ES2275654T3 - Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptisada-iv y agentes antidiabeticos. - Google Patents
Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptisada-iv y agentes antidiabeticos. Download PDFInfo
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Abstract
Una combinación que comprende un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) inhibidor que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, y al menos un compuesto antidiabético adicional entre las tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), los antagonistas de PPARgamma no del tipo de la glitazona, antagonistas duales de PPARgamma/PPARalfa, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
Description
Combinaciones que contienen inhibidores de la
dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos.
La invención se relaciona con una combinación,
tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica,
respectivamente que contiene un inhibidor de la
dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) que
es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina
(LAF237), en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, y
al menos un compuesto antidiabético adicional, seleccionado de las
tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), agonistas de
PPAR\gamma de tipo no glitazona, y agonistas duales de
PPAR\gamma/PPAR\alpha para uso simultaneo, separado o
secuencial, especialmente en la prevención, el retraso en el
progreso o el tratamiento de condiciones mediadas por
dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), en
particular diabetes, más particularmente diabetes mellitus tipo 2,
condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones
alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica,
cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis; el uso de tal
combinación para la elaboración de preparaciones farmacéuticas para
la prevención, demora en el progreso o el tratamiento de tales
condiciones; el uso de tal combinación para el tratamiento
cosmético de un mamífero con el propósito de llevar a cabo una
perdida cosméticamente benéfica de peso corporal; un método de
prevención, demora en el progreso o el tratamiento de condiciones
mediadas por DPP-IV, un método de mejorar la
apariencia física de un animal de sangre caliente.
La solicitud de patente WO 9938501 describe la
combinación de inhibidores de la DPP-IV con
diferentes antidiabéticos, pero no las combinaciones específicas de
la presente invención.
La DPP-IV es responsable por la
inactivación de GLP-1. Más particularmente,
DPP-IV genera un antagonista del receptor de
GLP-1 y por lo tanto acorta la respuesta fisiológica
a GLP-1. GLP-1 es el principal
estimulador de la secreción de insulina pancreática y tiene efectos
benéficos directos sobre la disposición de la glucosa.
La diabetes mellitus no dependiente de insulina
(diabetes mellitus tipo 2) se caracteriza tanto por una mayor
resistencia a la insulina periférica como por una secreción anormal
de insulina. Se reconocen al menos tres anormalidades de secreción
de la insulina: en la primera fase, se pierde la secreción de
insulina y en la segunda fase la insulina es tanto demorada como
inadecuada al afrontar los elevados niveles de glucosa en
circulación. Se conocen diferentes entidades metabólicas,
hormonales, y farmacológicas para estimular la secreción de
insulina incluidas glucosa, aminoácidos y péptidos
gastrointestinales. La Prueba para el Control de la Diabetes y de
sus Complicaciones (DCCT) ha establecido que la disminución de
glucosa en sangre está asociada con la disminución en el comienzo y
la progresión de complicaciones microvasculares diabéticas (Diabetes
Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med.
1993, 329, 977-986). La IGT es un deterioro en la
homeostasis de la glucosa estrechamente relacionado con la diabetes
mellitus tipo 2. Ambas condiciones acarrean un gran riesgo de
enfermedad macrovascular. Por lo tanto, un enfoque terapéutico está
en optimizar y potencialmente normalizar el control de la glicemia
en individuos con diabetes mellitus tipo 2, las condiciones
alteradas de glucosa en plasma en ayunas, o la IGT. Actualmente los
agentes disponibles necesitan ser mejorados con el propósito de
enfrentar mejor este reto terapéutico.
La presente invención se relaciona con una
combinación que contiene un inhibidor de la DPP-IV
que es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-Ciano-pirrolidina
(LAF237), en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, y al menos un compuesto antidiabético adicional,
seleccionado de las tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas),
agonistas de PPAR\gamma de tipo no glitazona, y agonistas duales
de PPAR\gamma/PPAR\alpha, o la sal farmacéuticamente aceptable
de tales compuestos y opcionalmente al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable; para uso simultaneo, separado o
secuencial, particularmente en la prevención, el retraso en el
progreso o el tratamiento de condiciones mediadas por
DPP-IV, en particular condiciones de menor
tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones alteradas de glucosa en
plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y
osteoporosis, y preferiblemente diabetes, especialmente diabetes
mellitus tipo 2. Tal combinación es preferiblemente una preparación
combinada o una composición farmacéutica.
El inhibidor de la DPP-IV de la
invención es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina
(LAF237), en forma libre o en forma de una sal de adición ácida.
(LAF237), en forma libre o en forma de una sal de adición ácida.
A menos que se establezca otra cosa en la
presente divulgación de los radicales orgánicos designados como de
contenido "menor" no mayor a 7, preferiblemente no más de 4,
átomos de carbono y las siguientes expresiones tienen los
significados que se dan a continuación:
- Halógeno representa preferiblemente flúor, cloro o bromo.
- Alquilo inferior es, si no se establece otra cosa, preferiblemente etilo o, más preferiblemente, el metilo. El alquilo (C_{1-6}) está ramificado o preferiblemente es un alquilo no ramificado, preferiblemente alquilo inferior, por ejemplo, metilo o etilo.
- Alquileno inferior es preferiblemente metileno, etileno o propileno. Puede ser sustituido o no sustituido por ejemplo por hidroxi.
- Alcoxi inferior es preferiblemente metoxi o etoxi. El alcoxi (C_{2-4}) es por ejemplo etoxi o propoxi.
- Cicloalquilo es por ejemplo cicloalquilo C_{3}-C_{12}, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclodecilo; o bicicloalquilo tal como bicicloheptilo. Cicloalquenilo es preferiblemente 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1-ciclopentenilo ó 1-ciclopentenilo.
- Hidroxialquilo (C_{1-3}) es por ejemplo 3-hidroxipropilo, 1-hidroxietilo o hidroximetilo.
