DE19616486A1 - Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern - Google Patents

Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern

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Description

Die Erfindung betrifft ein einfaches Verfahren zur Senkung der Blutzuckerkonzentration mit Hilfe von aktivitätsmindernden Effektoren (Substraten, Pseudosubstraten, Inhibitoren, Bin­ dungsproteinen, Antikörpern u. a.) für Enzyme mit vergleichbarer oder identischer Aktivität zur enzymatischen Aktivität des Enzyms Dipeptidyl Peptidase IV.
Neben Proteasen, die in unspezifische Proteolyse einbezogen sind, was letztlich den Abbau von Proteinen zu Aminosäuren bewirkt, kennt man regulatorische Proteasen, die an der Funk­ tionalisierung (Aktivierung, Deaktivierung, Modulierung) von endogenen Peptidwirkstoffen beteiligt sind [KIRSCHKE, H., LANGNER, J., RIEMANN, S., WIEDERANDERS, B., AN­ SORGE, S. and BOHLEY, P., Lysosomal cysteine proteases. Excerpta Medica (Ciba Founda­ tion Symposium 75), 15 (1980); KRAUSSLICH, H.-G. and WIMMER, E., Viral Proteinases. Ann. Rev. Biochem. 57, 701(1987)]. Insbesondere im Zusammenhang mit der Immunfor­ schung und der Neuropeptidforschung sind eine Reihe solcher sogenannten Konvertasen, Si­ gnalpeptidasen oder Enkephalinasen entdeckt worden [GOMEZ, S., GLUSCHANKOF, P., LEPAGE, A., MARRAKCHI, N. and COHEN, P., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5468 (1988); ANSORGE, S. and SCHÖN, E., Histochem. 82, 41(1987)].
Aufgrund der Häufigkeit des Vorkommens der Aminosäure Prolin in einer Vielzahl von Pep­ tidhormonen und den damit verbundenen Struktureigenschaften dieser Peptide wird für pro­ linspezifische Peptidasen eine den Signalpeptidasen analoge Funktion diskutiert [YARON, A., The Role of Proline in the Proteolytic Regulation of Biologically Active Peptides. Biopo­ lymers 26, 215 (1987); WALTER, R., SIMMONS, W. H. and YOSHIMOTO, T., Proline Specific Endo- and Exopeptidases. Mol. Cell Biochem. 30, 111(1980); VANHOOF, G., GOOSSENS, F., DE MEESTER, I., HENDRIKS, D. and SCHARPÉ, S., Proline motifs and their biological processing. FASEB Journal 9, 736 (1995)]. Dabei bestimmt Prolin in diesen Peptiden durch seine besondere Struktur sowohl Konformation als auch Stabilität dieser Pep­ tide, indem sie vor Abbau durch unspezifische Proteasen schützt [KESSLER, H., Konforma­ tion und biologische Wirkung von zyklischen Peptiden. Angew. Chem. 94, 509 (1982)]. En­ zyme, die dagegen hochspezifisch strukturverändernd auf Prolin-haltige Sequenzen einwirken (HIV-Protease, Cyclophylin u. a.) sind attraktive Ziele der aktuellen Wirkstoff-Forschung. Insbesondere für die nach dem Prolin spaltenden Peptidasen Prolyl Endopeptidase (PEP) und Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) konnten Beziehungen zwischen der Modulation der biologi­ schen Aktivität von natürlichen Peptidsubstraten und deren selektiver Spaltung durch diese Enzyme wahrscheinlich gemacht werden. So nimmt man an, daß PEP eine Rolle beim Lernen bzw. im Gedächtnisprozeß spielt und DP IV in die Signalübertragung während der Immun­ antwort einbezogen ist [ISHIURA, S., TSUKAHARA, T., TABIRA, T., SHIMIZU, T., ARAHATA K. and SUGITA, H., FEBS-Letters 260, 131(1990); HEGEN, M., NIEDOBI­ TEK, G., KLEIN, C. E., STEIN, H. and FLEISCHER, B., J of Immunology 144, 2908 (1990)].
Ähnlich wie die außerordentliche Prolinspezifität dieser Enzyme wird ihre hohe Selektivität für die Aminosäure Alanin innerhalb typischer Erkennungsregionen in Substraten dieser En­ zyme diskutiert, wonach Alanin-haltige Peptide ähnliche Konformationen einnehmen können wie strukturanaloge Prolin-haltige Peptide. Kürzlich wurden derartige Eigenschaften Alanin­ haltiger Peptidketten durch Punktmutation (Austausch von Prolin gegen Alanin) nachgewie­ sen [DODGE, R. W. and SCHERAGA, H. A., Folding and unfolding kinetics of the proline-to­ alanine mutants of bovine pancreatic ribonuclease A. Biochemistry 35 (5) 1548 (1996)].
DP IV- bzw. DP IV-analoge Aktivität (z. B. besitzt die cytosolische DP II eine der DP IV na­ hezu identische Substratspezifität) kommt im Blutkreislauf vor, wo sie hochspezifisch Dipep­ tide vom N-Terminus biologisch aktiver Peptide abspaltet, wenn Prolin oder Alanin die be­ nachbarten Reste der N-terminalen Aminosäure in deren Sequenz darstellen. Deshalb wird davon ausgegangen, daß dieses Enzym an der Regulation von Polypeptiden in vivo beteiligt ist [VANHOOF, G., GOOSSENS, F., DE MEESTER, I., HENDRIKS, D. and SCHARPÉ, S., Proline motifs and their biological processing, FASEB Journal 9, 736 (1995)].
Die Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptide: Gastric Inhibitory Polypeptide 1-42 (GIP1-42) und Glucagon-Like Peptide Amide-1 7-36 (GLP-17-36), Hormone, die die Glukose­ induzierte Insulinsekretion des Pankreas stirnulieren (auch Integrine), sind Substrate der DP IV, da sie von den N-terminalen Sequenzen dieser Peptide die Dipeptide Tyrosinyl-Alanin bzw. Histidyl-Alanin in vitro und in situ abspalten kann [MENTLEIN, R., GALLWITZ, B., and SCHMIDT, W. E., Dipeptidyl Peptidase IV hydrolyzes gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1(7-36)amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum. Eur. J. Biochem. 214, 829 (1993)].
