KR101007497B1 - 베타 아미노기를 포함하는 ｄｄｐ－ⅳ 저해제, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

베타 아미노기를 포함하는 ｄｄｐ－ⅳ 저해제, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베타 아미노기를 포함하는 신규한 헤테로사이클 화합물, 이의 제조방법 및 상기 베타 아미노기를 포함하는 헤테로사이클 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로써, 본 발명에 따른 신규한 헤테로사이클 화합물은 디펩티딜 펩티다아제-IV (Dipeptidyl Peptidase-IV; DPP-IV)에 대하여 우수한 저해활성과 생체이용율을 나타내어 DPP-IV로 인해 유발되는 당뇨병, 비만 등의 질병을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
디펩티딜 펩티다아제-IV, 당뇨

Description

베타 아미노기를 포함하는 ＤＤＰ－Ⅳ 저해제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물{DPP-IV inhibitor including β-amino group, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same for preventing and treating a diabetes or an obesity}
본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-IV(Dipeptidyl Peptidase-IV, 이하 "DPP-IV"라 한다)에 대하여 우수한 저해활성 및 생체이용율을 나타내는 베타 아미노기를 포함하는 헤테로사이클 화합물 및 상기 베타 아미노기를 포함하는 헤테로사이클 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
DPP-IV는 일반적인 효소의 분류법상 EC 3.4.14.5로 표기하고, 기능적으로는 세 린 프로테아제에 속하며 (Barrett A. J. et al, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 247-250), H-Xaa-Pro-Y (또는 H-Xaa-Ala-Y, 여기서 Xaa는 친지성인 임의의 아미노산이고, Pro는 프롤린, Ala는 알라닌임)의 말단 서열을 가지는 펩타이드의 N-말단 디펩타이드를 절단하는 기능(Heins J., et al, Biochim. et　 Biophys. Acta 1988, 161)을 갖는 효소로서, DP-IV, DP-4 또는 DAP-IV로 불리기도 한다. 이 효소는 신장, 간 및 소장을 포함하여 포유동물 조직에서 광범위하게 나타나며 (Hegen M. et al, J. Immunol., 1990, 2908-2914), 처음에는 막-결합 단백질로서 알려졌지만, 계속적인 연구의 결과 이의 가용성 형태가 동정되었다 (Duke-Cohan J. S. et al, J. Biol. Chem., 1995, 14107-14114). 최근, 이러한 DPP-IV의 가용성 형태는 효소의 막-결합 형태와 동일한 구조 및 작용을 가지며, 특정 형태의 막-결합 도메인이 없는 상태로 혈액 중에서 발견되는 것으로 밝혀졌다 (Christine D. et. al, Eur. J. Biochem., 2000, 5608-5613).
초기의 연구는 DPP-IV가 T-림프구를 활성화하는 역할에 대해 집중되었다. 이러한 역할을 하는 DPP-IV를 특별히 CD-26이라 명했으며, CD-26이 HIV(human immunodeficiency virus)와도 결합하거나, 상호작용을 하기에 (Guteil W. G. et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, 6594-6598), DPP-IV 저해제는 AIDS의 치료에도 유용할 수 있는 것으로 생각되었다(Doreen M. A. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 2745-2748).
면역계에 작용하는 역할 이외에, DPP-IV의 주요한 기능은 상술한 바와 같은 펩타이드 분해작용으로부터 비롯되었다. 특히, 소장에서 글루카곤 유사 단백질-1(glucagon-like protein-1, 이하 "GLP-1"이라 한다)을 분해하는 주된 효소가 DPP-IV로 밝혀지면서 (Mentlein R. et al, Eur. J. Biochem., 1993, 829-835), DPP-IV 가 주목을 받게 되었다. GLP-1은 소장으로 섭취된 영양물에 반응하여 소장의 L-세포에서 생성되는 30개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 호르몬이다 (Goke R. et. al, J. Biol. Chem., 1993, 19650-19655). 이 호르몬은 식후 혈당량 조절에 대한 인슐린 작용에 강력한 영향을 미치는 것으로 알려져 있었기 때문에 (Holst J. J. et al, Diabetes Care, 1996, 580-586), DPP-IV 저해제가 제2형 당뇨병 치료에도 유용할 수 있음을 시사하였다. 이러한 가설을 기반으로 초기적인 형태의 DPP-IV 저해제가 개발되었고, 동물 실험에서 그 효력을 입증한 사례도 보고되었다 (Pauly R. P. et al, Metabolism, 1999, 385-389). 그러던 중 DPP-IV 유전자가 제거된 쥐에서 GLP-1의 활성이 유지되고, 인슐린 양을 증가시킴으로써 혈당을 감소시키는 것이 밝혀지고, 생존에 특별한 지장이 없는 것으로 밝혀졌다 (Marguet D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 6874-6879). 그 결과, DPP-IV는 제 2형 당뇨병에 있어서, 매우 유력한 치료제로서의 가능성을 제시하게 되었고, DPP-IV 저해제의 개발을 위한 연구가 가속화되었다.
다양한 조직에서 상기 GLP-1과 수용체와의 결합은 포만감을 유발하고, 위 배출을 느리게 하며, 췌장 베타-세포의 성장을 촉진하는 결과를 나타냈다. 그리하여, GLP-1 자체를 정맥 투여함으로써, 상술한 제2형 당뇨병 치료를 시도한 임상사례 (Verdich C. et al, J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 4382-4389)가 점차 증가하였다. 그러나, GLP-1의 체내 반감기는 2분 정도에 불과하기 때문에 (Kieffer T. J., et al, Endocrinology, 1995, 3585-3596), GLP-1 자체를 치료제로 사용하는 데 는 문제가 있었다. 이후, 여러 연구그룹에서 GLP-1을 유도체화하는 방향으로 연구를 수행함으로써, 짧은 체내 반감기를 연장할 수 있는 펩타이드를 개발하고 (Deacon C. F., Diabetes, 2004, 2181-2189), 이를 현재 상용화하기에 이르렀으나, 이러한 GLP-1 유도체도 주사제라는 근본적인 한계를 가지고 있고, 활성 GLP-1(7-36)이 DPP-IV에 의해 분해되어, 불과 2분 만에 불활성인 GLP-1(9-36)으로 변환된다는 사실 때문에 효율적인 DPP-IV 저해제에 대한 관심은 더욱 커지고 있는 실정이다.
