KR20060086404A - 아졸리딘카르보니트릴 및 ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 이의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 범위 내에 속하는 새로운 헤테로고리 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
Figure 112006032217218-PCT00062
상기 식에서, X, n, k, z, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상세한 설명에서 정의한 바와 같으며, 이들 화합물은 (i)당뇨병에서 증가된 혈당 수치의 정상화, (ⅱ) 내당능장애와 관련된 질환의 치료 및 (ⅲ)포유동물의 자유 라디칼 제거에 유용하다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물, 방법, 상기 정의한 화합물을 제조하는 방법 및 이들 화합물의 유효량을 이를 필요로하는 개체에게 투여함으로써 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 언급한 다른 질병 상태의 치료에 유용한 약제의 제조에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

아졸리딘카르보니트릴 및 ＤＰＰ-Ⅳ 억제제로서의 이의 용도 {AZOLIDINECARBONITRILES AND THEIR USE AS DPP-IV INHIBITORS}
본 발명은 당뇨병 및 내당능장애(glucose intolerance)와 관련된 질환의 치료에 있어서 증가된 혈당 수치를 정상화시키는데 효과적인 새로운 헤테로고리 화합물에 관한 것이다.
이들 화합물은 펩티드 GLP-1를 분해하는 효소 DPP-IV를 억제하여, 증가된 혈당 수치를 정상화시키는 펩티드인 활성 GLP-1의 향상된 수준을 제공한다.
이들 화합물은 당뇨병 환자에 있어서 혈당 수치를 조절하는데 유용하여, 당뇨병 환자에 있어서 혈관 합병증의 진행 및 내당능장애(impaired glucose tolerant) 환자에게서 유형 II 당뇨병의 전이를 지연시킨다.
이들 화합물은 또한, 쿠싱 증후군, 갑상선기능항진증, 비만, 고글루카곤혈증, 궤양, HIV 감염과 같은 질환, 증가된 위배출, 산분비 및 허기와 관련된 질환, 다발경화증과 같은 자가면역 질환, 류마티스성 관절염 및 그레이브 질환과 같은 내당능 장애와 관련된 질환을 치료하는데 유용하다 (Sedo 및 Kraml, 1994).
이들 화합물은 또한, 자유 라디칼 제거 활성이 있어서, 체세포 내 자유 라디칼의 축적으로 인해 발생하는 다양한 질병의 치료에 유용하다.
참고 문헌
Figure 112006032217218-PCT00001
Figure 112006032217218-PCT00002
Figure 112006032217218-PCT00003
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당뇨병(Diabetes mellitus)은 혈당의 비정상적으로 높은 수치의 혈당을 특징으로 하는 임상적 및 유전학적으로 이질적인 그룹의 질환이다. 인슐린 분비의 부족이나 인슐린 활성에 대한 체세포의 저항성, 또는 이들 복합이 고혈당증(hyperglycemia)의 원인이다. 만성적 고혈당증은 당뇨병 합병증으로부터의 높은 부담의 병적 상태와 조기 사망의 원인이다. 이러한 장기간의 합병증은 혈당 조절을 향상시킴으로써 지연시킬 수 있다. 현재 사용되는 약제 중에는 β 세포 기능의 진행중인 쇠퇴를 만회할 수 있는 것이 없으며, 식후 당 최고치의 저하는 치료 전략상 중요한 목표이다.
비록 췌장 인슐린 분비가 주로 혈당 수치에 의해 조절되지만, 엔테로인슐라 축(엔테로인슐러 축)으로부터 유도되는 펩티드 GLP-1과 같은 인크레틴(인크레틴)은 인슐린 분비에 영향을 미치고, 따라서 혈당 수치에도 영향을 미친다.이는 섭취된 영양소에 반응하여 장으로부터 분비되고, 췌장에 작용하여 당-유도 인슐린 분비를 증가시킨다. GLP-1은 당뇨병 환자에서 증가된 혈당 수치를 정상화시는데 유익한 효과를 가진다 (Hoist J and Deacon C, 1998). GLP-1은 다방면에 걸친 활성이 있으며, 인슐린 유전자 발현의 자극, β 세포 상에서 영양 효과, 글루카곤 분비 억제, 포만감 증진 및 위배출 감속의 작용이 있다. 펩티드의 당 의존성과 글루카곤고정 작용 때문에, 당 저하 작용은 제한적이고, 따라서, 호르몬은 사용량에 상관없이 저혈당을 일으키지 않는다.
유형-2 당뇨병의 발병기전은 보통 진행성 베타-세포 손상에 따르는 보상성 고인슐린혈증(hyperinsulineaemia)과 관련된 인슐린 저항성의 진전을 나타내어, 인슐린 분비의 감소와 고혈당증을 유발한다. 고혈당증 자체는 인슐린 분비의 추가 억제와 증가된 인슐린 저항성(당독성, glucose toxicity)을 유발하고, 이는 고혈당증을 더 강화시킨다 (Augustyns K. et al. The unique properties of Dipeptidyl-peptidase IV(DPP-IV/CD26) and the therapeutic potential of DPP-IV inhibitors. Current Medical Chemistry 1999; 6:311-327).
현재 사용되는 대부분의 치료법은 3~5년 후의 혈당 수치를 조절하는데 결국 실패했다. 이는 그 병의 경과에서 진행성 β 세포 저하 때문이며, 결국 인슐린은 대부분의 유형-2 당뇨병 환자에게 필요하다.
내당능 장애(내당능 장애)와 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose)는 많은 사람에게서 나타난다. 이러한 질환은 명백한 당뇨병으로 크게 확장되어 진행된다. 이러한 환자에게서 유형-2 당뇨병의 예방이나 지연에 효과적인 승인된 치료 법은 없다.
디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제는 현재 이용가능한 치료법의 부적절성을 대부분 처리한다. 이들은 β 세포의 기능이상뿐만 아니라, 인슐린 저항성 및 간에 의한 증가된 간의 당 배출에 초점을 둔다. 따라서, 이들은 유형-2 당뇨병 치료에 대하여 더욱 전체적인 접근을 한다. 더욱이, 진행성의 β 세포 기능이상을 안정화/전환시킴으로써 병의 진행을 방지할 것이고, 동일한 이유 때문에, 공복 혈당 장애와 내당능 장애가 있는 환자에 있어서 명백한 당뇨병 발현을 지연하거나 예방할 수 있을 것이다 (Pathogenesis of type-2 Diabetes; Harold E Lebovitz, Drug Benefit Trends 12(suppA): 8-16, 2000).
현재 사용되는 항고혈당제는 인슐린 저항성이나 β 세포 기능이상 중 하나에 초점을 두고 있다. 따라서, 이들 발병원인을 함께 처리할 필요가 있다.
호메오도메인 전사 인자인 PDX-1은 췌장의 조기 발달과 β 세포 표현형 유지에 필수적이다. PDX-1는 인슐린, GLUT2 및 섬(islet) 아밀로이드 전구체를 조절하는 것으로 알려져 있다. 당뇨병과 같은 지속되는 고혈당증 상태하에서는 PDX-1 발현의 하향조절과 인슐린 분비에서 감소가 나타난다 (Doyle 및 Egan, 2001). GLP-1는 PDX-1 양성 췌장 상피 세포의 인슐린 분비 세포로의 분화를 유도한다. GLP-1는 β 세포 신생을 자극함과 동시에, 전사 인자 PDX-1의 발현을 촉진하여 당뇨병 치료에 효과적이다. GLP-1 및 지속형 GLP-1 유사체 엑센딘(exendin)-4은 β 세포 복제 및 신생을 모두 자극하여, 유형 2 당뇨병의 부분 췌장 절제 래트 모델에서 β 세포의 양을 증가하고 당 저항성의 향상을 유발한다 (Gang 등, 1999).
GLP-17-36은 폴리펩티드와 단백질의 N-말단으로부터 Xaa-Pro 또는 Xaa-Ala 디펩티드를 제거하는 특성이 있는 프롤린 후 절단 효소인 순환 엑소펩티다제 디펩티딜 펩티다제 IV(EC 3.4.14.5)에 대한 기질 중 하나이다. DPP-IV는 신장, 장 및 태반과 같은 조직, 간세포, 췌장관의 상피 세포, 중추 신경계, 말초 신경계, 혈관의 내피 세포에 널리 분포되어 있고 (Rolf, 1999), 혈장에서 가용성 효소로서 발견된다. L 세포로부터 분리된 GLP-17-36 아미드의 약 50%는 DPP-IV에 의해서 이들 세포를 둘러싸는 혈관계에서 불활성화된다. 더욱이, 간을 통한 단일 통과는 남아있는 활성 GLP-1의 많은 부분을(>40%) 불활성화시킨다 (Bork 및 Xue, 2000). 따라서, 순환계통과 다른 기관에서 불활성화와 함께 이러한 두 개의 과정은 펩티드가 활성화 형태로 췌장에 도달할 수 있기 전에 십이지장과 장으로부터 분비된 대부분의 GLP-1을 불활성화하거나 제거할 것으로 예상될 수 있다. DPP-IV에 의한 GLP-17-36의 가수분해는 절단된 올리고펩티드 GLP-19-36와 디펩티드 His-Ala를 생성한다. 이러한 N-말단이 절단된 형태는 인슐린분비성이 아니며, GLP-1 수용체에서 길항제로 작용한다. GLP-1은 순환계에서 빠르게 분해되어, 심박출량과 1~1.5분의 뚜렷한 반감기를 초과하는 청소율을 나타낸다. 절단된 대사 산물은 더욱 서서히 제거되며, GLP-19-36에 대하여 4~5분의 반감기를 갖는다. DPP-IV-매개 가수분해는 생체 내에서 본 호르몬 불활성화의 주요 메커니즘이라는 것을 예측할 수 있다 (Tina 등, 2001).
빠른 분해로 인하여, GLP-1의 단독 주사의 효과는 짧게 유지되고, 충분한 항 당뇨 효과를 발휘하기 위해서는 계속적인 정맥 내 주입이 필요하다. 따라서, 활성 GLP-1의 수치를 증가시키고 길항성 대사 산물의 수치를 감소시키는 DPP-IV의 억제는 내당능 장애와 유형 2 당뇨병으로의 전이 치료에 유용할 것이다.
Siegel 등은 (Siegel et al. 1999) DPP-IV에 의한 분해에 저항성이 있는 GLP-1 유사체가 당뇨병 치료에 있어서 GLP-1의 가능성을 현실화하는데 도움을 줄 것으로 보고하고 있다.
DPP-IV 억제제, 이소루이신 티아졸리디드(P-32/98)는 30mM/L GLP-17-36 및 혈청과 함께 21시간 배양할 때, GLP-1 수용체에 길항제인 GLP-19-36의 형성을 완벽하게 억제하였다. 마르고 뚱뚱한 지방(fa/fa) 래트에서 경구 당 접종에 반응하여 순환하는 DPP-IV의 억제는 인슐린 분비를 증가시키고 내당능을 향상시켰다 (Raymond et al, 1998). 또한, 주커(zucker) 지방질 래트에서 내당능을 향상시켰다 (Robert et al, 1999)
DPP-IV 억제제 NVP-DPP-728 즉, 1-[-2-{(5-시아노피리딘-2-일)아미노}에틸아미노]에틸-2-시아노-(S)-피롤리딘은 내인성 GLP-1 효과의 증대를 통해, DPP-IV 활성을 억제하고 인슐린 분비 및 내당능을 향상시킨다고 알려져 있다. 이러한 분자에 의한 DPP-IV 억제 중 식사 당 항상성에서 향상은 본 효소의 억제가 유형 2 당뇨병 치료에서 유력한 목표라는 것을 보여준다 (Balkan et al, 2000). 또한, 이러한 분자는 마취한 피그에서 GLP-1의 인슐린분비 효과의 상승작용을 보여주었다 (Carolyn et al, 1998).
이러한 데이터는 NIDDM 및 내당능장애를 포함하는 다른 질환에서 당 수치를 저하함으로써 혈장 인크레틴 활성의 약제 처리의 치료학적 접근을 뒷받침한다.
디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV)은 프롤린 특이적 프로테아제이고, 프롤린 잔기 전후 펩티드 결합을 절단하는데 관여한다. 이는 성장 호르몬 유리 인자(GRF), 글루카곤 유사 펩티드-I(GLP-I), 위 억제 폴리펩티드(GIP), 글루카곤 유사 펩티드-II(GLP-II), β-카소모르핀(carsomorphine), 모르피셉틴(morphiceptin), 인간 뉴로펩티드 Y, 인간 펩티드 YY와 같은 생물학적 할성 펩티드의 수명을 조절하는데 중요한 역할을 한다 (Augustyns K. et al. 1999). DPP-IV는 T-세포(림프구)의 아집단 표면상에 존재하고, CD26 항원으로 인식되어 있다.
