KR20110055735A - 박테리아 감염 치료에 적용하기 위한 유기 화합물 - Google Patents
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Abstract
본원은 인간 질환을 치료, 예방 및/또는 개선하는데 유용한 유기 화합물에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 박테리아 감염을 치료하는 것에 관한 것이다. 특정 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아에 의해 초래된 감염을 치료하는 것에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 발명은 UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)의 활성을 억제함으로써 그람-음성 감염을 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 LpxC의 소분자 억제제, 이러한 억제제를 함유하는 제약 제제, 환자를 이러한 제약 제제로 치료하는 방법, 및 이러한 제약 제제 및 억제제를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 억제제는 단독으로 및 다른 항박테리아제와 조합하여 환자의 그람-음성 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
발명의 배경
지난 수십년에 걸쳐, 항미생물 내성의 빈도 및 심각한 감염성 질환과의 그의 관련성이 놀라운 비율로 증가하였다. 원내 병원체 중에서 내성의 출현율 증가가 특히 당황스러운 것이다. 미국에서 매년 발생하는 이백만건이 넘는 원내 감염 중에서, 50 내지 60％는 박테리아의 항미생물제-내성 균주에 의해 초래된다. 따라서, 내성 비율이 높을수록, 원내 감염과 관련된 이환율, 사망률 및 비용이 증가한다. 미국에서, 원내 감염은 연간 77,000건이 넘는 사망 및 매년 대략 오십억 내지 백억의 비용에 기여하거나 이를 초래하는 것으로 생각된다. 그람-양성 유기체 중에서, 가장 중요한 내성 병원체는 메티실린-(옥사실린)-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), β-락탐-내성 및 다중약물-내성 뉴모코쿠스(pneumococci) 및 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(enterococci)이다. 그람-음성 내성의 중요한 원인은 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 및 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)에서의 광범위 β-락타마제 (ESBL), 엔테로박터(Enterobacter) 종 및 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii)에서의 고수준 3세대 세팔로스포린 (Amp C) β-락타마제 내성, 및 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter) 및 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas)에서 관찰된 다중약물-내성 유전자를 포함한다.
항박테리아제 내성의 문제점은 다중 항박테리아제에 대해 내성인 박테리아 균주의 존재에 의해 심각해진다. 예를 들어, 플로로퀴놀론에 대해 내성인 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 단리물은 실질적으로 추가의 항박테리아제에 대해 모두 내성이다.
따라서, 새로운 항박테리아제, 특히 신규한 작용 메카니즘을 갖는 항박테리아제가 요구된다. 제약업계에서 대부분의 항박테리아제 발견 노력은 그람-양성 박테리아에 대하여 효과적인 약물의 개발을 목표로 한다. 그러나, 새로운 그람-음성 항박테리아제에 대해서도 요구된다. 그람-음성 박테리아는 일반적으로 그람-양성 박테리아에 비해 수많은 항박테리아제 및 화학요법제에 대해 더욱 내성이다.
발명의 개요
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 제제, UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)를 억제하는 방법, 및 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌으로부터 선택된 2가 시클릭 라디칼을 나타내며, 이들 각각은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬 아미노, 및 5-7 원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 잔기로 치환되고;
R은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노이거나, 또는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8할로알킬, C2-C8할로알케닐, C2-C8할로알키닐, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, 히드록시C1-C8알킬, 시클로알킬C0-C4알킬, 헤테로사이클C0-C4알킬, 시클로알킬C0-C4알콕시, 헤테로사이클C0-C4알킬옥시, COOH, CONH2, C1-C8알카노일, C1-C8알콕시카르보닐, 모노- 및 디-C1-C8알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 히드록실, 옥소, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬 아미노, 및 5-7 원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 잔기로 치환되고;
R1은 수소 또는 C1-C8알킬이고;
R2는
a) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5;
b) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7;
c) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)COR5;
d) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)CONR6R7;
e) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)C(=NH)NR6R7;
f) -CHR2aR2b;
g) -(CH2)rC(R2aR2b)CN;
h) -(CH2)rC(R2aR2b)CO2R5;
i) -(CH2)rC(R2aR2b)CONR6R7
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, R2a, R2b, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는
a) 수소;
b) 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬;
c) 치환되거나 비치환된 C1-C6할로알킬;
d) 치환되거나 비치환된 아릴C0-C4알킬;
e) 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬;
f) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴C0-C4알킬; 및
g) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴C0-C4알킬
로 이루어진 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되거나; 또는
같은자리 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 결합하여 함께, 3 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 결합하여 함께, 3 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 포화 고리를 형성하고;
R3은 수소 또는 C1-C8알킬이거나; 또는
R3 및 R2는 개재 원자와 결합하여 함께, 3 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 OH, NH2, 및 NHOH로부터 선택되고;
X1 및 X2는 O, S(O)q, 및 NR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬C0-C4알킬 또는 C1-C8알카노일이고;
Y1 및 Y2는 비치환되거나 R6으로 1회 이상 치환된 C1-C6알킬렌기로부터 독립적으로 선택되고;
Y3은 결합이거나, 또는 비치환되거나 R6으로 1회 이상 치환된 C1-C6알킬렌기로부터 선택되고;
Z는 부재하거나, 에테닐렌 (예를 들어, -CR9=CR9-) 또는 에티닐렌 (예를 들어, -C≡C-)이고;
R9는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
m 및 n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 m+n은 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r 및 s는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아에서 데아세틸라제 효소의 억제가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아에서 데아세틸라제 효소를 억제하여 박테리아 성장에 영향을 미치는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 LpxC의 억제가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, LpxC를 억제하여 박테리아 감염의 독성을 변조시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아 감염의 치료가 필요한 대상체에게 항박테리아 유효량의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아에 감염된 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이고, 일부 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 억제량의 화학식 I의 화합물을 발효성 또는 비-발효성 그람-음성 박테리아에게 투여하는 방법을 제공한다. 억제량의 화학식 I의 화합물을 발효성 또는 비-발효성 그람-음성 박테리아에게 투여하는 방법의 특정 실시양태에서, 그람-음성 박테리아는 슈도모나스 아에루기노사 및 다른 슈도모나스 종, 스테노트로포모나스 말토필라(Stenotrophomonas maltophila), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 및 다른 부르크홀데리아 종, 알칼리게네스 크실로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 아시네토박터 종, 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 헤모필루스(Haemophilus), 모락셀라(Moraxella), 박테로이드(Bacteroids), 프란시셀라(Fransicella), 시겔라(Shigella), 프로테우스(Proteus), 비브리오(Vibrio), 살모넬라(Salmonella), 보르데텔라(Bordetella), 헬리코박터(Helicobactor), 레지오넬라(Legionella), 시트로박터(Citrobactor), 세라티아(Serratia), 캄필로박터(Campylobactor), 예르시니아(Yersinia) 및 네이세리아(Neisseria)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아, 예컨대 세라티아, 프로테우스, 클레브시엘라, 엔테로박터, 시트로박터, 살모넬라, 프로비덴시아(Providencia), 모르가넬라(Morganella), 세데세아(Cedecea) 및 에드워드시엘라(Edwardsiella) 종 및 에스케리키아 콜라이와 같은 유기체로 이루어진 군으로부터 선택된 엔테로박테리아세아에에 억제량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 유효량의 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
상기 기재된 임의의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 본 발명에 따른 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물을 치료하고자 하는 상태에 대한 특별한 유용성 때문에 선택된 다른 치료제와 공동-투여하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 광범위한 박테리아 감염을 치료하는데 있어서 다른 항박테리아제와의 조합물로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 항박테리아제의 기존 부류에 대한 그람-음성 박테리아의 감도를 증가시킨다. 본원에 개시된 화합물과 다른 항박테리아제의 조합물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 이러한 항박테리아제로는 암피실린, 피페라실린, 페니실린 G, 티카르실린, 이미페넴, 메로페넴, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 아즈트레오남, 세페핌, 세포탁심, 세프트리악손, 세파타지딤, 시프로플록사신, 레보플록사신, 클린다마이신, 독시시클린, 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신, 테트라시클린, 테가시클린, 리팜피신 및 폴리믹신이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은 하기에서 논의한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 신규 화합물, 그람-음성 박테리아에서 LpxC를 억제하는 방법, 및 박테리아 감염을 치료하는 신규 방법을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 본 발명의 방법에 유용한 제약 제제 및 의약으로 제제화될 수 있다. 본 발명은 또한 의약 및 제약 제제의 제조에서의 상기 화합물의 용도, LpxC의 억제에서의 상기 화합물의 용도, 및 대상체에서 박테리아 감염의 치료에서의 상기 화합물의 용도를 제공한다.