초기의 DPP-IV 저해제의 개발 경향은 다른 저해제들의 개발 경향과 유사하였다. 즉, 거의 대부분 기질 유사체에 대한 연구 결과물들이었다. 이 가운데 대표적인 기질 유사체가 바로 디펩티드 유도체들인데, 이는 DPP-IV가 특정 아미노산인 Pro(Proline)을 포함하는 펩티드에 탁월한 친화력을 갖는다는 사실 (Chinnaswamy T. et al, J. Biol. Chem., 1990, 1476-1483)에 착안하여, Pro과 유사한 구조를 갖는 모핵을 연구하였던 초기 연구의 결과였다. Pro 유사 구조는 피롤리디드(pyrrolidide) 및 싸이아졸리디드(thiazolidide)가 대표적인데, 이들 모핵을 포함한 유도체는 가역적이고 경쟁적인 효소 저해 활성을 나타냈다 (Augustyns KJL., et al, Eur. J. Med. Chem., 1997, 301-309).
이러한 연구 개발의 결과물들 가운데, 현재까지도 그 작용기전과 효력에 대한 실험이 계속되고 있는 것으로, 예를 들면, Val-Pyr(Valine-Pyrrolidide), Ile-Thia(Isoleucine-Thiazolidide) 등을 들 수 있다. 이중 Val-Pyr은 DPP-IV에 대한 저해활성이 상대적으로 떨어졌기 때문에(Hanne B. R., et al, Nat. Struct. Biol., 2003, 19-25), 관심은 Ile-Thia으로 집중되었고, 이 화합물의 유도체에 대한 연구가 본격적으로 진행되었다.
상기 연구에 의한 유도체들 중에서도 가장 활성이 우수한 화합물이 머크(Merck)사에서 시도한 베타-아미노산 싸이아졸리디드 계열이었다. 그러나, 쥐에서의 약동력학 실험 결과 생체이용률이 현저히 낮고, 효소활성 저해에도 한계점을 드러냈기 때문에(Jinyou Xu, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 4759-4762) 이 계열의 화합물에 대한 개발은 더 이상 진행되지 않았다.
상기 연구 중 머크사는 싸이아졸리디드 모핵 이외에, 베타-아미노산이 DPP-IV 저해활성에 주요한 영향을 미치는 것을 알아내고, 이후 싸이아졸리디드 모핵을 다른 모핵으로 치환하는 연구에 이를 활용하였다 (Linda L. B., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 4763-4766). 이러한 후속연구에서 상기 싸이아졸리디드 모핵이 피페라진 모핵으로 치환된 다양한 유도체를 합성되었고, 이의 효력 및 약동력학 연구가 진행되었으나, 머크사의 피페라진 유도체 역시 생체이용률이 현저히 낮은 단점이 있었다.　하지만 화합물 최적화 과정 중 피페라진 부분을 트리아졸로피페라진 부분으로 변형시켜 MK-0431 (상품명 : JANUVIA)을 개발하였고 이 물질은 2006년 미국 FDA 신약 승인을 얻어 현재 시판되고 있다. 또한 MK-0431 후속 물질로 디아제파논 부분 (7각 고리)을 도입한 화합물을 개발 중에 있다 (WO2004037169; WO2005011581; WO2006104997; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 49-52). 특히 발표 된 논문 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 49-52)에 의하면 이미다졸론 (5각 고리)과 피페라지논 (6각 고리)의 경우 디아제파논에 비해 in vitro 활성이 매우 떨어지는 결과를 나타내었고 따라서 디아제파논의 최적화에 집중하였다.
[MK-0431]
Figure 112008027700862-pat00001
이에, 본 발명자들은 피페라지논 부분을 헤테로 원소를 포함한 치환을 할 경우 우수한 DPP-IV 저해활성을 가질 뿐만 아니라 종래의 DPP-IV 저해제에 비하여 현저히 개선된 생체이용률을 가질 수 있음을 발견하고 신규한 베타-아미노기를 포함한 헤테로사이클 화합물을 합성함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 DPP-IV 저해활성을 갖는 베타-아미노기를 포함하는 헤테로사이클 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.　
또한, 본 발명은 상기 베타-아미노기를 포함하는 헤테로사이클 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 베타-아미노기를 포함하는 헤테로사이클 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112008027700862-pat00002
상기 화학식 1에 있어서, X는 OR1, SR1 또는 NR1R2이며, R1, R2는 각각 C1~C5의 저급알킬이고, NR1R2의 경우 R1과 R2는 O의 헤테로 원소를 포함하여 5원 내지 7원의 고리를 이룰 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 피페라지논의 3번 위치의 탄소에 광학활성을 유발하는 입체이성질체인 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함한다.
Figure 112008027700862-pat00003
(상기 화학식 2에서, X는 상기 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다)
즉, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 두개의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상기 화학식 2에 나타난 바와 같이 베타 탄소와 피페라지논의 3번 위치의 탄소에 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에, 단일부분입체이성질체, 라세미체, 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 화학식 1의 화합물에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일부는 호변이성질체(tautomer)로서 존재하는 것도 가능하며, 나아가 각각의 호변이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 입체이성질체는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 광학적으로 순수한 출발물질 또는 공지된 배열의 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해서 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 베타 아미노기를 포함하는 헤테로 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다.
1) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
2) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(메톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
3) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(에톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
4) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(이소프로폭시메틸)피페라진-2-온 염산염;
5) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(시클로펜틸옥시메틸)피페라진-2-온 염산염;
6) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(디에틸아미노)메틸]피페라진-2-온 이염산염;
7) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(에틸메틸아미노)메틸]피페라진-2-온 이염산염;
8) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(몰폴리노메틸)피페라진-2-온 이염산염;
9) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부틸티오메틸)피페라진-2-온 염산염;
10) (S)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
11) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온;
12) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 타르타르산염;
13) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 시트르산염;
14) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 인산염;
15) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 아세트산염;
16) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 말산염;
17) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 숙신산염;
18) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 아디프산염.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 베타 아미노기를 포함하는 헤테로 화합물은 약학적으로 허용되는 이의 염, 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및 용매화물을 포함한다.
상기 화학식 1의 베타 아미노기를 포함하는 헤테로 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 통상적으로 이용되는 염의 제조방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, '약학적으로 허용되는 염'은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 말한다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 또는 나트륨 염이 바람직하다. 고형의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은 일급, 이급 또는 삼급 아민, 천연적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 아민 환, 또는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노 에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 포폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 아디프산 등을 포함한다. 아세트산, 시트르산, 염산, 말산, 인산, 숙신산, 타르타르산 또는 아디프산이 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 지칭할 경우에는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 의도하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 일반적으로는 1~5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 용매로서 바람직한 것은 휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있으며, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 프로판올, 메틸렌클로라이드 등이 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 베타 아미노기를 갖는 헤테로사이클 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 1) 화학식 3의 베타아미노기를 갖는 화합물과 화학식 4의 치환된 헤테로사이클 화합물을 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 3차아민을 사용하여 반응시켜 펩티드 결합으로 연결된 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계, 2) 상기 화학식 5의 화합물을 산 조건하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 2의 베타 아미노기를 갖는 헤테로사이클 화합물의 제조방법을 포함한다.
