CN101332303B - 用于治疗糖尿病和其相关病状以及用于治疗通过增加血液glp-1水平而改善的病状的组合疗法 - Google Patents

用于治疗糖尿病和其相关病状以及用于治疗通过增加血液glp-1水平而改善的病状的组合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一定量GPR119促效剂与一定量二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的组合，以使得所述组合提供降低个体血糖水平或增加个体血液GLP-1水平的作用，其优于单独由所述量的GPR119促效剂或所述量的DPP-IV抑制剂所提供的作用；以及所述组合用于治疗或预防糖尿病和其相关病状或通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的用途。本发明也涉及G蛋白偶合受体用以筛检GLP-1促分泌素的用途。

Description

用于治疗糖尿病和其相关病状以及用于治疗通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的组合疗法
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防糖尿病和其相关病状的组合物以及方法。本发明进一步涉及用于增加哺乳动物中血液GLP-1水平的组合物以及方法。本发明也涉及使用G蛋白偶合受体来筛检GLP-1促分泌素的方法。
背景技术
以下论述旨在促进对本发明的理解，但并不意味或承认其为本发明的现有技术。
A-糖尿病
2型糖尿病为最常见慢性疾病中的一种。2型糖尿病的特征在于空腹和餐后高血糖以及相对胰岛素不足。高血糖可造成长期微血管和大血管并发症，诸如肾病、神经病、视网膜病以及周围血管病。另外，2型糖尿病为通常伴有高脂血、动脉粥样硬化和高血压的并存疾病。归因于动脉粥样硬化，高脂血为心血管疾病的主要危险因素。肥胖症为发展动脉粥样硬化、中风、高血压以及2型糖尿病的众所周知的常见危险因素。2型糖尿病在严重危害患者、其家庭以及社会的情况下造成显著发病率和死亡率。在美国2型糖尿病的发病率约为7％且花费占全部卫生保健费用多达10％的金钱。此外，全世界范围内2型糖尿病的发病率不断增加，使得如今2型糖尿病被视作全世界范围内的流行病。
B.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为来源于胰高血糖素原的翻译后修饰且由肠内分泌细胞分泌的肠促胰岛素激素。GLP-1通过特异性G蛋白偶合受体(GPCR)(即GLP-1R)来介导其作用。GLP-1的最佳特征在于调节葡萄糖稳态的激素。已显示GLP-1刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌且增大胰腺β细胞质量。同样已显示GLP-1降低胃排空速率且促进饱食。如其降低体重的功效[Zander等人，Lancet(2002)359：824-830]一样，在若干临床研究中已证实GLP-1肽促效剂在控制2型糖尿病患者的血糖中的功效[例如参看Nauck等人，Drug News Perspect(2003)16：413-422]。
GLP-1受体促效剂另外可用于防御心肌梗塞以及认知及神经退化性病症。在心肌梗塞大鼠模型中已显示GLP-1具心脏保护性[Bose等人，Diabetes(2005)54：146-151]，且在啮齿动物模型中已显示在学习训练及神经保护中涉及GLP-1R[During等人，Nat Med(2003)9：1173-1179；以及Greig等人，Ann N Y Acad Sci(2004)1035：290-315]。
诸如2型糖尿病的某些病症的特征在于GLP-1不足[例如参看Nauck等人，Diabetes(2004)53，增刊3：S190-196]。
目前的GLP-1肽促效剂遭受缺乏口服生物可用性、负面影响患者顺应性的缺点。到目前为止开发GLP-1R的经口生物可用性非肽能、小分子促效剂的努力仍未获成功[Mentlein，Expert Opin Investig Drugs(2005)14：57-64]。一种具有吸引力的替代性方法为开发用于增加血液中GLP-1的内源水平的经口活性组合物。
C.GPR119
GPR119G蛋白偶合受体(GPR119；例如，人类GPR119，
Figure S2008101004894D00021
入藏登记号AAP72125以及其等位基因；例如，小鼠GPR119，
Figure S2008101004894D00022
入藏登记号AY288423以及其等位基因)选择性地表达于胰腺β细胞上。GPR119活化使得胞内cAMP水平升高，其与与Gs偶合的GPR119一致。GPR119的促效剂在活体外刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌且在活体内降低升高的血糖水平。例如参看国际申请案WO04/065380、WO04/076413以及EP1338651，其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。在专利文献中，GPR119已被称作RUP3(例如参看国际申请案WO00/31258)。
D.二肽基肽酶IV(DPP-IV)
二肽基肽酶IV(DPP-IV，EC 3.4.14.5)展示对包括肽激素、神经肽和趋化因子的多种肽底物的催化活性。刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌且另外促进血糖稳态的肠促胰岛素胰高血糖素样肽1(GLP-1)以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)在2位丙氨酸处由DPP-IV迅速裂解，导致其生物活性失活。DPP-IV活性的药理学和遗传衰减与活体内肠促胰岛素作用增强、胰岛素增加以及血糖降低相关。已显示DPP-IV活性的遗传衰减提供对肥胖症的抵抗且改良胰岛素敏感性。第二代DPP-IV抑制剂LAF237(Ahren等人，JClin Endocrinol Metab(2004)89：2078-2084；以及Villhauer等人，J Med Chem(2003)46：2774-2789；其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中)目前处于对2型糖尿病的第3阶段临床试验中且其它DPP-IV抑制剂处于临床开发中，其包括MK-0431、BMS-477118、PSN-9301以及SYR-322。
因为肠促胰岛素激素不是唯一的DPP-IV底物，所以存在对其它内源性DPP-IV底物的裂解的抑制作用可能产生不合需要的副作用的关注[例如参看Chen等人，J BiolRegul Homeost Agents(2004)18：47-54，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中]。因此鉴别与实质上较低浓度的DPP-IV抑制剂的相关的促进血糖稳态的活性应为有利的。
E.G蛋白偶合受体
GPCR共享具有形成七个α螺旋的介于22至24个疏水氨基酸的七个序列的通用结构基元，所述螺旋的每一者跨越膜(每一跨越由数字识别，即，跨膜-1(TM-1)、跨膜-2(TM-2)等)。跨膜螺旋是由细胞膜外部或“胞外”侧上的跨膜-2与跨膜-3、跨膜-4与跨膜-5以及跨膜-6与跨膜-7之间的氨基酸链连接(这些分别被称作“胞外”区1、2和3(EC-1、EC-2和EC-3))。跨膜螺旋也是由细胞膜内部或“胞内”侧上的跨膜-1与跨膜-2、跨膜-3与跨膜-4以及跨膜-5与跨膜-6之间的氨基酸链连接(这些分别被称作“胞内”区1、2和3(IC-1、IC-2和IC-3))。受体的“羧基”(“C”)末端位于细胞内部的胞内空间中，且受体的“氨基”(“N”)末端位于细胞外部的胞外空间中。
通常，当促效剂与G蛋白偶合受体结合时(通常被称作受体的“活化”)，受体构形存在变化，其有助于胞内区与胞内“G蛋白”之间的偶合。据报导，GPCR关于G蛋白为“杂交的”，即，GPCR可与一种以上G蛋白相互作用。参看Kenakin，T.，43 Life Sciences1095(1988)。尽管可存在其它G蛋白，但目前Gq、Gs、Gi、Gz以及Go为已经鉴别的G蛋白。与G蛋白偶合的经配体活化的GPCR引发信号级联过程(被称作“信号转导”)。在正常条件下，信号转导最终造成细胞活化或细胞抑制。
Gs刺激酶腺苷酰基环化酶。另一方面，Gi(以及Gz和Go)抑制腺苷酰基环化酶。腺苷酰基环化酶催化将ATP转化为cAMP；因此，与Gs蛋白偶合的经活化GPCR与细胞cAMP水平的增加相关。另一方面，与Gi(或Gz、Go)蛋白偶合的经活化GPCR与细胞cAMP水平的降低相关。通常，参看″IndirectMechanisms of Synaptic Transmission，″第8章，From Neuron To Brain(第3版)Nichols，J.G.等人编，Sinauer Associates，Inc.(1992)。因此，检测cAMP的检定可用于测定候选化合物是否为(例如)受体的促效剂(即，所述化合物会提高cAMP水平)。Gq和Go与酶磷脂酶C的活化相关，其转而水解磷脂PIP2，释放出两种胞内信使：二酰基甘油(DAG)以及1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)。增加的IP3积聚与Gq相关受体以及Go相关受体的活化有关。通常，参看“IndirectMechanisms of Synaptic Transmission，”第8章，From Neuron To Brain(第3版)Nichols，J.G.等人编，Sinauer Associates，Inc.(1992)。检测IP3积聚的检定可用于测定候选化合物是否为(例如)Gq相关受体或Go相关受体的促效剂(即，所述化合物会提高IP3水平)。检测胞内游离钙水平的检定也可用于测定候选化合物是否为(例如)Gq相关受体或Go相关受体的促效剂(即，所述化合物会提高胞内游离钙水平)。例如参看表A(“N/A”：“不适用”)。
表A
G蛋白   GPCR活化(即，组成性活化或促效剂结合)后对cAMP产生的影响 GPCR活化(即，组成性活化或促效剂结合)后对IP3积聚的影响 与反向促效剂接触后对cAMP产生的影响 与反向促效剂接触后对IP3积聚的影响
 Gs   增大   N/A   减小  N/A
 Gi   减小   N/A   增大  N/A
 Gz   减小   N/A   增大  N/A
 Go   减小   增大   增大  减小
 Gq   N/A   增大   N/A  减小
也存在杂交G蛋白，其似乎将若干种类的GPCR与磷脂酶C路径(诸如Gα15或Gα16)偶合[Offermanns和Simon，I Biol Chem(1995)270：15175-80]，或嵌合G蛋白经设计将大量不同GPCR与相同路径(例如，磷脂酶C)偶合[Milligan和Rees，Trends inPharmaceutical Sciences(1999)20：118-24]。
在生理条件下，GPCR以两种不同构形(“非活性”状态与“活性”状态)之间的平衡存在于细胞膜中。处于非活性状态的受体不能与胞内信号转导路径连接以引发产生生物反应的信号转导。将受体构形变为活性状态容许与转导路径连接(通过G蛋白)且产生生物反应。
受体可通过配体或诸如药物的化合物稳定于活性状态中。近来的发现(包括(但不仅限于)对受体氨基酸序列的修饰)提供除配体或药物之外的方法以促进且稳定处于活性状态构形的受体。这些方法通过刺激与受体结合的配体的作用来有效稳定活性状态的受体。由这些不依赖配体的方法达成的稳定被称作“组成性受体活化”。在不存在配体的情况下展示活性的内源性受体被称作组成性活性内源性受体。
发明内容
本发明涉及一定量GPR119促效剂与一定量二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的组合，以使得所述组合提供降低个体血糖水平的作用，其优于单独由所述量的GPR119促效剂或所述量的DPP-IV抑制剂所提供的作用；以及所述组合用于治疗或预防糖尿病和其相关病状的用途。本发明进一步涉及一定量GPR119促效剂与一定量二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的组合，以使得所述组合提供增加个体血液GLP-1水平的作用，其优于单独由所述量的GPR119促效剂或所述量的DPP-IV抑制剂所提供的作用；以及所述组合用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状或用于增加GLP-1不足的个体的血液GLP-1水平的用途。本发明也涉及使用GPR119G蛋白偶合受体来筛检GLP-1促分泌素的方法。
在第一方面，本发明提供一种治疗或预防糖尿病或其相关病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成。在某些实施例中，GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以降低个体的血糖水平的量投与。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
本发明另外提供一种治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成。在某些实施例中，GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以增加个体血液GLP-1水平的量投与。
本发明另外提供一种增加血液GLP-1水平的方法，其包含向GLP-1不足的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成。在某些实施例中，GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以增加个体血液GLP-1水平的量投与。
在某些实施例中，糖尿病为2型糖尿病。
在某些实施例中，与糖尿病相关的病状选自由以下各病状组成的群组：高血糖症、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抵抗、胰腺β细胞不足、肠内分泌细胞不足、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性冠心病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周围血管病、代谢综合征、高脂血、动脉粥样硬化、中风、高血压以及肥胖症。
在某些实施例中，通过增加血液GLP-1水平而改善的病状选自由以下各病状组成的群组：糖尿病、与糖尿病相关的病状、心肌梗塞、学习障碍、记忆障碍以及神经退化性病症。
在某些实施例中，通过增加血液GLP-1水平而改善的病状为选自由以下各病状组成的群组的神经退化性病症：由严重癫痫发作造成的兴奋性毒性脑损伤、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森病(Parkinson′s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington′sdisease)、朊病毒相关疾病、中风、运动神经元疾病、学习或记忆障碍、创伤性脑损伤、脊髓损伤以及周围神经病。
在某些实施例中，个体为人。
在第二方面，本发明提供包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成的组合物。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以降低个体的血糖水平的组合物剂型。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以增加个体的血液GLP-1水平的组合物剂型。
在某些实施例中，个体为人。
在第三方面，本发明提供一种通过疗法可用于治疗人体或动物体的方法中的包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成的组合物。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以降低个体的血糖水平的组合物剂型。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以增加个体的血液GLP-1水平的组合物剂型。
本发明另外提供一种通过疗法可用于治疗或预防人体或动物体的糖尿病或其相关病状的方法中的包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成的组合物。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以降低个体的血糖水平的组合物剂型。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
本发明另外提供一种通过疗法可用于治疗或预防通过增加人体或动物体的血液GLP-1水平而改善的病状的方法中的包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成的组合物。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以增加个体的血液GLP-1水平的组合物剂型。
本发明另外提供一种通过疗法可用于治疗或预防人体或动物体的GLP-1不足的方法中的包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成的组合物。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以增加个体的血液GLP-1水平的组合物剂型。
在某些实施例中，个体为人。
在第四方面，本发明提供一种制备医药组合物的方法，所述方法包含以下步骤或实质上由以下步骤组成：将GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂以及至少一种医药学上可接受的载剂混合。在某些实施例中，所述方法进一步包含制备其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以降低个体的血糖水平的医药组合物剂型的步骤。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。在某些实施例中，所述方法进一步包含制备其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以增加个体的血液GLP-1水平的医药组合物剂型的步骤。
在某些实施例中，个体为人。
在第五方面，本发明提供一种包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂以及至少一种医药学上可接受的载剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂以及至少一种医药学上可接受的载剂组成的医药组合物。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以降低个体的血糖水平的医药组合物剂型。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以增加个体的血液GLP-1水平的医药组合物剂型。
在某些实施例中，个体为人。
在第六方面，本发明提供一种治疗或预防糖尿病或其相关病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的根据第五方面的医药组合物。在某些实施例中，GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以降低个体的血糖水平的量投与。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
本发明另外提供一种治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的根据第五方面的医药组合物。在某些实施例中，GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以增加个体的血液GLP-1水平的量投与。
本发明另外提供一种增加血液GLP-1水平的方法，其包含向GLP-1不足的个体投与治疗有效量的根据第五方面的医药组合物。在某些实施例中，GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以增加个体的血液GLP-1水平的量投与。
在某些实施例中，个体为人。
在第七方面，本发明提供包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成的组合物的用途，其用于制造用以治疗或预防糖尿病或其相关病状的药物。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以降低个体的血糖水平的药物剂型。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
本发明另外提供包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成的组合物的用途，其用于制造用以治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的药物。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以增加个体的血液GLP-1水平的药物剂型。
本发明另外提供包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成的组合物的用途，其用于制造用以治疗或预防GLP-1不足的药物。在某些实施例中，本发明涉及一种其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以增加个体的血液GLP-1水平的药物剂型。
在某些实施例中，个体为人。
在第八方面，本发明提供一种鉴别GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的方法，其包含以下步骤：
(a)使测试化合物与表达G蛋白偶合受体的宿主细胞或宿主细胞膜接触，其中所述G蛋白偶合受体包含选自由以下各序列组成的群组的氨基酸序列：
(i)SEQ ID NO：2的氨基酸1-335；
(ii)SEQ ID NO：2的氨基酸2-335；
(iii)SEQ ID NO：2的氨基酸2-335，其限制条件为受体不包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；
(iv)由包含核苷酸序列的聚核苷酸编码的G蛋白偶合受体的氨基酸序列，所述核苷酸序列为可由以下方法获得的序列，所述方法包含使用特异性引物SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4对人类DNA样品进行聚合酶链反应(PCR)；
(v)由包含核苷酸序列的聚核苷酸编码的G蛋白偶合受体的氨基酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与SEQ ID NO：1的互补体杂交；以及
(vi)(i)至(v)的任一者的生物活性片段；以及
(b)测定测试化合物刺激受体功能的能力；其中测试化合物刺激受体功能的能力表明测试化合物为GLP-1促分泌素或可用于预防或治疗通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物。
本发明另外提供一种鉴别GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的方法，其包含此第八方面的步骤(a)和(b)，且进一步包含：
(c)在活体外使步骤(b)中刺激受体功能的化合物与哺乳动物肠内分泌细胞接触；及
(d)测定化合物是否刺激哺乳动物肠内分泌细胞分泌GLP-1；
其中测试化合物刺激自哺乳动物肠内分泌细胞分泌GLP-1的能力表明测试化合物为GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物。
本发明另外提供一种鉴别GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的方法，其包含此第八方面的步骤(a)和(b)，且进一步包含：
(c)向哺乳动物投与刺激步骤(b)中受体功能的化合物；及
(d)测定化合物是否增加哺乳动物的血液GLP-1水平；
其中测试化合物增加哺乳动物的血液GLP-1水平的能力表明测试化合物为GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物。在某些实施例中，哺乳动物为非人类哺乳动物。
在某些实施例中，经鉴别GLP-1促分泌素或经鉴别可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物为受体的促效剂。在一些实施例中，促效剂为部分促效剂。
在某些实施例中，受体与G蛋白偶合。在某些实施例中，G蛋白为Gs。
在某些实施例中，人类DNA样品为人类基因组DNA。
在某些实施例中，方法为RT-PCR(反转录-聚合酶链反应)。RT-PCR技术为所属领域技术人员众所周知。
在某些实施例中，人类DNA样品为人类cDNA。在某些实施例中，cDNA来自表达GPR119的人类组织。在一些实施例中，表达GPR119的人类组织为胰腺、胰岛、结肠、小肠或胎儿肝脏。在某些实施例中，cDNA来自表达GPR119的人类细胞类型。在一些实施例中，cDNA来自胰腺β细胞系或肠内分泌细胞系。
在某些实施例中，严格杂交条件包含在42℃下于包含50％甲酰胺、5×SSC(150mMNaCl、15mM柠檬酸三钠)、50mM磷酸钠(pH7.6)、5×Denhardt溶液、10％硫酸葡聚糖以及20μg/ml变性剪切鲑鱼精DNA的溶液中杂交，接着在65℃下于包含0.1×SSC的溶液中洗涤。杂交技术为所属领域技术人员众所周知。
在某些实施例中，由包含核苷酸序列的聚核苷酸编码的G蛋白偶合受体展示选自由增加胞内cAMP水平和结合GPR119的已知配体组成的群组的生物活性，其中所述核苷酸序列在严格条件下与SEQ ID NO：1的互补体杂交。在某些实施例中，经编码G蛋白偶合受体增加胞内cAMP水平且与GPR119的已知配体结合。
在一些实施例中，G蛋白偶合受体为包含G蛋白的融合蛋白的部分。制造GPCR：G融合构筑体的技术为所属领域技术人员众所周知(例如参看国际申请案WO02/42461)。
在一些实施例中，G蛋白偶合受体为重组的。
在某些实施例中，宿主细胞包含表达载体，所述表达载体包含编码G蛋白偶合受体的聚核苷酸。在一些实施例中，表达载体为pCMV。此载体是按照国际承认用于专利程序目的的微生物保存的布达佩斯条约(Budapest Treaty for the International Recognition ofthe Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedure)的规定在1998年10月13日由美国典型菌种保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)(10801University Blvd.，Manassas，VA 20110-2209 USA)保存。ATCC对DNA进行测试且测定其为活的。ATCC已对pCMV指定以下入藏登记号：ATCC#203351。所属领域的技术人员将易于了解其它适合的表达载体，且多种表达载体为市售的(例如，来自Clontech，PaloAlto，CA；Stratagene，La Jolla，CA；以及Invitrogen，Carlsbad，CA)。
在一些实施例中，宿主细胞为哺乳动物宿主细胞。在一些实施例中，所述哺乳动物宿主细胞选自由293、293T、CHO、MCB3901以及COS-7组成的群组。在一些实施例中，宿主细胞为黑素细胞。在一些实施例中，宿主细胞为肠内分泌细胞。在一些实施例中，肠内分泌细胞为GLUTag-Fro细胞系。所属领域的技术人员将易于了解其它适合的宿主细胞，且多种细胞系可获自美国典型菌种保藏中心(10801 University Boulevard，Manassas，VA20110-2209)。
在某些实施例中，所述测定符合G蛋白偶合受体为Gs偶合受体。
在一些实施例中，所述测定符合G蛋白偶合受体是通过杂交G蛋白(诸如Gα15或Gα16)与磷脂酶C路径偶合。杂交G蛋白为所属领域技术人员众所周知[例如参看Offennanns等人，J Biol Chem(1995)270：15175-15180]。在一些实施例中，所述测定符合G蛋白偶合受体是通过嵌合G蛋白(例如)与磷脂酶C路径偶合。嵌合G蛋白为所属领域技术人员众所周知[例如参看Milligan等人，Trends in Pharmaceutical Sciences(1999)20：118-124；以及WO02/42461]。
在一些实施例中，所述测定是通过测量第二信使水平来进行，所述第二信使选自由环状AMP(cAMP)、环状GMP(cGMP)、1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DAG)、MAP激酶活性、MAPK/ERK激酶激酶-1(MEKK1)活性以及Ca2+组成的群组。在一些优选实施例中，第二信使为cAMP。在某些优选实施例中，胞内cAMP水平为升高的。
在某些实施例中，所述测定是由包含G蛋白偶合受体的膜进行。
在某些实施例中，所述测定是通过使用黑素细胞检定而进行。在一些优选实施例中，色素分散水平升高。
在一些实施例中，所述测定是通过测量由胞内cAMP水平升高介导的活性进行。在一些实施例中，所述活性为刺激GLP-1分泌。
在一些实施例中，所述测定是通过CRE-Luc报告基因检定进行。在一些优选实施例中，荧光素酶活性水平升高。
在一些实施例中，所述测定是通过测量与包含G蛋白偶合受体的膜结合的GTPγS进行。在一些优选实施例中，所述GTPγS经[35S]标记。在一些优选实施例中，与包含GPCR的膜结合的所述GTPγS升高。
在一些实施例中，测试化合物为小分子。在一些实施例中，测试化合物为小分子，其限制条件为所述小分子不是多肽。在一些实施例中，测试化合物为小分子，其限制条件为所述小分子不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，测试化合物为小分子，其限制条件为所述小分子不是脂质。在一些实施例中，测试化合物为小分子，其限制条件为所述小分子不是多肽或脂质。在一些实施例中，测试化合物为多肽。在一些实施例中，测试化合物为多肽，其限制条件为所述多肽不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，测试化合物为脂质。在一些实施例中，测试化合物不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，测试化合物为抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述方法进一步包含合成GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：视情况测定GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的结构；且提供GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物或提供GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的名称或结构。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：视情况测定GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的结构；视情况提供GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的名称或结构；且制备或合成GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含将GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物调配为医药组合物的步骤。
在第九方面，本发明提供一种鉴别GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的方法，其包含以下步骤：
(a)在测试化合物存在或不存在的情况下，使G蛋白偶合受体与受体的视情况经标记的已知配体接触，其中所述G蛋白偶合受体包含选自由以下各序列组成的群组的氨基酸序列：
(i)SEQ ID NO：2的氨基酸1-335；
(ii)SEQ ID NO：2的氨基酸2-335；
(iii)SEQ ID NO：2的氨基酸2-335，其限制条件为受体不包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；
(iv)由包含核苷酸序列的聚核苷酸编码的G蛋白偶合受体的氨基酸序列，所述核苷酸序列为可由以下方法获得的序列，所述方法包含使用特异性引物SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4对人类DNA样品进行聚合酶链反应(PCR)；
(v)由包含核苷酸序列的聚核苷酸编码的G蛋白偶合受体的氨基酸序列，所述核苷酸序列在严格条件下与SEQ ID NO：1的互补体杂交；以及
(vi)(i)至(v)的任一者的生物活性片段；以及
(b)检测所述已知配体与所述受体的复合物；以及
(c)测定在存在测试化合物的情况下是否比不存在测试化合物的情况下形成更少的所述复合物；
其中所述测定表明测试化合物为GLP-1促分泌素或可用于预防或治疗通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物。
在某些实施例中，视情况经标记的已知配体为经标记的已知配体。在某些实施例中，经标记的已知配体为经放射性标记的已知配体。用于放射性标记化合物、诸如用于标记本发明的G蛋白偶合受体的已知配体的技术为所属领域技术人员众所周知。例如参看国际申请案WO 04/065380。
用于检测G蛋白偶合受体与已知为G蛋白偶合受体的配体的化合物的复合物的技术为所属领域技术人员众所周知。例如参看国际申请案WO 04/065380。
本发明另外提供一种鉴别GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的方法，其包含此第九方面的步骤(a)至(c)，且进一步包含：
(d)在活体外使步骤(c)中形成较少所述复合物的化合物与哺乳动物肠内分泌细胞接触；以及
(e)测定所述化合物是否刺激哺乳动物肠内分泌细胞分泌GLP-1；
其中测试化合物刺激哺乳动物肠内分泌细胞分泌GLP-1的能力表明测试化合物为GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物。
本发明另外提供一种鉴别GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的方法，其包含此第九方面的步骤(a)至(c)，且进一步包含：
(d)将步骤(c)中形成较少所述复合物的化合物投与哺乳动物；以及
(e)测定所述化合物是否增加所述哺乳动物的血液GLP-1水平；
其中测试化合物增加哺乳动物中血液GLP-1水平的能力表明测试化合物为GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物。在某些实施例中，哺乳动物为非人类哺乳动物。
在某些实施例中，受体为重组体。
在一些实施例中，测试化合物为小分子。在一些实施例中，测试化合物为小分子，其限制条件为所述小分子不是多肽。在一些实施例中，测试化合物为小分子，其限制条件为所述小分子不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，测试化合物为小分子，其限制条件为所述小分子不是脂质。在一些实施例中，测试化合物为小分子，其限制条件为所述小分子不是多肽或脂质。在一些实施例中，测试化合物为多肽。在一些实施例中，测试化合物为多肽，其限制条件为所述多肽不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，测试化合物为脂质。在一些实施例中，测试化合物不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，测试化合物为抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，所述方法进一步包含合成GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：视情况测定GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的结构；且提供GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物或提供GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的名称或结构。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：视情况测定GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的结构；视情况提供GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物的名称或结构；且制备或合成GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含将GLP-1促分泌素或可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的化合物调配为医药组合物的步骤。
本申请案主张在指定日期通过美国快递向美国专利商标局(United States Patent andTrademark Office)申请的以下临时申请案的优选权：2005年1月10日申请的美国临时申请案第60/643,086号；2005年5月19日申请的美国临时申请案第60/683,172号；以及2005年10月14日申请的美国临时申请案第60/726,880号。以上申请案各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。
附图说明
结合随附于本文的图式来说明本发明，其中：
图1展示GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂在口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中降低小鼠中升高的血糖水平的协同作用。参看实例1。
图2展示GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂在葡萄糖筛查后增加小鼠中血液GLP-1水平的协同作用。参看实例3。
图3展示GPR119在肠中的表达。参看实例10。
图4展示GPR119在GLUTag肠内分泌细胞系中的表达。参看实例11。
图5展示由GPR119促效剂产生的GLUTag肠内分泌细胞中胞内cAMP水平的升高。参看实例12。
图6展示GPR119促效剂对GLUTag肠内分泌细胞中GLP-1分泌的刺激。参看实例13。
图7展示GPR119促效剂AR244061和DPP-IV抑制剂MK-0431在口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中降低小鼠中血糖水平的作用。参看实例14。
图8展示GPR119促效剂AR244061和DPP-IV抑制剂LAF237在口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中降低小鼠中血糖水平的作用。参看实例14。
图9展示GPR119促效剂AR244061和DPP-IV抑制剂FE107542在口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中降低小鼠中血糖水平的作用。参看实例14。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗或预防糖尿病和其相关病状的某些化合物或其医药学上可接受的盐的组合。本发明进一步涉及用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的某些化合物或其医药学上可接受的盐的组合。申请者已发现与一定量DPP-IV抑制剂组合的一定量GPR119促效剂可提供降低个体的血糖水平的意外协同作用，其优于单独由所述量的GPR119促效剂或单独由所述量的DPP-IV抑制剂所提供的作用。申请者另外发现与一定量DPP-IV抑制剂组合的一定量GPR119促效剂可提供增加个体的血液GLP-1水平的意外协同作用，其优于单独由所述量的GPR119促效剂或单独由所述量的DPP-IV抑制剂所提供的作用。申请者已另外发现GPR119为GLP-1促分泌素受体。
通过使用根据本发明的GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合，有可能治疗或预防糖尿病和其相关病状，其中DPP-IV抑制剂的剂量实质上低于目前预期用于糖尿病和其相关病状的疗法中的量，进而降低与DPP-IV活性的抑制作用相关的不需副作用的可能性。通过使用根据本发明的GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合，有可能治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状，其中DPP-IV抑制剂的剂量实质上低于目前预期用于所述病状的疗法中的量，进而降低与DPP-IV活性的抑制作用相关的不需副作用的可能性。此外，通过使用根据本发明的GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合，有可能治疗或预防糖尿病和其相关病状，其中GPR119促效剂的剂量实质上低于目前预期用于糖尿病和其相关病状的疗法中的量，进而降低任何可发现与GPR119受体的活化相关的不需副作用的可能性。本发明提供一种降低个体的血糖水平的新颖、出乎意外且有利的方法。本发明另外提供一种增加个体的血液GLP-1水平的新颖、出乎意外且有利的方法。
如在本文中所使用，术语“配体”应意谓与GPCR特异性结合的分子。配体可为(例如)多肽、脂质、小分子、抗体。内源性配体为天然GPCR的内源性、天然配体。配体可为GPCR“拮抗剂”、“促效剂”、“部分促效剂”或“反向促效剂”等等。
如在本文中所使用，术语“促效剂”应意谓由于与GPCR结合而活化GPCR以引起由GPCR介导的胞内反应的药剂(例如，配体、候选化合物)。
如在本文中所使用，术语“部分促效剂”应意谓由于与GPCR结合而活化GPCR以(但在比完全促效剂小的程度上)引起由GPCR介导的胞内反应的药剂(例如，配体、候选化合物)。
术语“拮抗剂”应意谓在大约与促效剂或部分促效剂相同的位点处与GPCR结合且优选竞争性结合的药剂(例如，配体、候选化合物)，但其不活化由GPCR的活性形式引发的胞内反应，且可进而抑制由促效剂或部分促效剂引起的胞内反应。在不存在促效剂或部分促效剂的情况下，拮抗剂通常不减少基线胞内反应。
术语“反向促效剂”应意谓与GPCR结合且抑制由受体的活性形式引发的基线胞内反应使其低于在不存在促效剂或部分促效剂的情况下所观测的正常基面活性的药剂(例如，配体、候选化合物)。
如在本文中所使用，术语“GPR119促效剂”是指与GPR119受体结合且充当促效剂的化合物。
如在本文中所使用，术语“选择性GPR119促效剂”是指对GPR119受体具有优于一种或一种以上紧密相关受体(诸如促肾上腺皮质激素-释放因子-1(CRF-1)受体)的选择性的GPR119促效剂。
如在本文中所使用，术语“DPP-IV抑制剂”是指与DPP-IV结合且抑制DPP-IV二肽基肽酶活性的化合物。
如在本文中所使用，术语“选择性DPP-IV抑制剂”是指对DPP-IV具有优于紧密相关肽酶(诸如后脯氨酸裂解酶(PPCE)、二肽基肽酶II(DPP-II)、二肽基肽酶8(DPP-8)和二肽基肽酶9(DPP-9)中的一者或一者以上)的选择性的DPP-IV抑制剂。
术语“血糖水平”或“血液GLP-1水平”应分别意谓血糖浓度或血液GLP-1浓度。在某些实施例中，血液GLP-1水平为血液中生物活性GLP-1的水平，其中在GLP-1R下具有促效剂活性的GLP-1具有生物活性。在某些实施例中，血糖水平或血液GLP-1水平为血浆葡萄糖水平或血浆GLP-1水平。
术语“升高的血糖水平”应意谓诸如在证实临床不当基础及餐后高血糖的个体中测得或诸如在口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中在个体中测得的升高的血糖水平。
如在本文中所使用，术语“个体”应是指哺乳动物，其包括(但不限于)小鼠、大鼠、兔、猪、犬、猫、非人类灵长类动物以及人类，更优选小鼠或大鼠，最优选人类。
如在本文中所使用的术语“需要预防或治疗”是指由护理者(例如，在人类的情况下为医师、护士、护理医生；在非人类哺乳动物的情况下为兽医)作出的个体需要或会自治疗受益的判断。
术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”旨在意谓会引起所需生物学或医学反应的药物量。在某些实施例中，治疗有效量为在小鼠oGTT检定中会产生大于30％的AUC抑制作用的药物量。
术语“治疗无效量”或“治疗无效剂量”旨在意谓小于药物的治疗有效量的药物量。在某些实施例中，治疗无效量为在小鼠oGTT检定中会产生小于或等于30％的AUC抑制作用的药物量。
术语“可有效预防的量”是指会防止或降低寻求待预防的生物学或医学事件的发生风险的药物量。在许多情况下，可有效预防的量与治疗有效量相同。
术语“组合物”应意谓包含至少一种组分的材料。
术语“活性成分”应意谓在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理学活性或其它直接作用的任何组分。
术语“医药组合物”应意谓包含至少一种活性成分的组合物，藉此所述组合物适用于在哺乳动物中研究和治疗。
术语“剂型”应意谓药物制备且配制的物理形式，诸如片剂、胶囊或注射剂。
如在本文中所使用，术语“糖尿病”涵盖胰岛素依赖性糖尿病(也被称作1型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(也被称作2型糖尿病)。
术语“与糖尿病相关的病状”旨在包括(但不限于)高血糖、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抵抗、胰腺β细胞不足、肠内分泌细胞不足、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性冠心病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周围血管病、代谢综合征、高脂血、动脉粥样硬化、中风、高血压以及肥胖症，其中应了解与糖尿病相关的病状可单独或以任何组合包括于实施例中。
术语“通过增加血液GLP-1水平而改善的病状”旨在包括(但不限于)糖尿病、与糖尿病相关的病状、心肌梗塞、学习障碍、记忆障碍以及神经退化性病症，其中应了解通过增加血液GLP-1水平而改善的病状可单独或以任何组合包括于实施例中。
如本文中所使用的术语“动脉粥样硬化”是指一种血管疾病形式，其特征在于含有胆固醇和脂质的动脉粥样硬化斑块在大以及中等尺寸动脉壁的最内层上的沉积。
当一人满足与肥胖症、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压和高空腹葡萄糖相关的五个标准中的三个或三个以上时，如在本文中所定义且根据成人治疗指南III(ATPIII；National Institutes of Health：Third Report of the National Cholesterol EducationProgram Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(Adult Treatment Panel III)，Executive Summary；Bethesda，Md.，National Institutesof Health，National Heart，Lung and Blood Institute，2001(NIH出版号01-3670))的术语“代谢综合征”发生。
术语“神经退化性病症”旨在包括(但不限于)由严重癫痫发作造成的兴奋性毒性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、朊病毒相关疾病、中风、运动神经元疾病、学习或记忆障碍、创伤性脑损伤、脊髓损伤以及周围神经病。
如在本文中所使用，术语“肥胖症”根据WHO体重分级[Kopelman，Nature(2000)404：635-643；其公开内容是以引用的方式全部并入本文中]被定义为30.0或更高的体重指数(BMI)。
术语“C1-5酰基”表示与羰基连接的C1-5烷基，其中烷基的定义具有与本文中所述相同的定义；一些实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基(即，新戊酰基)、戊酰基等等。
术语“C1-5酰氧基”表示与氧原子连接的酰基，其中酰基具有与本文中所述相同的定义；一些实例包括(但不限于)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基等等。
术语“C1-6酰基磺酰胺”是指与磺酰胺的氮直接连接的C1-6酰基，其中C1-6酰基和磺酰胺的定义具有与本文中所述相同的含义，且C1-6酰基磺酰胺可由下式来表示：
Figure S2008101004894D00181
本发明的一些实施例为：当酰基磺酰胺为C1-5酰基磺酰胺时，一些实施例为C1-4酰基磺酰胺，一些实施例为C1-3酰基磺酰胺，且一些实施例为C1-2酰基磺酰胺。酰基磺酰胺的实例包括(但不限于)乙酰基胺磺酰基[-S(＝O)2NHC(＝O)Me]、丙酰基胺磺酰基[-S(＝O)2NHC(＝O)Et]、异丁酰基胺磺酰基、丁酰基胺磺酰基、2-甲基-丁酰基胺磺酰基、3-甲基-丁酰基胺磺酰基、2，2-二甲基-丙酰基胺磺酰基、戊酰基胺磺酰基、2-甲基-戊酰基胺磺酰基、3-甲基-戊酰基胺磺酰基、4-甲基-戊酰基胺磺酰基等等。
术语“C2-6烯基”表示其中存在至少一个碳碳双键的含有2至6个碳的基团，一些实施例为2至4个碳，一些实施例为2至3个碳且一些实施例具有2个碳。术语“烯基”包括E异构体和Z异构体。此外，术语“烯基”包括二烯基和三烯基。因此，如果存在一个以上双键，那么所述键可全部为E或Z或E与Z的混合物。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基等等。
如在本文中所使用的术语“C1-4烷氧基”表示与氧原子直接连接的如本文中所定义的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等等。
术语“C1-8烷基”表示含有1至8个碳的直链或支链碳基，一些实施例为1至6个碳，一些实施例为1至3个碳，且一些实施例为1或2个碳。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等等。
术语“C1-4烷基甲酰胺基”或“C1-4烷基甲酰胺”表示与酰胺基的氮连接的单一C1-4烷基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。C1-5烷基甲酰胺基可由下式表示：
实例包括(但不限于)N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺等等。
术语“C1-3亚烷基”是指C1-3二价直链碳基。在一些实施例中，C1-3亚烷基是指(例如)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等等。在一些实施例中，C1-3亚烷基是指-CH-、-CHCH2-、-CHCH2CH2-等等，其中这些实例通常关于“A”。
术语“C1-4烷基亚磺酰基”表示与式-S(O)-的亚砜基团连接的C1-4烷基，其中所述烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等等。
术语“C1-4烷基磺酰胺”是指以下基团：
Figure S2008101004894D00191
其中C1-4烷基具有与本文中所述相同的定义。
术语“C1-4烷基磺酰基”表示与式-S(O)2-的砜基连接的C1-4烷基，其中所述烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等等。
术语“C1-4烷硫基”表示与式-S-的硫化物连接的C1-4烷基，其中所述烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基硫基(即，CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基等等。
术语“C1-4烷硫基甲酰胺”表示具有下式的硫代酰胺：
Figure S2008101004894D00192
其中C1-4烷基具有与本文中所述相同的定义。
术语“C1-4烷硫基脲基”表示式-NC(S)N-的基团，其中两个氮中的一者经相同或不同C1-4烷基取代，且烷基具有与本文中所述相同的定义。烷硫基脲基的实例包括(但不限于)CH3NHC(S)NH-、NH2C(S)NCH3-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NCH3-、CH3CH2NHC(S)NH-、CH3CH2NHC(S)NCH3-等等。
术语“C1-4烷基脲基”表示式-NC(O)N-的基团，其中两个氮中的一者经相同或不同C1-4烷基取代，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。烷基脲基的实例包括(但不限于)CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等等。