하기 약어 및 정의가 본 명세서 전반에 걸쳐서 사용된다:
"LpxC"는 UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제을 나타내는 약어이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위 화학식, 및 그에 대한 중간체, 뿐만 아니라 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위해 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 LpxC 억제제로서 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 그람-음성 박테리아의 생활 주기를 방해하고, 그와 관련된 그람-음성 박테리아 감염 또는 생리 상태를 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물 또는 키트를 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용하여 환자에서 그람-음성 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 m이 1이고, n이 0인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 다른 화학식 I의 화합물에서, X2는 O 또는 S이다. 화학식 I의 특정한 다른 화합물에서, m은 1이고, n은 0이고, X2는 O 또는 S이고, Y2는 C1-C3알킬렌이고, Y3은 결합이다. 화학식 I의 또 다른 화합물에서, m은 1이고, n은 0이고, X2는 O 또는 S이고, Y2는 C1-C3알킬렌이고, Y3은 결합이고, Z는 에티닐렌이다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 m이 1이고, n이 0이고, X2가 O 또는 S이고, Y2가 C1-C3알킬렌이고, Y3이 결합이고, Z가 에티닐렌이고;
R이 C1-C6알킬, C2-C4알케닐, C1-C6할로알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시클로알킬C0-C4알킬 및 헤테로사이클C0-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬 아미노, 및 5-7 원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 잔기로 치환된 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특정한 다른 화합물은 A가 시클로헥실렌, 페닐렌 또는 피리딜렌이고, 이들 각각이 비치환되거나 할로겐, 메틸, 히드록시, 아미노 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환된 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 특정한 다른 화합물은 A가 비치환되거나 플루오로, 클로로 또는 메틸로 치환된 페닐렌인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 또 다른 화합물은 Z가 에티닐렌이고, m이 1이고, n이 0이고, R이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C5할로알킬, C2-C6할로알케닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 시클로알킬C0-C2알킬, 헤테로사이클C0-C2알킬, COOH, CONH2, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 및 디- C1-C6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특정한 다른 화합물은 R4가 히드록시인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특정한 다른 화합물은 R9가 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된 화합물을 포함한다. 화학식 I의 또 다른 화합물에서, R9의 각각의 경우는 수소이다.
화학식 I의 특정한 다른 화합물은
R1이 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R2가
a) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5;
b) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7;
c) -CHR2aR2b
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는
a) 수소;
b) 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬;
c) 치환되거나 비치환된 C1-C6할로알킬;
d) 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬; 및
e) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴C0-C4알킬
로 이루어진 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되거나; 또는
같은자리 R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 결합하여 함께, 3 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 결합하여 함께, 3 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 포화 고리를 형성하고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특정한 다른 화합물은 하기 화학식 II에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 그의 호변이성질체, 염 및 이성질체을 포함한다:
<화학식 II>
상기 식에서,
R은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R2는 CR2aR2bOR5 또는 CR2aR2bNR6R7이고;
R2a는 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R2b는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R3 및 R5는 수소 또는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 수소, C1-C4알킬 및 C1-C4알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 측면에서, 화학식 II의 화합물은 R이 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 화합물을 포함한다.
특정 측면에서, 화학식 II의 화합물은 R2가 CH2OH, CH2NH2, CHMeNH2, CMe2NH2, CH(CF3)NH2, CH(시클로프로필)NH2, CH2NHMe, CHMeNHMe, CMe2NHMe, CH(CF3)NHMe, CH(시클로프로필)NHMe, CH2NHEt, CHMeNHEt, CMe2NHEt, CH(CF3)NHEt, CH(시클로프로필)NHEt, CH2NH(시클로프로필), CHMeNH(시클로프로필), CMe2NH(시클로프로필), CH(CF3)NH(시클로프로필) 및 CH(시클로프로필)NH(시클로프로필)인 화합물을 포함한다.
특정 측면에서, 화학식 II의 화합물은 R3이 수소인 화합물을 포함한다.
특정 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은
R이 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고;
R2가 CH2OH, CH2NH2, CHMeNH2, CMe2NH2, CH(CF3)NH2, CH(시클로프로필)NH2, CH2NHMe, CHMeNHMe, CMe2NHMe, CH(CF3)NHMe, CH(시클로프로필)NHMe, CH2NHEt, CHMeNHEt, CMe2NHEt, CH(CF3)NHEt, CH(시클로프로필)NHEt, CH2NH(시클로프로필), CHMeNH(시클로프로필), CMe2NH(시클로프로필), CH(CF3)NH(시클로프로필) 및 CH(시클로프로필)NH(시클로프로필)이고;
R3이 수소인 화합물을 포함한다.
특정 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은
R1이 수소, 중수소 또는 C1-4알킬이고;
R2가 CH2OH, CH2NH2, CHMeNH2, CMe2NH2, CH(CF3)NH2, CH(시클로프로필)NH2, CH2NHMe, CHMeNHMe, CMe2NHMe, CH(CF3)NHMe, CH(시클로프로필)NHMe, CH2NHEt, CHMeNHEt, CMe2NHEt, CH(CF3)NHEt, CH(시클로프로필)NHEt, CH2NH(시클로프로필), CHMeNH(시클로프로필), CMe2NH(시클로프로필), CH(CF3)NH(시클로프로필) 및 CH(시클로프로필)NH(시클로프로필)인 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
여전히 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은
R1이 수소 또는 중수소이고;
R2가 CHMeNH2, CMe2NH2, CH(CF3)NH2, CH(시클로프로필)NH2, CH2NHMe, CHMeNHMe 또는 CMe2NHMe인 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
화학식 I의 특정한 다른 화합물에서, A 잔기의 고리 수소 원자는 1H, 2H 및 3H 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 화학식 I의 특정 화합물에서, A 고리의 고리 수소 원자는 적어도 약 50％ 2H, 또는 적어도 약 75％, 90％, 95％ 또는 99％ 2H이다.
화학식 II의 특정한 다른 화합물에서, 산소와 R-C≡C- 사이에 개재된 메틸렌의 수소 원자 (예를 들어, Y2가 C1-알킬렌인 경우의 화학식 I의 Y2 기)는 1H, 2H 및 3H 및 그들의 조합물로부터 선택된다. 특정 화합물에서, 메틸렌 수소 원자는 적어도 약 50％ 2H, 또는 적어도 약 75％, 90％, 95％ 또는 99％ 2H이다. 화학식 II의 특정한 다른 화합물에서, 히드록삼산에 대한 메틴 수소 α는 1H, 2H 및 3H로부터 선택된다. 특정 화합물에서 메틴 수소는 적어도 약 50％ 2H, 또는 적어도 약 75％, 90％, 95％ 또는 99％ 2H 원자이다.