Die Reduktion derartiger DP IV- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität zur Spaltung solcher Substrate in vivo kann dazu dienen, unerwünschte Enzymaktivität unter Laborbedingungen als auch in pathologischen Zuständen von Säuger-Organismen wirksam zu unterdrücken [DEMUTH, H.-U., Recent developments in the irreversible inhibition of serine and cysteine proteases. J Enzyme Inhibition 3, 249-278 (1990); DEMUTH, H.-U. and HEINS, J., On the catalytic Mechanism of Dipeptidyl Peptidase IV. in Dipeptidyl Peptidase IV (CD 26) in Meta­ bolism and the Immune Response (B. Fleischer, Ed.) R. G. Landes, Biomedical Publishers, Georgetown, 1-35 (1995)]. Z. B. basiert Diabetes mellitus Typ II (auch Altersdiabetes) auf einer verminderten Insulinsekretion bzw. Störungen in der Rezeptorfunktion, die u. a. in pro­ teolytisch bedingten Konzentrationsanomalien der Integrine begründet sind [BROWN, J. C., DAHL, M., KWAWK, S., MCINTOSH, C. H. S., OTTE, S. C. and PEDERSON, R. A. Peptides 2, 241 (1981); SCHMIDT, W. E., SIEGEL, E. G., GALLWITZ, B. KUMMEL, H., EBERT, R. and CREUTZFELDT, W., Characterization of the inulinotropic activity of fragments derived from gastric inhibitory polypeptide. Diabetologia 29, 591A (1986); ADELHORST, K., HE­ DEGAARD, B. B., KNUDSEN, L. B. and KIRK, O., Structure-activity studies of glucagon­ like peptide. J. Biol Chem. 296, 6275 (1994)].
Hyperglykämie und damit verbundene Ursachen bzw. Folgeerscheinungen (auch Diabetes mellitus) werden nach gegenwärtigem Stand der Technik durch die Verabreichung von Insulin (z. B. von aus Rinderpankreas isoliertem oder auch gentechnisch gewonnenem Material) an erkrankte Organismen in verschiedenen Darreichungsformen behandelt. Alle bisher bekann­ ten, als auch die moderneren Verfahren zeichnen sich durch hohen Materialaufwand, hohe Kosten und oft durch entscheidende Beeinträchtigungen der Lebensqualität der Patienten aus. Die klassische Methode (tägliche i. v . . Insulin-Injektion, üblich seit den dreißiger Jahren) be­ handelt die akuten Krankheitssymptome, führt aber nach längerer Anwendung u. a. zu schwe­ ren Gefäßveränderungen (Arteriosklerose) und Nervenschädigungen [LACY, P., Status of Islet Cell Transplantation. Diabetes Care 16 (3) 76 (1993)].
Neuerdings wird die Installation subkutaner Depot-Implantate (die Insulinabgabe erfolgt do­ siert, und die täglichen Injektionen entfallen) sowie die Implantation (Transplantation) intak­ ter Langerhansscher Zellen in die funktionsgestörte Pankreasdrüse oder andere Organe und Gewebe vorgeschlagen. Derartige Transplantationen sind technisch aufwendig. Weiterhin stellen sie einen risikobehafteten chirurgischen Eingriff in den Empfängerorganismus dar und verlangen auch bei Zellverpflanzungen nach Methoden zur Suppression bzw. der Umgehung des Immunsystems [LACY, P., Treating Diabetes with Transplanted Cells. Sci. Americ. 273 (1) 40-46 (1995)].
Die möglichst orale Applikation hochaffiner, niedermolekularer Enzyminhibitoren dagegen ist eine kostengünstigere Alternative z. B. zu invasiven chirurgischen Techniken bei der Behand­ lung pathologischer Erscheinungen. Derartige Enzyminhibitoren finden inzwischen therapeu­ tischen Einsatz als Immunsuppressiva, Antithrombotika und als AIDS-Virostatika. Durch chemisches Design von Stabilitäts-, Transport- und Clearence-Eigenschaften kann deren Wir­ kungsweise modifiziert und auf individuelle Eigenschaften abgestimmt werden [SANDLER, M. and SMITH, H. J., Hrsg., Design of Enzyme Inhibitors as Drugs. Oxford University Press, Oxford (1989); MUNROE, J. E., SHEPHERD, T. A., JUNGHEIM, L. N., HORNBACK, W. J., HATCH, S. D., MUESING, M. A., WISKERCHEN, M. A., SU, K. S., CAMPANALE, K. M., BAXTER, A. J., and COLACINO, J. M., Potent, orally bioavailable HIV-I protease inhibitors containing noncoded D-amino acids. Bioorg. Medicinal Chem. Letters 5 (23) 2897 (1995)].
Das Ziel der Erfindung ist ein einfaches und neuartiges Verfahren zur Senkung des Blutgluko­ sespiegels, das erfindungsgemäß dadurch erreicht werden kann, daß mittels Verabreichung von Effektoren an einen Säugerorganismus, in kausaler Folge die endogenen (oder zusätzlich exogen verabreichten) insulinotropen Peptide GIP1-42 und GLP-17-36 (o.a. GLP-17-37 oder deren Analoga) durch DP IV- oder DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut werden und damit die Konzentrationsabnahme dieser Pepdidhormone bzw. ihrer Analoga verringert bzw. verzö­ gert wird.
Der Erfindung liegt der überraschende Befund zugrunde, daß eine Reduktion der im Blutkreis­ lauf agierenden DP IV- oder DP IV-ähnlichen enzymatischen Aktivität kausal zur Beeinflus­ sung des Blutzuckerspiegels führt. Es wurde gefunden, daß
  • 1. die Verminderung von DP IV- bzw. DP IV-analoger Aktivität zu relativer Stabilitäts­ erhöhung der Glukose-stimulierten, oder extern zugeführten Integrine (oder deren Analo­ ga) zur Folge hat, d. h. durch Applikation von Effektoren der DP IV- bzw. DP IV-analoger Proteine der Integrin-Abbau im Blut kontrolliert werden kann.
  • 2. erhöhte biologische Abbaustabilität der Integrine (oder ihrer Analoga) eine Wirkungs­ veränderung endogenen Insulins zur Folge hat.
  • 3. die durch Reduktion der DP IV- bzw. DP IV-analogen enzymatischen Aktivität im Blut erzielte Stabilitätserhöhung der Integrine in nachfolgender Veränderung der Glukose­ induzierten Insulinwirkung resultiert und damit zu einer mittels DP IV-Effektoren kon­ trollierbaren Modulierung des Blut-Glukosespiegels führt.
Die erfindungsgemäß applizierten Effektoren der DP IV- bzw. DP IV-analoger Enzyme kön­ nen in pharmazeutisch anwendbaren Formulierungskomplexen als Inhibitoren, Substrate, Pseudosubstrate, Inhibitoren der DP IV-Expression, Bindungsproteine oder Antikörper dieser Enzymproteine oder Kombinationen aus diesen verschiedenen Stoffen, die DP IV- bzw. DP IV-analoge Proteinkonzentration im Säugerorganismus reduzieren, zum Einsatz kommen. Erfindungsgemäße Effektoren sind z. B. DP IV-Inhibitoren wie die Dipeptidderivate bzw. Di­ peptidmirnetika Alanyl-Pyrolidid, Isoleucyl-Thiazolidid sowie das Pseudosubstrat N-Valyl- Prolyl, O-Benzoyl Hydroxylamin. Derartige Verbindungen sind aus der Literatur bekannt [DEMUTH, H.-U., Recent developments in the irreversible inhibition of serine and cysteine proteases. J. Enzyme Inhibition 3, 249 (1990)] oder in Analogie zu den in der Literatur be­ schriebenen Methoden herstellbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine neuartige Herangehensweise zur Senkung erhöh­ ter Blutglukosekonzentration im Serum von Säugern dar. Es ist einfach, kommerziell nutzbar und zur Anwendung bei der Therapie, insbesondere von Erkrankungen, die auf überdurch­ schnittlichen Blutglukosewerten basieren, in der Humanmedizin geeignet.
