CN102159537A - 应用于细菌感染治疗的有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了用于治疗、预防和/或改善人体疾病的有机化合物。

Description

应用于细菌感染治疗的有机化合物
背景
发明领域
本发明一般涉及治疗细菌感染。在一些方面中，本发明涉及革兰氏阴性菌导致的感染。更具体地说，本文所述的本发明涉及通过抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)活性治疗革兰氏阴性菌。本发明提供LpxC小分子抑制剂、包含这种抑制剂的药物制剂、使用这种药物制剂治疗患者的方法和这种药物制剂和抑制剂的制备方法。所述的抑制剂可以用于单独和与其他抗菌药组合治疗患者的革兰氏阴性菌感染。
发明背景
在过去的几十年中，抗微生物抗性的频率及其与严重感染疾病的相关性以惊人的速度增加。医院病原体中抗药性的普遍增加特别令人不安。在美国每年发生的两百万次医院交叉感染中，50-60％是因细菌的抗微生物抗性株导致。因此，高比例的抗药性增加了发病率、死亡率和与医院交叉感染相关的成本。在美国，认为医院交叉感染每年促成或导致超过77,000起死亡并且每年花费近50-100亿美元。在革兰氏阳性菌中，最重要的抗性病原体是甲氧西林-(苯唑西林-)抗性金黄色葡萄球菌、β-内酰胺-抗性和多重耐药肺炎球菌和万古霉素-抗性肠球菌。革兰氏阴性菌抗性的重要原因包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希氏杆菌和奇异变形杆菌中的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、肠杆菌属物种和弗氏柠檬细菌中的高水平第三代头孢菌素(AmpC)β-内酰胺酶抗性和假单胞菌属、不动杆菌属和狭长平胞属中观察到的多药抗药性基因。
抗细菌抗性问题混合了存在的多种抗菌药耐药菌株。例如对氟喹诺酮类具有抗性的铜绿假单胞菌分离物实际上全部耐受其他抗菌药。
因此，对新抗菌药、特别是具有新作用机制的抗菌药存在需求。在制药工业中作出的大部分抗菌研发努力的目的在于研发有效针对革兰氏阳性菌的药物。然而，对新的抗革兰氏阴性菌药物也存在需求。革兰氏阴性菌一般比革兰氏阳性菌更耐受大量抗菌药和化疗剂。
发明概述
本发明提供新颖的化合物、包括该化合物的药物制剂、抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法和治疗革兰氏阴性菌感染的方法。
本发明在一个方面中提供式I的化合物：
Figure BDA0000050671630000021
及其盐，其中
A表示选自亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基的二价环状基团，它们各自被0-4个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一-和二C1-C6烷基氨基和5-7元杂环的残基取代；
R是氢、卤素、羟基、氨基或选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代链烯基、C2-C8卤代炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基C1-C8烷基、环烷基C0-C4烷基、杂环C0-C4烷基、环烷基C0-C4烷氧基、杂环C0-C4烷氧基、COOH、CONH2、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧基羰基、一-和二-C1-C8烷基氨基，它们各自被取代0-4个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、氨基、一-和二C1-C6烷基氨基和5-7元杂环的残基取代；
R1是氢或C1-C8烷基；
R2选自：
a)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5；
b)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7；
c)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)COR5；
d)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)CONR6R7；
e)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)C(＝NH)NR6R7；
f)-CHR2aR2b；
g)-(CH2)rC(R2aR2b)CN
h)-(CH2)rC(R2aR2b)CO2R5
i)-(CH2)rC(R2aR2b)CONR6R7；其中
每次出现的R2a、R2b、R5、R6和R7在每次出现时独立地选自
a)氢；
b)取代或未取代的C1-C6烷基；
c)取代或未取代的C1-C6卤代烷基；
d)取代或未取代的芳基C0-C4烷基；
e)取代或未取代的C3-C7环烷基C0-C4烷基；
f)取代或未取代的杂环基C0-C4烷基；和
g)取代或未取代的杂芳基C0-C4烷基；或
孪位R6和R7与所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环，其具有3-8个环原子和1-3个独立地选自N、O或S的环杂原子；或
R2a和R2b与所连接的C原子一起形成取代或未取代的饱和环，其具有3-8个环原子和0-2个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R3是氢或C1-C8烷基；或
R3和R2与居间原子一起形成取代或未取代的杂环，其具有3-8个环原子和0、1或2个独立地选自N、O或S的其他环杂原子；
R4选自OH、NH2和NHOH；
X1和X2独立地选自O、S(O)q和NR8；
R8是氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基C0-C4烷基或C1-C8烷酰基；
Y1和Y2独立地选自未被取代或被R6取代一次或多次的C1-C6亚烷基；
Y3是键或选自未被取代或被R6取代一次或多次的C1-C6亚烷基；
Z不存在、亚乙烯基(例如-CR9＝CR9-)或亚乙炔基(例如-C≡C-)；
R9在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基；
m和n独立地选自0、1和2，其中m+n是1或2；
q是0、1或2；且
r和s独立地选自0、1、2、3和4。
本发明在一个方面中提供抑制革兰氏阴性菌中脱乙酰酶的方法，由此影响细菌生长，该方法包含对需要这种抑制的患者施用式I的化合物。
本发明在另一个方面中提供抑制LpxC的方法，由此调节细菌感染的毒力，该方法包含对需要这种抑制的患者施用式I的化合物。
本发明在另一个方面中提供治疗具有革兰氏阴性菌感染的个体的方法，包含对有此需要的个体施用抗菌有效量的式I的化合物与药学可接受的载体。在一些实施方案中，所述的个体是哺乳动物，在一些其他实施方案中，所述的个体是人。
本发明在另一个方面中提供对发酵或未发酵革兰氏阴性菌施用抑制量的式I化合物的方法。在对发酵或未发酵革兰氏阴性菌施用抑制量的式I化合物的方法的一些实施方案中，革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属物种、嗜麦芽糖寡养单胞菌、洋葱伯霍尔德杆菌和其他伯霍尔德杆菌属物种、木糖氧化产碱菌、不动杆菌属物种、肠杆菌科、嗜血菌属、莫拉菌属、拟杆菌属、弗朗西丝氏菌属、志贺菌属、变形菌属、弧菌属、沙门菌属、博德特菌属、螺杆菌属、军团菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷氏菌属、弯曲杆菌属、耶尔森氏菌属和奈瑟球菌属。
在另一个实施方案中，本发明提供对革兰氏阴性菌施用抑制量的式I的化合物的方法，例如肠杆菌科，其选自例如沙雷氏菌属、变形菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门菌属、普罗威登斯菌属、摩根菌属、西地西菌属和爱德华菌属的物种和大肠埃希氏杆菌这样的有机体。
本发明的另一个实施方案提供包含有效量的式I化合物与药学可接受载体的药物组合物。
提供根据本发明的药物制剂，其包括上述任意的化合物与药学可接受的载体。
本发明的另一个实施方案提供式I化合物与其他治疗剂的共同给药方法，根据针对所治疗病症的特别有用性选择所述其他治疗剂。
例如，式I的化合物与其他抗菌药联用治疗广谱细菌感染。式I的化合物增加革兰氏阴性菌对现存物种抗菌药的敏感性。目前公开的化合物与其他抗菌药的组合属于本发明的范围。这种抗菌药包括、但不限于氨苄西林、哌拉西林、青霉素G、替卡西林、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、多西环素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、四环素、Tegacyclin、利福平和多粘菌素。
下文讨论了本发明的其他方面。
发明详述
本发明提供新颖的化合物、抑制革兰氏阴性菌中LpxC的方法和治疗细菌感染的新颖的方法。可以将本文提供的化合物配制成用于本发明方法的药物制剂和药物。本发明还提供所述化合物在制备药物和药物制剂中的用途，所述化合物用于抑制LpxC的用途和所述化合物在治疗个体中细菌感染的用途。
在本申请上下文中使用如下缩写和定义：
″LpxC″是表示UDP-3-O-(R-3-羟基癸-酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶的缩写。
本发明涉及式I及其子式的化合物及其中间体和包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗细菌感染。本发明还涉及作为LpxC抑制剂的本发明的化合物或其组合物。这些化合物特别用于干扰革兰氏阴性菌的生命周期和治疗或预防革兰氏阴性菌感染或与之相关的生理病症。本发明还涉及使用本发明化合物或其药物组合物或药盒与至少另一种治疗剂的组合治疗或预防患者革兰氏阴性菌感染的联合疗法。
本发明的一些化合物包括式I这样的化合物或其盐，其中m是1且n是0。在式I的其他化合物中，X2是O或S。在式I的一些其他化合物中，m是1，n是0，X2是O或S；Y2是C1-C3亚烷基；Y3是键。在式I的其他化合物中，m是1，n是0，X2是O或S；Y2是C1-C3亚烷基；Y3是键；Z是亚乙炔基。
在一些其他实施方案中，式I的化合物包括这样的化合物，其中m是1，n是0，X2是O或S；Y2是C1-C3亚烷基；Y3是键；Z是亚乙炔基；且R选自C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、环烷基C0-C4烷基和杂环C0-C4烷基，它们各自被0-4个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一-和二C1-C6烷基氨基和5-7元杂环的残基取代；
式I的一些其他化合物包括这样的化合物，其中A是亚环己基、亚苯基或亚吡啶基，它们各自未被取代或被1或2个独立地选自卤素、甲基、羟基、氨基或甲氧基的残基取代。式I的一些其他化合物包括这样的化合物，其中A是未被取代或被氟、氯或甲基取代的亚苯基。
式I的其他化合物包括这样的化合物，其中Z是亚乙炔基，m是1，n是0，R选自C1-C6烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5卤代烷基、C2-C6卤代链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、环烷基C0-C2烷基、杂环C0-C2烷基、COOH、CONH2、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、一-和二-C1-C6烷基氨基。
式I的一些其他化合物包括这样的化合物，其中R4是羟基。
式I的一些其他化合物包括这样的化合物，其中R9独立地选自氢或甲基。在式I的一些其他化合物中，每次出现的R9是氢。
式I的一些其他化合物包括这样的化合物，其中R1是氢或C1-C4烷基；R2选自：
a)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5；
b)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7；
c)-CHR2aR2b；
每次出现的R2a、R2b、R5、R6和R7在每次出现时独立地选自
a)氢；
b)取代或未取代的C1-C6烷基；
c)取代或未取代的C1-C6卤代烷基；
d)取代或未取代的C3-C7环烷基C0-C4烷基；和
e)取代或未取代的杂环基C0-C4烷基；或
孪位R6和R7与所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环，其具有3-8个环原子和1-3个独立地选自N、O或S的环杂原子；或
R2a和R2b与所连接的C原子一起形成取代或未取代的饱和环，其具有3-8个环原子和0-2个独立地选自N、O或S的环杂原子；
r是0或1；且
s是0。
式I的一些其他化合物包括式II表示的那些化合物或其盐：
及其互变异构体、盐和异构体，其中
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R2是CR2aR2bOR5或CR2aR2bNR6R7；
R2a是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；
R2b是氢或C1-C4烷基；
R3和R5独立地选自氢或C1-C4烷基；和
R6和R7独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4烷酰基。
在一些方面中，式II的化合物包括这样的化合物，其中R是甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基。
在一些方面中，式II的化合物包括这样的化合物，其中R2是CH2OH、CH2NH2、CHMeNH2、CMe2NH2、CH(CF3)NH2、CH(环丙基)NH2、CH2NHMe、CHMeNHMe、CMe2NHMe、CH(CF3)NHMe、CH(环丙基)NHMe、CH2NHEt、CHMeNHEt、CMe2NHEt、CH(CF3)NHEt、CH(环丙基)NHEt、CH2NH(环丙基)、CHMeNH(环丙基)、CMe2NH(环丙基)、CH(CF3)NH(环丙基)和CH(环丙基)NH(环丙基)。
在一些方面中，式II的化合物包括这样的化合物，其中R3是氢。
在一些方面中，式I或II的化合物包括这样的化合物，其中R是甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基；
R2是CH2OH、CH2NH2、CHMeNH2、CMe2NH2、CH(CF3)NH2、CH(环丙基)NH2、CH2NHMe、CHMeNHMe、CMe2NHMe、CH(CF3)NHMe、CH(环丙基)NHMe、CH2NHEt、CHMeNHEt、CMe2NHEt、CH(CF3)NHEt、CH(环丙基)NHEt、CH2NH(环丙基)、CHMeNH(环丙基)、CMe2NH(环丙基)、CH(CF3)NH(环丙基)和CH(环丙基)NH(环丙基)；且
R3是氢。
在一些方面中，式I或II的化合物包括这样的化合物或其盐，其中
R1是氢、氘或C1-4烷基；且
R2是CH2OH、CH2NH2、CHMeNH2、CMe2NH2、CH(CF3)NH2、CH(环丙基)NH2、CH2NHMe、CHMeNHMe、CMe2NHMe、CH(CF3)NHMe、CH(环丙基)NHMe、CH2NHEt、CHMeNHEt、CMe2NHEt、CH(CF3)NHEt、CH(环丙基)NHEt、CH2NH(环丙基)、CHMeNH(环丙基)、CMe2NH(环丙基)、CH(CF3)NH(环丙基)和CH(环丙基)NH(环丙基)。
在其他方面中，式I或II的化合物包括这样的化合物或其盐，其中
R1是氢或氘；且
R2是CHMeNH2、CMe2NH2、CH(CF3)NH2、CH(环丙基)NH2、CH2NHMe、CHMeNHMe或CMe2NHMe。
在式I的一些其他化合物中，A残基的环氢原子选自1H、2H和3H及其组合。在式I的一些化合物中，A环的环氢原子至少约50％是2H，或至少约75％、90％、95％或99％是2H。
在式II的一些其他化合物中，居间在氧与R-C≡C-之间(例如当Y2是C1-亚烷基时，式I的Y2基团)的亚甲基的氢原子选自1H、2H和3H及其组合。在一些化合物中，亚甲基氢原子至少约50％是2H或至少约75％、90％、95％或99％是2H。在式II的一些其他化合物中，连接异羟肟酸的次甲基氢选自1H、2H和3H。在一些化合物中，次甲基氢至少约50％是2H，或至少约75％、90％、95％或99％是2H原子。
在一些其他方面中，本发明提供下表A或表B的化合物。
在另一个方面中，本发明提供抑制革兰氏阴性菌中脱乙酰酶的方法，该方法包含使革兰氏阴性菌接触本发明化合物例如式I化合物或其盐的步骤。
在另一个方面中，本发明提供治疗具有革兰氏阴性菌感染的个体的方法，该方法包含对有此需要的个体施用抗菌有效量的本发明化合物例如式I化合物或其盐与药学可接受的载体的步骤。
本文所用的术语“个体”意指动物。在一些方面中，所述动物是哺乳动物。个体还意指例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟类等。在一些实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语″抑制″意指减轻或抑制指定病症、症状或障碍或疾病或显著减少生物活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗″任意疾病或障碍在一个实施方案中意指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减轻该病的发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，″治疗″意指缓解或改善至少一种身体参数，包括无法由患者辨别的那些。在另一个实施方案中，″治疗″意指调节身体(例如稳定可辨别的症状)、生理(例如稳定身体参数)疾病或障碍或它们两者。在另一个实施方案中，″治疗″意指预防或延缓疾病或障碍发作或发展或进展。
除非本文另有指定或上下文中出现明显的矛盾，否则本文所用的术语″一种”、″所述”和本发明上下文中使用的类似术语(尤其是在权利要求上下文中)被视为覆盖单数和复数。
除非本文另有指定或上下文中出现明显的矛盾，否则本文所述的所有方法均可以按照任意适合的次序进行。本文提供的任意和所有实施例或典型语言(例如″例如”)的应用均被指定为仅为更好地阐明本发明，但对请求保护的本发明的范围不具有限定作用。
术语″抗菌药″意指在实验室中合成或修饰的具有杀菌或制菌活性的活性剂。上下文中的″活性″剂抑制铜绿假单胞菌和/或其他革兰氏阴性菌生长。术语″抑制生长″表示特定细菌群体的数量增加速率下降。因此，该术语包括细菌群体增加、但速率下降的情况和该群体生长停止的情况以及细菌群体数量下降或群体甚至被消除的情况。如果酶活性测定法用于筛选抑制剂，则可以改变化合物的摄取/流出、溶解度、半衰期等，以便将酶抑制与生长抑制建立相关性。抗菌药的活性不一定限于细菌，还可以包括对寄生虫、病毒和真菌的活性。