- El alquilenimino C_{4}-C_{6} el cual está sustituido o no sustituido por uno o dos grupos alquilo inferiores es, por ejemplo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 2-metil-1-piperidinilo o hexametilenimino. Preferiblemente, alquilenimino C_{4}-C_{6} es 1-piperidinilo.
Una fracción [3.1.1]bicíclica
carboxíclica opcionalmente sustituida como se definió anteriormente
es preferiblemente un
biciclo[3.1.1]hept-2-ilo
opcionalmente disustituido en la posición 6 con metilo, o un
biciclo[3.1.1]hept-2-ilo
opcionalmente trisustituido con un metilo en la posición 2 y dos
grupos metilo en la posición 6. Una fracción
[2.2.1]bicíclica carboxíclica opcionalmente sustituida como
se definió anteriormente es preferiblemente un
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo.
Un arilo contiene preferiblemente 6 a 12 átomos
de carbono y es por ejemplo fenilo, tolilo o naftilo, cada uno de
los cuales puede estar sustituido por ejemplo por un alquilo
inferior o un halógeno.
El término "heteroarilo" se refiere a un
radical heterocíclico aromático seleccionado, por ejemplo, del grupo
que consiste de pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo,
pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo,
furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, azepinilo, 4-piperidinilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfoxido, tiamorfolinil
sulfona, 1,3-dioxolano, indolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo,
benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo,
pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidrobenzoisotiazolilo,
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo y
tetrahidroquinazolinilo.
Los inhibidores de DPP-IV son
divulgados genérica y específicamente en WO 98/19998, DE 196 16 486
A1, WO 00/34241 y en WO 95/15309. LAF237 es divulgado
específicamente en el Ejemplo 1 de WO 00/34241.
La tiazolidinadiona antidiabética (glitazona)
es, por ejemplo,
(S)-((3,4-dihidro-2-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona
(englitazona),
5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazoli-
dina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona),
5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]
bencil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]bencil}-tiazolidi-
na-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanacarbonilamino)-bencil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoxi)fenilmetil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-metil}
tiazolidina-2,4-diona(pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona
(MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina 2,4-diona (T-174) y 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-bencil)benzamida (KRP297).
dina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona),
5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]
bencil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]bencil}-tiazolidi-
na-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanacarbonilamino)-bencil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoxi)fenilmetil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-metil}
tiazolidina-2,4-diona(pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona
(MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina 2,4-diona (T-174) y 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-bencil)benzamida (KRP297).
Preferiblemente, la tiazolidinadiona
antidiabética es un compuesto de fórmula VIII,
en
donde
M representa
Naftilo, benzoxazolilo, dihidrobenzopiranilo,
indol,
Fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno) o
feniletinilo (opcionalmente sustituido por halógeno);
R\beta_{1} representa halógeno o un radical
-QR\beta_{4}, en el cual
Q puede ser oxígeno, alquileno inferior,
carbonilo o -NH-,
R\beta_{4} es
naftilo;
fenilo, sustituido o no sustituido por
2,4-dioxo-5-tiazolidinilo;
o
alquilo inferior o hidroxi alquilo inferior,
sustituido o no sustituido por
- a)
- indol ó 2,3-dihidroindol,
- b)
- piridilo, piridil alquilo inferior, N-alquilo inferior-N-piridilamino o halogenofenilo,
- c)
- dihidrobenzopiranilo, el cual está sustituido o no sustituido por hidroxi y alquilo inferior,
- d)
- oxazolilo, el cual está sustituido por alquilo inferior y fenilo,
- e)
- cicloalquilo, el cual está sustituido o no sustituido por alquilo inferior, o
- f)
- arilcicloalquilcarbonilo;
R\beta_{2} representa hidrógeno o
trifluorometilfenil-alquilo inferior carbamoilo,
y
R\beta_{3} representa hidrógeno o
arilsulfonilo;
o una sal farmacéuticamente de los
mismos.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula VIII se
selecciona del grupo que consiste de
(S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-
metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-
propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi) fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-bencil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoxi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-
metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) y 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometilbencil)benzamida (KRP297) o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-
propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi) fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-bencil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoxi)fenil]metil}-tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-
metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) y 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometilbencil)benzamida (KRP297) o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Más preferiblemente, el compuesto de fórmula
VIII se selecciona del grupo que consiste de 5-{[4-(2-(metil-
2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-metil}
tiazotidina-2,4-diona (pioglitazona) y 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), MCC555, T-174 y KRP297, especialmente rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-metil}
tiazotidina-2,4-diona (pioglitazona) y 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), MCC555, T-174 y KRP297, especialmente rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Las glitazonas
5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil}-metil}tiazolidina-2,4-diona
(pioglitazona, EP 0 193 256 A1).
5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}tiazolidina-2,4-diona
(rosiglitazona, EP 0 306 228 A1),
5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona(troglitazona,
EP 0 139 421),
(S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona(englitazona,
EP 0 207 605 B1),
5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-bencil)benzamida
(KRP297, JP
10087641-A), 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]tiazolidina-2,4-diona (MCC555, EP 0 604 983 B1), 5-{[4-(3-(5-meti)-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona(darglitazona, EP 0 332 332), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637, US 4.997.948), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazo-
lidina-2,4-diona(ciglitazona, US 4.287.200) son en cada caso genérica y específicamente divulgados en los documentos citados entre paréntesis después de cada sustancia, en cada caso en particular en los compuestos reivindicados y en los productos finales de los ejemplos de trabajo. La preparación de DRF2189 y de 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona se describe en B.B. Lohray y colaboradores, J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; Los Ejemplos 2d y 3g en las páginas 1627 y 1628. La preparación de 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona y los otros compuestos en los cuales A es feniletinilo mencionados aquí pueden ser elaborados de acuerdo con los métodos descritos en J. Wrobel y colaboradores, J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091.