Die Effektoren werden in Form von pharmazeutischen Präparaten enthaltend den Wirkstoff in Kombination mit üblichen aus dem Stand der Technik bekannten Trägermaterialien verab­ reicht. Beispielsweise werden sie parenteral (z. B. i. v., in physiologischer Kochsalzlösung) oder enteral (z. B. oral, formuliert mit üblichen Trägermaterialien wie z. B. Glukose) appli­ ziert.
In Abhängigkeit von ihrer endogenen Stabilität und ihrer Bioverfügbarkeit müssen einfache oder auch mehrfache Gaben der Effektoren erfolgen, um die erwünschte Normalisierung der Blutglukosewerte zu erreichen. Z. B. kann im Falle von Aminoacyl-Thiazolididen ein solcher Dosisbereich zwischen 1.0 mg und 10.0 mg Effektorsubstanz pro Kilogramm liegen.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Inhibierung der DP IV-katalysierten Hydrolyse der Integrine GIP1-42 und GLP- 17-36 in situ
Sowohl in vitro mit gereinigtem Enzym als auch in situ, z. B. in gepooltem humanem Serum, kann man die Hydrolyse der Integrine, verursacht durch DP IV- bzw. DP IV-analoge Aktivi­ tät, nachweisen bzw. mit Hilfe von Inhibitoren unterdrücken (Abb. 1).
Erfindungsgemäß erreicht man in situ bei Inkubation von 30 µM GIP1-42 bzw. 30 µM GLP-17-36 und 20 µM Isoleucyl-Thiazolidid (1a), einem reversiblen DP IV-Inhibitor in 20%-igem Serum bei pH 7.6 und 30°C die komplette Unterdrückung der Enzym-katalysierten Hy­ drolyse beider Peptid-hormone innerhalb von 24 Stunden (1b und 1c, jeweils obere Spektren. Synthetisches GIP1-42 (5 µM) und synthetisches GLP-17-36 (15 µM) wurden mit humanem Serum (20%) in 0. 1 mM TRICINE Puffer bei pH 7.6 und 30°C für 24 Stunden inkubiert. Proben der Inkubationsansätze (für GIP1-42 2.5 pmol und im Falle von GLP-17-36 7.5 pmol) wurden nach verschiedenen Zeiten entnommen. Die Proben wurden mit 2′,6′-Dihydroxy­ acetophenon als Matrix co-kristallisiert und mittels MALDI-TOF-Massen-spektrometrie ana­ lysiert. Die Spektren (Abb. 1) stellen Akkumulationen von 250 einzelnen Laserschüssen pro Probe dar.
  • (1b) Die Signale im Bereich von m/z 4980.1 ± 5.3 entsprechen GIP1-42 (M4975.6) und m/z 4745.2 ± 5.5 dem DP IV-Hydrolyseprodukt GIP3-42 (M4740.4).
  • (1c) Die Signale m/z 3325.0 ± 1.2 entsprechen GLP-17-36 (M3297.7) und m/z 3116.7 ± 1.3 dem DP IV-Hydrolyseprodukt GLP-19-36 (M3089.6).
In den Versuchsansätzen ohne Inhibitor wurden die Integrine in dieser Zeit fast vollständig abgebaut (Abb. 1b und 1c, jeweils untere Spektren).
Beispiel 2 Inhibierung des Abbaus von GLP1-42 durch den DP IV-Inhibitor Isoleucyl- Thiazolidid in vivo
Verfolgt man den Metabolismus der nativen Integrine (hier GLP-17-36) im Serum der Ratte in Abhängigkeit in Gegenwart des DP IV-Inhibitors Isoleucyl-Thiazolidid (i. v. Injektion einer 1.5 µM Inhibitorlösung in 0.9%-iger Kochsalzlösung) gegenüber einer Kontrolle, so ist bei einer Konzentration des Inhibitors Isoleucyl-Thiazolidid von ca. 0.1 mg/kg Laborratte bei den Inhibitor-behandelten Versuchstieren (n = 5) im Verlaufe des Versuchszeitraums kein Abbau des insulino-tropen Peptidhormons GLP-17-36 zu beobachten (Abb. 2).
Zur Detektion der Metaboliten in Anwesenheit und Abwesenheit des DP IV-Inhibitors (20 Minuten nach vorheriger i. v.-Inhibitor- bzw. Kochsalzgabe) erhielten die Versuchs- und Kon­ trolltiere i. v. 50-100 pM ¹²⁵I-GLP-17-36 (spezifische Aktivität ca. 1 µMCi/pM). Blutproben wurden nach 2-5 min entnommen und das Plasma mittels 20% Acetonitril extrahiert. Nach­ folgend wurde der Peptidextrakt mittels RP-HPLC separiert und die Radioaktivität der Frak­ tionen an einem γ-Counter analysiert. Die gefundene Aktivität ist in cpm (countsper minute relativ zum Maximum angegeben).
Beispiel 3 Modulation der Insulinwirkung und Senkung des Blutglukosespiegels nach i. v. Applikation des DP IV-Inhibitors Isoleuzyl-Thiazolidid in vivo
An der durch intraduodenale (i.d.) Injektion Glukose-stimulierten Ratte, kann durch i. v. Gabe verschiedener DP IV-Effektoren, z. B. von 0.1 mg Isoleucyl-Thiazolidid pro kg Ratte eine auf die Inhibitorwirkung zurückgehende, zeitlich verzögert einsetzende Senkung des Glukose­ spiegels beobachtet werden. Dieser Effekt ist dosisabhängig und nach Absetzen der Infusion von 0.05 mg/min des DP IV-Inhibitors Isoleucyl-Thiazolidid pro kg Ratte reversibel. Die i. v. Applikation der gleichen Glukosemenge von Inhibitor-behandelten und Kontroll-Tieren zeigt im Gegensatz zur den i.d. Glukose-stimulierten Versuchstieren keine vergleichbare Wirkung.
Abb. 3 verdeutlicht diese Zusammenhänge an den Inhibitor-abhängigen Veränderungen der Plasmaparameter: A - DP IV-Aktivität, B - Plasma-Insulinspiegel, C - Blutglukosespiegel.
Die Versuchstiere (n = 5, männliche Wistar-Ratten, 200-225 g) erhielten als Initialdosis 1.5 µM Isoleucyl-Thiazolidid in 0.9%-iger Kochsalzlösung (▲) oder gleiche Volumina 0.9%-ige Kochsalzlösung ohne Inhibitor (∎) (Kontrollgruppe n = 5). Die Versuchsgruppe erhielt weiterhin eine Infusion des Inhibitors von 0.75 µM/min über 30 min Versuchszeit (*). Der Kontrollgruppe wurde im gleichen Zeitraum eine Inhibitor-freie 0.9%-ige Kochsalzlösung infundiert. Zum Zeitpunkt t=0 erhielten die Tiere i.d. eine Glukosedosis von 1 g/kg 40%-iger Dextroselösung (w/v).
