BRPI0807453B1 - preparação sólida - Google Patents

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tablet
compound
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granule
pioglitazone
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Kenji Nakamura
Kenichiro Kiyoshima
Junya Nomura
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Abstract

PREPARAÇÃO SÓLIDA Uma preparação sólida contendo o composto (I), em que a definição do composto (I)é como definido no relatório descritivo, e pioglitazona, que é útil como um medicamento terapêutico para diabete e outros e superior na propriedade de dissolução, estabilidade química e estabilidade de dissolução, é fornecida. uma preparação sólida contendo as seguintes primeira e segunda partes: (1) a primeira parte contendo composto (I) ou um sal deste e, como o primeiro excipiente, açúcar ou álcool de açúcares; e (2) a segunda parte contendo pioglitazona ou um sal deste e, como o segundo excipiente, açúcar ou álcool de açúcares; e (2) a segunda parte contendo pioglitazona ou um sal deste e, como o segundo excipiente, açúcar ou álcool de açúcares.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a uma preparação sólida que compreende 2- [ [6- [(3R)-3 -amino-1 -piperidinil] -3,4-diidro-3 -metiI-2,4-dioxo- l(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrila (nome geral: Alogliptina em seguida às vezes indicada como composto (I)) ou um sal deste, e pioglitazona ou um sal deste, que é útil como um medicamento terapêutico para diabete e outros.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O composto (I) a ser usado na presente invenção é relatado como um inibidor de dipeptidil peptidase (DPP-IV), que é uma enzima que decompõe peptídeo-1 equivalente a glucagon (GLP-1), que é um hormônio que aumenta a secreção de insulina (referência de patente 1).
Não obstante, uma preparação que compreende o composto (I) ou um sal deste e pioglitazona ou um sal deste não foi relatada. [referência de patente 1] US-B-2005/0261271
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
O composto (I), que é um inibidor de DPP-IV, e pioglitazona são ambos eficazes para o tratamento da diabete e outros, e o fornecimento de uma preparação (agente de combinação) os contendo como ingredientes ativos fornece utilidade extremamente alta do aspecto clínico. Não obstante, a praticalização de uma preparação contendo vários ingredientes ativos não é fácil se comparado a uma preparação contendo um ingrediente ativo simples. Por exemplo, visto que a taxa de dissolução de um ingrediente ativo de uma preparação pode influenciar o perfil de eficácia do medicamento do curso de tempo após administração, a experimentação de uma preparação requer o controle da formulação da preparação para otimizar a taxa de dissolução do ingrediente ativo. No caso de um agente de combinação, contudo, é associado com uma alta dificuldade do aspecto da tecnologia farmacêutica visto que a taxa de dissolução de cada ingrediente ativo precisa ser otimizada. Além disso, também é necessário eliminar uma influência adversa (armazenagem ou estabilidade química degradadas tal como decomposição do curso de tempo de ingredientes ativos, atividade diminuída e outros, estabilidade degradada da dissolução tais como mudanças no tempo de curso no modelo de dissolução do ingrediente ativo e outros) causada pela interação de vários ingredientes ativos contidos em um agente de combinação.
Os presentes inventores conduziram estudos intensivos em um tentativa de resolver os problemas acima mencionados e descobriram que, preparando-se individualmente a primeira parte contendo o composto (I) ou um sal deste e, como o primeiro excipiente, açúcar ou álcool de açúcares, e a segunda parte contendo pioglitazona ou um sal deste e, como o segundo excipiente, açúcar ou álcool de açúcares, e formando uma preparação sólida contendo estas duas partes, a taxa de dissolução de cada ingrediente ativo pode ser controlada, e uma influência adversa causada pela interação dos respectivos ingredientes ativos pode ser suprimida, e outros estudos resultaram no término da presente invenção.
Portanto, a presente invenção diz respeito a [1] uma preparação sólida compreendendo as seguintes primeira e segunda partes: [2] a primeira parte que compreende o composto (I) ou um sal deste e, como o primeiro excipiente, açúcar ou álcool de açúcares; e [3] a segunda parte que compreende pioglitazona ou um sal deste e, como o segundo excipiente, açúcar ou álcool de açúcares, [4] a preparação sólida do [1] acima mencionado, em que o açúcar ou álcool de açúcares é lactose, sacarose, eritritol ou manitol, [5] a preparação sólida do [2] acima mencionado, em que o primeiro e o segundo excipientes são manitol, [6] a preparação sólida do [3] acima mencionado, que é um tablete revestido que compreendendo um núcleo interno feito da primeira parte, e uma camada interna feita da segunda parte, [7] a preparação sólida do [2] acima mencionado, em que o primeiro excipiente é manitol e o segundo excipiente é lactose, [8] a preparação sólida do [5] acima mencionado, que é um tablete revestido que compreende um núcleo interno feito da segunda parte, e uma camada externa feita da primeira parte, [9] a preparação sólida do [5] acima mencionado, que é um tablete de múltiplas camadas que compreende a primeira camada feita da primeira parte, e a segundo camada feita da segunda parte, e outros.
A preparação sólida da presente invenção é útil como um medicamento terapêutico para diabete e outros, pode otimizar a taxa de dissolução do ingrediente ativo contido na preparação e pode eliminar uma influência adversa (armazenagem ou estabilidade química degradada tal como decomposição do curso de tempo dos ingredientes ativos, atividade diminuída e outros, estabilidade degradada da dissolução tal como mudanças no tempo de curso no modelo de dissolução do ingrediente ativo e outros, e outros) causada pela interação dos ingredientes ativos contidos na preparação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A preparação sólida da presente invenção é explicada em detalhes no seguinte.
A primeira e a segunda partes na preparação sólida da presente invenção significa as composições ou componentes constituintes cada um capaz de existir como uma composição independente. (1) Primeira Parte
A primeira parte na presente invenção é uma parte (composição) contendo o composto (I) ou um sal deste e, como o primeiro excipiente, açúcar ou álcool de açúcares.
No presente relatório descritivo, o "açúcar ou álcool de açúcares" a ser usado como o primeiro excipiente é às vezes abreviado simplesmente como “o primeiro excipiente”.
Os exemplos do sal do composto (I) inclui um sal farmacologicamente aceitável, tal como um sal com ácido inorgânico, um sal com ácido orgânico, um sal aminoácidos básicos ou ácidos e outros.
Os exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico inclui os sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e outros.
Os exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico inclui os sais com ácido benzóico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros.
Os exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico inclui os sais com arginina, lisina, omitina e outros, e os exemplos preferíveis do sal com aminoácido ácido inclui o sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e outros.
Os exemplos preferíveis do sal do composto (I) inclui os sais com ácido benzóico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico e outros, mais preferivelmente um sal com ácido benzóico.
O composto (I) ou um sal deste é preferivelmente um benzoato do composto (I), trifluoroacetato do composto (I), ou ptoluenossulfonato do composto (I), mais preferivelmente benzoato do composto (I) (sendo às vezes abreviado como composto (IA) no presente relatório descritivo).
O teor do composto (I) ou um sal deste é preferivelmente de 0,1 a 90 partes em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 80 partes em peso, ainda mais preferivelmente 1 a 70 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da primeira parte na presente invenção.
Os exemplos do açúcar no primeiro excipiente inclui lactose, sacarose, frutose, glicose e outros, preferivelmente, lactose ou sacarose.
Os exemplos do álcool de açúcares no primeiro excipiente inclui eritritol, manitol, sorbitol, xilitol, maltitol e outros, preferivelmente, eritritol ou manitol, mais preferivelmente manitol.
Estes açúcares e álcoois de açúcares podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais tipos destes podem ser usados em combinação.
O primeiro excipiente é preferivelmente lactose, sacarose, eritritol ou manitol, mais preferivelmente manitol.
A quantidade do primeiro excipiente a ser usado na presente invenção é preferivelmente de 5 a 99 partes em peso, mais preferivelmente 10 a 95 partes em peso, ainda mais preferivelmente 20 a 90 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da primeira parte acima mencionada.
A razão em peso do composto (I) ou um sal deste com relação ao primeiro excipiente (composto (I) ou um sal desterprimeiro excipiente) é preferivelmente de 0,001 a 15 : 1, mais preferivelmente de 0,005 a 10 : 1, ainda mais preferivelmente de 0,01 a 5 : 1.
A primeira parte acima mencionada pode ter qualquer forma ou tamanho contanto que esta possa formar uma preparação sólida junto com a segunda parte abaixo mencionada, e pode ser administrada (preferivelmente- administrada de modo oral) a organismos vivos. Além disso, a primeira parte pode ter qualquer estrutura interior, e o interior pode ser uniforme ou não uniforme.
A primeira parte acima mencionada também pode conter um aditivo convencionalmente usado no campo da preparação farmacêutica. Os exemplos de aditivos inclui os excipientes outros que não açúcares ou álcoois de açúcares, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, corantes, agentes de ajuste de pH, tensoativos, estabilizantes, acidulantes, flavorizantes, agentes de deslizamento, base de revestimento, aditivo de revestimento e outros. A menos que particularmente indicado, estes aditivos são usados em uma quantidade convencionalmente utilizada no campo da preparação farmacêutica.
A primeira parte acima mencionada pode ser produzida misturando-se o composto (I) ou um sal deste e o primeiro excipiente e, onde necessário, o aditivo acima mencionado de acordo com um método conhecido por si e então, de acordo com uma forma de dosagem, moldando-se por compressão ou cobrindo-se a segunda parte.
Os exemplos preferíveis do excipiente outro que não açúcar ou álcool de açúcar inclui os amidos tais como amido de milho, amido de batata, amido de trigo, amido de arroz, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido pré-gelatinizado, amido poroso e outros; fosfato de cálcio anidro, celulose cristalina (por exemplo, celulose microcristalina), carbonato de cálcio precipitado, silicato de cálcio e outros. Destes, a celulose cristalina é preferível.
A quantidade do excipiente outro que não açúcar ou álcool de açúcar é preferivelmente de 1 a 40 partes em peso, mais preferivelmente 5 a 30 partes em peso, ainda mais preferivelmente 10 a 20 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da primeira parte acima mencionada.
Os exemplos preferíveis dos desintegrantes inclui carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, amido de carboximetil celulose, croscarmelose sódica, croscarmelose de cálcio, crospovidona, hidroxipropilcelulose inferiormente substituída, amido de hidroxipropila e outros. Destes, a croscarmelose sódica é preferível.
A quantidade de desintegrantes ser usada é preferivelmente de 0,1 a 30 partes em peso, mais preferivelmente de 1 a 20 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 2 a 10 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da primeira parte acima mencionada.