디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV)는 세린 프로테아제이고, 바람직하게 끝에서 두 번째 위치에 있는 프롤린 잔기를 포함하는 펩티드 체인로부터 N-말단 디펩티드를 절단한다. DPP-IV은 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1)를 불활성화하는데 관여한다. 더욱 구체적으로, DPP-IV는 GLP-1의 아미노 말단 His-Ala 디펩티드를 절단하여 GLP-1 수용체 길항제를 생성하고, 이로써 GLP-1에 대한 생리적 반응을 단축시킨다. DPP-IV 절단에 대한 반감기는 순환계로부터 GLP-1 제거에 대한 반감기보다 더 짧기 때문에, GLP-1 생활성에서 유의한 증가(5 내지 10배)는 DPP-IV 억제로부터 예상된다. GLP-1는 췌장 인슐린 분비의 주요한 자극원이고 당 분배에 유익한 효과를 주기 때문에, DPP-IV 억제는 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM)을 치료하는데 흥미로운 접근법으로 보인다. GLP-1은 다양한 작용을 가지며, 인슐린 유전자 발현 자극, β 세포에 영양 공급, 글루카곤 분비 억제, 포만감 증진, 위배출의 지연을 포함하며, 이 들 모두는 증가된 혈당 수치를 정상화하는데 기여한다 (Hoist and Deacon, 1998). 펩티드의 당 의존성과 글루카곤고정 작용 때문에, 당 저하 효과는 제한적이고, 따라서, 호르몬은 사용량에 관계없이 저혈당증을 유발하지 않는다.
DPP--IV/CD26의 정확한 생화학적 작용은 여전히 연구중에 있으나, DPP-IV 억제제의 치료학적 가능성에 대하여 유력한 증거가 존재한다.
많은 DPP-IV 억제제가 기술되었지만, 모두 효능, 안정성 또는 독성에 관련하여 한계가 있다. 따라서, 상기 언급한 한계로부터 자유로운 새로운 DPP-IV 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
유형-II 당뇨병:
DPP-IV은 GIP과 GLP-I의 분해에 관여한다. GIP과 GLP-I는 엔테로인슐러 축을 포함하는 가장 중요한 인슐린-방출 호르몬(인크레틴)으로 생각된다. 용어, 엔테로인슐러 축은 장과 흡수된 영양분에 대한 인슐린 반응을 증폭시키는 췌장 섬 사이에 있는 신호 경로를 일컫는다.
경구적으로 투여된 라이-티아졸리딘(lie-thiazolidine)[DPP-IV 억제제]을 이용한 순환 DPP-IV의 억제는 마르고 살찐 쥬커(Zucker) 래트에서 경구 당 투여에 반응하여 인슐린 분비를 증가시키고 내당능을 향상시켰다. 향상된 인크레틴 반응은 마른 동물보다 살찐 동물에게서 더 크게 나타났고, 내당능에서 더 큰 증가를 보였다 (Pederson R.A, 1998). 이는 GIP 및 GLP-I의 DPP-IV 비활성화의 붕괴에 기인하며, 엔테로인슐러 축의 증폭을 유발한다.
DPP-IV 억제제는 사용량에 관계없이 정상 혈당 수치를 갖는 개체에는 거의 효과가 없으며, 이는 그것의 작용이 당 의존적이기 때문이다 (Qualmann C et al. 1995).
갑상선기능항진증 및 내당능장애
유형 I 또는 유형 II 당뇨병이 있는 환자에 있어서, 갑상선기능항진증의 발현은 혈당 조절을 더욱 어렵게 만든다. 인슐린 분비와 세포성 대사에 대한 갑상선 호르몬의 영향은 실험관 내 및 동물 실험을 근거로 관련되어 왔다. 래트에 있어서, 티록신과 삼요오드타이로닌(triiodothyronine) 치료는 티록신보다 5배 효과가 뛰어난 당 매개 인슐린 분비-삼요오드타이로닌의 지연된 상태를 억제한다.
갑상선항진 상태에서, 당신생 전구체(락테이트 및 글리세롤)은 혈장에서 증가된 농도로 존재한다. 래트에서, 미토콘드리아성 글리세롤, 포스페이트 옥시다제의 증가된 활성은 글리세롤로부터 당신생능을 증가시킨다. 또한, 래트와 피그에서 갑상선기능항진증이 고혈당증을 유발할 수 있는 당의 무익 회로에서의 증가를 일으킨다는 것을 보여준다. 글루코키나제, 피루베이트 카르복실라제, 포스포-에놀피루베이트 카르복시키나제 및 글루코스-6-포스파타제를 포함하는, 당신생 증가에 관여하는 몇몇 효소의 증가된 활성은 갑상선 호르몬에 반응에서 나타났다. 갑상선기능항진 환자에 대한 연구는 간의 당 생성의 인슐린 억제에 있어서 손상을 보고한다. 또한, 최근의 연구는 공복 및 식사에 반응하는 고혈당증과 증가된 프로인슐린 수치에 대한 인슐린 반응을 적절히 증가시키는 능력이 없음을 보여준다 (Michael Berelowitz and Lone A Kourides, 2000). 갑상선항진의 결과인 내당능은 당 의존성 인슐린분비제인 GLP-1의 수치를 증가시킴으로써 더 잘 조절할 수 있다.
비만 및 내당능
비만은 인슐린 저항과 고인슐린혈증과 관련이 있다. 내장 비만은 인슐린 저항성과 고인슐린혈증과 관련된 골격 근육 형태에서 특이적인 변화, 즉, 모세관 밀도 감소와 붉은(당분해) 섬유보다 인슐린 민감성이 덜한 '백색' 또는 '당분해' 섬유의 비율의 증가와 관련이 있다. TNF-알파는 지방 조직에 의해 분비되고, 이의 순환 수치는 총 체지방 양과 비례한다. 순환 비-에스테르화 지방산(NEFA) 수치는 비만, 특히 내장 비만 개체에서 증가한다. 간에서, NEFA는 산화되어 아세틸 CoA가 되고 이는 피루베이트 카르복실라제를 자극하여 피루베이트로부터 당의 당신생 생성을 자극한다. 따라서, 간의 당 생성은 증가한다. 높은 NEFA 수치는 또한 골격근에 의한 당 이용을 억제한다. 증가한 아세틸 CoA는 피루베이트 디히드로게나제를 억제하여, 당 산화를 감소시킨다. 증가한 간의 당 배출과 감소한 말초 흡수의 조합은 효과적으로 길항하고, 결국 고혈당을 유발한다 (Ronald T Jung, 1997). 상기 상태의 결과인 내당능장애는 GLP-I 수치의 상승 (DPP-IV 억제의 결과)에 의해서 더 잘 조절할 수 있다.
쿠싱 증후군과 당 수치
쿠싱 증후군은 내당능 장애, 명백한 당뇨병 (약 20%), 성욕 감소 및 발기부전의 지속적인 과잉 생산과 관련된 일군의 임상 상태를 말한다. 비만, 당대사 이상과 같은 이러한 몇몇 이상은 글루코코르티코이드 증가에 직접 기인할 수 있다. 이러한 글루코코르티코이드는 당뇨병에서 당신생을 자극한다. 또한, 간과 신장의 아미노산 흡수를 증가시키고, 당신생에 필요한 효소의 활성을 증가시켜 고혈당을 유 발한다 (Ronald A DeLellius, 1989)
상기 상태하에서의 당 대사는 DPP-IV 억제제로 치료함으로써 더 잘 조절될 수 있다.
HIV 감염에서의 DPP -IV의 역할
HIV 감염의 예방과 치료
HIV 감염에서 CD26의 역할은 아직 완전히 명백하지는 않지만, 중요한 것으로 보인다. 피롤리딘-2-니트릴과 비가역적 시클로펩티드 억제제와 같은 몇몇 DPP-IV 억제제는 HIV 감염을 억제하는 것으로 보고되고 있다 (Nguyen G et al. 1998).
DPP-IV는 원래 활성화된 T 임파구의 마커로서 설명되어 왔고, 최근 DPP-IV/CD26 분자 동정은 CD26/DPP-IV가 CD4 + 세포 내로 HIV 침입에 대한 필수적인 보조인자로서 작용하고, 이의 효소 활성은 이러한 기능을 위한 중요한 조건이라는 것을 밝혀내었다 (Sedo A and Kraml J, 1994). 따라서, DPP-IV 억제는 HIV 감염을 관리하는데 있어서 유용하다는 것이 증명되었다.
면역억제제
DPP-IV/CD26은 수개의 가능한 메커니즘에 의해서 면역계에서 중요한 역할을 한다는 것이 알려져 있다. 정확한 메커니즘은 밝혀져야 할 상황이지만, 몇 가지 예시는 DPP-IV 억제제가 생체 내에서 유용한 면역억제제라는 것에 있다. 디펩티드 디페닐 포스포네이트 에스테르는 급성 거부반응을 제거할 수 있고, 동종이식 심장 수명을 연장시킨다 (Korom S. et al. 1997).
궤양, 고글루카곤혈증 , 위배출 및 허기(hunger)에 있어서 DPP -IV 억제제의 역할
DPP-IV 억제제는 GLP-1의 수치를 증가시킨다. GLP-1은 다양한 작용을 가지며, 인슐린 유전자 발현 자극, 글루카곤 분비 억제, 포만감 증진, 음식 섭취의 억제 및 위배출의 지연을 포함한다 (Hoist JJ and Deacon CF,1998).
또한, GLP-1은 위산 분비를 감소시킨다 (Michael A Nauck, 1999). 위산 분비 증가는 십이지장 궤양의 주요 원인이다. 위산 분비를 억제함으로써, GLP-1과 DPP-IV 억제제는 궤양 치료에 유용하고, 다른 항궤양제와 함께 사용될 수 있다.
설사
DPP-IV는 모르피셉틴(morphiceptin)의 대사 과정에 관여한다. DPP-IV 결핍 래트를 이용한 실험에서 알 수 있는 바와 같이 (Tiruppathi, C., et al.,Am.J. Physio. 1993), DPP-IV과 아편 펩티드 모르피셉틴의 동시 투여는 설사에 사용될 수 있다.
장질환 환자의 점막 재생
GLP-2의 DPP-IV 가수분해는 불활성화에 원인이다. GLP-2는 최근 설치동물에서 장 성장 인자 활성을 나타내어, GLP-2가 장질환 환자의 점막 재생 증진에 치료학적으로 유용할 것이라는 가능성을 불러일으켰다 (Drucker, D. J. et al. Diabetes 1998;47:159). PP-IV 가수분해에 저항성이 있는 [Gly2] GLP-2의 사용은 마우스에서 작은 창자의 질량을 증가시키고, 주로 이는 융모 길이의 유의한 증가 때 문이다 (Brubaker P. L. et al. Am.J. Physio. 1997).
성장 호르몬 결핍
GRF 역시 DPP-IV에 의해 분해되기 때문에, GRF와 함께 DPP-IV 억제제를 사용하는 것은 성장 호르몬 결핍 어린이를 치료하는데 유용할 수 있다 (Augustyns K.et al. 1999)
신경성 및 신경심리적 질환
적절한 DPP-IV 억제제의 투여는 일반적인 결과로서 포유 동물의 뇌에서 뉴로펩티드 Y(NPY) 분해의 감소를 유발한다. 이러한 치료는 기능적으로 활성인 신경성 NPY(1-36)의 농도 감소를 줄이거나 지연시키는 결과를 가져올 것이다. 내인성 NPY (1-36)의 증가된 안정성의 결과로서, NPY 활성을 지속시키고, 무엇보다도 기능적으로 활성인 NPY YI 수용체 활성을 유발하여, 이로 인하여, 항우울, 항불안, 진통, 항고혈압 및 다른 신경성 효과를 촉진한다 (PROBIODRUG AG의 2002년 3월 2일자 WO02/34243).
암 및 종양
DPP-IV는 세포 부착 분자로서 세포외 매트릭스의 단백질에 결합할 수 있다. 이는 DPP-IV 억제제가 실험관 내에서 섬유결합소와 콜라겐으로 이루어진 매트릭스 상에서 래트 간세포의 초기 확산을 방지하는 관찰 결과로부터 해석되었다. 따라서, DPP-IV 억제제는 암 전이 및 종양 집락형성의 예방/치료에 사용될 수 있다 (PROBIODRUG AG의 2003년 1월 9일자 WO 03/002595).
자유 라디칼 제거 활성
자유 라디칼 제거 활성을 나타내는 화합물은 (a) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 운동신경세포병, 프라이온병 등과 같은 신경퇴행성 질환, (b) 당뇨병 및 당뇨병 혈관 합병증,(c) 장 허혈, 방사선 장염, 염증성 장질환, 위 및 직장결장 암 등과 같은 장질환, (d) 알코올성 간 질환, 만성 C형 간염 등과 같은 간 질환, (e) 폐암, 직장결장암, 자궁경부암, 유방암, 악성 흑색종 등과 같은 암, (f) 아테롬성 동맥경화증, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 내피 기능이상 등과 같은 심장 질환, (g) 백내장 형성, 황반변성 등과 같은 안질환, (h) HIV 질환, (i) 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 등과 같은 호흡기 질환, (j) 사구체신염, 급성 신부전 등과 같은 신장 질환의 치료에 유용하다고 알려져 있다.