10087641-A), 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]tiazolidina-2,4-diona (MCC555, EP 0 604 983 B1), 5-{[4-(3-(5-meti)-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona(darglitazona, EP 0 332 332), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637, US 4.997.948), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazo-
lidina-2,4-diona(ciglitazona, US 4.287.200) son en cada caso genérica y específicamente divulgados en los documentos citados entre paréntesis después de cada sustancia, en cada caso en particular en los compuestos reivindicados y en los productos finales de los ejemplos de trabajo. La preparación de DRF2189 y de 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona se describe en B.B. Lohray y colaboradores, J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; Los Ejemplos 2d y 3g en las páginas 1627 y 1628. La preparación de 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona y los otros compuestos en los cuales A es feniletinilo mencionados aquí pueden ser elaborados de acuerdo con los métodos descritos en J. Wrobel y colaboradores, J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091.
En particular, MCC555 se puede formular como se
divulga en la página 49, líneas 30 a 45, de EP 0 604 983 B1; la
englitazona como se divulga desde la página 6, línea 52, hasta la
página 7, línea 6, o análogos a los Ejemplos 27 ó 28 en la página
24 de EP 0 207 605 B1; y la darglitazona y
5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]bencil}-tiazolidina-2,4-diona
(BM-13.1246) se pueden formular como se divulgó en
la página 8, línea 42 hasta la línea 54 de EP 0 332 332 B1.
AY-31637 puede ser administrado como se divulga en
la columna 4, líneas 32 a 51 de US 4.997.948 y la rosiglitazona
como se divulga en la página 9, líneas 32 a 40 de EP 0 306 228 A1,
éste preferiblemente como su sal maleato. La rosiglitazona se puede
administrar en la forma como es comercializada por ejemplo bajo la
marca registrada AVANDIA™. La troglitazona se puede administrar en
la forma como es comercializada por ejemplo bajo las marcas
registradas ReZulin™, PRELAY™, ROMOZIN™ (en el Reino Unido) o
NOSCAL™ (en Japón). La pioglitazona se puede administrar como se
divulga en el Ejemplo 2 de EP 0 193 256 A1, preferiblemente en la
forma de la sal monoclorohidrato. Correspondiente a las necesidades
de un paciente en particular es posible administrar pioglitazona en
la forma como se comercializa por ejemplo bajo la marca registrada
ACTOS™. La ciglitazona puede, por ejemplo, ser formulada como se
divulga en el Ejemplo 13 de US 4.287.200.
Los agonistas de PPAR\gamma no del tipo de la
glitazona son especialmente análogos de la
N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina,
por ejemplo GI-262570, y JTT501.
El término "agonistas duales de
PPAR\gamma/PPAR\alpha" como se lo utiliza aquí significa
compuestos que son al mismo tiempo agonistas de PPAR\gamma y de
PPAR\alpha. Los agonistas duales preferidos de
PPAR\gamma/PPAR\alpha son especialmente aquellos
\omega-[(oxoquinazolinilalcoxi)fenil]alcanoatos y
análogos de los mismos, muy especialmente el compuesto
DRF-554158, descrito en WO 99/08501 y el compuesto
NC-2100 descrito por Fukui en Diabetes 2000,
49(5), 759-767.
Igualmente están incluidos los correspondientes
estereoisómeros así como los correspondientes polimorfos, por
ejemplo modificaciones cristalinas, que se divulgan en los
documentos de patente citados.
El inhibidor de la DPP-IV es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
y el compuesto antidiabético adicional se selecciona del grupo que
consiste de rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, o la sal
farmacéuticamente aceptable de tales compuestos.
El término "prevención" significa la
administración profiláctica de la combinación a pacientes sanos para
prevenir el inicio de las condiciones mencionadas aquí. Además, el
término "prevención" significa la administración profiláctica
de cada combinación a pacientes que se encuentran en una etapa
previa de las condiciones, especialmente diabetes, que van a ser
tratadas.
El término "retraso en el progreso"
utilizado aquí significa la administración de la combinación, tal
como una preparación combinada o composición farmacéutica, a
pacientes que se encuentran en una etapa previa de la condición,
especialmente diabetes, que va a ser tratada en la cual se
diagnosticó a los pacientes una forma previa de la condición
correspondiente.
La estructura de los agentes activos
identificada por medio del código nos-, los nombres genéricos o de
mercado pueden ser tomados de la edición existente del compendio
estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo
Patents Internacional (por ejemplo, IMS World Publications).
Cualquier persona capacitada en la materia es perfectamente capaz
de identificar los agentes activos y, con base en estas referencias,
igualmente capaz de fabricar y ensayar las indicaciones
farmacéuticas y las propiedades en modelos estándar de ensayo, tanto
in vitro como in vivo.
Los compuestos que se van a combinar pueden
estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos
compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, ellos
pueden formar sales de adición ácida. Las correspondientes sales de
adición ácida se pueden formar también teniendo, si se desea, un
centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un
grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden formar también sales con
bases. Por ejemplo, los compuestos que se van a combinar pueden
estar presentes como una sal de sodio, como un maleato o como un
clorhidrato. El ingrediente activo o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo pueden ser utilizados también en la forma de un
hidrato o incluir otros solventes utilizados para
cristalización.
Un compuesto antidiabético, seleccionado a
partir de las tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas),
agonistas de PPAR\gamma de tipo no glitazona, y agonistas duales
de PPAR\gamma/PPAR\alpha, o una sal farmacéuticamente aceptable
de tal compuesto, será mencionado de aquí en adelante como un
COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.