Os exemplos preferíveis do aglutinante inclui celulose cristalina (por exemplo, celulose microcristalina), hidroxipropilcelulose [por exemplo, graus: L, SL, SL-T, SSL (nome comercial); Nippon Soda Co., Ltd.], hidroxipropilmetilcelulose [por exemplo, TC-5 (graus: MW, E, EW, R, RW) (nome comercial); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], polivinilpirrolidona, goma arábica e outros. Destes, hidroxipropil-celulose é preferível.
A quantidade do aglutinante a ser usada é preferivelmente de 0,1 a 40 partes em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 30 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 1 a 20 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da primeira parte acima mencionada.
Os exemplos preferíveis do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, ésteres de sacarose de ácidos graxos, estearil fumarato de sódio e outros. Destes, o estearato de magnésio é preferível.
A quantidade do lubrificante a ser usado é preferivelmente de 0,01 a 5 partes em peso, mais preferivelmente de 0,05 a 3 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 2 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da primeira parte acima mencionada.
Os exemplos preferíveis de corante inclui corantes alimentícios tais como Cor Alimentícia Amarela N2 5, Cor Alimentícia Vermelha N° 2, Cor Alimentícia Azul N2 2 e outros, Cor Alimentícia Carmesins, óxido férrico vermelho (trióxido de diferro), óxido férrico amarelo e outros.
Os exemplos preferíveis do agente de ajuste de pH inclui ácido cítrico ou um sal deste, ácido fosfórico ou um sal deste, ácido carbônico ou um sal deste, ácido tartárico ou um sal deste, ácido fumárico ou um sal deste, ácido acético ou sal deste, aminoácido ou um sal deste e outros.
Os exemplos preferíveis de tensoativos incluem lauril sulfato de sódio, polisorbate 80, polioxietileno(160)polioxipropileno(30) glicol e outros.
Os exemplos preferíveis de estabilizantes incluem tocoferol, edetato de tetrassódio, amida de ácido nicotínico, ciclodextrinas e outros.
Os exemplos preferíveis de acidulantes incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico e outros.
Os exemplos preferíveis de agentes de sabor incluem mentol, óleo de pimenta, óleo de limão, vanilina e outros.
Os exemplos preferíveis de agentes de deslizamento incluem ácido silicílico anidro leve, dióxido de silício hidratado, talco e outros.
Os exemplos preferíveis da base de revestimento incluem base de revestimento de açúcar, base de revestimento da película aquosa, base de revestimento da película entérica, base de revestimento de película de liberação sustentada e outros.
Como a base de revestimento de açúcar, sacarose é usada. Além disso, um ou mais tipos selecionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, pululano, cera carnaúba e outros podem ser usados em combinação.
Os exemplos da base de revestimento da película aquosa incluem os polímeros de celulose tais como hidroxipropilcelulose [por exemplo, graus: L, SL, SL-T, SSL (nome comercial); Nippon Soda Co., Ltd.], hidroxipropilmetilcelulose [por exemplo, TC-5 (graus: MW, E, EW, R, RW) (nome comercial); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]], hidroxietilcelulose, metilidroxietilcelulose e outros; polímeros sintéticos tais como dietilaminoacetato de polivinil acetal, copolímero de aminoalquilmetacrilato E [Eudragit E (nome comercial)], polivinil-pirrolidona e outros; polissacarídeos tais como pululano e outros; e outros
Os exemplos da base de revestimento da película entérica incluem os polímeros de celulose tais como ftalato de hidroxipropil- metilcelulose, acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulose, carbóxi- metiletilcelulose, ftalato de acetato de celulose e outros; polímeros do ácido acrílico tais como copolímero L do ácido metacrílico [Eudragit L (nome comercial)], copolímero do ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D55 (nome comercial)], copolímero S do ácido metacrílico [Eudragit S (nome comercial)] e outros; substâncias de ocorrência natural tais como goma laca e outros; e outros.
Os exemplos da base de revestimento de película de liberação sustentada inclui os polímeros de celulose tais como etilcelulose e outros; polímeros do ácido acrílico tais como copolímero RS do metacrilato de aminoalquila [Eudragit RS (nome comercial)], suspensão de copolímero de acrilato de etila/ácido metacrílico metila [Eudragit NE (nome comercial)] e outros; e outros.
Os exemplos preferíveis do aditivo de revestimento incluem agentes de blindagem leves tais como dióxido de titânio e outros, fluidizadores tais como talco e outros, e/ou corantes tais como óxido férrico vermelho (trióxido de diferro), óxido férrico amarelo e outros; plastificadores tais como polietileno glicol [por exemplo, macrogol 6000 (nome comercial)], citrato de trietila, óleo de mamona, polissorbatos e outros; ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico e outros; e outros.
O aditivo acima mencionado pode ser uma mistura de um ou dois tipos em uma razão apropriada.
A primeira parte acima mencionada preferivelmente contem o composto (I) ou um sal deste (preferivelmente benzoato do composto (I)); o primeiro excipiente (preferivelmente manitol); um excipiente outro que não açúcares e álcoois de açúcares (preferivelmente celulose cristalina); um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica); um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose); e um lubrificante (preferivelmente estearato de magnésio). (2) Segunda parte
A segunda parte na presente invenção é uma parte (composição) contendo pioglitazona ou um sal deste e, como o segundo excipiente, açúcar ou álcool de açúcar.
No presente relatório descritivo, o “açúcar ou álcool de açúcar” a ser usado como o segundo excipiente é às vezes simplesmente abreviado como “o segundo excipiente”.
Os exemplos do sal de pioglitazona incluem os sais farmacologicamente aceitáveis tais como sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais aminoácidos básicos ou ácidos e outros. Como tais sais, aqueles indicados como os exemplos de sal do composto acima mencionado (I) podem ser usados.
Os exemplos preferíveis do sal de pioglitazona incluem sais com ácido clorídrico.
Como pioglitazona ou um sal deste, cloridreto de pioglitazona é preferível.
O teor da pioglitazona ou um sal deste é preferivelmente de 0,1 a 60 partes em peso, mais preferivelmente de 1 a 50 partes em peso, mais preferivelmente de 2 a 40 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da segunda parte acima.
Como os açúcares e álcoois de açúcares no segundo excipiente, aqueles indicados como os exemplos de açúcares e álcoois de açúcares do primeiro excipiente acima mencionado podem ser respectivamente usados.
O segundo excipiente é preferivelmente lactose, sacarose, eritritol ou manitol, mais preferivelmente lactose ou manitol.
A quantidade do segundo excipiente a ser usado na presente invenção é preferivelmente de 5 a 99 partes em peso, mais preferivelmente de 10 a 95 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 20 a 90 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da segunda parte acima mencionada.
A razão em peso da pioglitazona ou um sal deste com relação ao segundo excipiente (pioglitazona ou um sal deste: segundo excipiente) é preferivelmente de 0,001 a 30 : 1, mais preferivelmente de 0,005 a 10 : 1, ainda mais preferivelmente de 0,01 a 1 : 1.
A segunda parte acima mencionada pode ter qualquer forma ou tamanho contanto que esta possa formar uma preparação sólida junto com a primeira parte acima mencionada, e pode ser administrada (preferivelmente oralmente administrada) à organismos vivos. Além disso, a segunda parte pode ter qualquer estrutura interior, e o interior pode ser uniforme ou não uniforme.
A segunda parte acima mencionada também pode conter um aditivo convencionalmente usado no campo da preparação farmacêutica, e pode ser produzida de acordo com um método conhecido. Os exemplos de aditivos incluem aqueles indicados na primeira parte acima mencionada (p°r exemplo, excipientes outros que não açúcares e álcoois de açúcares, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, corantes, agentes que ajustam o pH, tensoativos, estabilizantes, acidulantes, agentes de sabor, fluidizadores, base de revestimento, aditivos de revestimento e outros). A menos que particularmente indicado, estes aditivos são usados em uma quantidade convencionalmente utilizada no campo da preparação farmacêutica.
A segunda parte acima mencionada pode ser produzida misturando-se pioglitazona ou um sal deste e o segundo excipiente e, onde necessário, o aditivos acima mencionado de acordo com um método conhecido por si e depois, de acordo com um forma de dosagem, moldando-se por compressão ou cobrindo-se a primeira parte.
A quantidade de excipiente outro que não açúcares e álcoois de açúcares a ser usada na segunda parte é preferivelmente de 0,1 a 40 partes em peso, mais preferivelmente 0,1 a 30 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 - 20 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da segunda parte acima mencionada.
A quantidade de desintegrantes a ser usada na segunda parte é preferivelmente de 0,1 a 30 partes em peso, mais preferivelmente de Ia a 20 partes em peso, ainda mais preferivelmente 2 a 10 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da segunda parte acima mencionada.
A quantidade de aglutinantes a ser usada na segunda parte é preferivelmente de 0,1 a 30 partes em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 20 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 1 a 10 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da segunda parte acima mencionada.
A quantidade de lubrificantes a ser usada na segunda parte é preferivelmente de 0,01 a 5 partes em peso, mais preferivelmente de 0,05 a 1 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 0,5 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da segunda parte acima mencionada.
A quantidade de outros aditivos a ser usada na segunda parte é a quantidade convencionalmente usada no campo da preparação farmacêutica.
A segunda parte acima mencionada preferivelmente contêm pioglitazona ou um sal deste (preferivelmente cloridreto de pioglitazona); o segundo excipiente (preferivelmente lactose ou manitol); e um aglutinantes (preferivelmente hidroxipropilcelulose).
A razão em peso da segunda parte com relação à primeira parte da preparação sólida da presente invenção (segunda parte: primeira parte) é preferivelmente de 0,01 a 100 : 1, mais preferivelmente de 0,05 a 10 : 1, ainda mais preferivelmente 0,1 a 5 : 1.
O composto (I) e pioglitazona podem ser solvatos (por exemplo, hidratos) ou não solvatos.
Além disso, o composto (I) pode ser rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, ,25I)
Além disso, este pode ser um conversor de deutério em que !H é convertido para H(D).
A preparação sólida da presente invenção não é particularmente limitada contanto que seja uma preparação em que a primeira parte e a segunda parte são integralmente formadas, e podem ser produzidas misturando-se estas partes juntos com, onde necessário, os aditivos acima mencionados de acordo com um método conhecido por si, seguido pela moldagem por compressão, ou cobrindo a parte um com a outra parte.
Além disso, a preparação sólida da presente invenção pode ter uma camada intermediária inativa entre a primeira parte e a segunda parte.
Quando a preparação sólida da presente invenção tem uma camada intermediária, a camada intermediária é formada na razão de preferivelmente 0,1 a 1000 partes em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 500 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 1 - 200 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da primeira parte.
Quando a preparação sólida da presente invenção tem uma tal camada intermediária, uma influência adversa (armazenagem ou estabilidade química degradadas tal como decomposição de tempo de curso dos ingredientes ativos, atividade diminuída e outros, estabilidade degradada de dissolução tais como mudanças no tempo de curso no modelo de dissolução do ingrediente e outros, e outros) causada pela interação dos ingredientes ativos pode ser eliminada mais eficazmente.