术语“烷基”包括饱和的脂族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。此外，其中x是1-5且y是2-10的表述“Cx-Cy-烷基”表示一种特定碳范围的特定烷基(直链或支链)。例如，C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔-丁基、异丁基和仲-丁基。此外，C3-C6-环烷基包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。如下所讨论，这些烷基以及环烷基可进一步被取代。″C0-Cn烷基″意指共价单键(C0)或具有1-n个碳原子的烷基；例如″C0-C4烷基″意指共价单键或C1-C4烷基；″C0-C8烷基″意指共价单键或C1-C8烷基。在一些情况中，明确表明了烷基的取代基。例如，″C1-C4羟基烷基″意指具有至少一个羟基取代基的C1-C4烷基。
″亚烷基″意指指二价的如上所定义的烷基。C0-C4亚烷基是共价单价或具有1-4个碳原子的亚烷基；C0-C6亚烷基是共价单价或具有1-6个碳原子的亚烷基。
″环烷基″是包含一个或多个饱和和/或部分饱和环、其中所有环成员都是碳的基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢-萘基、八氢-茚基和前述基团的部分饱和的变型如环己烯基。环烷基不包括芳族环或杂环。某些环烷基是C3-C8环烷基，其中该基团包含一个具有3-8个环成员的单环。“(C3-C8环烷基)C0-C4烷基”是通过单共价键或C1-C4亚烷基连接的C3-C8环烷基。
此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”，后者是指具有替代烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的烷基，其使得该分子可完成其所需的功能。
用术语“被取代的”来描述具有代替分子一个或多个原子例如C、O或N上的氢的取代基的部分。这种取代基可以包括，例如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、苯酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或芳族或杂芳族部分。
本发明取代基的其他实例包括这样的部分，其选自直链或支链烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、硫代烷基(优选C1-C6)、链烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳基氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯基氧基烷基)、芳基乙酰氨酰基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他这种酰基、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基团或任意天然存在的氨基酸侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基或芳基。这种取代基可以包括，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或芳族或杂芳族部分。在一些实施方案中，羰基部分(C＝O)可以进一步被肟部分衍生，例如醛部分可以被衍生为其肟(-C＝N-OH)类似物。如果适合，本领域技术人员可以理解在烃链上被取代的部分自身可以被取代。环烷基可以进一步被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基(例如苯基甲基(即苄基))取代的烷基。
术语“链烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似、但包含至少一个双键的不饱和脂族基团。
例如，术语“链烯基”包括直链链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基、和环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基还包括包含代替烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的链烯基。在某些实施方案中，直链或支链链烯基在主链中具有6个或小于6个的碳原子(例如对于直链而言C2-C6，对于支链而言C3-C6)。同样，环烯基在其环结构中可具有3-8个碳原子，并且更优选地在其环结构中具有5或6个碳。术语C2-C6链烯基包括包含2-6个碳原子的链烯基。
此外，术语链烯基包括“未被取代的链烯基”和“被取代的链烯基”，后者是指具有替代烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的链烯基部分。这种取代基可以包括，例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似、但包含至少一个三键的不饱和脂族基团。
例如术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括包含替代烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在一些实施方案中，直链或支链炔基在其主链中具有6个或小于6个的碳原子(例如对于直链而言为C2-C6，对于支链而言为C3-C6)。术语C2-C6炔基包括包含2-6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基包括“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”，后者是指具有代替其烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的炔基。该类取代基可包括，例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
如本领域中通常理解的那样，术语“胺”或“氨基”应被广义理解为适用于分子、部分或官能团，并且可以是伯、仲或叔胺或氨基。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳、氢或杂原子共价结合的化合物。该术语包括但不限于例如“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烃氨基烷基”、“酰胺”、“酰氨基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮与至少一个另外的烷基结合的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个另外的烷基结合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基结合的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基结合的氨基。术语“烃氨基烷基”是指与还与烷基结合的氮原子结合的烷基、链烯基或炔基。
术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括包含与羰基或硫羰基的碳结合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烃氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括与和羰基结合的氨基结合的烷基、链烯基、芳基或炔基。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括与羰基或硫羰基的碳结合的氨基结合的芳基或杂芳基部分。在术语“酰胺”中包括术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”。酰胺类还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯类(氧基羰基氨基)。
术语“芳基”包括包含5-和6-芳族单环、其可包含0至4个杂原子的基团，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、二环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤(deazapurine)或吲嗪。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可被称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。该芳族环可在一个或多个环位置上被上述的取代基取代，例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基还可以与非芳族的脂环族或杂环稠合或桥连从而形成一种多环(例如四氢萘)。
本文所述的一些芳基是C6-C10芳基C0-C8烷基(即这样的基团，其中包含至少一个芳族环的6-10元碳环基通过单一共价键或C1-C8亚烷基连接)。这种基团包括，例如苯基和茚满基；和这样的基团，其中上述任一基团通过C1-C8亚烷基、优选通过C1-C4亚烷基连接。通过单一共价键或C1-C6亚烷基连接的苯基被命名为苯基C0-C6烷基(例如苄基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基和2-苯基-乙基)。
本文所用的术语杂芳基表示在各环中具有最多7个原子的稳定的单环或二环，其中至少一个环是芳族的且包含1-4个选自O、N和S的杂原子。这种定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如以下杂环中所定义的那样，“杂芳基”也被理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环且一个环是非芳族或者不包含杂原子的情况中，应理解为分别通过芳族环或包含杂原子的环进行连接。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的另一些实例包括但不限于下列的基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹林基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂
Figure BDA0000050671630000161
基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基、以及其N-氧化物。杂环基取代基可以通过碳原子或杂原子进行连接。
″杂环C0-C8烷基″是通过单一共价键或C1-C8亚烷基连接的杂环。(4-7元杂环)C0-C8烷基是具有4-7个通过单一共价键或具有1-8个碳原子的亚烷基连接的环成员的杂环(例如单环或双环)。″(6-元杂芳基)C0-C6烷基″意指通过直接键或C1-C6烷基连接的杂芳基。
术语“酰基”包括包含酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。术语“被取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被下列基团替代的酰基：例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基结合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的被取代和未被取代的烷基、链烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基并且可包括环状基团如环戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。该烷氧基可以被下列基团取代：例如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。卤代烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“羰基”或“羧基”包括包含以双键与氧原子连接的碳的化合物和部分以及其互变异构形式。包含羰基部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”是指诸如其中烷基与羰基共价结合的“烷基羰基”、其中链烯基与羰基共价结合的“链烯基羰基”、其中炔基与羰基共价结合的“炔基羰基”、其中芳基与羰基共价结合的“芳基羰基”之类的基团。此外，该术语还指其中一个或多个杂原子与羰基部分共价结合的基团。例如，该术语包括例如氨基羰基部分(其中氮原子与羰基的碳结合，例如酰胺)、氨基羰基氧基部分，其中氧和氮原子都与羰基的碳结合(例如也被称为“氨基甲酸酯”)。此外，也包括氨基羰基氨基(例如脲类)以及与杂原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)结合的羰基的其它组合。此外，该杂原子可进一步被一个或多个烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分取代。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括包含以双键与硫原子连接的碳的化合物和部分。术语“硫代羰基部分”包括与羰基部分类似的部分。例如，“硫代羰基部分”包括其中氨基与硫代羰基的碳原子结合的氨基硫代羰基，另一些其它的硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧与碳原子结合)、氨基硫代羰基氨基等。
术语“醚”包括包含与两个不同的碳原子或杂原子结合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指与和另一个烷基共价结合的氧原子共价结合的烷基、链烯基或炔基。
术语“酯”包括包含与和羰基的碳结合的氧原子结合的碳或杂原子的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基或炔基如上所定义。
术语“羟基”或“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤化”通常是指其中所有的氢都被卤素原子替代的部分。
术语“多环基”或“多环基团”包括具有两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)的基团，其中有两个或多个碳是两个毗连环共有，例如这些环是“稠合环”。通过非毗连原子结合的环被称为“桥连”环。多环的各环可被上述的这些取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
术语“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
此外，短语“其任何组合”是指任何数目的所列官能团和分子可以组合产生更大的分子结构。例如，术语“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C1-6(即-CH3和-CH2CH2CH2-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。应理解，当将官能团和分子组合以产生更大的分子结构时，可以根据需要除去或添加氢以满足各原子的化合价。
应理解，上述所有本发明化合物将根据需要包括位于毗连原子之间的键和/或氢以满足各原子的化合价。即，可以添加键和/或氢原子以为下列类型的各个原子提供下列数目的总键数：碳：四个键；氮：三个键；氧：两个键；和硫：二个键。
″任选取代的″基团为未被取代或在一个或多个可变位置、典型地1、2、3、4或5个位置上被非氢的一个或多个适合的基团取代(可以相同或不同)。任选取代还表示为短语″被0-X个取代基取代″，其中X是可能取代基的最大数量。一些任选取代的基团被0-2、3或4个独立选择的取代基取代(即未被取代或被至多所述最大数量的取代基取代)。
应注意到一些本发明化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应理解在本发明范围内包括由该类不对称性产生的异构体(例如所有对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)。该类异构体可以通过经典分离技术和通过立体化学受控的合成以基本纯的形式获得。此外，该类结构和本申请中讨论的其它化合物和部分也包括其所有互变异构体。本文所述的化合物可以通过本领域公知的合成策略来获得。
本发明化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或富含对映体的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在一些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能，原子上带有不饱和键的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物的形式存在，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式存在。
可以基于成分的物化差异将任意得到的异构体混合物分离成纯或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分级结晶。
可以通过公知方法，例如通过分离其使用旋光酸或碱得到的非对映异构体盐并且释放旋光酸或碱化合物将得到的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体。特别地，碱性部分并由此可以用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过对与旋光酸形成的盐分级结晶，所述的旋光酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法，例如高效液相色谱法(HPLC)、使用手性吸附剂拆分外消旋产物。
可以得到游离形式、其盐形式或其前体药物衍生物形式的本发明化合物。
还应注意到，一些本发明化合物的取代基包括同分异构的环结构。因此，应理解，在本发明范围内包括特定取代基的构造异构体，除非另有说明。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
本发明的化合物还可以形成内盐。例如两性离子分子。