특정한 다른 측면에서, 본 발명은 하기 표 A 또는 표 B의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아를 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 그람-음성 박테리아에서 데아세틸라제 효소를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아 감염의 치료가 필요한 대상체에게 항박테리아 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 그람-음성 박테리아에 감염된 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 특정 측면에서, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해를 지칭하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없는 것을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 경감 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다에서 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 부정관사, 정관사 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는다면 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 명시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
용어 "항박테리아제"는 살균 또는 제균 활성을 갖는 실험실에서 합성되거나 변형된 작용제를 지칭한다. 이와 관련해서 "활성" 작용제는 피. 아에루기노사 및 /또는 다른 그람-음성 박테리아의 성장을 억제할 것이다. 용어 "성장을 억제하는"은 특정 박테리아의 집단의 수가 증가하는 속도를 감소시키는 것을 나타낸다. 따라서, 상기 용어는 박테리아 집단이 증가하긴 하지만 느린 속도로 증가하는 상황 뿐만 아니라, 집단에서 박테리아의 수가 감소되거나 심지어 집단이 제거되는 상황을 포함한다. 효소 활성 검정이 억제제를 스크리닝하는데 사용되는 경우, 효소 억제와 성장 억제를 상호관련시키기 위해 화합물에 대해 흡수/유출, 용해도, 반감기 등을 변경시킬 수 있다. 항박테리아제의 활성은 반드시 박테리아로 제한되지는 않으며, 기생충, 바이러스 및 진균에 대한 활성을 포함할 수 있다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 기, 예컨대 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한다. 또한, 표현 "Cx-Cy-알킬" (여기서, x는 1 내지 5이고, y는 2 내지 10임)은 특정 범위의 탄소를 갖는 특정 알킬기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들어, 표현 C1-C4-알킬은, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸을 포함한다. 또한, 용어 C3-C6-시클로알킬은, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 하기에서 논의되는 바와 같이, 이들 알킬기 뿐만 아니라 시클로알킬기는 추가 치환될 수 있다. "C0-Cn알킬"은 단일 공유 결합 (C0), 또는 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하며, 예를 들어 "C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C4알킬기를 지칭하고, "C0-C8알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬기를 지칭한다. 일부 예에서, 알킬기의 치환기는 명확하게 나타나 있다. 예를 들어, "C1-C4히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시 치환기를 갖는 C1-C4알킬기를 지칭한다.
"알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬기를 지칭한다. C0-C4알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고, C0-C6알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이다.
"시클로알킬"은 모든 고리원이 탄소인 하나 이상의 포화 및/또는 부분 포화 고리를 포함하는 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데카히드로-나프탈레닐, 옥타히드로-인데닐, 및 이들의 부분 포화된 변형체, 예컨대 시클로헥세닐이다. 시클로알킬기는 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하지 않는다. 특정한 시클로알킬기는 C3-C8시클로알킬이며, 상기 기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 단일 고리를 함유한다. "(C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C4알킬렌기를 통해 연결된 C3-C8시클로알킬기이다.
더욱이, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하며, 후자는 분자가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N 상에 수소 대신 치환기를 갖는 잔기를 기재하는 것으로 의도된다. 이러한 치환기는, 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페라진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
본 발명의 치환기의 추가의 예는 직쇄 또는 분지형 알킬 (바람직하게는 C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C8), 알콕시 (바람직하게는 C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는 C1-C6), 알케닐 (바람직하게는 C2-C6), 알키닐 (바람직하게는 C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 다른 이러한 아실기, 헤테로아릴카르보닐, 또는 헤테로아릴기, (CR'R")0-3NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (예를 들어, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환되거나 비치환된 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R' (예를 들어, -CO2H) 또는 (CR'R")0-3OR' 기, 또는 임의의 자연 발생 아미노산의 측쇄로부터 선택된 잔기를 포함하고, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴기이다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 옥심, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르보닐 잔기 (C=O)는 옥심 잔기로 추가로 유도체화될 수 있으며, 예를 들어 알데히드 잔기는 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로 유도체화될 수 있다. 당업자는 탄화수소쇄 상에서 치환된 잔기가 적절한 경우에 그 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 시클로알킬은, 예를 들어 상기 기재된 치환기로 추가 치환될 수 있다. "아르알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))이다.
용어 "알케닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환은 유사하지만, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5개 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
더욱이, 용어 알케닐은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 다를 포함하며, 치환된 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
용어 "알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
또한, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 다를 포함하며, 치환된 알키닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에서 일반적으로 이해되고 있는 바와 같이, 분자, 또는 잔기 또는 관능기에 모두 널리 적용되는 것으로 이해되어야 하며, 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어에는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐"이 포함된다. 용어 "알킬 아미노"는 질소가 하나 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 적어도 1개 또는 2개의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1개 이상의 알킬기 및 1개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 또한 알킬기에 결합되어 있는 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 및 6원 단일-고리 방향족기를 비롯한 기, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 다중시클릭 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 1개 이상의 고리 위치에서 상기 언급된 바와 같은 치환기, 예를 들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)이 형성되도록 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.
본원에서 언급된 특정한 아릴기는 C6-C10아릴C0-C8알킬기 (즉, 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 6 내지 10원 카르보시클릭기가 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해 연결된 기)이다. 이러한 기는, 예를 들어 페닐 및 인다닐 뿐만 아니라, 이들 중 하나가 C1-C8알킬렌, 바람직하게는 C1-C4알킬렌을 통해 연결된 기를 포함한다. 단일 공유 결합 또는 C1-C6알킬렌 기를 통해 연결된 페닐기는 명시된 페닐C0-C6알킬 (예를 들어, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸)이다.
본원에서 사용된 용어 헤테로아릴은 각각의 고리에 최대 7개의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 나타내며, 여기서 1개 이상의 고리는 방향족이고 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 이러한 정의의 범위에 속하는 헤테로아릴기는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 비시클릭이고 하나의 고리가 비-방향족이거나 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 각각 방향족 고리 또는 헤테로원자 함유 고리를 통해 부착되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하며, 비시클릭기를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 상술한 헤테로아릴 뿐만 아니라 이들의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐, 및 이들의 N-옥시드를 들 수 있다. 헤테로시클릴 치환기는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.
"헤테로사이클C0-C8알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해 연결된 헤테로시클릭기이다. (4- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C8알킬은 단일 공유 결합을 통해서 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 통해서 연결된 4 내지 7개의 고리원을 갖는 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모노시클릭 또는 비시클릭)이다. "(6-원 헤테로아릴)C0-C6알킬"은 직접 결합 또는 C1-C6알킬기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다.