Os exemplos específicos da preparação sólida da presente invenção incluem [1] um tablete revestido contendo o núcleo interno feito da primeira parte e a camada externa feito da segunda parte (às vezes abreviado como “tablete revestido (A)” no presente relatório descritivo); [2] um tablete revestido contendo o núcleo interno feito da segunda parte e a camada externa feito da primeira parte (às vezes abreviado como “tablete revestido (B)” no presente relatório descritivo”; e [3] um tablete de múltiplas camadas contendo a primeira camada feita da primeira parte e a segunda camada feita da segunda parte (às vezes abreviado como “tablete de múltiplas camadas (A)” no presente relatório descritivo).
No tablete revestido (A) acima mencionado, o primeiro e o segundo excipientes são ambos preferivelmente manitol.
O tablete revestido (A) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelas seguintes etapas de produção.
O núcleo interno feito da primeira parte pode ser produzido, por exemplo, granulando-se o composto (I) ou um sal deste e o primeiro excipiente junto com, onde necessário, um aditivo. Após a granulação, uma operação tal como secagem, classificação de tamanho, e outras podem ser realizadas como necessário.
O aditivo preferivelmente inclui os excipientes outros que não açúcares e álcoois de açúcares (preferivelmente celulose cristalina); desintegrantes (preferivelmente croscarmelose sódica); aglutinantes (preferivelmente hidroxipropilcelulose); e lubrificantes (preferivelmente estearato de magnésio) e outros.
O núcleo interno feito da primeira parte acima mencionada pode ser preferivelmente produzido pelas seguintes etapas de produção. 1) composto (I) ou um sal deste (preferivelmente benzoato do composto (I)); o primeiro excipiente (preferivelmente manitol); e excipientes outros que não açúcares e álcoois de açúcares (preferivelmente celulose cristalina) são granulados usando um líquido de dispersão de aglutinantes (preferivelmente hidroxipropilcelulose) em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes a uma razão apropriada; preferivelmente água).
Neste ponto, o líquido de dispersão pode ser qualquer solução e suspensão, e o “líquido de dispersão” no presente relatório descritivo inclui tanto solução quanto suspensão. 2) Os grânulos obtidos são secados, medidos e o grânulo moído obtido, um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica), um lubrificante (preferivelmente estearato de magnésio) e, onde necessário, um excipiente outro que não açúcares e álcoois de açúcares (preferivelmente celulose cristalina) são misturados. 3) A mistura obtida é moldada por compressão (preferivelmente tabletada).
Por outro lado, a camada externa feita da segunda parte pode ser produzida, por exemplo, aplicando-se pioglitazona ou um sal deste e o segundo excipiente junto com, onde necessário, um aditivo à primeira parte acima mencionada.
A aplicação pode ser realizada, por exemplo, através da moldagem por compressão, revestimento e outros. O aditivo é preferivelmente um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) e outros.
A camada externa acima mencionada feita da segunda parte pode ser preferivelmente produzida de acordo com as seguintes etapas de produção. 4) O núcleo interno feito da primeira parte é revestido com um líquido de dispersão de pioglitazona ou um sal deste (preferivelmente cloridreto de pioglitazona), o segundo excipiente (preferivelmente manitol) e um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes a uma razão apropriada; preferivelmente água).
Durante a produção do tablete revestido (A), é preferível formar uma camada intermediária inativa entre um núcleo interno e uma camada externa para evitar um contato direto destes. A camada intermediária contem, por exemplo, a base de revestimento acima mencionada e um aditivo de revestimento. A camada intermediária preferivelmente contem uma base de revestimento de película aquosa (preferivelmente hidroxipropilmetilcelulose) e um glidante (preferivelmente talco).
No tablete revestido (A) acima mencionado, a camada externa é formada em uma proporção de preferivelmente 0,1 a 1000 partes em peso, mais preferivelmente de 1 a 300 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 10 a 100 partes em peso, com relação a 100 partes em peso do núcleo interno.
No tablete revestido (A) acima mencionado, além disso, a camada intermediária é formada em uma proporção de preferivelmente 0,1 a 30 partes em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 20 partes em peso, ainda mais preferivelmente 1 a 10 partes em peso, com relação a 100 partes em peso do núcleo interno.
No tablete revestido (B), acima mencionado o primeiro excipiente é preferivelmente manitol e o segundo excipiente é preferivelmente lactose.
O tablete revestido (B) acima mencionado pode ser produzido da mesma maneira como o tablete revestido (A) exceto que a segunda parte é usada como o núcleo interno e a primeira parte é usada como a camada externa.
No tablete revestido (B) acima mencionado, a camada externa é formada em uma proporção de preferivelmente 1 a 300 partes em peso, mais preferivelmente de 5 a 200 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 10 a 80 partes em peso, com relação a 100 partes em peso do núcleo interno.
No tablete de múltiplas camadas (A) acima mencionado, o primeiro excipiente é preferivelmente manitol e o segundo excipiente é preferivelmente lactose.
O tablete de múltiplas camadas (A) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com as seguintes etapas de produção.
A primeira camada é produzida misturando-se o composto (I) ou um sal deste e o primeiro excipiente e, onde necessário, um aditivo, e granulando-se a mistura obtida. Após a granulação, uma operação tal como secagem, classificação de tamanho, e outros pode ser realizada como necessário.
Depois, a pioglitazona ou um sal deste e o segundo excipiente são misturados com um aditivo como necessário, e a mistura obtida é sobreposta para formar uma camada na primeira camada acima mencionada o que é seguido pela moldagem por compressão (preferivelmente tabletagem).
Neste caso, uma camada intermediária inativa pode ser formada entre as respectivas camadas para evitar um contato direto destes. A camada intermediária contem, por exemplo, os aglutinantes acima mencionados.
O tablete de múltiplas camadas (A) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com as seguintes etapas de produção. (1) O composto (I) ou um sal deste (preferivelmente benzoato do composto (I)); o primeiro excipiente (preferivelmente manitol); e um excipiente outro que não açúcares e álcoois de açúcares (preferivelmente celulose cristalina) são granulados com um líquido de dispersão de um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes a uma razão apropriada; preferivelmente água). (2) Os grânulos obtidos são secados, medidos, e o grânulo moído obtido e um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica), um lubrificante (preferivelmente estearato de magnésio) e, como necessário, um excipiente outro que não açúcares e álcoois de açúcares (preferivelmente celulose cristalina) são misturados para fornecer grânulos. 3-1) Pioglitazona ou um sal deste (preferivelmente cloridreto de pioglitazona); o segundo excipiente (preferivelmente lactose); e um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica) são granulados com um líquido de dispersão de um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes em uma razão apropriada; preferivelmente água). 3-2) Os grânulos obtidos também são granulados com um líquido de dispersão de um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) e o segundo excipiente (preferivelmente lactose) em um solvente (p°r exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes a uma razão apropriada; preferivelmente água). 4) Os grânulos obtidos são secados, medidos, e o grânulo moído obtido e um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica) e um lubrificante (preferivelmente estearato de magnésio) são misturados para fornecer os grânulos. 5) Os grânulos obtidos no 4) acima mencionado e os grânulos no 2) acima mencionado são sobrepostos a cada outro em camadas, seguido pela moldagem por compressão (preferivelmente tabletagem).
A dispersão nas etapas acima mencionadas pode ser qualquer um de solução e suspensão.
A etapa de 3-2) acima mencionada é particularmente importante para o controle da taxa de dissolução de cada ingrediente ativo e elimina uma influência adversa causada por uma interação dos ingredientes ativos.
No tablete de múltiplas camadas (A) acima mencionado, a segunda camada é formada em uma proporção de preferivelmente 1 a 1000 partes em peso, mais preferivelmente de 5 a 500 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 10 a 300 partes em peso, com relação a 100 partes em peso do primeiro camada.
No tablete de múltiplas camadas (A) acima mencionado, além disso, a camada intermediária é formada em uma proporção de preferivelmente 0,1 a 1000 partes em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 500 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 1 a 200 partes em peso, com relação a 100 partes em peso da primeira camada.
Uma cápsula produzida preenchendo-se os tabletes revestidos (A) ou (B) acima mencionados ou o tablete de múltiplas camadas (A) em uma cápsula (p°r exemplo, cápsula de gelatina) também é abrangida na preparação sólida da presente invenção.
A preparação sólida da presente invenção é preferivelmente o tablete revestido (A) ou o tablete de múltiplas camadas (A), mais preferivelmente o tablete de múltiplas camadas (A).
Além disso, uma preparação de revestimento de película produzida revestindo-se com uma película os tabletes revestidos (A), (B) ou tablete de múltiplas camadas (A) acima mencionados com o agente de revestimento acima mencionado e o aditivo de revestimento também é abrangido na preparação sólida da presente invenção.
Além disso, a preparação sólida da presente invenção pode ser estampada ou impressa com letras para discriminação, ou ter uma linha de separação para dividir o tablete.
A partir destes aspectos de fácil administração, preparação força e outros, a preparação sólida da presente invenção é preferivelmente revestida com uma película.
As operações tais como mistura, moldagem por compressão, revestimento e outros nas etapas de produção acima mencionadas são realizadas de acordo com um método convencionalmente usado no campo técnico das preparações farmacêuticas.
A mistura é realizada, por exemplo, usando um misturador tal como um misturador do tipo V, um misturador de báscula e outros; e uma máquina de granulação como um granulador misturador de alta velocidade, um granulador de leito fluido, um granulador de extrusão, um compactador de rolo e outros.
A moldagem por compressão é realizada, por exemplo, usando uma máquina de tabletagem de punção única, uma máquina de tabletagem rotatória e outros.
Quando uma máquina de tabletagem de punção única, uma máquina de tabletagem rotatória e outros são usados, uma pressão de tabletagem de geralmente 1 a 35 kN/cm2 (preferivelmente de 5 a 35 kN/cm2) é preferivelmente utilizada. Além disso, para prevenir encapuzamento, uma matrix cônica é preferivelmente usada.
O revestimento é realizado, por exemplo, usando um dispositivo de revestimento de película e outros.
A preparação sólida da presente invenção pode ser administrada sem perigo oral ou parenteralmente a um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, coelho, gato, cachorro, bovino, cavalo, macaco, ser humano).