术语“C2-6炔基”表示含有2至6个碳以及至少一个碳碳三键的基团，一些实施例为2至4个碳，一些实施例为2至3个碳，且一些实施例具有2个碳。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。术语“炔基”包括二炔和三炔。
术语“氨基”表示基团-NH2。
术语“C1-4烷基氨基”表示一个与氨基连接的烷基，其中所述烷基具有与本文中所述相同的含义。一些实例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等等。一些实施例为“C1-2烷基氨基”。
术语“芳基”表示含有6至10个环碳的芳环基。实例包括苯基和萘基。
术语“芳基烷基”定义进一步经芳基取代的C1-C4亚烷基(诸如-CH2-、-CH2CH2-等等)。“芳基烷基”的实例包括苄基、亚苯乙基等等。
术语“芳基甲酰胺基”表示与酰胺基的氮连接的单一芳基，其中芳基具有与本文中所述相同的定义。实例为N-苯基甲酰胺。
术语“芳基脲基”表示其中一个氮经芳基取代的基团-NC(O)N-。
术语“苄基”表示基团-CH2C6H5。
术语“C1-6烷氧羰基”是指羧酸的C1-6烷基酯，其中所述烷基如本文中所定义。在一些实施例中，C1-6烷氧羰基与氮原子键结且一起形成氨基甲酸酯基(例如，N-COO-C1-6烷基)。在一些实施例中，C1-6烷氧羰基为酯(例如，-COO-C1-6烷基)。实例包括(但不限于)甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、正己基氧基羰基等等。
术语“甲酰胺”是指基团-CONH2。
术语“羧基”表示基团-CO2H；也被称作羧酸基团。
术语“氰基”表示基团-CN。
术语“C3-7环烯基”表示含有3至6个环碳以及至少一个双键的非芳环基；一些实施例含有3至5个碳；一些实施例含有3至4个碳。实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊烯基、环己烯基等等。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至6个碳的饱和环基；一些实施例含有3至5个碳；一些实施例含有3至4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊基、环己基、环庚基等等。
术语“C4-8二酰基氨基”表示与在本文中定义的两个酰基键结的氨基，其中所述酰基可相同或不同，诸如：
Figure S2008101004894D00211
C4-8二酰基氨基的实例包括(但不限于)二乙酰基氨基、二丙酰基氨基、乙酰基丙酰基氨基等等。
术语“C2-6二烷氨基”表示经两个相同或不同烷基取代的氨基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。一些实例包括(但不限于)二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基等等。一些实施例为“C2-4二烷氨基”。
术语“C1-4二烷基甲酰胺基”或“C1-4二烷基甲酰胺”表示与酰胺基团连接的相同或不同的两个烷基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。C1-4二烷基甲酰胺基可由以下基团表示：
Figure S2008101004894D00212
其中C1-4具有与本文中所述相同的定义。二烷基甲酰胺的实例包括(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-异丙基甲酰胺等等。
术语“C2-6二烷基磺酰胺”是指下文显示的以下基团中的一者：
Figure S2008101004894D00221
其中C1-3烷基具有与在本文中所述相同的定义，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基等等。
术语“C2-6二烷硫基甲酰胺基”或“C2-6二烷硫基甲酰胺”表示与硫代酰胺基连接的相同或不同的两个烷基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。C1-4二烷硫基甲酰胺基可由以下基团表示：
Figure S2008101004894D00222
二烷硫基甲酰胺的实例包括(但不限于)N，N-二甲硫基甲酰胺、N-甲基-N-乙硫基甲酰胺等等。
术语“C2-6二烷基磺酰基氨基”是指与如本文中所定义的两个C1-3烷基磺酰基键结的氨基。
术语“亚乙炔基”是指如以下所表示的碳碳三键：
Figure S2008101004894D00223
术语“甲酰基”是指基团-CHO。
术语“C1-4卤烷氧基”表示与氧原子直接连接的如本文中所定义的卤烷基。实例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等等。
术语“C1-4卤烷基”表示其中烷基经一个卤素取代至完全经取代的在本文中定义的C1-4烷基，且完全经取代C1-4卤烷基可由式CnL2n+1表示，其中L为卤素且“n”为1、2、3或4；当存在一个以上卤素时，那么其可相同或不同且选自由F、Cl、Br和I组成的群组，优选F。C1-4卤烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等等。
术语“C1-4卤烷基甲酰胺”表示在本文中定义的烷基甲酰胺基，其中所述烷基经一个卤素取代至完全经取代，其由式CnL2n+1表示，其中L为卤素且“n”为1、2、3或4。当存在一个以上卤素时，其可相同或不同且选自由F、Cl、Br和I组成的群组，优选F。
术语“C1-4卤烷基亚磺酰基”表示与式-S(O)-的亚砜基连接的卤烷基，其中所述卤烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基等等。
术语“C1-4卤烷基磺酰基”表示与式-S(O)2-的砜基连接的卤烷基，其中卤烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基等等。
术语“C1-4卤烷基硫基”表示与硫直接连接的卤烷基，其中所述卤烷基具有与本文中所述相同的含义。实例包括(但不限于)三氟甲基硫基(即，CF3S-)、1，1-二氟乙基硫基、2，2，2-三氟乙基硫基等等。
术语“卤素”或“卤基”表示氟基、氯基、溴基或碘基。
术语“C1-2亚杂烷基”是指与选自O、S、S(O)、S(O)2以及NH的杂原子键结的C1-2亚烷基。一些代表性实例包括(但不限于)具有下式的基团：
Figure S2008101004894D00231
等等。
术语“杂芳基”表示可为单环、两个稠环或三个稠环的芳环系统，其中至少一个环碳经选自(但不限于)由O、S以及N组成的群组的杂原子置换，其中所述N可视情况经H、C1-4酰基或C1-4烷基取代。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等等。在一些实施例中，杂芳基原子为O、S、NH，实例包括(但不限于)吡咯、吲哚等等。
术语“杂环基”表示其中一个、两个或三个环碳经选自(但不限于)由O、S、N组成的群组的杂原子置换的非芳香族碳环(即，如在本文中所定义的环烷基或环烯基)，其中所述N视情况经H、C1-4酰基或C1-4烷基取代，且环碳原子视情况经酮基或硫酮基取代，进而形成羰基或硫羰基。杂环基为含有3个成员、4个成员、5个成员、6个成员或7个成员的环。杂环基的实例包括(但不限于)氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基等等。
术语“杂环基-羰基”表示与羰基(即，C＝O)的碳直接键结的如在本文中所定义的杂环基。在一些实施例中，杂环基的环氮与羰基键结形成酰胺。实例包括(但不限于)
Figure S2008101004894D00241
等等。
在一些实施例中，环碳与羰基键结形成酮基。实例包括(但不限于)
Figure S2008101004894D00243
等等。
术语“杂环基-氧基”是指与氧原子直接键结的如在本文中所定义的杂环基。实例包括以下基团：
Figure S2008101004894D00244
Figure S2008101004894D00245
等等。
术语“杂环基甲酰胺基”表示具有环氮的如本文中所定义的杂环基，其中所述环氮与羰基直接键结形成酰胺。实例包括(但不限于)
Figure S2008101004894D00251
等等。
术语“杂环基磺酰基”表示具有环氮的如本文中所定义的杂环基，其中所述环氮与SO2基团直接键结形成磺酰胺。实例包括(但不限于)
Figure S2008101004894D00252
等等。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“羟基氨基”是指基团-NHOH。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“C4-7氧代-环烷基”是指其中环碳中的一者经羰基置换的如本文中所定义的C4-7环烷基。C4-7氧代-环烷基的实例包括(但不限于)2-氧代-环丁基、3-氧代-环丁基、3-氧代-环戊基、4-氧代-环己基等等，且分别由以下结构表示：
Figure S2008101004894D00253
术语“全氟烷基”表示式-CnF2n+1的基团；换句话说，全氟烷基为其中烷基经氟原子完全取代且因此被视作卤烷基的子集的如本文中所定义的烷基。全氟烷基的实例包括CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3等等。
术语“苯氧基”是指基团C6H5O-。
术语“苯基”是指基团C6H5-。
术语“膦酰氧基”是指具有以下化学结构的基团：
Figure S2008101004894D00261
术语“磺酰胺”是指基团-SO2NH2。
术语“磺酸”是指基团-SO3H。
术语“四唑基”是指具有下式的五元杂芳基：
Figure S2008101004894D00262
在一些实施例中，四唑基分别在1位或5位上经选自由C1-3烷基、C1-3卤烷基以及C1-3烷氧基组成的群组的基团进一步取代。
术语“硫醇”表示基团-SH。
术语“GLP-1促分泌素”应意谓促进自细胞(例如，肠内分泌细胞)分泌GLP-1的药剂(例如，化合物)。
术语“内源性”应意谓哺乳动物天然产生的材料。
术语“G蛋白偶合受体的生物活性片段”应意谓具有天然存在GPCR的结构和生物化学功能的GPCR片段。在某些实施例中，生物活性片段与G蛋白偶合。在某些实施例中，生物活性片段与GPCR的已知配体结合。
术语“引物”在本文中用于表示与标靶核苷酸序列互补且用于与标靶核苷酸序列杂交的特异性寡核苷酸序列。引物充当由DNA聚合酶、RNA聚合酶或反转录酶催化的核苷酸聚合的起始点。
术语“表达载体”应意谓在表达载体的适当宿主细胞重组体中转录克隆DNA以及翻译经转录mRNA所需的DNA序列。经适当建构的表达载体应含有用于在宿主细胞中自主复制的复制起点、可选标记、有限数目的有用限制酶位点、高拷贝数可能性以及活性启动子。待转录的克隆DNA操作性连接于表达载体内的组成性或条件活性启动子上。
术语“候选化合物”或“测试化合物”应意谓适用于筛检的化合物(例如且不限于化合物)。
术语“接触”应意谓使至少两个部分在一起。
术语“调节”或“改善”应认为是指特定活性、功能或分子的量、质量或作用的增加或降低。作为说明且并非限制，G蛋白偶合受体的促效剂、部分促效剂、反向促效剂和拮抗剂为受体的调节剂。
术语“小分子”应认为意谓具有小于约10,000克/摩尔的分子量的化合物，其包括肽、肽模拟物、氨基酸、氨基酸类似物、聚核苷酸、聚核苷酸类似物、核苷酸、核苷酸类似物、有机化合物或无机化合物(即包括杂有机化合物或有机金属化合物)，以及其盐、酯和其它医药学上可接受的形式。在某些优选实施例中，小分子为具有小于约5,000克/摩尔的分子量的有机或无机化合物。在某些优选实施例中，小分子为具有小于约1,000克/摩尔的分子量的有机或无机化合物。在某些优选实施例中，小分子为具有小于约800克/摩尔的分子量的有机或无机化合物。在某些优选实施例中，小分子为具有小于约600克/摩尔的分子量的有机或无机化合物。在某些优选实施例中，小分子为具有小于约500克/摩尔的分子量的有机或无机化合物。
术语“聚核苷酸”应是指单链或双链形式的一个以上核苷酸的RNA、DNA或RNA/DNA杂交序列。本发明的聚核苷酸可由任何已知方法来制备，其包括合成、重组、离体产生或其组合，以及利用所属领域中已知的任何纯化方法。
术语“多肽”应是指与聚合物长度无关的氨基酸的聚合物。因此，肽、寡肽以及蛋白质包括于多肽的定义中。此术语也不指定或排除多肽的表达后修饰。举例而言，术语多肽明确涵盖包括糖基、乙酰基、磷酸酯基、脂质基团等等的共价连接的多肽。
在本文中术语“抗体”旨在涵盖单克隆抗体以及多克隆抗体。
术语“第二信使”应意谓由于受体活化而产生的胞内反应。第二信使可包括(例如)1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DAG)、环状AMP(cAMP)、环状GMP(cGMP)、MAP激酶活性、MAPK/ERK激酶激酶-1(MEKK1)活性以及Ca2+。可测量第二信使反应以测定受体活化。
术语“受体功能”应是指受体在细胞中接收刺激且缓和作用的正常操作，其包括(但不限于)调节基因转录、调节离子流入或流出、实现催化反应和/或通过G蛋白调节活性，诸如引起第二信使反应。
与术语“反应”或“受体功能”相关的术语“刺激”应意谓与化合物不存在的情况相反，在化合物的存在下，反应或受体功能增加。
与术语“反应”或“受体功能”相关的术语“抑制”应意谓与化合物不存在的情况相反，在化合物的存在下，反应或受体功能降低或得到抑制。
当提供一定范围的值时，应了解除非上下文中另外明确表明，否则介于所述范围的上限与下限之间的每一中间值(精确至下限的十分之一)以及所述指定范围中的任何其它指定值或中间值涵盖于本发明中。这些较小范围的上限和下限可独立地包括于较小范围中，且也涵盖于本发明内，其从属于指定范围中任何特定排除的界限。当指定范围包括这些界限中的一或两者时，不包括那些所包括界限中的一或两者的范围也包括于本发明中。
GPR119促效剂
GPR119优选为哺乳动物GPR119。GPR119更优选为啮齿动物或灵长类动物GPR119。GPR119最优选为人类GPR119。
可用于本发明的新颖治疗组合中的GPR119促效剂的种类包括对GPR119受体展示可接受的高亲和力的化合物。GPR119促效剂或医药学上可接受的盐可为任何促效剂，更优选为选择性GPR119促效剂。
GPR119促效剂的实例描述于国际申请案第PCT/US2004/001267号(公开为WO04/065380)中，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中。国际申请案第PCT/US2004/001267号中公开作为GPR119促效剂的式(I)化合物：
Figure S2008101004894D00281
其中：
A和B独立地为视情况经1至4个甲基取代的C1-3亚烷基；
D为O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3或N-R2；
V选自由C1-3亚烷基、亚乙炔基以及C1-2亚杂烷基组成的群组，其中每一者视情况经1至4个选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基以及卤素组成的群组的取代基取代；或
V不存在；
W为NR4、O、S、S(O)或S(O)2；或
W不存在；
X为N或CR5；
Y为N或CR6；
Z选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷氨基、C2-4二烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C4-8二酰基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4二烷基磺酰基氨基、甲酰基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基甲酰胺、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、羟基、羟基氨基、硝基以及四唑基，其中C1-8烷基以及C1-5酰基各自视情况经1、2、3或4个选自由以下基团组成的群组的基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷氨基、C2-4二烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、甲酰基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基以及硝基；或
Z为式(IA)的基团：
Figure S2008101004894D00291
其中：
R7为H、C1-8烷基或C3-6环烷基；且
R8为H、硝基或腈；
Ar1为芳基或杂芳基，其中每一者视情况经R9-R13取代；
R1选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷氨基、C2-8二烷氨基、羧酰胺、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基以及羟基；
R2选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、羟基以及苯基；且其中C1-8烷基、杂芳基以及苯基各自视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3亚烷基、C3-6环烷基-C1-3亚杂烷基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基以及硝基；或
R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立地为芳基或杂芳基，其各自视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基以及硝基；或
R2为式(IB)的基团：
其中：
R14为C1-8烷基或C3-6环烷基；且R15为F、Cl、Br或CN；或
R2为式(IC)的基团：
Figure S2008101004894D00302
其中：
G为C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17独立地为H或C1-8烷基；且
Ar4为视情况经1至5个取代基取代的苯基或杂芳基，所述取代基选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基以及硝基；
R3为H、C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤素或羟基；
R4为H或C1-8烷基；
R5和R6独立地为H、C1-8烷基或卤素；
R9选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂环基、杂环基磺酰基、杂芳基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺以及磺酸，且其中C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基以及苯基各自视情况经1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基以及苯基；或
R9为式(ID)的基团：
Figure S2008101004894D00311
其中：
“p”和“r”独立地为0、1、2或3；且
R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基或苯基，且其中所述杂芳基以及苯基各自视情况经1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷氨基、C2-6炔基、C2-8二烷氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基以及羟基；且
R10-R13独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基以及硝基；或
两个相邻R10-R11基团与Ar1一起形成5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况经卤素取代。
本发明也涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物的对映异构体混合物，以及个别对映异构体和非对映异构体，其在本发明的某些化合物中由于结构不对称而出现。通过应用所属领域的技术人员众所周知的的各种方法来实现个别异构体的分离或个别异构体的选择性合成。
国际申请案第PCT/US2004/001267号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(I)的以下化合物(在本文中被称作A1组)：[6-(4-苯磺酰基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；{4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯；(2-氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-[6-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；{6-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；{6-[4-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-(5-硝基-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-基)-胺；{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-苯基)-胺；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；{6-[4-(3-环丙基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-[6-(4-氨基甲酰基甲基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；4′-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；{6-[4-(2-甲氧基-苯基硫基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；4′-(2-氨基-4-乙烷磺酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；4′-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；(4-甲氧基-2-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-苯基-甲酮；4-{4-[6-(4-环丙基甲氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；4-{4-[5-硝基-6-(4-丙氧基甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；4-{4-[6-(4-丁氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；4-{4-[6-(4-异丁氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；{1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；(2，3-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(2，4-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-{2-硝基-3-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-乙酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-2′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；4-(4-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(4-{5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(4-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶；4-(4-{6-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-环己基]-嘧啶；4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基硫基)-环己基]-嘧啶；4-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-硝基-6-(4-苯基硫基-环己基)-嘧啶；1-{6-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-二甲基胺磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-氨基-4-乙烷磺酰基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-（2，5-二甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；(4-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-苯基-甲酮；1-[6-(4-环己基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-三氟甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；[6-(4-乙氧基甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；(2-氟-苯基)-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；{6-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(3-甲氧基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂卓-7-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[5-硝基-6-(4-丙基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；(4-氟-苯基)-{1-[5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮；[5-硝基-6-(4-苯基硫基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；(4-氟-苯基)-{1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮；(4-甲烷磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(4-苯基硫基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-4-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(4-甲氧基-苯基硫基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；2-甲氧基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-(5-硝基-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-嘧啶-4-基)-胺；{6-[4-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；(6-{4-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-胺；1-{6-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-丙酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[6-(2-苯甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-4′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；1-[6-(4-二甲基胺磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{6-[4-(4，5-二氯-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-氟-苯基)-{1-[6-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲酮；(2，5-二氟-苯基)-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-{5-硝基-6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-甲酸乙酯；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-甲腈；5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶-5-甲醛；5-[1，3]二氧戊环-2-基-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-甲醛；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-甲酸；[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲醇；[4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-5-基甲基]-二甲基-胺；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲基硫基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲腈；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲烷亚磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲腈；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲腈；1-{1-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-己-1-酮；1-{1-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-己-1-酮；{6-[4-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；{6-[4-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；[6-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺以及5-硝基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基硫基)-6-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-嘧啶。
GPR119促效剂的实例描述于国际申请案第PCT/US2004/005555号(公开为WO04/076413)中，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中。国际申请案第PCT/US2004/005555号中公开式(II)化合物作为GPR119促效剂：
Figure S2008101004894D00361
其中：
A和B独立地为视情况经1至4个甲基取代的C1-3亚烷基；
U为N或CR1；
D为O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3或NR2；
V选自由以下各基团组成的群组：视情况经1至4个取代基取代的C1-3亚烷基、亚乙炔基以及C1-2亚杂烷基，所述取代基选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基以及卤素组成的群组；或V不存在；
W为-S(O)2NR4-、-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-；或W不存在；
X为N或CR5；
Y为N或CR6；
Z选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C4-8二酰基氨基、C1-4二烷基甲酰胺、C1-4二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4二烷基磺酰基氨基、甲酰基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基甲酰胺、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、卤素、芳基、杂芳基、羟基、羟基氨基、硝基以及四唑基；或
Z为式(IIA)的基团：
Figure S2008101004894D00362
其中：
R7为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；且
R8为H、硝基或氰基；
Ar1为视情况经R9、R10、R11、R12以及R13取代的芳基或杂芳基；
R1、R5和R6独立地选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷氨基、C2-8二烷氨基、羧酰胺、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基以及硝基；
R2选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、羟基以及苯基；且其中C1-8烷基、杂芳基和苯基视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3亚杂烷基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基以及硝基；或
R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立地为视情况经1至5个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基以及硝基；或
R2为式(IIB)的基团：
Figure S2008101004894D00371
其中：
R14为C1-8烷基或C3-6环烷基；且R15为F、Cl、Br或CN；或
R2为式(IIC)的基团：
Figure S2008101004894D00381
其中：
G为C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17独立地为H或C1-8烷基；且
Ar4为视情况经1至5个取代基取代的苯基或杂芳基，所述取代基选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟基氨基以及硝基；
R3为H、C1-8烷基、C1-4烷氧基或羟基；
R4为H或C1-8烷基；
R9选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂环基、杂环基磺酰基、杂芳基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺以及磺酸，且其中C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基以及苯基视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基以及苯基；或
R9为式(IID)的基团：
Figure S2008101004894D00391
其中：
“p”及“r”独立地为0、1、2或3；且
R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基或苯基，且其中所述杂芳基或苯基视情况经1至5个独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-4烷氧基、C1-8烷基、氨基、C1-4烷氨基、C2-6炔基、C2-8二烷氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基以及羟基；且
R10-R13独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基以及硝基；或
两个相邻的R10-R11基团形成具有Ar1的5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况经卤素取代。
本发明也涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物的对映异构体混合物，以及个别对映异构体和非对映异构体，其在本发明的某些化合物中由于结构不对称而出现。通过应用所属领域的技术人员众所周知的的各种方法来实现个别异构体的分离或个别异构体的选择性合成。
国际申请案第PCT/US2004/005555号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(II)的以下化合物(在本文中被称作B1组)：6′-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；1-[4-(4-乙酰基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-6′-基氧基)-苯基]-乙酮；6′-[4-(4-羟基-苯磺酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(4-苯甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(4-环戊基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(4′-氰基-联苯基-4-基氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-磺基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(2-氨基-4-乙烷磺酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-[4-(4-氧代-环己基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；3-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-6′-基氧基)-苯基]-3-氧代-丙酸甲酯；4-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-6′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮；4-{4-[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-6′-基氧基]-苯基}-丁-2-酮；以及3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基。
国际申请案第PCT/US2004/005555号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(II)的以下化合物(在本文中被称作B2组)：1-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{5-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-(2-氨基-4-乙烷磺酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{2-硝基-5-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；4-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮；3-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；5-乙烷磺酰基-2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯胺；{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；1-{4-硝基-3-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；4-{4-[2-硝基-5-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-4-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；{4-[2-硝基-5-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；1-{5-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{5-[4-(2-羧基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；3-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代-丙酸；1-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-4-丙基-哌啶；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-1-酮；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-戊-1-酮；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-己-1-酮；4-{4-[3-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-{4-[3-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-乙酮；{4-[3-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮；4-(4-{3-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-4-硝基-苯氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-苯氧基}-苯基)-丁-2-酮；2-{1-[2-硝基-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯基]-哌啶-4-基硫基}-吡啶；2-甲基-5-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-醇；2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-5-三氟甲基-吡啶；5-溴-2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-吡啶；1-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-苯氧基}-苯基)-乙酮；2-{1-[5-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-基硫基}-吡啶；1-{5-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-哌啶；1-{5-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-哌啶。
国际申请案第PCT/US2004/005555号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(II)的以下化合物(在本文中被称作B3组)：5-溴-1-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮。
国际申请案第PCT/US2004/005555号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(II)的以下化合物(在本文中被称作B4组)：6′-苯磺酰基氨基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(苯磺酰基-甲基-氨基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(苯磺酰基-丁基-氨基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(5-乙烷磺酰基-2-羟基-苯基氨基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；6′-(2-溴-4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯；{4-[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-6′-基氨基]-苯基}-苯基-甲酮以及[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-6′-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。
国际申请案第PCT/US2004/005555号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(II)的以下化合物(在本文中被称作B5组)：1-[5-(4-苯甲酰基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯以及{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-苯基}-苯基-甲酮。
GPR119促效剂的实例描述于国际申请案第PCT/US2004/022327号(公开为WO05/007647)中，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中。国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开式(III)化合物作为GPR119促效剂：
Figure S2008101004894D00421
其中：
A和B各自独立地为视情况经1至4个取代基取代的C1-3亚烷基，所述取代基选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基以及卤素组成的群组；
D为O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3或N-R2；
E为N、C或CR4；
当E为N或CR4时，
Figure S2008101004894D00422
为单键；或当E为C时，其为双键；
V1选自由以下各基团组成的群组：视情况经1至4个取代基取代的C1-3亚烷基、亚乙炔基以及C1-2亚杂烷基，所述取代基选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基以及卤素组成的群组；或V1为键；
V2为C3-6亚环烷基或C1-3亚烷基，其中每一者视情况经1至4个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基以及卤素；或V2为键；
W为NR5、O、S、S(O)或S(O)2；或W不存在；
Q为NR6、O、S、S(O)或S(O)2；
X为N或CR7；
Y为N或CR8；
Z选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷氨基、C2-4二烷氨基、甲脒基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C4-8二酰基氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C2-6二烷基磺酰基氨基、甲酰基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基甲酰胺、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、羟基、羟基甲脒基、羟基氨基、硝基以及四唑基，其中C1-8烷基、C3-7环烷基以及杂环基各自视情况经1、2、3或4个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-2烷氨基、C2-4二烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、甲酰基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基以及硝基，且其中所述C1-7烷基视情况经氨基取代；或
Z为式(IIIA)的基团：
Figure S2008101004894D00431
其中：
R9为H、C1-8烷基或C3-7环烷基；且
R10为H、硝基或腈；
Ar1为各自视情况经R11、R12、R13、R14以及R15取代的芳基或杂芳基；其中R11选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-6酰基磺酰胺、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、甲脒基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、胍基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂环基、杂环基-氧基、杂环基磺酰基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸以及硫醇，且其中C1-5酰基、C1-6酰基磺酰胺、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-6烷基磺酰胺、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、芳基磺酰基、甲脒基、C2-6二烷氨基、杂环基、杂环基-羰基、杂芳基、苯氧基以及苯基视情况经1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、苯基以及膦酰氧基，其中所述C1-7烷基以及C1-4烷基甲酰胺各自视情况经1至5个取代基取代，所述取代基选自由C1-4烷氧基以及羟基组成的群组；或
R11为式(IIIB)的基团：
Figure S2008101004894D00441
其中：
“p”和“r”各自独立地为0、1、2或3；且R16为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基或苯基，且其中所述杂芳基或苯基视情况经1至5个独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷氨基、C2-6炔基、C2-8二烷氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基以及羟基；且
R12、R13、R14和R15各自独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基以及硝基；或
两个选自由R12、R13、R14和R15组成的群组的相邻基团连同其所连接的原子一起形成与Ar1稠合的5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况经卤素取代；