本发明还提供本发明化合物的前体药物，在体内其被转换成本发明的化合物。前体药物是活性或无活性化合物，在将前体药物给予个体施用后，其通过体内生理作用例如水解、代谢等被以化学方式修饰成本发明的化合物。制备和使用前体药物中涉及的适合性和技术是本领域技术人员众所周知的。从概念上可以将前体药物分成两种非排他的类型，即生物前体的前体药物和载体前体药物。参见The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。一般而言，生物前体前体药物是与相应活性药物化合物相比无活性或具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基并且通过代谢或溶剂解被转换成活性形式。活性药物形式和任意释放的代谢产物应具有可接受低的毒性。
载体前体药物是包含转运部分的药物化合物，例如改善摄取和/或局部递送至作用部位。对这种前体前体药物期望药物部分与转运部分之间的键是共价键，前体药物是无活性的或活性低于药物化合物，且任意释放的转运部分是可接受的无毒性的。对前体药物而言，其中指定转运部分促进摄取，典型地转运部分释放应是快速的。在其他情况中，期望使用提供缓释的部分，例如一些聚合物或其他部分，例如环糊精。载体前体药物例如可以用于改善如下一种或多种特性：增加的亲脂性、增加的药理学作用期限、增加的部位特异性、减少的毒性和不良反应和/或药物制剂改善(例如稳定性、水溶性、不期望的器官感觉或生化特性抑制)。例如，可以通过如下方式增加亲脂性：(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性部分的羧酸)酯化羟基；(b)或用亲脂性醇类(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇类)酯化羧酸部分。
示例性的前体药物是，例如游离羧酸酯类和硫醇类的S-酰基衍生物和醇类或酚类的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文所定义的含义。优选可通过溶剂解在生理条件下转换成母体羧酸的药学可接受的酯衍生物，例如本领域常用的低级烷基酯类、环烷基酯类、低级链烯基酯类、苄基酯类、一或二取代的低级烷基酯类，例如α-(氨基、一或二低级烷氨基、羧基、低级烷氧羰基)-低级烷基酯类、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷氨基羰基)-低级烷基酯类，例如新戊酰基氧基甲酯等。此外，胺类已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内可以被酯酶裂解，从而释放游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，包含酸性NH基团的药物，例如咪唑、亚胺、吲哚等已经被N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽为酯类和醚类。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前体药物、其制备方法和用途。
此外，可以得到水合物形式或包括用于其结晶的其他溶剂的本发明的化合物，包括其盐。
本文所用的术语“异构体”意指具有相同分子式、但在原子排列和构型方面不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”意指任意各种立体异构体构型，它可以对指定的本发明化合物存在并且包括几何异构体。应理解取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映异构体或外消旋体。“对映体”是一对立体异构体，它们彼此为不能重叠的镜像。一对对映体的1∶1混合物是″外消旋”混合物。如果适合，该术语用于命名外消旋混合物。″非对映异构体”是立体异构体，其具有至少两个不对称原子，但彼此不为镜像。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映体时，各手性碳上的立体化学可以由R或S指定。其绝对构型未知的拆分的化合物可以命名为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文所述的一些化合物包含一个或多个不对称中心并且由此可以产生对映体、非对映异构体和其他立体异构体形式，可以根据绝对立体化学将它们定义为(R)-或(S)-。本发明的含义包括所有这种可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间体混合物。可以使用手性合成子或手性试剂制备旋光(R)-和(S)-异构体或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还指定包括所有互变体形式。
本文所用的术语“药学可接受的盐”意指保持本发明化合物生物有效性和特性并且无生物学或其他不期望的特性的盐。在许多情况中，本发明的化合物能够通过存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸和/或碱式盐。药学可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、重硫酸盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选铵、钾、钠、钙和镁盐。可以衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类、取代的胺类包括天然存在的取代的胺类、环胺类、碱性离子交换树脂等，特别地，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。可以由母体化合物、碱性部分或酸性部分、通过常规化学方法合成本发明药学可接受的盐。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧物、碳酸盐、碳酸氢盐等)或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适合酸反应制备这种盐。这种反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。一般而言，如果适合，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其他适合的盐的清单可以在如下文献中找到：例如在“Remington′sPharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中。
本发明包括本发明化合物，即式(I)的化合物所有药学可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子量或质量数不同于通常自然界中所见的原子量或质量数的原子替代。
本发明的主题还包括同位素标记的LpxC抑制剂，其在结构上与上述公开的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被原子量或质量数不同于通常自然界所见的原子量或原子数的原子替代。适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I和125I；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；磷的同位素，例如32P；和硫的同位素，例如35S。
包含上述同位素和/或其他原子同位素的本发明的化合物、其前体药物和所述化合物和所述前体药物的药学可接受的盐属于本发明的范围。本发明的一些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素例如3H和14C的那些化合物用于药物和/或底物组织分布试验。氚化3H和碳-14、即14C同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。一般可以通过实施公知或参考的方法并且通过用易于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制备本发明同位素标记的化合物和前体药物。
本发明提供新化合物、包括所述化合物的药物制剂、抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法和治疗革兰氏阴性菌感染的方法。
用重同位素例如氘、即2H取代因较大的代谢稳定性而可以提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低且由此在一些情况中优选。例如在不可交换的烃键(例如C-H)上的氘取代可以阻止体内差向异构化和/或代谢氧化。
一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与附加实施例和制备中所述类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂的部分制备本发明同位素标记的化合物，即式(I)的化合物。
本发明的化合物可以用于治疗因细菌的内毒素生成且特别是革兰氏阴性菌和在脂多糖(LPS)或内毒素生物合成中使用LpxC的细菌导致的病症。
本发明的化合物还用于治疗患有或易感肺炎、脓毒症、囊性纤维化或尿道感染的患者。本发明的化合物用于因脂质A和LPS或内毒素导致或因其加剧的疾病，例如脓毒症、脓毒性休克、全身炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性支气管炎急性转剧(AECB)。对这些病症而言，治疗包括施用本发明的化合物或本发明化合物任选与第二种活性剂的组合，其中第二种活性剂是第二种抗菌药或第二种非抗菌药。
就脓毒症、脓毒性休克、全身炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性支气管炎急性转剧(AECB)而言，优选的第二种非抗菌药包括：内毒素受体-结合抗体、内毒素结合抗体、抗CD14-结合蛋白抗体抗脂多糖结合蛋白抗体和酪氨酸激酶抑制剂。
在治疗严重或慢性呼吸道感染中，本发明的化合物还可以与第二种通过吸入施用的非抗菌药联用。用于这种治疗的优选非抗菌药包括抗炎类固醇、非类固醇抗炎药、支气管扩张药、粘液溶解药、平喘治疗剂和肺流体表面活性剂。特别地，非抗菌药可以选自沙丁胺醇、沙丁胺醇、布地奈德、倍氯米松、地塞米松、奈多罗米、倍氯米松、氟替卡松、氟替卡松、曲安西龙、ibuprofin、罗非昔布、萘普生、塞来昔布、奈多罗米、异丙托铵、奥西那林、吡布特罗、salneterol、支气管扩张药、粘液溶解药、calfactant、贝拉康坦、猪肺磷脂、surfaxin和阿法链道酶(也称作domaseα)。
本发明的化合物可以单独使用或与第二种抗菌药联用以治疗严重或慢性呼吸道感染，包括严重肺和医院交叉感染，例如产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希氏杆菌、肺炎克雷伯菌、催产克雷白杆菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯霍尔德杆菌、鲍氏不动杆菌、木糖氧化产碱菌、脑膜炎脓毒性黄杆菌、斯氏普罗威登斯菌和弗氏枸橼酸杆菌导致的感染；群体性肺感染，流感嗜血菌、军团菌属物种、粘膜炎莫拉菌、肠杆菌属物种、不动杆菌属物种、克雷伯氏菌属物种和变形菌属物种导致的感染；和其他细菌物种导致的感染，例如奈瑟球菌属的物种、志贺菌属物种、沙门菌属物种、幽门螺杆菌、弧菌科和博德特菌属物种；和布鲁杆菌属物种、土拉热弗朗西丝菌和/或耶尔森氏杆菌导致的感染。
本发明的化合物还可以与其他活性剂联用，例如属于或不属于式I的其他抗生素，以用于治疗个体细菌感染。
所谓术语“组合”意指用于联合施用的在一种单位剂型或成套药盒中的固定组合，其中可以同时或在定时间隔内单独施用本发明的化合物与组合的配对物，所述的定时间隔尤其是能够使联用的配对物显示协同作用，例如协同效果，或其任意的组合。
当用于治疗革兰氏阴性菌时，本发明的化合物可以用于使革兰氏阴性菌对第二种活性剂的效果敏感。
当本发明的化合物与第二种抗菌药联用时，抗菌药的非限制性实例可以选自：
(1)大环内酯类或酮内酯类，例如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素；
(2)β-内酰胺类，包括青霉素，例如青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素例如cepalothin、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟；和卡巴配能类例如碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南和PZ-601；
(3)单菌胺类，例如氨曲南；
(4)喹诺酮类，例如萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、ganefloxacin、吉米沙星和帕珠沙星；
(5)抗菌磺酰胺类和抗菌氨苯磺胺类，包括对-氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑和酞磺胺噻唑；
(6)氨基糖苷类，例如链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、dibekalin和异帕米星；
(7)四环素类，例如四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、tegacycline；
(8)利福霉素类，例如利福平(也称作利福平)、利福喷汀、利福布丁、bezoxazinorifamycin和利福昔明；
(9)林可胺类，例如林可霉素和克林霉素；
(10)糖肽类例如万古霉素和替考拉宁；
(11)链阳菌素类，例如奎奴普丁和daflopristin；
(12)噁唑烷酮类，例如利奈唑胺；
(13)多粘菌素、粘菌素和粘菌素；
(14)甲氧苄啶和杆菌肽；
(15)流出泵抑制剂。
可以将第二种抗菌药与本发明的化合物联合施用，其中将第二种抗菌药在本发明化合物之前、与之同时或在其之后施用。当期望同时施用本发明化合物与第二种活性剂且施用途径相同时，可以将本发明的化合物与第二种活性剂一起配入同一剂型。包含本发明化合物与第二种活性剂的剂型的实例是片剂或胶囊。
当用于治疗严重或慢性呼吸道感染时，本发明的化合物可以单独使用或与提供吸入施用的第二种抗菌药联用。就吸入而言，优选的第二种抗菌药选自妥布霉素、庆大霉素、氨曲南、环丙沙星、多粘菌素、粘菌素、粘菌素、阿奇霉素和克拉霉素。
措辞化合物的“有效量”是治疗或预防细菌感染和/或本文所述的疾病或病症所需的或者足够的量。在一个实例中，LPXC抑制剂的有效量是足以治疗个体细菌感染的量。在另一个实例中，LPXC抑制剂的有效量是足以治疗个体细菌感染例如不限于产气肠杆菌的量。该有效量可以根据如个体的大小和体重、疾病类型或本发明的具体化合物之类的因素变化。例如，本发明化合物的选择可影响“有效量”的组成。本领域普通技术人员将能研究本文所包含的因素并在不进行过度实验的情况下确定本发明化合物的有效量。
施用方案可影响有效量的组成。本发明的化合物可在细菌感染开始前或开始后被施用于个体。此外，可以每天或相继施用一些分割剂量以及交错剂量，或者可以连续输注施用，或者可以快速浓注。此外，本发明化合物的剂量可以根据治疗或预防情况的紧迫程度按比例增加或减少。
本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、障碍或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明化合物在这些疾病治疗中的使用方法或用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物制剂。
措辞“药物组合物”包括适于施用于哺乳动物例如人的制剂。当本发明的化合物作为药物被施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身给予或者以包含例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)活性成分以及可药用载体的药物组合物给予。
短语“可药用的载体”是本领域公知的，并且包括适于将本发明化合物施用于哺乳动物的可药用的材料、组合物或载体。该载体包括参与将主题物质从一个器官或机体的一部分携带或运输到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂的其他成分可相容和对患者无害的意义上必须是“可接受”的。可用作可药用载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素以及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖(malt)；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其他可相容的无毒物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧剂。
可药用抗氧剂的实例包括：水溶性抗氧剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适于口服、鼻、吸入、局部、透皮、颊、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些制剂。该制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以用药学领域众所周知的任何方法制备。可以与载体物质联合制备单剂型的活性成分的量通常将是产生治疗作用的化合物的量。以百分之一为单位，该量通常为约1％-约99％的活性成分，优选为约5％-约70％，最优选为约10％-约30％的活性成分。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合在一起的步骤。一般而言，该制剂是通过将本发明化合物与液体载体或细碎的固体载体或二者紧密且均匀地混合到一起，然后，如有需要，将该产物成型而制备。
适于口服施用的本发明制剂可以为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒、或位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或水包油或油包水液体乳剂、或酏剂或糖浆、或软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等形式，其各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒等)中，将活性成分与一种或多种可药用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列物质混合到一起：填充剂或增充剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组分也可以用作填充剂在软填充和硬填充明胶胶囊中，其中使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可任选地与一种或多种辅助成分通过压缩或模塑制备。压缩片可以用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维钠)、表面活性剂或分散剂制备。模塑片可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑来制备。