Una preparación combinada que contiene un
inhibidor de la DPP-IV que es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y
al menos un COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE LA
INVENCIÓN, y opcionalmente al menos uno, esto es, uno o más, por
ejemplo dos excipientes farmacéuticamente aceptables para uso
simultaneo, separado o secuencial es especialmente un "kit de
partes" en el sentido de que los componentes, un inhibidor de
DPP-IV que
es(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina
en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y
al menos un COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE LA
INVENCIÓN, pueden ser dosificados en forma independiente o por medio
del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades especiales
de los componentes, esto es, en diferentes momentos o en forma
simultanea. Las partes del kit de partes pueden ser entonces, por
ejemplo, administradas simultáneamente o cronológicamente
escalonadas, esto es, en diferentes momentos y con igual o
diferentes intervalos de tiempo para cualquiera de las partes del
kit de partes. Preferiblemente, los intervalos e tiempo se escogen
de tal forma que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada
en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se
obtendría por medio del uso únicamente de uno cualquiera de los
componentes. Preferiblemente, existe al menos un efecto benéfico,
por ejemplo un reforzamiento mutuo del efecto de un inhibidor de la
DPP-IV en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, y al menos un COMPAÑERO ADICIONAL PARA
LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, efectos provechosos adicionales,
menos efectos secundarios, un efecto terapéutico secundario en una
dosis no efectiva de uno o de cada uno de los componentes, y
especialmente un sinergismo, por ejemplo un efecto más que aditivo,
entre un inhibidor de la DPP-IV en forma libre o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un
COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.
La naturaleza de las condiciones mediadas por la
DPP-IV, especialmente diabetes, condiciones
alteradas de glucosa en plasma en ayunas, e IGT, es multifactorial.
Bajo ciertas circunstancias, las drogas con diferentes mecanismos
de acción se pueden combinar. Sin embargo, justamente considerando
cualquier combinación de drogas que tienen diferente forma de
acción pero actuando en el mismo campo no necesariamente conducen a
combinaciones con efectos provechosos.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental
de que la administración combinada de la composición de acuerdo a
la reivindicación 1 resulta no solamente en un efecto terapéutico
benéfico, especialmente uno sinergístico, sino también en
beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado tal
como una sorprendente prolongación de la eficacia, una amplia
variedad de tratamiento terapéutico y efectos benéficos
sorprendentes sobre enfermedades y condiciones asociadas con
diabetes, por ejemplo, una menor ganancia de peso.
Entre los beneficios adicionales están que se
pueden utilizar dosis menores de las drogas individuales para ser
combinadas de acuerdo con la presente invención para reducir la
dosificación, por ejemplo, que las dosis no necesitan a menudo ser
únicamente más pequeñas sino también aplicadas menos frecuentemente,
o pueden ser utilizadas con el propósito de disminuir la incidencia
de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y
requerimientos de los pacientes que van a ser tratados.
Se puede mostrar por medio de modelos
establecidos de ensayos y especialmente de aquellos modelos de
ensayos descritos aquí que la combinación del inhibidor de la
DPP-IV,
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina
(LAF237), y al menos un COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE
LA INVENCIÓN resulta en una prevención más efectiva o en un
tratamiento preferiblemente de condiciones mediadas por
DPP-IV, en particular diabetes, especialmente
diabetes mellitus de tipo 2, condiciones alteradas de glucosa en
plasma en ayunas, y condiciones de IGT.
La persona capacitada en estas materias es
completamente capaz de seleccionar un modelo relevante de animal de
ensayo para probar las indicaciones terapéuticas y los efectos
benéficos indicados aquí antes y después. La actividad
farmacológica puede, por ejemplo, ser demostrada siguiendo
esencialmente un procedimiento de ensayo in vivo en ratones
o en un estudio clínico como se describió aquí anteriormente.
Se impidió que se alimentaran durante 18 horas
ratones ICR-CDI (machos, cinco semanas de edad, peso
corporal: aproximadamente 20 g), y luego se los utilizó como
individuos para el ensayo. La combinación de acuerdo a la presente
invención y los ingredientes activos solos se los suspende en
solución búfer de cloruro de sodio 0,14 M-CMC al
0,5% (pH 7,4). Se administra en forma oral la solución así obtenida
en cantidades fijas de volumen a los individuos del ensayo. Después
de un tiempo predeterminado, se determinó que disminuyó el
porcentaje de glucosa en sangre comparado con el grupo de
control.
Este estudio demuestra en forma particular el
sinergismo de la composición farmacéutica o de la preparación
combinada reivindicada, respectivamente. Los efectos benéficos en
condiciones mediadas por la DPP-IV, en particular
con diabetes mellitus tipo2 se puede determinar directamente a
través de los resultados de este estudio o por medio de cambios en
el diseño del estudio que son conocidos como tales por una persona
capacitada en el arte.
El estudio es, en particular, adecuado para
comparar los efectos de la monoterapia con un COMPAÑERO PARA LA
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN con aquellos de una combinación de
inhibidor de la DPP-IV más uno de estos compuestos
sobre el control de la glicemia.
Se escogen para este ensayo los individuos con
diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que no han logrado
acercarse a una glicemia normal (HbA_{1c} <6,8%) solamente con
la dieta. Los efectos logrados para el control de la glicemia con
monoterapia de la DPP-IV, monoterapia con un
COMPAÑERO PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, y la terapia de
combinación de la DPP-IV más un COMPAÑERO PARA LA
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se determinan en este estudio después
de 24 semanas con el control obtenido con el placebo, todos los
individuos continuando con la misma dieta que en el período
anterior al tratamiento. Las mediciones del control de la glicemia
son puntos finales subrogados validados para el tratamiento de la
diabetes. HbA_{1c} es la medición sencilla más confiable para
evaluar el control de la glicemia (D. Goldstein y colaboradores,
Tests of Glicemia in Diabetes, Diabetes Care 1995, 18(6),
896-909) y es la respuesta primaria variable en este
estudio. Ya que la glicosilación de la hemoglobina se determina por
medio de la concentración de la glucosa cada vez que se elabora un
glóbulo rojo, HbA_{1c} proporciona un estimado de la media de
glucosa en sangre para los tres meses previos.