Allen Versuchstieren wurden Blutproben in zehn Minutenabständen entnommen. Glukose Messungen erfolgten am Vollblut (Lifescan One Touch II analyzer) während die DP IV-Aktivität und die Insulinkonzentrationen im Plasma bestimmt wurden.
Der hier angewandte Insulintest ist empfindlich zwischen 10 und 160 mU/ml [PEDERSON, R. A., BUCHAN, A. M. J., ZAHEDI-ASH, S., CHEN, C. B. & BROWN, J. C. Reg. Peptides 3, 53-63 (1982)]. Die DP IV-Aktivität wurde spektralphotometrisch bestimmt [DEMUTH, H.-U. and HEINS, J., On the catalytic Mechanism of Dipeptidyl Peptidase IV. in Dipeptidyl Pepti­ dase IV (CD 26) in Metabolism and the Immune Response (B. Fleischer, Ed.) R. G. Landes, Biomedical Publishers, Georgetown, 1-35 (1995)]. Alle Meßwerte sind als Mittelwerte mit Standardabweichung angegeben.

Claims (3)

1. Verwendung von Effektoren der Dipeptidyl Peptidase (DP IV)- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität zur Senkung des Blutzuckerspiegels unter die für Hyperglykämie charakteri­ stische Glukosekonzentration im Serum eines Säuger-Organismus.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung von Ef­ fektoren der DP IV- bzw. der DP IV-analogen Enzymaktivität an Säuger der Verhinderung oder Milderung pathologischer Stoffwechsel-Anomalien von Säuger-Organismen ausgewählt aus Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischer Azidosen und Diabetes mellitus dient.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Effektoren der Dipepti­ dyl Peptidase (DP IV)- bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität Inhibitoren, Substrate, Pseu­ dosubstrate, Inhibitoren der DP IV-Expression, Bindungsproteine oder Antikörper dieser Enzymproteine oder Kombinationen der genannten Effektoren verwendet werden.
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EP10184503.0A EP2289513A3 (de) 1996-04-25 1997-04-24 Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
CA002252576A CA2252576C (en) 1996-04-25 1997-04-24 Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors for lowering the blood glucose level in mammals
ES97924866T ES2158562T3 (es) 1996-04-25 1997-04-24 Utilizacion de inhibidores de dipeptidil peptidasa iv para reducir el nivel de glucosa en la sangre en mamiferos.
KR1020117031497A KR20120014064A (ko) 1996-04-25 1997-04-24 포유류에서 혈당을 낮추는데 효과가 있는 이가펩티드성 펩티다제의 활성억제제의 용도
PT119496T PT1084705E (pt) 1996-04-25 1997-04-24 Processo para baixar o nível de glucose no sangue em mamíferos
ES00119496.8T ES2505665T3 (es) 1996-04-25 1997-04-24 Procedimiento para bajar el nivel de glucosa en sangre en los mamíferos
KR1020057019835A KR20050104428A (ko) 1996-04-25 1997-04-24 포유류에서 혈당을 낮추는데 효과가 있는 이가펩티드성펩티다제의 활성억제제의 용도
DK97924866T DK0896538T3 (da) 1996-04-25 1997-04-24 Anvendelse af aktivitetsformindskende effektorer for dipeptidylpeptidase IV til sænkning af blodglucoseniveauet hos pattedyr
EP97924866A EP0896538B1 (de) 1996-04-25 1997-04-24 Verwendung von aktivitätsmindernden effektoren der dipeptidyl peptidase iv zur senkung des blutglukosespiegels in säugern
PCT/DE1997/000820 WO1997040832A1 (de) 1996-04-25 1997-04-24 Verwendung von dipeptidyl peptidase iv effektoren zur senkung des blutglukosespiegels in säugern
AU30233/97A AU721477C (en) 1996-04-25 1997-04-24 The use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood glucose levels in mammals
EP00119496.8A EP1084705B1 (de) 1996-04-25 1997-04-24 Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
KR1020077015000A KR100950722B1 (ko) 1996-04-25 1997-04-24 포유류에서 혈당을 낮추는데 효과가 있는 이가펩티드성펩티다제의 활성억제제의 용도
US09/155,833 US6303661B1 (en) 1996-04-25 1997-04-24 Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering the blood glucose level in mammals
NZ332707A NZ332707A (en) 1996-04-25 1997-04-24 Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors (dpiv) for lowering the blood glucose level in mammals
CNB2003101131191A CN1269528C (zh) 1996-04-25 1997-04-24 降低哺乳动物血糖水平的二肽基肽酶iv效应物的用途
SI9730802T SI1084705T1 (sl) 1996-04-25 1997-04-24 Postopek za zniĹľanje ravni krvnega sladkorja pri sesalcih
AT97924866T ATE202705T1 (de) 1996-04-25 1997-04-24 Verwendung von aktivitätsmindernden effektoren der dipeptidyl peptidase iv zur senkung des blutglukosespiegels in säugern
PT97924866T PT896538E (pt) 1996-04-25 1997-04-24 Utilizacao de efectores da dipeptidilpeptidase iv que diminuem a sua actividade para baixar o teor em glucose no sangue em mamiferos
RU98121213/14A RU2189233C2 (ru) 1996-04-25 1997-04-24 Применение снижающих активность эффекторов дипептидил пептидазы (dp iv) и соответственно энзима dp iv с аналогичной активностью для снижения уровня сахара в крови
KR1019980707018A KR100617676B1 (ko) 1996-04-25 1997-04-24 포유류에서 혈당을 낮추는 데 효과가 있는 이가펩티드성 펩티다아제의 활성 억제제의 용도
DE122007000083C DE122007000083I1 (de) 1996-04-25 1997-04-24 Verwendung von aktivitätsmindernden effektoren der dipeptidyl peptidase iv zur senkung des blutglukosespiegels in säuger
CN97194017A CN1132578C (zh) 1996-04-25 1997-04-24 降低哺乳动物血糖水平的二肽基肽酶iv效应物的用途
DK00119496.8T DK1084705T3 (da) 1996-04-25 1997-04-24 Fremgangsmåde til sænkning af blodglucoseniveauer i pattedyr
KR1020107003160A KR20100036363A (ko) 1996-04-25 1997-04-24 포유류에서 혈당을 낮추는데 효과가 있는 이가펩티드성 펩티다제의 활성억제제의 용도
DE59703959T DE59703959D1 (de) 1996-04-25 1997-04-24 Verwendung von aktivitätsmindernden effektoren der dipeptidyl peptidase iv zur senkung des blutglukosespiegels in säugern
JP53845397A JP2001510442A (ja) 1996-04-25 1997-04-24 哺乳動物の血糖値低下のためのジペプチジルペプチダーゼ▲ｉｖ▼エフェクターの使用
DE200712000038 DE122007000038I1 (de) 1996-04-25 1997-04-24 Verwendung von Aktivit{tsmindernden Effektoren derDipeptidyl Peptidase IV zur Senkung des Blutglukosespiegels in S{ugern
HK99104351A HK1019204A1 (en) 1996-04-25 1999-10-06 Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors for lowering the blood glucose level in mammals
HK01103193.8A HK1033420A1 (en) 1996-04-25 2001-05-07 Method for lowering blood glucose levels in mammals
GR20010401649T GR3036788T3 (en) 1996-04-25 2001-10-03 Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors for lowering the blood glucose level in mammals
US11/022,087 US20050107309A1 (en) 1996-04-25 2004-12-22 Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for normalizing the blood glucose level in mammals
LU91334C LU91334I2 (fr) 1996-04-25 2007-04-18 Sitagliptin, ou un sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptable, en particulier le sel phosphate (JANUVIA)
NL300280C NL300280I2 (nl) 1996-04-25 2007-04-25 Toepassing van activiteitsverminderende dipeptidylpeptidase IV-effectoren voor het verlagen van glucosespiegel van het bloed by zoogdieren.