片剂和本发明药物组合物的其他固体剂型如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠衣和药物制剂领域中众所周知的其他包衣来制备。它们也可以配制以提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放，使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需释放特性、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以被灭菌，例如通过用截留细菌的滤器过滤，或在可于临用前溶解于无菌水或一些其他可注射无菌介质中的无菌固体组合物形式中混入灭菌剂。这些组合物还可任选地包含遮光剂，且可以是仅在或优选地在胃肠道的某些部分释放、任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。
用于本发明化合物口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性成分外，该液体剂型还可包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除隋性稀释剂外，该口服组合物还可包含辅剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，混悬液还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂粘土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以被配制为栓剂形式，其可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适宜的无刺激赋形剂或载体、包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯混合来制备，其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此，将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
适于阴道施用的本发明的制剂还包括包含本领域已知的适宜载体的阴道栓、棉塞(tampon)、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与可药用的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明的活性化合物外，该软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、皂粘土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。
除本发明的化合物外，粉剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉、或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规的抛射剂如氯氟烃类和未被取代的挥发性烃类，如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有为机体提供本发明化合物的控制递送的另外的优点。该类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适宜的介质中制备。还可以用吸收增强剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该流通速率。
在本发明范围内也涵盖眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等。
适用于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物和一种或多种可药用的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂、或是可在临用前被重建到无菌可注射溶液或分散体中的无菌粉末，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、使得该制剂与受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物中的适宜水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其适宜的混合物、植物油类如橄榄油和可注射的有机酯类如油酸乙酯。例如可以通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况中通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。
这些组合物还可包含辅剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。在所述组合物中还可能希望包含等渗剂如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，希望减缓皮下或肌内注射的药物的吸收。其可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液实现。此时，药物的吸收速率取决于其溶出速率，其溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来延长胃肠外施用的药物形式的吸收。
可注射的储库形式可以通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例以及所用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯类)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包埋到可与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠给予。其当然是以适用于各施用途径的形式被给予。例如，其以片剂或胶囊形式施用，通过注射剂、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂等施用；通过注射、输注或吸入施用；用洗剂或软膏被局部施用；和通过栓剂被直肠施用。优选口服施用。
本文所用的短语“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”是指除肠和局部施用外的施用方式，通常是注射施用，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的短语“全身施用”、“经全身施用”、“外周施用”和“经外周施用”是指化合物、药物或其他材料除直接施用于中枢神经系统之外的施用，从而使其进入到患者的系统中并由此进行代谢和其他相似过程，例如皮下施用。
这些化合物可通过任何适宜的施用途径被施用于人和其他动物进行治疗，包括口服、鼻、例如以喷雾形式、直肠、阴道内、胃肠外、池内和局部如以粉剂、软膏或滴剂形式施用，包括颊和舌下途径。
不管所选择的施用途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以适宜的水合物形式使用的本发明化合物和/或本发明药物组合物配制为可药用的剂型。
可以改变活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平，以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效获得所需治疗响应、同时对患者无毒的活性成分量。
所选择的剂量水平将取决于许多因素，包括所用本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用特定化合物联用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康和之前的医疗史、以及医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开出有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可在低于为了获得所需治疗作用所需的剂量水平上开始药物组合物中所使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加其剂量直至获得所需作用。
一般而言，本发明化合物的适宜日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。该有效剂量通常将取决于上述因素。一般而言，当用于所示的镇痛作用时，本发明化合物用于患者的静脉内和皮下剂量通常为约0.0001至约100mg/kg体重/天，优选地为约0.01至约50mg/kg/天，并且更优选地为约1.0至约100mg/kg/天。有效量是治疗细菌感染的量。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天内以二、三、四、五、六个或更多个亚剂量形式以适宜的时间间隔分开施用，任选地以单位剂型形式施用。
虽然本发明化合物可以单独施用，但是其优选以药物组合物形式施用。合成方法
使用本领域技术人员公知的方法，由商购化合物制备本发明的化合物，包括任意一种或多种下列条件，但不限于此：
在本文范围内，除非上下文中另有指示，否则仅将并非特别期望的本发明化合物的终产物的组成成分的易于除去的基团命名为“保护基”。例如在标准参考书中描述了这种保护基对官能团的保护、保护基自身及其裂解反应，例如Science of Synthesis：Houben-Weyl Method of MolecularTransformation.Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany.2005.41627pp.(URL：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48Volumes))；J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，PlenumPress，London和New York 1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，Wiley，New York 1999，″The Peptides″；Volume 3(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress，London和New York 1981，″Methoden der organischen Chemie″(有机化学的方法)，Houben Weyl，第4版，Volume 15/I，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，″
Figure BDA0000050671630000351
Peptide，Proteine″(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982和Jochen Lehmann，″Chemie derKohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(碳水化合物的化学：单糖及其衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的特征(即不出现不期望的继发反应)在于它们易于通过例如溶剂解、还原、光解或生理条件下(例如酶裂解)被除去。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以用本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过例如用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾、相应的钙化合物或氨或适宜的有机胺对所述化合物进行处理来形成，优选地使用化学计量数量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐用常规方式获得，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理所述化合物获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐例如可以通过用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或通过用离子交换剂处理来形成。
可以用常规方式将盐转化为游离化合物；例如可以通过用适宜的酸处理来转化金属和铵盐，和例如通过用适宜的碱性试剂处理来转化酸加成盐。
可以用本身已知的方式将本发明获得的异构体混合物分离成单独的异构体；例如可以通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或例如使用反相柱的中压液相色谱分离来对非对映异构体进行分离，并且例如可以通过用光学纯的成盐试剂成盐和分离所得非对映异构体混合物、例如通过分步结晶或使用光学活性柱材料的色谱法分离来对外消旋体进行分离。
可以根据标准方法例如用色谱法、分配法、(重)结晶等来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
一般方法条件
以下通常适用于本公开中提及的所有方法。
用于合成本发明化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件下进行，包括具体提及的那些条件，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂、包括例如对所用试剂为惰性且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂、不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂如阳离子交换剂、例如H+型，根据该反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度、例如约-100℃-约190℃，包括例如约-80℃-约150℃，例如-80--60℃，室温，-20-40℃或在回流温度，在大气压或在密闭容器中，酌情在加压下，和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物可被分离成单独的异构体例如非对映异构体或对映异构体，或可被分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体的混合物，例如与Science ofSynthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.GeorgThieme Verlag，Stuttgart，Germany.2005中所述方法类似地进行分离。
可选择的适用于任何特定反应的溶剂包括具体提及的那些，或者例如水；酯类，如低级烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚，例如乙醚，或环醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮：羧酸酐类，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂的混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配。
化合物、包括其盐也可以以水合物形式获得，或者其结晶例如可以包括结晶用溶剂。可能存在不同的晶形。
本发明还涉及以下方法形式，其中在任何方法阶段可获得的中间体化合物用作起始材料并进行剩余方法步骤，或其中在反应条件下形成起始材料或者起始材料以衍生物形式例如被保护形式或盐形式使用，或者在所述处理条件下制备可用本发明方法获得的化合物并原位进一步处理。
本发明还涉及本发明化合物的前体药物，其在体内被转换成如本文所述的本发明化合物。如果适合和有利，则任意涉及的本发明化合物由此被理解为也涉及本发明化合物的相应前体药物。
根据上述描述，本发明在另一个方面中提供：
●药物组合，其包含a)第一种是本发明化合物的活性剂，例如式I或其任意子式的化合物；和b)共用活性剂，例如如上述所定义的第二种药物。
●如上述所定义的方法，其包含共同施用，例如同时或依次施用治疗有效量的本发明化合物，例如式I或其任意子式的化合物；和共用活性剂，例如如上述所定义的第二种药物。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指对单一患者施用选择的治疗剂并且指定包括这样的治疗方案，其中不一定通过相同施用途径或同时施用活性剂。固定组合也属于本发明的范围。施用本发明的药物组合与仅施用其药物活性成分之一的单一疗法相比产生有益效果，例如协同治疗效果。
可以单独、共同或以其任意组合施用本发明组合的每种成分。
可以将本发明的化合物和任意另一种活性剂配制成单独剂型。或者，为了降低对患者施用的剂型数量，可以将本发明的化合物和任意另一种活性剂共同以任意组合配制。例如，可以将本发明抑制剂的化合物配制成一种剂型并且将另一种活性剂配制成另一种剂型。可以同时或在不同时间给予任意单独的剂型。
或者，本发明的组合物包含如本文所述的另一种活性剂。每种成分可以存在于各组合物、联用组合物或单一组合物中。
本发明的示例
通过下列实施例进一步示例本发明，不应将这些实施例视为进一步的限定作用。实施例中使用的测定法是可接受的。这些测定法中的功效论证是对在个体中功效的预示。
一般合成方法
用于合成本发明化合物的全部原料、结构单元、试剂、酸、脱水剂、溶剂和催化剂均为商购或可以通过本领域技术人员公知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，Volume 21)。此外，可以通过本领域技术人员公知的如下列实施例中所示的有机合成方法生产本发明的化合物。
缩写清单
Figure BDA0000050671630000381
Figure BDA0000050671630000391
Figure BDA0000050671630000401
方法A：
HPLC Instrument：Gilson
柱：Waters SunFireTM Prep.C18OBDTM，5μm，30x100mm。
溶剂：CH3CN(0.1％TFA)；H2O(0.1％TFA)
梯度：0-12min.：20-35％CH3CN；40mL/min。
方法B：
