯FcεR。在一個小時後，收集上清液並且分析其β-類胰蛋白酶水平。

結果：與在嗜鹼性球活化測定中的有效活性一致，LOU064顯示了對LAD2細胞中IgE/FcεR誘導的肥胖細胞去顆粒的有效抑制，其中IC50為7.0 nM ± 2.6（n = 3）

實例 5 ：抑制源自周邊血單核細胞（ PBMC ）的肥胖細胞的 FcεR 誘導的去顆粒基本原理和方法：原代人肥胖細胞源自由PBMC（Neuberger, M.S.等人 (1985), Nature[自然] 314 (6008), 第268-70頁. doi: 10.1038/314268a0）分離的CD34-陽性前驅細胞。根據瑞士人體研究法案和責任倫理委員會（Ethikkommission Nordwest- und Zentralschweiz）的批准，在知情同意下提供來自健康志願者的血液並且藉由諾華股份有限公司（Novartis）組織供體專案（Tissue Donor Program）收集。簡而言之，藉由陽性選擇將CD34陽性細胞從周圍血中分離，並且在含有SCF、IL-6和IL-3的培養基中培養。在6週分化培養後，收穫肥胖細胞並且對其進行表現型上表徵用於表現c-Kit（CD117）和FcεRI。去顆粒基於NIP半抗原BSA以及NIP特異性嵌合的IgE抗體JW8（描述於RD-2013-00412）。用JW8 IgE抗體將肥胖細胞致敏，並且然後在37°C下用化合物連續稀釋液孵育30分鐘。然後藉由添加半抗原的NIP-BSA觸發去顆粒以交聯FcεR。在一個小時後，收集上清液並且分析其β-類胰蛋白酶水平。

結果：以與其他FcεR抑制活性相似的方式，LOU064有效且完全阻斷源自原代人PBMC的肥胖細胞的體外去顆粒，其中IC50為5.7 nM ± 2.4（n = 7個供體）。

實例 6 ：抑制源自皮膚的人肥胖細胞。

基本原理和方法：將皮膚組織用作原代人組織肥胖細胞的來源。根據瑞士人體研究法案和責任倫理委員會（Ethikkommission Nordwest und Zentralschweiz）的批准，在知情同意下提供手術皮膚丟棄的樣本並且由巴塞爾大學醫院收集。將皮膚組織解離，並且根據Kulka和Metcalfe（Kulka等人 2010, current protocols in Immunology[當代免疫學實驗手冊]; 增刊 90:1-11）的方案製備完整的肥胖細胞。將分離的肥胖細胞進行表現型上表徵並且用於如上所述之去顆粒測定（Neuberger, M.S.等人 (1985), Nature[自然] 314 (6008), 第268-70頁. doi: 10.1038/314268a0）。用JW8 IgE抗體將肥胖細胞致敏，並且然後在37°C下用化合物連續稀釋液預孵育30分鐘。然後藉由添加半抗原的NIP-BSA觸發去顆粒以交聯FcεRI。在30分鐘後，收集上清液並且用基於HTRF的免疫測定（浠思生物測定公司（Cisbio Bioassays））分析其組胺。

結果：與先前類型的FcεRI誘導的細胞傳訊的活性相似，LOU064有效抑制從源自人原代皮膚的肥胖細胞的組胺釋放，其中IC50為16.5 nM ± 5.0（n = 2個供體）。

在實例4-6中跨幾種細胞類型評估的LOU064的體外細胞效力支持其用於由FcεR途徑驅動的過敏疾病。 實例 7 ： LOU064 的劑量（基本原理）

證明了在小鼠PCA模型中LOU064以低至3 mg/kg的劑量有效抑制對皮膚中肥胖細胞的FcεR響應（圖1）。脾臟BTK佔用率可為用於預測預防和/或治療IgE驅動的過敏反應（特別地食物過敏反應）的功效的更相關的生物標誌物，在10和100 mg/kg下，脾臟BTK佔用率顯示幾乎完全的佔用。

進一步證明了在小鼠中，脾臟和肺中的BTK佔用率遵循非常相似的動力學（圖6）。

也證明了LOU064有效減少小鼠RCA模型中的皮膚腫脹，主要在較高劑量（其中在30 mg/kg下抑制73%的阿蒂斯反應）下。

重要的是，也證明了在卵白蛋白誘導的過敏性反應模型中，小鼠以10 mg/Kg和30 mg/kg的劑量的LOU064治療導致涉及肺過敏性反應的細胞數量的顯著減少。

全部的臨床前結果支持小鼠中低至10 mg/Kg的LOU064的有效劑量。也證明了30 mg/kg的劑量在小鼠中係有效的。

為了進一步説明劑量選擇，已經使用平移PK/PD模型預測在人脾臟中另外的BTK佔用率。 使用 LOU064 的平移 PK/PD 模型預測 BTK 佔用率

由於LOU064藥理學特性（不可逆結合），血液中的BTK佔用率不是用於劑量選擇的資訊生物標誌物。在藉由其他生物標誌物（CD63、CD203c、皮膚針刺試驗）顯示藥理活性之前，即使在低劑量下也能達到完全佔用率。組織中的佔用率可以更能代表LOU064的預期功效。 目標