A preparação sólida da presente invenção e cada ingrediente ativo contido na preparação sólida são úteis para a profilaxia ou tratamento de , por exemplo, diabete [por exemplo, diabete tipo 1, diabete tipo 2, diabete tipo 1,5 (LADA (Diabete autoimune latente em adultos)), diabete da gestação, diabete com secreção de insulina prejudicada, diabete da obesidade, tolerância à glicose prejudicada (IGT), IFG (Glicose no jejum prejudicada), IFG (Glicemia no jejum prejudicada)], complicações diabéticas [por exemplo, neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, arteriosclerose, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, infecções (por exemplo, infecção respiratória, infeção do trato urinário, infecção gastrointestinal, infecções do tecido dérmico macio, infecção dos membros inferiores), gangrena diabética, xerostomia, hipoacusia, distúrbio cerebrovascular, distúrbio na criculação do sangue periférico], obesidade, hiperlipidemia (por exemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipo-HDL-emia, hiperlipemia pósprandial), arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose), hipertensão, infarte do miocárdio, angina pectoris, distúrbio cerebrovascular (por exemplo, infarte cerebral, apoplexia cerebral), síndrome da resistência à insulina, síndrome X, síndrome dismetabólica e outros. Além disso, a preparação sólida da presente invenção também é útil para a prevenção secundária das várias doenças acima mencionadas (por exemplo, prevenção secundária do evento cardiovascular tal como infarte do miocárdio e outros) ou eliminação da progressão [por exemplo, eliminação da progressão da tolerância à glicose prejudicada para diabete; eliminação da progressão de diabete para complicações diabéticas (preferivelmente neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, arteriosclerose)].
A dose da preparação sólida da presente invenção somente precisa ser uma quantidade eficaz do composto (I) ou pioglitazona contida na preparação sólida.
Neste ponto, a quantidade eficaz do composto (I) ou um sal deste é, por exemplo, em geral de 1 a 1000 mg/dia, preferivelmente de 1 a 100 mg/dia, mais preferivelmente 10 a 30 mg/dia, ainda mais preferivelmente 12,5 a 25 mg/dia, como composto (I) (forma livre) por um adulto (peso corporal de 60 kg).
No caso da pioglitazona ou um sal deste, a quantidade eficaz deste é em geral de 5 a 100 mg/dia, preferivelmente de 7,5 a 60 mg/dia, mais preferivelmente de 15 a 60 mg/dia, como pioglitazona (forma livre) para um adulto (peso corporal de 60 kg).
A preparação sólida da presente invenção é preferivelmente administrada ao mamífero acima mencionado de 1 a 3 vezes, mais preferivelmente uma vez, com relação ao dia. Particularmente, a preparação sólida da presente invenção é preferivelmente administrada uma vez antes do café da manhã para um mamífero.
Os exemplos específicos particularmente preferíveis da preparação sólida da presente invenção incluem “tablete revestido contendo cloridreto de pioglitazona (camada externa) 16,53 mg (15 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) (núcleo interno) 17 mg (12,5 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete revestido contendo cloridreto de pioglitazona (camada externa) 33,06 mg (30 mg como pioglitazona) e benzoato de composto (I) (núcleo interno) 17 mg (12,5 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete revestido contendo cloridreto de pioglitazona (camada externa) 49,59 mg (45 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) (núcleo interno) 17 mg (12,5 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete revestido contendo cloridreto de pioglitazona (camada externa) 16,53 mg (15 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) (núcleo interno) 34 mg (25 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete revestido contendo cloridreto de pioglitazona (camada externa) 33,06 mg (30 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) (núcleo interno) 34 mg (25 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete revestido contendo cloridreto de pioglitazona (camada externa) 49,59 mg (45 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) (núcleo interno) 34 mg (25 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete revestido contendo cloridreto de pioglitazona (núcleo interno) 49,59 mg (45 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) (camada externa) 68 mg (50 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete de múltiplas camadas contendo cloridreto de pioglitazona 16,53 mg (15 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) 17 mg (12,5 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete de múltiplas camadas contendo cloridreto de pioglitazona 33,6 mg (30 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) 17 mg (12,5 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete de múltiplas camadas contendo cloridreto de pioglitazona 49,59 mg (45 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) 17 mg (12,5 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete de múltiplas camadas contendo cloridreto de pioglitazona 16,53 mg (15 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) 34 mg (25 mg como composto (I)) por um tablete”; “tablete de múltiplas camadas contendo cloridreto de pioglitazona 33,06 mg (30 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) 34 mg (25 mg como composto (I)) por um tablete”; e “tablete de múltiplas camadas contendo cloridreto de pioglitazona 49,59 mg (45 mg como pioglitazona) e benzoato do composto (I) 34 mg (25 mg como composto (I)) por um tablete”.
A preparação sólida da presente invenção é vantajosa no projeto da preparação visto que a taxa de dissolução da pioglitazona ou um sal deste a partir de uma preparação sólida pode ser controlada mudando-se o tipo, a quantidade e outros do segundo excipiente (açúcar ou álcool de açúcar), e/ou mudando o teor da pioglitazona ou um sal deste.
Cada um da preparação sólida da presente invenção e os ingredientes ativos contidos na preparação sólida podem ser usados em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos selecionados de um agente terapêutico para diabete, um agente terapêutico para complicações diabéticas, um agente terapêutico para hiperlipidemia, um agente antiipertensivo, um agente antiobesidade, um durético, um agente antitrombótico e outros (em seguida às vezes abreviado como medicamento concomitante).
Os exemplos do agente terapêutico para diabete inclui as preparações de insulina (por exemplo, preparação de insulina animal extraída do pâncreas de bovinos e suínos; preparação de insulina humana sintetizadas perla engenharia genética usando Escherichia coli ou levedura; insulina zinco; insulina protamina zinco; fragmento ou derivado de insulina (por exemplo, INS-1), preparação de insulina oral), sensibilizadores de insulina exceto para pioglitazona (por exemplo, rosiglitazona ou um sal deste (preferivelmente maleato), tesaglitazar, ragaglitazar, muraglitazar, edaglitazona, metaglidasen, naveglitazar, AMG-131, THR-0921), inibidores de α-glucosidase (p°r exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanidas (por exemplo, metformina, buformina ou sais destes (por exemplo, clorídrico, fumataro, succinato)), secretagogo de insulina [sulfoniluréia (p°r exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida ou hidrato de sal de cálcio destes], inibidores de dipeptidil peptidase IV outros que não o composto (I) (por exemplo, vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, T-6666, TS-021), β-agonistas (por exemplo, AJ-9677), agonistas GPR40, agonistas do receptor GLP-1 [por exemplo, GLP-1, agente GLP-1MR, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM- 51077, Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2, CJC-1131], agonistas de amilina (por exemplo, pranlintida), inibidores de fosfotirosina fosfatase (por exemplo, vanadato de sódio), inibidores de gluconeogenese (por exemplo, inibidor glicogeno fosforilase, inibidor de glicose-6-fosfatase, antagonista de glucagon), SGLUT (co-transportador de sódio-glicose) inibidores (por exemplo, T-1095), inibidores de llβ-hidroxiesteroide deidrogenase (por exemplo, BVT-3498), adiponectina ou agonistas destes, inibidores IKK (por exemplo, AS-2868), medicamentos que melhoram a resistência à leptina, agonistas do receptor de somatostatina, ativadores de glucocinase (por exemplo, Ro-28-1675), GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e outros.
Os exemplos dos agentes terapêuticos para complicações diabéticas inclui inibidores de aldose reductase (por exemplo, tolrestat, epnlrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112), fatores neurotróficos e medicamentos de aumento destes (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF, agente que promove a produção/secreção de neurotrofina descrita na WO 01/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3- (2-metilfenóxi)propil]oxazol)), promotores da regeneração dos nervos (por exemplo, Y-128), inibidores de PKC (por exemplo, mesilato de ruboxistaurina), inibidores de AGE (por exemplo, ALT946, pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina, piridoxamina), descontaminantes ativos de oxigênio (p°r exemplo, ácido tiótico), vasodilatores cerebrais (p°r exemplo, tiapurida, mexiletinas), agonistas de do receptor de somatostatina (p°r exemplo, BIM23190), e inibidores cinase-1 (ASK-1) que regulam o sinal de apoptose.
Os exemplos do agente terapêutico para hiperlipidemia incluem os inibidores de HMG-CoA reductase (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina ou um sal destes (por exemplo, sal de sódio, sal de cálcio)), inibidores de esqualeno sintase (por exemplo, acetato de lapaquistato), compostos de fibrato (por exemplo, bezafibrato, clofibrato, sinfibrato, clinofibrato), inibidores de ACAT (por exemplo, avasimiba, eflucimiba), resinas de troca de ânions (por exemplo, colestiramina), probucol, medicamentos de ácido nicotínico (por exemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etila, fitosterol (por exemplo, soisterol, y-orizanol) e outros.
Os exemplos dos agentes antiipertensivos incluem os inibidores de enzimas que convertem angiotensina (por exemplo, captoprila, enalaprila, delaprila), antagonistas do receptor de angiotensina II (por exemplo, cilexetil candesartano, losartano, eprosartano, valsartano, telmisartano, irbesartano, tasosartano, ácido l-[[2’-(2,5-diidro-5- oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etóxi-lH-benzimidazol-7- carboxílico), antagonistas de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina), abridores do canal de potássio (por exemplo, levcromacalima, L-27152, AL 0671, NIP-121), clonidina e outros.
Os exemplos de agentes de obesidade incluem os agentes anti- obesidade agindo no sistema nervoso central (por exemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas do receptor de MCH (por exemplo, SB-568849; SNAP-7941; compostos descritos na WO 01/82925 e WO 01/87834); antagonistas do neuropeptideo Y (por exemplo, CP-422935); antagonistas do receptor canabinóide (por exemplo, SR-141716, SR-147778); antagonistas de grelina), inibidores da lipase pancreática (por exemplo, orlistat, cetilistat), β agonistas (por exemplo, AJ-9677), peptideos anoréticos (por exemplo, leptina, CNTF (fator neuropático ciliar)), agonistas de colecistocinina (por exemplo, lintitripta, FPL-15849), restringente de alimentação (por exemplo, P-57) e outros.
Os exemplos de diuréticos incluem os derivados de xantina (por exemplo, salicilato de teobromina sódica, salicilato de teobromina cálcica), preparações de tiazida (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilidrocloro- tiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparações de antialdosterona (por exemplo, espironolactona, triantereno), inibidores de anidrase carbônica (por exemplo, acetazolamida), agentes de clorobenzenossulfonamida (por exemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrinico, piretanida, bumetanida, furosemida e outros.
Os Exemplos de agentes antitrombóticos incluem as heparinas (por exemplo, heparina sódica, heparina cálcica, dalteparina sódica), varfarinas (por exemplo, varfarina potássica), medicamentos anti- trombina (por exemplo, aragatrobano), agentes tromboliticos (por exemplo, urocinase, tisocinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidores de agregação de plaquetas (por exemplo, ticlopidina clorídrica, cilostazol, icosapentato de etila, beraprost sódico, sarpogrelato clorídrico) e outros.