Antes de comenzar con el tratamiento doblemente
ciego durante 24 semanas, a los individuos se les administra
durante cuatro semanas los placebos junto con el inhibidor de la
DPP-IV, por ejemplo LAF237, antes del desayuno, el
almuerzo y la cena, y junto con los placebos con uno o más de los
COMPAÑEROS PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN (período I). Por
ejemplo, si los individuos se separan entonces en cuatro grupos de
tratamiento durante el estudio doblemente ciego de 24 semanas
(período 11) como se describe en las Tablas 1 a 5 para el caso en
que DPP728 sea escogido como el inhibidor de la
DPP-IV y una de las drogas que contenga al
antidiabético troglitazona de tiazolidinadiona, al antidiabético
repaglinida derivado del ácido fenilacético, a la acarbosa
inhibidora de la \alpha-glucosidasa, al
antidiabético nateglinida derivado de la
D-fenilalanina o a la biguanida metformina sea
escogida como socia para la combinación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las tabletas de DPP728 contienen o bien 50 mg
del compuesto o un placebo. Las tabletas de nateglinida contienen o
bien 120 mg o placebo. Las tabletas de 200 mg de troglitazona, las
tabletas de 1 mg de repaglinida, las tabletas de 50 mg de acarbosa
y las tabletas de 500 mg de metformina se pueden adquirir
comercialmente y se las encapsula nuevamente para juntar las
cápsulas con el placebo correspondiente.
Se separan entonces los individuos en cuatro
grupos de tratamiento para el estudio doblemente ciego de 24
semanas (período II) como se describe en la Tabla 1. Se mezclan en
forma aleatoria aproximadamente 170 individuos por grupo de
tratamiento. La duración total del estudio incluido el período de
prueba para cada individuo es de 28 semanas. El análisis
estadístico se puede llevar a cabo por medio de métodos conocidos en
el arte.
Se advierte al individuo de no tomar la dosis
matutina de la medicación en estudio o de tomar el desayuno el día
programado para una visita de estudio. La dosis matutina es
administrada por el personal del centro después de la recolección
de todas las muestras de laboratorio en ayunas y de completar todos
los procedimientos del estudio. Las visitas se programan para ser
realizadas con intervalos de dos semanas durante el período I, y
con intervalos de 4 a 8 semanas durante el período II. Los
individuos han ayunado al menos durante 7 horas al momento de cada
visita. Todas las muestras de sangre para las evaluaciones de
laboratorio se toman entre las 7:00 AM y las 10:00 AM. Todos los
ensayos se realizan de acuerdo con los procedimientos seguidos por
los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio conocidos en
el arte.
HbA_{1c} se mide por medio de Cromatografía
Líquida de Alta Definición (HPLC) utilizando el método de
intercambio iónico sobre un analizador Diamat de
Bio-Rad. Se utiliza un método de soporte de afinidad
si se observan picos de variantes de hemoglobina o de degradación
de la hemoglobina.
Otros parámetros que se determinan son la
glucosa en plasma en ayunas (FPG), lípidos en ayunas (total,
colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad), y LDL (lipoproteína
de baja densidad), y triglicéridos) y el peso corporal. La FPG será
medida utilizando el método de la hexoquinasa y el colesterol LDL
será calculado utilizando la fórmula de Friedewald si los
triglicéridos son < 400 mg/dL (4,5 mmol/l).
Se pueden modificar diferentes parámetros del
estudio descrito anteriormente, por ejemplo, con el propósito de
optimizar la dosificación para enfermedades especiales o las
indicaciones mencionadas aquí, para enfrentar los problemas de
tolerabilidad durante el estudio o para obtener resultados idénticos
o similares con menor esfuerzo. Por ejemplo, se puede involucrar
una población objetivo diferente en un ensayo clínico de esta clase,
por ejemplo individuos con un diagnóstico de diabetes mellitus de
tipo 2 que casi han logrado normalizar la glicemia (HbA_{1c}
<6,8%) solo con base en la dieta, individuos con enfermedades
diferentes a la diabetes mellitus, por ejemplo otros desordenes
metabólicos, o individuos seleccionados por medio de otros
criterios, tales como edad o sexo; se puede disminuir el número de
individuos, por ejemplo hasta un número entre 70 y 150,
especialmente 100 ó 120, individuos por grupo de tratamiento; los
grupos de tratamiento (los ejemplos se en listan en la Tabla 1) se
pueden suprimir, esto es, por ejemplo para llevar a cabo un estudio
con una comparación de la combinación de un inhibidor de la
DPP-IV y al menos un COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN versus un inhibidor solo de la
DPP-IV; el término del período de prueba con el
placebo (período I) se puede cambiar, esto es, se puede extender,
acortar o suprimir; el cronograma de visitas se puede extender por
ejemplo, para cada 10, 12 ó 14 semanas; las instrucciones de la
visita se pueden cambiar, por ejemplo, la instrucción de que las
muestras de sangre para las evaluaciones de laboratorio tienen que
ser tomadas entre las 7:00 AM y las 10:00 AM; HbA_{1c} se puede
determinar por otros medios; o uno o más de los parámetros que se
van a determinar durante el estudio mencionado anteriormente, por
ejemplo FPG o los lípidos en ayunas, se puede suprimir, o se puede
añadir la determinación de parámetros adicionales (ver más
abajo).
Se pueden determinar parámetros adicionales en
el curso del Studio, por ejemplo por medio de ensayos adicionales.