該分析的目的係表徵LOU064在健康志願者中藥物動力學（PK），並且使用先前開發的平移靶向佔用率模型來類比在一系列劑量和給藥方案（B.I.D對比QD）中人脾臟/組織中的BTK佔用率。 數據

來自Kaul等人（2021）報告的I期臨床研究的藥物動力學數據用於當前分析，包括102名患者。 方法

使用兩步方法開發平移靶向佔用率模型來類比在脾臟/組織中的BTK佔用率。

在第一步，建立群體PK模型以描述來自Kaul等人（2021）報告的I期臨床研究的LOU064 PK數據。在第二步，來自群體PK模型的參數估計值用於BTK佔用率模型，以預測在血液和脾臟/組織中的BTK佔用率。最終，BTK佔用率模型用於預測不同劑量下不同給藥方案（QD、B.I.D）在脾臟/組織中的BTK佔用率。 結果

已經開發群體PK模型以描述來自Kaul等人（2021）報告的I期臨床研究的中期PK。為了解決重複給藥劑量低於50 mg後清除率的變化（與第1天相比，第12天穩態清除率較低，且較高劑量無差異），對於低於50 mg的劑量和高於50 mg的劑量的恒定清除率，清除率建模為指數時間衰減的函數。總體而言，所得的群體模型相當好地描述了PK數據。

PK參數估計用於平移BTK佔用率模型以類比在穩態的BTK佔用率。BTK佔用率類比顯示在相同劑量下B.I.D給藥比QD給藥更有效，以實現更高的BTK佔用率（在24小時間隔內的谷值或平均值）。

對於QD和B.I.D方案的所選的劑量數量，10 mg、35 mg、100 mg每日一次和10 mg、25 mg和100 mg每日兩次的給藥方案在24小時期間在谷值和平均值的穩態BTK佔用率分別示於圖14A（在穩態24小時期間的BTK佔用率的谷值）和圖14B（在穩態24小時期間的BTK佔用率的平均值）。兩個圖都顯示了可能需要高達200 mg（100 mg B.I.D）的每日劑量來實現周圍靶向組織中的BTK谷佔用率 ≥ 80%。

進行模擬來比較不同的給藥方案。在100 mg B.I.D對比100 mg QD的穩態模擬隨時間的脾臟BTK佔用率的比較示於圖13。圖顯示與QD給藥相比，B.I.D給藥的佔用率更高且變化更小，如從基本原理預期的。 結論：

BTK佔用率類比顯示在相同劑量下B.I.D給藥比QD給藥更有效，以實現更高的BTK佔用率（在24小時間隔內的谷值或平均值）。

根據動物與人之間的轉換模型（Journal of basic and clinical pharmacy [基礎和臨床藥學雜誌] 7(2), 27-31），對於30 mg/kg計算的人等效劑量（HED）相當於對70 kg人的約170 mg，以及對於10 mg/Kg的最低有效量計算的人等效劑量（HED）相當於對70 kg人的約56 mg（Nair, A. B.,和Jacob, S. (2016)）。

最後，根據人中脾臟BTK佔用率的預測模型，b.i.d.給藥證明比以相同劑量的QD給藥更有效，以實現更高的BTK佔用率（圖13）。因此，25 mg b.i.d的LOU064的劑量係最低的人有效量，並且100 mg b.i.d.的劑量也證明了在人中係有效的。 實例 8 ： 2 期花生過敏臨床研究

一項在患有證實的花生過敏的成人患者中評估三個給藥方案（LOU064 10 mg B.I.D、25 mg B.I.D和100 mg b.i.d）的隨機、雙盲、安慰劑對照的4週研究。

該「花生研究」以在治療4週後沒有對600 mg的花生蛋白質的雙盲、安慰劑對照的口服食物激發（DBPCFC）表現出客觀過敏反應的患者比例評估LOU064與安慰劑相比的功效（10 mg B.I.D、25 mg B.I.D、和100 mg b.i.d）。另外，接受僅一週的LOU064 25 mg B.I.D治療的患者將與安慰劑治療的患者相比，再次評估沒有對600 mg的花生蛋白質的DBPCFC表現出客觀過敏反應的患者比例。所有治療組的次要終點包括對1000 mg和3000 mg的花生蛋白質的響應。 實例 9 ： 3 期花生過敏臨床研究

一項在大約300名患有證實的花生過敏的成人和青少年（12-55歲）中評估LOU064的隨機、雙盲、安慰劑對照的10-18週研究。花生研究將以在第1週或第2週沒有對以600 mg、1000 mg和3000 mg的花生蛋白質的水平的雙盲、安慰劑對照的口服食物激發（DBPCFC）表現出客觀過敏反應的患者比例評估LOU064與安慰劑相比的功效。 實例 10 ：奶和蛋過敏臨床研究

一項在大約450名患有證實的堅果、奶或蝦過敏的12-55歲成人和青少年參與者中評估LOU064的隨機、雙盲、安慰劑對照的10-18週籃子研究。

以在第1週或第2週沒有對以1’000 mg（無累積）和3’000 mg（無累積）的堅果/奶/蝦蛋白質的多個水平的DBPCFC表現出客觀過敏反應的患者的比例評估堅果、奶和蝦過敏原的籃子研究評估LOU064與安慰劑相比的功效。 實例 11 ： 100 mg 薄膜包衣片