알츠하이머병(A.D.), 파킨슨병(P.D.), 헌팅톤병(H.D.), 운동신경세포병(M.N.D), 프라이온병과 같은 신경퇴행성 질환.
사람이 늙어감에 따라, 이들의 항산화제 수치가 줄어들고, 이러한 낮은 수치는 알츠하이머와 파킨슨병과 같은 노화와 관련된 수많은 질환과 직접적으로 관련되어 있다. 주요한 가설 중의 하나는 ROS에 의해 유도되는 산화 스트레스는 신경의 필수 성분을 손상시키고, 그 결과 신경 괴사를 일으킨다. 산화 스트레스는 막 경직의 증가, DNA 가닥 손상 및 당 흡수 손상을 포함하는 신경 손상을 일으키는 다양한 현상을 일으킨다. 상이한 신경퇴행성 질환에서 산화 스트레스의 몇몇 잠재적인 원인은 잘 알려져 있다 (Munch G, et al. 1998).
A.D. 미토콘드리아 기능이상에서, 아밀로이드 베타 매개 과정; 전이 금속 축적 및 유전 요인들이 산화환원반응 불균형의 원인이다 (Smith MA, et al.2000).
슈퍼옥사이드 디스무타제(Superoxide Dismutase) 효소의 점 돌연변이는 MND의 가족형으로 알려져 있다
신경 에너지 대사의 장애는 H.D에 대한 병인론적 매커니즘으로 인식되어 왔다 (Browne SE, et al. 1999)
당뇨병 및 당뇨 혈관 합병증( DVC )
당뇨병에서 산화 스트레스의 원인은 아직 완전히 알려져 있지 않지만, 미토콘드리아 기능 이상, 고혈당증에 의한 직접 효소 억제, 당의 자가 산화 및 니코틴아미드-아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트-옥시다제 (nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate(NADPH)-oxidase)의 활성이 원인으로 고려된다. 또한, 당뇨병에서 산화 스트레스는 감소한 내인성 항산화제에 의한 약해진 방어력 때문에 증가한다. 산화 스트레스 그 자체는 지질 과산화 산물의 높은 농도, 적혈구 파괴 및 항산화 효소계 (CAT, GSH Px, SOD)의 감소로서 나타난다. 또한, 최근 연구는 혈당 농도와 산화-유도된 임파구 DNA 손상과의 명확한 상관 관계를 보여준다 (E.J. Harper The 24th Annual WALTHAM®/OSU SYMPOSIUM).
ROS는 당 산화와 진행성 무효소 당화 최종 산물(advanced glycation end products, AGE)의 형성 중 유발된다. ROS의 발생이 DVC의 진행에 중요한 역할을 한다는 증거가 축적되어 있다. 당화, 당 자가 산화 및 폴리올 경로와 같은 고혈당증과 관련된 많은 생화학적 경로는 자유 라디칼의 생성을 증가시킬 수 있다. 당뇨 환자에서 고혈당증은 과도한 당의 자가 산화를 일으켜 산소 분자를 감소시키고, 슈퍼 옥사이드 이온(O2 -), 히드록실 라디칼(·OH) 및 과산화수소(H2O2)와 같은 산화 중간체를 생성시킨다. 자유 라디칼은 진행성 무효소 당화 최종 산물(AGE)의 형성을 촉진하고, 이는 당화와 당 산화 중 발생하는 분열 및 구조 변화가 자유 라디칼에 좌우되는 것으로 보이기 때문이다. AGE는 번갈아 더 많은 자유 라디칼을 생산한다; 이 과정을 산화 당화 또는 글리코옥시데이션(glycoxidation)이라 한다. 이들 자유 라디칼은 산화질소(NO)를 불활성화하거나 억제함으로써 혈관 이완을 손상시키고, 또한, 내피 기능에 악영향을 미친다. 또한, 증거는 메일라드 반응(Maillard reaction)이 노화와 당뇨병에서 산화 손상의 증폭제로서 작용한다는 것을 보여준다.
장질환
산화 스트레스는 염증과 허혈에서 일어나는 조직 손상의 중요한 원인이다. 장 허혈, 방사선 장염, 염증성 장질환 및 위 및 직장결장암의 진행은 산화 스트레스가 발병기전에 관여하는 몇몇 위장관 질환이다.
간질환
알코올성 간 질환 - 에탄올은 ROS를 증가시키거나 내인성 항산화제의 수치를 감소시킴으로써 지질 과산화의 증가를 유발한다. 또한, 에탄올은 마이크로솜에서 사이토크롬 P450과 사이토졸에서 크산틴 옥시타제 (xanthine oxidases)를 유발한다. 산화 스트레스 유발에 있어서 이들 효소의 역할은 다양한 연구에서 잘 밝혀져 있다(Ishii H, et al. 1997).
만성 C형 간염 - 증가한 산화 스트레스는 만성 C형 간염 환자의 간에서 섬유발생 연쇄반응을 개시한다. 만성 C형 간염에서 활성 섬유발생을 유발시키는 산화 스트레스 경로를 뒷받침하는 증거가 있다. 심각한 만성 C형 간염의 이들 섬유발생 연쇄반응 특성(예, 산화 스트레스, c-myb 유도, 별 세포의 활성 및 콜라겐 유전자 발현)은 ROS에 의해 촉진된다.
암
DNA에 대한 산화 손상은 DNA와 ROS, 특히 히드록실 라디칼의 상호작용의 결과이다. 히드록실 라디칼은 DNA의 다양한 변형을 유발한다. 데옥시리보스 부위 상에서의 OH 라디칼에 의한 산화적 공격은 DNA로부터 유리 염기의 방출을 유발하고, 다양한 당 수식으로 가닥 절단과 단순 염기결여 (abasic, AP) 부위를 만든다.
또한, ROS는 세포성 단백질, 지질 및 DNA와 결합하고 변형시켜, 표적 세포 기능의 변화를 초래한다. 산화적 손상의 축적은 암 생성에 관여할 수 있는 급성 및 만성 세포 손상 모두에 관련되어 있다. 급성 산화적 손상은 선택적 세포 사멸과 세포 증식에 있어서 보상성 증가를 유발할 수 있다. 이러한 자극은 새로 발생한 종양전(preneoplastic) 세포 형성 유발하고/유발하거나 잠재적으로 발생한 종양전 세포의 선택적인 클론 증식을 증가시킨다. 비슷하게, 준치사(sublethal) 급성 산화적 손상은 회복되지 않는 DNA 손상을 일으키고, 새로운 변이, 잠재적으로, 새로 발생한 세포의 형성을 유발할 수 있다. 따라서, ROS는 종양유발물질 활성을 중재하고, DNA 손상을 일으키며, DNA 손상의 복구를 방해함으로써 종양 형성의 초기 단계에 다양한 작용을 효과를 미친다.
하기의 암을 예방하거나 치료하는데 있어서 다양한 항산화제의 효과가 광범위하게 연구되고 있다.
1) 폐암
2)직장결장암
3) 자궁경부암
4) 유방암
5) 악성흑색종
심장 질환에서 산화 스트레스
일생동안 높은 수준의 항산화 영양소는 심장병 발병으로부터 보호할 수 있다고 예상된다. 급성 심근 경색 발생 다음달에 고 용량의 항산화제는 비 치명적인 경우에서 어느 정도까지의 심장 손상뿐만 아니라, 사망률을 유의적으로 감소시키는 것으로 나타난다.
최근 산화 스트레스 증가는 고콜레스테롤혈증, 고혈압 및 흡연을 포함하는 다수의 심장혈관 위험 요인을 수반하는 내피 기능이상의 병태생리학에 관여하는 것으로 생각된다. 아테롬성 동맥경화증과 심장 질환과 같은 임상 상태의 진행에 있어서도 중추적인 역할을 한다. 산화 스트레스는 산화환원-민감성 키나제 연쇄반응과 NFKB 및 AP-1와 같은 전사 인자를 활성화하고, 염증 반응 및 세포 증식과 관련된 인자의 발현을 증가한다. 혈관벽에서 활성 산소를 생산하는 3가지 효소 시스템이 있다: NADH/NADPH 옥시다제(oxidase), 크산틴 옥시도리덕타제(xanthine oxidoreductase), 및 내피 산화 질소 신타제(endothelial nitric oxide synthase) (Zalba G. et al, 2000, Rosenfeld ME, 1998).
아테로마생성은 다양한 자극들 간의 상호작용의 결과라고 여겨진다. 내피 기능이상은 아테롬성 동맥경화증의 진행에 중요한 역할을 한다. 증가된 호모시스테인 농도는 내피 기능이상의 빠른 발병과 관련이 있으며, 증가된 산화 스트레스에 의한 또 다른 메커니즘은 아테롬성 동맥경화증을 유발한다. 저밀도 지질 단백질의 산화 는 아테로마생성의 몇몇 단계에서 중요한 역할을 한다. 또한, 산화 스트레스는 사이토카인 발현과 혈관 벽에 부착하는 백혈구를 조절하는 유전자의 발현을 유발하는 NFKB를 활성화한다. (Maxwell, et al. 1997).
동물 연구는 자유 라디칼이 혈전증을 촉진하고, 직접적으로 혈관 세포 및 다른 조직을 파괴하며, 심근경색증과 허혈성 뇌졸중의 임상적 후유증에 대한 혈관운동 조절을 방해하는 것을 증명하였다.
심근 허혈에서와 같이 허혈 후 산소 공급이 고갈되는 조직에서, 효소 크산틴 옥시다제는 산소를 슈퍼옥사이드로 환원시키는 활성을 가진 형태로 전환된다. 산소의 재입하, 즉, 재관류(reperfusion)에 의하여 순식간에 자유 라디칼이 생성된다. ROS는 심근 허혈 후에 빠른 속도로 형성된다. 따라서, 자유 라디칼에 의한 생화학적 손상은 허혈 손상을 유발한다.
또한, 산화 스트레스는 세포 내 칼슘 과부하 및 마비된 심근에서 심장 수축 기능이상을 유발하는 막 결함을 일으키는 메커니즘 중 하나이다.
황반변성 및 백내장
노화와 함께 증가하는 눈의 렌즈에 대한 산화적 손상은 백내장 형성의 중요 한 원인이다. 또한, 황반변성도 산화적 손상의 결과라고 인식된다.
HIV 질환
항산화 방어 시스템의 동요는 HIV 환자의 여러 조직에서 관찰되었다. 산화 스트레스는 바이러스 복제, 염증 반응, 및 감소한 면역 세포 증식, 면역 기능 상실, 세포사멸, 만성 체중 감소와 같은 HIV 질병 발병의 몇몇 국면을 유발할 수 있다. 항산화제는 HIV 환자 치료의 가능성을 제공할 수 있다.
만성 폐쇄성 폐질환 ( COPD )
폐포와 폐에서 글루타치온 대사의 변화가 COPD를 포함한 많은 염증 폐질환의 주요 특성으로 널리 인식되어 왔다.
이들 변화는 글루타치온 합성에서 속도조절효소인 감마 글루타밀 시스틴 신타제(gamma glutamyl cystine synthase, Gamma-GCS)의 유전자 발현에서의 변화의 결과이다. 산화적 스트레스는 항 단백질 분해 효소의 억제, 공기 공간 상피 손상, 점액 과분비, 호중구의 폐로의 유입 증가, 전사 인자 활성 및 전-염증성 매개제의 유전자 발현 활성을 유발하여 COPD의 발병 기전에 관여한다 (MacNee W, et al. 2001).
신장 질환
ROS는 주로 실험적으로 유발된 사구체신염인 신장 질환의 몇몇 형태의 발생뿐만 아니라, 급성 신부전의 다른 형태에도 관여한다.
천식
천식의 발병기전은 완전히 밝혀지지 않았지만, 전형적인 특징은 폐의 염증 세포 수의 증가이다. 이러한 세포는 기도 평활근 수축, 증가한 기도 활성 및 증가한 혈관 투과성을 포함하는 천식의 병태생리학에 관여하는 ROS를 유발한다.
면역학적 기능에서의 항산화제의 효과
면역계는 특히 산화 스트레스에 민감하며, 이는 면역 세포가 세포들 간의 신호 전달에 크게 의존하여 효과적으로 작용하기 때문이다. 세포막의 과산화는 막 통합을 일으키고, 세포 내 신호를 교란한다.
백내장
노인에게 증가하는 눈의 산화적 손상은 백내장 형성의 주요한 원인이다.
따라서, 자유 라디칼을 제거함으로써, 아래의 질병을 치료하거나 조절할 수 있다.