Figure 112008027700862-pat00004
(상기 식에서, X는 상기 화학식 1에 대해 정의한 바와 같다)
예를 들어, 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물을 일반적으로 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 디클로로메탄과 같은 용매에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC),1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBT) 같은 커플링시약, 및 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민같은 염기와 0℃ ~ 실온에서 3~48시간 동안 반응시키면 화학식 5의 중간체를 얻을 수 있다.
펩티드화 반응에 의해 제조된 화학식 5의 중간체의 질소원자는 펩티드화 반응에 참여하지 않도록 보호기로 보호되어 있다. 탈보호화 반응에 의해 상기 보호기를 제거함으로써 목적하는 화학식 2의 베타 아미노기를 갖는 헤테로사이클 화합물을 얻을 수 있게 된다. 즉, 상기 보호기가　Boc이므로 보호기 제거는 산조건, 일반적으로, 트리플루오로아세트산/디클로로메탄, 에틸 아세테이트/염화수소, 염화수소/디클로로메탄 또는 메탄올/염화수소를 사용하여 0℃ ~ 실온에서 1 ~ 24시간 동안 반응시키면 제거할 수 있다.
상기 펩티드 결합 반응 및 탈보호 반응에 의해 제조된 화학식 2의 화합물은 필요에 따라, 재결정, 연화(trituration), 예비 박층 크로마토그래피, 실리카 겔 상에 플래쉬 크로마토그래피 (참조 : W.C. Still et al, J. Org. Chem.,43, 2923 (1978)), 또는 HPLC에 의해서 목적하지 않는 부산물로부터 정제될 수 있다. HPLC에 의해서 정제된 화합물은 상응하는 염으로서 분리될 수 있다. 화학식5의 화합물도 이와 유사한 방식으로 정제될 수 있다.
본 발명에서는 출발물질로서 입체이성질체의 혼합물을 사용함으로써, 화학식 1의 화합물을 입체이성질체의 혼합물로 제조하고, 혼합물을 분리하여 각각의 입체 이성질체로서 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 출발물질로서 각각의 입체이성질체를 사용함으로써, 화학식 1의 화합물을 각각의 입체이성질체로 제조할 수 있다. 입체이성질체의 분리는 통상적인 관 크로마토그래피 또는 재결정 방법을 실시하여 분리할 수 있다.
본 발명의 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응식 1에서 사용되는 화학식 3의 화합물은 시판되고 있는 화합물을 사용하거나, 문헌에 의해 공지되거나 당업자에게 공지되어 있는 다양한 방법에 의해서 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응식 1에서 사용되는 화학식 4로 표시되는 화합물은 반응식 2 및 반응식 3의 경로에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 또한 제공한다:
[화학식 4]
Figure 112009042760574-pat00012

상기 화학식 4에서, X는 상기 화학식1에서 정의된 바와 같으며, tert-부톡시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로펜틸옥시, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 몰폴리노, tert-부틸티오 중에 선택된 1종인 것이 바람직하며, tert-부톡시인 것이 보다 바람직하다.
하기 반응식 2에 있어서, 화합물 6은 치환기 X에 따라 시판되거나 시판되지 않는 것이 있으므로 시판되고 있는 화합물을 사용하거나, 반응식 3과 같이 문헌에 의해 공지되거나 당업자에게 공지되어 있는 다양한 방법에 의해서 용이하게 제조될 수 있다.
하기 반응식 2에 있어서, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 화합물 4는 화합물 6으로부터 제조될 수 있다. 화합물 6을 환원시약을 사용하여 N-부틸 옥시카르보닐-2-아미노 아세트알데히드와 반응시킨 화합물 7에 2차 아민을 벤질옥시카르보닐 (Cbz)로 보호시킨 화합물 8을 제조하고 부틸옥시카르보닐 (Boc)을 탈보호화 한 화합물 9를 제조할 수 있다. 화합물 9를 트리메틸 알루미늄 (또는 디이소프로필에틸아민/에탄올, 탄산수소나트륨/메탄올 등)으로 고리화 반응시킨 화합물 10을 Cbz를 탈보호화함으로써 화합물 4가 제조될 수 있다. 화합물6에서 화합물7을 제조할 때 사용되는 환원시약은 소디움시아노보로히드라이드, 소디움트리아세톡시보로히드라이드, 또는 소디움보로히드라이드 등이 있다.
Figure 112008027700862-pat00005
(상기 식에서, X는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
상기 반응식 2에서의 화합물 6이 시판되지 않는 경우에는 하기 반응식 3과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 하기 반응식 3에서 다양한 치환기 R1을 갖는 화합물 6은 D-세린 메틸 에스테르를 트리틸클로라이드로 치환시킨 화합물 11을 거쳐 히드록시기를 메실기로 치환한 다음 환류시켜 아지리딘 화합물 12를 제조한다. 화합물 12를 트리플루오로아세트산을 사용하여 트리틸기를 제거한 후 벤질옥시카르보닐 (Cbz)로 보호시킨 화합물 13을 제조한다. 화합물 13을 다양한 R1을 갖는 HX로 반응시켜 화합물 14를 제조할 수 있고 이후 Cbz를 탈보호화 함으로써 화합물 6을 제조할 수 있다.
Figure 112008027700862-pat00006
(상기 식에서, X는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
본 발명의 화학식 1의 화합물 중 일부의 화합물에 대해서는 반응을 촉진하거나 목적하지 않는 반응 생성물을 피하기 위하여, 상기에서 언급한 반응 조건 및 반응 순서를 다양하게 변화시킬 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 제조를 위한 출발물질, 중간체 등은 다양한 방법들에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 DPP-IV에 대한 우수한 저해 활성을 나타낸다. 상기 DPP-IV에 대한 본 발명의 화학식 1의 화합물의 저해 능력을 측정한 결과로부터, DPP-IV의 효소 반응을 50% 억제하는 IC50 측정 결과는 대부분 0.5-20 nM의 농도로서, 전체적으로 수백 ~ 수천 nM, 나아가 수만 nM 범위의 IC50 측정결과를 나타내는 것으로 보고된 종래의 DPP-IV 저해제에 비하여 우수한 DPP-IV 저해활성을 나타낸다 (Jinyou Xu, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 4759-4762; Linda L. B., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 4763-4766).
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 높은 경구 포도당 내성을 갖는다. 경 구 포도당 내성 시험(Oral Glucose Tolerance Test, OGTT) 결과, 본 발명의 화학식 1의 화합물이 35 % 이상, 바람직하게는 50% 이상의 혈당 감소 효과를 나타내는 것으로 측정되었는 바, 종래의 DPP-IV 저해제에 비해 매우 우수한 생체이용률을 나타낸다. 이외에도, 약동학/약력학 상관성, DPP-IV 저해 유지 시간 측정, 체내 동태 실험 등의 in vivo 실험 결과는 본 발명의 화합물의 DPP-IV 저해 활성 및 생체이용률이 우수함을 보여주고 있다.