용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 하나 이상의 수소 원자가 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 치환된 아실기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유적으로 연결된, 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 들 수 있고, 시클릭기, 예컨대 시클로펜톡시를 포함할 수 있다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기, 및 이들의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 들 수 있다. 용어 "카르복시 잔기" 또는 "카르보닐 잔기"는 알킬기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알킬카르보닐"기, 알케닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알케닐카르보닐"기, 알키닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알키닐카르보닐"기, 아릴기가 카르보닐기에 공유 결합으로 부착된 "아릴카르보닐"기와 같은 기를 지칭한다. 게다가, 상기 용어는 또한 하나 이상의 헤테로원자가 카르보닐 잔기에 공유 결합된 기를 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는, 예컨대 아미노카르보닐 잔기 (질소 원자가 카르보닐기의 탄소에 결합됨, 예를 들어 아미드), 아미노카르보닐옥시 잔기 (산소 및 질소 원자가 모두 카르보닐기의 탄소에 결합됨) (예를 들어, "카르바메이트"로도 지칭됨)과 같은 잔기를 포함한다. 게다가, 아미노카르보닐아미노기 (예를 들어, 우레아)는 또한 헤테로원자 (예를 들어, 탄소 원자 뿐만 아니라 질소, 산소, 황 등)에 결합된 카르보닐기의 다른 조합도 포함한다. 게다가, 헤테로원자는 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 잔기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 잔기"는 카르보닐 잔기와 유사한 잔기를 포함한다. 예를 들어, "티오카르보닐" 잔기는 아미노기가 티오카르보닐기의 탄소 원자에 결합된 아미노티오카르보닐을 포함하고, 또한 다른 티오카르보닐 잔기는 옥시티오카르보닐 (탄소 원자에 결합된 산소), 아미노티오카르보닐아미노기 등을 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 또 다른 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같이다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자으로 대체된 잔기를 지칭한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 연결된 고리에 공통인 둘 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 갖는 잔기를 포함하고, 예를 들어 상기 고리는 "융합된 고리"이다. 비-인접 원자를 통해 연결된 고리는 "가교된" 고리로 명명된다. 폴리사이클의 각 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외에 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
또한, 어구 "이들의 임의의 조합"은 임의의 수의 열거된 관능기 및 분자를 조합하여 보다 큰 분자 골격을 생성할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 용어 "페닐", "카르보닐" (또는 "=O"), "-O-", "-OH" 및 C1-6 (즉, -CH3 및 -CH2CH2CH2-)을 조합하여 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환기를 형성할 수 있다. 관능기 및 분자를 조합하여 보다 큰 분자 골격을 생성하는 경우, 수소는 각각의 원자의 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 제거 또는 추가될 수 있다.
상기 기재된 본 발명의 화합물은 모두 각각의 원자의 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 인접 원자 및/또는 수소 사이의 결합을 더 포함할 것으로 이해되어야 한다. 즉, 결합 및/또는 수소 원자는 각각 하기 유형의 원자에 하기 총 결합 개수를 제공하도록 추가된다: 탄소: 4개 결합; 질소: 3개 결합; 산소: 2개 결합; 및 황: 2개 결합.
"임의로 치환된" 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 가능한 위치에서 수소 이외의 기로, 전형적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위치에서 하나 이상의 적합한 기 (이는 동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된다. 임의적 치환은 또한 어구 "0 내지 X개의 치환기로 치환된"으로도 나타내며, 여기서 X는 가능한 치환기의 최대 개수이다. 임의로 치환된 특정한 기는 0 내지 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다 (즉, 비치환되거나, 또는 언급된 최대 개수 이하의 치환기로 치환됨).
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 알 것이다. 이에 따라, 이러한 비대칭으로부터 생성된 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체)는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술에 의해 및 입체화학적 제어 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본원에서 논의되는 구조 및 다른 화합물 및 잔기는 이의 모든 호변이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 당업계에서 인정된 합성 전략을 통해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위에서 50％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 또는 99％ 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용되는 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다. 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 얻어진 그의 부분입체이성질체 염들의 분리에 의해 광학 대장체로 분할하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 잔기를 사용하여, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 함께 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 흡착체를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로 수득하였다.
또한, 본 발명의 일부 화합물의 치환기가 이성질체 시클릭 구조를 포함한다는 것을 알 것이다. 이에 따라, 특정 치환기의 구조이성질체는 달리 명시되지 않는 한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 카테고리인 생물학적 전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소적 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 무독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 통상적으로는 수송 잔기의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 느린 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 하기 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않는 감각 수용성 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 (a) 친유성 카르복실산 (예를 들어, 하나 이상의 친유성 잔기를 갖는 카르복실산)을 갖는 히드록실기, 또는 (b) 친유성 알콜 (예를 들어, 하나 이상의 친유성 잔기를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)을 갖는 카르복실산기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일- 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 α-(아미노, 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이 바람직하다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan 및 Little)에는 만니히(Mannich)-기재 히드록삼산 전구약물, 그의 제법 및 용도가 개시되어 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물들을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "광학이성질체" 또는 "입체이성질체"는, 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 의미하고, 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 중 하나로 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재한 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함하는 것으로 의도된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하되 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이들과 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 무기 산 및 유기 산을 사용하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 산에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유래될 수 있는 유기 산에는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기에는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되고, 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기에는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 (자연 발생의 치환된 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 실시가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는, 상기 개시된 것과 구조적으로 동일한 동위원소-표지된 LpxC 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S가 포함된다.
상술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 특정한 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조의 용이성 및 검출가능성에 있어서 특히 바람직하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 공지되거나 언급된 절차를 수행함으로써 및 손쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 동위원소-비표지된 시약을 대체함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 제제, UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)를 억제하는 방법, 및 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량으로 인해 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서는 바람직할 수 있다. 예를 들어, 교환 불가능한 탄화수소 결합 (예를 들어, C-H)에서의 중수소 치환은 생체내에서 에피머화 및/또는 대사성 산화를 늦출 수 있다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예 섹션에 기재한 것과 유사한 방법을 통해 기존의 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 내독소의 박테리아 생산, 특히 그람-음성 박테리아, 및 리포폴리사카라이드 (LPS) 또는 내독소의 생합성에서 LpxC를 이용하는 박테리아에 의해 초래된 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 폐렴, 패혈증, 낭성 섬유종 또는 요로 감염을 앓고 있거나 앓기 쉬운 환자의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 지질 A 및 LPS 또는 내독소의 박테리아 생산에 의해 초래되거나 악화되는 상태, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 전신 염증, 국부 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 만성 기관지염의 급성 악화 (AECB)에 유용하다. 이러한 상태를 위해, 치료는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 조합물을 임의로 제2 항박테리아제 또는 제2 비-항박테리아제인 제2 작용제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
패혈증, 패혈성 쇼크, 전신 염증, 국부 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 만성 기관지염의 급성 악화 (AECB)의 치료를 위해, 바람직한 제2 비-항박테리아제에는 내독소 수용체-결합 항체, 내독소-결합 항체, 항-CD14-결합 단백질 항체, 항-리포폴리사카라이드-결합 단백질 항체 및 티로신 키나제 억제제를 비롯한 항-내독소가 포함된다.
중증 또는 만성 기도 감염의 치료에서, 본 발명의 화합물은 또한 흡입을 통해 투여된 제2 비-항박테리아제와 함께 사용될 수 있다. 이 치료에 사용되는 바람직한 비-항박테리아제는 항-염증성 스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증제, 기관지확장제, 점액용해제, 항-천식 치료제 및 폐 유체 계면활성제를 포함한다. 특히, 비-항박테리아제는 알부테롤, 살부테롤, 부데소니드, 베클로메타손, 덱사메타손, 네도크로밀, 베클로메타손, 플루티카손, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 이부프로핀, 로페콕시브, 나프록센, 셀레콕시브, 네도크로밀, 이프라트로퓸, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 살네테롤, 기관지확장제, 점액용해제, 칼팍탄트, 베락탄트, 포락탄트 알파, 수르팍신 및 풀모자임 (도마제 알파로도 불림)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 중증 또는 만성 기도 감염, 예컨대 중증 폐 및 원내 감염, 예컨대 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니아에, 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 프로테우스 미라빌리스, 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 슈도모나스 아에루기노사, 부르크홀데리아 세파시아, 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumanii), 알칼리게네스 크실로속시단스, 플라보박테리움 메닝고셉티쿰(Flavobacterium meningosepticum), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii) 및 시트로박터 프레운디에 의해 초래된 감염, 공동체 폐 감염, 예컨대 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus Influenzae), 레지오넬라 종, 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 엔테로박터 종, 아시네토박터 종, 클레브시엘라 종 및 프로테우스 종에 의해 초래된 감염, 및 다른 박테리아 종, 예컨대 네이세리아 종, 시겔라 종, 살모넬라 종, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 비브리오나세아에(Vibrionaceae) 및 보르데텔라 종에 의해 초래된 감염, 뿐만 아니라 브루셀라 종, 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis) 및/또는 예르시니아 페스티스(Yersinia Pestis)에 의해 초래된 감염의 치료를 위한 제2 항박테리아제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 대상체에서 박테리아 감염의 치료를 위해 기타 작용제, 예를 들어 화학식 I의 것이거나 그렇지 않은 추가의 항생제와 함께 조합되어 사용될 수 있다.