以下說明了較佳的藥物組成物（薄膜包衣片）。

成分	每 100 mg 薄膜包衣片的量（ mg ）	功能
片芯
LOU064	100.0		原料藥
甘露醇	243.8		載體
纖維素、微晶/微晶纖維素	85.8		稀釋劑
共聚維酮	50.0		黏合劑
交聯羧甲基纖維素鈉	31.2		崩散劑
硬脂反丁烯二酸鈉	5.2		潤滑劑
十二烷基硫酸鈉/月桂醇硫酸鈉	4.0		界面活性劑
水，純淨的/純淨水 1	---		懸浮劑/溶劑
片芯重量	520.0
包衣
基礎包衣預混物，黃色	14.2		薄膜包衣
基礎包衣預混物，紅色	4.4		薄膜包衣
基礎包衣預混物，白色	4.4		薄膜包衣
基礎包衣預混物，黑色	1.2		薄膜包衣
水，純化的 2	---		製粒液體
薄膜包衣片總重	544.2
1.2在處理過程中去除

實例 12 ： 25 mg 薄膜包衣片

以下說明了較佳的藥物組成物（薄膜包衣片）。

成分	每 25 mg 薄膜包衣片的量（ mg ）	功能
片芯
LOU064	25.0		原料藥
甘露醇	60.9		載體
纖維素、微晶/微晶纖維素	21.5		稀釋劑
共聚維酮	12.5		黏合劑
交聯羧甲基纖維素鈉	7.8		崩散劑
硬脂反丁烯二酸鈉	1.3		潤滑劑
十二烷基硫酸鈉/月桂醇硫酸鈉	0.9		界面活性劑
水，純淨的/純淨水 1	---		懸浮劑/溶劑
片芯重量	130.0
包衣
基礎包衣預混物，黃色	3.6		薄膜包衣
基礎包衣預混物，紅色	1.1		薄膜包衣
基礎包衣預混物，白色	1.1		薄膜包衣
基礎包衣預混物，黑色	0.3		薄膜包衣
水，純化的 2	---		製粒液體
薄膜包衣片總重	136.0
1.2在處理過程中去除

實例 13 ： 10 mg 薄膜包衣片

以下說明了較佳的藥物組成物（薄膜包衣片）。

成分	每 25 mg 薄膜包衣片的量（ mg ）	功能
片芯
LOU064	10.0		原料藥
甘露醇	60.1		載體
纖維素、微晶/微晶纖維素	8.1		稀釋劑
共聚維酮	5.0		黏合劑
交聯羧甲基纖維素鈉	5.4		崩散劑
硬脂反丁烯二酸鈉	0.9		潤滑劑
十二烷基硫酸鈉/月桂醇硫酸鈉	0.4		界面活性劑
水，純淨的/純淨水 1	---		懸浮劑/溶劑
片芯重量	90.0
包衣
基礎包衣預混物，黃色	2.9		薄膜包衣
基礎包衣預混物，紅色	0.9		薄膜包衣
基礎包衣預混物，白色	0.9		薄膜包衣
基礎包衣預混物，黑色	0.25		薄膜包衣
水，純化的 2	---		製粒液體
薄膜包衣片總重	95.0
1.2在處理過程中去除

實例 14 ： LOU064 的安全性

LOU064的安全性已經在I期和II期藥物動力學和臨床藥理學健康受試者研究以及II期/III期臨床研究中進行了測試，該等研究在患有MS以外適應症（特別是慢性自發性蕁麻疹（CSU）和Sjögren氏症候群（SjS））的患者中進行。 在I期臨床研究中LOU064的短期安全性

LOU064作為單次劑量或長達18天的多次劑量，長達18天涵蓋的劑量範圍從0.5 mg至600 mg，並且進一步以長達12天的100和200 mg b.i.d.的短期安全性在I期臨床研究中顯示（Kaul, M.等人 (2021).Remibrutinib (LOU064): A selective potent oral BTK inhibitor with promising clinical safety and pharmacodynamics in a randomized phase I trial [雷米布魯替尼（LOU064）：在隨機I期試驗中有希望的臨床安全性和藥效學的選擇性強效的口服BTK抑制劑]. Clinical and Translational Science [臨床和轉化科學]. 10.1111/cts.13005）。 在CSU受試者中的2b期研究（擴展期）的安全性的總結（中期結果）

在52週開放標籤擴展研究中，評估LOU064在參加2b期研究的患有CSU的有資格受試者中的長期安全性和耐受性，使用的劑量係100 mg b.i.d。

基於對100名接受至少1劑量的LOU064且具有17.86週的中位暴露（範圍：2.9週至44.7）的受試者的中期分析，沒有觀察到安全性訊息。在截止時，93名受試者（93%）正在進行研究，並且7名受試者已經從研究中止；沒有因為不良事件而中止。表4呈現了至中期分析截止日期的2b期研究中觀察到的安全性總結數據。 [表4]    開放標籤擴展研究的中期分析：死亡、其他嚴重或臨床顯著的不良事件或相關的中止（安全性集）

