DE60124861T2

DE60124861T2 - Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica

Info

Publication number: DE60124861T2
Application number: DE60124861T
Authority: DE
Inventors: Börk Madison BALKAN; Edward Thomas Somerville HUGHES; Grenville David HOLMES; Bernard Edwin Morristown VILLHAUER
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-01-21
Filing date: 2001-01-19
Publication date: 2007-05-10
Anticipated expiration: 2021-01-20
Also published as: HK1108359A1; DK1248604T3; EP1741445A2; EP1743655A1; JP2011162550A; EP1741447B1; DE60132723T2; CA2397554C; PT1741445E; JP6104331B2; EP1741445A3; EP1741446A3; JP5824224B2; ES2436610T3; ES2275654T5; AU2001237321A1; WO2001052825A3; WO2001052825A2; EP1248604A2; LU91436I9

Description

Die Erfindung betrifft eine Kombination, wie jeweils eine kombinierte Präparation oder pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst einen Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitor (DPP-IV Inhibitor), der (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyanopyrrolidin (LAF 237) in freier Form oder Säureadditionssalzform ist und zumindest eine weitere antidiabetische Verbindung, die ausgewählt ist aus antidiabetischen Thiazolidindionen (Glitazonen), PPARγ Agonisten vom Nicht-Glitazontyp und dualen PPARγ/PPARα Agonisten zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung speziell zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung von Zuständen, die durch die Dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) vermittelt werden, insbesondere Diabetes, vor allem Diabetes mellitus Typ 2, Zuständen gestörter Glucosetoleranz (IGT), Zuständen gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand, metabolischer Acidose, Ketose, Arthritis, Obesität und Osteoporose, die Verwendung einer solchen Kombination zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung solcher Zustände, die Verwendung einer solchen Kombination zur kosmetischen Behandlung eines Säugers, um einen kosmetisch vorteilhaften Körpergewichtsverlust zu bewirken, ein Verfahren zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung von Zuständen, die durch DPP IV vermittelt werden und ein Verfahren zur Verbesserung des körperlichen Erscheinungsbildes eines Warmblüters.
Die WO 99 38 501 A beschreibt die Kombination von DPP IV Inhibitoren mit mehreren Antidiabetika, aber nicht die spezifischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung.
Die DPP IV ist für die Inaktivierung der GLP 1 verantwortlich. Genauer gesagt erzeugt die DPP IV einen GLP 1 Rezeptorantagonisten und verkürzt hierbei die physiologische Reaktion auf GLP 1. GLP 1 ist ein Hauptstimulator der Pankreaseinsulinsekretion und hat direkte günstige Auswirkungen auf die Glucoseablagerung.
Der nicht-insulinabhängige Diabetes mellitus (Diabetes mellitus Typ 2) ist sowohl durch eine erhöhte periphere Insulinresistenz als auch eine abnormale Insulinsekretion gekennzeichnet. Es sind zumindest 3 Abnormalitäten der Insulinsekretion bekannt: In der ersten Phase geht die Insulinsekretion verloren und in der zweiten Phase ist die Insulinsekretion in Anbetracht der erhöhten zirkulierenden Glucosespiegel sowohl verzögert als auch unzureichend. Es ist von mehreren metabolischen, hormonellen und pharmakologischen Einheiten bekannt, dass sie die Insulinsekretion stimulieren, einschließlich Glucose, Aminosäuren und gastrointestinalen Peptiden. Der Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) hat ergeben, dass die Verringerung der Blutglucose mit einer Abnahme des Einsetzens und der Progression der diabetischen mikrovaskulären Komplikationen (Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977–986) aussortiert ist. IGT ist eine Störung der Glucosehomeostase, die sehr nahe mit dem Typ 2 Diabetes mellitus verwandt ist. Beide Zustände bergen ein großes Risiko für eine makrovaskuläre Erkrankung. Daher sind ein therapeutischer Fokus die Optimierung und potentielle Normalisierung der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, Zustände gestörter Plasmaglucose im nüchterten Zustand oder IGT. Derzeit verfügbare Mittel müssen verbessert werden, um diese therapeutische Herausforderung besser zu lösen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination, die umfasst einen DPP IV Inhibitor, der (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyanopyrrolidin (LAF 237) in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform ist und zumindest eine weitere antidiabetische Verbindung, die ausgewählt ist aus antidiabetischen Thiazolidindionen (Glitazonen), nicht-Glitazontyp PPARγ Agonisten, dualen PPARγ/ PPARα Agonisten oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung und wahlweise zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung, insbesondere zur Progressionsverzögerung oder Behandlung von Zuständen, die durch DPP IV vermittelt werden, insbesondere Zustände gestörter Glucosetoleranz (IGT), Zustände gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand, metabolischer Acidose, Ketose, Arthritis, Obesität und Osteoporose und vorzugsweise Diabetes, speziell Diabetes mellitus Typ 2. Eine solche Kombination ist vorzugsweise eine kombinierte Präparation oder eine pharmazeutische Zusammensetzung.
Der DPP IV Inhibitor der Erfindung ist (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyanopyrrolidin (LAF 237) in freier Form oder Säureadditionssalzform.
Falls nichts anderes in der vorliegenden Beschreibung angegeben ist, enthalten organische Reste, die mit "Nieder" bezeichnet sind, nicht mehr als 7, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome und die folgenden Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
Halogen steht vorzugsweise für Fluor, Chlor oder Brom.
Niederalkyl steht, falls nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise für Ethyl oder vor allem für Methyl. C₁-C₈ Alkyl ist verzweigtes oder vorzugsweise unverzweigtes Alkyl, vorzugsweise Niederalkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl.
Niederalkylen steht vorzugsweise für Methylen, Ethylen oder Propylen. Es kann unsubstituiert oder substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxy.
Niederalkoxy steht vorzugsweise für Methoxy oder Ethoxy. C₂-C₄ Alkoxy steht beispielsweise für Ethoxy oder Propoxy.
Cycloalkyl steht beispielsweise für C₃-C₁₂ Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycylopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclodecyl oder Bicycloalkyl, wie Bicycloheptyl. Cycloalkenyl steht vorzugsweise für 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cyclopentenyl oder 1-Cyclopentenyl.
C₁-C₃ Hydroxyalkyl steht beispielsweise für 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxyethyl oder Hydroxymethyl,
C₄-C₆ Alkylenimino, das unsubstituiert oder durch eine oder zwei Niederalkylgruppen substituiert ist, steht beispielsweise für Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 2-Methyl-1-piperidinyl oder Hexamethylenimino. Vorzugsweise steht C₄-C₆ Alkylenimino für 1-Piperidinyl.
Ein bicyclischer carbocyclischer [3.1.1] Rest, der wahlweise wie oben definiert substituiert ist, steht vorzugsweise für Bicycylo[3.1.1]hept-2-yl, das wahlweise an der Position 6 mit Methyl substituiert ist oder Bicyclo[3.1.1]hept-3-yl, das wahlweise mit einem Methyl an der Position 2 und zwei Methylgruppen an der Position 6 trisubstituiert ist. Ein bicyclischer carbocyclischer [2.2.1] Rest, der wahlweise wie oben definiert substituiert ist, steht vorzugsweise für Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl.
Aryl umfasst vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Phenyl, Tolyl oder Naphthyl, das jeweils beispielsweise mit Niederalkyl oder Halogen substituiert sein kann.
Der Ausdruck "Heteroaryl" steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest, der beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxetanyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyf, Azepinyl, 4-Piperidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinuklidinyl, Chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuryl, Chromonyl, Koumarinyl, Benzopyranyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridinyl, Dihydrobenzoisothiazolyl, Dihydroisoindolyl, Dihydrochinazolinyl und Tterahydrochinazolinyl.
Die DPP IV Inhibitoren sind allgemein und spezifisch in WO 98 19 998 A, DE 196 16 486 A1 , WO 00 34 241 A und WO 95 15 309 A beschrieben. LAF 237 ist spezifisch in Beispiel 1 von WO 00 34 241 A beschrieben.
Das antidiabetische Thiazolidindion (Glitazon) ist beispielsweise (S)-((3,4-Dihydro-2-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-6-yl)methylthiazolidin-2,4-dion (Englitazon), 5-{[4-(3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-1-oxopropyl)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Darglitazon), 5-{[4-(1-Methylcyclohexyl)methoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Ciglitazon), 5-{[4-(2-(1-Indolyl)ethoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (DRF 2189), 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy)]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (BM 13.1246), 5-(2-Naphthylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (AY 31637), Bis-{4-[(2,4-dioxo-5-thiazolidinyl)methyl]phenyl}methan (YM 268), 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-2-hydroxyethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (AD 5075), 5-[4-(1-Phenyl-1-cyclopropancarbonylamino)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (DN 108), 5-{[4-(2-(2,3-Dihydroindol-1-yl)ethoxy)phenylmethyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-Chlorphenyl])-2-propinyl]-5-phenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]-5-(4-fluorphenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion, 5-{[4-(2-(Methyl-2-pyridinylamino)ethoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Rosiglitazon), 5-{[4-(2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Pioglitazon), 5-{[4-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Troglitazon), 5-[6-(2-Fluorbenzyloxy)naphthalin-2-ylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (MCC 555), 5-{[2-(2-Naphthyl)benzoxazol-5-yl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (T 174) und 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2-methoxy-N-(4-trifluormethylbenzyl)benzamid (KRP 297).
Vorzugsweise ist das antidiabetische Thiazolidindion eine Verbindung der Formel VIII
worin
M steht für Naphthyl, Benzoxazolyl, Dihydrobenzopyranyl, Indol, Phenyl (wahlweise substituiert mit Halogen) oder Phenylethinyl (wahlweise substituiert mit Halogen),
Rβ₁ für Halogen oder einen Rest -QRβ₄ steht, worin
Q für Sauerstoff, Niederalkylen, Carbonyl oder -NH- stehen kann,
Rβ₄ steht für Naphthyl, Phenyl, das unsubstituiert oder durch 2,4-Dioxo-5-thiazolidinyl substituiert ist oder für Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch

a) Indol oder 2,3-Dihydroindol,
b) Pyridyl, Niederalkylpyridyl, N-Niederalkyl-N-pyridylamino oder Halogenphenyl,
c) Dihydrobenzopyranyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy und Niederalkyl substituiert ist,
d) Oxazolyl, das durch Niederalkyl und Phenyl substituiert ist,
e) Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist, oder
f) Arylcycloalkylcarbonyl,

₂

₃

Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel VIII aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus (S)-((3,4-Dihydro-2-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-6-yl)methylthiazolidin-2,4-dion (Englitazon), 5-{[4-(3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-1-oxopropyl)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Daoglitazon), 5-{[4-(1-Methylcyclohexyl)methoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Ciglitazon), 5-{[4-(2-(1-Indolyl)ethoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (DRF 2189), 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy)]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (BM 13.1246), 5-(2-Naphthylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (AY 31637), Bis-{4-[(2,4-dioxo-5-thiazolidinyl)methyl]phenyl}methan (YM 268), 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-2-hydroxyethoxy]benzyl}thiazoldin-2,4-dion (AD 5075), 5-[4-(1-Phenyl-1-cyclopropancarbonylamino)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (DN 108), 5-{[4-(2-(2,3-Dihydroindol-1-yl)ethoxy)phenylmethyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-Chlorphenyl])-2-propinyl]-5-phenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion, 5-[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]-5-(4-fluorphenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion, 5-[6-(2-Fluorbenzyloxy)naphthalin-2-ylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (MCC 555), 5-{[2-(2-Naphthyl)benzoxazol-5-ylmethyl}thiazolidin-2,4-dion (T 174) und 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2-methoxy-N-(4-trifluormethylbenzyl)benzamid (KRP 297) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon.
Bevorzugter ist die Verbindung der Formel VIII aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus 5-{[4-(2-(Methyl-2-pyridinylamino)ethoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Rosiglitazon), 5-{[4-(2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Pioglitazon) und 5-{[4-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Troglitazon), MCC 555, T 174 und KRP 297, speziell Rosiglitazon, Pioglitazon und Troglitazon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon.
Die Glitazone 5-{[4-(2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Pioglitazon, EP 0 193 256 A1 ), 5-{[4-(2-(Methyl-2-pyridinylamino)ethoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Rosiglitazon, EP 0 306 228 A1 ), 5-{[4-((3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Troglitazon, EP 0 139 421 A ), (S)-((3,4-Dihydro-2-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-6-yl)methylthiazolidin-2,4-dion (Englitazon, EP 0 207 605 B1 ), 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2-methoxy-N-(4-trifluormethylbenzyl)benzamid (KRP 297, JP 10087641 A ), 5-[6-(2-Fluorbenzyloxy)naphthalin-2-ylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (MCC 555, EP 0 604 983 B1 ), 5-{(4-(3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-1-oxopropyl)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Darglitazon, EP 0 332 332 A ), 5-(2-Naphthylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (AY 31637, US 4 997 948 A ), 5-{[4-(1-Methyl-cyclohexyl)methoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (Ciglitazon, US 4 287 200 A ) sind jeweils generisch und spezifisch in den oben in Klammern hinter jeder Substanz angegebenen Dokumenten beschrieben, jeweils insbesondere in den Verbindungsansprüchen und den Endprodukten der Arbeitsbeispiele. Die Herstellung von DRF 2189 und 5-{[4-(2-(2,3-Dihydroindol-1-yl)ethoxy)phenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion ist in B.B. Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619–1630, Beispiele 2 d und 3 g auf den Seiten 1627 und 1628 beschrieben. Die Herstellung von 5-[3-(4-Chlorphenyl])-2-propinyl]-5-phenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion und die anderen Verbindungen, worin A für Phenylethinyl steht, die hierin erwähnt sind, kann gemäß den von J. Wrobel et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1084–1091 beschriebenen Verfahren ausgeführt werden.
Insbesondere kann MCC 555 formuliert werden, wie dies auf Seite 49, Zeilen 30 bis 45 der EP 0 604 983 B1 beschrieben ist, Englitazon, wie dies auf Seite 6, Zeile 52 bis Seite 7 Zeile 6 beschrieben ist oder analog zu den Beispielen 27 oder 28 auf Seite 24 der EP 0 207 605 B1 und Darglitazon und 5-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy)]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (BM 13.1246) können formuliert werden, wie dies auf Seite 8, Zeile 42 bis Zeile 54 der EP 0 332 332 B1 beschrieben ist. AY 31637 kann wie in Spalte 4, Zeilen 32 bis 51 der US 4 997 948 A beschrieben, verabreicht werden und Rosiglitazon wie dies auf der Seite 9, Zeilen 32 bis 40 der EP 0 306 228 A1 beschrieben ist, wobei das letztere als Maleatsalz bevorzugt ist. Rosiglitazon kann in der Form verabreicht werden, in der es unter dem Handelsnamen AVANDIA^® auf dem Markt gebracht wird. Troglitazon kann in der Form verabreicht werden, in der es unter den Handelsnamen Rezulin^®, PRELAY^®, ROMOZIN^® (in England) oder NOSCAL^® (in Japan) auf den Markt gebracht wurde. Pioglitazon kann verabreicht werden, wie dies in Beispiel 2 der EP 0 193 256 A1 beschrieben ist, vorzugsweise in Form des Monohydrochloridsalzes. Entsprechend den Bedürfnissen eines einzelnen Patienten kann es möglich sein, Pioglitazon in der Form zu verabreichen, wie es vermarktet wird, beispielsweise unter dem Handelsnamen ACTOS^®. Ciglitazon kann beispielsweise formuliert werden, wie dies in Beispiel 13 der US 4 287 200 A beschrieben ist.