1) 신경퇴행성 질환
(a) 알츠하이머병
(b) 파킨슨병
(c) 헌팅톤 병
(d) 운동신경세포병
(e) 프라이온병
2) 당뇨병 및 당뇨 혈관합병증
3) 장질환
(a) 장 허혈
(b) 방사선 장염
(c) 염증성 장질환
(d) 위 및 직장결장 암
4) 간질환
(a) 알코올성 간 질환
(b) 만성 C형 간염
5) 암
(a) 폐암
(b) 직장결장암
(c) 자궁경부암
(d) 유방암
(e) 악성 흑색종
6) 심장질환
(a) 아테롬성 동맥경화증
(b) 심근경색증
(c) 허혈성 뇌졸중
(d) 내피 기능이상
7) 안질환
(a) 백내장 형성
(b) 황반변성
8) HIV 질환
9) 호흡기 질환
(a) 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)
(b) 천식
10) 신장 질환
(a) 사구체신염
(b) 급성 신부전
본 발명의 목적
본 발명의 첫 번째 목적은 당뇨병 환자의 증가한 혈당 수치를 정상화시켜 당뇨 합병증을 지연하고, 내당능 장애 환자에 있어서 유형 II 당뇨병으로의 전이를 방지하는 새로운 계열의 화합물을 제공하는 것이다.
이들 화합물은 시험관 내에서 DPP-IV 억제 활성을 나타낸다. DPP-IV 억제제는 고혈당증 치료에 효과적인 활성 GLP-1의 수치를 향상시킨다. 추가의 효과는 저혈당증의 위험이 없는 것이며, 이는 GLP-1가 당이 매개하는 인슐린 분비를 증가시키기 때문이다. 화합물이 펩티드가 아니기 때문에, 통상적으로 경구 투여할 수 있다. 활성 형태의 GLP-1의 수치 증가는 인슐린 수치의 증가, 글루카곤 수치의 감소, 췌장 β세포의 신생, 인슐린 유전자 발현의 촉진 및 포만감 증진과 관하여 다양한 작용을 발휘하고, 이들 모두는 당뇨 환자에게 유용한 작용을 한다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독 또는 항 당뇨병 약제 또는 쿠싱 증후군, 갑상선기능항진증, HIV 감염, 비만, 궤양, 고글루카곤혈증, 위배출 및 허기와 관련된 질환을 위한 다른 약제와 조합하여 필요한 사용량으로 약제학적으로 허용가능한 희석제, 용매, 부형제, 담체 또는 목적에 적당한 다른 매질과 혼합한 형태로 투여하는 것을 포함하는 내당능장애가 있는 당뇨 환자의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 (a) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 운동신경세포병, 프라이온병 등과 같은 신경퇴행성 질환,(b) 당뇨병 및 당뇨 혈관합병증, (c) 장 허혈, 방사선 장염, 염증성 장질환, 위 및 직장결장 암 등과 같은 장질환, (d) 알코올성 간 질환, 만성 C형 간염 등과 같은 간질환, (e) 폐암, 직장결장암, 자궁경부암, 유방암, 악성흑색종 등과 같은 암, (f) 아테롬성 동맥경화증, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 내피 기능이상 등과 같은 심장 질환, (g) 백내장 형성, 황반변성 등과 같은 안질환, (h) HIV 질환, (i) 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 등과 같은 호흡기 질환, (j) 사구체신염, 급성 신부전 등과 같은 신장 질환의 치료에 유용한 자유 라디칼 제거 활성이 일군의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간을 포함한 포유동물에 있어서 당내당증과 관련된 질환 및/또는 체내의 자유 라디칼의 축적으로 인해 유발되는 병적 상태를 치료 및/예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 일반식 (I)로 표현되는 새로운 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이며, 상기 화합물은 상기 화합물의 유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 것이며, (i) 당뇨병에서 증가한 혈당 수치의 정상화, (ⅱ) 내당능장애와 관련된 질환의 치료 및 (ⅲ) 체세포로부터 자유 라디칼 제거의 하나 또는 그 이상에 유용하다.
Figure 112006032217218-PCT00005
상기 식에서,
X는 0, S, SO, SO2, NR7 또는 CHR1이고;
n은 0 또는 1이고;
k는 0 또는 1이고;
Z는 O, S 및 NR7이고;
두 지점에 있는 R1은 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12)알킬, (C2--C12)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, (C5-C7)시클로알케닐, 바이시클로알킬, 바이시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알콜시, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콜시로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기로부터 선택되고, 여기에서 하나 이상의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 또는 S로부터 선택되고;
R2, R3, R4 및 R7는 독립적으로 수소, 퍼할로알킬, -(CO)NR8R9, -(CO)R8, -(CO)OR8, -S02R8, -SORB, 선형 또는 분지형 (C1-C12)알킬, (C2--C12)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, (C5-C7)시클로알케닐, 바이시클로알킬, 트리시클로알킬 아미디노 바이시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기로부터 선택되고, 여기에서 하나 이상의 헤테로원자는 독립성으로 O, N 또는 S로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12)알킬, (C2--C12)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, (C5-C7)시클로알케닐, 바이시클로알킬, 바이시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기로부터 선택되고, 여기에서 하나 이상의 헤테로원자는 독립성으로 O, N 또는 S로부터 선택되고;
R8 및 R9은 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12)알킬, 알콕시아릴, 알콕시알킬, 알콕시시클로알킬, 알콕시아릴, 퍼할로알킬, (C2--C12)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, 퍼할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 시아노헤테로시클로알킬, 퍼할로헤테로시클로알킬, (C5-C7)시클로알케닐, 바이시클로알킬, 바이시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환 기로부터 선택되고 ;
상기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9로 표현되는 그룹이 치환될 때, 치환기는 임의적 및 독립적으로 -(CO)-, -CH2(CO)-(CO)O, -(CO)NH-, -CH2(CO)NH-, -NH-, -NR8-, -O-, -S-, -(SO)-, -(S02)-, -(SO2)NH-, -NHCH2(CO)NH-, -NH(S02)-, -0(CO)- 또는 -NH(CO)-에 의해 연결되고; 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, 옥심 또는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬, 트리시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 퍼할로헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 아실록시, 아실아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 아릴티오, 티오아릴, 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 황산 또는 그 유도체 중에서 선택된, 비치환 또는 R10으로 치환된 기에서부터 선택되고, 여기서, 상기 기/치환기가 탄소 또는 질소 등의 동일하거나 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이들은 서로 임의적으로 및 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 이중결합을 포함하고 임의적으로 O, N, 또는 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 또는 7원환을 형성할 수 있고,
여기서,
R10은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알콕시카르보닐 알킬, -SO2NH 알킬-, -SO2NH 아릴, 옥소 또는 옥심 및 약학적으로 사용 가능한 수화물 및 그 염류중에서 선택되며,
만약, k가 0이면, R4과 R6은 같이 임의적으로 6원 또는 7원환을 형성하고, O, S 및 수소와 같은 R1이 있는 NR7로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 N1은 수소에 결합되어 있다.
여기에서 사용되는 아릴 및 헤테로아릴 환은 두 개까지의 결합환 또는 융합환계를 포함한다.
본 발명의 일부분을 형성하는 약제학적으로 허용가능한 염은 Li, Na 및 K 염 등의 알칼리 금속염; Ca염 및 Mg염 등의 알칼리 토금속 염; 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 트리메타아민 등의 유기염기의 염; 암모늄 또는 치환된 암모늄염 및 알루미늄염과 같은 카르복실산 부분 염을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 염은 산부가염일 수 있으며, 예컨대, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 퍼콜레이트, 보레이트, 히드로할라이드, 아세테이트, 퍼할로아세테이트 , 타르트레이트, 말레이트, 사이트레이트, 숙시네이트, 팔모에이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 히드록시나프토에이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 추라고 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효한 양을 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 내당능장애 및 체세포 내 자유 라디칼 축적으로부터 유발되는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
추가적으로 본 발명은 내당능장애 및 체세포의 자유 라디칼 축적으로부터 유발되는 질환의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 이용을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
상기 언급한 일반식 (I)의 대표적 화합물을 아래 표 1에 기재하였다. 이들 화합물은 이하에서 설명하는 방법에 의해 통상적으로 제조할 수 있다.
이들 화합물은 부분입체이성질성 혼합물로서 또는 부분입체이성질체로 순수하거나 거울상입체이성질체로 순수한 화합물로서 모두 존재할 수 있다.
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Figure 112006032217218-PCT00007
Figure 112006032217218-PCT00008
Figure 112006032217218-PCT00009
Figure 112006032217218-PCT00010
표 1에 열거한 본 발명의 대표적인 화합물은 아래의 화학명으로 표현할 수 있다.
a) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-클로로피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸 (s)-(+)-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 1)
b) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-브로모티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4yl))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 2)
c) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-아미노)에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 3)
d) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 4)
e) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2(5-시아노피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 5)
f) 3-[1-옥소-2-(-1-(-1-(2-옥소-2-(2-클로로피리딜-3-일)아미노에틸)피페리딘-4일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 6)
g) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(2-플루오로벤질)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트 (화합물 번호 7)
h) 3-[1-옥소-2-(1-(1-페녹시에틸)피페리딘-4-일)히드라지노]에틸-4-시아노- 티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 8)
i) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-클로로피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-2-시아노피롤리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 9)
j) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-시클로헥실)아미노에틸)피페리딘-4-일)히드라지노]에틸-4-시아노티아졸린, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 10)
k) 3-[(1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(3-이소프로폭시프로판-1-일)아미노에틸) 피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 11)
l) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(2-(티오펜-2-일)에틸)아미노에틸)피페리딘-4일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 12)
m) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 13)
n) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-에톡시카보닐 메틸티아졸-2-일)아미노 에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 14)
o) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 15)
p) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-아미노술포닐페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 16)
q) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(3-옥소-3-시클로프로필)아미노프로필)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트 (화합물 번호 17)
r) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-클로로피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일)-2-메톡시카보닐)히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드. (화합물 번호 18)
s) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(티아졸-2-일)-아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 19)
t) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(2-메톡시에틸)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 20)
u) 3-[1-옥소-2-(l-(1-(2-옥소-2-(피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일)) 히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 21)
v) 3-[l-옥소-2-(l-(l-(3-피리딜아세틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 22)
w) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 23)
x) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(5-메틸피라진-2-일카보닐)아미노-4-시클로헥실))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 24)
y) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-시아노피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드. (화합물 번호25)
z) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(2-클로로피리딘-3-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드. (화합물 번호 26)
aa) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-아미노술포닐페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드. (화합물 번호 27)
bb) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-클로로페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드. (화합물 번호 28)
cc) 3-[1-옥소-2-(1-(1-2-옥소-2-(벤조티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라진]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드. (화합물 번호 29)
dd) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드. (화합물 번호 30)
ee) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-시클로프로필-1-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드. (화합물 번호 31)
ff) 3-[1-옥소-2-(2-t-부틸옥시카보닐)히드라지노]에틸-4-시아노옥사졸리딘. (화합물 번호 32)
DPP -IV 효소 억제 활성 분석 .
분석 방법은 효소의 끝에서 두 번째 프롤린 절단 활성에 의해 형성된 생성물의 분광학적 측정을 기초로 한 변형된 방법(as described by Welch et al, 1998에 기재)이다.
아래의 등식은 분석 방법의 원리를 설명한다:
Figure 112006032217218-PCT00011
Gly-Pro-pNA : 글리신-프롤린-p-니트로아닐리드
분석 프로토콜은 효소 디펩티딜 펩티다제 IV를 테스트 물질과 30℃에서 30분간 배양한 후, 본 반응 혼합물에 30℃, 2분간 평형화된 기질 Gly-Pro-pNA에 추가하는 것을 포함한다. 효소는 끝에서 두 번째 프롤린에서 기질을 절단하여 p-니트로아닐리드를 방출하고, 광학 밀도를 385nm에서 측정한다. p-니트로아닐리드의 형성은 억제제가 존재할 경우 감소할 것이다. 광학 밀도는 매 10분간 2시간 동안 분광광도계를 이용하여 측정하고 Vmax를 계산하여, 새로운 화합물의 활성을 측정한다. 분자의 활성은 억제비율(%)로 표현된다. 적어도 3개의 다른 농도에서 테스트 물질 각각에 대하여 실험하였다. 각각의 농도에 대한 억제 비율을 그래프화하고, 테스트 화합물의 IC50 값을 계산하였다. 다른 테스트 화합물의 효소 억제 활성을 IC50 값을 근거로 비교하였다.
억제비율, %I는 다음의 식을 이용하여 계산한다.
%I=[(1-vi/vo)]*100
상기 식에서 vi와 vo는 테스트 물질이 있고 없는 각각의 Vmax 수치이다.
시약과 이들의 제법:
기질 용액: 45mM 인산 완충제 중 0.5mM
사용 기질: Gly-Pro-p-니트로아닐리드 (공급원:Sigma-Aldrich Co. Germany)
Gly-Pro-p-니트로아닐리드의 M.Wt=328.8
45mM 인산 완충제 1ml 중 3. 288 mg 기질을 저장액(stock solution)으로서 제조하였다.
0.25ml의 상기 저장액을 5ml로 희석하여 0.5mM 기질 용액을 얻었다 (각 웰에 첨가될 90㎕). 기질의 저장액은 조제 3일 내에 사용하였다.
효소 용액 : 포르신 DPP-IV(Sigma-Aldrich Germany)을 본 연구에 사용하였다. 80㎕의 트리스. HCl 완충제 중 0.4mU를 제조하였다. 본 분석을 위해 새로운 용액을 매일 제조하였다.
억제제 용액:
본 발명의 화합물을 이들 각각의 담체 내에 용해시켰다.