	LOU064 100 mg B.I.D. N = 100 n （ % ）
具有一或多個AE的患者	58（58）
具有嚴重或其他顯著事件的患者
死亡	0
非致命SAE	3（3.0）
由於任何一或多個AE而中止的研究	0
由於一或多個SAE而中止的研究	0
由於一或多個AE而中斷治療	5（5.0）
由於一或多個SAE而中斷治療	1（1.0）
中期分析截止2020年8月31日

五十八名受試者（58%）經歷至少一個治療時出現的AE。大多數AE不嚴重，不會導致治療中止，並且嚴重性較輕。受影響最頻繁的SOC係感染和侵染（14%），其次係皮膚和皮下組織障礙（13%），且沒有關於特定不良事件的趨勢。最常見的不良事件較佳的術語（≥ 2%）係頭疼（6%）、腹瀉（4%）、暈眩（3%）和胃腸炎（3%）；未報告出血事件（定義為出血SMQ廣泛下的事件，PT包括血小板凝集異常、血小板凝集減少、血小板凝集抑制、血小板功能障礙、血小板功能測試異常和血小板毒性）或SOC血液和淋巴系統障礙下的事件。報告三個SAE：卵巢囊腫、胸痛和闌尾炎；認為沒有一個與研究藥物有關。 2b期研究和相應的開放標籤擴展研究的結論

綜上所述，在2b期研究中，所有評估的劑量都沒有安全性發現。此外，在相應的CSU擴展研究中，使用LOU064 100 mg b.i.d.開放標籤，截至2020年8月31日，在招募的100名受試者中未觀察到安全性訊息。認為擬議的100 mg LOU064 b.i.d.的最高劑量具有良好的耐受性並且具有良好的安全性特徵。

在CSU受試者中的2b期研究（擴展期）的安全性的總結（中期結果/具有35.14週的中位暴露的患者）總結

在以上52週開放標籤擴展研究中，評估LOU064在患有CSU的有資格受試者中的長期安全性和耐受性，該等受試者以100 mg b.i.d.的劑量參加2b期研究，對患者（N = 183）進行了新的中期分析且中位暴露為35.14週，並且將結果與隨機雙盲、安慰劑對照的Ph2b核心研究中的安全性結果進行比較，在患有CSU的成年患者中接受長達12週（wk）的（1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1）雷米布魯替尼10 mg qd（每日一次）、35 mg qd、100 mg qd、10 mg bid（每日兩次）、25 mg bid或100 mg bid或安慰劑（NCT03926611）。（表5）

在ES的長期暴露（中位35.14 wks，N = 183）中，雷米布魯替尼治療中出現至少一個不良影響（AE）的患者比例（57.4% [n = 105]）與CS相似（藉由任何劑量雷米布魯替尼呈現）（58.1% [n = 155]；中位12.14 wk，N = 267）。在ES中，有4例嚴重不良影響（SAE），6例導致治療中止的AE，並且沒有死亡。在ES和CS中按照主要器官類別（SOC）報告的AE的發病率相似：感染和侵染（23.0%和24.0%），其次係皮膚/皮下組織障礙（17.5%和16.9%）（表5）。在ES和CS中按照較佳的術語報告的AE的發病率具有可比性，其中頭痛（6.6%和9.7%）最為常見。在ES中AESI例如感染（23%）、出血（4.4%）和血細胞減少（0.5%）的發病率與CS一致。在ES（分離的ALT ＞ 3xULN，4週內正常化，1名患者因個人原因提前中止）和CS（1名患者的ALT ＞ 5xULN，治療正常化）兩者中新出現的顯著轉胺酶升高都是單一的。實驗室參數的分析沒有揭示顯著的安全性問題，並且沒有觀察到生命徵象有臨床意義的變化。在任何患者中沒有注意到顯著的ECG發現或 ＞ 500 ms的QT。 結論

雷米布魯替尼在整個劑量範圍內均顯示良好的安全性特徵，且在患有CSU的患者中更長期暴露於100 mg bid劑量長達52週，沒有觀察到新的安全性訊息。 [ 表 5].雷米布魯替尼（LOU064）在2b期核心和擴展研究（安全性集）中的安全性特徵