R1、R7和R8各自独立地选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷氨基、C2-8二烷氨基、羧酰胺、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤基烷硫基以及羟基；
R2选自由以下各基团组成的群组：C1-8烷基、氨基、芳基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基以及羟基；且其中C1-8烷基、芳基或杂芳基视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-4酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3亚杂烷基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基以及硝基；或
R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3各自独立地为视情况经1至5个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基以及硝基；或
R2为式(IIIC)的基团：
Figure S2008101004894D00451
其中：
R17为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或OR19；且R18为F、C1、Br、CN或NR20R21；其中R19为H、C1-8烷基或C3-7环烷基，且R20和R21各自独立地为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基或杂芳基；或
R2为式(IIID)的基团：
Figure S2008101004894D00452
其中：
i)当D为CR2R3时，G为-C(O)、-C(O)NR23-、-C(O)O-、-OC(O)NR23-、-NR23C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(S)NR23-、-C(S)O-、-OC(S)-、-CR23R24-、-O-、-S-、-S(O)或-S(O)2-，或
ii)当D为NR2时，G为-CR23R24C(O)-、-C(O)-、-CR23R24C(O)NR25-、-C(O)NR23-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)NR23-、-C(S)O-、-CR23R24-、-S(O)2-或键，
其中R23、R24和R25各自独立地为H或C1-8烷基；且R22为H、C1-8烷基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基，或杂环基，其各自视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、羟基氨基、硝基、苯基、苯氧基以及磺酸，其中所述C1-7烷基、杂芳基、苯基和苯氧基各自视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基以及硝基；
R3为H、C1-8烷基、C1-4烷氧基或羟基；以及
R4、R5和R6各自独立地为H、C1-8烷基或C3-7环烷基，其中所述C1-8烷基视情况经C1-4烷氧基、C3-7环烷基或杂芳基取代。
本发明也涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物的对映异构体混合物，以及个别对映异构体和非对映异构体，其在本发明的某些化合物中由于结构不对称而出现。通过应用所属领域的技术人员众所周知的的各种方法来实现个别异构体的分离或个别异构体的选择性合成。
国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(III)的以下化合物(在本文中被称作C1组)：3-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；4-[5-氰基-6-(6-甲基硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[5-氰基-6-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；[6-(1-己基-哌啶-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；[6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-异丙基-5-甲基-环己酯；{4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮；(2-氯-吡啶-3-基)-{4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮；(4-甲烷磺酰基-苯基)-[6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺；{6-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；{6-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；4-[5-氰基-6-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[5-氰基-6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[5-乙酰基-6-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[5-氨基-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[5-氰基-6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-氰基-6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯；4-[5-氰基-6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-6-[1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-5-甲腈；4-[1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-哌啶-4-基氧基]-6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲腈；4-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-6-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-5-甲腈；4-(1-甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲腈以及4-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-6-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-5-甲腈。
国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(III)的以下化合物(在本文中被称作C2组)：4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；(4-甲烷磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺；1-{4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-1-酮；(4-甲烷磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺；{6-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；(4-甲烷磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺；4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯；1-{4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮；{6-[1-(2-乙氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{2-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以及3-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(III)的以下化合物(在本文中被称作C3组)：4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；N-(4-甲烷磺酰基-苯基)-5-硝基-N′-哌啶-4-基-嘧啶-4，6-二胺；1-{4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮以及1-{4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。
国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(III)的以下化合物(在本文中被称作C4组)：4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-乙炔基-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲腈；{5-乙炔基-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-胺磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-氟-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{2-[4-氟-6-(2-异丙氧基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-乙炔基-6-[2-氟-4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-丙酰基胺磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；以及4-{6-[2，3-二氟-4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯。
国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(III)的以下化合物(在本文中被称作C5组)：4-[5-乙酰基-6-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯；1-[4-(1-苄基-吖丁啶-3-基氧基)-6-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酮；4-[5-氰基-6-(6-丙基氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-氰基-6-(2-氟-4-异丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-氰基-6-(2-氟-4-丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-氰基-6-(2-氟-4-丙氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-氰基-6-(6-丙基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-6-[4-(2-二甲氨基-乙基硫基)-2-氟-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-6-[4-(2-二甲氨基-乙烷磺酰基)-2-氟-苯基氨基]-3-氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-6-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-6-[2-氟-4-(3-甲基-丁基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-氰基-6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-6-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-2-氟-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-氰基-6-(4-二甲氨基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-6-[2-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-6-[2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-氰基-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-丙基氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{2-氟-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基氨基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-甲烷磺酰基-乙氨基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{2-氟-4-[(2-甲烷磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-甲基-6-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基}-胺；4-[6-(2-氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-甲烷磺酰基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-(N-羟基甲脒基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-甲脒基-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-甲基-6-(4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙基胺磺酰基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(N-羟基甲脒基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-氨基甲酰基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-甲脒基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-氟-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(四氢-哌喃-4-基氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-戊-1-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮；4-{6-[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-氯-4-氟-吡啶-3-基氨基)-5-氰基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；以及4-[5-氨基-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(III)的以下化合物(在本文中被称作C6组)：4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(III)的以下化合物(在本文中被称作C7组)：4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-6-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇；4-{6-[2-氟-4-(5-异丙氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-环丙氧基-乙氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(吡啶-2-羰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲烷磺酰基氨基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-甲氧基-6′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙-1-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮；N-(4-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酰胺；N-(3-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酰胺；N-(3，5-二氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酰胺；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-N-苯基-乙酰胺；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-N-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；4-{6-[2-氟-4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-异丙氧基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-甲基-6-[2-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(噻吩-2-羰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{6-[(2-异丙氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-异丙氧基-乙烷磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-羟基-乙烷磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮；1-(3，4-二氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(3-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-噻吩-3-基-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-苯基-乙酮；1-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(4-甲基-戊基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-异丙氧基-丙-1-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-异丙氧基-丁-1-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-羟基-丙-1-酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-乙酮；4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(5-甲基-己基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；3-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酸；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-噻吩-2-基-乙酮；4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-(1-戊基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶；4-(1-丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶；4-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-环己甲酸；1-(4-二乙氨基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(2-甲基-4-苯基-呋喃-3-基)-乙酮；4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-6-(1-己基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-嘧啶；4-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁酸；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-戊-2-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-己-2-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-己-2-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-甲基-戊-2-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-5-甲基-己-2-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-6-甲基-庚-2-酮；5-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-氧代-戊酸；5-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-氧代-戊腈；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-2-吡啶-2-基-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-4-基-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基甲基}-丙烯酸；1-[1，4]二噁烷-2-基-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(2，3-二氢-[1，4]二氧己环-2-基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-对甲苯基-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮；1-(2-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；3-(2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-苯甲腈；1-(2，4-二甲基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-噻吩-2-基-乙酮；{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酸乙酯；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇；4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-6-[1-(4-甲氧基-环己基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-己-1-酮；4-{6-[2-氟-4-(2-异丁氧基-乙氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[4-(2-环丙氧基-乙氧基)-2-氟-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-氟-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(四氢-哌喃-4-基氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-2-氟-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-磺基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，5-二氟-4-三氟甲氧基-苯氧基)-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，5-二氟-4-三氟甲氧基-苯氧基)-5-丙-1-炔基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-乙炔基-6-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-乙炔基-6-[6-(2-异丙氧基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；1-{4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-吡啶-2-基-丙-1-酮；4-{5-乙炔基-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基氧基}-3-氟-苯甲腈；5-乙炔基-4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；4-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-乙炔基-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶；4-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶；4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基氨基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；顺-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-环己基}-氨基甲酸异丙酯；反-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-环己基}-氨基甲酸异丙酯；N-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-环己基}-3-甲基-丁酰胺；N-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-环己基}-异丁酰胺；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[4-氟-6-(2-甲烷磺酰基-乙基)-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-环丙基-6-[2，5-二氟-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(5-环丙基-6-{2，5-二氟-4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{2-氟-4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-氟-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(1-羟基-环丙基甲基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{2-[2，5-二氟-4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯氧基]-3-甲基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；(R)-4-(6-{2-氟-4-[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；(S)-4-(6-{2-氟-4-[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；(R)-4-(5-乙炔基-6-{2-氟-4-[2-(2-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；(S)-4-(2-{2-氟-4-[2-(2-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-3-甲基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[4-氟-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-乙炔基-6-[4-氟-6-(2-甲烷磺酰基-乙基)-吡啶-3-基氧基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{2-[2，5-二氟-4-(2-异丙氧基-乙基)-苯氧基]-3-甲基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-丙酰基胺磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-胺磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-胺磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，3-二氟-4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(2-{2-氟-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-苯氧基}-3-甲基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{2-氟-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(3-氟-1-氧基-吡啶-4-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5′-甲氧基-6-甲基-[2，2′]联吡啶基-5-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-乙炔基-6-[2-氟-4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{2，5-二氟-4-[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；以及4-(6-{2，5-二氟-4-[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯。
国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(III)的以下化合物(在本文中被称作C8组)：4-[6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-甲酮；(6-氨基-吡啶-3-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；4-[5-乙基-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-异丙氧基-乙氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-羟基-乙基硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-甲基-6-(2-甲基-6-戊基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮；4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；4-{6-[6-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶；4-(6-{2-氟-4-[(2-羟基-乙氨基甲酰基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-碘-吡啶-2-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{2-氟-4-[N-(2-异丙氧基-乙基)-甲脒基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-羧基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶；4-[6-(5-甲烷磺酰基-吡啶-2-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-羟基-乙氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-环丙基-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-甲烷磺酰基-乙氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-氧代-丁酸；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮；4-{6-[6-(2-甲氧基-乙基硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；1-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-氟-苯基)-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-3-基-乙酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-2-酮；4-(6-{2-氟-4-[(2-异丙氧基-乙氨基甲酰基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙酮；1-(4-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；4-(2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-苯甲腈；1-(3，4-二氟-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；4-{6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-戊-1-酮；4-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-甲基-戊-1-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-5-甲基-己-1-酮；4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮；4-[6-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-(5-氨基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(2-甲氧基-乙氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[6-(3-甲烷磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-苄基氨基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-氨基甲酰基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙氨基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{2-氟-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{6-[(2-甲烷磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-羟基氨基甲酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-羧基甲基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-二甲氨基甲酰基甲基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-胺磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-溴-6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{2-氟-4-[2-(2-甲烷磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-氨基甲酰基甲基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-{[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-3-胺磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；C-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-C-(4-氟-苯基)-亚甲基胺；3-叔丁氧基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；2-乙氧基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；(S)-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-2-甲氨基-丁-1-酮；4-(6-{2-氟-4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；(R)-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-2-甲氨基-丁-1-酮；(S)-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-羟基-丁-1-酮；(R)-N-(1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-乙酰胺；(S)-N-(1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-乙酰胺；(R)-N-(2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-乙酰胺；(S)-N-(2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-乙酰胺；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸(S)-四氢-呋喃-3-基酯；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸(R)-四氢-呋喃-3-基酯；4-[6-(2-氨基-4-乙烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；(1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；4-{6-[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；3-氨基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-甲基-戊-1-酮；2-氨基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮；4-{6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；以及4-[5-甲基-6-(4-磺基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(III)的以下化合物(在本文中被称作C9组)：4-({环丙基-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({环丙基-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；以及4-({环丙基甲基-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯。
国际申请案第PCT/US2004/022327号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(III)的以下化合物(在本文中被称作C10组)：4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
GPR119促效剂的实例描述于国际申请案第PCT/US2004/022417号(公开为WO05/007658)中，其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开式(IV)化合物作为GPR119促效剂：
Figure S2008101004894D00591
其中：
A和B各自独立地为视情况经1至4个取代基取代的C1-3亚烷基，所述取代基选自由以下各基团组成的群组：C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基以及卤素；
D为O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2或N-R2，其中R1选自由H、C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤素以及羟基组成的群组；
E为N、C或CR3，其中R3为H或C1-8烷基；
当E为N或CR3时，为单键；或当E为C时，其为双键；
K为C3-6亚环烷基或C1-3亚烷基，其中每一者视情况经1至4个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基以及卤素；或K为键；
Q为NR4、O、S、S(O)或S(O)2，其中R4为H或C1-8烷基且所述C1-8烷基视情况经C2-8二烷基胺取代；
T为N或CR5；
M为N或CR6；
J为N或CR7；
U为C或N；
V为N、CR8或V为键；
W为N或C；
X为O、S、N、CR9或NR11；
Y为O、S、N、CR10或NR12；
Z为C或N；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷氨基、C2-8二烷氨基、羧酰胺、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基、羟基氨基以及硝基；其中所述C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基和C3-6环烷基视情况经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基以及硝基；
R11和R12各自独立地选自各自视情况经1、2、3或4个取代基取代的C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基或C3-6环烷基，所述取代基选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基以及硝基；
Ar1为各自视情况经R13、R14、R15、R16以及R17取代的芳基或杂芳基；其中R13选自由以下各基团组成的群组：C1-5酰基、C1-6酰基磺酰胺、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、甲脒基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、胍基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂环基、杂环基-氧基、杂环基磺酰基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C4-7氧代环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸以及硫醇，且其中所述C1-5酰基、C1-6酰基磺酰胺、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-6烷基磺酰胺、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、芳基磺酰基、甲脒基、C2-6二烷氨基、杂环基、杂环基-羰基、杂芳基、苯氧基以及苯基视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：
C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、苯基以及膦酰氧基，且
其中所述C1-7烷基和C1-4烷基甲酰胺各自视情况经1至5个取代基取代，所述取代基选自由C1-4烷氧基和羟基组成的群组；或
R13为式(IVA)的基团：
Figure S2008101004894D00611
其中：
“p”及“r”独立地为0、1、2或3；且
R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基或苯基，且其中所述杂芳基或苯基视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷氨基、C2-6炔基、C2-8二烷氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和羟基；
R14、R15、R16和R17各自独立地选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基和硝基；或
两个相邻R14、R15、R16以及R17连同其所连接的原子一起形成与Ar1稠合的5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况经卤素取代；且
R2选自由以下各基团组成的群组：C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、芳基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基和羟基；且其中所述C1-8烷基、芳基和杂芳基各自视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3亚杂烷基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤基烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基以及硝基；或
R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3各自独立地为各自视情况经1至5个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自由以下各基团组成的群组：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基以及硝基；或
R2为式(IVB)的基团：
其中：
R19为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或OR21；且R20为F、Cl、Br、CN或NR22R23；其中R21为H、C1-8烷基或C3-7环烷基，且R22和R23独立地为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基或杂芳基；或
R2为式(IVC)的基团：
Figure S2008101004894D00632
其中：
i)当D为CR2R3时，G为-C(O)-、-C(O)NR25-、-NR25C(O)-、-NR25-、-NR25C(O)O-、-OC(O)NR25-、-CR25R26NR27C(O)-、-CR25R26C(O)NR27-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(S)NR25-、-C(S)O-、-OC(S)-、-CR25R26-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或键；或
ii)当D为NR2时，G为-CR25R26C(O)-、-C(O)、-CR25R26C(O)NR27-、-C(O)NR25-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)NR25-、-C(S)O-、-CR25R26-、-S(O)2-或键；
其中R25、R26和R27各自独立地为H或C1-8烷基；且R24为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其每一者视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、羟基氨基、硝基、苯基、苯氧基以及磺酸，其中所述C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷氨基、杂芳基、苯基和苯氧基各自视情况经1至5个选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷硫基甲酰胺、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷氨基、C2-6二烷基甲酰胺、C2-6二烷硫基甲酰胺、C2-6二烷基磺酰胺、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基、硝基以及苯基；
其限制条件为Z和U不同时为N。