Dos medicamentos de combinação acima mencionados, preparação de insulina, inibidores de α-glucosidase (preferivelmente voglibose, acarbose), biguanidas (preferivelmente metformina clorídrico), sulfoniluréias (preferivelmente glimepirida) são preferíveis.
Quando a preparação sólida da presente invenção e um medicamento concomitante são usados em combinação, o tempo de administração destes não é limitado, e a preparação sólida da presente invenção e o medicamento de combinação podem ser administrados simultanetamente para um paciente da administração, ou pode ser administrado em uma maneira coordenada.
Além disso, a preparação sólida da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser administrados como preparações separadas para um paciente da administração, ou a preparação sólida da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser administrados para um paciente da administração como uma preparação única contendo a preparação sólida da presente invenção e o medicamento concomitante.
A dose do medicamento concomitante pode ser apropriadamente determinada com base na dose clinicamente utilizada de cada medicamento. Além disso, a razão de mistura da preparação sólida da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser apropriadamente determinada de acordo o paciente da administração, via de administração, doença alvo, condição, combinação e outros. Por exemplo, quando o paciente da administração é um ser humano, o medicamento concomitante pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em peso para 1 parte em peso da preparação sólida da presente invenção.
O uso do medicamento concomitante deste modo fornece efeitos superiores tais como 1) ação aumentada da preparação sólida da presente invenção ou o medicamento concomitante (efeito sinergístico das ações dos agentes farmacêuticos), 2) dose reduzida da preparação sólida da presente invenção ou o medicamento de combinação (efeito de redução da dose dos agentes farmacêuticos se comparado à do administração simples), 3) ação secundária reduzida da preparação sólida da presente invenção ou do medicamento concomitante, e outros.
A presente invenção é explicada em mais detalhes no seguinte se referindo ao Exemplo, Exemplo Comparativo e Exemplos Experimentais, que não devem ser entendidos como limitativos.
Como aditivos para as preparações farmacêuticas no seguintes Exemplos e Exemplos Comparativos, os produtos compatíveis com a Japanese Pharmacopoeia 15a edição, Japanese Pharmacopoeia Japanese Pharmaceutical Codex ou Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 foram usados.
Exemplo 1
De acordo com a formulação apresentada na tabela 1, o tablete de múltiplas camadas (A) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2190 g) foi dissolvido em água purificada (34310 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (benzoato do composto (I); 26520 g), manitol (32370 g) e celulose microcristalina (3900 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (32500 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (60.180 g) do grânulo moído obtido foram adicionadas celulose microcristalina (7250 g), croscarmelose sódica (4350 g) e estearato de magnésio (725 g), e a mistura foi misturada em um misturador de báscula (TM-4005, Showa Chemical Machinery) para fornecer grânulo (I). (2) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1.802 g) foi dissolvido em água purificada (34290 g) para fornecer uma solução aglutinante (II). Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) foi dissolvido em água purificada (73320 g), e lactose (18720 g) foi nesta dispersada para fornecer uma suspensão (I). Cloridreto de pioglitazona (20330 g), lactose (30520 g) e croscarmelose sódica (2706 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (II) (27920 g), pulverizada com uma suspensão (I) (74130 g), e depois secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e um malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (66050 g) do grânulo moído obtido foram adicionados croscarmelose sódica (2075 g) e estearato de magnésio (273,6 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer um grânulo (II). (3) O grânulo (I) (100 mg) e o grânulo (II) (180 mg) foram formados em um multi-camada através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 8,5 mmΦ para fornecer um tablete plano. (4) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 390 g) e talco (60 g) foram dispersados em água purificada (3500 g) para fornecer a dispersão (I). Dióxido de titânio (35 g) e óxido férrico vermelho (15 g) foram dispersados em água purificada (750 g) para fornecer a dispersão (II). A dispersão (II) e água purificada (250 g) foram adicionadas à dispersão (I), e estas foram misturadas agitando-se em um agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para fornecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-650, POWREX CORPORATION) no tablete plano obtido em (3) até o peso do tablete plano aumentar em 10 mg por tablete para fornecer o tablete de múltiplas camadas (A) contendo o composto (I) (25 mg) e pioglitazona (45 mg) por tablete. Tabela 1
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Exemplo 2
De acordo com a formulação apresentada na tabela 2, o tablete revestido (A da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) foi dissolvido em água purificada (38540 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (7480 g), manitol (50600 g) e 10 celulose microcristalina (11550 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (33000 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) 15 e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (67380 g) do grânulo moído obtido foram adicionados croscarmelose sódica (4347 g) e estearato de magnésio (724,5 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer os grânulos.
Os grânulos obtidos foram tabletados através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 9,5 mmΦ em um peso de 350 mg para fomecer um composto de tablete plano contendo (I) (25 mg) por tablete. (2) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) e talco (641.3 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (36340 g) para fomecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete plano obtido em (1) até o peso do tablete plano aumentar em 15 mg por tablete para fomecer o tablete revestido (I). (3) Cloridreto de pioglitazona (6360 g), hidroxipropilcelulose (grau SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 384.8 g) e manitol (12490 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (128200 g) para fomecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200, POWREX CORPORAÇÃO) no tablete revestido (I) obtido em (2) até o peso do tablete revestido aumentar em 150 mg por tablete para fomecer o tablete revestido (II). (4) Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) e macrogol 6000 (1026 g) foram dissolvidos em água purificada (30550 g) para fomecer uma solução HPMC (I). Dióxido de titânio (478,8 g) e óxido férrico vermelho (205,2 g) foram dispersados em água purificada (8208 g) para fomecer a dispersão (I). A dispersão (I) foi adicionada à solução de HPMC (I), e estas foram misturadas agitando-se em um agitador (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para fomecer uma solução de revestimento (III). A solução de revestimento (III) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (II) obtido em (3) até o peso do tablete revestido aumentar em 15 mg por tablete para fomecer o tablete revestido (A) contendo o composto (I) (25 mg) e pioglitazona (45 mg) por tablete. Tabela 2 Componente Quantidade de formulação
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Exemplo 3
De acordo com a formulação apresentada na tabela 3, o tablete revestido (B) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 450 g) foi dissolvido em água purificada (7050 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). Cloridreto de pioglitazona (4959 g), lactose (11451 g) e carmelose de cálcio (540 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (FD-S2, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I), e secada para fornecer um grânulo contendo pioglitazona. Uma parte do grânulo obtido (3 lotes) foi pulverizada com um moinho de triagem (P-3, Showa Chemical Machinery) e uma 1.5 malha de perfuração de mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (46980 g) do grânulo moído obtido foram adicionados carmelose de cálcio (1458 g) e estearato de magnésio (162 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM20-0-0, Suehiro Kakouki) para fornecer grânulos. Os grânulos obtidos foram tabletados em uma máquina de tabletagem rotatória (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 7,5 mmΦ em um peso de 180 mg para fornecer o tablete plano contendo pioglitazona (45 mg) por tablete. (2) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 45 g) e macrogol 6000 (5 g) foram dissolvidos em água purificada (450 g) para fornecer uma solução de revestimento (I). A solução de 5 revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HC- LABO, Freund Corporation) no tablete plano obtido em (1) até o peso do tablete plano aumentar em 10 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (I). (3) Composto (IA) (272 g), hidroxipropilcelulose (grau SL-T, 10 Nippon Soda Co., Ltd.; 24 g) e manitol (104 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (2000 g) para fornecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HC-LABO, Freund Corporation) no tablete revestido (I) obtido em (2) até o peso do tablete revestido aumentar em 15 100 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (B) contendo o composto (1) (50 mg) e pioglitazona (45 mg) por tablete. Tabela 3
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De acordo com a formulação apresentada na tabela 4, o tablete revestido (A) da presente invenção foi produzido. 20 (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) foi dissolvido em água purificada (38540 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (3740 g), manitol (54340 g) e celulose microcristalina (3850 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (33000 g) e secada para fomecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração 1,5 mmΦ para fomecer um grânulo moído. A uma parte (60130 g) do grânulo moído obtido foram adicionados celulose microcristalina (7245 g), croscarmelose sódica (4347 g) e estearato de magnésio (724,5 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fomecer os grânulos. Os grânulos obtidos foram tabletados através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de um 9,5 mmΦ em um peso de 350 mg para fomecer o tablete plano contendo o composto (I) (12,5 mg) por tablete. (2) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) e talco (641,3 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (36340 g) para fomecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete plano obtido em (1) até o peso do tablete plano aumentar em 15 mg por tablete para fomecer o tablete revestido (I). (3) Cloridreto de pioglitazona (2069 g), hidroxipropilcelulose (grau SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375.5 g) e manitol (15580 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (106400 g) para fomecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (I) obtido em (2) até o peso do tablete revestido aumentar em 150 mg por tablete para fomecer o tablete revestido (II). Chemical Co., Ltd.; 5131 g) e macrogol 6000 (1026 g) foram dissolvidos em água purificada (29640 g) para fornecer uma solução de HPMC (I). Dióxido de titânio (663.5 g) e óxido férrico amarelo (20,52 g) foram dispersados em água purificada (9120 g) para fornecer a dispersão (I). A dispersão (I) foi 5 adicionada a uma solução de HPMC (I), e estes foram misturados agitando-se em um agitador (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para fornecer uma solução de revestimento (III). A solução de revestimento (III) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (II) obtido em (3) até o peso do tablete 10 revestido aumentar em 15 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (III). (5) Macrogol 6000 (1848 g) foi dissolvido em água purificada (16630 g) para fornecer uma solução de revestimento (IV). A solução de revestimento (IV) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC- 15 1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (III) obtido em (4) até o peso do tablete revestido aumentar em 0,25 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (A) contendo o composto (I) (12.5 mg) e pioglitazona (15 mg) por tablete. Tabela 4
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Exemplo 5
De acordo com a formulação apresentada na tabela 5, o tablete revestido (A) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) foi dissolvido em água purificada (38540 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (3740 g), manitol (54340 g) e celulose microcristalina (3850 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (33000 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (60130 g) do grânulo moído obtido foram adicionados celulose microcristalina (7245 g), croscarmelose sódica (4347 g) e estearato de magnésio (724, 5 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer os grânulos. Os grânulos obtidos foram tabletados através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 9,5 mmΦ em um peso de 350 mg para fornecer o tablete plano contendo o composto (I) (12.5 mg) por tablete. (2) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) e talco (641,3 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (36340 g) para fornecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete plano obtido em (1) até o peso do tablete plano aumentar em 15 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (I). (3) Cloridreto de pioglitazona (4139 g), hidroxipropilcelulose (grau SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375.5 g) e manitol (13510 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (106400 g) para fomecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (I) obtido em (2) até o peso do tablete revestido aumentar em 150 mg por tablete para fomecer o tablete revestido (II). (4) Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) e macrogol 6000 (1026 g) foram dissolvidos em água purificada (29640 g) para fomecer uma solução de HPMC (I). O dióxido de titânio (663,5 g), óxido férrico amarelo (14,36 g) e óxido férrico vermelho (6,156 g) foram dispersados em água purificada (9120 g) para fomecer a dispersão (I). A dispersão (I) foi adicionada à solução de HPMC (I), e estes foram misturados agitando-se em um agitador (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para fomecer uma solução de revestimento (III). A solução de revestimento (III) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (II) obtido em (3) até o peso do tablete revestido aumentar em 15 mg por tablete para fomecer o tablete revestido (III). (5) Macrogol 6000 (1848 g) foi dissolvido em água purificada (16630 g) para fomecer uma solução de revestimento (IV). A solução de revestimento (IV) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC- 1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (III) obtido em (4) até o peso do tablete revestido aumentar em 0,25 mg por tablete para fomecer o tablete revestido (A) contendo o composto (I) (12,5 mg) e pioglitazona (30 mg) por tablete. Tabela 5
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Exemplo 6
De acordo com a formulação apresentada na tabela 6, e através de um método similar àquele do Exemplo 4, o tablete revestido (A) 5 contendo o composto (I) (12,5 mg) e pioglitazona (45 mg) por tablete foi obtido.