核心研究（ CS ）	ES
患者 n （ % ）	LOU064	安慰劑	LOU064
10 mg q.d.	35 mg q.d.	100 mg q.d.	10 mg b.i.d.	25 mg b.i.d.	100 mg b.i.d.	任何劑量	N = 42	100 mg b.i.d.
N = 44	N = 44	N = 47	N = 44	N = 43	N = 45	N = 267	（ N = 183 ）
具有 ≥ 1個AE的患者	29（65.9）	23（52.3）	27（57.4）	21（47.7）	26（60.5）	29（64.4）	155（58.1）	18（42.9）	105（57.4）
由於一或多個AE而中止的研究治療	0（0.0）	0（0.0）	0（0.0）	3（6.8）	1（2.3）	3（6.7）	7（2.6）	0（0.0）	6（3.3）
具有一或多個SAE的患者	1（2.3）	0（0.0）	0（0.0）	2（4.5）	2（4.7）	0（0.0）	5（1.9）	0（0.0）	4（2.2）
按照主要系統器官類別的最頻繁的 AE （在 CS 或以 100 mg b.i.d. 的 ES 中 ≥ 10% 的接受任何劑量 LOU064 的所有患者或安慰劑組）
感染和侵染	12（27.3）	9（20.5）	14（29.8）	6（13.6）	12（27.9）	11（24.4）	64（24.0）	9（21.4）	42（23.0）
皮膚和皮下組織障礙	7（15.9）	9（20.5）	5（10.6）	6（13.6）	12（27.9）	6（13.3）	45（16.9）	2（4.8）	32（17.5）
神經系統障礙	3（6.8）	10（22.7）	7（14.9）	4（9.1）	6（14.0）	5（11.1）	35（13.1）	7（16.7）	19（10.4）
胃腸疾病	7（15.9）	4（9.1）	6（12.8）	6（13.6）	2（4.7）	5（11.1）	30（11.2）	5（11.9）	26（14.2）
按照 PT 的最頻繁的 AE （在 CS 或以 100 mg b.i.d. 的 ES 中 ≥ 5% 的在劑量組或安慰劑組的患者）
頭痛	1（2.3）	7（15.9）	4（8.5）	3（6.8）	6（14.0）	5（11.1）	26（9.7）	6（14.3）	12（6.6）
鼻咽炎	7（15.9）	2（4.5）	2（4.3）	4（9.1）	4（9.3）	4（8.9）	23（8.6）	3（7.1）	6（3.3）
慢性自發性蕁麻疹	3（6.8%）	2（4.5%）	3（6.4%）	4（9.1%）	2（4.7%）	2（4.4%）	16（6.0%）	1（2.4%）	6（3.3）

實例 15 ：藉由健康受試者伴隨和中斷投與雷米布魯替尼對三種不同類型疫苗的免疫響應調節的評估目標和相關終點

一或多個目標	一或多個終點
一或多個主要目標	一或多個主要目標的一或多個終點
•      評估相對於以下安慰劑伴隨和中斷雷米布魯替尼治療對健康參與者接種疫苗後免疫響應的非劣效性： •  T細胞依賴性疫苗（季節性流感，四價疫苗） •  T細胞非依賴性疫苗（PPV-23, Pneumovax ®，默克公司（Merck & Co. Inc.），美國）	•      實現響應，其中響應被定義為： •  流感：與基線相比，疫苗接種後28天（第43天）抗血球凝集素抗體滴定量增加 ＞ 4倍（即血清轉化） •  PPV-23：與基線相比，疫苗接種後28天（第43天）免疫球蛋白G（IgG）滴定量增加 ＞ 2倍。
一或多個次要目標	一或多個次要目標的一或多個終點
•      評估相對於T細胞依賴性從頭合成疫苗（KLH，Immucothel ®）的安慰劑伴隨和中斷雷米布魯替尼治療對健康參與者接種疫苗後免疫響應的影響	•      在疫苗接種後28天（第43天）藉由抗KLH IgG和IgM滴定量測量T細胞依賴性抗體響應
•      研究在健康參與者中以100 mg b.i.d.投與雷米布魯替尼長達35天的安全性和耐受性	•      所有安全性評估（包括生命徵象、ECG、安全性實驗室參數和AE）
•      探索對接受雷米布魯替尼的健康參與者投與疫苗接種的安全性和耐受性	•      所有安全性評估（包括生命徵象、ECG、安全性實驗室參數和AE）
•      評估以100 mg b.i.d.劑量的雷米布魯替尼的PK	•      PK參數：AUCtau（僅第15天）、AUClast、Cmax、Tmax

研究設計 整體設計

這一隨機、雙盲、安慰劑對照的研究具有平行的組設計。考慮到估計的退出率高達20%，將大約90名具有非生育潛力的健康女性和男性參與者隨機分配至三個治療組中之任一個，以實現最少72名可評估的完成者。該研究將包括28天的篩選期、43天的治療期，隨後在最後一次研究藥物投與後兩週內的研究完成評估（第57天）。在最後一次研究藥物投與後約30天（第73天）進行安全性隨訪電話。參與者在第-1天至第1天和第14-17天居住。總的來說，每名參與者的最長研究持續時間係約85天。

參考安慰劑評估伴隨和中斷雷米布魯替尼治療情形對流感/Pneumovax ^®23和Immucothel ^®的影響。 研究實施 篩選及基線

篩選時滿足合格標準的參與者將允許在第-1天進行基線評估。所有基線安全性評價結果必須在第一次給藥前獲得。在基線，將參與者隨機分配至下述三個治療組之一。 治療

所有參與者從第1天至第42天接受研究藥物（雷米布魯替尼100 mg或安慰劑b.i.d.），並且在第43天返回診所進行治療結束訪視。所有參與者在第15天還接受四價流感疫苗、PPV-23疫苗和KLH新抗原疫苗。疫苗接種應在研究藥物投與後3小時進行。

在臨床訪視期間和在居住期間（第-1天至第1天和第14-17天），由診所的研究人員將研究藥物投與於參與者。在治療期間從臨床訪視出院後，將研究藥物與藥物日記一起提供給參與者在家中自我管理。