억제제의 다양한 농도가 사용되었다: 0.391μM, 0.781μM 및 3.125μM.
억제제 용액을 제조하여 같은 날 사용하였다.
실험 절차:
다른 농도의 억제제 담체, 기질 및 효소를 표준 절차에 따라 제조하였다. 280㎕ 효소 용액 (트리스 HC1 완충제 중 0.4-mU/80㎕)을 억제제 또는 담체 70㎕ 용액을 함유하는 에펜도르프(eppendorf)에 첨가한 후 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 30℃, 30분간 배양하였다. 기질 용액을 함유한 96 웰 플레이트를 30℃, 2분간 분광광도계 내에서 열적 평형시켰다. 후에, 100㎕의 효소-억제제 전-배양 용액을 96 웰 플레이트 내 각각의 웰에 첨가하였다. 각 농도의 억제제를 3회 실험하였다.
45mM 인산 완충제 중 0.5mM 기질만을 함유한 웰에 대하여 UV 흡광도의 변화 비율(다양한 농도의 억제제 존재 하)을 기질 용액을 함유한 효소-억제제 혼합물 첨가 후 매 10분씩 2시간 동안 385nm에서 측정하였다.
Figure 112006032217218-PCT00012
Figure 112006032217218-PCT00013
(값은 화합물 번호 18 및 24번을 제외하고는 3번의 실험 평균±SD이다)
신생 스트렙토조토신 -유도( nO STZ ) 당뇨병 래트에서 경구 내당능에 대한 화합물 번호 25 및 화합물 번호 27의 효과
체내 당 수치는 인슐린에 의해 엄격하게 조절된다. 많은 요인들이 인슐린 분비에 관여한다. 경구 당 투여는 흡수될 때 혈당 수치의 증가를 일으키고, 당 수치에서의 이러한 증가는 인슐린이 골격근과 지방세포에서의 당 흡수를 증가시키기 때문에 인슐린 분비에 의해 저하된다. 당 자극된 인슐린 분비 당뇨병에서 손상된다. 음식/당을 섭취하기 전에 인슐린을 분비하거나 인슐린 분비를 자극하는 약제로 전처리함으로써, 당뇨병에서 당 수치가 엄격하게 조절될 수도 있다. 경구 내당능 테스트는 전-당뇨병 또는 당뇨병 상태를 테스트하고 인슐린 분비촉진제 및/또는 분비제를 평가하는 실험용 마커 중 하나이다.
방법론
글루코미터(glucometer)에 의한 당 측정 원리 (One Touch, Lifescan, USA)
각 ㎠의 테스트 스트립은 하기에 기재된 적절한 농도의 이하 활성 성분을 함유한다:
글루코스 옥시다아제(glucose oxidase) 14 IU
퍼옥시다아제(peroxidase) 11 IU
3-메틸-2벤조티아졸리논히드라존 염산염 0.06 mg
3-디메틸아미노벤조산 0.12 mg
당과 산소는 글루코스 옥시다아제의 존재하에 반응하여 글루콘산과 과산화수소가 생성된다. 그 후, 과산화수소는 퍼옥시다제에 의해 반응 용액 내의 염료를 산화시켜 푸른색 염료를 생성한다 (Marks and Damson, 1965). 푸른색의 강도는 샘플 내 당 농도에 비례한다.
동물
위스타(Wistar) 래트 수컷 새끼에게 태어난 날 스트렙토조토신(STZ)을 90mg/kg의 용량으로 복막내 주사하여 유형2 당뇨병을 유발시켰다 (Portha et al, 2001). 밤새 7-10mM 사이의 공복 혈당 수치를 10-12주령의 동물을 실험에 사용하였다. 실험 당일, 동물을 자유롭게 물에 접근할 수 있도록 하고 금식시켰다.
경구 내당능 테스트 ( OGTT )( Pospisilik et al, 2002)
밤새 금식시킨 nOSTZ 래트의 외경정맥을 헤파린 처리한(100IU/ml) 식염수가 있는 폴리에틸렌 삽입관을 이용하여 에테르 마취하에 삽관하고, 목등에서 적출하였다. 동물을 마취로부터 회복시킨 후, 혈액 샘플을 '- 5분' 샘플로 표시하고 약물(0.5% 소디움 카르복시메틸 셀룰로스, Na-CMC 내)를 1ml/kg 체중의 부피로 경구 투여하였다.
약물 투여 5분 후, 혈액 샘플을 '0분' 샘플로 표시하고, lg/kg 체중 용량에서 당 부하(load)를 경구투여한다. 그 후, 혈액 샘플을 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 180, 240 및 360분 시간 간격에서 표시한다. 혈당을 글루코미터를 이용하여 측정한다.
동물을 다음의 3 그룹으로 나누었다: 1. 담체 (0.5% Na-CMC) 처리군, 2. 화합물 번호 25 처리군 (22mg/kg) 및 3. 화합물 번호 27 처리군 (22mg/kg).
계산
다양한 시간에서 혈당 변화를 기초 당 수치로부터의 증가 또는 감소 비율로서 측정하였다. 그래프는 X-축에 시간을, Y-축에 상응하는 혈당 변화의 비율로 도 1과 같이 작성하였다. 당의 곡선 아래 면적(Area under the curve, AUC)을 WinNonlin 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
Figure 112006032217218-PCT00014
Figure 112006032217218-PCT00015
생체 내 연구의 결론
1g/kg의 경구 당 부하 투여는 담체 처리 래트에 있어서 45분 시간 간격에서 당 수치 피크(기저 수치로부터 157.07±14.17%)를 갖는 밤새 금식시킨 래트에게서 혈당 상승을 유발한다. 화합물 25 및 화합물 27 처리 래트에 있어서 최고 당 수치는 담체 처리 그룹과 비교할 때 유의적으로 낮았다 (각각 99.19±17.87% 및 87.25±15.61%). 화합물 25 및 화합물 27 처리 래트에 대한 당 곡선의 아래 면적(AUC당) (각각 6939.0±1632.0 및 7554.0±955.3)은 담체 처리 래트 (15623.0±1019.0)와 비교할 때 유의적으로 낮게 관찰되었다.
분석된 다양한 실험 표지 중에서, 비-인슐린 의존성 당뇨병 (유형II)의 가장 일치하는 예고자는 높은 공복 혈청 인슐린 농도, 바로 뒤따르는 공복 혈장 당 농도 및 경구 내당능 테스트(OGTT) 후의 혈장 당이 있다. OGTT 동안 증가한 혈당 수치에 대한 반응에 있어서, 췌장의 베타 세포는 인슐린을 분비한다. 혈당 수치를 시간에 대해 그래프화할 때, 당 곡선 아래의 면적은 비-당뇨병에 비교하여 당뇨병에서 더 높게 나타난다. 이를 내당능장애라 일컬으며 혈당 수치 증가에 대해 반응하는 베타 세포의 불활성화를 유발한다. 본 조사의 결과는 화합물 25 및 화합물 27로 처리한 래트에서 향상된 내당능을 보여주며, 이는 처리한 동물의 AUC당 수치가 담체 처리 동물보다 더 낮기 때문이다. 화합물 25 및 화합물 27 전처리 래트에서 향상된 내당능은 증가한 당-자극된 인슐린 분비 때문일 수 있다. 본 조사로부터 화합물 25 및 화합물 27은 유형 II 당뇨병에서 고혈당증의 조절을 위한 유용한 후보물질일 수 있음을 결론짓는다.
자유 라디칼 제거 활성:
l. 목표:
2,2,-디페닐-1-피크릴히드라질(DPPH) 라디칼 상에서의 일반식 1의 화합물의 시험관 내 자유 라디칼 제거 활성 확인 (참조: W. Brand-Williams, M.E. Cuvelier, C. Berset "Use of a free radical method to evaluate antioxidant activity ", Lebensm.-Wiss.u. Technol., 1995, 28, Nr.1:25-30).
2. 수반 원리:
화합물의 자유 라디칼 제거 활성을 측정하기 위해, 안정한 라디칼 DPPH*과 반응시킬 수 있다. 이 라디칼 형태에서, DPPH*는 515nm의 특정 파장에서 흡수되지만, 항산화제 또는 라디칼 소거제(AH)에 의한 환원시에, 흡수는 없어진다.
반응식:
Figure 112006032217218-PCT00016
3. 제제 및 화학약품:
DPPH* (Sigma Aldrich)
메탄올 (Merck)
4. 사용 기구:
UV-가시광선 분광광도계 (Jasco)
석영 마이크로큐벳 (lml 용량)
5. 공정:
DPPH* 용액 제조:
메탄올에서 DPPH*의 10-4 M 용액을 제조하였다.
약물 용액 제조:
메탄올에서 다양한 농도(10mM, 1mM, 0.5mM, 0.25mM 및 0.125mM)의 약물 용액을 제조하였다.
대조군 용액 제조:
900㎕의 DPPH* 라디칼 용액을 에펜도르프 튜브에 첨가하였다. 여기에 메탄올 100㎕를 가하였다.
테스트 용액 제조:
900㎕의 DPPH* 라디칼 용액을 에펜도르프 튜브에 첨가하였다. 여기에 다양한 농도의 메탄올 내 약물 용액을 100㎕를 첨가하였다.
흡광도 (O.D)의 측정:
대조군 및 테스트 샘플의 흡광도를 30℃에서 30분간 배양 후, 블랭크로서 메탄올을 취하여 515 nm에서 기록하였다.
계산:
다음의 식에 따라 % 항산화제 활성을 계산하였다:
% 항산화제 활성 = 100 -[테스트 샘플의 O.D/대조군의 O.D x 100]
그 결과를 하기의 표 4에 나타내었다.
Figure 112006032217218-PCT00017
상기 표 3에 열거된 테스트 화합물은 시험관 내 (항산화제) 자유 라디칼 제거 활성을 나타낸다. 자유 라디칼의 과생산; 반응성 산소는 산화 스트레스를 유발한다. 따라서, ROS를 막을 수 있는 활성에 의하여 이들 물질들은 산화 스트레스를 감소시키는데 매우 유용하다. 항산화제 (자유 라디칼 제거제)는 산화 스트레스와 관련된 다양한 질병을 관리하는데 유용하다고 알려져 있다.
또한, 새로운 화합물은 자유 라디칼 제거 활성을 보이고, 이들은 (a)알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 운동신경세포병, 프라이온병 등과 같은 신경퇴행성 질환, (b) 당뇨병 및 당뇨 혈관합병증, (c) 장 허혈, 방사선 장염, 염증성 장질환, 위 및 직장결장암 등과 같은 장질환, (d) 알코올성 간 질환, 만성 C형 간염 등과 같은 간질환, (e) 폐암, 직장결장암, 자궁경부암, 유방암, 악성 흑생종 등과 같은 암, (f) 아테롬성 동맥경화증, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 내피 기능이상 등과 같은 심장 질환, (g) 백내장 형성, 황반변성 등과 같은 안질환, (h) HIV 질환, (i) 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 등과 같은 호흡기 질환, (j) 사구체신염, 급성 신부전 등과 같은 신장 질환의 치료에 유용하다.
테스트 결과의 논의:
경구 내당능 테스트는 전-당뇨병 또는 당뇨병 상태를 테스트하고 인슐린 분비촉진제 및/또는 분비를 평가하는 하나의 방법이다. 비록 많은 요인들이 인슐린 분비에 관여하지만, 체내 당 수치는 주로 인슐린에 의해 조절된다. 당의 경구 투여는 혈액 내의 당 수치를 증가시키고, 이는 인슐린 분비를 유발한다. 이러한 당 자극된 인슐린 분비는 당뇨병에서 손상된다. 음식/당 섭취 전에 인슐린을 분비하거나 자극하는 약물로 전처리함으로써, 당 수치의 상승은 조절될 수 있다.
AGE 형성과 함께 자유 라디칼은 당뇨병의 거대혈관병성 (아테롬성 동맥경화증, 심장동맥병) 및 미세혈관병성 (신경병증, 막망변증,신장병증) 합병증을 유발한다.
표 3에 열거된 테스트 화합물은 시험관 내 (항산화제) 자유 라디칼 제거 활성을 나타낸다. 새로운 화합물은 자유 라디칼 제거 활성을 나타내고, 당뇨병 및 당뇨 혈관합병증(DVCs)의 치료에 유용하다.
연구 대상인 DPP-IV 억제제는 당뇨병을 조절할 뿐만 아니라, 이들의 항산화 활성에 의하여 당뇨 합병증을 예방하는 것으로 기대된다.
본 발명의 대표적 화합물의 제조 :
본 발명의 화합물은 아래 설명한 바와 같이 반응식 I, lA, 2 또는 3에 따른 다른 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006032217218-PCT00018
제제 및 반응식 I을 위한 조건:
[a] (I) Et3N, THF, K2CO3, CICH2COCl, 0~20 ℃, 2.5~3.0 시간. (Ⅱ) (CF3 CO)2O/THF;
[b] K2CO3, KI, THF, 환류, 6~20 시간.
[c] CF3COOOH, 실온, 10-20 분.