本发明也涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物的对映异构体混合物，以及个别对映异构体和非对映异构体，其在本发明的某些化合物中由于结构不对称而出现。通过应用所属领域的技术人员众所周知的的各种方法来实现个别异构体的分离或个别异构体的选择性合成。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D1组)：4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮；(3-氟-苯基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸异丁酯；呋喃-2-基-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮；2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-3-基-乙酮；2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲酮；2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-噻吩-2-基-乙酮；4-(1-苄基-吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；1-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡嗪-2-基-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-哒嗪-4-基-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-噻吩-2-基-甲酮；(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；3-叔丁氧基-1-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(3-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；N-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-环己烷-1，4-二胺；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-甲酮；(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(3-甲基-异噁唑-5-基)-甲酮；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-硫代羟酸吡啶-4-基酰胺；N-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-烟碱酰胺；3-叔丁氧基-N-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-丙酰胺；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；4-[1-(3，5-双三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吖丁啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸丙酯；4-[1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；{4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；{4-[1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；N-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-环己烷-1，4-二胺；{3-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{3-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{3-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{3-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮；{3-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；N-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-环己烷-1，4-二胺；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环己酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-哌喃-4-基酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环戊酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-呋喃-3-基酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-呋喃-3-基酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-硫代哌喃-4-基酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环丁酯；(6-叔丁基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯；N-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基甲基}-烟碱酰胺；N-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基甲基}-6-甲基-烟碱酰胺；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({乙基-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲烷磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基甲基酯酸叔丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吡啶-3-基-乙酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸3-吡啶-3-基-丙酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-二甲氨基-乙酯；4-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({乙基-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-({乙基-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-二甲氨基-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；1-(4-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-3，3-二甲基-丁-2-酮；4-{[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-甲酸环丁酯；以及4-[({1-[4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D2组)：4-({[1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮；2-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮；2-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；4-({(2-二甲氨基-乙基)-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({(2-二甲氨基-乙基)-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2-二甲氨基-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(2-{乙基-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{2-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{2-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-亚磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸丁酯；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸3，3-二甲基-丁酯；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-戊酯；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸环丙基甲酯；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸环丁基甲酯；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸2-环丙基-乙酯；(5-溴-呋喃-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-甲酮；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸戊酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-乙基-丁酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环戊基甲酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基1-哌啶-1-甲酸2-吡咯烷-1-基-乙酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吗啉-4-基-乙酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯；(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；乙基-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基甲基)-胺；乙基-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基甲基)-胺；[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-胺；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；5′-氟-4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基；[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基]-胺；[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基]-胺；(4-乙基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基；-4-基)-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；3-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；3-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；3-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸异丙酯；(6-氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮；(2-氯-吡啶-4-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-氯-3-硝基-苯基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮；(2-羟基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5，6-二氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；5-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-烟酸；(1H-咪唑-4-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；3-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酮；(6-异丁基氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-乙氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-环丁基氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-异丙基氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；[6-(1-乙基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[6-(1-丙基-丁基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮；5-苄基氧基-2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-哌喃-4-酮；苯并[c]异噁唑-3-基-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-氯-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-碘-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-2-酮；2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；(6-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-氯-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基]-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-甲酮；5-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-烟碱腈；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮；(2-氟-吡啶-4-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(2-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-噻吩-3-基)-甲酮；2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-哌喃-4-酮；(5-乙基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-乙氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲酮；(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[5-(3-甲基-丁基氨基)-吡啶-2-基]-甲酮；{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮；(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-乙氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-异丙氧基甲基-吡啶-2-基)-甲酮；(4-二氟甲氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-异丙氧基-吡啶-2-基)-甲酮；5-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-甲酸甲酯；{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酸乙酯；{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮；1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-异丙氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基；1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(3，4-二氯-苯基)-2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；5′-溴-4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基；1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基；1-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(4-二乙氨基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；(2-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺；1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(5-甲基-4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(2-甲基-4-丙基氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-异丙基氨基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{1-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(1-{4-[(2-甲烷磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-丙基氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-异丙基氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(1-{4-[4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(1-{2-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-环丙基氨基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{1-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-({[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(2-氟-4-异丙基氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(1-{4-[(2-甲烷磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{1-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(1-{4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(1-{4-[4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-({[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基硫基]-1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(2-氟-4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；1-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(2，5-二氟-4-胺磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯甲腈；3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；1-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯甲腈；3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；1-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[1-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯酚；1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯酚；1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；以及1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D3组)：4-[9-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯；{4-[9-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮；4-[9-(4-甲烷磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[9-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯以及4-[9-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D4组)：4-[9-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[9-(4-氰基-2-氟-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[9-(2-氟-4-胺磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；9-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-9H-嘌呤；3-氟-4-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基}-苯甲腈；3-氟-4-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基}-苯磺酰胺；4-[9-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[9-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[9-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[9-(2，5-二氟-4-胺磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；9-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-9H-嘌呤；9-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-9H-嘌呤；6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-9-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤；2，5-二氟-4-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基}-苯磺酰胺；9-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-9H-嘌呤；3-氟-4-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-嘌呤-9-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-嘌呤-9-基}-苯甲腈；3-氟-4-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-嘌呤-9-基}-苯磺酰胺；9-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-9H-嘌呤；9-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-9H-嘌呤；6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-9-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤；以及2，5-二氟-4-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-嘌呤-9-基}-苯磺酰胺。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D5组)：4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D6组)：3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯甲腈；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯甲腈；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2-氟-4-胺磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-胺磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；以及2，5-二氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D7组)：4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D8组)：4-({乙基-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；以及4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D9组)：4-[8-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-[1，7]萘啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D10组)：4-[8-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(4-甲基硫基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(4-甲烷磺酰基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(4-异丙氧基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(4-溴-2-氟-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(4-氰基-2-氟-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(2-氟-4-胺磺酰基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(2，5-二氟-4-胺磺酰基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；2，5-二氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉-8-基}-苯磺酰胺；4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-喹啉；8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉；8-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉；3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉-8-基}-苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉-8-基}-苯甲腈；3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉-8-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；8-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉；2，5-二氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-喹啉-8-基}-苯磺酰胺；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-喹啉；8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-喹啉；8-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-喹啉；3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-喹啉-8-基}-苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-喹啉-8-基}-苯甲腈；3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-喹啉-8-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；以及8-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-喹啉。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D11组)：4-[8-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(4-氰基-2-氟-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(2-氟-4-胺磺酰基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[8-(2，5-二氟-4-胺磺酰基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；8-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-苯甲腈；3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-苯磺酰胺；8-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-苯磺酰胺；8-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-苯甲腈；3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-苯磺酰胺；8-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；以及2，5-二氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-苯磺酰胺。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D12组)：3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯甲腈；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；2，5-二氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2-氟-4-胺磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-胺磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯甲腈；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；2，5-二氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2-氟-4-胺磺酰基-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-胺磺酰基-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；2，5-二氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯甲腈；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，254]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯甲腈；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；以及2，5-二氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D13组)：4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2-氟-4-胺磺酰基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-胺磺酰基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯甲腈；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯甲腈；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；以及2，5-二氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺。
国际申请案第PCT/US2004/022417号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(IV)的以下化合物(在本文中被称作D14组)：4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2-氟-4-胺磺酰基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-胺磺酰基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯甲腈；3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯甲腈；3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；以及2，5-二氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺。
GPR119促效剂的实例描述于美国专利申请案第60/577,354号中，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中。美国专利申请案第60/577,354号中公开式(V)化合物或其N氧化物作为GPR119促效剂：
Figure S2008101004894D00821
其中：
A1和A2独立地为视情况经一个或一个以上取代基取代的C1-3亚烷基，所述取代基独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基和羧基组成的群组；
D为CR1R2或NR2，其中R1选自由H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基组成的群组；
E为N、C或CR3，其中R3为H或C1-6烷基；
当E为N或CR3时，
Figure S2008101004894D00822
为单键；或当E为C时，其为双键；
K不存在、为视情况经一个或一个以上取代基取代的C3-6亚环烷基或C1-3亚烷基，所述取代基独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、氰基和卤素组成的群组；
Q1为NR4、O、S、S(O)或S(O)2，其中R4为H、C1-6酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-3亚烷基，其中所述C1-6烷基视情况经一个或一个以上独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基甲酰胺、C1-6烷硫基脲基、C1-6烷基脲基、氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、二-C1-6烷基甲酰胺、二-C1-6烷基磺酰胺、二-C1-6烷硫基甲酰胺基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、卤素、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、羟基、羟基氨基以及硝基；
Q2不存在、为NR5或O，其中R5为H、C1-6酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-3亚烷基，其中所述C1-6烷基视情况经一个或一个以上独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基甲酰胺、C1-6烷硫基脲基、C1-6烷基脲基、氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、二-C1-6烷基甲酰胺、二-C1-6烷基磺酰胺、二-C1-6烷硫基甲酰胺基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、卤素、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、羟基、羟基氨基以及硝基；
W为N或CH；
X为N或CR6；
Y为N或CR7；
Z为N或CR8；
V不存在、为C1-3亚杂烷基或C1-3亚烷基，其中每一者视情况经一个或一个以上独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-3烷基、C1-6烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基以及卤素；
R6、R7和R8各自独立地选自由以下各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基甲酰胺、C1-6烷硫基脲基、C1-6烷基脲基、氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、二-C1-6烷基甲酰胺、二-C1-6烷基磺酰胺、二-C1-6烷硫基甲酰胺基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、卤素、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、羟基、羟基氨基以及硝基，其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基和C3-6环烷基各自视情况经一个或一个以上独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基甲酰胺、C1-6烷硫基脲基、C1-6烷基脲基、氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、二-C1-6烷基甲酰胺、二-C1-6烷基磺酰胺、二-C1-6烷硫基甲酰胺基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、卤素、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、羟基、羟基氨基以及硝基；
Ar为视情况经R9-R13取代的芳基或杂芳基；
R9选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基甲酰胺、C1-6烷硫基脲基、C1-6烷基脲基、氨基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、二-C1-6烷氨基、甲脒基、C1-6烷氧基羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、二-C1-6烷基甲酰胺、二-C1-6烷基磺酰胺、二-C1-6烷硫基甲酰胺基、胍、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、卤素、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、杂环基、杂环基磺酰基、杂芳基、羟基、羟基氨基、硝基、C3-6氧代环烷基、苯氧基、磺酰胺、磺酸以及硫醇；且其中每一可用R9视情况经一个或一个以上独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰基磺酰胺、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基甲酰胺、C1-6烷硫基脲基、C1-6烷基脲基、氨基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、二-C1-6烷基甲酰胺、二-C1-6烷基磺酰胺、二-C1-6烷硫基甲酰胺基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、卤素、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环基、羟基、羟基氨基以及硝基；
R10-R13独立地选自由以下各基团组成的群组：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基甲酰胺、C1-6烷硫基脲基、C1-6烷基脲基、氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、二-C1-6烷基甲酰胺、二-C1-6烷基磺酰胺、二-C1-6烷硫基甲酰胺基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、卤素、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、羟基、羟基氨基、硝基以及硫醇；或两个相邻基团连同其所键结的原子一起形成5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况经卤素或酮基取代；且
R2选自由以下各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基甲酰胺、C1-6烷硫基脲基、C1-6烷基脲基、氨基、芳基、芳基羰基、芳基氧基、二-C1-6烷氨基、甲脒基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷氧基羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、二-C1-6烷基甲酰胺、二-C1-6烷基磺酰胺、二-C1-6烷硫基甲酰胺基、胍、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、卤素、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、杂芳基、杂芳基-C1-3亚烷基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基甲酰胺、羟基、羟基氨基以及硝基；其中每一可用R2视情况经一个或一个以上独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基甲酰胺、C1-6烷硫基脲基、C1-6烷基脲基、氨基、芳基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、二-C1-6烷基甲酰胺、二-C1-6烷基磺酰胺、二-C1-6烷硫基甲酰胺基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、卤素、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、杂环基、杂芳基、羟基、羟基氨基以及硝基，且其中C1-6烷基进一步视情况经一个或一个以上独立地选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、二-C1-6烷基甲酰胺、二-C1-6烷基磺酰胺、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、卤素、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、杂环基、羟基、羟基氨基以及硝基。
本发明也涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物的对映异构体混合物，以及个别对映异构体和非对映异构体，其在本发明的某些化合物中由于结构不对称而出现。通过应用所属领域的技术人员众所周知的的各种方法来实现个别异构体的分离或个别异构体的选择性合成。