安全性評估將包括體檢、ECG、生命徵象、標準臨床實驗室評價（血液學、血液化學、尿分析）不良事件和嚴重不良事件監測。

將在第8天、第15天和第36天從所有參與者抽取多個血液樣本以評估雷米布魯替尼的藥物動力學。 組 A （伴隨雷米布魯替尼治療）：

參與者將從第1-7天接受安慰劑（b.i.d.），隨後在研究第8-15天用雷米布魯替尼（100 mg b.i.d.）治療以在第15天三種疫苗投與前達到PK/PD穩態。參與者將繼續接受雷米布魯替尼（100 mg b.i.d.）直到第42天。 組 B （中斷雷米布魯替尼治療）：

參與者將從第1-7天用雷米布魯替尼100 mg b.i.d治療以達到PK/PD穩態條件，隨後從第8-28天投與安慰劑（b.i.d.），並且將在第15天投與三種疫苗。用雷米布魯替尼100 mg b.i.d.的治療將從第29至42天重新開始治療。 組 C （安慰劑）：

在組C的參與者將從第1-42天接受安慰劑（b.i.d），並且將在第15天在安慰劑條件下接種3種疫苗。 關鍵納入標準

• 必須在參與研究之前提供簽字的知情同意書。

• 年齡在18至55歲（含）的健康或輕度肥胖但其他方面健康的男性和非生育潛力女性參與者。

• 參與者應身體健康，如藉由既往病史、體檢、生命徵象、ECG和在篩查和基線訪視時所示的實驗室測試確定的。

在篩選和基線時，將在坐姿以及再（在評估時間表需要時）在站姿中評估生命徵象（收縮壓和舒張壓和脈搏率）。坐姿生命徵象（在坐姿3分鐘後）必須在以下範圍內：

• 35.0°C至37.5°C的鼓膜體溫。

• 90和139 mmHg（含）的收縮壓（SBP）。

• 50和89 mmHg（含）的舒張壓（DBP）。

• 45和90 bpm（含）的脈搏率。

• 參與者的體重必須至少為50 kg才能參與研究，並且參與者的身體質量指數（BMI）必須在18至34.9 kg/m2的範圍內。

• 參與者必須願意按照方案的要求留在臨床中心，並遵守ICF中概述的要求/說明。

• 能夠讀、說並理解當地語言，以瞭解並遵守研究要求。 關鍵排除標準

1.      在首次給藥前5個半衰期或30天內（以較長者為準）使用其他研究藥物。

2.      臨床上顯著的ECG異常的當前證據或既往病史或QT間期延長綜合症或其他心臟傳導異常的家族病史（祖父母、父母和兄弟姐妹）、尖端扭轉型（TdP）的額外的風險因素的病史（例如心臟衰竭、低鉀血症）和/或已知病史或當前有臨床意義的節律不齊。異常ECG定義為PR ＞ 220 msec，QRS波群 ＞ 120 msec，男性和女性QTcF ＞ 450 msec，或除早期複極、非特異性S-T或T波變化外的任何其他形態學變化。

3.      在過去5年內（無論是否存在局部復發或轉移的證據）已治療的或未治療的任何器官系統的惡性病史或存在（局部皮膚基底細胞癌或原位宮頸癌除外）。

4.      任何主要系統器官類別的任何臨床顯著疾病（包括（但不限於）在初始給藥前兩週內未解決的心血管、肺、代謝、肝、腎、血液、內分泌、神經或精神疾病）的病史或存在

5.      對雷米布魯替尼或來自相同化合物類別的藥物或其賦形劑的高敏感反應。

6.      使用Pneumovax 23、流感或KLH疫苗的任何禁忌症，包括任何急性感染、發熱或高敏感反應或已知對本研究中將投與的疫苗的任何相關組分（例如雞蛋或貝類/KLH）的高敏感反應。

7.      2022-2023年季節性流感疫苗接種史或已知在招募前2022-2023年流感季節期間流感感染的臨床診斷。

8.      先前用KLH暴露或免疫的病史。

無

[ 圖 1] ：小鼠中的被動皮膚過敏反應（PCA）：LOU064抑制皮膚水腫

[ 圖 2] ：在給藥後2.5 h，BALB/c小鼠的脾臟中的BTK佔用率

[ 圖 3] ：小鼠皮膚中的逆轉被動阿蒂斯（RPA）反應：LOU064抑制皮膚腫脹

[ 圖 4] ：在給藥後5 h，C57B16小鼠的脾臟中的BTK佔用率

[ 圖 5] ：LOU064對皮膚腫脹的時間依賴性藥理學影響

[ 圖 6] ：在單次劑量的30 mg/kg LOU064後，脾臟和肺中的BTK佔用率的時間依賴性與皮膚腫脹的藥理學抑制的比較

[ 圖 7]：在用LOU064（10 mg/Kg和30 mg/kg，p.o.，b.i.d）治療或媒介物（10 mL/Kg，p.o.，b.i.d.）治療後，對致敏小鼠的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的細胞總數的影響，該等小鼠接受1% w/v OVA或鹽水（氣溶膠，第21-24天）激發以及用PBS激發持續16 h以及用PBS（i.t.組1和2）或聚肌苷-聚胞苷酸（聚I:C 100 μg/動物，i.t.）激發持續16 h。在OVA激發後24 h，收集BALF。