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Exemplo 7
De acordo com a formulação apresentada na tabela 7, e através de um método similar àquele do Exemplo 4, o tablete revestido (A) contendo o composto (I) (25 mg) e pioglitazona (15 mg) por tablete foi obtido.
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Exemplo 8
De acordo com a formulação apresentada na tabela 8, o tablete revestido (A) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 10 2460 g) foi dissolvido em água purificada (38540 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (7480 g), manitol (50600 g) e celulose microcristalina (3850 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) 15 (33000 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (60130 g) do grânulo moído obtido foram adicionados celulose microcristalina (7245 g), croscarmelose sódica (4347 g) e estearato de magnésio (724, 5 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fomecer os grânulos. Os grânulos obtidos foram tabletados através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 9,5 mmΦ em um peso de 350 mg para fomecer um tablete plano contendo o composto (I) (25 mg) por tablete. (2) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) e talco (641,3 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (36340 g) para fomecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete plano obtido em (1) até o peso do tablete plano aumentar em 15 mg por tablete para fomecer o tablete revestido (I). (3) Cloridreto de pioglitazona (4139 g), hidroxipropilcelulose (grau SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375,5 g) e manitol (13510 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (106400 g) para fomecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (I) obtido em (2) até o peso do tablete revestido aumentar em 150 mg por tablete para fomecer o tablete revestido (II). (4) Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) e macrogol 6000 (1026 g) foram dissolvidos em água purificada (29640 g) para fomecer uma solução de HPMC (I). Dióxido de titânio (615,6 g), óxido férrico amarelo (47,88 g) e óxido férrico vermelho (20,52 g) foram dispersados em água purificada (9120 g) para fomecer a dispersão (I). A dispersão (I) foi adicionada à solução de HPMC (I), e estes foram misturados agitando-se em um agitador (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para fomecer uma solução de revestimento (III). A solução de revestimento (III) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (II) obtido em (3) até o peso do tablete revestido aumentar em 15 mg por tablete para fornecer o tablete 5 revestido (III). (5) Macrogol 6000 (1848 g) foi dissolvido em água purificada (16630 g) para fornecer uma solução de revestimento (IV). A solução de revestimento (IV) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC- 1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (III) obtido em (4) 10 até o peso do tablete revestido aumentar em 0,25 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (A) contendo o composto (I) (25 mg) e pioglitazona (30 mg) por tablete. Tabela 8
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Exemplo 9
De acordo com a formulação apresentada na tabela 9, e através de um método similar àquele do Exemplo 4, o tablete revestido (A) contendo o composto (I) (25 mg) e pioglitazona (45 mg) por tablete foi obtido. Tabela 9
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Exemplo 10
De acordo com a formulação apresentada na tabela 10, tablete de múltiplas camadas (A) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) foi dissolvido em água purificada (35250 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (benzoato do composto (I); 13260 g), manitol (45630 g) e celulose microcristalina (3900 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (32500 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (60180 g) do grânulo moído obtido foram adicionados celulose microcristalina (7250 g), croscarmelose sódica (4350 g) e estearato de magnésio (725 g), e a mistura foi misturada em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer grânulo (I). (2) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) foi dissolvido em água purificada (34290 g) para fornecer uma solução aglutinante (II). Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) foi dissolvido em água purificada (73320 g), e lactose (18720 g) foi nesta dispersada para fomecer uma suspensão (I). Cloridreto de pioglitazona (6777 g), lactose (44070 g) e croscarmelose sódica (2706 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (II) (27920 g), pulverizada com suspensão (I) (74130 g), e depois secada para fomecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fomecer um grânulo moído. A uma parte (66050 g) do grânulo moído obtido foram adicionados croscarmelose sódica (2075 g) e estearato de magnésio (273.6 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fomecer grânulo (II). (3) Grânulo (I) (100 mg) e grânulo (II) (180 mg) foram formados em um multi-camadas através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 8,5 mmΦ para fomecer um tablete plano. (4) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) e talco (210 g) foram dispersados e água purificada (12250 g) para fomecer a dispersão (I). O dióxido de titânio (169.8 g) e óxido férrico amarelo (5.25 g) foram dispersados em água purificada (2625 g) para fomecer a dispersão (II). A dispersão (II) e água purificada (875 g) foram adicionadas à dispersão (I), e estas foram misturadas agitando-se em um agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para fomecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)-IOON, da Freund Corporation) no tablete plano obtido em (3) até o peso do tablete plano aumentar em 10 mg em cada tablete para fomecer o tablete de múltiplas camadas (I). (5) Macrogol 6000 (90 g) foi dissolvido em água purificada (1710 g) para fornecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)- 100N, da Freund Corporation) no tablete de múltiplas camadas (I) obtido em 5 (4) até o peso do tablete de múltiplas camadas aumentar em 0,15 mg por tablete para fornecer o tablete de múltiplas camadas (A) contendo o composto (I) (12,5 mg) e pioglitazona (15 mg) por tablete. Tabela 10
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Exemplo 11
De acordo com a formulação apresentada na tabela 11, o tablete de múltiplas camadas (A) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) foi dissolvido em água purificada (35250 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (benzoato do composto (I); 13260 15 g), manitol (45630 g) e celulose microcristalina (3900 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (32500 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (60180 g) do grânulo moído obtido foram adicionados celulose microcristalina (7250 g), croscarmelose sódica (4350 g) e estearato de magnésio (725 g), e a mistura foi misturada em misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer o grânulo (I). (2) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) foi dissolvido em água purificada (34290 g) para fornecer uma solução aglutinante (II). Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) foi dissolvido em água purificada (73320 g), e lactose (18720 g) foi neste dispersada para fornecer uma suspensão (I). Cloridreto de pioglitazona (13550 g), lactose (37290 g) e croscarmelose sódica (2706 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (II) (27920 g), pulverizada com suspensão (I) (74130 g), e depois secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (66050 g) do grânulo moído obtido foram adicionados croscarmelose sódica (2075 g) e estearato de magnésio (273,6 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer o grânulo (II). (3) Grânulo (I) (100 mg) e grânulo (II) (180 mg) foram formados em multi-camadas através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração 8,5 mmΦ para fornecer um tablete plano. (4) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) e talco (210 g) foram dispersados em água purificada (12250 g) para fornecer a dispersão (I). Dióxido de titânio (169,8 g), óxido férrico amarelo (3,675 g) e óxido férrico vermelho (1,575 g) foram dispersados em água purificada (2625 g) para fomecer a dispersão (II). A dispersão (II) e água purificada (875 g) foram adicionados à dispersão (I), e estes foram misturados agitando-se em um agitador (LR400D, Yamato 5 Scientific Co., Ltd.) para fomecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)-IOON, Freund Corporation) no tablete plano obtido em (3) até o peso do tablete plano aumentar em 10 mg por tablete para fomecer o tablete de múltiplas camadas (I). (5) Macrogol 6000 (90 g) foi dissolvido em água purificada (1710 g) para fomecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)- 100N, Freund Corporation) no tablete de múltiplas camadas (I) obtido em (4) até o peso do tablete de múltiplas camadas aumentar em 0,15 mg por tablete 15 para fomecer o tablete de múltiplas camadas (A) contendo o composto (I) (12,5 mg) e pioglitazona (30 mg) por tablete. Tabela 11
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Exemplo 12
De acordo com a formulação apresentada na tabela 12, o tablete de múltiplas camadas (A) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) foi dissolvido em água purificada (35250 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (benzoato do composto (I); 13260 g), manitol (45630 g) e celulose microcristalina (3900 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (32500 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (60180 g) do grânulo moído obtido foram adicionados celulose microcristalina (7250 g), croscarmelose sódica (4350 g) e estearato de magnésio (725 g), e a mistura foi misturada em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer o grânulo (I). (2) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) foi dissolvido em água purificada (34290 g) para fornecer uma solução aglutinante (II). Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) foi dissolvido em água purificada (73320 g), e lactose (18720 g) foi nesta dispersada para fornecer uma suspensão (I). Cloridreto de pioglitazona (20330 g), lactose (30520 g) e croscarmelose sódica (2706 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (II) (27920 g), pulverizada com suspensão (I) (74130 g), e depois secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (66050 g) do grânulo moído obtido foram adicionados croscarmelose sódica (2075 g) e estearato de magnésio (273.6 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer o grânulo (II). (3) O grânulo (I) (100 mg) e o grânulo (II) (180 mg) foram formados em múltiplas camadas através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 8,5 mmΦ para fornecer um tablete plano. A hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) e talco (210 g) foram dispersados em água purificada (12250 g) para fornecer a dispersão (I). O dióxido de titânio (157,5 g) e óxido férrico vermelho (17,50 g) foram dispersados em água purificada (2625 g) para fornecer a dispersão (II). A dispersão (II) e água purificada (875 g) foram adicionados à dispersão (I), e estes foram misturados agitando-se em um agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para fornecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)-IOON, Freund Corporation) no tablete plano obtido em (3) até o peso do tablete plano aumentar em 10 mg por tablete para fornecer o tablete de múltiplas camadas (I). (5) Macrogol 6000 (90 g) foi dissolvido em água purificada (1710 g) para fornecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)-IOON, Freund Corporation) no tablete de múltiplas camadas (I) obtido em (4) até o peso do tablete de múltiplas camadas aumentar em 0,15 mg por tablete para fornecer o tablete de múltiplas camadas (A) contendo o composto (I) (12,5 mg) e pioglitazona (45 mg) por tablete. Tabela 12
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Exemplo 13