따라서, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 DPP-IV가 유발하는 대표적인 질병인 당뇨병, 비만 등의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 하기의 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경ㆍ연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충전제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사 용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 좌약기제, 피하주사제, 정맥주사제, 근육 내 주사제 또는 흉부 내 주사제를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 조성물은 멸균되거나 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들면, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투 여할 수도 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 약 0.1 ~ 1,500 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 ~ 500 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일 회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 5 ~ 300 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에 의하면, DPP-IV의 활성을 저해하는 효과가 우수한 베타 아미노기를 포함하는 헤테로사이클 화합물을 얻을 수 있으며, 본 발명의 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 우수한 DPP-IV 저해 활성과 생체이용률로 인해 DPP-IV로 유발되는 당뇨병, 비만 등의 질병을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-(t-부 톡시메 틸)피페라진-2-온 염산염 의 제조
단계 1) : (R)- 메틸 1- 트리틸아지리딘 -2- 카르복실레이트의 제조
D-세린 메틸 에스테르 염산염200g을 클로로포름 1.8 L에 가한 후 반응액을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 448ml을 천천히 가하였다. 위 반응혼합물에 트리틸 클로라이드 358.4g을 천천히 가한 후 1시간 더 교반시켰다. 반응혼합물을 상온까지 승온시킨 후 클로로포름 1L를 가하고 물 2.5L로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수하고 다시 0℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민 484ml과 4-메틸아미노피리딘 15.7g을 차례로 천천히 가하였다. 반응혼합물을 5분간 교반시킨 후 메탄설포닐 클로라이드 139ml을 천천히 가하였다. 반응혼합물을 상온으로 승온시킨 후 4시간 더 교반시키고 다시 12시간 환류시켰다. 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 물 4L로 세척한 후 소금물 3L로 다시 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수하고 농축 감압 건조시켰다. 잔사에 에탄올 3L를 가하고 교반시켜 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 329g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.42~7.49(m, 6H), 7.18~7.32(m, 9H), 7.68(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.24(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.40(m, 1H)
단계 2) : (R)-1-벤질 2- 메틸 아지리딘-1,2- 디카르복실레이트의 제조
(R)-메틸 1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트 328.4g을 클로로포름 1.4L에 녹인 후 반응액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 462m을 천천히 가하였다. 반응혼합물을 1시간 교반 시킨 후 물 2L를 가하고 10분간 교반시킨 후 유기층을 제거하였다. 수층을 탄산수소나트륨으로 중화시킨 후 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
위 수층에 디에틸 에테르 2L와 탄산수소나트륨 120.5g을 가하고 반응액을 0℃로 냉각시킨 후 벤질 클로로포메이트 165ml을 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 2시간 더 교반시킨 후 수층을 제거하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수하고 농축 및 감압 건조한 후 관 크로마토그래피하여 표제화합물 108.5g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 7.32-7.36(m, 5H), 5.13(s, 2H), 3.09(dd, J=3.2, 5.4Hz, 1H), 2.58(dd, J=1.2, 3.2Hz, 1H), 2.47(dd, J=1.2, 5.4Hz, 1H),
단계 3) : (R)-2-아미노-3-t- 부톡시프로판 메틸 에스테르의 제조
(R)-1-벤질 2-메틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트 1.1g을 클로로포름 11ml에 녹인후 t-부탄올 18ml를 가하였다. 반응 혼합물에 　BF3OEt2 1.2ml을 천천히 적가한 후 12시간 교반시켰다. 반응혼합물에 물 2L를 가하여 반응을 종결시키고 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 탈수하고 농축 및 감압 건조한 후 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
위 잔사를 메탄올 10ml에 녹인 후 팔라듐/카본 740mg을 에틸 아세테이트 2ml 에 적신 혼합물을 가하고 주변기압에서 수소를 1시간 동안 버블링하였다. 반응혼합물을 여과한 후 감압 건조하여 표제화합물 736mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 4.21(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.74~3.88(m, 2H), 1.20(s, 9H)
단계 4) : (R)-3- tert - 부톡시 -2-(2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 에틸아미노 )프로판산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 3의 (R)-2-아미노-3-t-부톡시프로판 메틸 에스테르 736mg을 디클로로메탄 14ml에 녹인 후 N-t-부톡시카르보닐-2-아미노아세트알데히드메탄올 6335mg을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 1.2ml을 천천히 가한 후 소디움트리아세톡시보로히드리드 1.78g을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 승온시킨후 12시간 교반시켰다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 반응을 종결시킨 후 물 10ml와 소금물로 유기층을 씻어준 후 농축 및 감압 건조하였고 잔사를 관 크로마토그래피하여 표제 화합물 355mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5.10(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.15~3.28(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.67(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.13(s, 9H)
단계 5) : (R)-2-(( 벤질옥시카르보닐 )(2-t- 부톡시카르보닐아미노 ) 에틸)아미노)-3- tert - 부톡시프로판산 메틸 에스테르 의 제조
상기 단계 4의 (R)-3-tert-부톡시-2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)프로판산 메틸 에스테르 355mg을 테트라히드로퓨란 11ml에 녹인 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 탄산수소나트륨 187mg을 가하였다. 벤질클로로포메이트 192ul을 천천히 적가시킨 후 반응 혼합물을 상온으로 승온시켰다. 12시간 후 반응혼합물을 감압 건조시킨 후 에틸 아세테이트 10ml를 가하고 물 10ml로 유기층을 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수하고 감압 건조한 후 관 크로마토그래피하여 410mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.36~7.25(m, 5H), 5.82~5.72 (m, 1H), 5.17~5.03 (m, 2H), 4.15(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.42~3.28 (m, 3H), 1.40(s, 9H), 1.14(s, 9H)
단계 6) : (R)-벤질 2-( tert - 부톡시메틸 )-3- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 5의 (R)-2-((벤질옥시카르보닐)(2-t-부톡시카르보닐아미노)에틸)아미노)-3-tert-부톡시프로판산 메틸 에스테르 410mg을 메탄올 10ml에 녹인 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2-N 염산/디에틸 에테르 4ml을 천천히 가한 후 3시간 교반시켰다. 반응혼합물을 감압 건조시킨 후 다음 반응에 그대로 사용하였다.