용어 "조합물"은 하나의 단위 투여 형태의 고정 조합물, 또는 본 발명의 화합물과 조합 파트너를 동시에 독립적으로 투여하거나 또는 특히 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승적 효과를 나타내게 하는 시간 간격 이내에 이들을 개별 투여할 수 있는 조합 투여용 부분 키트, 또는 이들의 임의의 조합을 의미한다.
그람-음성 박테리아를 치료하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 그람-음성 박테리아를 제2 작용제의 효과에 민감하게 하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 제2 항박테리아제와 함께 사용되는 경우, 항박테리아제의 비제한적인 예는 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
(1) 매크롤리드 또는 케톨리드, 예컨대 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 텔리트로마이신;
(2) 베타-락탐, 예컨대 페니실린, 예컨대 페니실린 G, 페니실린 V, 메티실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아즐로실린, 테모실린, 세팔로스포린, 예컨대 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘, 세팔로리딘, 세파졸린, 세파만돌, 세푸록심, 세팔렉신, 세프프로질, 세파클로르, 로라카르베프, 세폭시틴, 세피네타졸, 세포탁심, 세프티족심, 세프트리악손, 세포페라존, 세프타지딤, 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐, 세프디니르, 세프피롬, 세페핌, 및 카르바페넴, 예컨대 카르바페넴, 이미페넴, 메로페넴 및 PZ-601;
(3) 모노박탐, 예컨대 아즈트레오남;
(4) 퀴놀론, 예컨대 날리딕스산, 옥솔린산, 노르플록사신, 페플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 테마플록사신, 로메플록사신, 플레록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 트로바플록사신, 클리나플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 시타플록사신, 가네플록사신, 게미플록사신 및 파주플록사신;
(5) 항박테리아성 술폰아미드 및 항박테리아성 술파닐아미드, 예컨대 파라-아미노벤조산, 술파디아진, 술피속사졸, 술파메톡사졸 및 술파탈리딘;
(6) 아미노글리코시드, 예컨대 스트렙토마이신, 네오마이신, 카나마이신, 파로마이신, 겐타미신, 토브라마이신, 아미카신, 네틸미신, 스펙티노마이신, 시소미신, 디베칼린 및 이세파미신;
(7) 테트라시클린, 예컨대 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 데메클로시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 메타시클린, 독시시클린, 테가시클린;
(8) 리파마이신, 예컨대 리팜피신 (리팜핀으로도 불림), 리파펜틴, 리파부틴, 벤족사지노리파마이신 및 리팍시민;
(9) 린코사미드, 예컨대 린코마이신 및 클린다마이신;
(10) 글리코펩티드, 예컨대 반코마이신 및 테이코플라닌;
(11) 스트렙토그라민, 예컨대 퀴누프리스틴 및 다플로프리스틴;
(12) 옥사졸리디논, 예컨대 리네졸리드;
(13) 폴리믹신, 콜리스틴 및 콜리마이신;
(14) 트리메토프림 및 바시트라신.
(15) 유출 펌프 억제제.
제2 항박테리아제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있으며, 여기서 제2 항박테리아제는 본 발명의 화합물 또는 화합물들 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여된다. 본 발명의 화합물과 제2 작용제의 동시 투여가 바람직하며 투여 경로가 동일한 경우, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태 내에서 제2 작용제와 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 작용제를 함유하는 투여 형태의 예는 정제 또는 캡슐이다.
중증 또는 만성 기도 감염을 치료하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 흡입을 통해 투여되는 제2 항박테리아제와 조합되어 사용될 수 있다. 흡입의 경우에, 바람직한 제2 항박테리아제는 토브라마이신, 겐타미신, 아즈트레오남, 시프로플록사신, 폴리믹신, 콜리스틴, 콜리마이신, 아지트로마이신 및 클라리트로마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 화합물의 "유효량"은 박테리아 감염 및/또는 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 필요하거나 충분한 양이다. 예를 들어, LPXC 억제제의 유효량은 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는데 충분한 양이다. 또 다른 예에서, LPXC 억제제의 유효량은 대상체에서 박테리아 감염, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 슈도모나스 아에루기노사 등을 치료하는데 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"의 구성에 영향을 미칠 수 있다. 당업자는 본원에 함유된 인자들을 연구하여, 과도한 실험없이 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
투여 레지멘은 유효량의 구성에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 화합물은 박테리아 감염의 발병 이전에 또는 이후에 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 수회의 분할 투여량 및 교차 투여량을 매일 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 또는 상기 투여량을 연속 주입으로 투여할 수 있거나, 볼루스 주사로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료 또는 예방적 상황의 요건에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재한 바와 같은 상태, 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있거나, 이러한 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이러한 질환의 치료에 사용하는 방법 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 이러한 질환의 치료용 제약 제제.
용어 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 약품으로서 투여하는 경우, 이들은 그 자체로 제공되거나, 또는 예를 들어 0.1 내지 99.5％ (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90％)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로 제공될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는 담체"는 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체에는, 대상 작용제를 하나의 기관 또는 신체의 일부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부분으로 운반 또는 수송하는데 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질이 포함된다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 재료의 일부 예로는 다음을 들 수 있다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 인산염 완충 용액; 및 제약 제제에 이용되는 다른 비독성의 상용성 물질.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘 뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제도 조성물 중에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예로는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.
본 발명의 제제는 경구, 비측, 흡입, 국소, 경피, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 제공하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이 양은 100％ 중 활성 성분 약 1％ 내지 약 99％, 바람직하게는 약 5％ 내지 약 70％, 가장 바람직하게는 약 10％ 내지 약 30％ 범위일 것이다.
이러한 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로 하나 이상의 부성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물이 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합되도록 한 후에, 필요에 따라 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는, 각각 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는, 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트인 향미 기재를 사용함), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로 및/또는 구강 세정제 등으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 임의의 하기 성분과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 보습제, 예컨대 글리세롤, 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로도 이용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시켜 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 분야에 공지된 다른 코팅을 갖도록 임의로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 사용하여, 내부의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출이 일어나도록 제제화될 수도 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과 또는 멸균화제의 혼입을 통해 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부분에, 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 적절한 경우, 활성 성분은 또한 1종 이상의 상기한 부형제를 갖는 미세캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여 형태로는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 있다. 액체 투여 형태는 활성 성분 이외에 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
경구 조성물은 불활성 희석제 이외에도 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에도 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용의 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있는데, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 실온에서는 고체이나 체내 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체 (예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트가 포함됨)와 혼합하여 제조할 수 있다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 적절한 것으로 당업계에 공지된 상기 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태로는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 있다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에도 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 부가적으로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 체내로 제어된 방식으로 전달하는 이점을 추가로 갖는다. 이러한 투여 형태는 상기 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시키기 위해 흡수 증진제를 또한 사용할 수 있다. 이러한 흐름의 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 상기 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어할 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제제가 의도한 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅 물질, 예를 들어 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 또한 함유할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 확고히 방지할 수 있다. 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 조성물 내로 도입시키는 것이 요망될 수도 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 장기간 흡수는, 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
일부의 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해서 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물 흡수를 저속화하는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 그렇게 되면, 약물의 흡수 속도는 용출 속도에 좌우되며, 용출 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에서 대상 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조한다. 약물 방출 속도는 약물 대 중합체의 비, 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장에 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 주입, 안로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 투여를 의미하며, 이들로 한정되지는 않지만, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 들 수 있다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 중추 신경계로 직접 투여하는 것 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여를 의미하며, 이로써 환자의 전신에 투입되어 대사 및 다른 유사 과정, 예를 들어 피하 투여에 영향을 받는다.