HPLC Instrument：Gilson
柱：Waters XTerraR Prep MS C18 OBDTM，5μm，30x100mm。
溶剂：CH3CN(3％正丙醇)；H2O(3％正丙醇)
梯度：0-15min.：10-90％CH3CN；20mL/min。
LC-MS方法：
方法1：
LC-MS方法具有宽范围(5-95％)梯度与酸性流动相(0.1％甲酸)。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：5-95％MeCN，2min内(2mL/min)，2μL注射。柱：Inertsil C8-3，3.0cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法2：
LC-MS方法具有宽范围(5-95％)梯度与中性流动相(5mMNH4+HCOO-)。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：5-95％MeCN，2min内(2mL/min)，2μL注射。柱：Inertsil C8-3，3cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法3：
GENERAL LC-MS方法具有酸性流动相(0.1％甲酸)和快速梯度。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：20-80％MeCN，2min内(2mL/min)，2μL注射。柱：Inertsil ODS3，3cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法4：
用于极性化合物的LC-MS方法具有酸性流动相(0.1％甲酸)和缓慢(0-100％)梯度。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：0-100％MeCN，2min内(2mL/min)，2μL注射。柱：Inertsil ODS3，3cmx33mmx3.0μm，40℃。
方法5：
用于极性化合物的LC-MS方法具有中性流动相(5mM NH4+HCOO-)和缓慢(0-100％)梯度。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：0-100％MeCN，2min内(2mL/min)，2μL注射。柱：Inertsil ODS-3，3cmx33mmx3.0μm，40℃。
实施例1：N-(1-(1-氨基环丙基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)-4-(丁-2-炔基氧基)苯甲酰胺(化合物1)
Figure BDA0000050671630000421
步骤1-A：
Figure BDA0000050671630000422
在0℃将氢化钠的矿物油分散液(60％重量，0.17g，7.23mmol)加入到苯甲酸甲基-4-羟基酯(1.0g，6.57mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后加入1-溴-2-丁炔(0.96g，7.23mmol)。将该反应混合物逐步温至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。对残留物进行硅胶色谱(梯度：EtOAc/己烷；0∶1至1∶1)，得到1a(0.79g)。测定值m/z ES+＝205。
步骤1-B：
Figure BDA0000050671630000431
将氢氧化钾的70％甲醇水溶液(1N，19mL)加入到1a(0.79g，3.87mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将该反应体系在室温搅拌24小时。然后真空除去溶剂，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用1N HCl溶液(25mL)酸化至pH 2。用盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到1b(0.71g)。测定值m/z ES-＝189。
步骤1-C：
Figure BDA0000050671630000432
向1c(5.0g，25.0mmol)在二氯甲烷(40mL)和DMF(10mL)中的溶液中依次加入HATU(10.5g，27.5mmol)和二异丙基乙胺(12.0mL，75.0mmol)。将该反应体系在室温搅拌1小时，然后加入N，O-二甲基羟基胺HCl盐(2.80g，28.0mmol)。将该反应体系在室温搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(200mL)稀释该反应体系，然后用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。对残留物进行硅胶色谱(梯度：EtOAc/己烷；0∶1-1∶1)，得到1d(5.24g)。测定值m/z ES+＝245。
步骤1-D：
Figure BDA0000050671630000441
向冷却至-78℃的1d(1.39g，5.73mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加1M DiBAl-H的二氯甲烷溶液。将该反应体系在-78℃搅拌3小时，然后用1N罗谢尔盐的溶液(25mL)使反应停止。然后用二氯甲烷萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。对残留物进行硅胶色谱(梯度：EtOAc/己烷；0∶1-1∶1)，得到1e(0.57g).测定值m/z ES+＝186。
步骤1-E：
Figure BDA0000050671630000442
向化合物1e在水(20mL)和甲醇(16mL)中的溶液中加入氰化钾(401mg，6.15mmol)和氯化铵(329mg，6.15mmol)。然后将该反应体系加热至45℃持续12小时。然后通过添加饱和碳酸氢钠溶液使反应停止。然后用乙酸乙酯萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到1f(0.20g)。测定值m/z ES+＝212。
步骤1-F：
Figure BDA0000050671630000443
向1b(250mg，1.31mmol)在二氯甲烷(10mL)和DMF(10mL)中的溶液中依次加入HATU(500mg，1.31mmol)和二异丙基乙胺(0.68mL，3.93mmol)。将该反应体系在室温搅拌1小时，然后将1f(200mg，1.0mmol)加入到反应体系中。将该反应体系在室温搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该反应体系(100mL)，用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。对残留物进行硅胶色谱(梯度：EtOAc/己烷；0∶1-1∶1)，得到1g(125mg)。测定值m/z ES+＝384。
步骤1-G：
Figure BDA0000050671630000451
向1g(24mg，0.0625mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入饱和HCl在干MeOH(2mL)中的溶液。将该反应体系搅拌过夜。然后真空浓缩该反应体系，得到1h(20mg)。测定值m/z ES+＝317。
步骤1-H：
向1h(20mg，0.079mmol)在甲醇(2mL)和乙腈(2mL)中的溶液中加入50％羟基胺水溶液(2mL)。搅拌过夜后，通过反相色谱法直接纯化粗反应混合物(方法A)。冻干产物，得到标题化合物1(10mg)。LC-MS方法4，Rt＝0.90min.；测定值m/z ES+＝318和ES-＝316。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TFA盐)：δ＝9.16(s，1H)，8.46(d，1H)，7.88(d，2H)，7.07(d，2H)，4.83(s，2H)，4.29(d，1H)，1.84(s，3H)，1.25(m，1H)，1.03(m，1H)，0.92-0.82(m，5H)。
实施例2：N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(丁-2-炔基氧基)苯甲酰胺(化合物2)
Figure BDA0000050671630000461
步骤2-A：
Figure BDA0000050671630000462
化合物2a根据J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，1999，2659-2660中所述的方法合成。
步骤2-B：
Figure BDA0000050671630000463
将亚硫酰氯(11.0g，92.4mmol)缓慢加入到2a(3.00g，18.5mmol)在MeOH(50mL)中的混合物中，将该溶液在70℃-75℃搅拌8天。每日再向该反应混合物中加入MeOH(5mL)和SOCl2(1.0g)。减压除去挥发性物质，得到3.90g固体，为产物2b。
步骤2-C：
Figure BDA0000050671630000471
将1b(400mg，2.11mmol)、2b(692mg，3.26mmol)、HATU(1.20g，3.16mmol)和DIPEA(876mg，6.77mmol)的混合物在二氯甲烷(20mL)中在60℃加热1天。除去挥发性物质，使用硅胶色谱法纯化残留物，得到560mg产物2c。测定值m/z ES+＝349，ES-＝347。
步骤2-D：
Figure BDA0000050671630000472
将乙酸(5.86g，9.77mmol)加入到2c(690mg，1.98mmol)、EtOH(25mL)、水(1mL)和锌粉(2.82g，43.4mmol)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌40min.。通过过滤除去固体，然后用EtOH洗涤。在减压下从合并的洗脱液中除去挥发性物质。向蒸发残留物中加入THF(10mL)、DCM(10mL)、NaHCO3(饱和水溶液，15mL)和(Boc)2O(950mg，4.36mmol)，将该混合物在60℃搅拌7h。用DCM将反应混合物萃取3次。用Na2SO4干燥合并的DCM层，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物(10％-30％EtOAc/庚烷)，得到605mg的2d。测定值m/z ES+＝419。
步骤2
Figure BDA0000050671630000481
手性分离(柱：ChiralPak AS-H 21mmx250mm；80％庚烷，20％IPA；14mL/min.；22min.run)2d得到纯对映体2e.1(手性柱上的第一个峰)和2e.2(手性柱上的第二个峰)。
步骤2-F：
Figure BDA0000050671630000482
将三氟乙酸(2mL)加入到2e.2(440mg，1.05mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，将该反应混合物在rt搅拌半小时。减压除去挥发性物质。在将MeOH(5mL)和NH2OH(50％水溶液，3mL)加入到残留物中后，将该混和物在室温搅拌过夜。通过HPLC(HPLC方法A)纯化反应混合物，通过冻干干燥包含2的分离级分，得到391mg，为TFA盐。测定值m/z ES+＝320和ES-＝318。
步骤2-G
向2的TFA盐(153mg)在ACN/H2O(3∶1，15mL)中的溶液中加入HCl(1.0M，aq.，530uL，1.5eq.)，将该混合物冷冻干燥冻干。除使用50uL的HCl(1.0M，水溶液)外重复该过程，得到白色固体，为2的HCl盐。LC-MS方法1，Rt＝0.58min.；测定值m/z ES+＝320和ES-＝318。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)δ＝11.2(s，1H)，9.21(s，1H)，8.33(d，1H)，8.04(bs，3H)，7.94(d，2H)，7.06(d，2H)，4.83(q，2H)，4.68(d，1H)，1.83(t，3H)，1.33(s，3H)，1.29(s，3H)。
实施例3N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(丁-2-炔基氧基)苯甲酰胺(化合物3)
Figure BDA0000050671630000491
使用与用于制备化合物2相同的方法由步骤2-E中制备的对映体纯的原料2e.1制备化合物3，例如化合物2的另一种对映体。LC-MS方法1，Rt＝0.59min.；测定值m/z ES+＝320和ES-＝318。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)δ＝11.2(s，1H)，9.20(bs，1H)，8.39(bs，1H)，8.11(bs，3H)，7.96(d，2H)，7.05(d，2H)，4.83(q，2H)，4.68(d，1H)，1.83(t，3H)，1.34(s，3H)，1.30(s，3H)。
实施例4N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(4，4-二甲基戊-2-炔基氧基)苯甲酰胺(化合物4)
Figure BDA0000050671630000501
(外消旋体)
步骤4-A：
Figure BDA0000050671630000502
在-78℃向3，3-二甲基-丁-1-炔(1.50g，18.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入溴化乙基镁(7.32mL，3M的Et2O溶液，22.0mmol)，将该混合物在-78℃搅拌半小时。将多聚甲醛(1.02g)加入到该反应混合物中，然后将该混合物在rt搅拌2天。加入水，以使反应停止，用DCM萃取该反应混合物3次。用Na2SO4干燥合并的DCM层，浓缩，用硅胶色谱法纯化(10％-20％EtOAc/庚烷)，得到4a(340mg)。
步骤4-B：
Figure BDA0000050671630000503
在0℃向4a(330mg，2.95mmol)、4-羟基苯甲酸甲酯(680mg，4.47mmol)、Ph3P(2.36g，9.00mmol)在THF(15mL)和二氯甲烷(15mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.92g，95％，9.02mmol)。将该混合物在0℃搅拌3h，然后在rt搅拌过夜。减压除去THF和二氯甲烷。用硅胶色谱法纯化残留物(10％-20％EtOAc/庚烷)，得到0.37g作为产物的固体。
步骤4-C：
Figure BDA0000050671630000511
将4b(370mg，1.50mmol)、NaOH(5mL，1N水溶液)、THF(5mL)和MeOH(5mL)的混合物在rt搅拌过夜。然后真空除去THF和MeOH，用HCl(1N水溶液)使残留物停止反应。固体从溶液中沉淀，过滤，用水冲洗，真空干燥，得到4c(300mg)。测定值m/z ES-＝231。
步骤4-D
Figure BDA0000050671630000512
通过使用与步骤2-C中合成2c类似的方法由4c和2b制备化合物4d。测定值m/z ES+＝391和ES-＝389。
步骤4-E：
Figure BDA0000050671630000513
将乙酸(1.52g，25.3mmol)加入到4d(220mg，0.56mmol)、EtOH(10mL)、水(1mL)和锌粉(733mg，11.3mmol)的混合物中。将该反应混合物在rt搅拌1.5h。过滤该混合物，用EtOH洗涤固体残留物。在分压下浓缩合并的滤液。向残留物加入MeOH(2mL)和NH2OH(50％水溶液，1.5mL)，将该混合物在rt搅拌过夜。使用HPLC(HPLC方法A)纯化该反应混合物。通过冻干干燥包含4的TFA盐的级分。使用步骤2-G的条件制备化合物4的盐酸盐。LC-MS方法2，Rt＝0.94min.；测定值m/z ES+＝362和ES-＝360。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)δ＝11.2(s，1H)，9.20(s，1H)，8.35(d，1H)，8.05(bs，3H)，7.94(d，2H)，7.06(d，2H)，4.82(s，2H)，4.68(d，1H)，1.34(s，3H)，1.29(s，3H)，1.18(s，9H)。
实施例5：N-((1R，2S)-1-氨基-1-环丙基-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-2-基)-4-(丁-2-炔基氧基)苯甲酰胺(化合物5)
5的绝对立体化学排布基于类似的曼尼西反应：参见Org.Lett.，Vol.6(16)，2004，2789-2792。
步骤5-A：
Figure BDA0000050671630000522
将环丙烷甲醛5a(0.902g，12.88mmol)、R-(-)-p-甲苯磺酰胺5b(2.0g，12.88mmol)和乙醇钛(IV)(14.7g，64.4mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的溶液在回流状态下加热8小时，然后将该反应体系冷却至0℃，用水(200mL)使反应停止。过滤出白色滤饼，用二氯甲烷洗涤，浓缩合并的滤液。通过硅胶色谱法纯化粗浓缩物(梯度：EtOAc/庚烷；10％-40％)，得到5c(1.35g)。
步骤5-B：
Figure BDA0000050671630000531
在-78℃向(二苄基氨基)乙酸乙酯5d(9.15g，32.3mmol)在无水THF(170mL)中的溶液中滴加1N LiHMDS的THF溶液(32.3mL，32.3mmol)。将该混合物搅拌1hr，然后滴加5c的THF(10mL)的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，通过添加饱和NH4Cl水溶液停止反应，温至室温。用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。对残留物进行硅胶色谱(梯度：EtOAc/庚烷；0％-40％)，得到5e(3.11g)，为主要异构体。测定值m/z ES+＝491。
步骤5-C：
Figure BDA0000050671630000541
将5e(2.69g，5.49mmol)的乙醇(130mL)溶液冷却至0℃，加入TFA(2.1mL，27.45mmol)。除去冰浴，将该反应体系在室温搅拌2小时，然后浓缩。对残留物进行硅胶色谱(梯度：EtOAc/庚烷；10％，以除去非极性副产物，然后用甲醇洗脱)，得到5f(2.5g)，为TFA盐，其不经进一步纯化用于步骤5-D。测定值m/z ES+＝353。
步骤5-D：