美国专利申请案第60/577,354号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(V)的以下化合物(在本文中被称作E1组)：4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶；{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；4-{[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2，5-二氟-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[({6-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；4-({甲基-[6-(2-吡啶-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({甲基-[6-(2-吡啶-3-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[(甲基-{6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[({6-[(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[({6-[4-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-乙基硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-异丙基硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-乙基胺磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({甲基-[6-(4-甲基胺磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-二甲基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({甲基-[6-(4-甲基胺磺酰基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({甲基-[6-(4-胺磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({甲基-[6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({甲基-[6-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[(甲基-{6-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[(甲基-{6-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[({6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({甲基-[6-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({甲基-[6-(4-三氟甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[(甲基-{6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[(甲基-{6-[2-(吡啶-2-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2-氟-5-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；N-乙基-3-氟-4-[6-(甲基-哌啶-4-基甲基-氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺；3-氟-N-异丙基-4-[6-(甲基-哌啶-4-基甲基-氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺；4-({[6-(3，4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2，6-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2，3-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({甲基-[6-(2，3，5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2-氟-4-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2，4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[(甲基-{6-[2-(1-氧基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[(甲基-{6-[2-(1-氧基-吡啶-3-基)-乙氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-({[6-(2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-[({6-[2-(2-氟-苯氧基)-乙氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2-氟-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2，5-二氟-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[({6-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2-氯-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[({6-[2-(4-氟-苯氧基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-乙基胺磺酰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2-氟-4-异丙基胺磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(5-羧基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯4-({[6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；6-{6-[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基氨基}-烟酸；4-({[6-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯4-({[6-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-氰基-2-乙基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-丁酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯4-({[6-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(3-溴-5-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({甲基-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(3-羧基-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(4-乙氧基羰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-({[6-(4-羧基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸丁酯；4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸环丙基甲酯；{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；4-({[6-(2，5-二氟-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-({[6-(4-乙基氨甲酰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-[({6-[2-氟-4-(N-羟基甲脒基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸3-甲基-丁酯；4-({[6-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；(5-丁基-吡啶-2-基)-[4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-基]-甲酮；N-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-N′-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基甲基)-N′-甲基-嘧啶-4，6-二胺；4-({[6-(4-甲脒基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丁酯；4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸环丁酯；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；N-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-N′-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-N′-甲基-嘧啶-4，6-二胺；4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯；4-({乙基-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({乙基-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-({[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-乙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-({[6-(4-氨基-2，5-二氟-苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-乙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[6-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-乙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({乙基-[6-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；4-[(乙基-{6-[4-(N-乙基甲脒基)-2，5-二氟-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-({[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-乙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[({6-[5-(2-氨基-乙氨基)-4-氰基-2-氟-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-乙基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；{1-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯；3-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-丙酸乙酯；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(4-异丁基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(4-异丙基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；{6-[4-(3-环丙基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(4-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(4-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(5-异丙氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；{6-[4-(3-二甲氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-胺；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-(6-{4-[2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-4-基)-胺；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(5-异丙氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；2，5-二氟-4-{6-[4-(4-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲腈；4-{[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丁酯；以及4-({[2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丁酯。
美国专利申请案第60/577，354号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(V)的以下化合物(在本文中被称作E2组)：4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；(6-氯-吡啶-2-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-溴-吡啶-2-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-甲酮；{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-2-基)-甲酮；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮；(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；(5，6-二氯-吡啶-3-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；4-[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2，5-二氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-氰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(3-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(354-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-氰基-5-乙氨基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(4-乙氧基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-乙基硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(4-异丙基硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；4-[6-(5-氯-3-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-乙酰基氨基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(5-氟-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-氟-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2-氯-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2-氟-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-氰基-3-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(3-氟-4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，5-二氟-4-异丙氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-[6-(5′-异丙氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺；(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺；4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-乙氨基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-二甲基氨基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-异丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-甲基-6-丙基氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-异丙基氨基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-甲基-6-丙氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[甲基-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-乙酰基氨基-3-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-乙基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-甲基-喹啉-6-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-甲基硫基-苯并噻唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-苯磺酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[乙酰基-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-氨基甲酰基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-氯-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(1-氧代-茚满-5-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[5-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-乙炔基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(3-碘-4-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-5-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，5-二氟-4-丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-甲基-4-丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，5-二氟-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，4，5-三氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[乙酰基-(4-甲烷磺酰基-苯基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基)-{6-[1-(5-异丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺；4-{6-[2，5-二氟-4-(吗啉-4-基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(6-{2，5-二氟-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-丁基氨基-2，5-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(3-甲基-丁基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2-(2，5-二氟-苯氧基)-乙氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2，5-二氟-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{6-[2，5-二氟-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[5-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-3-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[4-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；以及4-[2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
GPR119促效剂的实例描述于国际申请案第PCT/GB2004/050046号(公开为WO2005/061489)中，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中。国际申请案第PCT/GB2004/050046号中公开式(VI)化合物作为GPR119促效剂：
R1-A-V-B-R2
(VI)
，
其中：
V为视情况经C1-4烷基取代的、含有多达4个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基环；
A为-CH＝CH-或(CH2)n；
B为-CH＝CH-或(CH2)n，其中CH2基团中的一者可由O、NR5、S(O)m、C(O)或C(O)NR12置换；
n独立地为0、1、2或3；
m独立地为0、1或2；
R1为3-吡啶基或4-吡啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基或2-吡嗪基，其任一者可视情况经一个或一个以上选自由以下各基团组成的群组的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4至7元杂环基或5或6元杂芳基；
R2为经R3、C(O)OR3、C(O)R3或S(O)2R3取代的4至7元环烷基，或含有一或两个氮原子的4至7元杂环基，其未经取代或经C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、P(O)(OR11)2或5或6元含氮杂芳基取代；
R3为C3-8烷基、C3-8烯基或C3-8炔基，其任一者可视情况经多达5个氟或氯原子取代，且可含有可由O置换的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，所述基团的任一者可视情况经一个或一个以上选自以下基团的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2；
R4为C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其任一者可视情况经多达5个氟或氯原子取代，且可含有可由O置换的CH2基团，或C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4烷基C3-7环烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂环基或C1-4烷基杂芳基，所述基团的任一者可经一个或一个以上选自以下基团的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR6、CN、CO2C1-4烷基、N(R6)2以及NO2；
R5为氢、视情况经OR6、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C(O)R7、S(O)2R8、C3-7环烷基或C1-4烷基，其中所述环状基团可经一个或一个以上选自以下基团的取代基取代：卤基、C1-2烷基、C1-2氟烷基、OR6、CN、N(R6)2以及NO2；
R6独立地为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环状基团可经一个或一个以上选自以下基团的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2以及NO2；或基团N(R10)2可形成视情况含有另一选自O和NR10的杂原子的4至7元杂环；
R7为氢、C1-4烷基、OR6、N(R6)2、芳基或杂芳基；
R8为C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基或杂芳基；
R9为氢、C1-2烷基或C1-2氟烷基；
R10为氢或C1-4烷基；
R11为苯基；且
R12为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基。
本发明也涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物的对映异构体混合物，以及个别对映异构体和非对映异构体，其在本发明的某些化合物中由于结构不对称而出现。通过应用所属领域的技术人员众所周知的的各种方法来实现个别异构体的分离或个别异构体的选择性合成。
国际申请案第PCT/GB2004/050046号中公开的GPR119促效剂的特定实例包括根据式(VI)的以下化合物(在本文中被称作F1组)：4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[5-(4-戊基环己基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；反-2-氯-4-[5-(4-戊基环己烷)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；反-4-[5-(4-戊基环己烷)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]吡啶；4-(3-吡啶-4-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；反-3-[5-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]吡啶；4-[5-(4-丁基环己烷)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；4-[5-(4-正丙基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；反-4-[5-(4-戊基环己烷)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；4-[2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-[5-(4-丙基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；3-[5-(4-丁基环己烷)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；反-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶-2-甲酸甲基酰胺；反-4-[5-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶-2-甲酸酰胺；反-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-2-氯-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-3-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-2-甲基-3-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-2-氯-6-甲基-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶-2-甲腈；反-2-氯-3-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-2-氯-6-甲基-3-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-2-甲基-5-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-3-甲基-5-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-2，6-二氯-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-2-氯-6-甲氧基-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-5-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-[1，2，4]三唑-1-基吡啶；2-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡嗪；4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]嘧啶；反-5-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶-2-甲腈；反-5-氯-2-甲基硫基-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]嘧啶；反-2-氟-5-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-2-氟-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-2-咪唑-1-基-5-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-2-甲基-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-3-甲基-4-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]吡啶；反-4-{2-[3-(4-戊基环己基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]乙烯基}吡啶；4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；(E)-4-[5-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；(E)-4-[5-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；(E)-4-[5-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；(E)-4-[5-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[5-(2-吡啶-4-基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{5-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{5-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{5-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(5-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸异丁酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基乙酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸乙酯；3，3-二甲基-1-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-基]丁-1-酮；2-环戊基-1-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-基]乙酮；4-{5-[1-(丁烷-1-磺酰基)哌啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}吡啶；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸丙基酰胺；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸环戊酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸异丁酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸乙酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸环庚酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸甲酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸4-甲氧基-苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸4-氯-苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2-乙基-己酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸丙酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸己酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸(IR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环己酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2-二甲基丙酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸萘-1-基酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基-苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸3-三氟甲基苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸丙-2-炔酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸丁-2-炔酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸戊酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸对甲苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2-氯-苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸萘-2-基酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸丁酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸4-甲氧基羰基-苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸4-氟-苯酯；3-甲基-1-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]-丁-1-酮；苯基-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]甲酮；1-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]丁-1-酮；2，2-二甲基-1-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]丙-1-酮；环戊基-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]甲酮；[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]-对甲苯基甲酮；3，3-二甲基-1-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]丁-1-酮；4-{5-[1-(丁烷-1-磺酰基)哌啶-4-基氧基甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}吡啶；4-{5-[1-(丙烷-1-磺酰基)哌啶-4-基氧基甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}吡啶；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸邻甲苯基酰胺；反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己烷甲酸丙酯；反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己烷甲酸丁酯；反-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)环己烷甲酸异丁酯；反-4-[5-(4-丙氧基甲基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；反-4-[5-(4-丁氧基甲基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；顺-4-[5-(3-丁氧基甲基环戊基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；顺-4-[5-(3-丙氧基甲基环戊基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；顺-4-[5-(3-丁氧基甲基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基；2-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]吡嗪；2-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]嘧啶；(4-戊基环己基)-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺；(4-戊基环己基-甲基)-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺；4-[(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{[3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]氨基}甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；甲基-(4-戊基环己基)-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺；甲基-(4-戊基环己基甲基)-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)胺；4-[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[乙基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[丙基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[环丙基甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[丁基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{[乙基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]乙氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸环戊酯；4-{[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲烷磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸(4-戊基环己基)酰胺；[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-基]膦酸二苯酯；4-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；反-4-[5-(4-戊基-环己基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]吡啶；4-(5-吡啶-4-基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[2-(5-吡啶-4-基-异噁唑-3-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(5-吡啶-4-基-异噁唑-3-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(5-吡啶-4-基-异噁唑-3-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[2-(1-甲基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[2-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；(E)-4-{5-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙烯基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{5-[2-(2H-四唑-5-基)吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]哌啶-1-甲酸异丙酯；以及4-[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]哌啶-1-甲酸苯酯。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂为式(I)化合物。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂为式(II)化合物。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂为式(III)化合物。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂为式(IV)化合物。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂为式(V)化合物。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂为式(VI)化合物。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂为式(VI)化合物，其限制条件为所述化合物不是4-(5-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶、4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸丁酯、4-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶、3-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶或3-[5-(4-丙基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂选自A1组、B 1组、B2组、B3组、B4组、B5组、C1组、C2组、C3组、C4组、C5组、C6组、C7组、C8组、C9组、C10组、D1组、D2组、D3组、D4组、D5组、D6组、D7组、D8组、D9组、D10组、D11组、D12组、D13组、D14组、E1组、E2组或F1组。
在一个方面，GPR119促效剂选自表B的左列。
如EP1338651(其公开内容是以引用的方式全部并入本文中)中所公开，GPR119促效剂的特定实例包括硫代苯甲酸2-(吡啶-4-基)乙酯以及油酰基L-α-溶血磷脂酰胆碱。
GPR119促效剂的实例可见于国际申请案WO03/026661中，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中。WO03/026661中公开的GPR119促效剂包括(但不限于)表C中的化合物。
表C
Figure S2008101004894D01001
Figure S2008101004894D01002
Figure S2008101004894D01011
Figure S2008101004894D01012
Figure S2008101004894D01021
GPR119促效剂的实例可见于国际申请案JP2004269468中，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中。JP2004269468中公开的GPR119促效剂包括(但不限于)表D中的化合物。
表D
Figure S2008101004894D01031
GPR119促效剂的实例可见于国际申请案JP2004269469中，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中。JP2004269469中公开的GPR119促效剂包括(但不限于)表E中的化合物。
表E
Figure S2008101004894D01032
在本发明的一个方面，GPR119促效剂为包含A1组、B1组、B2组、B3组、B4组、B5组、C1组、C2组、C3组、C4组、C5组、C6组、C7组、C8组、C9组、C10组、D1组、D2组、D3组、D4组、D5组、D6组、D7组、D8组、D9组、D10组、D11组、D12组、D13组、D14组、E1组、E2组或F1组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于表B的左列中所包括的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于国际申请案第PCT/US2004/001267号中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于国际申请案第PCT/GB2004/050046号中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于式(I)化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于包含A1组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于国际申请案第PCT/US2004/005555号中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于式(II)化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于包含B1组、B2组、B3组、B4组或B5组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于个别挑选的化合物，其包含个别挑选的B1组、B2组、B3组、B4组或B5组的任一者。
在一个方面，GPR119促效剂不同于包含B1组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含B2组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含B3组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含B4组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含B5组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于国际申请案第PCT/US04/022327号中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于式(III)化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C1组、C2组、C3组、C4组、C5组、C6组、C7组、C8组、C9组或C 10组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于个别挑选的化合物，其包含个别挑选的C1组、C2组、C3组、C4组、C5组、C6组、C7组、C8组、C9组或C10组的任一者。
在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C1组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C2组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C3组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C4组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C5组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C6组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C7组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C8组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C9组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含C10组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于国际申请案第PCT/US04/022417号中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于式(IV)化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D1组、D2组、D3组、D4组、D5组、D6组、D7组、D8组、D9组、D10组、D11组、D12组、D13组或D14组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于个别挑选的化合物，其包含个别挑选的D1组、D2组、D3组、D4组、D5组、D6组、D7组、D8组、D9组、D10组、D11组、D12组、D13组或D14组的任一者。
在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D1组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D2组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D3组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D4组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D5组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D6组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D7组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D8组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D9组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D10组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D11组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D12组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D13组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含D14组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于美国专利申请案第60/577,354号中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于式(V)化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于包含E1组或E2组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于包含E1组的化合物。在一个方面，GPR119促效剂不同于包含E2组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于式(VI)化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于包含F1组的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于EP 1338651中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于硫代苯甲酸2-(吡啶-4-基)乙酯。
在一个方面，GPR119促效剂不同于油酰基L-α-溶血磷脂酰胆碱。
在一个方面，GPR119促效剂不同于WO 03/026661中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于表C中的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于JP 2004269468中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于表D中的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于JP 2004269469中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于表E中的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于WO 2005/061489中所公开的化合物。