[d] 헥산/환류, 2~4 시간.
[e] NaBH4, MeOH, 환류, 4~20 시간
[f] Neat, 환류
[g] (i)알데히드/케톤, MeOH, 환류, (ii) NaCNBH3, TiCl4, MeOH
[h] (i)R8NHCOCl 또는 R8SO2Cl 또는 R8COCl, TEA, THF, 0-20℃ (ii) [c]
설명:
반응식 (I)에 도시된 일반적인 방법으로 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 상응하는 산으로부터의 (R)-(-)-티아졸리딘-4-아미드 합성에 대한 문헌에 기술된 바와 동일한 방법에 따라 L-프롤린으로부터 4 단계로 일반식 (1)의 개시 아미드 화합물, 즉 L-프롤린아미드를 제조한다.
Ref. 2000년 8월 29일자에 출원된 미국 특허-6110949, Doreen M et al, Bio. Org. Med. Chem. Lett. 6 (22), 1996,2745-48]. 아미드의 클로로아세틸화에 이어 탈수를 수반하는 2 단계에 걸쳐, L-프롤린아미드(1)를 일반식(3)의 1-클로로아세틸-2-시아노피롤리딘으로 전환시켰다. [Ref. 2000년 9월 26일자에 출원된 US 특허-6124305, 2000년 6월 15일자에 출원된 WO-0034241 및 2000년 4월 1일자에 출원된 US 특허 제 6011155호].
유사한 방식으로, 또 다른 출발 물질 일반식 (4)의 3-클로로아세틸-4-시아노티아졸리딘을 다음 2단계 반응 순서에 따라 제조한다. 단계-1은 0 내지 20℃의 온 도에서 2.5 내지 3시간 동안, 탄산 칼륨과 같은 염기 및 테트라하이드로퓨란 등의 불활성 유기 용매의 존재 하에 일반식 (2)의 티아졸리딘 아미드를 클로로아세틸클로라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 단계-2는 양호하게는 20℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란 등의 불활성 유기 용매의 존재하에 수행된 2 당량의 삼불화초산 무수물과 함께, 단계-1에서 제조된 3-클로로아세틸-티아졸리딘-4-아미드의 탈수를 포함한다.
본 발명의 제 2 주성분, 즉, 일반식 (18) 및 (19)의 N-2-치환된-tert-부틸 카르바제이트는 통상의 방식으로 제조한다. 일반식(17)의 tert-부틸 알킬리딘 카르바제이트는 tert-부틸 카르바제이트(15)의 헥산 또는 테트라하이드로퓨란 용액을 적절한 알데하이드 또는 일반식 (16)의 케톤과 함께 1:1의 몰비로 2~4 시간 동안 환류시킴으로써 제조할 수 있다. [Ref. Dutta Anand S et. al., J. Chem. Soc. PerkinI, 1975,1712-1720. Ghali N.I et al, J. Org. Chem. 46, 1981,5413-5414].
이전 단계에서 형성된 알킬리딘 카르바제이트는 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 양호하게는 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드 등의 금속 수산화물을 이용하여 일반식(18)의 N-2 치환된-tert-부틸 카르바제이트로 환원된다. 상기 반응에 있어서 용매는 메탄올 또는 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매이며, 25 내지 70℃ 범위의 온도에서 4 내지 20 시간 반응시킨다.
한편, THF의 존재하에 요오드화 칼륨 등의 촉매 및 탄산 칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 또는 순수(neat) 반응 조건하에서, 알킬 또는 아릴 할라이드 바람직 하게는 상응하는 클로라이드 또는 브로마이드에 의한 tert-부틸 카르바제이트의 직접적인 알킬화 반응은 일반식 (19)의 카르바제이트 유도체를 제공한다. THF에서 K2CO3/KI의 존재하에 tert-부틸 카르바제이트 유도체 (18) 또는 (19)와 일반식 (3) 또는 (4)의 클로로아실 유도체의 커플링은 히드라지노아실 유도체 (11),(7), (12) 또는 (8)를 생산하고, 트리플루오로 아세트산을 이용하여 탈보호 상에서, 트리플루오로아세트산염으로서 최종 화합물 (13), (9a), (14) 또는 (10a)를 각각 제공한다. 추가로 화합물 9(a) 또는 10(a)와 적절한 알데하이드와의 반응에 이어, TiCl 4 (티타늄 테트라클로라이드)의 촉매 화합물의 존재하에 소듐 보로하이드라이드 또는 소디움 시아노보로하이드라이드 등의 금속 수산화물을 이용한 환원 반응은 화합물 9(b) 또는 10(b)를 생산한다.
화합물 9(a) 또는 10(a)와 적절한 산 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드와의 유사 반응은 각각의 화합물 9(c) 또는 10(c)를 생산한다.
또한, 히드라지노 유도체 (5) 또는 (6)은 상응하는 클로로아실 유도체(3) 또는 (4)로부터 tert-부틸 카르바제이트 자체와의 반응에 의하여 제조할 수 있다. 알킬 할라이드에 의한 화합물 (5) 또는 (6)의 알킬화는 말미에서 두번째의 중간체(7) 또는 (8)을 각각 생산한다.
또한, 화합물 (5) 또는 (6)은 적절한 카르바모일 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 산 클로라이드와의 반응에 이어 트리플루오로 아세트산에 의한 탈수에 의해 화합물 5(a) 또는 6(a)를 각각 생산한다.
다른 실시 형태에서 본 발명의 화합물은 아래에 주어진 반응식 1A에 따라 또 한 합성될 수 있다.
Figure 112006032217218-PCT00019
Fmoc : 9-플루오레닐 메톡시 카보닐
Boc: tert-부톡시 카보닐
TFA : 트리플루오로 아세트산
(a)(i) 메탄올, BoCNHNH2, 환류, 2-3 시간.
(ii) 메탄올, 0℃ 실온, NaCNBH3, TiCl4
(b) K2C03, KI, THF, 환류, 24-40 시간.
(c) 모르폴린
(d) 산, EDCI, DIEA, THF 또는 산 클로라이드, TEA, THF 또는 카르바모닐 클로라이드, TEA, THF 또는 술포닐 클로라이드, THF, TES 또는 알킬 할라이드, K2C03, THF, 환류 또는 N-치환된 클로로아세타미드, K2C03, THF, 환류.
(e) CF3COOH, 실온, 10-20 분.
(f) 4N-HCl-디옥산
반응식 1A는 질소 보호된 고리 케톤이 출발 물질로 사용되는 반응을 커버한다. 상기 보호는 예를 들어 Fmoc 기에 의한다.
일반식 11 또는 12의 화합물은 반응식-lA에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 여기에서, 질소 보호된 케톤 용액을 tert-부틸 카르바제이트 (15)(이전에 언급)와 환류하고, 이어 촉매량의 티타늄 테트라클로라이드의 존재하에 소디움 시아노보로하이드라이드와 같은 금속 수화물을 사용하여 시프(schiffs) 염기를 환원한다. 테르라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 상응하는 클로로아실 유도체 (3) 또는 (4)와 이전 단계에서 얻어진 N-2-치환된 tert-부틸 카르바제이트를 반응은 질소 보호된 커플 산물을 생성한다. 보호기의 제거는 자유 아미노기를 생성한다. 상기 자유 아미노기의 기능화는 화합물 번호 11 또는 12를 생성한다. 트리플루오로 아세트산 또는 4N-HCI-다이옥산에 의한 Boc 기의 탈보호는 트리플레이트 또는 히드로클로라이드 염으로서 최종 화합물을 각각 생성한다.
더욱 상세하게 일반식 11 또는 12의 화합물은 아래의 반응 단계에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006032217218-PCT00020
상기 식에서, R4 및 X는 상기 정의한 것과 같다.
(a) N-보호된 고리 케톤(11) 바람직하게 Fmoc 보호를 알코올 용매 내 BocNHNH2와 1~8시간 가열하면서 반응하고, 이어서 0~35℃에서 알콜 용매 내 환원에 의해 (21) N-2-치환된 tert-부틸 카르바제이트를 생성.
(b) 상기 카르바제이트 유도체를 염기와 유기 용매 하, 임의적으로 요오드화 칼륨 존재하에서, 20~50시간 고온에서 3 또는 4와 커플링하여 커플 산물 (31)를 생성.
(c) 10~40℃, 1~4시간 동안 염기, 바람직하게는 모르폴린을 사용하여 상기 단계 (b)에서 생성된 31의 탈보호시켜 화합물 (4l) 생성.
(d) 탈보호된 산물 (4l)를 기능화하여 원하는 치환기 R4를 갖는 일반식 11 또는 12의 화합물 생성.
아래의 반응식 2는 본 발명 화합물의 또 다른 합성 경로이다.
Figure 112006032217218-PCT00021
반응식-2를 위한 제제와 조건:
[a] : (Boc)20, NaOH, 다이옥산, H2O, 0-25℃, 2~4 시간;
[b] : NOSU, DCC, DCM, THF, 0~15℃, 3~5 시간;
[c] : HOBT, DCC, DIEA, DCM, -5~25℃, 6~16 시간;
[d] : DCM 또는 THF, 5~25℃, 12~22 시간;
[e] : (CF3CO)20, DCM 또는 THE, 실온, 1~3 시간 ;
[f] : CF3COOH, CH3CN, 실온, 3-4 시간;
[g] : R7Br, Et3N, K2CO3, THF, CH3CN 또는 RBr, Et3N, THF, 0~60℃, 1~25 시간.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 화합물에서, 일반식(I)에 언급된 'k' 값은 '0'이며, 따라서, R4와 R6는 O, S 및 NR7 중에서 독립적으로 선택된 임의로 2개 또는 3개 헤테로원자를 함유하는 임의의 6 또는 7 원환을 함께 형성하고, R1은 수소
이며, N1은 수소에 부착된다. 일반식(II)에 나타낸 바와 같이, 화합물들은 반응식-II에 도시된 바와 같이 일반적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure 112006032217218-PCT00022
페페라진-2-카르복실산 디염산염 (20)는 Boc (tert-부틸옥시카르보닐) 또는 CBZ (벤질옥시카르보닐) 등의 통상의 보호기를 사용함으로써 최초로 보호된다. 보 호된 산(21)은 L-프롤린아미드 (1) 또는 (R)-(-)-티아졸리딘-4-아미드 (2)와 커플링되어 커플 생성물 (23) 또는 (24)를 생성한다. 이는 제 1 디클로로헥실카르보디이미드(DCC) 매게된 산 (21)과 N-히드록시숙신이미드 (NOSU)와의 커플링에 의해서 활성 에스테르 (22)를 형성하고 이어서 아미드 (1 또는 2)와 반응하여 완성되거나, 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT), DCC 및 디이소프로필에틸아민(DIEA) 등의 3차 아민 등의 존재하에 아미드 (1 또는 2)와 보호된 산 (21)을 직접적으로 커플링함으로써 완성할 수 있다. 탈수제로 트리플루오로아세트산 무수물을 사용한 커플링 생성물 (23 또는 24)의 탈수 반응은 상응하는 시아노 유도체 (25 또는 26)을 생성한다. 트리플루오로아세트산 무수물의 존재 하의 화합물 (25 또는 26)의 탈보호에 이어 아릴 또는 아릴 할라이드를 사용하여, 또는 아실 또는 술포닐 할라이드와 함께 피페리진환의 N-4에서 탈보호된 화합물 (27 또는 28)의 위치선택성 기능성화는 일반식 (29, 30)에 나타낸 목적 화합물을 생성한다. 이 화합물 (29, 30)은 Boc 기 등의 비극성 보호기를 이용하여 피페리진환의 N-1에서 이들을 재보호함으로써 임의로 정제될 수 있고, 이로써, 더욱 비극성인 화합물을 만들고, 이어서 트리플루오로아세트산을 이용하여 이 컬럼 정제된 중간체의 Boc 기의 탈보호에 의하여 트리플루오로아세트산염(31, 32)으로서 최종 화합물이 형성된다.
Figure 112006032217218-PCT00023
반응식 Ⅲ을 위한 제제 및 조건:
a) Et3N, THF 또는 DCM, -25 내지 4 ℃, N2, 10~16 시간.
b) Et3N, THF 또는 DCM, 환류, 6~10 시간.
c)(CF3CO)20, THF, 실온, 2~4 시간.
d) CF3COOH, THF, 5℃ 내지 실온, 0.5 내지 2 시간.
e) NaHC03 수용액
f) MeOH.HCl
g) Et3N, THF, -5 내지 0℃, 1~2 시간, N2 .
h) Et3N, THF, 5 내지 60℃, 12~18 시간.
본 발명의 또 다른 형태에서, 식 (Ⅲ)(여기서, 식 (I)에 언급된 'n'값이 '0'임)에 나타낸 화합물은 반응식 Ⅲ에 언급된 일반적인 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112006032217218-PCT00024
염기로서 트리에틸아민 존재하에, 문헌에 언급된 방법에 의하여 2,4,5-트리클로로페놀 및 트리메틸클로로포르메이트(33)로부터 제조된, 2,4,5-트리클로로페닐 클로로포르메이트(34)과의 반응으로 N-2-치환 tert-부틸 카르바제이트 (18)는 카르바제이트 유도체 (35)를 생성한다. [Ref. Konakahara T 등, Synthesis, 1993, 103-106.]