[ 圖 8]：在用LOU064（10 mg/Kg和30 mg/kg，p.o.，b.i.d）治療或媒介物（10 mL/Kg，p.o.，b.i.d.）治療後，對致敏小鼠的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的嗜酸性球數量的影響，該等小鼠接受1% w/v OVA或鹽水（氣溶膠，第21-24天）激發以及用PBS激發持續16 h以及用PBS（i.t.組1和2）或聚肌苷-聚胞苷酸（聚I:C 100 μg/動物，i.t.）激發持續16 h。在OVA激發後24 h，收集BALF。

[ 圖 9]：在用LOU064（10 mg/kg和30 mg/kg，p.o.，b.i.d）治療或媒介物（10 mL/Kg，p.o.，b.i.d.）治療後，對致敏小鼠的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的嗜中性球數量的影響，該等小鼠接受1% w/v OVA或鹽水（氣溶膠，第21-24天）激發以及用PBS激發持續16 h以及用PBS（i.t.組1和2）或聚肌苷-聚胞苷酸（聚I:C 100 μg/動物，i.t.）激發持續16 h。在OVA激發後24 h，收集BALF。

[ 圖 10]：在用LOU064（10 mg/kg和30 mg/kg，p.o.，b.i.d）治療或媒介物（10 mL/Kg，p.o.，b.i.d.）治療後，對致敏小鼠的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的巨噬細胞數量的影響，該等小鼠接受1% w/v OVA或鹽水（氣溶膠，第21-24天）激發以及用PBS激發持續16 h以及用PBS（i.t.組1和2）或聚肌苷-聚胞苷酸（聚I:C 100 μg/動物，i.t.）激發持續16 h。在OVA激發後24 h，收集BALF。

[ 圖 11] ：在用LOU064（10 mg/Kg和30 mg/kg，p.o.，b.i.d）治療或媒介物（10 mL/Kg，p.o.，b.i.d.）治療後，對致敏小鼠的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的淋巴球數量的影響，該等小鼠接受1% w/v OVA或鹽水（氣溶膠，第21-24天）激發以及用PBS激發持續16 h以及用PBS（i.t.組1和2）或聚肌苷-聚胞苷酸（聚I:C 100 μg/動物，i.t.）激發持續16 h。在OVA激發後24 h，收集BALF。

[ 圖 12] ：奈米級LOU064的較佳的粒度分佈。

[ 圖 13] ：在穩態脾臟BTK佔用率的模擬。

[ 圖 14] ：（A）在穩態24小時內的BTK谷佔用率。圖以點顯示中值預測並且垂直線顯示95%預測區間。（B）在穩態24小時內的平均BTK佔用率。圖以點顯示中值預測並且垂直線顯示95%預測區間。

無

Claims (41)