Nicht-Glitazontyp PPARγ Agonisten sind speziell N-(2-Benzoylphenyl)-L-tyrosinanaloga, beispielsweise GI 262570 und JTT501.
Der Ausdruck "duale PPARγ/PPARα Agonisten", wie er hierin verwendet wird, meint Verbindungen, die gleichzeitig PPARγ und PPARα Agonisten sind. Bevorzugte duale PPARγ/PPARα Agonisten sind speziell die ω-[(Oxochinazolinylalkoxy)phenyl]alkanoate und Analoga hiervon, vor allem die Verbindung DRF 554158, die in WO 99 08 501 A beschrieben ist und die Verbindung NC-2100, die von Fukui in Diabetes 2000, 49 (5), 759–767 beschrieben ist.
Umfasst werden auch die entsprechenden Stereoisomere wie auch die entsprechenden Polymorphe, beispielsweise Kristallmodifikationen, die in den zitierten Patentdokumenten beschrieben sind.
Der DPP IV Inhibitor ist (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyanopyrrolidin und die weitere antidiabetische Verbindung ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Rosiglitazon, Pioglitazon und Troglitazon oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung.
Der Ausdruck "Prävention" meint eine prophylaktische Verabreichung der Kombination an gesunde Patienten, um das Ausbrechen der hierin erwähnten Zustände zu verhindern. Darüberhinaus meint der Ausdruck "Prävention" die prophylaktische Verabreichung einer solchen Kombination an Patienten, die sich in einem Vorstadium der zu behandelnden Zustände befinden, speziell Diabetes.
Der Ausdruck "Progressionsverzögerung" meint, wie er hierin verwendet wird, die Verabreichung der Kombination, wie einer kombinierten Präparation oder pharmazeutischen Zusammensetzung an Patienten, die sich in einem Vorstadium des zu behandelnden Zustands befinden, speziell Diabetes, wobei bei den Patienten eine Vorform des entsprechenden Zustands diagnostiziert wurde.
Die Struktur der durch die Codenummern, generischen Namen oder Handelsnamen identifizierten Wirkstoffe können aus der aktuellen Ausgabe des Standardkompendiums "The Merck Index" oder aus Datenbasen entnommen werden, beispielsweise Patents International (beispielsweise IMS World Publications). Der Fachmann ist vollständig in der Lage, die Wirkstoffe zu identifizieren und auf der Grundlage der Literaturangaben diese herzustellen und die pharmazeutischen Indikationen und Eigenschaften in Standardtestmodellen sowohl in vitro als auch in vivo zu testen.
Die zu kombinierenden Verbindungen können als pharmazeutisch annehmbare Salze vorliegen. Falls diese Verbindungen beispielsweise zumindest ein basisches Zentrum aufweisen, können sie Säureadditionssalze bilden. Es können auch entsprechende Säureadditionssalze gebildet werden, die erforderlichenfalls ein zusätzliches basisches Zentrum aufweisen. Die Verbindungen mit einer sauren Gruppe (beispielsweise COOH) können auch Salze mit Basen bilden. Beispielsweise können die zu kombinierenden Verbindungen als Natriumsalz, als Maleat oder Dihydrochlorid vorliegen. Der Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon kann auch in Form eines Hydrats verwendet werden oder andere Lösemittel enthalten, die zur Kristallisation verwendet wurden.
Eine antidiabetische Verbindung, die aus antidiabetischen Thiazolidindionen (Glitazonen), Nicht-Glitazontyp PPARγ Agonisten und dualen PPARγ/PPARα Agonisten oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung ausgewählt wird, wird hierin später als erfindungsgemäßer Kombinationspartner bezeichnet.
Eine kombinierte Präparation, die einen DPP IV Inhibitor umfasst, der (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyanopyrrolidin in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform ist und zumindest ein weiterer erfindungsgemäßer Kombinationspartner und wahlweise zumindest einer, das heißt ein oder mehrere, beispielsweise zwei pharmazeutisch annehmbare Träger zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung ist speziell ein "Teilekit" in dem Sinn, dass die Komponenten, nämlich ein DPP IV Inhibitor, der (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyanopyrrolidin in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform ist und zumindest ein weiterer erfindungsgemäßer Kombinationspartner unabhängig oder durch die Verwendung von fixierten Kombinationen mit bestimmten Mengen der Komponenten dosiert werden, das heißt zu unterschiedlichen Zeitpunkten oder gleichzeitig. Der Teilekit kann dann beispielsweise simultan oder chronologisch versetzt, das heißt zu verschiedenen Zeitpunkten und mit gleichen oder unterschiedlichen Zeitintervallen für jeden Teil des Teilekits verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Zeitintervalle so gewählt, dass die Wirkung auf die behandelte Krankheit oder den behandelten Zustand in der kombinierten Verwendung der Teile größer ist als die Wirkung, die man nur durch eine der Komponenten erhalten würde. Vorzugsweise besteht zumindest ein nützlicher Effekt, beispielsweise eine gemeinsame Förderung des Effekts eines DPP IV Inhibitors in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und zumindest eines weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners, zusätzliche vorteilhafte Effekte, weniger Nebenwirkungen, ein kombinierter therapeutischer Effekt bei einer nicht-wirksamen Dosierung einer der Komponenten und speziell eine Synergie, beispielsweise ein mehr als additiver Effekt zwischen einem DPP IV Inhibitor in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und zumindest einem weiteren Kombinationspartner der Erfindung.
Die Art der durch DPP IV vermittelten Zustände, speziell Diabetes, Zustände gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand und IGT ist multifaktoriell. Unter bestimmten Bedingungen können Arzneimittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen kombiniert werden. Jedoch führt nicht jede Kombination an Arzneimitteln, die einen unterschiedlichen Wirkmechanismus aufweisen aber im ähnlichen Gebiet wirken, nicht notwendigerweise zu Kombinationen mit vorteilhaften Effekten.