이들 화합물은 요법을 위해서 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들어 경구, 비측 (예를 들어 스프레이로서), 직장, 질내, 비경구, 뇌조내 및 국소 (분말, 연고 또는 점적제로서), 예를 들어 협측 및 설하로 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와는 무관하게, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법으로 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에 유독하지 않으면서 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에서 목적하는 치료상의 반응을 이루어내기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 이용되는 본 발명의 특정 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 횟수, 이용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 이용되는 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강 및 이전의 병력, 및 의학 업계에 익히 공지된 유사한 인자들을 비롯한 다양한 인자들에 좌우될 것이다.
당업계의 통상의 지식을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물 중에 이용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 시작하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 용량은 치료학적 효과를 나타내는데 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 용량은 지시된 진통 효과에 대해 사용되는 경우 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg(체중)/일, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일, 보다 더 바람직하게는 약 1.0 내지 약 100 mg/kg/일의 범위일 것이다. 유효량은 박테리아 감염을 치료하는 양이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 유효 일일 용량은 임의로 단위 투여 형태로 하루에 걸쳐서 적절한 간격을 두고 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상의 하위용량으로 별도로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 상기 화합물을 제약 조성물로 투여하는 것이 바람직하다.
합성 절차
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 절차, 예컨대 하기로 제한되지 않는 임의의 하나 이상의 조건을 이용하여 일반적으로 입수가능한 화합물로부터 제조된다:
문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본원의 범주 내에서, 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"로 명시한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))]; [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 대안적으로 생리적 조건 (예를 들어, 효소적 절단)하에 쉽게 (즉, 원치않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 점에 있다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 상기 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 상응하는 칼슘 화합물, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있고, 염-형성제가 화학량론적 양으로 또는 약간만 과량으로 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득하였다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 산 부가염과 같은 염을 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중성화하거나 이온 교환체로 처리하여 형성될 수 있다.
염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는, 예를 들어 다중상 용매 혼합물의 분할, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리에 의해서, 또는 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 이용한 염 형성에 의해서 분리될 수 있고, 이에 따라 수득될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분포 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
일반적인 공정 조건
일반적으로 하기 조건이 본 개시내용 전반에 걸쳐 언급된 모든 공정에 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재하에 또는 통상적으로는 존재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재하에, 감소된 온도, 통상의 온도 또는 상승된 온도에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 들 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 얻어질 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건하에서 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한 생체내에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절하고 적합한 경우에 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 하기 추가의 측면을 제공한다:
ㆍ a) 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 공동-작용제, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 제2 약물 작용제를 포함하는 제약 조합물.
ㆍ 치료상 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물, 및 공동-작용제, 예를 들어 상기에서 정의된 바와 같은 제2 약물 작용제를 공동-투여, 예를 들어 동시 투여하거나 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 상기에서 정의된 방법.
본원에 사용되 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것으로 의도되고, 작용제를 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동일한 시간에 투여하지는 않는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 고정 조합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 제약 조합물을 투여하면 그의 제약 활성 성분 중 하나만을 적용하는 단일요법에 비해 유익한 효과, 예를 들어 상승적 치료 효과가 나타난다.
본 발명에 따른 조합물의 각각의 성분을 별도로, 함께 또는 이들의 임의의 조합으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제는 별도의 투여 형태로 제제화될 수 있다. 대안적으로, 환자에게 투여되는 투여 형태의 수를 감소시키기 위해서, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제를 임의의 조합으로 함께 제제화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 억제제 화합물을 하나의 투여 형태로 제제화할 수 있고, 추가 작용제를 또 다른 투여 형태로 함께 제제화할 수 있다. 임의의 별도의 투여 형태를 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 추가 작용제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 조합 조성물, 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.
<실시예>
본 발명의 실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 이는 추가로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예 전반에 사용된 검정은 허용되는 것이다. 이들 검정에서 효능의 입증은 대상체에서의 효능을 예측하는 것이다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])으로 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조될 수 있다.
약어 목록
Ac: 아세틸
ACN: 아세토니트릴
AcOEt/EtOAc: 에틸 아세테이트
AcOH: 아세트산
aq: 수성
Ar: 아릴
Bn: 벤질
Bu: 부틸 (nBu = n-부틸, tBu = tert-부틸)
CDI: 카르보닐디이미다졸
CH3CN: 아세토니트릴
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔
Boc2O: 디-tert-부틸 디카르보네이트
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DiBAl-H: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA: N-에틸디이소프로필아민
DMAP: 디메틸아미노피리딘
DMF: N,N'-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EI: 전기분무 이온화
Et2O: 디에틸에테르
Et3N: 트리에틸아민
에테르: 디에틸에테르
EtOAc: 에틸아세테이트
EtOH: 에탄올
FC: 플래쉬 크로마토그래피
h: 시간
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HMPA: 헥사메틸포스포르아미드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
H2O: 물
L: 리터
LC-MS: 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MgSO4: 황산마그네슘
Me: 메틸
MeI: 요오도메탄
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
min: 분
mL: 밀리리터
MS: 질량 분광측정법
NaHCO3: 중탄산나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
NH2OH: 히드록실아민
Pd/C: 목탄상 팔라듐
Pd(OH)2: 수산화팔라듐
PG: 보호기
Ph: 페닐
Ph3P: 트리페닐 포스핀
Prep: 정제용
Rf: 전방비
RP: 역상
Rt: 체류 시간
rt: 실온
SiO2: 실리카 겔
SOCl2: 티오닐 클로라이드
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
HPLC 방법:
방법 A:
HPLC 기기: 길슨(Gilson)
칼럼: 워터스 선파이어(Waters SunFire™) 정제용 C18 OBD™, 5 ㎛, 30 x 100 mm.
용매: CH3CN (0.1％ TFA); H2O (0.1％ TFA)
구배: 0-12 분: 20-35％ CH3CN; 40 ml/분.
방법 B:
HPLC 기기: 길슨
칼럼: 워터스 엑스테라(Waters XTerra®) 정제용 MS C18 OBD™, 5 ㎛, 30 x 100 mm.
용매: CH3CN (3％ n-프로판올); H2O (3％ n-프로판올)
구배: 0-15 분: 10-90％ CH3CN; 20 ml/분.
LC-MS 방법:
방법 1:
산 이동상 (0.1％ 포름산)을 이용한 넓은 범위 (5-95％) 구배의 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 2 분 내에 5-95％ MeCN (2 mL/분), 2 ㎕ 주사. 칼럼: 이너트실(Inertsil) C8-3, 3.0 cm x 33 mm x 3.0 ㎛, 40℃.
방법 2:
중성 이동상 (5 mM NH4 +HCOO-)을 이용한 넓은 범위 (5-95％) 구배의 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 2 분 내에 5-95％ MeCN (2 mL/분), 2 ㎕ 주사. 칼럼: 이너트실 C8-3, 3 cm x 33 mm x 3.0 ㎛, 40℃.