将5f(2.5g，5.49mmol)在乙酸乙酯(125mL)、Boc2O(1.44g，6.59mL)和Na2CO3(1.89g，17.8mmol)和水(75mL)中的混合物在室温搅拌24h，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到5g(2.53g)，不经进一步纯化用于步骤5-E。测定值m/z ES+＝453。
步骤5-E：
将催化量的Pd(OH)2加入到5g(2.53g，5.59mmol)在乙醇(75mL)中的溶液中，在H2气囊环境下氢化12hrs。通过硅藻土过滤该混合物，浓缩，得到5h(1.54g)，其不经进一步纯化用于步骤5-F。测定值m/z ES+＝273。
步骤5-F：
Figure BDA0000050671630000552
向5h(100mg，0.37mmol)和1b(70.3mg，0.37mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入HATU(169mg，0.44mmol)、DIPEA(0.19mL，1.11mmol)，在室温搅拌1hr。将该混合物直接上硅胶柱，用EtOAc/庚烷(5％至40％)洗脱，得到5i(143mg)。测定值m/z ES+＝445。
步骤5-G：
在室温下向5i(143mg，0.322mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将该混合物搅拌2hrs，然后真空蒸发溶剂，得到5j(126mg)，其不经进一步纯化用于步骤5-H。测定值m/z ES+＝345。
步骤5-H：
Figure BDA0000050671630000562
向5j(350mg，0.53mmol)在2∶1乙腈/甲醇(1.5mL)中的溶液中加入50％NH2OH水溶液(1.5mL)，在室温搅拌过夜。通过HPLC(3％正丙醇/乙腈/H2O)纯化该混合物，得到5k(46mg)。LC-MS方法2，Rt＝0.81min.；测定值m/z ES+＝332。1H NMR(400MHz，DMSO-D6，游离碱)δ7.86(d，2H)，7.03(d，2H)，4.81(s，2H)，4.39(m，1H)，3.30(s，2H)，2.43(m，1H)，1.83(s，3H)，0.78(m，1H)，0.37(m，2H)，0.23(m，2H)。
实施例6：N-((2S，3R)-3-氨基-4，4，4-三氟-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-(丁-2-炔基氧基)苯甲酰胺(化合物6)
Figure BDA0000050671630000571
6的绝对立体化学排布基于类似的曼尼西反应：参见Org.Lett.，Vol.6(16)，2004，2789-2792。
步骤6-A：
Figure BDA0000050671630000572
如Org.Lett.，Vol 9，No.4，(2007)683-685中所述合成亚磺酰胺6a。
在-78℃向N-(二苯基亚甲基甘氨酸)乙酯6b(11.68g，43.68mmol)在无水THF(400mL)中的溶液中滴加1N LiHMDS的THF溶液(43.68mL，43.68mmol)。将该溶液老化1hr，然后缓慢加入6a在甲苯中的反应混合物(27.3mmol，53mL；根据Org.Lett.，Vol.9，No.4，pp 683-685制备)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，通过添加NH4Cl饱和水溶液(150mL)停止反应，温至室温。用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。对残留物进行硅胶色谱(梯度：EtOAc/庚烷；10％至40％)，得到6c(2.15g)，为主要异构体。测定值m/z ES+＝468。
步骤6-B：
Figure BDA0000050671630000581
向6c(200mg，0.427mmol)在无水乙醇(1.15mL)中的溶液中加入4MHCl的1，4-二噁烷溶液(0.32mL，1.28mmol)。将该混合物在室温搅拌1hr。减压蒸发挥发性物质。向残留物中依次加入THF(2mL)和2M HCl水溶液(0.43mL)。将该反应体系在室温搅拌2hrs。然后用1M HCl水溶液(15mL)稀释该反应混合物。用乙醚洗涤水相。冷冻干燥水层，得到2d(90mg；m/z ES+＝146)。
步骤6-C：
Figure BDA0000050671630000582
通过在二氯甲烷中(50mL)将羧酸1b(2.0g，10.53mmol)、亚硫酰氯(10.2mL)和催化量的DMF回流过夜制备酰氯6e。减压除去挥发性物质。
将6d(40mg，0.147mmol)在1，4-二噁烷(1.1mL)中、6e(30.65mg，0.147mmol)、NaHCO3(49.4mg，0.588mmol)和水(1.1mL)的混合物在室温搅拌36hrs.，然后用水稀释，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。然后通过HPLC(3％正丙醇/乙腈/H2O)纯化粗残留物，得到2f(18mg)。测定值m/z ES+＝373。
步骤6-D：
向6f(18mg，0.05mmol)在2∶1乙腈/甲醇(2.25mL)中的溶液中加入50％羟基胺水溶液(2mL)，在室温搅拌过夜。然后用HPLC(3％正丙醇/乙腈/H2O)纯化该混合物，得到6(5mg)。LC-MS方法2，Rt＝0.96min.；测定值m/z ES+＝360。1H NMR(400MHz，MeOD，游离碱)δ7.84(d，2H)，7.03(d，2H)，5.00(d，1H)，4.73(s，2H)，3.91(m，1H)，1.81(s，3H)。
实施例7：N-((2S，3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-(丁-2-炔基氧基)环己烷甲酰胺(化合物7)
Figure BDA0000050671630000592
步骤7-A：
Figure BDA0000050671630000601
在-78℃向4-羟基-环己烷羧酸甲酯的溶液(顺式和反式，963mg，5.60mmol)中缓慢加入LiHMDS(1.6M的己烷溶液，3.67mL，5.87mmol)。然后将HMPA(5.0g)加入到该混合物中，将该混合物在-78℃搅拌1h。向该反应混合物中加入1-溴-丁-2-炔(1.12g，8.42mmol)，将该混合物在-78℃搅拌2h，在rt搅拌过夜。加入NH4Cl水溶液(10mL)，以使反应停止。然后用DCM将该混合物萃取3次。合并DCM层，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/庚烷)，得到7a(442mg)。测定值m/z ES+＝225。
步骤7-B：
Figure BDA0000050671630000602
将氢氧化钾的70％甲醇水溶液(1N，5mL)加入到7a(0.35g，1.56mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该反应体系在室温搅拌24小时。然后真空除去溶剂。用乙酸乙酯(100mL)稀释残留物，然后用1N HCl溶液(10mL)酸化至pH 2。用盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到7b(0.29g)。测定值m/z ES-＝195。
步骤7-C：
Figure BDA0000050671630000611
在0℃、在N2气氛中将三苯甲基溴(41g，127mmol)的CHCl3(630ml)溶液滴加到7c(25g，147mmol)和DIEA(55ml，316mmol)在CHCl3(525ml)中的搅拌溶液中。添加后，将该反应体系温至rt。然后对该反应体系进行TLC，用EtOAc/Hex(40∶60)(Rf＝0.3)洗脱。搅拌12h后，将该反应体系浓缩至得到棕色油状物。用EtOAc(500ml)稀释粗产物，用0.2N柠檬酸(2x100ml)、水(2x100ml，用水洗涤至pH＝7)、盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到44.1g的7d。MS(ES+)m/z 376.2。
步骤7-D
Figure BDA0000050671630000612
在0℃、在N2气氛中在30min.内将纯DEAD(50ml，304mmol)在THF(70ml)中的溶液缓慢滴加到以机械方式搅拌的PPh3(79g，301mmol)在THF(400ml)中的溶液中。在0℃搅拌30min后，形成固体沉淀，再加入THF(400ml)。调整机械搅拌以混合该混悬液。将7d(75g，200mmol)和DPPA(67ml，310mmol)在THF(460ml)中的混合物在～45min.内加入到DEAD和PPh3的搅拌混悬液中。该反应体系在添加过程中变澄清。在0℃、在N2气氛中持续搅拌12h。通过TLC(DCM(Rf＝0.6)，EtOAc/己烷(1∶12)(Rf＝0.3))和LCMS发现反应完成。浓缩黄色溶液，得到307g粗物质，为红色淤浆，其通过柱色谱法纯化(4Kg硅胶)，用DCM/己烷(1∶1)洗脱，得到80g的7e，其不经进一步纯化使用。
步骤7-E
Figure BDA0000050671630000621
在rt与搅拌下将HCl的乙醚(60ml)溶液加入到7e(43.2g，108mmol(～65％纯))溶于THF(300ml)的溶液中。5min.后形成沉淀，得到混浊混合物。1.5小时后通过LCMS发现原料大部分耗尽，但反应在接下来的3h内看起来停止。5h后，将另一等分的HCl的乙醚溶液一次加入到反应体系中。3.5h后反应完成。通过抽滤收集固体，得到14g的7f。MS(ES+)m/z159.3(C5H10N4O2+H需要159.08)。
步骤7-F
Figure BDA0000050671630000622
在rt与搅拌下将Boc2O(22.5g，103mmol)在THF(400ml)中的溶液加入到7f(13.3g，68.4mmol)和DIEA(36ml，205mmol)在THF(1000ml)中的溶液中。使用THF(150ml)洗涤剩余Boc2O中的残留物。22h后，反应完成。将足量2％NaHSO4水溶液加入到该反应体系中，使pH达到3，在30-35℃减压除去THF。用EtOAc(3x100ml)萃取含水残留物。合并有机层，用水(2x100ml)、盐水(1x100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将浓稠糖浆状物溶于DCM(200ml)中，蒸发至得到浓稠糖浆状物，真空干燥过夜，得到20.2g的7g。
步骤7-G
Figure BDA0000050671630000631
将7g(20.1g，68.4mmol)和10％Pd/碳(2g)在MeOH(350ml)中的混合物脱氧，在rt、在H2气氛中、在气囊压力下搅拌。24h后，通过TLC发现反应完成。用氩气交换H2气体，通过过滤除去Pd/C。减压浓缩该反应体系。过量Boc2O导致少量diBoc物质形成。通过将残留物溶于EtOAc(100ml)、用2％NaHSO4水溶液(2x100ml)萃取产物从产物中分离副产物。用固体NaHCO3碱化酸性水层，用EtOAc(7x100ml)萃取产物。合并有机级分，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将浓稠糖浆状物溶于DCM(200ml)，再次蒸发至浓稠糖浆状物。真空干燥纯产物过夜，得到9.5g(～40.9mmol，～60％收率)粘性玻璃状物。
在0℃、在氩气气氛中将Fmoc-OSu(15.2g，45mmol)分部分加入搅拌的游离胺(9.5g，～40.9mmol)溶于THF(200ml)的溶液中。在0℃、在氩气气氛中在20min将DIEA(8.5ml，49mmol)的THF(50ml)溶液滴加到搅拌的反应体系中。30min.后通过TLC发现反应完成。减压浓缩该反应体系。将残留物溶于EtOAc(200ml)，用水(60ml)、2％NaHSO4水溶液(2x60ml)、水(2x60ml)、盐水(60ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将浓稠糖浆状物溶于DCM(200ml)，蒸发至玻璃状物。该玻璃状物在真空中固化过夜，得到23g(～41mmol，＞100％收率)的7h，其含有一些截留的溶剂。
步骤7-H
Figure BDA0000050671630000632
在rt与搅拌下将HCl的乙醚溶液(600ml)加入到7h(22.5g，41mmol)溶于THF(150ml)的溶液中。5min.后形成沉淀，得到混浊混合物。用TLC可以观察到产物、使用DCM/MeOH/水(85∶10∶5(Rf＝0.4))作为洗脱剂。12h后，通过抽滤收集固体。真空干燥后，得到7i(13.75g)，其为白色固体HCl盐。
步骤7-I：
Figure BDA0000050671630000641
向7b(290mg，1.48mmol)在二氯甲烷(10mL)和DMF(1mL)中的溶液中依次加入HATU(618mg，1.62mmol)和二异丙基乙胺(0.54mL，3.93mmol)。将该反应体系在室温搅拌1小时，然后将7i(633mg，1.62mmol)加入到该反应体系中。将该反应体系在室温搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该反应体系(100mL)，用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。对残留物进行硅胶色谱(梯度：EtOAc/己烷；0∶1-1∶1)，得到7j(359mg)。测定值m/z ES+＝533。
步骤7-J
Figure BDA0000050671630000642
手性分离(柱：ChiralPak IA-H 21mmx250mm；75％庚烷，25％IPA；15mL/min.；18min.运行)7j得到两种非对映异构体7k(在手性柱上的第一个峰)和7l(在手性柱上的第二个峰)。
步骤7-K：
Figure BDA0000050671630000651
向7k(67mg，0.125mmol)在甲醇(1mL)和乙腈(2mL)中的溶液中加入50％羟基胺水溶液(1.25mL)和哌啶(0.07mL，0.625mmol)。搅拌过夜后，通过反相色谱法(方法A)直接纯化粗反应混合物。冻干产物得到标题化合物7(12mg)。LC-MS方法4，Rt＝0.69min.；测定值m/z ES+＝312和ES-＝310。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TFA盐)：δ＝10.0(s，1H)，9.12(s，1H)，8.15(d，1H)，7.85(s，2H)，4.28(t，1H)，4.09(s，2H)，2.05(t，1H)，2.02(d，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.83(s，3H)，1.37-1.27(m，2H)，1.15-1.03(m，5H)。
实施例8：N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔基氧基)苯甲酰胺(化合物8)
Figure BDA0000050671630000652
(外消旋体)
步骤8-A：
Figure BDA0000050671630000661
通过使用与步骤1-A中合成1a类似的方法由4-羟基苯甲酸甲酯和炔丙基溴制备化合物8a。测定值m/z ES+＝191。
步骤8-B：
Figure BDA0000050671630000662
向8a(200mg，1.05mmol)在THF(5mL)的溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，1.11mL，1.11mmol)，将该混合物在-78℃搅拌10min。将干丙酮(1mL)加入到该混合物中，然后将该反应混合物在rt搅拌过夜。再将LiHMDS/THF(0.3mL)加入到该反应混合物中，然后在rt再搅拌3h。将水(50mL)加入到该反应混合物中，然后用DCM萃取3次。合并DCM层，用Na2SO4干燥，浓缩，然后进行硅胶色谱(10％-30％EtOAc/庚烷)，得到8(208mg)。
步骤8-C：
Figure BDA0000050671630000663
通过使用与步骤4-C中合成4c类似的方法由8b制备化合物8c。测定值m/z ES-＝233。
步骤8-D：
通过使用与步骤4-D中合成4d类似的方法由8c制备化合物8d。测定值m/z ES+＝393和ES-＝391。
步骤8-E：
Figure BDA0000050671630000672
通过使用与步骤4-E中合成4类似的方法由8d制备化合物8。LC-MS方法1，Rt＝0.63min.；测定值m/z ES+＝364和ES-＝362。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)δ＝11.22(s，1H)，9.23(s，1H)，8.43(d，1H)，8.13(bs，3H)，7.97(m，2H)，7.06(d，2H)，5.39(bs，1H)，4.88(s，2H)，4.67(d，1H)，1.35(s，6H)，1.34(s，3H)，1.30(s，3H)。
实施例9：N-((1S，2R)-2-氨基-1-羟基氨基甲酰基-丙基)-4-丁-2-炔基氧基-2-氟-苯甲酰胺(化合物9)
Figure BDA0000050671630000673
步骤9-A：
Figure BDA0000050671630000681
将2-氟-4-羟基苯甲酸(500mg，3.2mmol)溶于DMF(20ml)，然后加入碳酸钾(1.79g，12.8mmol)。将该混合物冷却至0℃，加入1-溴-2-丁炔(1.7g，12.8mmol)。将该混合物在RT搅拌8小时。用饱和氯化铵溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到淡黄色结晶残留物。将残留物重新混悬于乙醚(10mL)。过滤该混悬液，干燥得到的象牙色晶体，得到9a(0.79g)。测定值m/z ES+＝261。
步骤9-B：
Figure BDA0000050671630000682
将氢氧化钾的70％甲醇水溶液(1N，19mL)加入到9a(0.79g，3.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将该反应体系在室温搅拌24小时。然后真空除去溶剂，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用1N HCl溶液(25mL)酸化至pH 2。用盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到9b(0.62g)。测定值m/z ES-＝207。
步骤9-C：
向9b(42.57mg，0.205mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入HATU(93.56mg，0.246mmol)和二异丙基乙胺(0.11mL，0.615mmol)。将该反应体系在室温搅拌5分钟，然后将7i(80mg，0.205mmol)加入该反应体系中。将该混合物在室温搅拌1小时。用HPLC(3％正丙醇/CH3CN/H2O)纯化残留物，得到9c(0.087g)。测定值m/z ES+＝545。