1. 一種BTK抑制劑，例如不可逆的BTK抑制劑，例如LOU064或其藥學上可接受的鹽，其用於在治療或預防IgE驅動的對一或多種過敏原的過敏反應，例如食物、藥物、或毒液過敏反應中使用，例如在治療或預防過敏性反應中使用。
2. 如請求項1所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中一或多種過敏原包含或係食物過敏原。
3. 如請求項2所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中食物過敏原選自花生、堅果、奶、小麥、蛋、大豆、芝麻、魚和貝類，特別地花生。
4. 如請求項1、2或3所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064以約20 mg至約200 mg的劑量每日投與。
5. 如請求項4所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064以約10 mg至約100 mg的劑量每日兩次投與。
6. 如請求項5所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064以約10 mg的劑量每日兩次投與。
7. 如請求項5所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064以約25 mg的劑量每日兩次投與。
8. 如請求項5所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064以約100 mg的劑量每日兩次投與。
9. 如請求項1至8中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中短期投與LOU064，例如少於6個月，較佳的是少於3個月或少於1個月。
10. 如請求項9所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中在長達18週內投與LOU064，例如在4、10、12、16或18週內。
11. 如請求項1至8中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中長期投與LOU064，例如超過6個月，較佳的是一年或超過一年。
12. 如請求項10或11所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064作為單一療法投與。
13. 如請求項1至12中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中LOU064不與CYP3A的強抑制劑，例如CYP3A4的強抑制劑伴隨投與。
14. 如請求項1至11和13中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064與治療劑共同投與。
15. 如請求項14所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064與皮質類固醇和/或免疫抑制劑（例如吸入皮質類固醇）、白三烯受體拮抗劑（LTRA）、短效β促效劑（SABA）或長效β促效劑（LABA）共同投與。
16. 如請求項1至11和13中任一項所述使用的BTK抑制劑，例如LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064與口服免疫療法（OIT）、舌下免疫療法（SLIT）、皮膚免疫療法（EPIT），較佳的是OIT共同投與。
17. 如請求項16所述使用的BTK抑制劑，例如LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中LOU064係口服免疫療法（OIT）、舌下免疫療法（SLIT）、皮膚免疫療法（EPIT），較佳的是OIT的輔助藥物。
18. 如請求項16或17所述使用的BTK抑制劑，例如LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中該口服免疫療法係花生蛋白質（例如Palforzia ^TM）。
19. 如請求項16至18中任一項所述使用的BTK抑制劑，例如LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中在投與該口服免疫療法之前至少2天（例如至少2-14天）開始投與LOU064。
20. 如請求項19所述使用的BTK抑制劑，例如LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中在該免疫療法治療的遞增階段期間投與該BTK抑制劑，例如LOU064。
21. 如請求項1至20中任一項所述使用的BTK抑制劑，例如LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中該方法係對IgE驅動的過敏反應的預防。
22. 如請求項1至21中任一項所述使用的BTK抑制劑，例如LOU064或其藥學上可接受的鹽，其用於預防在意外暴露於任何過敏原（例如食物過敏原）後的過敏反應。
23. 如請求項21或22所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中在治療最少2天後（例如在2-14天後，較佳的是在2-7天後），LOU064實現最大的預防。
24. 如請求項1至23中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中該患者根據以下標準中之一或多個進行選擇： (e)    男性和女性患者，6歲或以上（例如6至11歲，12-17歲或18-55歲）； (f)    有對食物（包括但不限於花生、堅果、小麥、蛋、奶、大豆、魚和貝類）過敏的病史記錄； (g)    過敏原特異性IgE呈陽性（例如在篩選時花生sIgE ≥ 6 kUA/L）；以及 (h)   過敏患者對過敏原的皮膚針刺試驗呈陽性（例如定義為與陰性對照相比，風疹塊平均直徑（最長直徑和中點正交直徑）≥ 4 mm）。
25. 如請求項1至24中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中該患者係成人患者（18歲及以上）或青少年（12-17歲）。
26. 如請求項1至24中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中該患者係2至11歲的兒童，例如2-5歲或6-11歲。
27. 如請求項1至26中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中在用LOU064治療長達4週後（例如在1週後、或在2週後、或在3週後或在4週後），以下中之至少一個適用： d.  至少90%經治療的患者在用600 mg花生蛋白質的食物激發後沒有表現出過敏反應 e.  至少90%經治療的患者在用1000 mg花生蛋白質的食物激發後沒有表現出過敏反應 f.   至少80%經治療的患者在用3000 mg花生蛋白質的食物激發後沒有表現出過敏反應。
28. 如請求項1至27中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中該患者的領域總評分FAQLQ實現從基線降低0.45-0.5。
29. 如請求項1至28中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中該患者的領域總評分FAIM實現從基線的降低。
30. 如請求項1至29中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中在用600 mg過敏原（例如花生過敏原）的雙盲安慰劑對照的食物激發中，在該等經治療和未經治療的患者之間觀察的響應者比率的差異高於35%，其中該響應者比率被定義為對600 mg口服食物激發不超過輕微的響應。
31. 如請求項1至30中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中在治療的第12週或第24週，與療法開始時的基線水平相比，丙胺酸胺基轉移酶（ALT）、天冬胺酸胺基轉移酶（AST）和脂酶的水平變化不超過10%。
32. 如請求項1至31中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含LOU064的奈米級顆粒。
33. 如請求項1至32中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含具有藉由PCS測量的在約50 nm至約750 nm之間的平均粒度的LOU064的奈米級顆粒。
34. 如請求項1至33中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含重量比約為2 : 1的LOU064和黏合劑。
35. 如請求項1至34中任一項所述使用的LOU064，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含重量比約2 : 1 : 0.08的LOU064、黏合劑和界面活性劑。
36. 如請求項1至33中任一項所述使用的LOU064，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含重量比約為1 : 1的LOU064和黏合劑。
37. 如請求項1至34和36中任一項所述使用的LOU064，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含重量比約1 : 1 : 0.05的LOU064、黏合劑和界面活性劑。
38. 如請求項1至37中任一項所述使用的LOU064，其中將LOU064以合適的口服藥物配製物形式投與，該藥物配製物包含LOU064、作為黏合劑的聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和作為界面活性劑的十二烷基硫酸鈉。
39. 如請求項1至38中任一項所述使用的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中LOU064係結晶形式的無水游離鹼，其特徵在於如下x-射線粉末繞射圖，當在約25°C的溫度和1.5405 Å的x-射線波長λ下測量時，該繞射圖包含一或多個代表性峰，就2θ而言，該等峰選自由以下組成之群組：7.8 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、12.0± 0.2 °2θ、13.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、22.1 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、23.9 ± 0.2 °2θ、24.8 ± 0.2 °2θ、25.2 ± 0.2 °2θ、25.5 ± 0.2 °2θ、27.2± 0.2 °2θ和29.6 ± 0.2 °2θ。
40. 用於製造用於在治療或預防IgE驅動的過敏反應中使用的藥物的LOU064或其藥學上可接受的鹽，其中較佳的是將LOU064以約10 mg至約100 mg的劑量每日兩次投與。
41. LOU064或其藥學上可接受的鹽用於治療或預防IgE驅動的過敏反應之用途，其中較佳的是將該LOU064以約10 mg至約100 mg的劑量每日兩次投與。

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