De acordo com a formulação apresentada na tabela 13, tablete de múltiplas camadas (A) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) foi dissolvido em água purificada (35250 g) para fomecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (benzoato do composto (I); 26520 g), manitol (32370 g) e celulose microcristalina (3900 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, 10 POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (32500 g) e secada para fomecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fomecer um grânulo moído. A uma parte (60180 g) do grânulo 15 moído obtido foram adicionados celulose microcristalina (7250 g), croscarmelose sódica (4350 g) e estearato de magnésio (725 g), e a mistura foi misturada em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fomecer o grânulo (I). (2) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) foi dissolvido em água purificada (34290 g) para fornecer uma solução aglutinante (II). Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) foi dissolvido em água purificada (73320 g), e lactose (18720 g) foi nesta dispersada para fornecer uma suspensão (I). Cloridreto de pioglitazona (6777 g), lactose (44070 g) e croscarmelose sódica (2706 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (II) (27920 g), pulverizada com suspensão (I) (74130 g), e depois secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (66050 g) do grânulo moído obtido foram adicionados croscarmelose sódica (2075 g) e estearato de magnésio (273.6 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer grânulo (II). (3) Grânulo (I) (100 mg) e grânulo (II) (180 mg) foram formados em múltiplas camadas através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 8,5 mmΦ para fornecer um tablete plano. (4) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) e talco (210 g) foram dispersados em água purificada (12250 g) para fornecer a dispersão (I). Dióxido de titânio (157,5 g) e óxido férrico amarelo (17,5 g) foram dispersados em água purificada (2625 g) para fornecer a dispersão (II). A dispersão (II) e água purificada (875 g) foram adicionadas À dispersão (I), e estas foram misturadas agitando-se em um agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para fornecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)-IOON, Freund Corporation) no tablete plano obtido em (3) até o peso do tablete plano aumentar em 10 mg por tablete para fornecer o tablete de múltiplas camadas (I). (5) Macrogol 6000 (90 g) foi dissolvido em água purificada (1710 g) para fornecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)- 5 100N, Freund Corporation) no tablete de múltiplas camadas (I) obtido em (4) até o peso do tablete de múltiplas camadas aumentar em 0,15 mg por tablete para fornecer o tablete de múltiplas camadas (A) contendo o composto (I) (25 mg) e pioglitazona (15 mg) por tablete. Tabela 13
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Exemplo 14
De acordo com a formulação apresentada na tabela 14, o tablete de múltiplas camadas (A) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) foi dissolvido em água purificada (35250 g) para fornecer uma 15 solução aglutinante (I). O composto (IA) (benzoato do composto (I); 26520 g), manitol (32370 g) e celulose microcristalina (3900 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-160, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (32500 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fomecer um grânulo moído. A uma parte (60180 g) do grânulo moído obtido foram adicionados celulose microcristalina (7250 g), croscarmelose sódica (4350 g) e estearato de magnésio (725 g), e a mistura foi misturada em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fomecer grânulo (I). (2) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) foi dissolvido em água purificada (34290 g) para fomecer uma solução aglutinante (II). Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) foi dissolvido em água purificada (73320 g), e lactose (18720 g) foi nesta dispersada para fomecer uma suspensão (I). Cloridreto de pioglitazona (13550 g), lactose (37290 g) e croscarmelose sódica (2706 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (II) (27920 g), pulverizada com suspensão (I) (74130 g), e depois secada para fomecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1.5 mmΦ para fomecer um grânulo moído. A uma parte (66050 g) do grânulo moído obtido foram adicionados croscarmelose sódica (2075 g) e estearato de magnésio (273.6 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fomecer o grânulo (II). (3) O grânulo (I) (100 mg) e o grânulo (II) (180 mg) foram formados em múltiplas camada através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 8,5 mmΦ para fomecer um tablete plano. (4) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) e talco (210 g) foram dispersados em água purificada (12250 g) para fornecer a dispersão (I). Dióxido de titânio (157,5 g), óxido férrico amarelo (12,25 g) e óxido férrico vermelho (5,25 g) foram dispersados em água purificada (2625 g) para fornecer a dispersão (II). A dispersão (II) e a água purificada (875 g) foram adicionadas à dispersão (I), e 5 estas foram misturadas agitando-se em um agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para fornecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)-IOON, Freund Corporation) no tablete plano obtido em (3) até o peso do tablete plano aumentar em 10 mg por tablete para fornecer o tablete de 10 múltiplas camadas (I). (5) Macrogol 6000 (90 g) foi dissolvido em água purificada (1710 g) para fornecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)- 100N, Freund Corporation) no tablete de múltiplas camadas (I) obtido em (4) 15 até o peso do tablete de múltiplas camadas aumentar em 0,15 mg por tablete para fornecer o tablete de múltiplas camadas (A) contendo o composto (I) (25 mg) e pioglitazona (30 mg) por tablete. Tabela 14
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Exemplo 15
De acordo com a formulação apresentada na tabela 15, o tablete de múltiplas camadas (A) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) foi dissolvido em água purificada (35250 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (benzoato do composto (I); 26520 g), manitol (32370 g) e celulose cristalina (3900 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (32500 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (60180 g) do grânulo moído obtido foram adicionados celulose cristalina (7250 g), croscarmelose sódica (4350 g) e estearato de magnésio (725 g), e a mistura foi misturada em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer grânulo (I). (2) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) foi dissolvido em água purificada (34290 g) para fornecer uma solução aglutinante (II). Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) foi dissolvido em água purificada (73320 g), e lactose (18720 g) foi nesta dispersada para fornecer uma suspensão (I). Cloridreto de pioglitazona (20330 g), lactose (30520 g) e croscarmelose sódica (2706 g) foram uniformemente misturadas em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (II) (27920 g), pulverizada com suspensão (I) (74130 g), e depois secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fomecer um grânulo moído. A uma parte (66050 g) do grânulo moído obtido foram adicionados croscarmelose sódica (2075 g) e estearato de magnésio (273,6 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fomecer o grânulo (II). (3) Grânulo (I) (100 mg) e grânulo (II) (180 mg) foram formados em múltiplas camada através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 8,5 mmΦ para fomecer um tablete plano. (4) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) e talco (210 g) foram dispersados em água purificada (12250 g) para fomecer a dispersão (I). O dióxido de titânio (122,5 g) e óxido férrico vermelho (52,5 g) foram dispersados em água purificada (2625 g) para fomecer a dispersão (II). A dispersão (II) e água purificada (875 g) foram adicionados à dispersão (I), e estes foram misturados agitando-se em um agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para fomecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)- 100N, Freund Corporation) no tablete plano obtido em (3) até o peso do tablete plano aumentar em 10 mg por tablete para fomecer o tablete de múltiplas camadas (I). (5) Macrogol 6000 (90 g) foi dissolvido em água purificada (1710 g) para fomecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (HCF(S)- 100N, Freund Corporation) no tablete de múltiplas camadas (I) obtido em (4) até o peso do tablete de múltiplas camadas aumentar em 0,15 mg por tablete para fomecer o tablete de múltiplas camadas (A) contendo o composto (I) (25 mg) e pioglitazona (45 mg) por tablete. Tabela 15
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Exemplo 16
De acordo com a formulação apresentada na tabela 16, o tablete revestido (A) da presente invenção foi produzido. 5 (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) foi dissolvido em água purificada (38540 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (3740 g), manitol (54340 g) e celulose microcristalina (3850 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a 10 mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (33000 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (60130 g) do grânulo moído obtido foram adicionados celulose 15 microcristalina (7245 g), croscarmelose sódica (4347 g) e estearato de magnésio (724,5 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer os grânulos. Os grânulos obtidos foram tabletados através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 9,5 mmΦ em um peso de 350 mg para fornecer o tablete piano contendo o composto (I) (12,5 mg) por tablete. (2) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5805 g) e talco (645,0 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (36550 g) para fornecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete plano obtido em (1) até o peso do tablete plano aumentar em 15 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (I). (3) Cloridreto de pioglitazona (5290 g), hidroxipropil-celulose (grau SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 480.0 g) e manitol (17270 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (136000 g) para fornecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (I) obtido em (2) até o peso do tablete revestido aumentar em 75 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (II). (4) Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5760 g) e macrogol 6000 (1152 g) foram dissolvidos em água purificada (35200 g) para fornecer uma solução de HPMC (I). Dióxido de titânio (745,0 g) e óxido férrico amarelo (23.04 g) foram dispersados em água purificada (8320 g) para fornecer a dispersão (I). A dispersão (I) foi adicionada à solução de HPMC (I), e estes foram misturados agitando-se em um agitador (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para fornecer uma solução de revestimento (III). A solução de revestimento (III) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (II) obtido em (3) até o peso do tablete revestido aumentar em 12 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (A) contendo o composto (I) (12,5 mg) e pioglitazona (15 mg) por tablete. Tabela 16
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Exemplo 17
Usando um método similar àquele do Exemplo 16, e de acordo com a formulação da tabela 17, o tablete revestido (A) contendo o composto 5 (I) (25 mg) e pioglitazona (15 mg) por tablete pode ser obtido. Tabela 17
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Exemplo 18
De acordo com a formulação apresentada na tabela 18, o tablete revestido (A) da presente invenção foi produzido. (1) Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) foi dissolvido em água purificada (38540 g) para fornecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (7480 g), manitol (50600 g) e celulose microcristalina (3850 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) (33000 g) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-7S, Showa Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (60130 g) do grânulo moído obtido foram adicionados celulose microcristalina (7245 g), croscarmelose sódica (4347 g) e estearato de magnésio (724,5 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para fornecer os grânulos. Os grânulos obtidos foram tabletados através de uma máquina de tabletagem rotatória (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 9,5 mmΦ em um peso de 350 mg para fornecer o tablete plano contendo o composto (I) (25 mg) por tablete. (2) Hidroxipropilmetilcelulose (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5805 g) e talco (645,0 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (36550 g) para fornecer uma solução de revestimento (I). A solução de revestimento (I) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete plano obtido em (1) até o peso do tablete plano aumentar em 15 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (I). (3) Cloridreto de pioglitazona (12950 g), hidroxipropil- celulose (grau SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 1175 g) e manitol (42790 g) foram dissolvidos ou colocados em suspensão em água purificada (235000 g) para fornecer uma solução de revestimento (II). A solução de revestimento (II) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (I) obtido em (2) até o peso do tablete revestido aumentar em 225 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (II). (4) Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5940 g) e macrogol 6000 (1188 g) foram dissolvidos em 5 água purificada (36080 g) para fornecer uma solução de HPMC (I). Dióxido de titânio (554,4 g) e óxido férrico vermelho (237,6 g) foram dispersados em água purificada (8800 g) para fornecer a dispersão (I). A dispersão (I) foi adicionada à solução de HPMC (I), e estes foram misturados agitando-se em um agitador (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) 10 para fornecer uma solução de revestimento (III). A solução de revestimento (III) foi pulverizada em uma máquina de revestimento (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) no tablete revestido (II) obtido em (3) até o peso do tablete revestido aumentar em 18 mg por tablete para fornecer o tablete revestido (A) contendo o composto (I) (25 mg) e 15 pioglitazona (45 mg) por tablete. Tabela 18
Figure img0018
Exemplo 19 Usando um método similar àquele do Exemplo 18 e de acordo com a formulação da tabela 19, o tablete revestido (A) contendo o composto 20 (I) (12,5 mg) e pioglitazona (45 mg) por tablete pode ser obtido. Tabela 19 Componente Quantidade de formulação
Figure img0019
Exemplo Comparativo 1
O composto (IA) (50 mg) foi pesado.