Um so überraschender ist die experimentelle Feststellung, dass die kombinierte Verabreichung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 nicht nur zu einem nützlichen, insbesondere einem synergistischen, therapeutischen Effekt, sondern auch zu zusätzlichem Nutzen führt, der aus der kombinierten Behandlung resultiert, wie eine überraschende Verlängerung der Wirksamkeit, eine breitere Varietät der therapeutischen Behandlung und überraschend nützliche Effekte auf Erkrankungen und Zustände, die mit Diabetes assoziiert sind, beispielsweise weniger Gewichtszunahme.
Weitere Vorteile sind, dass geringere Dosen der einzelnen gemäß der vorliegenden Erfindung zu kombinierenden Arzneimittel verwendet werden können, um die Dosierung zu verringern, dass beispielsweise die Dosen nicht nur kleiner sein müssen, sondern auch weniger häufig angewendet werden müssen oder verwendet werden können, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu verringern. Dies stimmt mit den Wünschen und Anforderungen der zu behandelten Patienten überein.
Es kann durch etablierte Testmodelle und speziell den hierin beschriebenen Testmodellen gezeigt werden, dass die Kombination des DPP IV Inhibitors (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyanopyrrolidin (LAF 237) und zumindest eines weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners zu einer effektiveren Prävention oder vorzugsweise Behandlung von Zuständen führt, die durch DPP IV vermittelt sind, insbesondere Diabetes, speziell Diabetes mellitus vom Typ 2, Zustände gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand und Bedingungen von IGT.
Der Fachmann ist in der Lage, ein relevantes Tiertestmodell auszuwählen, um die vorher und nachher beschriebenen indizierten therapeutischen Indikationen und nützlichen Wirkungen zu beweisen. Die pharmakologische Aktivität kann beispielsweise im wesentlichen gemäß einem in vivo Testverfahren in Mäusen oder in einer klinischen Studie gezeigt werden, wie dies hierin später beschrieben ist.
In vivo Test bei Mäusen auf die Kontrolle der Blutglucose
ICR-CDI Mäuse (männliche, 5 Wochen alt, Körpergewicht etwa 20 g) werden für 18 Stunden vom Futter ferngehalten und dann als Testsubjekte verwendet. Die erfindungsgemäße Kombination und die Wirkstoffe alleine werden in 0,5 % CMC – 0,14 M Natriumchloridpufferlösung (pH 7,4) suspendiert. Die so erhaltene Lösung wird oral in fixierten Volumenmengen an die Testsubjekte verabreicht. Nach einer vorbestimmten Zeit wird die prozentuale Abnahme der Blutglucose gegen die Kontrollgruppe bestimmt.
Klinische, doppelt blinde, randomisierte, Parallelgruppenstudie bei Subjekten mit Diabetes mellitus Typ 2, die nur ungeeignet kontrollierte Nahrung erhalten
Diese Studie beweist insbesondere die Synergie der jeweils beanspruchten kombinierten Präparation oder pharmazeutischen Zusammensetzung. Die nützlichen Effekte auf Zustände, die durch DPP IV vermittelt werden, insbesondere Diabetes mellitus Typ 2, können direkt durch die Ergebnisse dieser Studie oder durch die Veränderungen im Studiendesign bestimmt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Diese Studie ist insbesondere geeignet, die Wirkungen der Monotherapie mit einem erfindungsgemäßen Kombinationspartner mit jenen einer Kombination aus DPP IV Inhibitor plus eine dieser Verbindungen auf die glykämische Kontrolle zu vergleichen.
Es werden für diese Studie Patienten mit einer Diabetes Typ 2 Diagnose ausgewählt, die bei Diät nicht nahe an die normale Glykämie heranreichen (HbA_1c < 6,8 %). Die Wirkungen auf die glykämische Kontrolle, die mit DPP IV Monotherapie, Monotherapie mit einem erfindungsgemäßen Kombinationspart ner und der Kombinationstherapie aus DPP IV plus einem erfindungsgemäßen Kombinationspartner erreicht werden, werden in diesen Studien nach 24 Wochen mit der durch Placebo erreichten Kontrolle bestimmt, wobei alle Patienten mit derselben Diät fortfahren, wie in der Periode vor der Behandlung. Messungen der glykämischen Kontrolle sind validierte Ersatzendpunkte für die Behandlung von Diabetes. HbA_1c ist die einzelne verlässlichste Messung, um die glykämische Kontrolle zu untersuchen (D. Goldstein et al., Tests of Glycemia in Diabetes, Diabetes Care 1995, 18 (6), 896–909) und ist die primär reagierende Variable in dieser Studie. Da die Glykosylierung von Hämoglobin durch die Glucosekonzentration zu dem Zeitpunkt bestimmt wird, zu dem das rote Blutkörperchen gebildet wird, liefert HbA_1c eine Abschätzung der mittleren Blutglucose für die vergangenen drei Monate.
Vor dem Beginn der doppelt blinden Behandlung für 24 Wochen verabreicht man den Patienten für 4 Wochen die mit dem DPP IV Inhibitor, beispielsweise LAF 237, übereinstimmenden Plazebos, vor dem Frühstück, Mittagessen und Abendessen und die mit einem oder mehreren der erfindungsgemäßen Kombinationspartner (Periode I) übereinstimmenden Plazebos. Falls beispielsweise das antidiabetische Thiazolidindion Troglitazon für die Studie ausgewählt wird, werden die mit Troglitazon übereinstimmenden Plazebos in der Periode I vorzugsweise nur mit dem Frühstück verabreicht.
Die Patienten werden dann in vier Behandlungsgruppen für die 24 Wochen dauernde doppelt blinde Studie (Periode II) eingeteilt, wie dies in den Tabellen 1 bis 5 für den Fall beschrieben ist, dass DPP 728 als DPP IV Inhibitor ausgewählt wird und eines der Arzneimittel, die das antidiabetische Thiazolidindion Troglitazon, das antidiabetische Phenylessigsäurederivat Repaglinid, den α-Glucosidaseinhibitor Acarbose, das antidiabetische D-Phenylalaninderivat Nateglinid oder das Biguanid Metformin umfassen, als Kombinationspartner ausgewählt wird.
Beispiele für zu verabreichende Kombinationen
Tabelle 1: DPP 728 plus Troglitazon (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung)