Tales ensayos adicionales pueden comprender el análisis de líquidos
corporales con el propósito de determinar las cantidades de
diferentes parámetros tales como aquellos enlistados más adelante y
pueden servir por ejemplo, al propósito de determinar la
tolerabilidad de los ingredientes activos administrados:
- la determinación de hematocrito y de hemoglobina, el recuento de plaquetas, el recuento de eritrocitos, el recuento total y diferencial de leucocitos (basófilos, eosinófilos, linfocitos, monocitos, neutrófilos segmentados y neutrófilos totales); determinación de albúmina, fosfatasa alcalina, alanina amino transferasa (glutámico pirúvico transaminasa en suero), aspartato amino transferasa (glutámico oxaloacético transaminasa en suero), nitrógeno úrico en sangre o urea, bicarbonato, calcio, cloruro, creatina fosfoquinasa total (CPK), fracción de la isoenzima creatina fosfoquinasa en músculo-cerebro (si CPK es elevada), bilirrubina directa, creatina, \gamma-glutamil transferasa, lactato deshidrogenasa, potasio, sodio, bilirrubina total, proteína total y ácido úrico en la sangre; determinación de bilirrubina, glucosa, cetonas, pH, proteína, y gravedad específica en la orina de los individuos; determinación del peso corporal, la presión sanguínea (sistólica y diastólica, después de una sesión 3 minutos) y el pulso radial (después de una sesión de 3 minutos).
Los resultados de los estudios muestran que la
combinación de acuerdo con la presente invención puede ser
utilizada para la prevención y preferiblemente el tratamiento de
condiciones mediadas por la DPP-IV, en particular
diabetes mellitus tipo 2. La combinación de la presente invención
puede ser utilizada también para la prevención y preferiblemente el
tratamiento de otra condición mediada por la
DPP-IV.
Además, en un cierto número de combinaciones
como las divulgadas aquí, los efectos secundarios observados con
uno de los componentes sorprendentemente no se acumulan en la
aplicación de la combinación.
Preferiblemente, las cantidades terapéuticamente
efectivas en conjunto de un inhibidor de la DPP-IV
en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable y al menos
un compuesto farmacéuticamente activo adicional, se administran
simultáneamente o en forma secuencial en cualquier orden,
separadamente o en una combinación fija.
La condición mediada por la
DPP-IV se selecciona preferiblemente del grupo que
consiste de diabetes, glucosa en plasma en ayunas alterada,
tolerancia alterada a la glucosa, acidosis metabólica, cetosis,
artritis, obesidad y osteoporosis.
Muy preferiblemente, la condición mediada por la
DPP-IV es diabetes mellitus de tipo 2.
Un objetivo de esta invención es la de proveer
una composición farmacéutica como la definida en la reivindicación
1 que contiene una cantidad, que es en conjunto terapéuticamente
efectiva contra condiciones mediadas por OPP-IV, en
particular diabetes, más especialmente diabetes mellitus tipo 2,
condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, y condiciones
de IGT, del inhibidor de la DPP-IV (i) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) al menos un COMPAÑERO
ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN y al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la
invención se pueden preparar en una forma por sí misma conocida y
son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o
rectal, y parenteral para mamíferos (animales de sangre caliente),
incluido el hombre, que contienen una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto farmacológicamente activo, solo o en
combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral.
Las nuevas preparaciones farmacéuticas
contienen, por ejemplo, aproximadamente desde el 10% hasta
aproximadamente el 100%, por ejemplo 80% ó 90%, preferiblemente
aproximadamente desde el 20% hasta aproximadamente el 60%, del
ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo a la
invención para administración enteral o parenteral son, por
ejemplo, aquellas en formas de dosificación unitaria, tales como
tabletas recubiertas de azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios,
y además ampolletas. Estas se preparan en una forma conocida por si
misma, por ejemplo por medio de mezcla convencional, granulación,
recubrimiento con azúcar, procesos de disolución o liofilización.
Así, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener
por medio de la combinación del ingrediente activo con excipientes
sólidos, si se desea granular una mezcla obtenida, y procesar la
mezcla o los gránulos, si se desea o se necesita, después de la
adición de excipientes adecuados para producir tabletas o núcleos
de tabletas recubiertos con azúcar.
En esta composición, los componentes (i) e (ii)
se pueden administrar juntos, uno después del otro o separadamente
en una forma de dosificación única combinada o en forma de dos dosis
únicas separadas. En una modalidad preferida de la invención, la
forma de dosificación única es una combinación fija. En una
combinación fija los componentes (i) e (ii) se administran en la
forma de una formulación galénica única, por ejemplo, una tableta
única o una infusión
única.
única.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable para la preparación de una preparación
farmacéutica para la prevención o el tratamiento de condiciones
mediadas por la DPP-IV, en particular diabetes, más
específicamente diabetes mellitus tipo 2, condiciones alteradas de
glucosa en plasma en ayunas, y condiciones de
IGT.
IGT.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de cada
uno de los componentes de la combinación de la presente invención
puede ser administrada en forma simultanea o secuencial y en
cualquier orden, y los componentes se pueden administrar
separadamente o como una combinación fija. Por ejemplo, el
tratamiento de la invención puede comprender (i) la administración
del inhibidor de la DPP-IV de la invención en forma
libre o de una sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la
administración de al menos un COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA
COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN en forma simultanea o secuencial en
cualquier orden, en cantidades terapéuticamente efectivas en
conjunto, preferiblemente en cantidades sinergísticamente
efectivas, por ejemplo en dosis diarias correspondientes a las
relaciones descritas aquí.
El ingrediente activo correspondiente o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser utilizados también
en forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para
cristalización.
Además, el termino administrar también abarca el
uso de prodrogas de cualquiera de las drogas antidiabéticas que se
convierten in vivo en la droga antidiabética selectiva. Se
debe entender por lo tanto que la presente invención abarca a todos
los regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término
"administración" se debe interpretar en consecuencia.
El inhibidor de la DPP-IV de la
invención es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina
(LAF237), en forma libre o en forma de una sal de adición ácida.
(LAF237), en forma libre o en forma de una sal de adición ácida.