위 잔사를 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 152ul을 천천히 가하였다. 트리메틸알루미늄 (2.0M 톨루엔 용액) 1.1ml을 천천히 가한 후 반응혼합물을 상온으로 승온시켜 12시간 교반시켰다. 반응 혼합 물을 0℃로 냉각시키고 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 에틸　 아세테이트 10ml를 가하고 소금물 10ml로 씻어 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수시킨 후 감압 건조하고 잔사를 관 크로마토그래피하여 표제 화합물 103mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.34~7.25(m, 5H), 6.27 (m, 1H), 5.14(m, 2H), 4.57(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.29(m, 1H), 1.09(s, 9H)
단계 7) : (R)-(3- tert - 부톡시메틸 )피페라진-2-온의 제조
상기 단계 6의 (R)-벤질 2-(tert-부톡시메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 103mg을 메탄올 2ml에 녹인 후 팔라듐/탄소 50mg을 에틸 아세테이트 1ml에 적신 혼합물을 가하고 주변기압에서 수소를 1시간 동안 버블링하였다. 반응혼합물을 여과한 후 감압 건조하여 표제화합물 58mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 6.41(brs, 1H), 3.76(m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.45(brs, 1H), 1.17(s, 9H)
단계 8) : tert -부틸 (R)-4-[(R)-2-( tert - 부톡시메틸 )-3- 옥소피페라진 -1-일]-4-옥소-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 일카르바메이트의 제조
(3R)-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 104mg과 (R)-(3-tert-부톡시메틸)피페라진-2-온 58mg을 N,N-디메틸포름아마이드 4 ml에 가한 후 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 63mg과 디이소프로필에틸아민 217ul을 가하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 78mg을 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 10ml로 희석한 후 소금물로 2회 세척하고 유기층을 황산마그네슘으로 탈수 및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 97mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.03(m, 1H), 6.88(m, 1H), 5.97(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.16~4.07(m, 1H), 4.02~3.91(m, 1H), 3.74(m, 2H) 3.37(m, 2H), 3.24(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.59(m, 2H), 1.34(d, 9H), 1.13(s, 9H)
단계 9) : (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부탄오일]-3-(tert-부 톡 시메틸)피페라진-2-온 염산염의 제조
상기 단계 8의 tert-부틸 (R)-4-[(R)-2-(tert-부톡시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카르바메이트97mg을 메탄올 3 ㎖에 녹인 후 2N-염산/디에틸 에테르 2㎖을 가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축 및 감압 건조하여 거품성 고체로서 표제 화합물 64 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) : 7.37(m, 1H), 7.23(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.59~ 4.40(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.90~3.83(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.89~ 2.66(m, 2H), 1.18(s, 3H), 1.11(s, 6H)
Mass (M+1) : 402
< 실시예 2> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-(메 톡시메틸 )피페라진-2-온 염산염 의 제조
실시예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 메탄올을 사용한 후 실시예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물 40mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) : 7.34(m, 1H), 7.23(m, 1H), 4.82(m, 1H), 4.62~ 4.46(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.87~3.82(m, 2H), 3.66(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.94~ 2.72(m, 2H), 3.27(s, 3H)
Mass (M+1) : 360
< 실시예 3> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-(에 톡시메틸 )피페라진-2-온 염산염 의 제조
실시예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 에탄올을 사용한 후 실시예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물 66mg을 합성하였다.　
1H NMR (400 MHz,CD3OD) : 7.38(m, 1H), 7.23(m, 1H), 4.83(m, 1H), 4.54~ 4.44(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.93~3.82(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.90~ 2.70(m, 2H), 1.11(t, 3H)
Mass (M+1) : 374
< 실시예 4> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-(이 소프로폭시메틸 )피페라진-2-온 염산염 의 제조
실시예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 이소프로판올을 사용한 후 실시예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물 69mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) : 7.38(m, 1H), 7.23(m, 1H), 4.86(m, 1H), 4.62~ 4.43(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.90~3.87(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.08(m, 2H), 2.95~ 2.69(m, 2H), 1.15(m, 6H)
Mass (M+1) : 388
< 실시예 5> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-(시 클로펜틸옥시메틸 )피페라진-2-온 염산염 의 제조
실시예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 시클로펜탄올을 사용한 후 실시예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물 51mg을 합성하였다.　
1H NMR (400 MHz,CD3OD) : 7.38(m, 1H), 7.23(m, 1H), 4.82(m, 1H), 4.61~ 4.42(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.90~3.82(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.08(m, 2H), 3.01~ 2.62(m, 2H), 1.67~ 1.50(m, 8H)
Mass (M+1) : 414
< 실시예 6> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-[(디 에틸아미 노) 메틸 ]피페라진-2-온 이염산염 의 제조
실시예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 디에틸아민을 가하고, BF3OEt2 을 가하는 대신 환류시킨 후 실시예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물 68mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.41(m, 1H), 7.24(m, 1H), 5.21(m, 1H), 3.59~ 3.53(m, 2H), 3.50~ 3.53(m, 4H), 3.43~ 3.37(m, 4H), 3.35(m, 2H), 3.09(m, 2H), 2.97~ 2.81(m, 2H), 1.37(m, 6H)
Mass (M+1) : 401
< 실시예 7> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-[(에 틸메틸아미 노) 메틸 ]피페라진-2-온 이염산염 의 제조
실시예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 에틸메틸아민을 가하고, BF3OEt2 을 가하는 대신 환류시킨 후 실시예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물 67mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) : 7.42(m, 1H), 7.24(m, 1H), 5.22(m, 1H), 4.08~ 3.87(m, 2H), 3.86~ 3.75(m, 2H), 3.68~ 3.57(m, 2H), 3.56~ 3.33(m, 4H), 3.09(m, 2H), 3.02~ 2.81(m, 5H), 1.38(m, 3H)
Mass (M+1) : 387
< 실시예 8> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3- (몰 폴리노메틸 )피페라진-2-온 이염산염 의 제조
실시예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 몰폴린을 가하고, BF3OEt2 을 가하는 대신 환류시킨 후 실시예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물 27mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.37(m, 1H), 7.23(m, 1H), 5.32(m, 1H), 4.12~ 3.98(m, 4H), 3.97~ 3.77(m, 4H), 3.74~ 3.52(m, 4H), 3.48~ 3.39(m, 2H), 3.14~ 2.91(m, 4H), 2.86~ 2.72(m, 2H)
Mass (M+1) : 415
　　　　　　　　< 실시예 9> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-(t- 부틸티오메틸 )피페라진-2-온 염산염 의 제조
실시예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 t-부틸티올을 사용하여 실시예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물 25mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) : 7.34(m, 1H), 7.25(m, 1H), 5.04(m, 1H), 4.60(s, 1H), 4.60~ 4.41(m, 1H), 3.86(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.05(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.81(m, 2H), 1.26(s, 9H)
Mass (M+1) : 418
< 실시예 10> (S)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3- (t-부 톡시메 틸)피페라진-2-온 염산염 의 제조