NL300308C NL300308I2 (nl) 1996-04-25 2007-12-03 Toepassing van activiteits verminderende dipeptidylpeptidase
LU91382C LU91382I2 (fr) 1996-04-25 2007-12-05 Vildagliptine ou un de ses sels pharmaceutiquementacceptables - GALVUS
JP2008320714A JP2009137973A (ja) 1996-04-25 2008-12-17 哺乳動物の血糖値低下のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖエフェクターの使用
JP2011284809A JP2012092136A (ja) 1996-04-25 2011-12-27 哺乳動物の血糖値低下のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖエフェクターの使用
US13/458,484 US20130116290A1 (en) 1996-04-25 2012-04-27 Use of Dipeptidyl Peptidase IV Effectors for Normalizing the Blood Glucose Level in Mammals
LTPA2014044C LTPA2014044I1 (lt) 1996-04-25 2014-12-09 Kraujo gliukozės lygio žinduoliuose mažinimo būdas
LTPA2014043C LTPA2014043I1 (lt) 1996-04-25 2014-12-09 Kraujo gliukozės lygio žinduoliuose mažinimo būdas
LTPA2014045C LTPA2014045I1 (lt) 1996-04-25 2014-12-09 Kraujo gliukozės lygio žinduoliuose mažinimo būdas
LU92614C LU92614I2 (fr) 1996-04-25 2014-12-15 Linagliptin et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables (TRAJENTA)
LU92613C LU92613I2 (fr) 1996-04-25 2014-12-15 Saxagliptin et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables (ONGLYZA)
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FR14C0089C FR14C0089I1 (fr) 1996-04-25 2014-12-18 Methode pour diminuer le taux de glucose sanguin des mammiferes
US15/042,892 US20170007582A1 (en) 1996-04-25 2016-02-12 Use of Dipeptidyl Peptidase IV Effectors for Normalizing the Blood Glucose Level in Mammals

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SI (1) SI1084705T1 (de)
WO (1) WO1997040832A1 (de)

Cited By (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999044218A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Micron Technology, Inc. Large-area fed apparatus and method for making same
WO1999067279A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Verbindungen von instabilen dp iv-inhibitoren
WO1999067278A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Prodrugs von dp iv-inhibitoren
DE19834591A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO2000058360A2 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes
WO2001052825A2 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
WO2001055105A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6303661B1 (en) 1996-04-25 2001-10-16 Probiodrug Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering the blood glucose level in mammals
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US6500804B2 (en) 2000-03-31 2002-12-31 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
US6559314B2 (en) 1999-06-10 2003-05-06 Probiodrug Ag Method for the production of thiazolidin
US6800650B2 (en) 2002-02-13 2004-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine and quinoline derivatives
US6803357B1 (en) * 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
WO2005000848A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US6867205B2 (en) 2002-02-13 2005-03-15 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine and pyrimidine derivatives
WO2006066770A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Cycloalkylamine derivatives
US7109347B2 (en) 2001-06-27 2006-09-19 Probiodrug Ag Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US7132104B1 (en) 2000-10-27 2006-11-07 Probiodrug Ag Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
US7144856B2 (en) 2001-09-06 2006-12-05 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
WO2007024945A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Novartis Ag Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aldosterone synthase and aromatase
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US7381537B2 (en) 2003-05-05 2008-06-03 Probiodrug Ag Use of inhibitors of glutaminyl cyclases for treatment and prevention of disease
EP1980249A2 (de) 2000-08-22 2008-10-15 Novartis AG Kombination enthaltend einen AT1-Rezeptor Antagonist und einen Insulinsekretionverstärker oder einen Insulinsensibilisator
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP2116235A1 (de) 2005-01-10 2009-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kombinationstherapie zur Behandlung von Diabetes und dadurch bedingten Leiden sowie zur Behandlung von mittels Erhöhung des GLP-1-Spiegels im Blut verbesserten Leiden
US7674913B2 (en) 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7683079B2 (en) 2004-12-20 2010-03-23 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopiperidine derivatives
EP2165703A2 (de) 2004-01-20 2010-03-24 Novartis Pharma AG. Direktdruckformulierung und -verfahren
US7718666B2 (en) 2003-06-20 2010-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2010130796A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
WO2010130773A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone symthase inhibitors
EP2253311A2 (de) 2006-04-11 2010-11-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verwendung von GPR119-Rezeptoragonisten zur Vermehrung der Knochenmasse und zur Behandlung von Osteoporose sowie Kombinationstherapie dafür
WO2010136493A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
WO2011005929A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity
US7875587B2 (en) 1999-03-29 2011-01-25 Uutech Limited Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
US7897633B2 (en) 2004-02-05 2011-03-01 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011034954A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Cerulean Pharma Inc. Treatment of cancer
WO2011063421A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
WO2011061168A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
WO2011061271A1 (en) 2009-11-20 2011-05-26 Novartis Ag Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel nep inhibitors
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012065956A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as nep inhibitors
WO2012065953A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as nep inhibitors
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8404637B2 (en) 2005-02-11 2013-03-26 Amylin Pharmaceuticals, Llc GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
US8410053B2 (en) 2001-11-26 2013-04-02 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2014081702A2 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Novartis Ag Synthetic linear apelin mimetics for the treatment of heart failure
WO2014126979A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
WO2015013169A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
WO2015013168A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
EP2839832A2 (de) 2003-11-17 2015-02-25 Novartis AG Verwendung von Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren
DE102014018663A1 (de) 2014-12-13 2015-03-05 Heinz Kiefer Nachweis von vermehrungsfähigen Zellen zur Überprüfung von Arzneimittel-Wirkstoffangaben bei Zulassungsverfahren
EP3048100A1 (de) 2009-05-28 2016-07-27 Novartis AG Substituierte aminobuttersäurederivate als neprilysin-inhibitoren
WO2016116842A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
WO2018073788A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
WO2019154416A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic ester derivatives as nep inhibitors
US10555929B2 (en) 2015-03-09 2020-02-11 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2020110009A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic tetramer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2020110008A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
WO2020110011A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
WO2023094965A1 (en) 2021-11-23 2023-06-01 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder

Families Citing this family (211)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
JP2001518290A (ja) * 1997-09-29 2001-10-16 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド インビトロでの造血細胞の刺激
JP4095772B2 (ja) 1997-11-18 2008-06-04 財団法人微生物化学研究会 新規生理活性物質スルフォスチン、その製造法及びその用途
AU2007202745B2 (en) * 1998-02-02 2010-11-18 1149336 Ontario, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
US6979697B1 (en) 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
US6890904B1 (en) * 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
CA2390231A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1239854A1 (de) * 1999-12-23 2002-09-18 Novartis AG Verwendung eines hypoglykämischen mittels zur behandlung des behinderten glukosemetabolismus
WO2001062266A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Novo Nordisk A/S Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1891948A1 (de) 2000-10-27 2008-02-27 Probiodrug AG Behandlung von neurologischen und neuropsychologischen Störungen
JP2004512300A (ja) * 2000-10-27 2004-04-22 プロバイオドラッグ　アーゲー 神経学的および神経心理学的疾患の治療方法
ES2327538T3 (es) * 2000-12-14 2009-10-30 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Proceso para preparar productos de hormona esteroidea que comprenden un agente estabilizante en forma no cristalina.