La invención se relaciona en particular con un
empaque comercial que contiene en conjunto cantidades
terapéuticamente efectivas del inhibidor de la
DPP-IV de la invención, en forma libre o de una sal
farmacéuticamente aceptable, y al menos un COMPAÑERO ADICIONAL PARA
LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN junto con instrucciones para el uso
de los mismos en el tratamiento de condiciones mediadas por
DPP-IV, en particular diabetes, más específicamente
diabetes mellitus tipo 2, condiciones alteradas de glucosa en plasma
en ayunas, y condiciones de
IGT.
IGT.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el tratamiento es el tratamiento de una condición mediada por
DPP-IV, en particular diabetes mellitus de tipo 2,
que comprende administrar a un animal de sangre caliente que
requiera del mismo junto con cantidades terapéuticamente efectivas
del inhibidor de la DPP-IV de la invención en forma
libre o de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un
COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.
Preferiblemente, en este tratamiento los ingredientes activos se
administran simultáneamente o en forma secuencia en cualquier
orden, separadamente o en una combinación fija. En una modalidad
preferida de tal método, las cantidades terapéuticamente efectivas
en conjunto del inhibidor de la
dipeptidilpeptidasa-IV de la invención en forma
libre o de una sal farmacéuticamente aceptable y al menos un
COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se
suministran como una preparación
combinada.
combinada.
Además, la presente invención suministra un
tratamiento de las condiciones de tolerancia alterada a la glucosa
y de condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas que
comprende administrar a un animal de sangre caliente que requiera
del mismo cantidades terapéuticamente efectivas en conjunto del
inhibidor de la DPP-IV de la presente invención en
forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un
COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.
Además, la invención se relaciona con un método
para mejorar la apariencia corporal de un mamífero que comprende
administrar en forma oral a dicho mamífero, incluido el hombre,
especialmente de un hombre que sufra de un desorden metabólico, en
particular diabetes tipo 2, una preparación combinada o una
composición farmacéutica descrita aquí en una dosis efectiva para
influenciar, por ejemplo, para incrementar o disminuir, el
metabolismo de la glucosa, o para influenciar el peso corporal por
otros mecanismos, y repetir dicha dosificación hasta que haya
ocurrido una perdida cosméticamente benéfica de peso corporal. Tales
combinaciones descritas aquí pueden ser utilizadas aquí para
prevenir, por razones cosméticas, un incremento adicional en el peso
corporal en humanos que experimenten tal incremento. Además, la
invención se relaciona con las combinaciones descritas aquí útiles
para mejorar la apariencia corporal de un mamífero, especialmente de
un ser humano, y el uso de tales combinaciones con el propósito de
mejorar la apariencia corporal de un mamífero, especialmente de un
ser humano con Sobrepeso que es uno de los factores de riesgo para
el desarrollo de un desorden metabólico, en particular diabetes
tipo 2, y al mismo tiempo a menudo el resultado de tal desorden
metabólico, especialmente diabetes de tipo 2. Además, se conocen un
cierto número de antidiabéticos que causan ganancia de peso. En
consecuencia, los humanos que sufren de desordene metabólicos,
especialmente diabetes tipo 2, se enfrentan a menudo con sobrepeso.
Por lo tanto, la perdida cosméticamente benéfica de peso corporal se
puede efectuar especialmente en humanos que sufran de un desorden
metabólico, tal como diabetes tipo 2. Las combinaciones descritas
aquí pueden ser utilizadas también para reemplazar o para
complementar a una droga antidiabética tomada por un humano que
sufra de diabetes tipo 2 con el propósito de prevenir, por razones
cosméticas, un incremento adicional del peso corporal.
El rango de dosis de la combinación del
inhibidor de la DPP-IV de la invención y al menos el
empleo de un COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE LA
INVENCIÓN depende de factores conocidos por una persona capacitada
en el arte incluidas la especie de animal de sangre caliente, el
peso corporal y la edad, la naturaleza y severidad de la condición
que va a ser tratada, la forma de administración y la sustancia
particular que va a ser empleada. A menos que se establezca otra
cosa aquí, el inhibidor de la DPP-IV de la
invención y al menos un COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE
LA INVENCIÓN, se dividen preferiblemente y se administran de una a
cuatro veces al día.
La relación de peso de las dosis diarias de
LAF237 o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con al
menos un COMPAÑERO ADICIONAL PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN
puede variar dentro de amplios límites dependiendo en particular de
las necesidades del animal de sangre caliente tratado.
En una modalidad preferida de la invención se
deben administrar las siguientes relaciones de peso de LAF237 o de
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a uno de los
COMPAÑEROS ADICIONALES PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN
indicados, con el propósito de obtener un efecto sinergístico:
En una modalidad más preferida de la invención
se deben administrar las siguientes relaciones de peso de LAF237 o
de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a uno de los
COMPAÑEROS ADICIONALES PARA LA COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN
indicados, con el propósito de obtener un efecto sinergístico de los
componentes:
\vskip1.000000\baselineskip
Si el animal de sangre caliente es un humano
aproximadamente de 70 kg de peso corporal, las dosis de al menos
uno de los compuestos farmacéuticamente activos adicionales son
preferiblemente las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos ilustrarán la invención
descrita anteriormente; ellos no pretenden sin embargo limitar el
alcance de la invención en ninguna forma.