방법 3:
산 이동상 (0.1％ 포름산) 및 고속 구배를 이용한 일반 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 2 분 내에 20-80％ MeCN (2 mL/분), 2 ㎕ 주사. 칼럼: 이너트실 ODS3, 3 cm x 33 mm x 3.0 ㎛, 40℃.
방법 4:
산 이동상 (0.1％ 포름산) 및 저속 (0-100％) 구배를 이용한 극성 화합물에 대한 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 2 분 내에 0-100％ MeCN (2 mL/분), 2 ㎕ 주사. 칼럼: 이너트실 ODS3, 3 cm x 33 mm x 3.0 ㎛, 40℃.
방법 5:
중성 이동상 (5 mM NH4 +HCOO-) 및 저속 (0-100％) 구배를 이용한 극성 화합물에 대한 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 2 분 내에 0-100％ MeCN (2 mL/분), 2 ㎕ 주사. 칼럼: 이너트실 ODS-3, 3 cm x 33 mm x 3.0 ㎛, 40℃
실시예 1: N-(1-(1-아미노시클로프로필)-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸)-4-(부트-2-이닐옥시)벤즈아미드 (화합물 1)
단계 1-A:
수소화나트륨의 광유 분산액 (60 중량％, 0.17 g, 7.23 mmol)을 0℃에서 디메틸 포름아미드 (20 mL) 중 메틸-4-히드록시 벤조에이트 (1.0 g, 6.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 1-브로모-2-부틴 (0.96 g, 7.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 점차 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (구배: EtOAc/헥산; 0:1 -> 1:1), 1a (0.79 g)를 수득하였다.
단계 1-B:
수성 70％ 메탄올 중 수산화칼륨의 용액 (1N, 19 mL)을 THF (20 mL) 중 1a (0.79 g, 3.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 다음, HCl의 1N 용액 (25 mL)에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 1b (0.71 g)를 수득하였다.
단계 1-C:
메틸렌 클로라이드 (40 mL) 및 DMF (10 mL) 중 1c (5.0 g, 25.0 mmol)의 용액에 순차적으로 HATU (10.5 g, 27.5 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (12.0 mL, 75.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, N,O-디메틸 히드록실아민 HCl 염 (2.80 g, 28.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 다음, 10％ 시트르산, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (구배: EtOAc/헥산; 0:1 -> 1:1), 1d (5.24 g)를 수득하였다.
단계 1-D:
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 1d (1.39 g, 5.73 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 메틸렌 클로라이드 중 DiBAl-H의 1M 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 로쉘(Rochelle) 염의 1N 용액 (25 mL)에 의해 켄칭시켰다. 이어서, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (구배: EtOAc/헥산; 0:1 -> 1:1), 1e (0.57 g)를 수득하였다.
단계 1-E:
물 (20 mL) 및 메탄올 (16 mL) 중 화합물 1e의 용액에 시안화칼륨 (401 mg, 6.15 mmol) 및 염화암모늄 (329 mg, 6.15 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 12 시간 동안 45℃까지 가열하였다. 이어서, 반응을 중탄산나트륨의 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 1f (0.20 g)를 수득하였다.
단계 1-F:
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 DMF (10 mL) 중 1b (250 mg, 1.31 mmol)의 용액에 순차적으로 HATU (500 mg, 1.31 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.68 mL, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 1f (200 mg, 1.0 mmol)를 반응에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 10％ 시트르산, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (구배: EtOAc/헥산; 0:1 -> 1:1), 1g (125 mg)를 수득하였다.
단계 1-G:
CH2Cl2 (2 mL) 중 1g (24 mg, 0.0625 mmol)의 용액에 건조 MeOH (2 mL) 중 HCl의 포화 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축시켜, 1h (20 mg)를 수득하였다.
단계 1-H:
메탄올 (2 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중 1h (20 mg, 0.079 mmol)의 용액에 히드록실아민의 50％ 수용액 (2 mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 조 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법 A)에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 동결건조시켜, 표제 화합물 1 (10 mg)을 수득하였다.
실시예 2: N-(3-아미노-1-(히드록시아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(부트-2-이닐옥시)벤즈아미드 (화합물 2)
단계 2-A:
화합물 2a를 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1999, 2659-2660]에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
단계 2-B:
티오닐 클로라이드 (11.0 g, 92.4 mmol)를 MeOH (50 mL) 중 2a (3.00 g, 18.5 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 용액을 8 일 동안 70℃ 내지 75℃에서 교반하였다. 추가의 MeOH (5 mL) 및 SOCl2 (1.0 g)를 반응 혼합물에 매일 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여, 생성물 2b로서 3.90 g의 고체를 수득하였다.
단계 2-C:
1b (400 mg, 2.11 mmol), 2b (692 mg, 3.26 mmol), HATU (1.20g, 3.16 mmol) 및 DIPEA (876 mg, 6.77 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1 일 동안 디클로로메탄 (20 mL) 중에서 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 560 mg의 생성물 2c를 수득하였다.
단계 2-D:
아세트산 (5.86 g, 9.77 mmol)을 2c (690 mg, 1.98 mmol), EtOH (25 mL), 물 (1 mL) 및 아연 분말 (2.82 g, 43.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거한 다음, EtOH로 세척하였다. 휘발성 물질을 합한 용리액으로부터 감압하에 제거하였다. THF (10 mL), DCM (10 mL), NaHCO3 (포화 수성 용액, 15 mL) 및 (Boc)2O (950 mg, 4.36 mmol)를 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층들을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10％ -> 30％ EtOAc/헵탄), 605 mg의 2d를 수득하였다.
단계 2-E:
2d의 키랄 분리 (칼럼: 키랄팩(ChiralPak) AS-H 21 mm x 250 mm; 80％ 헵탄, 20％ IPA; 14 ml/분; 22 분 작동)에 의해, 두 순수한 거울상이성질체 2e.1 (키랄 칼럼 상의 제1 피크) 및 2e.2 (키랄 칼럼 상의 제2 피크)를 수득하였다.
단계 2-F:
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 DCM (10 mL) 중 2e.2 (440 mg, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. MeOH (5 mL) 및 NH2OH (수성 50％, 3 mL)를 잔류물에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하고, 2를 함유하는 단리된 분획들을 동결건조에 의해 건조시켜, TFA 염으로서 391 mg을 수득하였다.
단계 2-G
ACN/H2O (3:1, 15 mL) 중 2의 TFA 염 (153 mg)의 용액에 HCl (1.0 M, 수성, 530 uL, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 50 uL의 HCl (1.0 M, 수성)을 사용한 것을 제외하고는 상기 공정을 반복하여, 2의 HCl 염으로서 백색 고체를 수득하였다.
실시예 3: N-(3-아미노-1-(히드록시아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(부트-2-이닐옥시)벤즈아미드 (화합물 3)
화합물 3, 예를 들면 화합물 2의 다른 거울상이성질체를, 단계 2-E에서 제조된 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질 2e.1로부터 화합물 2를 제조하는데 사용된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 4: N-(3-아미노-1-(히드록시아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(4,4-디메틸펜트-2-이닐옥시)벤즈아미드 (화합물 4)
단계 4-A:
THF (10 mL) 중 3,3-디메틸-부트-1-인 (1.50 g, 18.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 에틸마그네슘 브로마이드 (7.32 mL, Et2O 중 3M, 22.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 파라포름알데히드 (1.02 g)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10％ -> 20％ EtOAc/헵탄), 4a (340 mg)를 수득하였다.