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
DE10100053A1 (de) * 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
CZ301487B6 (cs) * 2001-02-24 2010-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo
US7026316B2 (en) 2001-03-27 2006-04-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US20030060494A1 (en) * 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
FR2826003B1 (fr) * 2001-06-18 2003-08-15 Servier Lab Nouveaux derives cycliques d'alpha-amino-gamma-hydroxy- amides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent
ATE318139T1 (de) 2001-06-20 2006-03-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
JP2004535433A (ja) 2001-06-20 2004-11-25 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
EP1406873B1 (de) 2001-06-27 2007-09-26 Smithkline Beecham Corporation Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003015768A2 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Probiodrug Ag Use of inhibitors of proline endopeptidase to modulate inositol (1,4,5) triphosphate concentration dependent on intracellular signal cascades
JP4124734B2 (ja) * 2001-11-26 2008-07-23 アスビオファーマ株式会社 経鼻吸収用医薬組成物
EP1469873A4 (de) 2001-11-26 2007-10-03 Tufts College Peptidomimetische inhibitoren von hinter prolin spaltenden enzymen
EP1338595B1 (de) * 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
ATE349435T1 (de) 2002-02-28 2007-01-15 Prosidion Ltd Dpiv-inhibitoren auf glutaminbasis
GB0205693D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10211555A1 (de) * 2002-03-15 2003-10-02 Imtm Inst Fuer Medizintechnolo Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen
DE60316416T2 (de) * 2002-03-25 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes
US20030232761A1 (en) * 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
NZ536832A (en) * 2002-06-03 2006-11-30 Novartis Ag The use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
US6710040B1 (en) * 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP4530852B2 (ja) 2002-07-15 2010-08-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
EP1543023B1 (de) * 2002-09-18 2010-03-17 Prosidion Limited Sekundäre bindungsstelle von dipeptidylpeptidase iv (dp iv)
US20040058876A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JP4491346B2 (ja) 2002-10-07 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病ベータアミノ複素環ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DE60320008T2 (de) * 2002-10-18 2009-06-18 Merck & Co., Inc. Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes
EP1562925B1 (de) 2002-11-07 2007-01-03 Merck & Co., Inc. Phenylalaninderivate als hemmer der dipeptidyl peptidase zur behandlung oder prävention von diabetes
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7309714B2 (en) * 2002-12-04 2007-12-18 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20060052382A1 (en) * 2002-12-20 2006-03-09 Duffy Joseph L 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EA011009B1 (ru) 2003-01-14 2008-12-30 Арена Фармасьютикалз Инк. 1,2,3-тризамещённые арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение расстройств, связанных с ним, таких как диабет и гипергликемия
US7265128B2 (en) 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1592689A4 (de) 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes
AU2004207731B2 (en) 2003-01-31 2009-08-13 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase iv
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA05011861A (es) 2003-05-05 2006-02-17 Probiodrug Ag Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil.
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2524531A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Merck And Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2006527194A (ja) 2003-06-06 2006-11-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての縮合インドール
AU2004249163A1 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2005012346A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Conjuchem, Inc. Long lasting insulin derivatives and methods thereof
US7259160B2 (en) 2003-07-31 2007-08-21 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR101313975B1 (ko) 2003-10-15 2013-10-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
AU2004285532A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Alza Corporation Administration of levodopa and carbidopa
US20100099721A1 (en) * 2003-11-03 2010-04-22 Probiodrug Ag Novel compounds for the treatment of neurological disorders
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
US20050171112A1 (en) * 2003-11-03 2005-08-04 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005044195A2 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
ES2375625T3 (es) 2004-02-05 2012-03-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de biciclo éster.
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (de) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV Inhibitoren
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102134231B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005108382A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
EP1756106A4 (de) 2004-05-18 2008-12-17 Merck & Co Inc Cyclohexylalaninderivate als dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren zur behandlung oder prävention von diabetes
EP1598341A1 (de) * 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV-Hemmer
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
EP1604980A1 (de) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV-Hemmer
EP1604989A1 (de) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV-Hemmer
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) * 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
EP1623983A1 (de) * 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterozyklische Verbindungen verwendbar als DDP-IV-Inhibitoren
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
MX2007004305A (es) 2004-10-12 2007-06-18 Glenmark Pharmaceuticals Sa Inhibidores novedosos de dipeptidil peptidasa iv, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimientos para su preparacion.
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CN101107247B (zh) * 2004-11-30 2011-10-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为用于治疗糖尿病的dpp-iv抑制剂的取代的苯并喹嗪衍生物
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8003790B2 (en) 2005-02-18 2011-08-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof
BRPI0608469A2 (pt) 2005-04-22 2010-01-05 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc inibidores de dipeptidil peptidase-iv
BRPI0607680A2 (pt) * 2005-04-26 2009-09-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp agente profilático/terapêutico para anormalidades do metabolismo de açúcar/lipìdio
US7521557B2 (en) * 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
ATE550031T1 (de) 2005-06-06 2012-04-15 Univ Georgetown Zusammensetzungen und verfahren für die lipomodellierung
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2623412A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory polypeptide as a treatment for age related decreased pancreatic beta cell function
CA2622069A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Uutech Limited Treatment of diabetes related obesity
ATE532518T1 (de) 2005-09-14 2011-11-15 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl-peptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007054577A1 (en) 2005-11-14 2007-05-18 Probiodrug Ag Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102005054994B4 (de) * 2005-11-18 2015-02-12 Bader Gmbh & Co. Kg Verkleidungsanordnung, insbesondere Maschinenverkleidung, mit einer Schiebetür und Führungsanordnung hierfür
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP5101489B2 (ja) * 2006-03-08 2012-12-19 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101421618B (zh) 2006-04-11 2013-11-20 艾尼纳制药公司 使用gpr119受体鉴定可用于增加个体骨质量的化合物的方法
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
NZ600394A (en) * 2006-05-04 2014-04-30 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
EP1852108A1 (de) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren
US8071583B2 (en) * 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
MX2009002772A (es) * 2006-09-13 2009-05-28 Takeda Pharmaceutical Uso de 2-6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrilo.