*verabreicht vor Frühstück, Mittagessen und Abendessen
**verabreicht einmal täglich mit dem Frühstück

Tabelle 2: DPP 728 plus Repaglinid (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung)

*verabreicht vor Frühstück, Mittagessen und Abendessen

Tabelle 3: DPP 728 plus Acarbose (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung)

*verabreicht vor Frühstück, Mittagessen und Abendessen
**verabreicht zusammen mit dem ersten Bissen bei Frühstück, Mittagessen und Abendessen

Tabelle 4: DPP 728 plus Nateglinid (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung)

*verabreicht vor Frühstück, Mittagessen und Abendessen

Tabelle 5: DPP 728 plus Metformin (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung)

*verabreicht vor Frühstück, Mittagessen und Abendessen
**verabreicht vor Frühstück und Abendessen

DPP 728 Tabletten enthalten entweder 50 mg der Verbindung oder ein passendes Plazebo. Nateglinidtabletten enthalten entweder 120 mg oder ein passendes Plazebo. Troglitazon 200 mg Tabletten, Repaglinid 1 mg Tabletten, Acarbose 50 mg Tabletten und Metformin 500 mg Tabletten können im Handel bezogen werden und überkapselt, um mit den entsprechenden Plazebokapseln übereinzustimmen.
Die Patienten werden dann in vier Behandlungsgruppen für die 24 Wochen dauernde doppelt blinde Studie (Periode II) eingeteilt, wie dies in Tabelle 1 gezeigt ist. Etwa 170 Patienten werden zufällig pro Behandlungsgruppe eingeteilt. Die Gesamtdauer der Studie einschließlich der Einfahrperiode für jeden Patienten beträgt 28 Wochen. Die statistische Analyse wird durch in der Technik bekannte Verfahren ausgeführt.
Der Patient soll am Tag der angesetzten Studienvisite nicht die Morgendosis der Studienmedikation einnehmen oder ein Frühstück zu sich nehmen. Die Morgendosis wird durch das Personal vor Ort nach der Sammlung aller nüchternen Laborproben und des Abschlusses aller Studienverfahren verabreicht. Die Visiten werden während Periode I in Intervallen von 2 Wochen ausgeführt und in 4 bis 8 Wochen Intervallen während der Periode II. Die Patienten haben zum Zeitpunkt der Visite für 7 Stunden gefastet. Alle Blutproben für die Laboruntersuchungen werden zwischen 7:00 h morgens und 10:00 h morgens entnommen. Alle Tests werden gemäß Prinzipien guter Laborpraxis gemäß in der Technik bekannter Verfahren ausgeführt.
HbA_1c wird mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung der Ionenaustauschmethode auf einem Bio Rad Diamat Analysegerät gemessen. Es wird eine Auffangaffinitätsmethode verwendet, falls Hämoglobinvarianten oder Hämoglobinabbaupeaks beobachtet werden.
Weitere zu bestimmende Parameter sind Plasmaglucose im nüchternen Zustand (FPG), Lipide im nüchternen Zustand (Gesamtcholesterin einschließlich HDL (Lipoprotein hoher Dichte) und Triglyceride) und das Körpergewicht. FPG wird mittels des Hexokinaseverfahrens gemessen und LDL Cholesterin wird mittels der Friedewaldformel berechnet, falls die Triglyceride < 400 mg/dl sind (4,5 mmol/l).
Es können verschiedene Parameter der oben beschriebenen Studie modifiziert werden um beispielsweise die Dosierung für hierin erwähnte spezielle Erkrankungen oder Indikationen zu optimieren, um den Toleranzproblemen während der Studie entgegenzuwirken oder um ähnliche oder identische Ergebnisse mit weniger Aufwand zu erhalten. Beispielsweise kann eine unterschiedliche Patientenpopulation in einem solchen klinischen Test beteiligt werden, beispielsweise Patienten mit einer Diagnose von Diabetes mellitus Typ 2, die nahezu eine normale Glykämie (HbA_1c < 6,8 %) nur mit Diät erreicht haben, Patienten, mit anderen Erkrankungen als Diabetes mellitus, beispielsweise anderen metabolischen Störungen oder Patienten, die aufgrund anderer Kriterien ausgewählt wurden, wie After oder Geschlecht, die Patientenanzahl beispielsweise auf eine Anzahl zwischen 70 und 150, speziell 100 oder 120 Patienten pro Behandlungsgruppe verringert werden kann, Behandlungsgruppen (beispielhaft aufgeführt in Tabelle 1) weggelassen werden können, das heißt, dass beispielsweise eine Studie mit einem Vergleich der Kombination eines DPP IV Inhibitors und zumindest eines weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners gegenüber einem DPP IV Inhibitor alleine ausgeführt werden kann, die Einfahrperiode (Periode I) kann verändert werden, das heißt kann erweitert, verkürzt oder weggelassen werden, der Visitenplan kann ausgedehnt werden, beispielsweise auf alle 10, 12 oder 14 Wochen, die Visitenanleitungen können verändert werden, dass beispielsweise die Blutproben für die Laborevaluierungen zwischen 7:00 h morgens und 10:00 h morgens entnommen werden müssen, der HbA_1c kann durch andere Mittel bestimmt werden oder einer oder mehrere der während der oben erwähnten Studie zu bestimmenden Parameter, beispielsweise FPG oder Lipide im nüchternen Zustand, können weggelassen werden oder es kann die Bestimmung von zusätzlichen Parametern (siehe im folgenden) hinzugefügt werden.
Es können zusätzliche Parameter im Verlauf der Studie beispielsweise durch zusätzliche Tests bestimmt werden. Solche zusätzlichen Tests können die Analyse der Körperflüssigkeiten umfassen, um die Mengen oder die Anzahl an Parametern zu bestimmen, wie sie im folgenden angegeben sind und können beispielsweise zur Bestimmung der Tolerierbarkeit der verabreichten Wirkstoffe dienen: Bestimmung des Hämatokrits und des Hämoglobins, der Blutplättchenzahl, der Erythrozytenzahl, der Gesamtzahl und der Untergruppen an Leukozyten (Basophile, Eosinophile, Lymphozyten, Monozyten, segmentierte Neutrophile und gesamte Neutrophile), Bestimmung des Albumins, der alkalischen Phosphatase, der Alaninaminotransferase (Glutaminsäurepyruvattransaminase im Serum), der Aspartataminotransferase (Glutaminsäureoxalessigsäuretransaminase im Serum), des Blutharnstoffstickstoffs oder Harnstoffs, des Bicarbonats, des Calciums, des Chlorids, der Gesamtcreatinphosphokinase (CPK), des Kreatinphosphokinaseisoenzyms der Muskel-Gehirnfraktion (falls CPK erhöht ist), des direkten Bilirubins, des Creatins, der γ-Glutamyltransferase, der Lactatdehydrogenase, des Kaliums, des Natriums, des Gesamtbilirubins, des Gesamtproteins und der Harnsäure im Blut, Bestimmung von Bilirubin, Glucose, Ketonen, pH, Protein und des spezifischen Gewichts des Urins der Patienten, Bestimmung des Körpergewichts, des Blutdrucks (systolisch und diastolisch nach 3 Minuten Sitzen) und des radialen Pulses (nach 3 Minuten Sitzen).
Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Kombination gemäß der vorliegenden Erfindung zur Prävention und vorzugsweise zur Behandlung der durch DPP IV vermittelten Zustände verwendet werden kann, insbesondere Diabetes mellitus Typ 2. Die Kombination der vorliegenden Erfindung kann auch zur Prävention und vorzugsweise Behandlung von anderen Zuständen verwendet werden, die durch DPP IV vermittelt werden.
Ferner akkumulieren sich überraschenderweise in mehreren hierin beschriebenen Kombinationen die mit einer der Komponenten beobachteten Nebenwirkungen nicht bei der Anwendung der Kombination.
Vorzugsweise werden die gemeinsam therapeutisch wirksamen Mengen eines DPP IV Inhibitors in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und zumindest eine weitere pharmazeutisch wirksame Verbindung simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge, separat oder in einer fixierten Kombination verabreicht.
Der durch DPP IV vermittelte Zustand wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Diabetes, gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand, gestörter Glucosetoleranz, metabolischer Acidose, Ketose, Arthritis, Obesität und Osteoporose.
Sehr bevorzugt ist der durch DPP IV vermittelte Zustand Diabetes mellitus Typ 2.
Es ist ein Ziel der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bereitzustellen, die eine Menge, welche gemeinsam therapeutisch wirksam gegen Zustände ist, die durch DPP IV vermittelt werden, insbesondere Diabetes, vor allem Diabetes mellitus Typ 2, Zustände gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand und Zustände von IGT, des DPP IV Inhibitors (i) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon und (ii) zumindest eines weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners und zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auf eine an sich bekannte Weise hergestellt werden und sind jene, die zur enteralen, wie oralen oder rektalen und parenteralen Verabreichung an Säuger (Warmblüter), einschließlich dem Menschen geeignet sind und eine therapeutisch wirksame Menge der pharmakologisch wirksamen Verbindung alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten, die speziell zur enteralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind.
Die neuen pharmazeutischen Präparationen enthalten beispielsweise etwa 10 % bis etwa 100 %, beispielsweise 80 % oder 90 %, vorzugsweise etwa 20 % bis etwa 60 % des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparationen gemäß der Erfindung zur enteralen oder parenteralen Verabreichung sind beispielsweise die in Einheitsdosierungsform, wie zuckerbeschichtete Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen und ferner Ampullen. Falls nichts anderes angegeben ist, werden sie auf eine an sich bekannte Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Zuckerbeschichtungs-, Löse- oder Lyophilisierprozesse. Daher können die pharmazeutischen Präparationen zur oralen Verwendung durch die Kombination des Wirkstoffs mit festen Trägern, erforderlichenfalls Granulierung eines erhaltenen Gemisches und Verabreichung des Gemisches oder der Granula, falls gewünscht oder erforderlich nach der Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen unter Bildung von Tabletten oder zuckerbeschichteten Tablettenkernen erhalten werden.
In dieser Zusammensetzung können die Komponenten (i) und (ii) zusammen eine nach der anderen oder separat in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Einheitsdosierungsform eine fixierte Kombination. In einer fixierten Kombination werden die Komponenten (i) und (ii) in Form einer einzelnen galenischen Formulierung verabreicht, beispielsweise einer einzelnen Tablette oder einer einzelnen Infusion.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Prävention oder Behandlung von Zuständen, die durch DPP IV vermittelt werden, insbesondere Diabetes, vor allem Diabetes mellitus Typ 2, Zuständen gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand und Zuständen von IGT.
Eine therapeutisch wirksame Menge jeder der Komponenten der erfindungsgemäßen Kombination kann gleichzeitig oder sequenziell und in jeder Reihenfolge verabreicht werden und die Komponenten können separat oder als fixierte Kombination verabreicht werden. Beispielsweise kann das erfindungsgemäße Verfahren umfassen (i) die Verabreichung des erfindungsgemäßen DPP IV Inhibitors in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und (ii) die Verabreichung zumindest eines weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge in gemeinsam therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in synergistisch wirksamen Mengen beispielsweise in Tagesdosierungen, die den hierin beschriebenen Verhältnissen entsprechen.
Der entsprechende Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon kann auch in Form eines Hydrats verwendet werden oder andere Lösemittel umfassen, die zur Kristallisation verwendet werden.
Ferner umfasst der Ausdruck verabreichen auch die Verwendung von Prodrugs jedes der antidiabetischen Arzneimittel, die sich in vivo in das selektive antidiabetische Arzneimittel umwandeln. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden, dass sie alle solchen Verabreichungspläne der simultanen oder alternierenden Behandlung umfasst und der Ausdruck "verabreichen" soll dementsprechend interpretiert werden.
Der DPP IV Inhibitor der Erfindung ist (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyanopyrrolidin (LAF 237) in freier Form oder Säureadditionssalzform.