步骤9-D：
Figure BDA0000050671630000691
向9c(87mg，0.16mmol)在甲醇(1mL)和DMF(2mL)中的溶液中加入50％NH2OH(水溶液)(1.1mL，17.5mmol)，然后加入哌啶(0.08mL，0.799mmol)。将该反应体系在室温搅拌2小时。使该反应混合物直接上HPLC并且纯化(3％正丙醇/CH3CN/H2O)，得到9(29mg)。LC-MS方法2，Rt＝0.80min.；测定值m/z ES+＝324。1H NMR(400MHz，DMSO-D6，游离碱)δ11.14(s，1H)，9.15(s，1H)，8.23(m，1H)，7.98(s，br，2H)，7.77(m，1H)，6.94(m，2H)，4.84(s，2H)，4.53(t，1H)，3.54(m，1H)，1.83(s，3H)，1.20(d，3H)。
实施例10：N-((S)-4-氨基-1-羟基氨基甲酰基-丁基)-4-丁-2-炔基氧基-苯甲酰胺(化合物10)
Figure BDA0000050671630000692
步骤10-A：
Figure BDA0000050671630000701
将1b(100mg，0.526mmol)、10-a(155mg，0.631mmol)、HATU(220mg，0.578mmol)和DIPEA(204mg，1.58mmol)在DCM(5mL)中的混合物在rt搅拌过夜。减压除去挥发性物质，用硅胶色谱法纯化残留物(10-30％EtOAc/庚烷)，得到10-b(180mg)。测定值m/z ES+＝419和ES-＝417。
步骤10-B：
Figure BDA0000050671630000702
将10b(180mg，0.43mmol)、NH2OH(50％水溶液，1mL)在MeOH(2mL)中的混合物在rt搅拌2天。用HPLC纯化该反应混合物(Shimadzu系统，10％-70％ACN/水+0.1％TFA，12min.；40mL/min.；Phenomexhydro-RP 4u 100x30mm柱)，得到产物10c(70mg)。测定值m/z ES+＝420和ES-＝418。
步骤10-C：
Figure BDA0000050671630000711
将10-c(50mg，0.119mmol)、TFA(0.2mL)在DCM(1mL)中的混合物在rt搅拌1h。减压除去挥发性物质，用HPLC纯化残留物(Gilson系统；SunfireTM Pre C8OBD 5um 30x50mm柱；10％-60％ACN/水+0.1％TFA，10min.；20mL/min.)，得到产物10的TFA盐(10mg)。LC-MS方法1，Rt＝0.56min。测定值m/z ES+＝320和ES-＝318。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ＝7.84(d，2H)，7.03(d，2H)，4.74(m，2H)，4.53(m，1H)，2.96(m，2H)，1.69-1.99(m，7H)。
实施例11：N-((S)-2-氨基-1-羟基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-4-(3-环戊-1-烯基-丙-2-炔基氧基)-苯甲酰胺(化合物11)
Figure BDA0000050671630000712
步骤11-A：
Figure BDA0000050671630000713
通过使用与制备化合物2e.2类似的方法(步骤2-B-步骤2-E)，通过拆分CBZ加合物由化合物2a制备对映体纯的化合物11a。测定值m/z ES-＝379。
步骤11-B：
Figure BDA0000050671630000721
在圆底烧瓶中将化合物11a(1.49g，3.92mmol)的MeOH(50mL)溶液与Pd/C(10％，1.67g)混合，然后连接H2气囊。将该混合物在rt搅拌过夜。然后通过硅藻土床过滤出Pd/C，减压除去滤液中的挥发性物质，得到粘性油状物，其为产物11b(0.96g)。测定值m/z ES+＝247。
步骤11-C：
Figure BDA0000050671630000722
将11c(348mg，2.37mmol)、8a(300mg，1.58mmol)、Pd(PPh3)4(182mg，0.158mmol)和CuI(60mg，0.315mmol)在TEA(预先用N2发泡1h)中的混合物在rt、在N2气保护气氛中搅拌6天。然后减压除去挥发性物质，用硅胶色谱法纯化残留物(10-30％EtOAc/庚烷)，得到11d(72mg)。测定值m/zES+＝257。
步骤11-D：
Figure BDA0000050671630000731
通过使用与步骤4-C中合成4c类似的方法由11d制备化合物11e。测定值m/z ES+＝243和ES-＝241。
步骤11-E：
Figure BDA0000050671630000732
将11e(50mg，0.206mmol)、11b(56mg，0.227mmol)、HATU(86mg，0.227mmol)和DIPEA(80mg，0.619mmol)在DCM(3mL)中的混合物在rt搅拌过夜。减压除去挥发性物质，用硅胶色谱法纯化残留物(30％EtOAc/庚烷)，得到11f(82mg)。测定值m/z ES+＝471和ES-＝469。
步骤11-F：
通过使用与步骤2-F中合成2类似的方法由11f制备化合物11的TFA盐。LC-MS方法1，Rt＝0.98min.。测定值m/z ES+＝372和ES-＝370。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TFA盐)δ＝11.2(s，1H)，9.24(s，1H)，8.30(d，1H)，7.98(s，3H)，7.91(d，2H)，7.09(d，2H)，6.11(m，1H)，5.04(s，2H)，4.69(d，1H)，2.36(m，4H)，1.84(m，2H)，1.33(s，3H)，1.28(s，3H)。
实施例12：N-((S)-2-氨基-1-羟基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-4-[3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-丙-2-炔基氧基]-苯甲酰胺(化合物12)
Figure BDA0000050671630000741
步骤12-A：
Figure BDA0000050671630000742
在-78℃向8a(250mg，1.31mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，1.71mL，1.71mmol)，然后将该混合物在-78℃(丙酮/干冰浴)搅拌半小时。将12a(166mg，1.97mmol)加入到该混合物中，然后将该反应混合物搅拌过夜，同时使温度缓慢升至rt。加入NH4Cl(饱和水溶液)溶液，以使反应混合物停止反应。然后减压除去混合物中的THF，用DCM将其余溶液萃取3次。合并DCM层，浓缩，用硅胶色谱法纯化(10-30％EtOAc/庚烷)，得到12-b(356mg)。
步骤12-B：
Figure BDA0000050671630000743
在0℃向12b(200mg，0.689mmol)和TEA(209mg，2.07mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(MsCl，95mg，0.827mmol)。然后将该混合物在rt搅拌3天。将水加入到该混合物中，然后用DCM将该反应混合物萃取3次。合并DCM层，浓缩，用硅胶色谱法纯化(10-30％EtOAC/庚烷)，得到12c(180mg)。测定值m/z ES+＝273。
步骤12-C：
Figure BDA0000050671630000751
通过使用与步骤4-C中合成4c类似的方法由12c制备化合物12d。测定值m/z ES-＝257。
步骤12-D：
Figure BDA0000050671630000752
通过使用与步骤11-E中合成11f类似的方法由12d制备化合物12e。测定值m/z ES+＝487和ES-＝485。
步骤12-E：
Figure BDA0000050671630000753
通过使用与步骤2-F中合成2类似的方法由12e制备化合物12的TFA盐。LC-MS方法1，Rt＝0.70min。测定值m/z ES+＝388和ES-＝386。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TFA盐)δ＝11.2(s，1H)，9.21(s，1H)，8.27(d，1H)，7.96(s，3H)，7.91(d，2H)，7.09(d，2H)，6.15(s，1H)，5.02(s，2H)，4.69(d，1H)，4.09(m，2H)，3.67(t，2H)，2.10(m，2H)，1.33(s，3H)，1.28(s，3H)。
实施例13：N-((S)-2-氨基-1-羟基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-4-(3-d3-甲基丙-2-炔基氧基-苯甲酰胺(化合物13)
Figure BDA0000050671630000761
步骤13-A：
Figure BDA0000050671630000762
在-78℃向8a(400mg，2.10mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入六甲基二硅氮化钠(NaHMDS，0.6M的甲苯溶液，3.86mL，2.31mmol)，然后将该溶液在-78℃搅拌半小时。加入13a(CD3I，1.52g，10.5mmol)，然后将该反应混合物在rt搅拌3天。加入水，以使反应混合物停止反应，然后减压除去THF。用DCM将其余化合物萃取3次。合并DCM层，浓缩，然后用硅胶色谱法纯化(5％EtOAc/庚烷)，得到13b(267mg)。测定值m/z ES+＝208。步骤13-B：
Figure BDA0000050671630000763
通过使用与步骤4-C中合成4c类似的方法由13b制备化合物13c。测定值m/z ES+＝194和ES-＝192。
步骤13-C：
Figure BDA0000050671630000771
通过使用与步骤11-E中合成11f类似的方法由13c制备化合物13d。
步骤13-D：
Figure BDA0000050671630000772
通过使用与步骤2-F中合成2类似的方法由13d制备化合物13的TFA盐。然后使TFA的MeOH溶液通过聚合物支持的碳酸氢盐柱(SratoSpheresTM SPE PL-HCO3MP-树脂柱，MeOH作为洗脱溶剂)，然后减压除去溶剂，得到13的中性形式。通过使用与步骤2-G类似的方法，除仅使用1.05eq.的HCl(1N水溶液)外且进行一次冷冻干燥的冻干，从它的中性形式得到13的HCl盐。LC-MS方法1，Rt＝0.65min.。测定值m/z ES+＝323和ES-＝321。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)δ＝11.2(s，1H)，9.20(s，1H)，8.38(d，1H)，8.10(bs，3H)，7.96(d，2H)，7.05(d，2H)，4.83(s，2H)，4.68(d，1H)，1.34(s，3H)，1.30(s，3H)。
实施例14：N-((S)-2-氨基-1-羟基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-4-丁-1-d2-亚甲基-2-炔基氧基-苯甲酰胺(化合物14)
Figure BDA0000050671630000781
步骤14-A：
Figure BDA0000050671630000782
在-78℃、在N2气氛保护下向LiAlD4(160mg，3.82mmol)在无水乙醚(Et2O，20mL，预先用N2发泡10min)中的混悬液中加入14a(500mg，5.10mmol)。然后将该反应体系放入-45℃ACN/干冰浴，在-45℃搅拌2h，然后通过在-45℃滴加NaOH(0.3N水溶液，6mL)使反应停止。在反应过程中将该反应混合物保持在N2气氛保护中，并停止反应。过滤出得到的白色淤浆，用Et2O(40mL)冲洗。用Na2SO4干燥滤液，过滤，然后减压除去溶剂，得到14b，将其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤14-B：
Figure BDA0000050671630000783
通过使用与步骤4-B中合成4b类似的方法由14b制备化合物14c。
步骤14-C：
Figure BDA0000050671630000784
通过使用与步骤4-C中合成4c类似的方法由14c制备化合物14d。测定值ES+＝193和ES-＝191。
步骤14-D：
通过使用与步骤11-E中合成11f类似的方法由14d制备化合物14e。测定值ES+＝421和ES-＝419。
步骤14-E：
Figure BDA0000050671630000792
通过使用与步骤13-D中合成13类似的方法由14e制备14的HCl盐。LC-MS方法1，Rt＝0.64min.。测定值m/z ES+＝322和ES-＝320。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)δ＝11.2(s，1H)，9.21(s，1H)，8.33(bs，1H)，8.01(bs，3H)，7.92(d，2H)，7.06(d，2H)，4.68(d，1H)，1.83(s，3H)，1.33(s，3H)，1.28(s，3H)。
实施例15：N-((S)-2-氨基-1-羟基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-4-((E)-7-羟基-庚-2-烯-4-炔基氧基)-苯甲酰胺(化合物15)
Figure BDA0000050671630000793
步骤15-A：
Figure BDA0000050671630000801
向反式-1，3-二氯丙烯(2.19g，19.7mmol)、碳酸钾(3.63g，26.3mmol)和碘化钾(0.109g，0.657mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中加入甲基-4-羟基苯甲酸酯(2.0g，13.2mmol)。将该反应体系在80℃搅拌4hr，然后用盐水使反应停止，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩，然后用硅胶色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到15b(2.77g)。测定值m/z ES+＝227。
步骤15-B：
Figure BDA0000050671630000802
使氮气通过15b(400mg，1.765mmol)在哌啶(8.8mL)中的溶液发泡，然后依次加入PdCl2(PhCN)2催化剂(67.7mg，0.176mmol)、碘化亚铜(I)(16.8mg，0.088mmol)和3-丁炔-1-醇(15c，247mg，3.53mmol)。然后将该反应混合物在50℃、在氮气气氛保护中搅拌约10分钟。该反应混合物变成淡绿色，然后变成淡黄色，然后变成较深的不透明黄色。即刻用饱和氯化铵(水溶液)使该反应混合物停止反应(必须停止反应，同时该体系仍然是深的不透明黄色，以得到产物)。然后用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用碳酸氢钠和水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩，然后用硅胶色谱法纯化(0-70％乙酸乙酯/庚烷)，得到15d(200mg)。测定值m/z ES+＝261。
步骤15-C：
Figure BDA0000050671630000811
通过使用与步骤1-B中合成化合物1b类似的方法由15d制备化合物15e。测定值m/z ES+＝247和ES-＝245。
步骤15-D：
Figure BDA0000050671630000812
通过使用与步骤11-e中合成11f类似的方法由15e制备化合物15f。测定值m/z ES+＝475和ES-＝473。
步骤15-E：
Figure BDA0000050671630000813
通过使用与步骤2-F和步骤2-G中合成化合物2类似的方法由15f制备化合物15的HCl盐。LC-MS方法2，Rt＝0.81min.。测定值m/z ES+＝376和ES-＝374。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)δ＝11.2(s，1H)，9.0(bs，1H)，8.17(s，3H)，7.97(d，2H)，7.03(d，2H)，6.19(m，1H)，5.91(d，1H)，4.68(m，3H)，3.45(t，2H)，2.43(m，2H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H)。
表A提供本发明的其他化合物，例如实施例16-83(包括其药学可接受的盐及其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变体、非对映体或外消旋体)。分离到游离或酸加成盐形式的实施例16-83的化合物。
表A
Figure BDA0000050671630000821
Figure BDA0000050671630000831
Figure BDA0000050671630000841
Figure BDA0000050671630000861
Figure BDA0000050671630000871
Figure BDA0000050671630000881
Figure BDA0000050671630000891
Figure BDA0000050671630000901
Figure BDA0000050671630000911
Figure BDA0000050671630000921
Figure BDA0000050671630000931
Figure BDA0000050671630000941
Figure BDA0000050671630000951
Figure BDA0000050671630000961
Figure BDA0000050671630000971
Figure BDA0000050671630000981
Figure BDA0000050671630000991
表B提供关注用于本发明方法和制剂的本发明的其他化合物。
表B
Figure BDA0000050671630000992
Figure BDA0000050671630001001
实施例54铜绿假单胞菌LpxC抑制试验