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US8143427B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
US7820666B2 (en) 2007-05-08 2010-10-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrotriazolopyrazine derivatives and uses thereof
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US20090076013A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sitagliptin
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (de) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Verwendung eines A G Protein-gekoppelten Rezeptors zur Identifikation von Peptid YY (PYY) Sekretagoga und nützliche Verbindungen zur Behandlung von durch (PYY) Sekretagoga modulierten Zuständen und nützliche Verbindungen zur Behandlung von Zuständen durch PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP2318411A2 (de) 2008-07-03 2011-05-11 Ratiopharm GmbH Kristalline salze von sitagliptin
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
JP5476305B2 (ja) * 2008-08-07 2014-04-23 杏林製薬株式会社 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
JPWO2010018866A1 (ja) * 2008-08-14 2012-01-26 杏林製薬株式会社 安定化された医薬組成物
NZ604091A (en) * 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
WO2010062863A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing satiogens and methods of use
CN102316872B (zh) 2008-11-26 2016-12-21 萨蒂奥根制药公司 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂
EP2382216A1 (de) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salzformen einer organischen verbindung
US8404727B2 (en) 2009-01-07 2013-03-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
CA2771352A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP2475428B1 (de) 2009-09-11 2015-07-01 Probiodrug AG Heterocyclische derivate als glutaminylcyclase-hemmer
KR20230021159A (ko) 2009-11-27 2023-02-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
WO2011103256A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP3593802A3 (de) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von diabetes, adipositas und entzündlichen magen-darm-erkrankungen
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2013006526A2 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
NZ618698A (en) 2011-07-15 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
EP2760862B1 (de) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-carbonsäureamidderivate als kinaseinhibitoren
WO2013063512A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
WO2013122920A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
UA126268C2 (uk) 2015-01-06 2022-09-14 Арена Фармасьютікалз, Інк. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub>
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
KR20180092981A (ko) 2015-12-28 2018-08-20 욱크하르트 리미티드 빌다글립틴의 경구 삼투압성 약제학적 조성물
RU2744878C2 (ru) * 2016-04-29 2021-03-16 Фундасио Оспиталь Университари Валь Д'Эброн - Институт Де Ресерка Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 для местного офтальмологического лечения нейродегенеративных заболеваний сетчатки
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
EP3424927B1 (de) 2017-07-04 2019-04-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Effizientes verfahren zur herstellung von sitagliptin durch sehr effektive herstellung des zwischenprodukts 2,4,5-trifluorophenylessigsäure
MA46990A (fr) 2017-08-24 2019-05-01 Novo Nordisk As Compositions de glp-1 et leurs utilisations
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3524605B1 (de) 2018-02-13 2019-11-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Neues effizientes verfahren zur herstellung von sitagliptin
MX2022001647A (es) 2019-09-17 2022-03-11 Novartis Ag Terapia de combinacion con vildagliptina y metformina.
BR112022013746A2 (pt) 2020-02-18 2022-10-11 Novo Nordisk As Formulação aquosa de cagrilintida, formulação aquosa de semaglutida, dispositivo médico, e, combinação de dose fixa

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE296075C (de)
US2961377A (en) 1957-08-05 1960-11-22 Us Vitamin Pharm Corp Oral anti-diabetic compositions and methods
DE2009743A1 (de) 1970-03-03 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte Biguanide mit antihyperglykämischer Wirkung
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
CH602612A5 (de) 1974-10-11 1978-07-31 Hoffmann La Roche
US4935493A (en) 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
US5433955A (en) 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
DD296075A5 (de) * 1989-08-07 1991-11-21 Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
WO1991011457A1 (en) * 1990-01-24 1991-08-08 Buckley Douglas I Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
US5462928A (en) * 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
WO1991017767A1 (en) * 1990-05-21 1991-11-28 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of treating inhibition of dipeptidyl aminopeptidase type iv
JPH04334357A (ja) 1991-05-02 1992-11-20 Fujirebio Inc 酵素阻害作用を有するアシル誘導体
EP0610317B1 (de) 1991-10-22 2001-01-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitoren der dipeptidyl-aminopeptidase vom typ-iv
IL106998A0 (en) 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
FR2696740B1 (fr) 1992-10-13 1994-12-30 Dospharma Sa Dérivés prodrogués de la diméthylbiguanide et applications comme médicaments.
WO1995011689A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Trustees Of Tufts College Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
EP0658568A1 (de) 1993-12-09 1995-06-21 Eli Lilly And Company Glucagon-ähnliche, insalinotrope Peptide, ihre Zusammensetzungen und ihre Herstellungsverfahren
JPH07228529A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5614379A (en) 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
EP0914123A4 (de) 1996-05-29 2000-10-11 Prototek Inc Thalidomid-prodrugs und verfahren zur verwendung als t-zell-modulatoren
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
AR016751A1 (es) 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
AU3960400A (en) 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv

Cited By (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303661B1 (en) 1996-04-25 2001-10-16 Probiodrug Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering the blood glucose level in mammals
US7829530B2 (en) 1998-02-02 2010-11-09 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US7078381B2 (en) 1998-02-02 2006-07-18 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US6803357B1 (en) * 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US7459428B2 (en) 1998-02-02 2008-12-02 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US7157429B1 (en) * 1998-02-02 2007-01-02 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US8318669B2 (en) 1998-02-02 2012-11-27 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US8513190B2 (en) 1998-02-02 2013-08-20 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US9044424B2 (en) 1998-02-02 2015-06-02 1149336 Ontario, Inc. Methods of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
WO1999044218A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Micron Technology, Inc. Large-area fed apparatus and method for making same
WO1999067279A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Verbindungen von instabilen dp iv-inhibitoren
WO1999067278A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Prodrugs von dp iv-inhibitoren
US7053055B2 (en) 1998-06-24 2006-05-30 Prosidion Ltd. Compounds of unstable DP IV-inhibitors
US7084120B2 (en) 1998-06-24 2006-08-01 Probiodrug Ag Prodrugs of DP IV-inhibitors
DE19828113A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
US6319893B1 (en) 1998-07-31 2001-11-20 Probiodrug Raising blood sugar level in hypoglycemic mammals by administering inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
DE19834591A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US7666838B2 (en) 1999-03-29 2010-02-23 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory polypeptide and their use for treatment of diabetes
WO2000058360A2 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes
US6921748B1 (en) 1999-03-29 2005-07-26 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory polypeptide and their use for treatment of diabetes
WO2000058360A3 (en) * 1999-03-29 2001-01-25 Univ Ulster Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes
US7326688B2 (en) 1999-03-29 2008-02-05 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory polypeptide and their use of treatment for diabetes
US7875587B2 (en) 1999-03-29 2011-01-25 Uutech Limited Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
US6559314B2 (en) 1999-06-10 2003-05-06 Probiodrug Ag Method for the production of thiazolidin