Die Erfindung betrifft insbesondere eine im Handel erhältliche Packung, die gemeinsam therapeutisch wirksame Mengen des DPP IV Inhibitors der Erfindung in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und zumindest einen erfindungsgemäßen Kombinationspartner zusammen mit Anleitungen zur Verwendung hiervon bei der Behandlung von Zuständen enthält, die durch DPP IV vermittelt werden, insbesondere Diabetes, vor allem Diabetes mellitus Typ 2, Zustände gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand und Zustände von IGT.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung eines Zustands, der durch DPP IV vermittelt wird, insbesondere Diabetes mellitus Typ 2, die die Verabreichung von gemeinsam therapeutisch wirksamen Mengen des DPP IV Inhibitors der Erfindung in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und zumindest eines weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners an einen Warmblüter umfasst, der dessen bedarf. Vorzugsweise werden bei dieser Behandlung die Wirkstoffe simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge, separat oder in einer fixierten Kombination verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform eines solchen Verfahrens werden die gemeinsam therapeutisch wirksamen Mengen des Dipeptidylpeptidase IV Inhibitors in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und zumindest eines weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners als kombinierte Präparation bereitgestellt.
Ferner liefert die vorliegende Erfindung eine Behandlung von Zuständen gestörter Glucosetoleranz und gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand, die die Verabreichung von gemeinsam therapeutisch wirksamen Mengen des erfindungsgemäßen DPP IV Inhibitors in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und zumindest eines erfindungsgemäßen Kombinationspartners an einen Warmblüter umfasst, der dessen bedarf.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verbesserung der körperlichen Erscheinung eines Säugers, das umfasst die orale Verabreichung einer hierin beschriebenen kombinierten Präparation oder pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Dosierung an diesen Säuger, speziell den Menschen, vor allem einen Menschen, der an einer metabolischen Störung, insbesondere Diabetes Typ 2 leidet, die wirksam ist, um den Glucosemetabolismus zu beeinflussen, beispielsweise zu erhöhen oder zu verringern, oder um das Körpergewicht durch andere Mechanismen zu beeinflussen und Wiederholung der Dosierung, bis ein kosmetisch vorteilhafter Verlust des Körpergewichts aufgetreten ist. Solche hierin beschriebenen Kombinationen können auch aus kosmetischen Gründen verwendet werden, um eine weitere Zunahme des Körpergewichts beim zu verhindern, die eine solche Zunahme erleben. Darüber hinaus betrifft die Erfindung die hierin beschriebenen Kombinationen, die zur Verbesserung der körperlichen Erscheinung eines Säugers brauchbar sind, speziell eines Menschen und die Verwendung solcher Kombinationen, um die körperliche Erscheinung eines Säugers, speziell eines Menschen zu verbessern. Übergewicht ist einer der Risikofaktoren zur Entwicklung einer metabolischen Störung, insbesondere Diabetes Typ 2 und gleichzeitig oft ein Ergebnis einer metabolischen Störung, speziell Diabetes Typ 2. Ferner sind mehrere Antidiabetika bekannt, die eine Körpergewichtszunahme verursachen. Daher sind Menschen, die an metabolischen Störungen leiden, speziell Diabetes Typ 2, oft von Übergewicht betroffen. Daher kann der kosmetisch vorteilhafte Körpergewichtsverlust speziell bei Menschen bewirkt werden, die an einer metabolischen Störung leiden, wie Diabetes Typ 2. Die hierin beschriebenen Kombinationen können auch zur Ersetzung oder Komplementierung eines antidiabetischen Arzneimittels verwendet werden, das von einem Menschen eingenommen wird, der an Diabetes Typ 2 leidet, um aus kosmetischen Gründen eine weitere Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.
Der Dosierungsbereich der Kombination des DPP IV Inhibitors der Erfindung und zumindest eines zu verwendenden erfindungsgemäßen Kombinationspartners hängt von Faktoren ab, die dem Fachmann bekannt sind, einschließlich der Art des Warmblüters, dem Körpergewicht und dem Alter, der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, der Art der Verabreichung und der im einzelnen verwendeten Verbindung. Falls hierin nichts anderes angegeben ist, werden der DPP IV Inhibitor der Erfindung und zumindest ein weiterer erfindungsgemäßer Kombinationspartner vorzugsweise aufgeteilt und einmal bis viermal am Tag verabreicht.
Das Gewichtsverhältnis der Tagesdosen von LAF 237 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zu mindestens einem weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner kann innerhalb weiter Grenzen in Abhängigkeit der Erfordernisse des behandelten Warmblüters variieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sollten die folgenden Gewichtsverhältnisse an LAF 237 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zu einem der angegebenen weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner verwendet werden, um einen synergistischen Effekt zu erhalten.
In einer bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung werden die folgenden Gewichtsverhältnisse an LAF 237 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zu einem der angegebenen weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner verabreicht, um einen synergistischen Effekt der Komponenten zu erhalten:
Tabelle 6
Falls der Warmblüter ein Mensch mit etwa 70 kg Körpergewicht ist, sind die Dosierungen an zumindest einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff vorzugsweise die folgenden:
Tabelle 7
Die folgenden Beispiele sollen die oben beschriebene Erfindung erläutern, wobei sie jedoch nicht den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise beschränken sollen. Beispiel 1: Nateglinidtabletten (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung) 108 000 Tabletten, die jeweils 120 mg Nateglinid enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: Zusammensetzung:

*: Entfernt während des Verfahrens

Herstellungsverfahren:
Die mikrokristalline Cellulose, das Povidon, ein Teil der Croscarmellose-Natrium, das Nateglinid und die Lactose werden in einem Mischer mit hohen Scherkräften gemischt und danach mittels gereinigtem Wasser granuliert. Die nassen Granula werden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und durch ein Sieb gegeben. Das kolloidale Siliziumdioxid und der Rest des Croscarmellose-Natrium werden gemischt, durch ein Sieb gegeben und mit den getrockneten Granula in einem V-Mischer gemischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein Sieb gegeben, mit der Mischung aus dem V-Mischer gemischt und danach wird das gesamte Gemisch zu Tabletten verpresst. Das Deckgelb wird in gereinigtem Wasser suspendiert und die Tabletten werden mit der Beschichtungssuspension beschichtet. Beispiel 2: Galenische Nateglinidformulierung Nr. 1 (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung)
Beispiel 3: Galenische Nateglinidformulierung Nr. 2 (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung)
Beispiel 4: Nateglinidtabletten (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung) 108 000 Tabletten, die jeweils 120 mg Nateglinid enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: Zusammensetzung:

*: Entfernt während des Verfahrens

Herstellungsverfahren:
Die mikrokristalline Cellulose, das Povidon, ein Teil der Croscarmellose-Natrium, das Nateglinid und die Lactose werden in einem Collette Gral Granuliergerät unter Zugabe von gereinigtem Wasser granuliert. Die nassen Granula werden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und durch ein Sieb gegeben. Das kolloidale Siliziumdioxid und der Rest der Croscarmellose-Natrium werden gemischt, durch ein Sieb gegeben und mit den getrockneten Granola in einem V-Mischer gemischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein Sieb gegeben, mit der Mischung aus dem V-Mischer gemischt und danach wird das gesamte Gemisch zu Tabletten verpresst. Das Deckgelb wird in gereinigtem Wasser suspendiert und die Tabletten werden mit der Beschichtungssuspension beschichtet. Varianten dieses Verfahrens umfassen die Zugabe des kolloidalen Silicas und der verbleibenden Croscarmellose-Natrium zu der zweiten Granulatorbeladung nach dem Trocknen und ein anschließendes gemeinsames Sieben und die Kombination von bis zu 3 Granulator/Trocknerbeladungen pro Ansatz.
Beispiel 5: Pharmazeutische Zusammensetzung mit Nateglinid (120 mg) (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung)

Claims

Kombination, die einen Dipeptidylpeptidase IV Inhibitor (DPP IV Inhibitor), der (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyanopyrrolidin ist in freier Form oder in Säureadditionssalzform und zumindest eine weitere antidiabetische Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus antidiabetischen Thiazolidindionen (Glitazonen), nicht-Glitazontyp PPARγ Agonisten, dualen PPARγ/PPARα Agonisten oder das pharmazeutisch annehmbare Salz einer solchen Verbindung umfasst.
Kombination nach Anspruch 1, die ein Kombinationspräparat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung ist.
Kombination nach Anspruch 2, die ein Kombinationspräparat zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung bei der Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung von Zuständen ist, die durch DPP IV vermittelt werden.
Kombination nach Anspruch 3 zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Diabetes, Typ 2 Diabetes mellitus, Zuständen gestörter Glucosetoleranz (IGT), Zuständen gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand, metabolischer Acidose, Ketose, Arthritis, Obesität und Osteoporose.
Kombination nach Anspruch 2, die eine fixe Kombination ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die antidiabetische Verbindung ein antidiabetisches Thiazolidindion ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das antidiabetische Thiazolidindion aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 5-[6-(2-Fluorbenzyloxy)naphthalin-2-ylmethyl]thiazolidin-2,4-dion, 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2-methoxy-N-(4-trifluormethylbenzyl)benzamid, Pioglitazon, Rosiglitazon, Troglitazon, Englitazon, Darglitazon und Ciglitazon.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das antidiabetische Thiazolidindion aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pioglitazon und Rosiglitazon.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Menge der Kombination, welche zusammen therapeutisch wirksam gegen einen Zustand ist, der durch DPP IV vermittelt wird und zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung eines Zustands, der aus Diabetes, Diabetes mellitus Typ 2, Zuständen gestörter Glucosetoleranz (IGT), Zuständen gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand, metabolischer Acidose, Ketose, Arthritis, Obesität und Osteoporose ausgewählt ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 3 oder 4, die in einer im Handel erhältlichen Packung zusammen mit Anleitungen zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung hiervon zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung eines Zustands enthalten ist, der durch DPP vermittelt ist.