4~10 시간 환류하에, THF 등의 유기 용매에서 염으로서 3차 아민, 바람직하 게는 트리에틸아민의 존재하에 L-프롤린아미드 (1) 또는 티아졸리딘 아미드 (2)와의 커플링 상에서 카르바제이트 유도체 (35)는 커플링 생성물 (36, 37)을 제공한다. 이들 아미드 유도체 (36,37)은 저온 (-5℃ 내지 0℃)에서 Et3N의 존재하에 트리클로로메틸 클로로포르메이트를 이용한 tert-부틸-카르바제이트(18)의 클로로카로보닐화에 이어, 8시간 내지 12 시간 25℃ 내지 60℃의 온도범위에서 Et3N/THF의 존재하에 아미드 (1, 2)와 카르바제이트 (38)의 클로로카르보닐 유도체와의 커플링에 의하여 또한 생성될 수 있다.
이어서, 2~4 시간 5℃ 내지 30℃의 온도에서, THF에서 트리프루오로아세트산 무수물에 의한 아미드 유도체(36, 37)를 통상적으로 탈수하고, 이어서, 0.5 시간 2시간 5℃ 내지 30℃의 온도에서 트리플루오로아세트산과 같은 탈보호제로 대응하는 시아노 유도체 (39, 40)를 탈보호하여, 트리플루오로아세트산염으로서 최종 화합물(41, 42)을 형성한다. 이들 화합물은 임의적으로 중탄산나트륨 (수용액) 등의 알칼리 수용액으로 중화함으로써 정제시킬 수 있으며, 이와 같이 하여 얻은 유리 염기는 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제한 다음 1~2 시간 10℃ 내지 20℃에서 메탄올성 염산으로 처리하여 염산염 (43, 44)으로 전환시킬 수 있다.
도 1: 담체 대 화합물 25 및 27의 생체 내 연구 결과를 도 1에 나타내었다.
반응식 IA의 대표적인 실시예
실시예 -1
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-술포닐아미노페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라진]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드 (화합물 번호 27)
단계-1
4-피페리돈 모노히드로클로라이드 하이드레이트 (30g, 0.2mol)와 탄산나트륨 (22g, 0.207 mol)의 300ml 물의 교반 용액에 0℃ 30분간 9-플루오레닐메톡시숙시니미드 (74g, 0.22 mole)의 300ml 다이옥산 용액을 적가했다. 실온에서 7시간 교반시킨 후, 1000ml의 냉각수를 계속 교반하면서 첨가하였다. 분리된 고체는 여과시키고, 물 (500ml)로 세척한 후, 6시간 60℃에서 건조시켜, 60gm의 9-플루오레닐메톡시카보닐-4-피페리돈을 얻었다 (수득률:93%).
단계-2
단계-1에서 얻은 생성물(60gm, 0.20mol)을 메탄올 (300ml) 내 tert-부틸 카르바제이트 (27gm, 0.204mol)로 3시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 200ml 디에틸 에테르로 처리하여 여과 후, 시프 염기 (희색 고체)를 얻었다. 얻은 고체의 500ml 메탄올 교반 용액에 0℃에서 소디움 시아노보로하이드라이드 (23g, 0.37mol)의 100ml 메탄올 용액을 부분적(portion-wise)으로 첨가한 후, 0℃에서 촉매량의 티타늄 테트라크로라이드 (4ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반, 증발시키고 물 (1000ml)로 처리하여 여과하였다. 획득한 침전물을 디클로로메탄에 용해한 후, 물로 세척하고 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 증류하여 정제되지 않은 목적 생성물 (63g, 수득률 80%)을 획득하였다.
단계-3
단계-2에서 얻은 정제되지 않은 생성물 (20g, 0.045mol)을 탄산칼륨 (7.5g, 0.052mole) 및 요오드화 칼륨 (0.8g, 0.005 mole) 존재하에서 24 시간, 건조 테트라히드로퓨란 (300ml) 내에서 클로로아세틸-4-시아노티아졸리딘(10.4g, 0.052mole)으로 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 증류한 후, 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여, 원하는 생성물(수득률 30%)을 얻었다.
단계-4
단계-3에서 얻은 생성물을 25ml 모르폴린 내에서 1.5 시간 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 100ml 냉각수에 붓고 여과시켰다. 여과는 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조, 증류하여 고체(3.5g, 수득률 : 70%).
단계-5
단계-4에서 얻은 생성물을 (6g, 0.016mole) 100ml 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, N-[4-술포닐아미노페닐]클로로아세타미드 (4.7g, 0.019mole), 탄산칼륨 (2.8g, 0.02 mole)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 18시간 환류하고, 여과, 증발한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 에틸아세테이트 : 헥산, (70 : 30) 1.8g, 수득률:20%).
단계-6
단계-5에서 얻은 생성물 (1.2g, 0.002mole)을 실온에서 3시간 4-N-다이옥산 HCl (8ml) 내에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 20ml 메탄올 및 50ml 디에틸 에테르 를 첨가하였다. 분리시킨 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 흡입 건조되고 최종적으로 정제되지 않은 생성물을 메탄올-디에틸에테르 혼합물 (1:1)을 이용하여 정제하여, 표제 화합물, 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-( 4-술포닐아미노페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라진]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드 (화합물 번호 142) (770mg, 수득률:70%)을 얻었다.
아래의 대표적인 화합물은 반응식 IA 합성 경로를 따라서 제조할 수 있다.
실시예 -2
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-클로로피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸(s)-(+)-4-시아노티아졸리딘트리스-트리플루오로아세테이트 (화합물 번호 1)
수득률 : 87%
Figure 112006032217218-PCT00025
실시예 -3
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-브로모티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.(화합물 번호 2)
수득률 :70%
Figure 112006032217218-PCT00026
실시예 -4
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-아미노)에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 3)
수득률 : 50%
Figure 112006032217218-PCT00027
실시예 -5
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4,5-di메틸티아졸e-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일)히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘,트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 4)
수득률 : 50%
Figure 112006032217218-PCT00028
실시예 -6
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2(5-시아노피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4- 일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 5)
수득률 : 40%
Figure 112006032217218-PCT00029
실시예 -7
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(클로로피리딜-3-일)아미노에틸)피페리딘-4-일)) 히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 6)
수득률 : 50%
Figure 112006032217218-PCT00030
실시예 -8
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(2-플루오로벤질)아미노 에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트 (화합물 번호7)
수득률 : 45%
Figure 112006032217218-PCT00031
실시예 -9
3-[1-옥소-2-(1-(1-페녹시에틸)피페리딘-4-일)히드라지노]에틸-4-시아노-티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 8)
수득률 : 70%
Figure 112006032217218-PCT00032
실시예 -10
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-클로로피리딘-2-일)아미노 에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-2-시아노피롤리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 9)
수득률 : 70%
Figure 112006032217218-PCT00033
실시예 -11
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-시클로헥실)아미노에틸)피페리딘-4-일)히드라지노]에틸-4-시아노티아졸린, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 10)
수득률 : 75%
Figure 112006032217218-PCT00034
실시예 -12
3-[(1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(3-이소프로폭시 프로판-1-일)아미노 에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 11)
수득률 : 70%
Figure 112006032217218-PCT00035
실시예 -13
3-[l-옥소-2-(l-(l-(2-옥소-2-(2-(티오펜-2-일)에틸) 아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 12)
수득률 : 70%
Figure 112006032217218-PCT00036
실시예 14
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트 (화합물 번호 13)
수득률 : 60%]
Figure 112006032217218-PCT00037
실시예 -15
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-에톡시카보닐 메틸 티아졸-2-일)아미노 에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 14)
수득률 : 60%
Figure 112006032217218-PCT00038
실시예 -16
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노 에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 15)
수득률 : 75%
Figure 112006032217218-PCT00039
실시예 -17
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-아미노술포닐페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 16)
수득률 : 50%
Figure 112006032217218-PCT00040
실시예 -18
3-[1-옥소-2-(1-(1-(3-옥소-3-시클로프로필)아미노프로필)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트 (화합물 번호 17)
수득률 : 50%
Figure 112006032217218-PCT00041
실시예 - l9
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-클로로피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일)-2-메톡시카보닐)히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드. (화합물 번호 18)
수득률 : 80%
Figure 112006032217218-PCT00042
실시예 -20
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(티아졸-2-일)-아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 19)
수득률 : 60%
Figure 112006032217218-PCT00043
실시예 -21
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(2-메톡시에틸)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 20)
수득률 : 50%
Figure 112006032217218-PCT00044
실시예 -22
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 21)
수득률 : 50%
Figure 112006032217218-PCT00045
실시예 -23
3-[1-옥소-2-(1-(3-피리딜아세틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 22)
수득률 : 60%
Figure 112006032217218-PCT00046
실시예 -24
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일))히드라지노] 에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트 (화합물 번호 23)
수득률 : 70%
Figure 112006032217218-PCT00047
실시예 -25
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-시아노피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리히드로클로라이드. (화합물 번호 25)
수득률 : 80%
Figure 112006032217218-PCT00048
실시예 -26
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(2-클로로피리딘-3-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리히드로클로라이드. (화합물 번호 26)
수득률 :
Figure 112006032217218-PCT00049
실시예 -27
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-아미노술포닐페닐)아미노에틸)피페리딘-4- 일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드. (화합물 번호 27)
Figure 112006032217218-PCT00050
실시예 -28
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-클로로페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드. (화합물 번호 28)
Figure 112006032217218-PCT00051
실시예 -29
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(벤조티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일)) 히드라진]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드. (화합물 번호 29)
Figure 112006032217218-PCT00052
실시예 -30
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일)) 히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드. (화합물 번호 30)
Figure 112006032217218-PCT00053
실시예 -31
3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-시클로프로필-1-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드. (화합물 번호 31)
Figure 112006032217218-PCT00054
아래의 대표적인 화합물은 반응식 I의 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
실시예 -32
3-[1-옥소-2-(1-(1-(5-메틸피라진-2-일카보닐)아미노-4-시클로헥실))히드라 지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트. (화합물 번호 24)
수득률 : 50%
Figure 112006032217218-PCT00055
실시예 -33
3-[1-옥소-2-(2-ter-부틸옥시카보닐)히드라지노]에틸-4-시아노옥사졸리딘. (화합물 번호 32)
수득률 : 5%
Figure 112006032217218-PCT00056
본 발명의 화합물은 또한 상기 설명한 반응식 2 및 3의 방법으로 제조될 수 있다.
약제학적 조성물
약제학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양의 일반식 I의 화합물로 단독 또는 혼합의 형태로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및 적어도 하나의 활성 요소를 포함하는 약제학적 투약 제형의 제제로 화합물을 투여하는 것 이 일반적이다. 이러한 투약 제제는 경구, 국부, 경피, 피하, 근육 내, 정맥 내, 비 내, 폐 내 등을 포함하는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 제제의 투여는 예를 들어, 약 30 mg/kg까지의 사용량에서 확장된 기간에 걸쳐 일어날 수 있다. 약제학적 조성물은 화합물 중량당 0.5% 내지 90%의 범위일 수 있다.
제시된 아래의 약제학적 제제는 단지 실시예의 방식에 의한 것이고, 사용될 수 있는 형태를 한정하려는 것은 아니다.
경구 제제
경구 제제는 고체 투여 형태, 예를 들어, 펠렛, 파우더, 새쉐이 또는 정제 또는 캡슐제와 같은 뚜렷한 유니트 등의 형태로 투여될 수 있다. 다른 경구적으로 투여되는 약제학적 제제는 바로 사용할 수 있는 형태이거나 혼합물, 시럽, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 재구성에 적합한 다른 형태인 일상(monophasic) 및 이상(biphasic) 액상 투여 형태를 포함한다. 추가적으로 제제는 희석제, 분산제, 완충제, 안정화제, 용해제, 계면활성제, 보존제, 킬레이트화제 및/또는 사용되는 다른 약제학적 첨가제를 포함할 수 있다. 수성 또는 비수성 담체 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 원한다면, 적절한 감미제, 향미제 또는 유사 성분을 포함할 수 있다. 현탁액 또는 에멀젼의 경우, 적절한 농축화제 또는 현탁제 또는 에멀젼화제가 추가적으로 존재할 수 있다. 다르게는, 화합물은 다른 첨가제와 관련없이, 캡슐 또는 새쉐이와 같은 이들의 순수한 형태로서 투여될 수 있다. 또한, 담체와 함께 투여될 수 있다. 약제학적 제제는 매트릭스 또는 확산 조절 시스템에 의하여, 활성 성분의 방출을 천천히, 늦추거나 또는 조절할 수 있다.