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP1743655A1 (de) 2000-01-21 2007-01-17 Novartis AG Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
WO2001052825A2 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
WO2001052825A3 (en) * 2000-01-21 2002-03-28 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
EP1741446A2 (de) 2000-01-21 2007-01-10 Novartis AG Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
WO2001055105A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6645995B2 (en) 2000-01-24 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
EP2055302A1 (de) 2000-03-31 2009-05-06 Prosidion Limited Verfahren zur Verbesserung der Langerhans'-Inselsignalisierung in Diabetes mellitus und zu dessen Prävention
EP2266665A1 (de) 2000-03-31 2010-12-29 Prosidion Limited Verbesserung der Aktivität der Inselzellen bei Diabetes Mellitus und dessen Prävention
US6500804B2 (en) 2000-03-31 2002-12-31 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
EP2138175A2 (de) 2000-08-22 2009-12-30 Novartis AG Formulierungen die Valsartan enthalten zur Behandlung von Diabetes oder Mikroalbuminurie
EP1980249A2 (de) 2000-08-22 2008-10-15 Novartis AG Kombination enthaltend einen AT1-Rezeptor Antagonist und einen Insulinsekretionverstärker oder einen Insulinsensibilisator
US7132104B1 (en) 2000-10-27 2006-11-07 Probiodrug Ag Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
US7435420B2 (en) 2000-10-27 2008-10-14 Probiodrug Ag Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of anxiety
US7368576B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US7109347B2 (en) 2001-06-27 2006-09-19 Probiodrug Ag Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US7144856B2 (en) 2001-09-06 2006-12-05 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
US7314884B2 (en) 2001-10-26 2008-01-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US7803819B2 (en) 2001-10-26 2010-09-28 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US8410053B2 (en) 2001-11-26 2013-04-02 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
US6800650B2 (en) 2002-02-13 2004-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine and quinoline derivatives
US6867205B2 (en) 2002-02-13 2005-03-15 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine and pyrimidine derivatives
US7022718B2 (en) 2002-02-13 2006-04-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine and pyrimidine derivatives
US7381537B2 (en) 2003-05-05 2008-06-03 Probiodrug Ag Use of inhibitors of glutaminyl cyclases for treatment and prevention of disease
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US7718666B2 (en) 2003-06-20 2010-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
WO2005000848A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
US7122555B2 (en) 2003-06-20 2006-10-17 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
US7674913B2 (en) 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US8415295B2 (en) 2003-11-12 2013-04-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7906658B2 (en) 2003-11-12 2011-03-15 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7884217B2 (en) 2003-11-12 2011-02-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP2839832A2 (de) 2003-11-17 2015-02-25 Novartis AG Verwendung von Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren
EP3738585A1 (de) 2004-01-20 2020-11-18 Novartis Ag Direktverpressungsformulierung und -verfahren
EP3366283A1 (de) 2004-01-20 2018-08-29 Novartis AG Direktdruckformulierung und -verfahren
EP3023095A1 (de) 2004-01-20 2016-05-25 Novartis AG Direktkomprimierte formulierung und verfahren
EP2165703A2 (de) 2004-01-20 2010-03-24 Novartis Pharma AG. Direktdruckformulierung und -verfahren
US7897633B2 (en) 2004-02-05 2011-03-01 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
WO2006066770A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Cycloalkylamine derivatives
US7683079B2 (en) 2004-12-20 2010-03-23 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopiperidine derivatives
EP2116235A1 (de) 2005-01-10 2009-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kombinationstherapie zur Behandlung von Diabetes und dadurch bedingten Leiden sowie zur Behandlung von mittels Erhöhung des GLP-1-Spiegels im Blut verbesserten Leiden
US8895498B2 (en) 2005-02-11 2014-11-25 Astrazeneca Pharmaceuticals, Lp GIP and exendin hybrid polypeptides
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
US9133260B2 (en) 2005-02-11 2015-09-15 Amylin Pharmaceuticals, Llc GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
US8404637B2 (en) 2005-02-11 2013-03-26 Amylin Pharmaceuticals, Llc GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
EP2270011A1 (de) 2005-08-25 2011-01-05 Novartis AG Kondensierte Imidazol-Derivative zur Inhibierung der Aromatase
EP2256118A1 (de) 2005-08-25 2010-12-01 Novartis AG Kondensierte Imidazol-Derivative zur Inhibierung der Aromatase
WO2007024945A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Novartis Ag Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aldosterone synthase and aromatase
EP2253311A2 (de) 2006-04-11 2010-11-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verwendung von GPR119-Rezeptoragonisten zur Vermehrung der Knochenmasse und zur Behandlung von Osteoporose sowie Kombinationstherapie dafür
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
WO2010130796A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
WO2010130773A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone symthase inhibitors
WO2010136493A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
EP3048100A1 (de) 2009-05-28 2016-07-27 Novartis AG Substituierte aminobuttersäurederivate als neprilysin-inhibitoren
EP2594556A1 (de) 2009-05-28 2013-05-22 Novartis AG Substituierte Aminopropionderivate als Neprilysinhemmer
EP2594557A1 (de) 2009-05-28 2013-05-22 Novartis AG Substituierte Aminopropionderivate als Neprilysinhemmer
WO2011005929A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity
WO2011034954A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Cerulean Pharma Inc. Treatment of cancer
WO2011061168A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
EP2993169A1 (de) 2009-11-17 2016-03-09 Novartis AG Aryl-pyridin derivate als aldosteron synthase hemmer
WO2011061271A1 (en) 2009-11-20 2011-05-26 Novartis Ag Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel nep inhibitors
EP2735561A1 (de) 2009-11-20 2014-05-28 Novartis AG Substituierte Carbamoylmethylaminoessigsäurederivate neuartige NEP-Hemmer
WO2011063421A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3323818A1 (de) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulatoren des gpr119-rezeptors und behandlung von damit assoziierten erkrankungen
WO2012065956A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as nep inhibitors
WO2012065953A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as nep inhibitors
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2014081702A2 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Novartis Ag Synthetic linear apelin mimetics for the treatment of heart failure
WO2014126979A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
WO2015013169A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
WO2015013168A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
DE102014018663A1 (de) 2014-12-13 2015-03-05 Heinz Kiefer Nachweis von vermehrungsfähigen Zellen zur Überprüfung von Arzneimittel-Wirkstoffangaben bei Zulassungsverfahren
WO2016116842A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
US10555929B2 (en) 2015-03-09 2020-02-11 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US11400072B2 (en) 2015-03-09 2022-08-02 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US10772865B2 (en) 2015-03-09 2020-09-15 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP4141006A1 (de) 2016-10-21 2023-03-01 Novartis AG Naphthyridinonderivate und ihre verwendung zur behandlung von arrhythmien
WO2018073788A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
WO2019154416A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic ester derivatives as nep inhibitors
EP3778557A1 (de) 2018-02-07 2021-02-17 Novartis AG Kombinationen mit einem substituierten biphenylbutansäureester-derivat als nep-inhibitor und valsartan
WO2020110011A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2020110008A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
WO2020110009A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic tetramer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
WO2023094965A1 (en) 2021-11-23 2023-06-01 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder

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