실시예 1의 단계 1에서 D-세린 메틸 에스테르 염산염 대신 L-세린 메틸 에스테르 염산염을 사용한 후 실시예 1의 단계 2에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물 31mg을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.34(m, 1H), 7.24(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.580~4.40(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.86~3.74(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.19(m, 1H), 3.05~2.86(m, 3H), 2.67(m, 1H), 1.15(s, 4H), 1.03(s, 5H)
Mass (M+1) : 402
< 실시예 11> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ]-3-(t-부 톡시메 틸)피페라진-2-온의 제조
실시예 1에서 수득한 화합물 60mg을 5% 탄산수소나트륨 수용액 10ml을 가하고 디클로로메탄 / 2-프로판올 (4/1(v/v)) 혼합용액 10ml을 가하여 2회 추출하여 유기층을 감압 건조하여 고체로서 표제 화합물 55 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) : 7.27 (m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.56~4.39(m, 1H), 3.96~3.81(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.43~3.32(m, 1H), 2.83~ 2.65(m, 3H), 2.58~2.40(m, 2H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 6H)
Mass (M+1) : 402
< 실시예 12> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ]- 3-(t-부 톡시 메틸)피페라진-2-온 타르타르산염의 제조
실시예 11의 화합물 55mg을 아세톤 0.56ml에 녹인 후, L-타르타르산 26mg를 에탄올/물 (9/1(v/v)) 0.35ml에 녹인 용액을 천천히 가하여 30분간 교반시켰다. 여기에 2-프로판올 0.56ml을 다시 가하고 10분간 교반시킨 후 여과하여 고체로서 표제 화합물 77 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) : 7.38(m, 1H), 7.22(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.59~ 4.40(m, 1H), 4.40(s, 2H), 3.93(m, 1H), 3.90~3.83(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.89~ 2.66(m, 2H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 6H)
Mass (M+1) : 402
< 실시예 13> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ]-3-(t-부 톡시메 틸)피페라진-2-온 시트르산염의 제조
실시예 11의 화합물 496mg을 에탄올 2ml 에 녹인 후, 무수 시트르산 273mg 을 물 1ml 에 녹인 용액을 천천히 가하여 30분간 교반시켰다. 반응혼합물을 농축한 후 에틸아세테이트 2ml 와 2-프로판올 1ml 을 가하고 교반시켰다. 헥산 15ml 를 가하고 10분간 교반시킨 후 여과하여 고체로서 표제 화합물 637mg 을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) : 7.34(m, 1H), 7.22(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.58~4.40(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.87(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.94~2.70(m, 4H), 1.18(s, 3H), 1.12(s, 6H)
Mass (M+1) : 402
< 실시예 14> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ]-3-(t-부 톡시메 틸)피페라진-2-온 인산염의 제조
실시예 11의 화합물 501mg을 2-프로판올 3ml 에 녹인 후, 85% 인산 수용액 84?ul 을 천천히 가하여 30분간 교반시켰다. 여기에 2-프로판올 3ml 을 다시 가하고 10분간 교반시킨 후 여과하여 고체로서 표제 화합물 100mg 을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) : 7.33(m, 1H), 7.19(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.58~4.41(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.85(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.22(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.69(m, 2H), 1.17(s, 3H), 1.12(s, 6H)
Mass (M+1) : 402
< 실시예 15> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ]-3-(t-부 톡시메 틸)피페라진-2-온 아세트산염의 제조
실시예 11의 화합물 500mg 을 에틸아세테이트 3ml 에 녹인 후, 아세트산 74.5mg 을 에틸아세테이트 1ml 에 녹인 용액을 천천히 가하여 30분간 교반시켰다. 반응혼합물을 농축한 후 에틸아세테이트 2ml 과 2-프로판올 1ml 을 가하고 교반시켰다. 헥산 15ml 를 가하고 10분간 교반시킨 후 여과하여 고체로서 표제 화합물 495mg 을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) : 7.32(m, 1H), 7.20(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.60~4.40(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.87(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.34(m, 2H), 3.24(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.76~2.58(m, 2H), 1.94(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.12(s, 6H)
Mass (M+1) : 402
< 실시예 16> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ]-3-(t-부 톡시메 틸)피페라진-2-온 말산염의 제조
실시예 11의 화합물 498mg 을 아세톤 4ml 에 녹인 후, L-말산 166mg 을 아세톤 1ml 에 녹인 용액을 천천히 가하여 30분간 교반시켰다. 반응혼합물을 농축한 후 에틸아세테이트 2ml 와 2-프로판올 1ml 을 가하고 교반시켰다. 헥산 15ml 를 가하고 10분간 교반시킨 후 여과하여 고체로서 표제 화합물 506mg 을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) : 7.34(m, 1H), 7.21(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.58~4.39(m, 1H), 4.26(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.84(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.22(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.82~2.63(m, 3H), 2.50(m, 1H), 1.17(s, 3H), 1.12(s, 6H)
Mass (M+1) : 402
< 실시예 17> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ]-3-(t-부 톡시메 틸)피페라진-2-온 숙신산염의 제조
실시예 실시예 11의 화합물 498mg 을 아세톤 3ml 에 녹인 후, 숙신산(succinic acid) 147mg 을 아세톤/물(20/1(v/v)) 2ml에 녹인 용액을 천천히 가하여 30분간 교반시켰다. 반응혼합물을 감압 농축 및 건조하여 고체로서 표제 화합물 596mg 을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) : 7.34(m, 1H), 7.21(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.58~4.40(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.85(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.25(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.81~2.64(m, 2H), 2.51(s, 4H), 1.18(s, 3H), 1.12(s, 6H)
Mass (M+1) : 402
< 실시예 18> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ]-3-(t-부 톡시메 틸)피페라진-2-온 아디프산염의 제조
실시예 11의 화합물 503mg을 에틸아세테이트 4ml에 녹인 후, 아디프산(adipic acid) 183mg 을 아세톤/물(30/1(v/v)) 3ml 에 녹인 용액을 천천히 가하여 30분간 교반시켰다. 반응혼합물을 농축한 후 에틸아세테이트 2ml 와 2-프로판올 1ml 을 가하고 교반시켰다. 헥산 15ml 를 가하고 10분간 교반시킨 후 여과하여 고체로서 표제 화합물 336mg 을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) : 7.32(m, 1H), 7.19(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.56~4.40(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.87(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.25(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.83~2.58(m, 2H), 2.25(m, 4H), 1.63(m, 4H), 1.21(s, 3H), 1.12(s, 6H)
Mass (M+1) : 402
< 실험예 1> DPP - IV 저해 활성 측정 실험
실시예에 의해 제조된 본 발명의 화학식 1의 화합물의 DPP-IV에 대한 저해 능력을 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
세린프로테아제로 알려진 DPP-IV는 R & D system사로부터 구매한 것을 사용하였고, 대조물질인 MK-0431은 문헌 (J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151)에 기재된 방법에 의해 제조하여 사용하였다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 약효를 평가하기 위해, 형광기질 Gly-Pro-AMC를 사용하여 합성된 저해제들의 바인딩 활성을 측정하였다. 효소 반응은 25 mM Tris/HCl(pH 8.0)을 포함한 완충용액에서 DPP-IV 100 ng/ml의 농도로 50μM　 Gly-Pro-AMC를 사용하여 여러 농도의 저해제를 25℃에서 반응시켰다. 저해제의 저해 상수인 IC50은 1시간 동안 효소 반응을 시킨 후, 형광 분광기로 반응 후에 나온 형광의 양을 측정하여 효소 반응을 50% 억제하는 저해제의 농도를 구함으로써 얻었다. 형광 분광기로는 Tecan사의 SpectraFluor spectrophotometer를 사용하였고, 여기(excitation)파장 360 nm, 방출(emission)파장 465 nm를 사용하였다. 그 결과, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 DPP-IV의 활성을 저해시키는 능력을 측정한 IC50 측정값의 범위는 0.5~20 nM을 나타내는 것으로 나타났다. 이는 시판되고 있는 JANUVIA 또는 종래 보고된 DPP-IV 저해제로 알려진 화합물 (수백~수천 nM)의 IC50 측정값을 나타내는 것과 비교할 때, 매우 우수한 DPP-IV 저해활성임을 알 수 있다.