108.000 tabletas, cada una conteniendo 120 mg de
nateglinida se preparan de la siguiente forma:
| Composición: | nateglinida | 12.960 kg |
| lactosa, NF | 30.564 kg | |
| celulosa microcristalina, NF | 15.336 kg | |
| providona, USP | 2.592 kg | |
| croscarmelosa sódica, NF | 3.974 kg | |
| dióxido de silicio coloidal, NF | 1.382 kg | |
| estearato de magnesio, NF | 1.231 kg | |
| recubrimiento: opadry amarillo | 1.944 kg | |
| agua purificada, USP* | Q.S. | |
| *: removido durante el proceso |
Proceso de preparación: La celulosa
microcristalina, povidona, parte de la croscarmelosa sódica,
nateglinida y lactosa se mezclan en un mezclador de alto esfuerzo
cortante y después se granula utilizando agua purificada. Los
gránulos húmedos se secan en un secador de lecho fluido y se pasan a
través de un tamiz. El dióxido de silicio coloidal y el resto de la
croscarmelosa sódica se mezclan, se pasan a través de un tamiz y se
mezclan con los gránulos secos en un mezclador en V. El estearato
de magnesio se pasa a través de un tamiz, se mezcla con lo mezclado
por el mezclador en V y después se comprime la mezcla total hasta
formar tabletas. Se suspende el opadry amarillo en agua purificada
y se recubren las tabletas con la suspensión de recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
| intragranular: | |
| nateglinida | 120 mg |
| lactosa monohidratada | 283 mg |
| celulosa microcristalina | 142 mg |
| povidona | 24 mg |
| croscarmelosa sódica | 24 mg |
| extragranular: | |
| estearato de magnesio | 7 mg |
| opadry blanco | 20 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
| intragranular: | |
| nateglinida | 120 mg |
| lactosa monohidratada | 283 mg |
| celulosa microcristalina | 142 mg |
| povidona | 24 mg |
| croscarmelosa sódica | 24 mg |
| extragranular: | |
| croscarmelosa sódica | 12,8 mg |
| estearato de magnesio | 11,4 mg |
| opadry amarillo | 18,0 mg |
| dióxido de silicio coloidal | 12,8 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
108.000 tabletas, cada una conteniendo 120 mg de
nateglinida se preparan de la siguiente forma:
| Composición: | nateglinida | 12.960 kg |
| lactosa, NF | 30.564 kg | |
| celulosa microcristalina, NF | 15.336 kg | |
| providona, USP | 2.592 kg | |
| croscarmelosa sódica, NF | 3.974 kg | |
| dióxido de silicio coloidal, NF | 1.382 kg | |
| estearato de magnesio, NF | 1.231 kg | |
| recubrimiento: opadry amarillo | 1.944 kg | |
| agua purificada, USP* | Q.S. | |
| *: removido durante el proceso |
\newpage
Proceso de preparación: La celulosa
microcristalina, povidona, una porción de la croscarmelosa sódica,
nateglinida y lactosa se granulan en un granulador Collette Gral
con la adición de agua purificada. Los gránulos húmedos se secan en
un secador de lecho fluido y se pasan a través de un tamiz. El
dióxido de silicio coloidal y el resto de la croscarmelosa sódica
se mezclan, se pasan a través de un tamiz y se mezclan con los
gránulos secos en un mezclador en V. El estearato de magnesio se
pasa a través de un tamiz, se mezcla con lo mezclado por el
mezclador en V y después se comprime la mezcla total hasta formar
tabletas. Se suspende el opadry amarillo en agua purificada y se
recubren las tabletas con la suspensión de recubrimiento. Las
variantes de este proceso incluyen la adición de silicio coloidal y
cargar la restante croscarmelosa sódica al segundo granulador
después del secado, luego tamizar todo junto; y combinar tanto como
3 cargas del granulador/secador por lote.
| nateglinida | 120 mg |
| lactosa monohidratada | 283 mg |
| celulosa microcristalina | 142 mg |
| povidona | 24 mg |
| croscarmelosa sódica | 36,8 mg |
| estearato de magnesio | 11,4 mg |
| opadry amarillo | 18,0 mg |
| dióxido de silicio coloidal | 12,8 mg |
Claims (12)
1. Una combinación que comprende un inhibidor de
la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV)
inhibidor que es
(S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
en forma libre o en forma de una sal de adición
ácida, y
al menos un compuesto antidiabético adicional
entre las tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), los
antagonistas de PPAR\gamma no del tipo de la glitazona,
antagonistas duales de PPAR\gamma/PPAR\alpha, o la sal
farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
2. Una combinación de acuerdo a la
reivindicación 1 que es una preparación combinada o una composición
farmacéutica.
3. Una combinación de acuerdo a la
reivindicación 2 que es una preparación combinada para uso
simultaneo, separado o secuencial en la prevención, retraso en el
progreso o tratamiento de condiciones mediadas por la
DPP-IV.
4. Una combinación de acuerdo a la
reivindicación 3 para la prevención, el retraso en el progreso o el
tratamiento de una condición seleccionada entre diabetes, diabetes
mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT),
condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis
metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.
5. Una combinación de acuerdo a la
reivindicación 2 la cual es una combinación fija.
6. Una combinación de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en donde el compuesto antidiabético es
una tiazolidinadiona antidiabética.
7. Una combinación de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en donde la tiazolidinadiona
antidiabética se selecciona del grupo que consiste de
5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona,
5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-bencil)benzamida,
pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, englitazona, darglitazona
y ciglitazona.
8. Una combinación de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en donde la tiazolidinadiona
antidiabética se selecciona del grupo que consiste de pioglitazona y
rosiglitazona.
9. Una combinación de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en la forma de una composición
farmacéutica que contiene una cantidad que es terapéuticamente
efectiva en conjunto contra una condición mediada por la
DPP-IV de dicha combinación, y al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una combinación de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 para uso como medicamento.
11. El uso de una combinación de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un
medicamento para la prevención, el retraso en el progreso o el
tratamiento de una condición seleccionada entre diabetes, diabetes
mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT),
condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis
metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.
12. Una combinación de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 3 ó 4 que está contenida en un empaque
comercial junto con instrucciones para el uso simultaneo, separado o
secuencial de la misma en la prevención, el retraso en el progreso o
el tratamiento de una condición mediada por la
DPP-IV.
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