Exemplo Comparativo 2
O composto (IA) (800 mg) e cloridreto de pioglitazona (793,44 mg) foram uniformemente misturados com um pistílio em um almofariz para fomecer um mistura de composto (IA)/cloridreto de pioglitazona (1:1).
Exemplo Comparativo 3
O composto (IA) (1200 mg) e lactose (6000 mg) foram uniformemente misturados com um pistílio em um almofariz para fomecer uma mistura de composto (IA)/lactose (1:5).
Exemplo Comparativo 4
De acordo com a formulação apresentada na tabela 20, um tablete de camada única (A) contendo o composto (I) e pioglitazona foi produzido. Hidroxipropilcelulose (grau L, Nippon Soda Co., Ltd.; 13,2 g) foi dissolvido em água purificada (206,8 g) para fomecer uma solução aglutinante (I). O composto (IA) (109,1 g), cloridreto de pioglitazona (149,6 g), lactose (169,4 g) e celulose microcristalina (52,8 g) foram uniformemente misturados em um granulador de leito fluido (LAB-1, POWREX CORPORATION), e a mistura foi granulada enquanto pulverizando uma solução aglutinante (I) e secada para fornecer um grânulo. Uma parte do grânulo obtido foi pulverizada com um moinho de triagem (P-3, Showa 5 Chemical Machinery) e uma malha de perfuração de 1,5 mmΦ para fornecer um grânulo moído. A uma parte (449,2 g) do grânulo moído obtido foram adicionados croscarmelose sódica (28,8 g) e estearato de magnésio (2 g), e estes foram misturados em um misturador de báscula (TM-15, Showa Chemical Machinery) para fornecer os grânulos. Os grânulos obtidos foram 10 tabletados através de uma máquina de tabletagem rotatória (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) usando uma perfuração de 8,5 mmΦ em um peso de 240 mg para fornecer o tablete de camada única (A) contendo o composto (I) (50 mg) e pioglitazona (45 mg) por tablete. Tabela 20
Figure img0020
Exemplo Comparativo 5
De acordo com a formulação apresentada na tabela 21 e através de um método similar àquele do Exemplo Comparativo 4 exceto que o manitol foi usado como um excipiente, um tablete de camada única (B) contendo o composto (I) (50 mg) e pioglitazona (45 mg) por tablete foi 20 produzido. Tabela 21
Figure img0021
Figure img0022
Exemplo Experimental 1
O composto (IA) (50 mg) do Exemplo Comparativo 1, a mistura (99,59 mg) do Exemplo Comparativo 2, e os tabletes do Exemplo 1 e Exemplo 2 foram preservados em garrafas de vidro a 40° C, 75 % de RH com 5 tampa aberta ou a 60°C com tampa fechada e a quantidade de ácido benzóico restando como composto (IA) foram medidos para avaliar a estabilidade química. Os resultados são apresentados na tabela 22. Tabela 22
Figure img0023
Como apresentado na tabela 22, foi mostrado que o tablete da 10 presente invenção é superior na estabilidade química. Exemplo Experimental 2
A mistura (408 mg) do Exemplo Comparativo 3, e os tabletes do Exemplo Comparativo 4, Exemplo 1 e Exemplo 2 foram cada um preservado em uma garrafa de vidro a 60° C com tampa fechada, 15 e a quantidade de todas as substâncias restantes derivadas a partir do composto (I) (forma de dimetila, forma de dibenzila, dímero e outros do composto (I)) foram medidas. Os resultados são apresentados na tabela 23. Tabela 23
Figure img0024
Como apresentado na tabela 23, foi mostrado que o tablete da presente invenção é superior na estabilidade química. Exemplo Experimental 3
A propriedade de dissolução do cloridreto de pioglitazona nos tabletes do Exemplo Comparativo 5, Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3 foi avaliada pelo Método de Paddle (50 rpm) usando um tampão 0,3 M de ácido clorídrico-cloreto de potássio (37° C, pH 2,0, 900 ml). Os resultados são apresentados na tabela 24. Na tabela, cada valor mostra um valor médio da 10 taxa de dissolução de 3 a 6 tabletes. Tabela 24
Figure img0025
Como apresentado na tabela 24, foi mostrado que o tablete da presente invenção é superior na propriedade de dissolução de pioglitazona tanto antes quanto após a armazenagem. 15 Exemplo Experimental 4
A propriedade de dissolução do composto (I) nos tabletes do Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3 foi avaliada pelo Método de Paddle (50 rpm) usando um tampão 0,3 M de ácido clorídrico-cloreto de potássio (37° C, pH 2,0, 900 ml). Os resultados são apresentados na tabela 25. Na tabela, cada valor mostra um valore médio da taxa de dissolução de 3 tabletes. 5 Tabela 25
Figure img0026
Como apresentado na tabela 25, foi mostrado que o tablete da presente invenção é superior na propriedade de dissolução do composto (I) tanto antes quanto após a armazenagem.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
A preparação sólida da presente invenção é útil como um medicamento terapêutico para diabete e outros e tem simultaneamente propriedade de dissolução, estabilidade química e estabilidade de dissolução superiores. Este pedido tem base no pedido Na 2007-023594 depositado no Japão, conteúdos os quais são aqui incorporados por referência.

Claims (7)

1. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende as seguintes primeira e segunda partes: (1) a primeira parte compreendendo 2-[[6-[(3R)-3-amino-l- piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)pirimidinil]metil]-benzo-nitrila ou um sal deste e, como o primeiro excipiente, açúcar ou álcool de açúcar; e (2) a segunda parte compreendendo pioglitazona ou um sal deste e, como o segundo excipiente, açúcar ou álcool de açúcar.
2. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o açúcar ou álcool de açúcar é lactose, sacarose, eritritol ou manitol.
3. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o primeiro e segundo excipientes são manitol.
4. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que é um tablete revestido compreendendo um núcleo interno feito da primeira parte, e uma camada externa feita da segunda parte.
5. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o primeiro excipiente é manitol e o segundo excipiente é lactose.
6. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que é um tablete revestido compreendendo um núcleo interno feito da segunda parte, e uma camada externa feita da primeira parte.
7. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que é um tablete de múltiplas camadas compreendendo a primeira camada feita da primeira parte, e a segunda camada feita da segunda parte.
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WO (1) WO2008093882A1 (pt)
ZA (1) ZA200905621B (pt)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20140923A1 (es) * 2007-07-19 2014-08-11 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida que comprende alogliptina y clorhidrato de metformina
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP5906086B2 (ja) 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
TW201014850A (en) * 2008-09-25 2010-04-16 Takeda Pharmaceutical Solid pharmaceutical composition
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
MX2011008416A (es) 2009-02-13 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Int Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos.
LT2395983T (lt) 2009-02-13 2020-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinė kompozicija, apimanti sglt2 inhibitorių, dpp-iv inhibitorių ir, pasirinktinai, papildomą priešdiabetinį agentą, bei jos panaudojimas
EA034869B1 (ru) * 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
US20120107398A1 (en) * 2010-05-05 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
CN101912363A (zh) * 2010-07-29 2010-12-15 蔡海德 溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥生产脂质体组合药物
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN103877054B (zh) * 2012-12-21 2016-05-25 北大方正集团有限公司 一种苯甲酸阿格列汀片剂及其制备方法
CN103156819A (zh) * 2013-03-29 2013-06-19 山东罗欣药业股份有限公司 苯甲酸阿格列汀组合物片剂及其制备方法
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
WO2016104643A1 (ja) * 2014-12-25 2016-06-30 田辺三菱製薬株式会社 糖尿病治療用固形製剤
EP3310357A1 (en) * 2015-06-17 2018-04-25 H e x a l Aktiengesellschaft Alogliptin formulation
JP2018518521A (ja) * 2015-06-26 2018-07-12 コリア ユナイテッド ファーマ． インコーポレーテッド モサプリドとラベプラゾールの複合製剤
CN105030719B (zh) * 2015-08-20 2018-07-20 杭州成邦医药科技有限公司 一种含有阿格列汀和吡格列酮的组合物
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
KR102485766B1 (ko) 2019-12-11 2023-01-09 한국유나이티드제약 주식회사 생체이용률이 향상된 피오글리타존 함유 약학조성물
CN113925838B (zh) * 2021-11-11 2022-11-11 乐普制药科技有限公司 一种依帕司他与西格列汀或其可药用盐的复方缓释片及其制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
AU8941491A (en) 1990-11-27 1992-06-25 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Retarded-action urapidil formulation
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JP2931811B2 (ja) 1997-06-03 1999-08-09 ユニコロイド株式会社 徐放性カプセル
US6030641A (en) 1997-06-03 2000-02-29 Uni Colloid Kabushiki Kaisha Sustained release capsule and method for preparing the same
WO1998056359A2 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Roland Bodmeier Zusammensetzungen, die die wirkstofffreisetzung verzögern
DE19725911A1 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Roland Prof Dr Bodmeier Zusammensetzungen, die die Wirkstofffreisetzung verzögern
JP2000154137A (ja) 1998-09-18 2000-06-06 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性経口製剤
WO2000016776A1 (fr) 1998-09-18 2000-03-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations a administrer par voie buccale a liberation lente
PT1133312E (pt) 1999-06-21 2007-11-30 Lilly Co Eli Uso sinergístico de tiazolidinodionas com péptido 1 semelhante ao glucagon e os seus agonistas para tratar diabetes não insulino-dependente
AR030920A1 (es) 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
PT1741447E (pt) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinações que compreendem o inibidor da dipeptidilpeptidase-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US8329217B2 (en) * 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
WO2004006921A1 (ja) 2002-07-11 2004-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 被覆製剤の製造法
IN192749B (pt) 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
CA2514539C (en) 2003-01-29 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
JP4567340B2 (ja) * 2003-01-29 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 被覆製剤の製造方法
CN1874774B (zh) 2003-10-31 2011-04-13 武田药品工业株式会社 包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的固体制剂
JP4361461B2 (ja) 2003-10-31 2009-11-11 武田薬品工業株式会社 固形製剤
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
BRPI0418639B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
EP1807066A1 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
HRP20140091T4 (hr) 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
BRPI0620718A2 (pt) 2005-10-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose
TWI384985B (zh) 2005-12-22 2013-02-11 Takeda Pharmaceutical 固體製劑

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