[표 1] in vitro human DPP-IV 저해 활성
예 IC50 (nM)
MK-0431 28.3
실시예 1 0.72
실시예 2 7.4
실시예 3 2.2
실시예 4 4.3
실시예 5 1.7
실시예 6 11.0
실시예 7 17.4
실시예 8 5.2
실시예 9 1.3
실시예 10 48.7
실시예 11 0.8
실시예 12 1.05
실시예 13 0.81
실시예 14 0.92
실시예 15 0.87
실시예 16 0.73
실시예 17 1.2
실시예 18 0.71
< 실험예 2> 경구 포도당 내성 시험 ( OGTT )
본 발명의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 당뇨병 치료 효과를 알아보기 위해, 일정 시간 내에 포도당을 소화할 수 있는 능력을 측정하는 시험인 OGTT(glucose tolerance test)를 수행하였다.
실험대상은 실험용 쥐(C57BL/6 mouse)를 실험 전날 미리 절식(16~17 시간)시켰다. 실험 당일 오전에 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 ACCU-CHEK ACTIVE 포도당 측정기(Roche diagnostics)로 혈당을 측정하였다. 본 발명의 약학적 조성물 및 담체는 포도당 투여 30분 전에 경구투여를 실시하였고(-30분), 30분 후에 포도당 용액(2 g/kg/10 ㎖)을 경구투여 하였다(0 분). 채혈은 지정된 시간 - 약물 투여 직전, 포도당 용액 투여 직전, 포도당 투여 후 5분, 15분, 30분, 60분 및 90분에 이루어졌다.
그 결과, 실시예 3은 1mg/kg에서 대조군 (조성물 및 담채 비투여군)에 비해 52%, 실시예 1은 54%, 실시예 12의 경우 62%의 우수한 혈당 감소효과를 나타냄을 알 수 있다. 이로부터 본 발명의 화학식 1의 화합물은 높은 생체이용률을 나타냄으로써, 당뇨병, 비만 등의 질병 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 3> 약동학/ 약력학 상관성 (혈중 DPP - IV 활성과 약물 농도 상관성)
본 발명의 화학식 1의 화합물의 당뇨병 치료 효과를 알아보기 위해, MK-0431과 혈중 DPP-IV 저해 활성을 비교 평가 하였다. 8주령의 C57BL6 mouse에 MK-0431과 본 발명의 화합물(실시예1의 화합물)을 용량별로 경구 투여한 뒤 1시간 경과 후 2 g/kg로 glucose 용액을 투여하여 10분 뒤 안구채혈을 하였다. 얻은 혈액으로부터 혈장을 확보하여 혈중 DPP-IV 활성 및 혈중 약물 농도를 측정하였다.
혈중 DPP-IV활성은 기질로 Gly-Pro-AMC(Bachem, Switzerland)를 사용하여 DPPIV에 의해 유리되는 AMC(7-Amino-4-methylcoumarin)양을 측정하여 나타냈다. 50 uM Gly-Pro-AMC를 100 mM HEPES, pH 7.6, 0.1 mg/ml의 반응액속에 50 ul plasma를 가해 25℃에서 5분간 AMC 유리 속도를 구하여 결과로 나타냈다.
실험 결과 화학식 1의 화합물(실시예1의 화합물)이 MK-0431에 비해 plazma 농도가 10ng/ml일 때 4 ~ 5배의 저해활성을 나타내고, EC50(50% 유효 농도) 및 EC80(80% 유효 농도)은 8 ~9배 가량 우수한 것으로 확인되었다 (도면 1).
< 실험예 4> in vivo DPP - IV assay ( DPP - IV 저해 유지 시간 측정)
본 발명의 화학식 1의 화합물의 당뇨병 치료 효과를 알아보기 위해, 일반 SD 랫트에서의 MK-0431과 본 발명의 화합물(실시예1의 화합물)을 투여 후 혈중 DPP-IV 저해 활성 및 지속 시간을 비교 평가해 보았다.
실험대상은 실험용 쥐 (SD 랫트)를 실험 전날 미리 절식(16~17 시간)시켰다. 실험 당일 절식한 랫트를 에테르로 마취시킨 뒤 하대동맥에 캐뉼레이션 수술 실시하였고 MK-0431과 본 발명의 화합물(실시예1의 화합물)을 0.5% MC로 희석하여 투여하였다. 약물 투여 전(0h), 투여 후 표기된 시간 경과 후 미리 준비해둔 500 ul 헤파린 튜브에 채혈하여 plazma를 분리하였다. Plazma 50ul를 반응액 (0.1M HEPES, pH 7.6, 0.1mg/ml, 50uM Gly-Pro-AMC)에 가하여 5분간 kinetic study를 실시하여 반응 속도를 구하였다.
실험 결과 10 mg/kg를 투여용량에서 본 발명의 화합물은 24시간까지 90% 이상의 DPP-IV 저해 활성을 갖는 것으로 나타났으며, 이는 MK-0431이 투여 24시간 경과 후에는 50% 가량의 DPP-IV저해 활성을 갖는다는 것을 고려하면 매우 높은 활성을 나타냄을 알 수 있었다 (도면 2).
< 실험예 5> 체내 동태 실험
본 발명의 화학식 1의 화합물의 체내 반감기를 측정하기 위해, 일반 SD 랫트 (8주령)에서의 MK-0431과 본 발명의 화합물을 10mg/kg 경구 투여 후 시간 별로 대퇴동맥에서 채혈하여 원체의 체내 잔존 시간을 측정해 보았다. 실험 결과 MK-0431의 체내 반감기 (T1/2)에 비해 본 발명의 화합물의 체내 반감기가 뛰어난 결과를 나타내었다.