在一个方面，GPR119促效剂不同于4-(5-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶。在一个方面，GPR119促效剂不同于4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸丁酯。在一个方面，GPR119促效剂不同于4-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶。在一个方面，GPR119促效剂不同于3-[5-(4-丁基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶。在一个方面，GPR119促效剂不同于3-[5-(4-丙基环己基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]吡啶。
在本发明的一个方面，本发明的任何实施例可排除任一种或一种以上GPR119促效剂。
在本发明的一个方面，本发明的任何实施例可排除任一种或一种以上GPR119促效剂，其包含A1组、B1组、B2组、B3组、B4组、B5组、C1组、C2组、C3组、C4组、C5组、C6组、C7组、C8组、C9组、C10组、D1组、D2组、D3组、D4组、D5组、D6组、D7组、D8组、D9组、D10组、D11组、D12组、D13组、D14组、E1组、E2组或F1组。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂具有小于约10μM、小于约1μM、小于约100nM、小于约75nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约20nM、小于约15nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM或小于约1nM的EC50。GPR119促效剂优选具有小于约50nM、小于约25nM、小于约20nM、小于约15nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM或小于约1nM的EC50。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂为选择性GPR119促效剂，其中所述选择性GPR119促效剂具有比促肾上腺皮质激素-释放因子-1(CRF-1)受体强至少约100倍的对GPR119的选择性。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂具口服活性。
在本发明的一个方面，GPR119促效剂为人类GPR119的促效剂。
DPP-IV抑制剂
可用于本发明的新颖治疗组合中的DPP-IV抑制剂的种类包括对DPP-IV展示可接受的高亲和力的化合物。DPP-IV抑制剂或医药学上可接受的盐可为任何DPP-IV抑制剂，更优选选择性二肽基肽酶抑制剂，且最优选选择性DPP-IV抑制剂。
DPP-IV抑制剂的实例描述于Villhauer等人，J Med Chem(2003)46：2774-2789(关于LAF237)；Ahren等人，J Clin Endocrinol Metab(2004)89：2078-2084；Villhauer等人，J MedChem(2002)45：2362-2365(关于NVP-DPP728)；Ahren等人，Diabetes Care(2002)25：869-875(关于NVP-DPP728)；Peters等人，Bioorg Med Chem Lett(2004)14：1491-1493；Caldwell等人，Bioorg Med Chem Lett(2004)14：1265-1268；Edmondson等人，Bioorg MedChem Lett(2004)14：5151-5155；以及Abe等人，J Nat Prod(2004)67：999-1004中；其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。
DPP-IV抑制剂的特定实例包括(但不限于)二肽衍生物或二肽模拟物，诸如丙氨酸-吡咯烷、异亮氨酸-噻唑烷以及假性底物N-缬氨酰基脯氨酰基，O-苯甲酰基羟胺，如(例如)美国专利第6,303,661号中所述，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中。
DPP-IV抑制剂的实例可见于美国专利第6,869,947号、第6,867,205号、第6,861,440号、第6,849,622号、第6,812,350号、第6,803,357号、第6,800,650号、第6,727,261号、第6,716,843号、第6,710,040号、第6,706,742号、第6,645,995号、第6,617,340号、第6,699,871号、第6,573,287号、第6,432,969号、第6,395,767号、第6,380,398号、第6,303,661号、第6,242,422号、第6,166,063号、第6,100,234号、第6,040,145号中，其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。DPP-IV抑制剂的实例可见于美国专利申请案第2005059724号、第2005059716号、第2005043292号、第2005038020号、第2005032804号、第2005004205号、第2004259903号、第2004259902号、第2004259883号、第2004254226号、第2004242898号、第2004229926号、第2004180925号、第2004176406号、第2004138214号、第2004116328号、第2004110817号、第2004106656号、第2004097510号、第2004087587号、第2004082570号、第2004077645号、第2004072892号、第2004063935号、第2004034014号、第2003232788号、第2003225102号、第2003216450号、第2003216382号、第2003199528号、第2003195188号、第2003162820号、第2003149071号、第2003134802号、第2003130281号、第2003130199号、第2003125304号、第2003119750号、第2003119738号、第2003105077号、第2003100563号、第2003087950号、第2003078247号、第2002198205号、第2002183367号、第2002103384号、第2002049164号、第2002006899号中，其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。
DPP-IV抑制剂的实例可见于国际申请案WO2005/087235、WO2005/082348、WO2005/082849、WO2005/079795、WO2005/075426、WO2005/072530、WO2005/063750、WO2005/058849、WO2005/049022、WO2005/047297、WO2005/044195、WO2005/042488、WO2005/040095、WO2005/037828、WO2005/037779、WO2005/034940、WO2005/033099、WO2005/032590、WO2005/030751、WO2005/030127、WO2005/026148、WO2005/025554、WO2005/023762、WO2005/020920、WO05/19168、WO05/12312、WO05/12308、WO05/12249、WO05/11581、WO05/09956、WO05/03135、WO05/00848、WO05/00846、WO04/112701、WO04/111051、WO04/111041、WO04/110436、WO04/110375、WO04/108730、WO04/104216、WO04/104215、WO04/103993、WO04/103276、WO04/99134、WO04/96806、WO04/92128、WO04/87650、WO04/87053、WO04/85661、WO04/85378、WO04/76434、WO04/76433、WO04/71454、WO04/69162、WO04/67509、WO04/64778、WO04/58266、WO04/52362、WO04/52850、WO04/50022、WO04/50658、WO04/48379、WO04/46106、WO04/43940、WO04/41820、WO04/41795、WO04/37169、WO04/37181、WO04/33455、WO04/32836、WO04/20407、WO04/18469、WO04/18468、WO04/18467、WO04/14860、WO04/09544、WO04/07468、WO04/07446、WO04/04661、WO04/00327、WO03/106456、WO03/104229、WO03/101958、WO03/101448、WO03/99279、WO03/95425、WO03/84940、WO03/82817、WO03/80633、WO03/74500、WO03/72556、WO03/72528、WO03/68757、WO03/68748、WO03/57666、WO03/57144、WO03/55881、WO03/45228、WO03/40174、WO03/38123、WO03/37327、WO03/35067、WO03/35057、WO03/24965、WO03/24942、WO03/22871、WO03/15775、WO03/04498、WO03/04496、WO03/02530、WO03/02596、WO03/02595、WO03/02593、WO03/02553、WO03/02531、WO03/00181、WO03/00180、WO03/00250、WO02/83109、WO02/83128、WO02/76450、WO02/68420、WO02/62764、WO02/55088、WO02/51836、WO02/38541、WO02/34900、WO02/30891、WO02/30890、WO02/14271、WO02/02560、WO01/97808、WO01/96295、WO01/81337、WO01/81304、WO01/68603、WO01/55105、WO01/52825、WO01/34594、WO00/71135、WO00/69868、WO00/56297、WO00/56296、WO00/34241、WO00/23421、WO00/10549、WO99/67278、WO99/62914、WO99/61431、WO99/56753、WO99/25719、WO99/16864、WO98/50066、WO98/50046、WO98/19998、WO98/18763、WO97/40832、WO95/29691、WO95/15309、WO93/10127、WO93/08259、WO91/16339、EP1517907、EP1513808、EP1492777、EP1490335、EP1489088、EP1480961、EP1476435、EP1476429、EP1469873、EP1465891、EP1463727、EP1461337、EP1450794、EP1446116、EP1442049、EP1441719、EP1426366、EP1412357、EP1406873、EP1406872、EP1406622、EP1404675、EP1399420、EP1399471、EP1399470、EP1399469、EP1399433、EP1399154、EP1385508、EP1377288、EP1355886、EP1354882、EP1338592、EP1333025、EP1304327、EP1301187、EP1296974、EP1280797、EP1282600、EP1261586、EP1258476、EP1254113、EP1248604、EP1245568、EP1215207、EP1228061、EP1137635、EP1123272、EP1104293、EP1082314、EP1050540、EP1043328、EP0995440、EP0980249、EP0975359、EP0731789、EP0641347、EP0610317、EP0528858、CA2466870、CA2433090、CA2339537、CA2289125、CA2289124、CA2123128、DD296075、DE19834591、DE19828113、DE19823831、DE19616486、DE10333935、DE10327439、DE10256264、DE10251927、DE10238477、DE10238470、DE10238243、DE10143840、FR2824825、FR 2822826、JP2005507261、JP2005505531、JP2005502624、JP2005500321、JP2005500308、JP2005023038、JP2004536115、JP2004535445、JP2004535433、JP2004534836、JP2004534815、JP2004532220、JP2004530729、JP2004525929、JP2004525179、JP2004522786、JP2004521149、JP2004503531、JP2004315496、JP2004244412、JP2004043429、JP2004035574、JP2004026820、JP2004026678、JP2004002368、JP2004002367、JP2003535898、JP2003535034、JP2003531204、JP2003531191、JP2003531118、JP2003524591、JP2003520849、JP2003327532、JP2003300977、JP2003238566、JP2002531547、JP2002527504、JP2002517401、JP2002516318、JP2002363157、JP2002356472、JP2002356471、JP2002265439、JP2001510442、JP2000511559、JP2000327689、JP2000191616、JP1998182613、JP1998081666、JP1997509921、JP1995501078、JP1993508624中，其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为缬氨酸-吡咯烷[Deacon等人，Diabetes(1998)47：764769；其公开内容是以引用的方式全部并入本文中]。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为3-(L-异亮氨酰基)噻唑烷(异亮氨酸-噻唑烷)。异亮氨酸-噻唑烷可见于JP2001510442、WO97/40832、US6,303,661以及DE19616486中，其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。异亮氨酸-噻唑烷被描述为口服活性和选择性DPP-IV抑制剂[Pederson等人，Diabetes(1998)47：1253-1258；其公开内容是以引用的方式全部并入本文中]。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为1-[2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。NVP-DPP728可见于WO98/19998和JP2000511559中，其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。NVP-DPP728被描述为口服活性和选择性DPP-IV抑制剂[Villhauer等人，J Med Chem(2002)45：2362-2365]。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(MK-0431)。MK-0431可见于EP1412357、WO03/04498、US6,699,871以及US2003100563中，其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。MK-0431被描述为口服活性和选择性DPP-IV抑制剂[Weber等人，Diabetes(2004)53(增刊2)：A151,633-P(摘要)，其公开内容是以引用的方式全部并入本文中]。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为(1-[[3-羟基-1-金刚烷基]氨基]乙酰基)-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)。LAF237可见于US6,166,063、WO00/34241、EP1137635以及JP2002531547中，其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。LAF237被描述为口服活性和选择性DPP-IV抑制剂[Villhauer等人，J Med Chem(2003)46：2774-2789]。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为(1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈(BMS-477118)。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为[1-[2(S)-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2(R)-基]硼酸(PT-100)。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为GSK-823093。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为PSN-9301。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为T-6666。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为SYR-322。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为SYR-619。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为CR-14023。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为CR-14025。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为CR-14240。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为CR-13651。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为NNC-72-2138。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为NN-7201。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为PHX-1149。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为PHX-1004。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为SNT-189379。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为GRC-8087。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为PT-630。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为SK-0403。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为GSK-825964。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为TS-021。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为GRC-8200。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为GRC-8116。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为FE107542。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂选自表B的右列。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不是二肽衍生物。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不是二肽模拟物。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于缬氨酸-吡咯烷。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于丙氨酸-吡咯烷。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于3-(L-异亮氨酰基)噻唑烷(异亮氨酸-噻唑烷)。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于N-缬氨酰基丙基，O-苯甲酰基羟胺。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于1-[2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(MK-0431)。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于(1-[[3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于(1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈(BMS-477118)。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于[1-[2(S)-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2(R)-基]硼酸(PT-100)。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于GSK-823093。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于PSN-9301。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于T-6666。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于SYR-322。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于SYR-619。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于CR-14023。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于CR-14025。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于CR-14240。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于CR-13651。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于NNC-72-2138。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于NN-7201。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于PHX-1149。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于PHX-1004。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于SNT-189379。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于GRC-8087。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于PT-630。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于SK-0403。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于GSK-825964。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于TS-021。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于GRC-8200。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于GRC-8116。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于FE107542。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于表B的右列中所包括的化合物。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于具有选自由以下各美国专利号组成的群组的美国专利号的美国专利中所公开的化合物：6,869,947、6,867,205、6,861,440、6,849,622、6,812,350、6,803,357、6,800,650、6,727,261、6,716,843、6,710,040、6,706,742、6,645,995、6,617,340、6,699,871、6,573,287、6,432,969、6,395,767、6,380,398、6,303,661、6,242,422、6,166,063、6,100,234以及6,040,145。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于具有选自由以下各美国专利申请案号组成的群组的美国专利申请案号的美国专利申请案中所公开的化合物：2005059724、2005059716、2005043292、2005038020、2005032804、2005004205、2004259903、2004259902、2004259883、2004254226、2004242898、2004229926、2004180925、2004176406、2004138214、2004116328、2004110817、2004106656、2004097510、2004087587、2004082570、2004077645、2004072892、2004063935、2004034014、2003232788、2003225102、2003216450、2003216382、2003199528、2003195188、2003162820、2003149071、2003134802、2003130281、2003130199、2003125304、2003119750、2003119738、2003105077、2003100563、2003087950、2003078247、2002198205、2002183367、2002103384、2002049164以及2002006899。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂不同于选自由以下各国际申请案组成的群组的国际申请案中所公开的化合物：WO2005/087235、WO2005/082348、WO2005/082849、WO2005/079795、WO2005/075426、WO2005/072530、WO2005/063750、WO2005/058849、WO2005/049022、WO2005/047297、WO2005/044195、WO2005/042488、WO2005/040095、WO2005/037828、WO2005/037779、WO2005/034940、WO2005/033099、WO2005/032590、WO2005/030751、WO2005/030127、WO2005/026148、WO2005/025554、WO2005/023762、WO2005/020920、WO05/19168、WO05/12312、WO05/12308、WO05/12249、WO05/11581、WO05/09956、WO05/03135、WO05/00848、WO05/00846、WO04/112701、WO04/111051、WO04/111041、WO04/110436、WO04/110375、WO04/108730、WO04/104216、WO04/104215、WO04/103993、WO04/103276、WO04/99134、WO04/96806、WO04/92128、WO04/87650、WO04/87053、WO04/85661、WO04/85378、WO04/76434、WO04/76433、WO04/71454、WO04/69162、WO04/67509、WO04/64778、WO04/58266、WO04/52362、WO04/52850、WO04/50022、WO04/50658、WO04/48379、WO04/46106、WO04/43940、WO04/41820、WO04/41795、WO04/37169、WO04/37181、WO04/33455、WO04/32836、WO04/20407、WO04/18469、WO04/18468、WO04/18467、WO04/14860、WO04/09544、WO04/07468、WO04/07446、WO04/04661、WO04/00327、WO03/106456、WO03/104229、WO03/101958、WO03/101448、WO03/99279、WO03/95425、WO03/84940、WO03/82817、WO03/80633、WO03/74500、WO03/72556、WO03/72528、WO03/68757、WO03/68748、WO03/57666、WO03/57144、WO03/55881、WO03/45228、WO03/40174、WO03/38123、WO03/37327、WO03/35067、WO03/35057、WO03/24965、WO03/24942、WO03/22871、WO03/15775、WO03/04498、WO03/04496、WO03/02530、WO03/02596、WO03/02595、WO03/02593、WO03/02553、WO03/02531、WO03/00181、WO03/00180、WO03/00250、WO02/83109、WO02/83128、WO02/76450、WO02/68420、WO02/62764、WO02/55088、WO02/51836、WO02/38541、WO02/34900、WO02/30891、WO02/30890、WO02/14271、WO02/02560、WO01/97808、WO01/96295、WO01/81337、WO01/81304、WO01/68603、WO01/55105、WO01/52825、WO01/34594、WO00/71135、WO00/69868、WO00/56297、WO00/56296、WO00/34241、WO00/23421、WO00/10549、WO99/67278、WO99/62914、WO99/61431、WO99/56753、WO99/25719、WO99/16864、WO98/50066、WO98/50046、WO98/19998、WO98/18763、WO97/40832、WO95/29691、WO95/15309、WO93/10127、WO93/08259、WO91/16339、EP1517907、EP1513808、EP1492777、EP1490335、EP1489088、EP1480961、EP1476435、EP1476429、EP1469873、EP1465891、EP1463727、EP1461337、EP1450794、EP1446116、EP1442049、EP1441719、EP1426366、EP1412357、EP1406873、EP1406872、EP1406622、EP1404675、EP1399420、EP1399471、EP1399470、EP1399469、EP1399433、EP1399154、EP1385508、EP1377288、EP1355886、EP1354882、EP1338592、EP1333025、EP1304327、EP1301187、EP1296974、EP1280797、EP1282600、EP1261586、EP1258476、EP1254113、EP1248604、EP1245568、EP1215207、EP1228061、EP1137635、EP1123272、EP1104293、EP1082314、EP1050540、EP1043328、EP0995440、EP0980249、EP0975359、EP0731789、EP0641347、EP0610317、EP0528858、CA2466870、CA2433090、CA2339537、CA2289125、CA2289124、CA2123128、DD296075、DE19834591、DE19828113、DE19823831、DE19616486、DE10333935、DE10327439、DE10256264、DE10251927、DE10238477、DE10238470、DE10238243、DE10143840、FR2824825、FR2822826、JP2005507261、JP2005505531、JP2005502624、JP2005500321、JP2005500308、JP2005023038、JP2004536115、JP2004535445、JP2004535433、JP2004534836、JP2004534815、JP2004532220、JP2004530729、JP2004525929、JP2004525179、JP2004522786、JP2004521149、JP2004503531、JP2004315496、JP2004244412、JP2004043429、JP2004035574、JP2004026820、JP2004026678、JP2004002368、JP2004002367、JP2003535898、JP2003535034、JP2003531204、JP2003531191、JP2003531118、JP2003524591、JP2003520849、JP2003327532、JP2003300977、JP2003238566、JP2002531547、JP2002527504、JP2002517401、JP2002516318、JP2002363157、JP2002356472、JP2002356471、JP2002265439、JP2001510442、JP2000511559、JP2000327689、JP2000191616、JP1998182613、JP1998081666、JP1997509921、JP1995501078以及JP1993508624。
在本发明的一个方面，本发明的任何实施例可排除任一种或多种DPP-IV抑制剂。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂具有小于约10μM、小于约1μM、小于约100nM、小于约75nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约20nM、小于约15nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM或小于约1nM的IC50。优选DPP-IV抑制剂具有小于约50nM、小于约25nM、小于约20nM、小于约15nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM或小于约1nM的IC50。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为选择性DPP-IV抑制剂，其中所述选择性DPP-IV抑制剂具有比PPCE、DPP-II、DPP-8和DPP-9中的一者或一者以上强至少约10倍、更优选至少约100倍且最优选至少约1000倍的对人类血浆DPP-IV的选择性。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂具口服活性。
在本发明的一个方面，DPP-IV抑制剂为人类DPP-IV的抑制剂。
GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合
作为说明且并非限制，通过自表B的左列选择GPR119促效剂且自表B的右列选择DPP-IV抑制剂来提供根据本发明的GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的示范性组合。明确涵盖通过自表B的左列选择GPR119促效剂且自表B的右列选择DPP-IV抑制剂而提供的GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的每一个别组合为在本发明的范围内的个别实施例。
表B
  GPR119促效剂   DPP-IV抑制剂
  [6-(4-苯磺酰基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺 缬氨酸-吡咯烷
  {4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯   3-(L-异亮氨酰基)噻唑烷(异亮氨酸-噻唑烷)
  (2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺   1-[2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)
6′-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯   3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(MK-0431)
  1-[4-(4-乙酰基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-6′-基氧基)-苯基]-乙酮   (1-[[3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)
  6′-[4-(4-羟基-苯磺酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶基-4-甲酸乙酯   (1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈(BMS-477118)
  1-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯   [1-[2(S)-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2(R)-基]硼酸(PT-100)
  1-{5-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯   GSK-823093
  1-[5-(2-氨基-4-乙烷磺酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯   PSN-9301
  5-溴-1-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮   T-6666
  6′-苯磺酰基氨基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯   SYR-322
  6′-(苯磺酰基-甲基-氨基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯   SYR-619
  6′-(苯磺酰基-丁基-氨基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯   CR-14023
  1-[5-(4-苯甲酰基-苯基氨基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯   CR-14025
  {4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-苯基}-苯基-甲酮 CR-14240
  3-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 CR-13651
  4-[5-氰基-6-(6-甲基硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 NNC-72-2138
  4-[5-氰基-6-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 NN-7201
  4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯   PHX-1149
  (4-甲烷磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺   PHX-1004
  1-{4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-1-酮   SNT-189379
  4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯   GRC-8087
  N-(4-甲烷磺酰基-苯基)-5-硝基N′-哌啶-4-基-嘧啶-4，6-二胺   PT-630
  1-{4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮   SK-0403
  4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   GSK-825964
  4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   8-(3-氨基哌啶-1-基)-N2，7-二苄基-1-甲基鸟嘌呤三氟乙酸盐
  4-{5-乙炔基-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲腈   N-[2-[2-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤-1-基]乙酰基]苯基]甲酰胺
  4-[5-乙酰基-6-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯   8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤
  1-[4-(1-苄基-吖丁啶-3-基氧基)-6-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酮   8-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(苯并[c]-1，8-萘啶-6-基甲基)-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤
  4-[5-氰基-6-(6-丙基氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   2-[8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤-1-基]-N-(2-吡啶基)乙酰胺
  4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯   2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-(喹喔啉-6-基甲基)-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
  4-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-6-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶   (1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-4，4-二甲基戊酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3(S)-甲腈三氟乙酸盐
  1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇 N1-(1-氰基乙基)-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺
  4-{6-[2-氟-4-(5-异丙氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯   (1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-[1-(3，3-二甲基丁酰基)哌啶-4-基]乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈
  4-[6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   2-[7-(2-丁炔基)-1-(2-苯基乙基)-8-(1-哌嗪基)黄嘌呤-3-基]-N-(2-丙炔基)乙酰胺盐酸盐
  {4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-甲酮   2-[7-(2-丁炔基)-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-8-(1-哌嗪基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
  (6-氨基-吡啶-3-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮   2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(1-哌嗪基)-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲基]苯甲腈三氟乙酸盐
  4-({环丙基-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯   N-[1(S)-[2(S)-氰基吡咯烷-1-基羰基]-4-(吡嗪-2-基甲酰胺基)丁基]氨基甲酸1-乙酰氧基乙酯
  4-({环丙基-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯 2(S)，4-二氨基-1-(4-硫代吗啉基)丁-1-酮
  4-({[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯 1-[全氢吲哚-2(S)-基羰基]吖丁啶-2(S)-甲腈
  4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   1-(2-苯并噻唑基)-1-[1-[(2S，3aS，7aS)-全氢吲哚-2-基羰基]吡咯烷-2(S)-基]甲酮盐酸盐
  4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯   1-[2(S)-氨基-2-环己基乙酰基]-4-甲基吖丁啶-2-甲腈盐酸盐
  4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯   6-[2-[2-[5(S)-氰基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-2-氧代乙氨基]乙氨基]吡啶-3-甲腈
  4-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯   6-[2-[2-[2(S)-氰基-4(S)-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氨基]-2-甲基丙基氨基]-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
  4-({[1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯   反-N-[4-[1(S)-氨基-2-[3(S)-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]环己基]-2，4-二氟苯磺酰胺
  2-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮   2(S)-氨基-1-(1-吡咯烷基)-2-[4-(噻唑-2-基氨基)环己基]乙酮三氟乙酸盐
  2-{4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮   N-[(1R，3R)-3-[1(S)-氨基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]环戊基]-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺
  4-[9-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯   3(R)-氨基-1-(6-苄基-3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3，4-二氟苯基)丁-1-酮
  {4-[9-(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮   反-N-[4-[1(S)-氨基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]环己基]-2，4-二氟苯磺酰胺
  4-[9-(4-甲烷磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯   3(R)-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-1-[4-羟基-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]丁-1-酮
  4-[9-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   N-[(1R，3R)-3-[1(S)-氨基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]环戊基]-2-(甲基磺酰胺基)乙烷磺酰胺
  4-[9-(4-氰基-2-氟-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   2-[4-[(9R)-氨基-4-(2-氟苯基)丁酰基]-3(R)-苄基哌嗪-1-基]-N-[3-(甲基磺酰胺基)苯基]乙酰胺
  4-[9-(2-氟-4-胺磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   3(R)-氨基-1-(3-噻唑烷基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮
  4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯   4-[3(R)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3(R)-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮
  3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶   3(S)-氨基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N，N-二甲基-4-氧代-2(S)-[4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]丁酰胺