본 발명 또는 이의 염 또는 적절한 복합체가 정제와 같은 뚜렷한 유니트 투여 제형일 때, 추가적으로 본 기술 분야에서 사용되는 의학적으로 불활성인 첨가제를 포함할 수 있다. 적절한 첨가제의 몇몇 예로서는 락토오스, 셀룰로스 및 미정질 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 메틸셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 제2인산 칼슘, 만니톨, 전분, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아와 같은 다양한 검, 트래거캔스, 잔탄, 알지네이트 및 이들의 유도체, 소르비톨, 덱스트로스, 자일리톨, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 미네랄 오일, 글리세릴 모노 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 소디움 스타치 글리콜레이트, 크로스 포비돈, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스; 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬에테르, 당 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필 블럭 공중합체, 폴리에톡시화된 지방산 모노에스테르, 디에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 다양한 에멀젼화제를 포함한다.
경구 투여 형태의 제제:
일반적 정제는 아래의 조성을 가질 수 있다:
경구 제제
정제 제형은 아래의 조성에 따라 제조될 수 있다.
실시예 -34
성분 Qty. (mg/정제)
활성 성분* 20.0 mg
미정질 셀룰로스 200.0 mg
전분 50.0 mg
마그네슘 스테아레이트 5.0 mg
탈크 2.0 mg
*화합물 번호 1~32 중의 하나 이상
실시예 -35
성분 Qty. (mg/정제)
활성 성분* 10 mg
락토오스 75 mg
전분 50 mg.
폴리비닐 피롤리돈(10% 수용액) 5 mg
소디움 스타치 글리콜레이트 5 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
콜로이드성 실리콘-디옥사이드 5 mg
*화합물 번호 1~32 중의 하나 이상
실시예 36
성분 Qty.(mg/tablet)
활성 성분* 5.0mg
미정질 셀룰로스 80.5 mg
전분 8.0 mg.
탈크 3.3 mg
마그네슘 스테아레이트 1.6 mg
콜로이드성 실리콘-디옥사이드 1.6 mg
*화합물 번호 1~32 중의 하나 이상
활성 성분, 락토오스 및 전분을 40# 체를 통과시켜 스트리닝하고 혼합한다. 그 후, 혼합물을 폴리비닐 피롤리돈 용액으로 과립화한다. 생성물을 번호 16 체를 통과시켜 스크리닝한다. 그 후, 생성된 과립을 50~60℃에서 건조시킨 후, 16-메쉬 체를 통과시킨다. 소디움 스타치 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 60-메쉬 체를 통과시기고, 과립과 혼합한다. 그 후, 생성된 혼합물을 압축하여 정제로 만든다.
상기 성분은 다른 통상적인 원료에 의하여 혼합되어 정제활 될 수 있다.
비경구 제제
비경구 투여를 위하여, 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 적절한 복합체는 수성 또는 비수성 담체 또는 이들의 혼합물인 멸균 담체 내에 존재할 수 있다. 담체의 예로는 물, 에틸 올레이트, 오일 및 폴리올 유도체, 글리콜 및 이의 유도체를 포함한다. 주사용 제제는 안정화제, 용해제, pH 조절제, 완충제, 항산화제, 공통 용매, 복합체, 등장화제 등과 같은 일반적인 첨가제를 포함할 수 있다.
몇몇 적절한 첨가제로서는 예를 들어, 타르트레이트, 사이트레이트 또는 유사 완충제, 알코올, 염화나트륨, 덱스트로스, 고분자량 폴리머이다. 또 다른 방안은 멸균 파우더 재구성이다. 화합물은 하루 한번 이상으로 주사되는 형태, 정맥 내 주입/점적, 또는 적절한 데포(depot) 제제의 형태로 투여될 수 있다.
주사 투여를 위하여, 활성 성분 또는 이의 염은 멸균 담체에 용해되거나 분산된다. 담체는 수성 또는 비수성일 수 있으며, 적절한 계면활성제, 용해제, 완충제, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 공통용매, 킬레이트화제, 등장화제 등일 수 있다. 통상적으로 사용되는 다양한 첨가제는 프로필렌 글리콜, 폴리텐 글리콜, 만니톨, 염화나트륨, 에틸올레이트, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 캐스터 오일, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 당 에스테르; 포스페이트, 숙시네이트, 사이트레이트, 보레이트와 같은 다양한 완충제, 소디움 메타비설파이트와 같은 항산화제를 포함한다.
아래의 성분을 함유하는 주사용 제제가 제조될 수 있다:
실시예 37
성분 Qty.
활성 성분* 1 mg
폴리틸렌 글리콜 0.1ml
등장 식염수/WFI to 1ml
소디움 메타비설파이트
*화합물 번호 1~32 중의 하나 이상
다른 제제
피부 적용 및 구강 전달을 위하여, 추천되는 제제는 일반식 I 화합물의 적절한 화합물을 포함하는 겔, 연고, 크림, 패취, 도찰제(liniment), 로션, 경구린스, 가글 및 치약이다.
상기 예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 수단이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

Claims (18)

  1. 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로고리 화합물, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 용매화합물 또는 염:
    a) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-클로로피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸(s)-(+)-4-시아노티아졸리딘 트리스-트리플루오로아세테이트.
    b) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-브로모티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.
    c) 3-[l-옥소-2-(l-(l-(2-옥소-2-아미노)에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    d) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.
    e) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2(5-시아노피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.
    f) 3-[1-옥소-2-(-1-(-1-(2-옥소-2-(2-클로로피리딜-3-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.
    g) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(2-플루오로벤질)아미노에틸)피페리딘-4- 일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    h) 3-[1-옥소-2-(1-(1-페녹시에틸)피페리딘-4-일)히드라지노]에틸-4-시아노- 티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    i) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-클로로피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-2-시아노피롤리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.
    j) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-시클로헥실)아미노에틸)피페리딘-4-일)히드라지노]에틸-4-시아노티아졸린, 비스-트리플루오로아세테이트.
    k) 3-[(1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(3-이소프로폭시프로판-1-일)아미노에틸) 피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    1) 3-[l-옥소-2-(l-(l-(2-옥소-2-(2-(티오펜-2-일)에틸아미노에틸)피페리딘- 4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    m) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(3-클로로-4-플로오로-페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    n) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-에톡시카보닐메틸티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.
    o) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    p) 3-[l-옥소-2-(l-(l-(2-옥소-2-(4-아미노술포닐페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    q) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(3-옥소-3-시클로프로필)아미노프로필)피페리딘-4-일 ))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    r) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-클로로피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일)-2-메톡시카보닐)히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드.
    s) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(티아졸-2-일)-아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.
    t) 3-[l-옥소-2-(l-(l-(2-옥소-2-(2-메톡시에틸)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    u) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.
    v) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(3-피리딜아세틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 비스-트리플루오로아세테이트.
    w) 3-[l-옥소-2-(l-(l-(2-옥소-2-(벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.
    x) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(5-메틸피라진-2-일카보닐)아미노-4-시클로헥실))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리스-트리플루오로아세테이트.
    y) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(5-시아노피리딘-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드.
    z) 3-[1-옥소-2-(l-(l-(2-옥소-2-(2-클로로피리딘-3-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드.
    aa) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-아미노술포닐페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드.
    bb) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(4-클로로페닐)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드.
    cc) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-옥소-2-(벤조티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드.
    dd) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 트리히드로클로라이드.
    ee) 3-[1-옥소-2-(1-(1-(2-시클로프로필-1-일)아미노에틸)피페리딘-4-일))히드라지노]에틸-4-시아노티아졸리딘, 디히드로클로라이드. 및
    ff) 3-[-옥소-2-(2-ter-부틸옥시카보닐)히드라지노]에틸-4-시아노옥사졸리딘.
  2. 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 첨가제와 혼합된 제 1 항에서 청구한 하나 이상의 화합물, 이들의 입체이성질체, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 첨가제와 혼합된 제 1 항에서 청구한 하나 이상의 화합물, 이들의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 이들을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인 간을 포함하는 포유동물의 생체 조직에서 효소 DPP-IV를 억제하는 방법.
  4. 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 첨가제와 혼합된 제 1 항에서 청구한 하나 이상의 화합물, 이들의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 이들을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 생체 조직에서 자유 라디칼을 제거하는 방법.
  5. 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 첨가제와 혼합된 제 1 항에서 청구한 하나 이상의 화합물, 이들의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 이들을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 내당능장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  6. 제 1 항에서 청구한 하나 이상의 화합물, 이들의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 이들을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에 있어서 DPP-IV와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 질환은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
    a) 쿠싱 증후군;
    b) 갑상선기능항진증;
    c) 비만;
    d) 고글루카곤혈증;
    e) 궤양 및 HIV 감염을 포함하는 질환;
    f) 증가된 위배출, 산 분비 및 허기와 관련된 질환;
    g) 다발경화증을 포함하는 자가면역질환;
    h) 류마티스성 관절염;
    i) 그레이브 질환;
    j) 설사;
    k) 장질환 환자에 있어서의 점막 재생
    l) 성장 호르몬 결핍;
    m) 신경계 및 신경심리적 질환 및
    n) 암 및 종양.
  7. 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 첨가제와 혼합된 제 1 항에서 청구한 하나 이상의 화합물, 이들의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양을 이들을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 체세포 내의 자유 라디칼 축적에 의하여 발생하는 질환이 있는 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 질환은 (a) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 운동신경세포병 및 프라이온병과 같은 신경퇴행성 질환,(b) 당뇨병 및 당뇨 혈관합병 증, (c) 장 허혈, 방사선 장염, 염증성 장질환, 위 및 직장결장 암과 같은 장질환, (d) 알코올성 간 질환 및 만성 C형 간염 등과 같은 간질환, (e) 폐암, 직장결장암, 자궁경부암, 유방암 및 악성흑색종과 같은 암, (f) 아테롬성 동맥경화증, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중 및 내피 기능이상과 같은 심장 질환, (g) 백내장 형성 및 황반변성과 같은 안질환, (h) HIV 질환, (i) 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식과 같은 호흡기 질환, 및 (j) 사구체신염 및 급성 신부전과 같은 신장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  9. 인간을 포함하는 포유동물의 생체 조직 내에서 효소 DPP-IV를 억제하는데 유용한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항에서 청구한 화합물, 이들의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 용매화합물 또는 염의 용도.
  10. 인간을 포함하는 포유동물의 생체 조직으로부터 자유 라디칼을 제거하는데 유용한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항에서 청구한 화합물, 이들의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 용매화합물 또는 염의 용도.
  11. 인간을 포함하는 포유동물에 있어서 내당능장애의 치료 및/예방에 유용한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항에서 청구한 화합물, 이들의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 용매화합물 또는 염의 용도.
  12. 인간을 포함하는 포유동물에 있어서 DPP-IV와 관련된 질환의 치료 및/예방에 유용한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항에서 청구한 화합물, 이들의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 용매화합물 또는 염의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 질환은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
    a) 쿠싱 증후군;
    b) 갑상선기능항진증;
    c) 비만;
    d) 고글루카곤혈증;
    e) 궤양 및 HIV 감염을 포함하는 질환;
    f) 증가된 위배출, 산 분비 및 허기와 관련된 질환;
    g) 다발경화증을 포함하는 자가면역질환;
    h) 류마티스성 관절염;
    i) 그레이브 질환;
    j) 설사;
    k) 장질환 환자에 있어서의 점막 재생;
    l) 성장 호르몬 결핍;
    m) 신경계 및 신경심리적 질환 및
    n) 암 및 종양.
  14. 아래의 단계를 포함하는 일반식 11 또는 12의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112006032217218-PCT00057
    상기 식에서, R 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며,
    (a) N-보호 고리 케톤 (11)을 1~8시간 가열 하에 알코올성 용매 내 BocNHNH2로 반응시키고, 이어 0~35℃ 알코올성 용매 내에서 환원하여 (21) N-2-치환된 tert-부틸 카르바제이트를 생성하는 단계,
    Figure 112006032217218-PCT00058
    Figure 112006032217218-PCT00059
    (b) 상기 카르바제이트 유도체를 염기 존재 및 20~50 시간 가열 하에 유기 용매 내에서 3 또는 4와 커플링하여 커플링된 생성물 (31)을 생성하는 단계,
    Figure 112006032217218-PCT00060
    (c) 상기 단계 (b)에서 생성된 31의 탈보호를 10~40℃, 1~4시간 염기를 사용하여 수행함으로써 화합물 (41)을 생성하는 단계,
    Figure 112006032217218-PCT00061
    (d) 탈보호된 생성물 (41)을 기능화하여 원하는 치환기 R4를 갖는 화학식 11 또는 12의 화합물을 생성하는 단계.
  15. 제 37 항에 있어서, (i) 단계 (a)의 고리 케톤 (i)의 보호는 Fmoc 보호이고, (ⅱ) 단계 (b)에서 커플링 반응은 임의적으로 요오드화 칼륨 존재 하에서 수행되며, (ⅲ) 단계 (c)에서 사용된 염기는 모르폴린인 것인 방법.
  16. 실시예와 관련하여 특히 여기에서 기재된 것과 같은 헤테로고리 화합물.
  17. 실시예와 관련하여 특히 여기에서 기재된 것과 같은 헤테로고리 화합물의 제조 방법.
  18. 실시예와 관련하여 특히 여기에서 기재된 것과 같은 약제학적 조성물.
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