예 실시예 1 실시예 3 실시예 12 MK-0431
T1/2 (hour) 7.9 7.6 5.5 4.8
도1은 MK-0431 및 실시예 1 화합물의 혈중 DPP-IV 활성과 약물 농도 상관성을 나타낸 것이다.
도2는 실험용 쥐에 있어서 MK-0431과 실시예 1의 DPP-IV 저해 유지 시간을 비교 측정한 결과를 나타낸 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure 112008027700862-pat00007
    상기 화학식 1에 있어서, X는 OR1, SR1 또는 NR1R2이며, R1, R2는 각각 C1~C5의 저급알킬이고, NR1R2의 경우 R1과 R2는 O 의 헤테로 원소를 포함하여 5원 내지 7원의 고리를 이룰 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 2인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
    [화학식 2]
    Figure 112008027700862-pat00008
    (상기 식에서, X는 제1항에서 정의된 바와 같다)
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물;
    1) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(메톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    2) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(에톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    3) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(이소프로폭시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    4) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    5) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(시클로펜 틸옥시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    6) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(디에틸아미노)메틸]피페라진-2-온 이염산염;
    7) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(에틸메틸아미노)메틸]피페라진-2-온 이염산염;
    8) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(몰포리노메틸)피페라진-2-온 이염산염;
    9) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부틸티오메틸)피페라진-2-온 염산염;
    10) (S)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    11) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온;
    12) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 타르타르산염;
    13) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 시트르산염;
    14) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 인산염;
    15) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시 메틸)피페라진-2-온 아세트산염;
    16) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 말산염;
    17) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 숙신산염 및
    18) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 아디프산염.
  4. 1) 화학식 3의 베타아미노기를 갖는 화합물과 화학식 4의 치환된 헤테로사이클 화합물을 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 3차아민과 반응시켜 펩티드 결합으로 연결된 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계 및 2) 상기 화학식 5의 화합물을 산 조건하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 2 화합물의 제조방법;
    Figure 112010062579015-pat00009
    상기 화학식 2, 4 및 5에 있어서, X는 OR1, SR1 또는 NR1R2이며, R1, R2는 각각 C1~C5의 저급알킬이고, NR1R2의 경우 R1과 R2는 O 의 헤테로 원소를 포함하여 5원 내지 7원의 고리를 이룰 수 있다.
  5. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물:
    1) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    2) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(에톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    3) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(이소프로폭시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    4) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(메톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    5) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(시클로펜틸옥시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    6) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(디에틸아미노)메틸]피페라진-2-온 이염산염;
    7) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(에틸메틸아미노)메틸]피페라진-2-온 이염산염;
    8) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(몰폴리노메틸)피페라진-2-온 이염산염;
    9) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부틸티오메틸)피페라진-2-온 염산염;
    10) (S)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 염산염;
    11) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온;
    12) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 타르타르산염;
    13) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 시트르산염;
    14) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 인산염;
    15) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 아세트산염;
    16) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 말산염;
    17) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 숙신산염 및
    18) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온 아디프산염.
  7. 하기 화학식 4의 화합물:
    [화학식 4]
    Figure 112009042760574-pat00013
    상기 화학식 4에 있어서, X는 OR1, SR1 또는 NR1R2이며, R1, R2는 각각 C1~C5의 저급알킬이고, NR1R2의 경우 R1과 R2는 O 의 헤테로 원소를 포함하여 5원 내지 7원의 고리를 이룰 수 있다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 4의 X가 tert-부톡시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로펜틸옥시, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 몰폴리노, tert-부틸티오 중에 선택된 1종인 화학식4의 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 화학식 4의 X가 tert-부톡시인 화학식4의 화합물.
KR1020080036052A 2007-04-19 2008-04-18 베타 아미노기를 포함하는 ｄｄｐ－ⅳ 저해제, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만예방 및 치료용 약학적 조성물 KR101007497B1 (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220165346A (ko) 2021-06-08 2022-12-15 동아에스티 주식회사 에보글립틴의 안정성이 개선된 제제

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR101152898B1 (ko) * 2009-03-30 2012-06-05 동아제약주식회사 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 저해제 및 중간체의 개량된 제조방법
US20120016125A1 (en) * 2009-03-30 2012-01-19 Dong-A Pharmaceutical. Co., Ltd Method for preparing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
SG183817A1 (en) * 2010-03-24 2012-10-30 Dong A Pharm Co Ltd Pharmaceutical composition for the prevention or the treatment of non-alcoholic fatty liver disease and the method for prevention or treatment of non-alcoholic fatty liver disease using the same
KR101180174B1 (ko) 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
KR101290029B1 (ko) 2011-01-20 2013-07-30 에스티팜 주식회사 시타글립틴의 중간체 제조방법
CN102321014A (zh) * 2011-05-27 2012-01-18 沈阳亿灵医药科技有限公司 新型双苯基吡啶类衍生物
US20140336196A1 (en) * 2011-05-27 2014-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphoric acid salts of sitagliptin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
BR112015032410B8 (pt) * 2013-06-26 2021-10-26 Dong A St Co Ltd Uso de uma composição farmacêutica compreendendo inibidores de dpp-iv no preparo de um medicamento para prevenção ou tratamento de doenças renais
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
KR101709127B1 (ko) * 2015-06-16 2017-02-22 경동제약 주식회사 Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법
CN107382757A (zh) * 2017-08-11 2017-11-24 苏州信恩医药科技有限公司 不对称烯丙基取代反应在依格列汀中间体合成中的应用
CN107417554A (zh) * 2017-08-15 2017-12-01 苏州信恩医药科技有限公司 一种依格列汀中间体的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002088070A (ja) * 2000-09-18 2002-03-27 Mitsubishi Rayon Co Ltd 新規ピペラジノン誘導体およびその製造方法
CA2499586A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
PT1556362E (pt) 2002-10-18 2008-06-16 Merck & Co Inc Compostos beta-amino heterocíclicos inibidores da dipeptidil peptidase para o tratamento ou prevenção da diabetes
CA2533893A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1541143A1 (en) * 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
JP4704914B2 (ja) * 2003-12-11 2011-06-22 田辺三菱製薬株式会社 α−アミノ酸誘導体及びその医薬用途
EP1593671A1 (en) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
EP1604989A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
GB0413389D0 (en) * 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006104997A2 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Merck & Co., Inc. Tartaric acid salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
JP2008031064A (ja) * 2006-07-27 2008-02-14 Astellas Pharma Inc ジアシルピペラジン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문3; Tetrahedron Letters

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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