  3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺   3(R)-氨基-1-[2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酮盐酸盐
  3-氟-4-{7-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯甲腈   2(S)-氨基-3(S)-(4-氟苯基)-1-(3-噻唑烷基)丁-1-酮
  4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯   7-[3(R)-氨基-4-(2，5-二氟苯基)丁酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
  4-({乙基-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯   3(R)-氨基-1-(8-氯-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑-2-基)-4-(2，5-二氟苯基)丁-1-酮三氟乙酸盐
  4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯   3(R)-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-1-[2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶-5-基]丁-1-酮
  4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   2-[4-[2-[3(R)-氨基-4-(2-氟苯基)丁酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲酰胺基甲基]苯基]乙酸
  4-[8-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-[1，7]萘啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   3(S)-氨基-2-氧代哌啶-1-基膦酸二酰胺盐酸盐
  4-[8-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   2-[2-(5-硝基吡啶-2-基氨基)乙氨基]-1-(1-吡咯烷基)乙酮二盐酸盐
  4-[8-(4-甲基硫基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   2-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-1，3-二甲基黄嘌呤-7-基甲基]苯甲腈半琥珀酸盐
  4-[8-(4-甲烷磺酰基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   2(S)-氨基-2-环己基-1-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐
  4-[8-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯   2(S)-氨基-2-环己基-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮
  4-[8-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-吡啶并   2-氨基-1-环戊基-3-甲基戊-1-酮盐酸盐
  [3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯
  4-[8-(4-氰基-2-氟-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯 4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)戊酰胺
  3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶 1-[2-[1，1-二甲基-2-(6-苯基吡啶-2-基氨基)乙氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈盐酸盐
  3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺 (7R*，8S*，13bS*)-7-丁基-11，12-二甲氧基-，3，4，4a，6，7，8，9，9a，13b-十氢-1H-吡啶并[1，2-f]菲啶-8-胺
  3-氟-4-{7-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯甲腈 5-(氨基甲基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)嘧啶-4-胺
  4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯 3-(氨基甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-7，8-二甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-胺
  4-[3-(2-氟-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯 5-(氨基甲基)-6-(2，4-二氯苯基)-N2-(2-甲氧基乙基)-N2-甲基嘧啶-2，4-二胺
  4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯 4，4-二氟-1-[2-[外-8-(2-嘧啶基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈
  4-[3-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯 外-3-[2-[8-(2-嘧啶基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基]乙酰基]噻唑烷-4(R)-甲腈
  4-[3-(2-氟-4-丙酰基胺磺酰基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯 1-[2-[3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈
  4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯 8-(3-氨基全氢氮杂卓-1-基)-3-甲基-7-(2-甲基苄基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
  4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6-(4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶   8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(5-氟-2-甲基苄基)-1，3-二甲基黄嘌呤
  {6～[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺   2-[2-(3-氨基哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-3-基甲基]苯甲腈
  4-{[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯   1-[2(S)-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4(S)-氟吡咯烷-2(S)-甲腈盐酸盐
  4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯   2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-(2，2-二甲基丙基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基氧基]乙酰胺盐酸盐
  (2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺；4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯 3-(3-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基磺酰基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-甲酰胺
  (6-氯-吡啶-2-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮   6-氯-2-异丁基-4-苯基喹啉-3-基甲胺
[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-甲基-胺   反-1-[2-[4-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环己基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈盐酸盐
  [2-(4-溴-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-对甲苯基-胺   反-4-[2-[4(R)-氰基噻唑烷-3-基]-2-氧代乙基氨基]-N，N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐
  [2-(4-溴-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺   N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[4-[1-[2-(4-氰基噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基]肼基]哌啶-1-基]乙酰胺三(三氟乙酸盐)
[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-苯基-胺   6-[2-[2-[2(S)-氰基吖丁啶-1-基]-2-氧代乙基氨基]乙氨基]吡啶-3-甲腈二盐酸盐
[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-环己基-胺   4(S)-氟-1-[2-[1-(2-羟基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈反丁烯二酸盐
  5-[2-(4-溴-苯基)-6-乙基-嘧啶-4-基氨基]-戊-1-醇   TS-021
  3-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙腈   GRC-8200
  [2-(4-溴-苯基)-6-乙基-嘧啶-4-基]-(4-氟-苄基)-胺   GRC-8116
  [2-(4～溴-苯基)-6-乙基-嘧啶-4-基]-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺   FE107542
  [2-(4-溴-苯基)-6-乙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺
  [2-(4-溴-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基甲基-胺
  3-{[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-1H-吡啶-2-酮
  4-{[2-(4-溴-苯基)-6-乙基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-1H-吡啶-2-酮
  4-{2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
  [2-(3-氯-4-氟-苯基)-6-乙基-嘧啶-4-基]-(1，1-二氧代-六氢-116-硫代哌喃-4-基)-胺
  [6-甲基-2-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(1-氧基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
  [6-乙基-2-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(1-氧基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
  [6-甲基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基]-[2-(1-氧基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
  4-{4-甲基-6-[2-(1-氧基-吡啶-3-基)-乙氨基]-嘧啶-2-基}-苯甲腈
  2-[4-(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙醇
  [2-(3-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-甲基-胺
  2-{[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇；与甲烷的化合物
  3-[6-乙基-2-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-二醇
  (S)-3-[6-甲基-2-(2，3，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-二醇
  (S)-3-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-二醇
  (R)-3-[6-乙基-2-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-二醇
  (R)-3-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-6-乙基-嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-二醇
  (R)-3-[2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)-5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-二醇
  (R)-3-[2-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-6-二氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-丙-1，2-二醇
  5-{2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
  5-{2-[6-甲基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
  4-{2-[2-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-6-乙基-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
  6-氯-4-{2-[6-甲基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
  4-{1-羟基-2-[6-甲基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
  4-{1-甲基-2-[6-甲基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-1H-吡啶-2-酮
  4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
  4-[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
  4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸环戊酯
  4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯
  4-[乙基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
  4-[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸环戊酯
  4-{[甲基-(3-吡啶4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯
另外，包括表B中所说明的那些在内的本发明的化合物涵盖所有其医药学上可接受的盐、溶剂化物以及水合物。例如参看Berge等人(1977)，Journal of PharmaceuticalSciences 66：1-19；以及Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1999)Brittain编，MarcelDekker，Inc.；其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。
当涉及上述组合疗法时，根据本发明的化合物可以任何适合方式投与。适合投药途径包括使用所属领域中的已知方法的经口、经鼻、经直肠、经粘膜、经皮或肠内投药；非经肠递送，其包括肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、肺部内(吸入)或眼内注射。其它适合的投药途径为气溶胶和储槽式调配物。明确涵盖本发明的药物的持续释放调配物，尤其药物储槽。在某些优选实施例中，根据本发明的化合物是经口投与的。可将根据本发明的化合物制成固体或液体形式(诸如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、酏剂等等)、气溶胶、无菌溶液、悬浮液或乳液等等。在某些实施例中，GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂中的一者或两者是经口投与的。
除固体片剂和胶囊调配物之外，用于口服投药的调配物还可为水溶液和悬浮液的形式。所述水溶液和悬浮液可由无菌粉末或颗粒制备。组合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。所属领域中广泛众所周知其它佐剂。
应了解GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂可以同时、分别或依序用于治疗或预防糖尿病或其相关病状的组合制剂的形式呈现。这些组合制剂可为(例如)双包装的形式。
因此应进一步了解本发明涵盖呈同时、分别或依序用于治疗或预防糖尿病或其相关病状的组合制剂形式的包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成的产品。
包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或实质上由GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂组成的本发明的组合可通过将GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂与在本文中所述的医药学上可接受的载剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等全部混合在一起或独立混合，且经口或非经口投与呈医药组合物形式的混合物来制备。
因此应进一步了解GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂或医药组合物可以个别剂型或单一剂型投与。
应进一步了解当GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂为个别剂型时，GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂可由不同途径投与。
GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的医药组合物(个别或组合)可由所属领域中众所周知的方法来制备，例如，借助于常规混合、溶解、造粒、糖衣药丸制造、研粉、乳化、囊封、夹裹、冻干过程或喷雾干燥。
可使用一种或一种以上有助于将活性化合物加工为可在医药学上使用的制剂的生理学上可接受的载剂(其包含赋形剂和助剂)以常规方式来调配根据本发明使用的医药组合物。所属领域的技术人员可获得适合的医药学上可接受的载剂[例如参看Remington：The Science and Practice of Pharmacy，(Gennaro等人编)，第20版，2000，LippincottWilliams & Wilkins；以及Handbook ofPharmaceutical Excipients(Rowe等人编)，第4版，2003，Pharmaceutical Press；其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中]。适当调配物取决于所选投药途径。术语“载剂”材料或“赋形剂”材料在本文中意谓自身不是治疗剂的任何物质，其用作载剂和/或稀释剂和/或佐剂，或用于将治疗剂递送至个体的媒剂，或加入到医药组合物中以改良其处理或储存特性或允许或有助于使组合物剂量单位形成适用于经口投药的不连续物品(诸如胶囊或片剂)的媒剂。作为说明且并非限制，赋形剂可包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、胶粘剂、润湿剂、聚合物、润滑剂、滑动剂、加入用以遮蔽或中和不愉快味道或气味的物质、香料、染料、芳香剂以及加入用以改良组合物外观的物质。可接受赋形剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、碳酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、果胶、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、淀粉、明胶、纤维素材料(诸如烷酸的纤维素酯以及纤维素烷酯)、低熔点蜡可可脂或粉末、聚合物(诸如聚乙烯-吡咯烷酮、聚乙烯醇以及聚乙二醇)以及其它医药学上可接受的材料。医药组合物的组分可经囊封或压片以方便投药。
医药学上可接受是指自药理学/毒物学观点出发可为患者所接受且自关于组合物、调配物、稳定性、患者接受性以及生物可用性的物理/化学观点出发可为制药化学家所接受的那些性质和/或物质。
当GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂为单独剂型时，应了解用于GPR119促效剂调配物的医药学上可接受的载剂不需等同于用于DPP-IV抑制剂调配物的医药学上可接受的载剂。
糖衣药丸核具有适合涂层。为此目的，可使用浓糖溶液，其可视情况含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适合有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可加入到片剂或糖衣药丸涂层中以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可经口使用的医药组合物包括由明胶制成的配合插入胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软质密封胶囊。所述配合插入胶囊可含有与填料(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及(视情况)稳定剂混合的活性成分。在软质胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于适合液体中，诸如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(cremophor)、Capmul、中链或长链单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯。同样，可向这些调配物中加入稳定剂。
另外，可使用持续释放系统来递送GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂。已确立各种持续释放材料且其为所属领域的技术人员所众所周知。尤其优选持续释放片剂或胶囊。举例来说，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。也可由美国专利第4,256,108号、第4,166,452号和第4,265,874号中描述的技术来涂覆剂型以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
明确涵盖本发明的组合疗法可单独或与一种或一种以上其它医药学或生理学上可接受的化合物组合投与或提供。在本发明的一个方面，其它医药学或生理学上可接受的化合物不是GPR119促效剂且不是DPP-IV抑制剂。在本发明的一个方面，其它医药学或生理学上可接受的化合物为选自由以下各物组成的群组的医药剂：磺酰脲(例如，格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride))；格列奈类(meglitinide)(例如，瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))；双胍(例如，二甲双胍(metformin))；α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖(acarbose)、依帕司他(epalrestat)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))；噻唑烷二酮(例如，罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))；胰岛素类似物(例如，赖脯胰岛素(insulin lispro)、门冬胰岛素(insulin aspart)、甘精胰岛素(insulinglargine))；吡啶甲酸铬/生物素；以及生物制剂(例如，脂联素(adiponectin)或包含其C末端球状域的片段，或脂联素或其所述片段的多聚体；或脂联素受体AdipoR1或AdipoR2的促效剂，优选其中所述促效剂具口服活性)。在本发明的一个方面，医药剂为二甲双胍。在本发明的一个方面，医药剂为脂联素受体AdipoR1或AdipoR2的促效剂，优选其中所述促效剂具口服活性。
在根据本发明的组合疗法中，根据本发明的GPR119促效剂和根据本发明的DPP-IV抑制剂可同时或以单独间隔投与。当同时投与时，GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂可并入单一医药组合物中或并入单独组合物中，例如，GPR119促效剂于一种组合物中且DPP-IV抑制剂于另一种组合物中。这些组合物中的每一者都可与常见赋形剂、稀释剂或载剂一起调配，且压缩为片剂，或经调配成酏剂或溶液；且作为持续减轻剂型等等。GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂可通过不同途径投与。举例来说，GPR119促效剂可通过片剂经口投与且DPP-IV抑制剂可通过吸入投与。
当分别投与时，治疗有效量的根据本发明的GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以不同进度投与。一者可在另一者之前投与，只要两次投药之间的时间处于治疗有效间隔内即可。治疗有效间隔为开始于(a)GPR119促效剂或(b)DPP-IV抑制剂中的一者投与哺乳动物时且结束于(a)与(b)的组合治疗的有益作用的极限的时间段。
在一个方面，本发明提供一种医药组合物，其包含一定量根据本发明的GPR119促效剂与一定量根据本发明的DPP-IV抑制剂的组合以及至少一种医药学上可接受的载剂，或实质上由所述组合以及所述载剂组成。
在一个方面，本发明提供一种医药组合物，其包含一定量根据本发明的GPR119促效剂与一定量根据本发明的DPP-IV抑制剂的组合以及至少一种医药学上可接受的载剂，或实质上由所述组合以及所述载剂组成。本发明也涉及一种医药组合物剂型，其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以提供降低个体血糖水平的作用。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
在一个方面，本发明提供一种医药组合物，其包含一定量根据本发明的GPR119促效剂与一定量根据本发明的DPP-IV抑制剂的组合以及至少一种医药学上可接受的载剂，或实质上由所述组合以及所述载剂组成。本发明也涉及一种医药组合物剂型，其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以提供降低个体血糖水平的作用，且其中单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在降低个体血糖水平方面为治疗无效的。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
在一个方面，本发明提供一种医药组合物，其包含一定量根据本发明的GPR119促效剂与一定量根据本发明的DPP-IV抑制剂的组合以及至少一种医药学上可接受的载剂，或实质上由所述组合以及所述载剂组成。本发明也涉及一种医药组合物剂型，其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以提供降低个体血糖水平的作用，且其中所述作用为协同作用。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
在一个方面，本发明涉及一种医药组合物，其包含一定量根据本发明的GPR119促效剂与一定量根据本发明的DPP-IV抑制剂的组合以及至少一种医药学上可接受的载剂，或实质上由所述组合以及所述载剂组成。本发明也涉及一种医药组合物剂型，其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以提供降低个体血糖水平的作用，其中所述作用为协同作用，且其中单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在降低个体血糖水平方面为治疗无效的。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
在一个方面，本发明提供一种医药组合物，其包含一定量根据本发明的GPR119促效剂与一定量根据本发明的DPP-IV抑制剂的组合以及至少一种医药学上可接受的载剂，或实质上由所述组合以及所述载剂组成。本发明也涉及一种医药组合物剂型，其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以提供增加个体血液GLP-1水平的作用。
在一个方面，本发明提供一种医药组合物，其包含一定量根据本发明的GPR119促效剂与一定量根据本发明的DPP-IV抑制剂的组合以及至少一种医药学上可接受的载剂，或实质上由所述组合以及所述载剂组成。本发明也涉及一种医药组合物剂型，其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以提供增加个体血液GLP-1水平的作用，且其中单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在增加个体血液GLP-1水平方面为治疗无效的。
在一个方面，本发明提供一种医药组合物，其包含一定量根据本发明的GPR119促效剂与一定量根据本发明的DPP-IV抑制剂的组合以及至少一种医药学上可接受的载剂，或实质上由所述组合以及所述载剂组成。本发明也涉及一种医药组合物剂型，其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以提供增加个体血液GLP-1水平的作用，且其中所述作用为协同作用。
在一个方面，本发明涉及一种医药组合物，其包含一定量根据本发明的GPR119促效剂与一定量根据本发明的DPP-IV抑制剂的组合以及至少一种医药学上可接受的载剂，或实质上由所述组合以及所述载剂组成。本发明也涉及一种医药组合物剂型，其中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量足以提供增加个体血液GLP-1水平的作用，其中所述作用为协同作用，且其中单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在增加个体血液GLP-1水平方面为治疗无效的。
适用于本发明的医药组合物包括其中含有达成其预定目的的量的活性成分的组合物。在一些实施例中，本发明的医药组合物应理解为可用于治疗或预防糖尿病和其相关病状。糖尿病和其相关病状是根据本发明。在一些实施例中，本发明的医药组合物应理解为可用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状。通过增加血液GLP-1水平而改善的病状是根据本发明。
在本发明的组合疗法的某些实施例中，根据本发明的GPR119促效剂的量以及根据本发明的DPP-IV抑制剂的量是以提供降低个体血糖水平的协同作用的量提供。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。尤其根据在本文中提供的详细公开内容，测定提供降低个体血糖水平的协同作用的GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量完全在所属领域的技术人员的能力范围内。在本发明的组合疗法的一个实施例中，根据本发明的GPR119促效剂的量以及根据本发明的DPP-IV抑制剂的量是以提供降低个体血糖水平的协同作用的量提供，其中单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在降低个体血糖水平方面为治疗无效的。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。尤其根据在本文中提供的详细公开内容，测定提供降低个体血糖水平的协同作用的GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量完全在所属领域的技术人员的能力范围内，其中单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在降低个体血糖水平方面为治疗无效的。
在本发明的组合疗法的某些实施例中，根据本发明的GPR119促效剂的量以及根据本发明的DPP-IV抑制剂的量是以提供增加个体血液GLP-1水平的协同作用的量提供。尤其根据在本文中提供的详细公开内容，测定提供增加个体血液GLP-1水平的协同作用的GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量完全在所属领域的技术人员的能力范围内。在本发明的组合疗法的一个实施例中，根据本发明的GPR119促效剂的量以及根据本发明的DPP-IV抑制剂的量是以提供增加个体血液GLP-1水平的协同作用的量提供，其中单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在增加个体血液GLP-1水平方面为治疗无效的。尤其根据在本文中提供的详细公开内容，测定提供增加个体血液GLP-1水平的协同作用的GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的量完全在所属领域的技术人员的能力范围内，其中单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在增加个体血液GLP-1水平方面为治疗无效的。
自动物研究(包括(但不限于)使用小鼠、大鼠、兔、猪以及非人类灵长类动物的研究)获得的数据可用于调配用于人类的剂量范围。一般来说，所属领域的技术人员了解如何将在动物模型系统中获得的活体内数据外推到另一者，诸如人类。在某些情况下，这些外推可仅基于与另一者(诸如人类)相比的动物模型体重；在其它情况下，这些外推不是简单基于体重，而是并入多种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食以及健康状况；疾病的严重性；投药途径；药理学考虑，诸如所使用的特定化合物的活性、功效、药物动力学和毒物学曲线；是否利用药物递送系统；待治疗或进行预防的病状为极性亦或慢性；或是否投与除本发明的化合物之外且作为药物组合的部分的其它活性化合物。根据如上所述的多种因素来选择以本发明的化合物和/或组合物治疗病状的给药方案。因此，所使用的实际给药方案可广泛改变且因此可偏离优选给药方案，且所属领域的技术人员将了解在这些典型范围之外的剂量和给药方案可经测试且在适当时可用于本发明的方法中。
示范性及优选动物模型系统为在小鼠中进行的口服葡萄糖耐量试验(oGTT)(参看实例1)。在所述模型中，作为说明且并非限制，治疗无效的单独GPR119促效剂或单独DPP-IV抑制剂的量为产生小于或等于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％或小于约5％、更优选小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％或小于约5％的血糖偏移的曲线下面积(AUG)抑制作用的单独GPR119促效剂或单独DPP-IV抑制剂的量。在所述模型中，作为说明且并非限制，治疗无效的单独GPR119促效剂或单独DPP-IV抑制剂的量为产生约0-30％、约0-25％、约0-20％、约0-15％、约0-10％或约0-5％、更优选约0-25％、约0-20％、约0-15％、约0-10％或约0-5％的血糖偏移的曲线下面积(AUG)抑制作用的单独GPR119促效剂或单独DPP-IV抑制剂的量。在所述模型中，作为说明且并非限制，根据本发明的GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合的治疗有效量为产生大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％或大于约95％、更优选大于约35％、大于约40％、大于约45％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％或大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％或大于约95％的血糖偏移的曲线下面积(AUG)抑制作用的所述组合的量。
可调节剂量和间隔以提供根据本发明的降低个体血糖水平的协同作用或提供根据本发明的增加个体血液GLP-1水平的协同作用。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。应了解根据本发明的GPR119促效剂或DPP-IV抑制剂的确切剂量会视GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合、其效力、投药模式、患者的年龄和体重以及待治疗的病状的严重性而改变。个别医师可鉴于患者的病状来选择确切调配物、投药途径以及剂量。作为说明且并非限制，提供根据本发明的降低个体血糖水平的协同作用或提供根据本发明的增加个体血液GLP-1水平的协同作用的GPR119促效剂或DPP-IV抑制剂的量小于每千克体重约0.001mg、小于每千克体重约0.005mg、小于每千克体重约0.01mg、小于每千克体重约0.05mg、小于每千克体重约0.1mg、小于每千克体重约0.5mg、小于每千克体重约1mg、小于每千克体重约5mg、小于每千克体重约10mg、小于每千克体重约50mg或小于每千克体重约100mg。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。在一些实施例中，提供根据本发明的降低个体血糖水平的协同作用或提供根据本发明的增加个体血液GLP-1水平的协同作用的GPR119促效剂或DPP-IV抑制剂的量小于每千克体重约0.001-100mg、小于每千克体重约0.001-50mg、小于每千克体重约0.001-10mg、小于每千克体重约0.001-5mg、小于每千克体重约0.001-1mg、小于每千克体重约0.001至0.5mg、小于每千克体重约0.001-0.1mg、小于每千克体重约0.001-0.05mg、小于每千克体重约0.001-0.01mg或小于每千克体重约0.001-0.005mg。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。在一些实施例中，提供根据本发明的降低个体血糖水平的协同作用或提供根据本发明的增加个体血液GLP-1水平的协同作用的GPR119促效剂或DPP-IV抑制剂的量为每千克体重约0.001-100mg、每千克体重约0.001-50mg、每千克体重约0.001-10mg、每千克体重约0.001-5mg、每千克体重约0.001至1mg、每千克体重约0.001-0.5mg、每千克体重约0.001-0.1mg、每千克体重约0.001-0.05mg、每千克体重约0.001-0.01mg或每千克体重约0.001-0.005mg。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
另一示范性及优选动物模型系统为在小鼠中在葡萄糖筛查后血液GLP-1水平的增加(参看实例3)。
可单独调节剂量以及间隔以提供可提供根据本发明的降低个体血糖水平的协同作用或提供根据本发明的增加个体血液GLP-1水平的协同作用的根据本发明的GPR119促效剂和根据本发明的DPP-IV抑制剂的血浆水平。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。也可使用提供根据本发明的降低个体血糖水平的协同作用或提供根据本发明的增加个体血液GLP-1水平的协同作用的选定范围的GPR119促效剂浓度值或选定范围的DPP-IV抑制剂浓度值来确定给药间隔。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂应使用将血浆水平分别保持在GPR119促效剂浓度以及DPP-IV抑制剂浓度的选定范围内的方案进行投与历时时间的10-90％，优选介于时间的30-99％之间，且最优选介于时间的50-90％之间。在局部投药或选择性吸收的情况下，提供根据本发明的降低个体血糖水平的协同作用或提供根据本发明的增加个体血液GLP-1水平的协同作用的GPR119促效剂浓度范围或DPP-IV抑制剂浓度范围可能与血浆浓度无关。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
投与的组合物的量当然将取决于待治疗的个体、个体的体重、病痛的严重性、投药方式以及主治医师的判断。
在一个方面，本发明因此提供一种治疗或预防糖尿病或其相关病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂或实质上由一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂组成。
在一个方面，本发明涉及一种治疗或预防糖尿病或其相关病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂或实质上由一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂组成。在一个相关方面，本发明提供GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以提供降低个体血糖水平的作用的量投与的所述方法。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
在一个方面，本发明涉及一种治疗或预防糖尿病或其相关病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂或实质上由一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂组成。在一个相关方面，本发明提供GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以提供降低个体血糖水平的作用的量投与且单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在降低个体血糖水平方面为治疗无效的所述方法。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
在一个方面，本发明涉及一种治疗或预防糖尿病或其相关病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂或实质上由一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂组成。在一个相关方面，本发明提供GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以提供降低个体血糖水平的作用的量投与且所述作用为协同作用的所述方法。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
在一个方面，本发明涉及一种治疗或预防糖尿病或其相关病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂或实质上由一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂组成。在一个相关方面，本发明提供GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以提供降低个体血糖水平的作用的量投与、所述作用为协同作用且单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在降低个体血糖水平方面为治疗无效的所述方法。在某些实施例中，所述血糖水平为升高的血糖水平。
本发明的组合疗法可用于治疗或预防哺乳动物(其包括且最优选人类)的糖尿病或其相关病状。在一些实施例中，糖尿病为1型糖尿病。在一些优选实施例中，糖尿病为2型糖尿病。与糖尿病相关的病状包括(但不限于)高血糖、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抵抗、胰腺β细胞不足、肠内分泌细胞不足、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性冠心病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周围血管病、代谢综合征、高脂血、动脉粥样硬化、中风、高血压以及肥胖症。应了解与糖尿病相关的病状可单独或以任何组合包括于实施例中。
在一个方面，本发明因此提供一种治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂或实质上由一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂组成。
在一个方面，本发明涉及一种治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂或实质上由一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂组成。在一个相关方面，本发明提供GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以提供增加个体血液GLP-1水平的作用的量来投与的所述方法。
在一个方面，本发明涉及一种治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂或实质上由一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂组成。在一个相关方面，本发明提供GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以提供增加个体血液GLP-1水平的作用的量来投与且单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在增加个体血液GLP-1水平方面为治疗无效的所述方法。
在一个方面，本发明涉及一种治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂或实质上由一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂组成。在一个相关方面，本发明提供GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以提供增加个体血液GLP-1水平的作用的量来投与且所述作用为协同作用的所述方法。
在一个方面，本发明涉及一种治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的组合物，所述组合物包含一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂或实质上由一定量的根据本发明的GPR119促效剂和一定量的根据本发明的DPP-IV抑制剂组成。在一个相关方面，本发明提供GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂是以足以提供增加个体血液GLP-1水平的作用的量来投与、所述作用为协同作用且单独GPR119促效剂的量以及单独DPP-IV抑制剂的量在增加个体血液GLP-1水平方面为治疗无效的所述方法。
本发明的组合疗法可用于治疗或预防哺乳动物(其包括且最优选人类)的通过增加血液GLP-1水平而改善的病状。通过增加血液GLP-1水平而改善的病状包括(但不限于)糖尿病、与糖尿病相关的病状、心肌梗塞、学习障碍、记忆障碍以及神经退化性病症，其中与糖尿病相关的病状包括(但不限于)高血糖、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抵抗、胰腺β细胞不足、肠内分泌细胞不足、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性冠心病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周围血管病、代谢综合征、高脂血、动脉粥样硬化、中风、高血压以及肥胖症，其中神经退化性病症包括(但不限于)由严重癫痫发作造成的兴奋性毒性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、朊病毒相关疾病、运动神经元疾病、创伤性脑损伤、脊髓损伤以及周围神经病。在一些实施例中，糖尿病为1型糖尿病。在一些优选实施例中，糖尿病为2型糖尿病。应了解通过增加血液GLP-1水平而改善的病状可单独或以任何组合包括于实施例中。
无需进一步详述，认为所属领域的技术人员可使用前述描述来最大限度地实施本发明。前述详细描述仅出于理解清晰的目的而给出，且不应自其理解为不必要的限制，因为在本发明的范围内的修改对于所属领域的技术人员可变得显而易见。
本申请案中所描述的发明是作为Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.与ArenaPharmaceuticals，Inc之间的2004年12月20日共同研究协定的范围内承办的活动的结果由Arena Pharmaceuticals，Inc作出。
遍及本申请案中引用了多个公开案、专利以及专利申请案。本申请案中提及的这些公开案、专利以及专利申请案的公开内容是以引用的方式全部并入本说明书中。公开案、专利或专利申请案的申请者在本文中所作的引用并不表示所述公开案、专利或专利申请案的申请者承认其为现有技术。
实例
无需进一步详述，认为所属领域的技术人员可使用前述描述来最大限度地实施本发明。以下详细实例仅应理解为说明性的，且并非以任何方式限制前述公开内容。所属领域的技术人员将迅速识别自程序的适当变更。
实例1：在小鼠口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂降低升高的血糖水平的协同作用
如本文中所述在小鼠中进行口服葡萄糖耐量试验(oGTT)。通过经口灌服向过夜禁食的小鼠(n＝每次治疗6只小鼠)投与媒剂(PET)、1mkg(毫克化合物/千克体重)GPR119促效剂(AR231453)、0.1mkg DPP-IV抑制剂(AR247810)或GPR119促效剂(1mkg)与DPP-IV抑制剂(0.1mkg)的组合。30分钟后，随后经口递送大剂量葡萄糖(3克/千克)。使用自尾部切口采集的血液(～5μ1)以及血糖仪经两小时的时期在指定时间点测定血浆葡萄糖水平。根据来自6只小鼠且以平均值+/-SEM给出的数据绘制血糖偏移曲线(图1A)。对每一小鼠计算血糖偏移的曲线下面积(AUC)且AUC抑制作用(％)报导于图1B中。