根据Hyland等人的一般方法生产铜绿假单胞菌LpxC蛋白(Journal ofBacteriology 1997 179，2029-2037：Cloning，expression and purification ofUDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa：ametalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway)。使用偶联AppliedBiosystems MDS Sciex 4000QTRAP质谱仪的Agilent 1200 CapillaryHPLC系统研发用于定量LpxC产物的LC-MS/MS方法。使用AppliedBiosystems MDS Sciex Analyst软件控制仪器。通过水解P.a.LpxC催化的LpxC底物生产LpxC反应产物(UDP-3-O-(R-3-羟基酰基)-葡糖胺)并且使用反向色谱法、用Phenomenex Luna C18(2)4.6x50mm柱纯化。生成LpxC产物标准曲线以评价LC-MS/MS方法的灵敏度和动态范围。简言之，将化合物与1nM铜绿假单胞菌LpxC一起在室温预孵育30min.。通过添加2μM UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-GlcNAc启动反应。反应在96-孔培养板上在室温进行20min，所述培养板的各孔中具有100μL总体积，其包含50mM磷酸钠pH 7.5、0.005％Trition X-100。在用1.8％HOAc(向各孔中加入10μL的20％HOAc)使反应停止后，使用LC-MS/MS方法分析反应混合物，使用LpxC产物标准曲线将峰面积转化成产物浓度。总活性(0％抑制控制)获自不使用抑制剂的反应，且100％抑制控制是反应开始前使用猝灭样品的背景。为了进行IC50测定，用Microsoft Excel将峰面积转化成抑制百分比。使用XLfit.将抑制百分比值对log化合物浓度作图。在XLfit中使用非线性回归算法使数据拟合成4-参数对数方程以返回至IC50和希尔斜率值。将实施例1-84的化合物的LpxC抑制活性报道在表C中。
Figure BDA0000050671630001011
Figure BDA0000050671630001021
实施例84细菌筛选和培养
通过在35℃、在环境空气中、在5％血琼脂(Remel，Lenexa，Kans.)上连续两次过夜传代从-70℃冷冻储备物中培养细菌分离物。试验的临床分离物来自临床试验过程中采集的分离物组成的采集物和近期获自美国和其他国家不同地区医院的临床分离物。质量控制和主要组菌株来自美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC；Rockville，Md.)，除铜绿假单胞菌K119外，即从Dr.K.Poole接受的中缺失了mexABoprM基因(PAO1背景)的菌株。该菌株不表达主要的多药物流出泵并且对许多抗菌药高度敏感。菌株Z61(ATCC 35151)也对抗菌药高度敏感。认为该菌株的高度敏感性是其外膜渗透性增加的结果(Angus B L等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1982 21，299-309：Outermembrane permeability in Pseudomonas aeruginosa：Comparison of awild-type with an antibacterial-supersusceptible mutant)。
实施例85敏感性测试
根据CLSI(Clinical and Laboratories Institute；formerly NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS))指导原则、通过肉汤微量稀释方法测定最低抑菌浓度(MIC)。简言之，用无菌盐水将细菌混悬液调整至0.5McFarland浊度标准，然后用阳离子调整的MHB(Mueller-Hinton Broth；Remel)稀释10倍，得到约5x105菌落形成单位(CFU)/mL的最终接种物。用无菌二甲亚砜将药物进行2倍连续稀释至100倍的最高最终测定浓度。将1μl药物稀释液系列加入到包含100μl MHB肉汤的微量滴定孔中，然后将1.5μl细菌混悬液接种入各孔。将全部孵育的微量稀释托盘在环境空气中、在35℃孵育18-24小时。孵育后，将防止可见生长的药物最低浓度记录为MIC。通过使用对具有确定MIC谱的妥布霉素的实验室质量控制菌株、根据CLSI指导原则监测试验性能。实施例1-6、8-19、21、23-26和28-53的化合物显示对至少一种选自PAO1和ATCC27853的铜绿假单胞菌菌株的MIC为64μg/mL。
实施例86在全身铜绿假单胞菌感染的小鼠模型中的功效
给雌性CD1小鼠(20-25g)经腹膜内注射包含约100倍杀灭50％动物(LD50)铜绿假单胞菌菌株NB52019的剂量的0.3ml细菌混悬液。在感染后1和5小时，静脉内注射＜0.1mg/kg-100mg/kg剂量的测试化合物，一般5-6只小鼠/组。观察小鼠5天，通过概率分析计算导致50％小鼠存活的化合物剂量(ED50)。
实施例87在铜绿假单胞菌导致的小鼠肺部感染模型中的功效
通过2次注射环磷酰胺(150mg/kg，在-4天，i.p.，和100mg/kg，在-1天)使雌性BALB/c小鼠(17-20g)产生中性白细胞减少症。然后在麻醉同时使小鼠鼻内感染约5x105CFU/小鼠的铜绿假单胞菌菌株。然后在24小时期限内的不同间隔用测试化合物或对比药物通过i.v、p.o或s.c施用途径以＞0.1mg/kg-200mg/kg的剂量治疗小鼠，一般地5只小鼠/组。在感染后24小时处死小鼠，取出肺用于细菌计数。然后计算与媒介物治疗动物相比2或3-log减少所需的剂量。
实施例88联合用药(协同作用)研究
I.一般原理
可以进行棋盘实验以评价所关注的主要药物(#1)与其他相关抗菌药(#2)之间可能的相互作用。铜绿假单胞菌ATCC 27853、金黄色葡萄球菌ATCC29213和其他微生物可以用作攻击性菌株和选择的临床分离物。肉汤微量稀释格可以用于评价药物#1和测试化合物单独和组合的活性。使用两种测试化合物2倍的稀释液(每个括号内包含预测的MIC值)。将分级抑制浓度(FIC)计算为除以单独的化合物#1的MIC的化合物#1与第二种化合物组合的MIC。对每一药物组合的总和FIC(∑FIC)计算为单个化合物#1和#2的FIC的总和。将协同作用定义为∑FIC≤0.5，无差别为∑FIC在1-2，拮抗作用为∑FIC＞2。最低∑FIC用于联合用药研究的最终解释。
总体解释(∑FIC)
a)协同作用，x≤0.5
b)累加作用，x＞0.5-1
b)无差别，x＞1-2
c)拮抗作用，x＞2
本领域技术人员公认或能够使用不超过常规的实验确定许多与本文所述具体实施方案和方法等效的方案。指定这种等效方案包括在如下权利要求的范围内。

Claims (27)

1.下式的化合物：
Figure FDA0000050671620000011
及其盐，其中
A表示选自亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基的二价环状基团，它们各自被0-4个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一和二C1-C6烷基氨基和5-7元杂环的残基取代；
R是氢、卤素、羟基、氨基或选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代链烯基、C2-C8卤代炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基C1-C8烷基、环烷基C0-C4烷基、杂环C0-C4烷基、环烷基C0-C4烷氧基、杂环C0-C4烷氧基、COOH、CONH2、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧基羰基、一和二C1-C8烷基氨基和苯基C0-C4烷基，它们各自被0-4个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、氨基、一和二C1-C6烷基氨基和5-7元杂环的残基取代；
R1和R2与所连接的C原子一起形成3-7元碳环或杂环，其未被取代或被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的残基取代；或
R1是氢或C1-C8烷基；
R2选自：
a)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5；
b)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7；
c)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)COR5；
d)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)CONR6R7；
e)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)C(＝NH)NR6R7；
f)-CHR2aR2b；
g)-(CH2)rC(R2aR2b)CN；
h)-(CH2)rC(R2aR2b)CO2R5；
i)-(CH2)rC(R2aR2b)CONR6R7；其中
每次出现的R2a、R2b、R5、R6和R7在每次出现时独立地选自
a)氢；
b)取代或未取代的C1-C6烷基；
c)取代或未取代的C1-C6卤代烷基；
d)取代或未取代的芳基C0-C4烷基；
e)取代或未取代的C3-C7环烷基C0-C4烷基；
f)取代或未取代的杂环基C0-C4烷基；和
g)取代或未取代的杂芳基C0-C4烷基；或
孪位R6和R7与所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环，其具有3-8个环原子和1-3个独立地选自N、O或S的环杂原子；或
R2a和R2b与所连接的C原子一起形成取代或未取代的饱和环，其具有3-8个环原子和0-2个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R3是氢或C1-C8烷基；或
R3和R2与居间原子一起形成取代或未取代的杂环，其具有3-8个环原子和0、1或2个其他独立地选自N、O或S的环杂原子；
R4选自OH、NH2和NHOH；
X1和X2独立地选自O、S(O)q和NR8；
R8是氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基C0-C4烷基或C1-C8烷酰基；
Y1和Y2独立地选自未被取代或被一个或多个R6取代的C1-C6亚烷基；
Y3是键或选自未被取代或被一个或多个R6取代的C1-C6亚烷基；
Z不存在、为-CR9＝CR9-或亚乙炔基；
R9在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基；
m和n独立地选自0、1和2，其中m+n是1或2；
q是0、1或2；且
r和s独立地选自0、1、2、3和4。
2.权利要求1的化合物，其中m是1且n是0。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中m是1，n是0，X2是O或S；Y2是C1-C3亚烷基；且Y3是键。
4.权利要求1-3的任意一项的化合物，其中m是1，n是0，X2是O或S；Y2是C1-C3亚烷基；Y3是键；且Z是亚乙炔基。
5.权利要求1-4的任意一项的化合物，其中m是1，n是0，X2是O或S；Y2是C1-C3亚烷基；Y3是键；Z是亚乙炔基；且
R选自C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、环烷基C0-C4烷基和杂环C0-C4烷基，它们各自被0-4个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一和二C1-C6烷氨基和5-7元杂环的残基取代。
6.权利要求1-5的任意一项的化合物，其中其中A是亚环己基、亚苯基或亚吡啶基，它们各自未被取代或被1或2个独立地选自卤素、甲基、羟基、氨基或甲氧基的残基取代。
7.权利要求1-6的任意一项的化合物，其中A是未被取代或被氟、氯或甲基取代的亚苯基。
8.权利要求1-7的任意一项的化合物，其中A是未被取代或被1、2、3或4个氘原子取代的亚苯基。
9.权利要求1-8的任意一项的化合物，其中R是氘化的C1-C4烷基。
10.权利要求1-9的任意一项的化合物，其中Y1或Y2是氘化的C1-C2亚烷基。
11.权利要求1-10的任意一项的化合物，其中Z是亚乙炔基，m是1，n是0，且R选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C5卤代烷基、C2-C6卤代链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、环烷基C0-C2烷基、杂环C0-C2烷基、COOH、CONH2、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、一和二C1-C6烷基氨基。
12.权利要求1-11的任意一项的化合物，其中R4是羟基。
13.权利要求1-12的任意一项的化合物，其中R1是氢或C1-C4烷基，R2选自：
a)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5；
b)-(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7；
c)-CHR2aR2b；
每次出现的R2a、R2b、R5、R6和R7在每次出现时独立地选自
a)氢；
b)取代或未取代的C1-C6烷基；
c)取代或未取代的C1-C6卤代烷基；
d)取代或未取代的C3-C7环烷基C0-C4烷基；和
e)取代或未取代的杂环基C0-C4烷基；或
孪位R6和R7与所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环，其具有3-8个环原子和1-3个独立地选自N、O或S的环杂原子；或
R2a和R2b与所连接的C原子一起形成取代或未取代的饱和环，其具有3-8个环原子和0-2个独立地选自N、O或S的环杂原子；
r是0或1；且
s是0。
14.权利要求1-12的任意一项的化合物，由式II表示：
Figure FDA0000050671620000041
及其互变异构体和异构体，其中
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R2是CR2aR2bOR5或CR2aR2bNR6R7；
R2a是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；
R2b是氢或C1-C4烷基；
R3和R5选自氢或C1-C4烷基；且
R6和R7独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4烷酰基。
15.权利要求1-14的任意一项的化合物，其选自：
N-(1-(1-氨基环丙基)-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)-4-(丁-2-炔基氧基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(丁-2-炔基氧基)苯甲酰胺；
N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(4，4-二甲基戊-2-炔基氧基)苯甲酰胺；
N-((1R，2S)-1-氨基-1-环丙基-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-2-基)-4-(丁-2-炔基氧基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-氨基-4，4，4-三氟-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-(丁-2-炔基氧基)苯甲酰胺；
N-((2S，3R)-3-氨基-1-(羟基氨基)-1-氧代丁-2-基)-4-(丁-2-炔基氧基)环己烷甲酰胺；
N-(3-氨基-1-(羟基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔基氧基)苯甲酰胺；
N-((1S，2R)-2-氨基-1-羟基氨基甲酰基-丙基)-4-丁-2-炔基氧基-2-氟-苯甲酰胺；及其外消旋体、非对映体和对映体；及其盐。
16.抑制革兰氏阴性菌中脱乙酰酶的方法，该方法包含使革兰氏阴性菌接触权利要求1的化合物的步骤。
17.治疗具有革兰氏阴性菌感染的个体的方法，该方法包括对有此需要的个体施用抗菌有效量的权利要求1的化合物与药学可接受的载体的步骤。
18.权利要求16的方法，其中所述革兰氏阴性菌感染是包含至少一种细菌的感染，所述细菌选自假单胞菌属、嗜麦芽糖寡养单胞菌、伯霍尔德杆菌属、木糖氧化产碱菌、不动杆菌属、肠杆菌科，嗜血菌属、莫拉菌属、拟杆菌属、弗朗西丝氏菌属、志贺菌属、变形菌属、弧菌属、沙门菌属、博德特菌属、螺杆菌属、军团菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷氏菌属、弯曲杆菌属、耶尔森氏菌属和奈瑟球菌属。
19.权利要求18的方法，其中所述细菌是肠杆菌科，其选自沙雷氏菌属、变形菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门菌属、普罗威登斯菌属、摩根菌属、西地西菌属、耶尔森氏菌属和爱德华菌属的物种和大肠埃希氏杆菌。
20.权利要求17的方法，其中对个体施用抗菌有效量的权利要求1的化合物与第二种治疗剂。
21.权利要求20的方法，其中所述第二种治疗剂是流出泵抑制剂。
22.权利要求20的方法，其中所述第二种治疗剂选自氨苄西林、哌拉西林、青霉素G、替卡西林、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、多西环素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、四环素、Tegacyclin、利福平和多粘菌素。
23.权利要求1的式I化合物，其用作药物。
24.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗个体细菌感染的药物中的用途。
25.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗个体革兰氏阴性菌感染的药物中的用途。
26.权利要求24的用途，其中所述细菌感染选自铜绿假单胞菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌、洋葱伯霍尔德杆菌、木糖氧化产碱菌、不动杆菌属、肠杆菌科、嗜血菌属和奈瑟球菌属的物种。
27.权利要求24的用途，其中所述细菌感染是肠杆菌科，其选自沙雷氏菌属、变形菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门菌属、普罗威登斯菌属、摩根菌属、西地西菌属和爱德华菌属的物种和大肠埃希氏杆菌。
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