在本实例中，以1mkg单独给出的GPR119促效剂或以0.1mkg单独给出的DPP-IV抑制剂在本小鼠模型中产生小于15-20％的血糖偏移的AUC抑制作用，认为其对于糖尿病患者的长期血糖控制为治疗无效的。另一方面，治疗无效剂量的两种化合物的组合(在本实例中为0.1mkg DPP-IV抑制剂和1mkg GPR119促效剂)产生大于60％的AUC抑制作用。通常，在本小鼠模型研究中，治疗有效剂量会产生大于30％的AUC抑制作用，诸如对于肠促胰岛素模拟物exendin-4观测为～60％。
单独DPP-IV抑制剂和单独GPR119促效剂都可在所述类型的小鼠模型研究中产生有效治疗反应(约40％AUC抑制作用)，但仅在显著较高剂量时(分别为图1C和图1D)。
实例2：用于治疗或预防糖尿病和其相关病状的GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合
选择根据本发明的GPR119促效剂。选择根据本发明的DPP-IV抑制剂。
在约0.01mkg(毫克化合物/千克体重)至约100mkg的剂量范围内测定关于小鼠口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中曲线下面积(AUC)的抑制作用百分比的GPR119促效剂的滴定。参看实例1。选择产生约15-20％的血糖偏移的AUC抑制作用的GPR119促效剂剂量。通常，产生30％或更小的AUC抑制作用的GPR119促效剂剂量在本小鼠模型中为治疗无效的。
在约0.01mkg(毫克化合物/千克体重)至约100mkg的剂量范围内测定关于小鼠口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中曲线下面积(AUC)的抑制作用百分比的DPP-IV抑制剂的滴定。参看实例1。选择产生约15-20％的血糖偏移的AUC抑制作用的DPP-IV抑制剂剂量。通常，产生30％或更小的AUC抑制作用的DPP-IV抑制剂量在本小鼠模型中为治疗无效的。
在小鼠oGTT检定中测定由所选剂量的GPR119促效剂与所选剂量的DPP-IV抑制剂的组合所产生的血糖偏移的AUC抑制作用。测定GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合的治疗功效。通常，产生大于30％的AUC抑制作用的组合量在本小鼠模型中为治疗有效的。测定GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂之间的协同作用。
由本小鼠模型获得的数据可用于调配用于人类的剂量范围。一般来说，所属领域的技术人员了解如何将在动物模型系统中获得的活体内数据外推到另一者，诸如人类。根据本发明的GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合可用于治疗或预防糖尿病和其相关病状。
应了解上述内容旨在进行说明且并非限制。
实例3：在小鼠中葡萄糖筛查后GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂增加血液GLP-1水平的协同作用
使C57blk/6雄性小鼠(8周龄)禁食18小时，且随机分配为12组，其中每一组n＝6。如上所述，对小鼠经口投与媒剂(PET)、GPR119促效剂(10mg/kg)、DPP-IV抑制剂(1mg/kg)或GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合。此处使用的GPR119促效剂(AR231453)和DPP-IV抑制剂(AR247810)与实例1中所使用的那些相同。在治疗30分钟后，经口递送3g/kg的大剂量葡萄糖，且在0分钟(无大剂量葡萄糖)以及大剂量葡萄糖后2分钟以及5分钟采集血浆。通过使用购自Linco Research Laboratory的GLP-1ELISA试剂盒[胰高血糖素样肽-1(活性)ELISA试剂盒，目录号EGLP-35K]来测定血浆GLP-1水平。
发现投与GPR119促效剂以及DPP-IV抑制剂可产生增加血液GLP-1水平的协同作用。参看图2。
实例4：关于GPR119促效剂活性的黑素细胞检定
按照Potenza等人[Pigment Cell Research(1992)5：372-378]所报导将黑素细胞保持于培养中且使用电穿孔用编码GPR119受体(GPR119；例如，人类GPR119，
Figure S2008101004894D01351
入藏登记号AAP72125以及其等位基因)的表达载体转染。在电穿孔后，将经转染细胞接种(plate)于96孔板中用于检定。随后使细胞生长48小时以自电穿孔程序回收且获得最大受体表达水平。
在检定当天，以含有10nM褪黑激素的无血清缓冲液替换细胞上的生长培养基。褪黑激素通过黑素细胞中的内源性Gi偶合GPCR作用以降低胞内cAMP水平。回应于降低的cAMP水平，黑素细胞将其色素迁移到细胞的中心。此举的净作用为在600-650nM下测量的孔中细胞单层的吸光度读数的显著降低。
在褪黑激素中培养1小时后，细胞变得完全色素聚集。此时收集基线吸光度读数。随后将测试化合物的连续稀释液加入到平板中，且具有GPR119促效剂活性的化合物产生胞内cAMP水平的增加。回应于这些增加的cAMP水平，黑素细胞将其色素迁移回至细胞周边中。一小时后，受激细胞为完全色素分散的。处于分散状态的细胞单层吸收600-650nm范围内的多得多的光。与基线读数相比的所测量的吸光度增大使得可定量受体刺激程度且绘制剂量-反应曲线。
关于黑素细胞检定的材料和方法见于美国专利第5,462,856号和第6,051,386号中，其各自的公开内容是以引用的方式全部并入本文中。
鉴别作为GPR119促效剂的化合物的其它检定将易于为所属领域技术人员所了解(例如参看下文实例7)。
实例5
内源性人类GPR119的全长克隆
使用GPR119特异性引物：
5′-GTCCTGCCACTTCGAGACATGG-3′(SEQ ID NO：3；有义，ATG作为起始密码子)
5′-GAAACTTCTCTGCCCTTACCGTC-3′(SEQ ID NO：4；反义，终止密码子的3′)
以及作为模板的人类基因组DNA通过PCR来克隆编码内源性人类GPR119的聚核苷酸。通过其中步骤2至步骤4重复35次的以下循环将TaqPlus PrecisionTM DNA聚合酶(Stratagene)用于扩增：94℃，3分钟；94℃，1分钟；58℃，1分钟；72℃，2分钟；72℃，10分钟。将预定大小的1.0Kb PCR片段分离且克隆入pCRII-TOPOTM载体(Invitrogen)中并使用T7DNA测序酶试剂盒(Amersham)进行完全测序。关于核酸序列请参看SEQ ID NO：1且关于推论氨基酸序列请参看SEQ ID NO：2。
实例6
受体表达
尽管所属领域中多种细胞可用于表达G蛋白偶合受体，但最优选利用哺乳动物细胞或黑素细胞。下文为说明性的；所属领域的技术人员具有确定优先有益于技术人员需要的那些技术的能力。例如参看上文实例4，因为其涉及黑素细胞。
a.瞬时转染
第1天，将6×106个293细胞接种于10cm培养皿上。第2天，制备两个反应管(每一只管所遵循的比例是对于每个平板而言)：通过在0.5ml无血清DMEM(Gibco BRL)中混合4μg DNA(例如pCMV载体；具有受体cDNA等的pCMV载体)来制备管A；通过在0.5m1无血清DMEM中混合24μl脂质转染剂(lipofectamine)(Gibco BRL)来制备管B。通过倒转(若干次)，接着在室温下培养30-45分钟来混合管A和管B。混合物被称作“转染混合物”。以1×PBS洗涤经接种293细胞，接着加入5ml无血清DMEM。将1ml转染混合物加入细胞中，接着在37℃/5％CO2下培养4小时。通过抽吸移除转染混合物，接着加入10ml DMEM/10％胎牛血清。在37℃/5％CO2下培养细胞。在培养48小时后，采集细胞且将其用于分析。
b.稳定细胞系
将大约12×106个293细胞接种于15cm组织培养板上。使其在含有10％胎牛血清和1％丙酮酸钠、L-谷氨酰胺以及抗生素的DME高葡萄糖培养基中生长。在接种293细胞24小时(或达到～80％长满)后，使用12μg DNA(例如，具有受体cDNA的pCMV-neo载体)转染细胞。将12μg DNA与60μl脂质转染剂和2ml无血清DME高葡萄糖培养基组合。自培养板抽吸培养基且以无血清培养基将细胞洗涤一次。将DNA、脂质转染剂和培养基混合物连同10ml无血清培养基加入培养板中。在37℃下培养4至5小时后，抽吸培养基且加入25ml含血清培养基。在转染24小时后，再次抽吸培养基，且加入新鲜的含血清培养基。在转染48小时后，抽吸培养基且加入含有最终浓度遗传霉素(G418药物)的含血清培养基。将大约12×106个293细胞接种于15cm组织培养板上。使其在含有10％胎牛血清和1％丙酮酸钠、L-谷氨酰胺以及抗生素的DME高葡萄糖培养基中生长。在接种293细胞24小时(或达到～80％长满)后，使用12μg DNA(例如，具有受体cDNA的pCMV载体)转染细胞。将12μg DNA与60μl脂质转染剂和2ml无血清DME高葡萄糖培养基组合。自培养板抽吸培养基且以无血清培养基将细胞洗涤一次。将DNA、脂质转染剂和培养基混合物连同10ml无血清培养基加入到培养板中。在37℃下培养4至5小时后，抽吸培养基且加入25ml含血清培养基。在转染24小时后，再次抽吸培养基，且加入新鲜的含血清培养基。在转染48小时后，抽吸培养基且加入含有最终浓度为500μg/ml的遗传霉素(G418药物)的含血清培养基。经转染细胞现在经历对含有G418抗性基因的阳性经转染细胞的选择。随着选择发生，每四至五天替换培养基。在选择期间，使细胞生长以产生稳定池，或使细胞分裂以进行稳定克隆选择。
实例7
用于筛检作为GPR119促效剂的候选化合物的检定
多种方法可用于筛检作为GPR119促效剂的候选化合物。下文为说明性的；所属领域的技术人员具有确定优先有益于技术人员需要的那些技术的能力。所属领域技术人员众所周知用于筛检作为G蛋白偶合受体的促效剂的化合物的检定(例如参看国际申请案WO 02/42461)。
1.膜结合检定：[35S]GTPγS检定
当G蛋白偶合受体由于配体结合或组成性活化而处于活性状态时，受体与G蛋白偶合且刺激GDP释放以及随后GTP与G蛋白的结合。G蛋白-受体复合物的α亚单位充当GTP酶且将GTP缓慢水解为GDP，此时受体通常失活。活化受体继续将GDP交换为GTP。不可水解的GTP类似物[35S]GTPγS可用于证实[35S]GTPγS与表达活化受体的膜的结合增强。使用[35S]GTPγS结合来测量活化的优点在于：(a)其通常适用于所有G蛋白偶合受体；(b)其接近于膜表面，使得采集影响胞内级联的分子的可能性较低。
所述检定利用G蛋白偶合受体刺激[35S]GTPγS与表达相关受体的膜结合的能力。检定为通用的且可应用于所有G蛋白偶合受体的药物发现。
膜制备
在一些实施例中，优选如下制备包含本发明的G蛋白偶合受体且用于鉴别作为(例如)受体促效剂的候选化合物的膜：
a.材料
“刮膜缓冲液”包含20mM HEPES和10mM EDTA(pH 7.4)；“洗膜缓冲液”包含20mM HEPES和0.1mM EDTA(pH 7.4)；“结合缓冲液”包含20mM HEPES、100mMNaCl以及10mM MgCl2(pH7.4)。
b.程序
在整个程序中将所有材料都保持于冰上。首先，自长满单层细胞抽吸培养基，接着以10ml冷PBS冲洗，接着抽吸。其后，将5ml刮膜缓冲液加入刮除细胞中；此后接着将细胞提取物转移到50ml离心管中(在4℃下以20,000rpm离心17分钟)。其后，抽吸上清液且将离心块再悬浮于30ml洗膜缓冲液中，接着在4℃下以20,000rpm离心17分钟。随后抽吸上清液且将离心块再悬浮于结合缓冲液中。随后使用BrinkmanPolytronTM均化器(15-20秒冲撞，直到所有材料都呈悬浮液形式)使其均质化。其在本文中也被称作“膜蛋白”。
Bradford蛋白检定
在均质化之后，使用Bradford蛋白检定来测定膜的蛋白浓度(蛋白可稀释为约1.5mg/ml，等分试样且冷冻(-80℃)备用；冷冻时，所用方案如下：在检定当天，将冷冻膜蛋白在室温下解冻，接着涡旋且随后以Polytron在约12×1,000rpm下均质化约5-10秒；应注意对于多个制剂来说，在不同制剂的均质化之间应彻底清洁均化器)。
a.材料
根据制造商说明(Biorad，目录号500-0006)使用结合缓冲液(根据上文)、Bradford染料试剂、Bradford蛋白标准物。
b.程序
重复制备两只管，一只管包括膜且另一只作为对照“空白”。各自含有800μl结合缓冲液。其后，向每一管中加入10μl Bradford蛋白标准物(1mg/ml)，且随后将10μl膜蛋白仅加入一只管中(非空白)。其后，将200μl Bradford染料试剂加入每一管中，接着各自涡旋。五(5)分钟后，对管再次涡旋且将其中的材料转移到比色皿中。随后使用CECIL 3041分光光度计在波长595下对比色皿读数。
鉴别检定
a.材料
GDP缓冲液由37.5ml结合缓冲液和2mg GDP(Sigma，目录号G-7127)组成，接着以结合缓冲液连续稀释以获得0.2μM GDP(在每一孔中GDP的最终浓度为0.1μMGDP)；包含候选化合物的每一孔都具有200μl的最终体积，其由100μl GDP缓冲液(最终浓度，0.1μM GDP)、50μl于结合缓冲液中的膜蛋白和50μl于结合缓冲液中的[35S]GTPγS(0.6nM)(每10ml结合缓冲液2.5μl[35S]GTPγS)组成。
b.程序
优选使用96孔板格式来筛检候选化合物(这些可在-80℃下冷冻)。短暂均质化膜蛋白(或具有不包括目标GPCR的表达载体的膜，作为对照物)直到其悬浮。随后使用上述Bradford蛋白检定来测定蛋白浓度。随后将膜蛋白(和对照物)在结合缓冲液中稀释为0.25mg/ml(最终检定浓度，每孔12.5μg)。其后，将100μl GDP缓冲液加入WallacScintistripTM(Wallac)的每一孔中。随后使用5μl针状工具将5μl候选化合物转移到所述孔中(即，5μl于200μl的总检定体积中为1∶40比率，以使得候选化合物的最终筛检浓度为10μM)。为避免污染，在每一转移步骤后，应将针状工具在包含水(1×)、乙醇(1×)和水(2×)的三个储槽中再次冲洗，在每一次冲洗后将过量液体自工具震落且用纸和Kimwipe干燥。其后，将50μl膜蛋白加入每一孔中(也利用包含不具有目标GPCR的膜的对照孔)，且在室温下预培养5-10分钟。其后，将50μl于结合缓冲液中的[35S]GTPγS(0.6nM)加入每一孔中，接着在室温下在振荡器上培养60分钟(此外，在本实例中，以箔覆盖培养板)。随后通过在22℃下以4000RPM旋转培养板15分钟来终止检定。随后以8通道歧管抽吸培养板且用板盖将其密封。随后使用设定“Prot.#37”(按照制造商说明)在Wallac 1450上对培养板读数。
2.腺苷酰基环化酶检定
针对基于细胞的检定所设计的Flash PlateTM腺苷酰基环化酶试剂盒(New EnglandNuclear；目录号SMP004A)可经修饰以与粗原生质膜一起使用。Flash Plate孔可含有闪烁涂层，所述闪烁涂层还含有识别cAMP的特异性抗体。可通过放射性cAMP示踪剂与cAMP抗体结合的直接竞争来定量孔中所产生的cAMP。下文作为测量表达受体的全细胞中cAMP水平变化的简要方案。
在某些实施例中，根据以下方案利用经修饰Flash PlateTM腺苷酰基环化酶试剂盒(New England Nuclear；目录号SMP004A)来鉴别作为(例如)GPR119促效剂的候选化合物。
在转染大约三天后，采集经本发明的G蛋白偶合受体转染的细胞。通过在含有20mM HEPES(pH 7.4)以及10mM MgCl2的缓冲液中将悬浮细胞均质化来制备膜。使用Brinkman PolytronTM于冰上进行均质化大约10秒。在4℃下将所得匀浆以49,000×g离心15分钟。随后将所得离心块再悬浮于含有20mM HEPES(pH 7.4)以及0.1mMEDTA的缓冲液中，均质化10秒，接着在4℃下以49,000×g离心15分钟。随后将所得离心块储存在-80℃下直到使用。在直接鉴别筛检当天，将膜离心块在室温下缓慢解冻，再悬浮于含有20mM HEPES(pH 7.4)以及10mM MgCl2的缓冲液中，以得到0.60mg/ml的最终蛋白浓度(将再悬浮膜放在冰上直到使用)。
根据制造商说明制备且保持cAMP标准物以及检测缓冲液(包含2μCi示踪剂{[125I]cAMP(100μl)至11ml检测缓冲液}。新鲜制备检定缓冲液以用于筛检且其含有20mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、20mM磷酸肌酸(Sigma)、0.1单位/毫升肌酸磷酸激酶(Sigma)、50μM GTP(Sigma)以及0.2mM ATP(Sigma)；随后将检定缓冲液储存于冰上直到使用。
优选将候选化合物连同40μl膜蛋白(每孔30μg)和50μl检定缓冲液一起加入(例如)96孔板的孔中(每孔3μl；12μM最终检定浓度)。随后在轻微振荡下在室温下将此混合物培养30分钟。
在培养后，将100μl检测缓冲液加入每一孔中，接着培养2-24小时。随后使用“Prot.#31”(按照制造商说明)于Wallac MicroBetaTM酶标仪中对培养板计数。
3.CRE-Luc报告基因检定
以每孔2×104个细胞的密度将293细胞和293T细胞接种于96孔板上且在第二天根据制造商说明使用脂质转染试剂(BRL)进行转染。如下制备用于每一6孔转染的DNA/脂质混合物：将于100μl DMEM中的260ng质粒DNA与于100μl DMEM中的2μl脂质缓慢混合(所述260ng质粒DNA由200ng8×CRE-Luc报告基因质粒、50ng包含本发明的G蛋白偶合受体的pCMV或单独pCMV以及10ng GPRS表达质粒[于pcDNA3(Invitrogen)中的GPRS]组成。如下制备所述8×CRE-Luc报告基因质粒：通过在pβgal-Basic载体(Clontech)中的BglV-HindIII位点处克隆大鼠生长激素抑制素启动子(-71/+51)来获得载体SRIF-β-gal。通过PCR自腺病毒模板AdpCF126CCRE8获得八(8)个cAMP反应元件的拷贝[参看Suzuki等人，Hum Gene Ther(1996)7：1883-1893；其公开内容是以引用的方式全部并入本文中)且将其在Kpn-BglV位点处克隆入SRIF-β-gal载体中，产生8×CRE-β-gal报告基因载体。通过在HindIII-BamHI位点处以获自pGL3-basic载体(Promega)的荧光素酶基因代替8×CRE-β-gal报告基因载体中的β-半乳糖苷酶基因来产生8×CRE-Luc报告基因质粒。在室温下培养30分钟后，以400μlDMEM稀释DNA/脂质混合物且将100μl经稀释的混合物加入每一孔中。在细胞培养物恒温箱中培养4小时后，将100μl具有10％FCS的DMEM加入每一孔中。第二天将经转染细胞换成每孔200μl具有10％FCS的DMEM。八(8)小时后，以PBS洗涤一次，随后将孔换成每孔100μl不具有酚红的DMEM。第二天按照制造商说明使用LucLiteTM报告基因检定试剂盒(Packard)测量荧光素酶活性且于1450MicroBetaTM闪烁及发光计数器(Wallac)上读数。
实例8
经放射性标记的化合物
在某些实施例中，对已知为本发明G蛋白偶合受体的配体的化合物进行放射性标记。如本文中所述的经放射性标记的化合物可用于筛检检定中以鉴别/评估化合物。一般来说，可通过其减少经放射性标记的已知配体与受体的复合物形成的能力来评估新近合成或鉴别的化合物(即，测试化合物)减少经放射性标记的已知配体与受体结合的能力。可并入本发明的化合物中的适合放射性核素包括(但不限于)3H(也写作T)、11C、14C、18F、125I、82Br、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、15O、13N、35S以及77Br。并入3H、14C、125I、131I、35S或82Br的化合物通常为最有用的。
应了解“经放射性标记的化合物”为已并入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施例中，所述放射性核素选自由3H、14C、125I、35S以及82Br组成的群组。在一些实施例中，放射性核素为3H或14C。此外，应了解已知为本发明G蛋白偶合受体的配体的化合物中所表示的所有原子都可为这些原子最常存在的同位素或更稀有放射性同位素或非放射性同位素。
所属领域中众所周知将放射性同位素并入包括适用于已知为本发明G蛋白偶合受体的配体的那些化合物在内的有机化合物中的合成方法，且所述合成方法包括将活性水平的氚并入目标分子中，其包括：A.以氚气催化还原，此程序通常产生高比放射性产物且需要经卤化或不饱和前体。B.以硼氢[3H]化钠还原，此程序相对廉价且需要含有可还原官能团的前体，诸如醛、酮、内酯、酯等等。C.以氢[3H]化铝锂还原，此程序提供具有几乎理论比放射性的产物。其也需要含有可还原官能团的前体，诸如醛、酮、内酯、酯等等。D.氚气暴露标记，此程序包括在适合催化剂存在下使含有可交换质子的前体暴露于氚气中。E.使用碘代甲烷[3H]进行N-甲基化，通常使用此程序通过以高比放射性碘代甲烷(3H)处理适当前体来制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。此方法一般容许高比放射性，诸如约80-87Ci/mmol。
将活性水平的125I并入目标分子中的合成方法包括：A.Sandmeyer和类似反应，此程序将芳胺或杂芳胺转化为重氮盐(诸如四氟硼酸盐)，且随后使用Na125I将其转化为经125I标记的化合物。Zhu，D.-G和同事在J. Org.Chem.2002，67，943-948中报导代表性程序。B.苯酚的邻位125碘化，此程序容许在苯酚的邻位上并入125I，如Collier，T.L.和同事在J.Labelled Compd Radiopharm.1999，42，S264-S266中所报导。C.以125I交换芳基溴和杂芳基溴，此方法通常为两步方法。第一步骤为在三烷基卤化锡或六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，使用(例如)Pd催化反应[即，Pd(Ph3P)4]或通过芳基锂或杂芳基锂将芳基溴或杂芳基溴转化为相应的三烷基锡中间体。Bas，M.-D.和同事在J.Labelled Compd Radiopharm.2001，44，S280-S282中报导代表性程序。
前述技术旨在进行说明且并非限制。所属领域技术人员众所周知对已知为本发明G蛋白偶合受体的配体的化合物进行放射性标记的其它技术。
实例9
受体结合检定
可评估测试化合物减少已知为本发明G蛋白偶合受体的配体的化合物与受体之间形成复合物的能力。在某些实施例中，所述已知配体经放射性标记。所述经放射性标记的已知配体可用于筛检检定中以鉴别/评估化合物。一般来说，可通过其减少经放射性标记的已知配体与受体的复合物形成的能力来评估新近合成或鉴别的化合物(即，测试化合物)减少经放射性标记的已知配体与受体结合的能力。
检测已知为本发明G蛋白偶合受体的配体的化合物与受体的复合物的检定方案
A.受体的制备
使用60μl脂质转染剂(每15cm培养皿)用10μg包含编码本发明G蛋白偶合受体的聚核苷酸的表达载体瞬时转染293细胞。在改变培养基的同时使经瞬时转染的细胞于培养皿中生长24小时(75％长满)，且以每培养皿10ml Hepes-EDTA缓冲液(20mMHepes+10mM EDTA，pH7.4)移除。随后将细胞于Beckman Coulter离心机中在17,000rpm(JA-25.50转子)下离心20分钟。随后，将离心块再悬浮于20mM Hepes+1mM EDTA(pH7.4)中且以50ml杜恩斯均化器(Dounce homogenizer)均质化并再次离心。在移除上清液后，将离心块储存在-80℃下，直到用于结合检定中。当用于检定中时，将膜于冰上解冻20分钟且随后加入10mL培养缓冲液(20mM Hepes、1mM MgCl2、100mMNaCl，pH7.4)。随后将膜涡旋以使粗膜离心块再悬浮且以Brinkmann PT-3100 Polytron均化器在设定6下均质化15秒。使用BRL Bradford蛋白检定来测定膜蛋白的浓度。
B.结合检定
对于总结合来说，将总体积为50μl的经适当稀释的膜(于含有50mM Tris HCl(pH7.4)、10mM MgCl2以及1mM EDTA的检定缓冲液中稀释；5-50μg蛋白)加入96孔聚丙烯微量滴定板中，接着加入100μl检定缓冲液和50μl经放射性标记的已知配体。对于非特异性结合来说，加入50μl而非100μl检定缓冲液，且在加入50μl所述经放射性标记的已知配体之前，加入另外50μl未经放射性标记的10μM所述已知配体。随后在室温下将平板培养60-120分钟。通过经由具有Brandell 96孔板收集器的酶标板装置GF/C Unifilter滤板过滤检定板，接着用含有0.9％NaCl的冷50mM Tris HCl(pH 7.4)洗涤来终止结合反应。随后，将滤板底部密封，将50μl Optiphase Supermix加入每一孔中，将板的顶部密封，且于Trilux MicroBeta闪烁计数器中对板计数。对于测定在测试化合物存在下是否形成较少的所述经放射性标记的已知配体与所述受体的复合物来说，并非加入100μl检定缓冲液，而是将100μl经适当稀释的所述测试化合物加入适当孔中，接着加入50μl所述经放射性标记的已知配体。
在存在测试化合物的情况下经放射性标记的已知配体的特异性结合水平小于在不存在测试化合物的情况下经放射性标记的已知配体的特异性结合水平表明在存在测试化合物的情况下比在不存在测试化合物的情况下形成较少的所述经放射性标记的已知配体与所述受体的复合物。
实例10
GPR119在肠内的表达
使用RNase保护检定(RPA)来测定GPR119mRNA在各种组织中的表达。
小鼠组织RNA为购得的(Clontech)。将小鼠GPR119的255bp经保护片段克隆入pCRII-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。所述255bp经保护片段的序列如下所示(包含小鼠GPR119编码区的核苷酸加下划线)：
5′-CTGGCCTGCCAGTAATGGCCAGAACGGTGCTGTGACTCTGAGCCTATAGCACATCTAATCCTGTCCCATGAGAATCTGAGCTCGCCATCCAGCATGCCTTTGTAAGTGGAAGTGCTGCTACCTCACCATGGAGTCATCCTTCTCATTTGGAGTGATCCTTGCTGTCCTAACCATCCTCATCATTGCTGTTAATGCACTGGTAGTTGTGGCTATGCTGCTATCAATCTACAAGAATGATGGTGTTGGCCTTTGCTT-3′(SEQ ID NO：5)。
全长探针大小为356bp。将质粒以BamH1线性化且使用Sephaglass Bandprep试剂盒(Amersham)对其进行凝胶纯化。在对片段进行凝胶纯化后，通过使用T7RNA聚合酶(Ambion Maxiscript试剂盒)的活体外转录来制造核糖探针(riboprobe)。通过丙烯酰胺凝胶电泳纯化探针且在45℃下将其与20μg总RNA杂交过夜。第二天将杂交物以RNase消化且于5％丙烯酰胺凝胶上跑胶以检测结果(Ambion，RPA III试剂盒)。用于活体外转录和RPA反应的所有程序都是遵循制造商说明。
在胰岛中发现最高GPR119表达水平，虽然也发现GPR119表达于结肠中且在较小程度上表达于小肠中。参看图3。
实例11
GPR119在GLUTAG肠内分泌细胞系中的表达
使用Northern印迹分析来测定GPR119mRNA在GLUTag(Fla亚系；参看下文实例12)、HIT-T15(仓鼠胰腺β细胞系；ATCC第CRL-1777号)和NCI-H716(人类内分泌细胞系；ATCC第CRL-251号)中的表达水平。GLUTag为分泌GLP-1的小鼠肠内分泌细胞系[Brubaker等人，Endocrinology(1998)139：4108-4114]。
通过使用RNA Bee(Tel-Test)自经组织培养的细胞提取RNA。通过0.8％琼脂糖凝胶电泳分离十(10)μg总RNA，且将其转渍于尼龙膜(Amersham)上。将RNA印迹与经32P标记的小鼠GPR119cDNA探针(例如参看小鼠GPR119，
Figure S2008101004894D01441
入藏登记号AY288423)杂交，接着以作为对照物的小鼠前原胰高血糖素mRNA的经32P标记的cDNA探针再次探测。以自动射线照相术来显现杂交信号。
发现GLUTag细胞(Fla亚系；参看下文实例12)表达GPR119和前原胰高血糖素。参看图4。
实例12
GPR119促效剂升高GLUTAG细胞中的胞内cAMP
GLUTag为分泌GLP-1的小鼠肠内分泌细胞系[Brubaker等人，Endocrinology(1998)139：4108-4114]。测定GPR119促效剂对GLUTag(Fla亚系)肠内分泌细胞中胞内cAMP水平的影响。GLUTag的Fro亚系用作阴性参照。使用小鼠GPR119cDNA作为探针(例如参看小鼠GPR119，
Figure S2008101004894D01442
入藏登记号AY288423)的Northern印迹分析(插入)表明GLUTag的Fla亚系表达GPR119，而GLUTag的Fro亚系不能可检测地表达GPR119。
以～85％长满将GluTag(GLUTag-Fla和GLUTag-Fro)细胞接种于具有常规生长培养基的15cm组织培养板中。第二天，用冷的刮膜缓冲液(20mM HEPES、10mM EDTA(pH 7.4))将细胞刮去且在4℃下以1000rpm将其旋转17分钟。将细胞离心块以冷的洗膜缓冲液(20mM HEPES、0.1mM EDTA(pH7.4))洗涤且再次如上旋转。将膜离心块再悬浮于冷的结合缓冲液(20mM HEPES、1mM MgCl2、100mM NaCl(pH7.4))中且使用PolytronTM均化器(型号PT3100；Brinkman)在7000rpm下均质化两次历时10秒。通过Bradford检定测定蛋白浓度。将细胞膜稀释为于结合缓冲液中0.2mg/ml的蛋白浓度。(最终检定浓度为每孔10μg)。
以Flash PlateTM腺苷酰基环化酶试剂盒(New England Nuclear；目录号SMP004A)进行环化酶检定。Flash Plate的孔含有闪烁涂层，所述闪烁涂层还含有识别cAMP的特异性抗体。可通过放射性cAMP示踪剂与cAMP抗体结合的直接竞争来定量孔中所产生的cAMP。
此处描述所进行的环化酶检定的细节。根据制造商说明制备且保持cAMP标准物以及检测缓冲液(包含1μCi示踪剂[125I]cAMP(50μl)至11ml检测缓冲液)。新近制备GPR119促效剂AR231453且以50μl新近制备的2×复水缓冲液(20mM磷酸肌酸、20单位/50微升肌酸磷酸激酶、20μM GTP、0.2mM ATP、1mM IBMX)将其连续稀释。测试从10μM降至1.27nM的8种剂量的GPR119促效剂。于96孔Flash Plate中进行检定。首先将GPR119促效剂和cAMP标准物加入适当孔中。随后将细胞膜加入所述孔中，且在室温下将板培养60分钟。随后将100μl含有示踪剂3H-cAMP的检测混合物加入每一孔中。将板另外培养两小时，其后于Wallac MicroBeta闪烁计数器中对样品计数。随后自每一检定板中所含的标准cAMP曲线外推每孔的cAMP值。
发现GPR119促效剂升高表达GPR119的GLUTag-Fla细胞中的胞内cAMP水平，但未升高不表达GPR119的GLUTag-Fro细胞中的胞内cAMP水平。发现GPR119促效剂升高GLUTag细胞中的cAMP，其中EC50为约4.3nM。参看图5。
实例13
GPR119促效剂刺激GLUTAG细胞中的GLP-1分泌
第一天，以完全培养基(DMEM/10％FBS)将GLUTag-Fla细胞(参看上文实例12)接种于24孔板中。第二天，用低葡萄糖培养基(DMEM/3mM葡萄糖/10％FBS)替换所述培养基。第三天，以1×PBS将细胞洗涤两次。在37℃和5％CO2下在组织培养恒温箱中于具有15mM葡萄糖的无血清DMEM中以各种浓度的GPR119促效剂(AR231453)或以作为阳性对照的福斯高林(forskolin)(1μM)来刺激经洗涤的GLUTag-Fla细胞一小时。随后收集上清液且通过在500g和4℃下离心5分钟来使其澄清。使用购自LINCOResearch Laboratory的试剂[胰高血糖素样肽-1(活性)ELISA试剂盒，目录号EGLP-35K]通过ELISA来测定释放入上清液中的GLP-1。
发现当以GPR119促效剂刺激时，GLUTag-Fla细胞分泌GLP-1。参看图6。
实例14：在小鼠口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中GPR119促效剂AR244061和DPP-IV抑制剂降低血糖水平的作用
如本文中所述对7-8周龄C57BL/6J小鼠进行口服葡萄糖耐量试验(oGTT)。通过经口灌服向过夜禁食的小鼠(每一治疗组n＝8只小鼠)投与媒剂、GPR119促效剂(AR244061，不同于实例1中所使用)、DPP-IV抑制剂(MK-0431、LAF237或FE107542)或GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合。投与10mpk或30mpk(毫克化合物/千克体重)的GPR119促效剂AR244061。投与1mpk的DPP-IV抑制剂MK-0431和LAF237，且投与10mpk的FE107542。在给药化合物一小时后，经口递送大剂量葡萄糖(2克/千克)，且在第0分钟、第30分钟、第60分钟以及第120分钟时采集尾部血样以测量血糖。关于MK-0431所获得的结果显示于图7中；关于LAF237所获得的结果显示于图8中；且关于FE107542所获得的结果显示于图9中。对于每一治疗组来说，用以平均值+/-平均标准误差(SEM)给出的血糖浓度来绘制且呈现血糖偏移曲线。计算血糖偏移的曲线下面积(AUC)且报导为AUC(媒剂对照物％)。
通过观察图7、图8和图9，显而易见尽管在所使用的浓度下单独GPR119促效剂(不同于实例1中所使用的GPR119促效剂)和单独DPP-IV抑制剂(三种不同DPP-IV抑制剂中的每一者)都提供可测量的血糖控制，但GPR119促效剂与DPP-IV抑制剂的组合提供优于单独GPR119促效剂或DPP-IV抑制剂所提供的剂量依赖性血糖控制水平的剂量依赖性血糖控制水平。
尽管上述说明书教授本发明的原则，其中提供实例以进行说明，但是应了解本发明的实施涵盖所有常见变化、改编或修改，就如同在以下权利要求和其等效物的保护范围内一般。
序列表
<110>艾尼纳制药公司
<120>用于治疗糖尿病和其相关病状以及用于治疗通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的组合疗法
<130>107.W01
<150>60/643,086
<151>2005-01-10
<150>60/683,172
<151>2005-05-19
<150>60/726,880
<151>2005-10-14
<160>5
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>1008
<212>DNA
<213>智人
<400>1
atggaatcat ctttctcatt tggagtgatc cttgctgtcc tggcctccct catcattgct    60
actaacacac tagtggctgt ggctgtgctg ctgttgatcc acaagaatga tggtgtcagt    120
ctctgcttca ccttgaatct ggctgtggct gacaccttga ttggtgtggc catctctggc    180
ctactcacag accagctctc cagcccttct cggcccacac agaagaccct gtgcagcctg    240
cggatggcat ttgtcacttc ctccgcagct gcctctgtcc tcacggtcat gctgatcacc    300
tttgacaggt accttgccat caagcagccc ttccgctact tgaagatcat gagtgggttc    360
gtggccgggg cctgcattgc cgggctgtgg ttagtgtctt acctcattgg cttcctccca    420
ctcggaatcc ccatgttcca gcagactgcc tacaaagggc agtgcagctt ctttgctgta    480
tttcaccctc acttcgtgct gaccctctcc tgcgttggct tcttcccagc catgctcctc    540
tttgtcttct tctactgcga catgctcaag attgcctcca tgcacagcca gcagattcga    600
aagatggaac atgcaggagc catggctgga ggttatcgat ccccacggac tcccagcgac    660
ttcaaagctc tccgtactgt gtctgttctc attgggagct ttgctctatc ctggaccccc    720
ttccttatca ctggcattgt gcaggtggcc tgccaggagt gtcacctcta cctagtgctg    780
gaacggtacc tgtggctgct cggcgtgggc aactccctgc tcaacccact catctatgcc    840
tattggcaga aggaggtgcg actgcagctc taccacatgg ccctaggagt gaagaaggtg    900
ctcacctcat tcctcctctt tctctcggcc aggaattgtg gcccagagag gcccagggaa    960
agttcctgtc acatcgtcac tatctccagc tcagagtttg atggctaa                 1008
<210>2
<211>335
<212>PRT
<213>智人
<400>2
Met Glu Ser Ser Phe Ser Phe Gly Val Ile Leu Ala Val Leu Ala Ser
1               5                   10      15
Leu Ile Ile Ala Thr Asn Thr Leu Val Ala Val Ala Val Leu Leu Leu
            20                  25                  30
Ile His Lys Asn Asp Gly Val Ser Leu Cys Phe Thr Leu Asn Leu Ala
        35                  40                  45
Val Ala Asp Thr Leu Ile Gly Val Ala Ile Ser Gly Leu Leu Thr Asp
    50                  55                  60
Gln Leu Ser Ser Pro Ser Arg Pro Thr Gln Lys Thr Leu Cys Ser Leu
65                  70                  75                  80
Arg Met Ala Phe Val Thr Ser Ser Ala Ala Ala Ser Val Leu Thr Val
                85                  90                  95
Met Leu Ile Thr Phe Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Lys Gln Pro Phe Arg
            100                 105                 110
Tyr Leu Lys Ile Met Ser Gly Phe Val Ala Gly Ala Cys Ile Ala Gly
        115                 120                 125
Leu Trp Leu Val Ser Tyr Leu Ile Gly Phe Leu Pro Leu Gly Ile Pro
    130                 135                 140
Met Phe Gln Gln Thr Ala Tyr Lys Gly Gln Cys Ser Phe Phe Ala Val
145                 150                 155                 160
Phe His Pro His Phe Val Leu Thr Leu Ser Cys Val Gly Phe Phe Pro
                165                 170                 175
Ala Met Leu Leu Phe Val Phe Phe Tyr Cys Asp Met Leu Lys Ile Ala
            180                 185                 190
Ser Met His Ser Gln Gln Ile Arg Lys Met Glu His Ala Gly Ala Met
        195                 200                 205
Ala Gly Gly Tyr Arg Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asp Phe Lys Ala Leu
    210                 215                 220
Arg Thr Val Ser Val Leu Ile Gly Ser Phe Ala Leu Ser Trp Thr Pro
225                 230                 235                 240
Phe Leu Ile Thr Gly Ile Val Gln Val Ala Cys Gln Glu Cys His Leu
                245                 250                 255
Tyr Leu Val Leu Glu Arg Tyr Leu Trp Leu Leu Gly Val Gly Asn Ser
            260                 265                 270
Leu Leu Asn Pro Leu Ile Tyr Ala Tyr Trp Gln Lys Glu ValArg Leu
        275                 280                 285
Gln Leu Tyr His Met Ala Leu Gly Val Lys Lys Val Leu Thr Ser Phe
    290                 295                 300
Leu Leu Phe Leu Ser Ala Arg Asn Cys Gly Pro Glu Arg Pro Arg Glu
305                 310                 315                 320
Ser Ser Cys His Ile Val Thr Ile Ser Ser Ser Glu Phe Asp Gly
                325             330                     335
<210>3
<211>22
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>3
gtcctgccac ttcgagacat gg                                              22
<210>4
<211>23
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>引物
<400>4
gaaacttctc tgcccttacc gtc                                              23
<210>5
<211>255
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>探针
<400>5
ctggcctgcc agtaatggcc agaacggtgc tgtgactctg agcctatagc acatctaatc  60
ctgtcccatg agaatctgag ctcgccatcc agcatgcctt tgtaagtgga agtgctgcta  120
cctcaccatg gagtcatcct tctcatttgg agtgatcctt gctgtcctaa ccatcctcat  180
cattgctgtt aatgcactgg tagttgtggc tatgctgcta tcaatctaca agaatgatgg  240
tgttggcctt tgctt                                                   255

Claims (21)

1.一种包含GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂的组合物，
其中每个所述GPR119促效剂选自以下所列的化合物：
(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺，
4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；以及
每个DPP-IV抑制剂选自以下所列的化合物：
3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(MK-0431)，
(1-[[3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)，和
(1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈(BMS-477118)。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物是包含所述GPR119促效剂与所述DPP-IV抑制剂以及至少一种医药学上可接受的载剂的医药组合物。
3.一种制备医药组合物的方法，所述方法包括将GPR119促效剂和DPP-IV抑制剂以及至少一种医药学上可接受的载剂混合，其中每个所述GPR119促效剂选自以下所列的化合物：
(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺，
4-[1-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；以及
每个DPP-IV抑制剂选自以下所列的化合物：
3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(MK-0431)，
(1-[[3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)，和
(1S，3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈(BMS-477118)。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的个体为人类。
5.一种根据权利要求1所述的组合物，其用于以疗法治疗人体或动物体的方法中。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述的GPR119促效剂和所述的DPP-IV抑制剂的量足以降低个体的血糖水平。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述的GPR119促效剂和所述的DPP-IV抑制剂的量足以增加个体血液GLP-1的水平。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中所述的个体为人类。
9.一种根据权利要求1所述的组合物，其用于治疗或预防糖尿病或其相关病状，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的所述组合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其用于治疗或预防2型糖尿病。
11.根据权利要求9所述的组合物，其用于治疗或预防选自由以下各病状组成的群组的与糖尿病相关的病状：高血糖、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抵抗、胰腺β细胞不足、肠内分泌细胞不足、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性冠心病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周围血管病、代谢综合征、高脂血、动脉粥样硬化、中风、高血压以及肥胖症。
12.根据权利要求9至11所述的组合物，其中所述的个体为人类。
13.一种根据权利要求1至2中任一权利要求所述的组合物，其用于治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状，其包括向有需要的个体投与治疗有效量的所述组合物，
其中所述通过增加血液GLP-1水平而改善的病状选自由以下各病状组成的群组：
糖尿病、与糖尿病相关的病状、心肌梗塞、学习障碍、记忆障碍以及神经退化性病症；或者，
其中所述通过增加血液GLP-1水平而改善的病状为选自由以下各病症组成的群组的神经退化性病症：由严重癫痫发作造成的兴奋性毒性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、朊病毒相关疾病、中风、运动神经元疾病、学习或记忆障碍、创伤性脑损伤、脊髓损伤以及周围神经病。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述的个体为人类。
15.一种根据权利要求1所述的用于增加血液GLP-1水平的组合物，其包括向缺乏GLP-1的个体投与治疗有效量的所述组合物。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述的个体为人类。
17.一种根据权利要求1所述的组合物在制造用以治疗或预防糖尿病或其相关病状的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的药物用以治疗或预防2型糖尿病。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述的药物用于选自由以下各病状组成的群组的糖尿病相关病状：高血糖、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抵抗、胰腺β细胞不足、肠内分泌细胞不足、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性冠心病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周围血管病、代谢综合征、高脂血、动脉粥样硬化、中风、高血压以及肥胖症。
20.一种根据权利要求1所述的组合物在制造用以治疗或预防通过增加血液GLP-1水平而改善的病状的药物中的用途，
其中所述通过增加血液GLP-1水平而改善的病状选自由以下各病状组成的群组：
糖尿病、心肌梗塞、学习障碍、记忆障碍以及神经退化性病症；或者，
其中所述通过增加血液GLP-1水平而改善的病状为选自由以下各病症组成的群组的神经退化性病症：由严重癫痫发作造成的兴奋性毒性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、朊病毒相关疾病、中风、运动神经元疾病、学习或记忆障碍、创伤性脑损伤、脊髓损伤以及周围神经病。
21.一种根据权利要求1所述的组合物在制造用以治疗或预防GLP-1不足的药物中的用途。
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Bo Ahren, MD et al..Twelve- and 52-Week Efficacy of the Dipeptidyl Peptidase IVInhibitor LAF237 in Metformin-treated Patients With Type 2Diabetes.Diabetes Care27 12.2004,27(12),2874-2880.
Bo Ahren, MD et al..Twelve- and 52-Week Efficacy of the Dipeptidyl Peptidase IVInhibitor LAF237 in Metformin-treated Patients With Type 2Diabetes.Diabetes Care27 12.2004,27(12),2874-2880. *

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