단계 4-B:
THF (15 mL) 및 디클로로메탄 (15 mL) 중 4a (330 mg, 2.95 mmol), 메틸 4-히드록시벤조에이트 (680 mg, 4.47 mmol), Ph3P (2.36 g, 9.00 mmol)의 혼합물에 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.92 g, 95％, 9.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. THF 및 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10％ -> 20％ EtOAc/헵탄), 생성물로서 0.37 g의 고체를 수득하였다.
단계 4-C:
4b (370 mg, 1.50 mmol), NaOH (5 mL, 1N, 수성), THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, THF 및 MeOH를 진공하에 제거하고, 잔류물을 HCl (수성 1N)에 의해 켄칭시켰다. 용액으로부터 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에 건조시켜, 4c (300 mg)를 수득하였다.
단계 4-D
화합물 4d를 단계 2-C에서 2c의 합성과 유사한 절차를 이용하여 4c 및 2b로부터 제조하였다.
단계 4-E:
아세트산 (1.52 g, 25.3 mmol)을 4d (220 mg, 0.56 mmol), EtOH (10 mL), 물 (1 mL) 및 아연 분말 (733 mg, 11.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체 잔류물을 EtOH로 세척하였다. 합한 여과물 용액을 부분 압력하에 농축시켰다. 잔류물에 MeOH (2 mL) 및 NH2OH (50％, 수성, 1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (HPLC 방법 A)를 이용하여 정제하였다. 4의 TFA 염을 함유하는 분획들을 동결건조에 의해 건조시켰다. 화합물 4의 히드로클로라이드 염을 단계 2-G의 조건을 이용하여 제조하였다.
실시예 5: N-((1R,2S)-1-아미노-1-시클로프로필-3-(히드록시아미노)-3-옥소프로판-2-일)-4-(부트-2-이닐옥시)벤즈아미드 (화합물 5)
5의 절대 입체화학의 할당은 유사한 만니히 반응을 토대로 한다: 문헌 [Org. Lett., Vol.6 (16), 2004, 2789-2792] 참조.
단계 5-A:
무수 디클로로메탄 (200 mL) 중 시클로프로판 카르복스알데히드 5a (0.902 g, 12.88 mmol), R-(-)-p-톨루엔 술폰아미드 5b (2.0 g, 12.88 mmol) 및 티타늄 (IV) 에톡시드 (14.7 g, 64.4 mmol)의 용액을 환류 하에서 8 시간 동안 가열한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 켄칭시켰다. 백색 케이크를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켰다. 조 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배: EtOAc/헵탄; 10％ -> 40％), 5c (1.35 g)를 수득하였다.
단계 5-B:
-78℃에서 무수 THF (170 mL) 중 에틸 (디벤질아미노)아세테이트 5d (9.15 g, 32.3 mmol)의 용액에 THF 중 1N LiHMDS (32.3 mL, 32.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, THF 중 5c의 용액 (10 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (구배: EtOAc/헵탄; 0％ -> 40％), 5e (3.11 g)를 주 이성질체로서 수득하였다.
단계 5-C:
에탄올 (130 mL) 중 5e (2.69 g, 5.49 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA (2.1 mL, 27.45 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (구배: 비극성 부산물을 제거하기 위해 EtOAc/헵탄; 10％, 이어서 메탄올로 용리시킴), 5f (2.5 g)를 TFA 염으로서 수득하였고, 이를 단계 5-D에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 5-D:
에틸 아세테이트 (125 mL), Boc2O (1.44 g, 6.59 mL) 및 Na2CO3 (1.89 g, 17.8 mmol) 및 물 (75 mL) 중 5f (2.5 g, 5.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 5g (2.53 g)를 수득하였고, 이를 단계 5-E에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 5-E:
촉매량의 Pd(OH)2를 에탄올 (75 mL) 중 5g (2.53 g, 5.59 mmol)의 용액에 첨가하고, H2의 벌룬 분위기 하에서 12 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 5h (1.54 g)를 수득하였고, 이를 단계 5-F에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 5-F:
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 5h (100 mg, 0.37 mmol) 및 1b (70.3 mg, 0.37 mmol)의 용액에 HATU (169 mg, 0.44 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.11 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, EtOAc/헵탄 (5％ -> 40％)으로 용리시켜, 5i (143 mg)를 수득하였다.
단계 5-G:
디클로로메탄 (2 mL) 중 5i (143 mg, 0.322 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에 용매를 증발시켜, 5j (126 mg)를 수득하였고, 이를 단계 5-H에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 5-H:
2:1 아세토니트릴/메탄올 (1.5 mL) 중 5j (350 mg, 0.53 mmol)의 용액에 50％ 수성 NH2OH (1.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 (3％ n-프로판올/아세토니트릴/H2O), 5k (46 mg)를 수득하였다.
실시예 6: N-((2S,3R)-3-아미노-4,4,4-트리플루오로-1-(히드록시아미노)-1-옥소부탄-2-일)-4-(부트-2-이닐옥시)벤즈아미드 (화합물 6)
6의 절대 입체화학의 할당은 유사한 만니히 반응을 토대로 한다: 문헌 [Org. Lett., Vol.6 (16), 2004, 2789-2792] 참조.
단계 6-A:
술핀아미드 6a의 합성은 문헌 [Org. Lett., Vol 9, No.4, (2007) 683-685]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
-78℃에서 무수 THF (400 mL) 중 N-(디페닐메틸렌글리신) 에틸 에스테르 6b (11.68 g, 43.68 mmol)의 용액에 THF 중 1N LiHMDS (43.68 mL, 43.68 mmol)를 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 숙성시킨 다음, 톨루엔 중 6a의 반응 혼합물 (27.3 mmol, 53 mL; 문헌 [Org. Lett., Vol. 9, No. 4, pp 683-685]에 따라 제조됨)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (구배: EtOAc/헵탄; 10％ -> 40％), 6c (2.15 g)를 주 이성질체로서 수득하였다.
단계 6-B:
무수 에탄올 (1.15 mL) 중 6c (200 mg, 0.427 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.32 mL, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 순차적으로 THF (2 mL) 및 수성 2M HCl (0.43 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 1M HCl (15 mL)로 희석하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 동결 건조시켜, 2d를 수득하였다.
단계 6-C:
산 클로라이드 6e는 카르복실산 1b (2.0 g, 10.53 mmol), 티오닐 클로라이드 (10.2 mL) 및 디클로로메탄 중 촉매량의 DMF (50 mL)를 밤새 환류시킴으로써 제조하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다.
1,4-디옥산 (1.1 mL) 중 6d (40 mg, 0.147 mmol), 6e (30.65 mg, 0.147 mmol), NaHCO3 (49.4 mg, 0.588 mmol) 및 물 (1.1 mL)의 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (3％ n-프로판올/아세토니트릴/H2O), 2f (18 mg)를 수득하였다.
단계 6-D:
2:1 아세토니트릴/메탄올 (2.25 mL) 중 6f (18 mg, 0.05 mmol)의 용액에 50％ 수성 히드록실아민 (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 HPLC 상에서 정제하여 (3％ n-프로판올/아세토니트릴/H2O), 6 (5 mg)을 수득하였다.
실시예 7: N-((2S,3R)-3-아미노-1-(히드록시아미노)-1-옥소부탄-2-일)-4-(부트-2-이닐옥시)시클로헥산카르복스아미드 (화합물 7)
단계 7-A:
4-히드록실-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (시스 및 트랜스, 963 mg, 5.60 mmol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS (헥산 중 1.6 M, 3.67 mL, 5.87 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이어서, HMPA (5.0 g)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모-부트-2-인 (1.12 g, 8.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NH4Cl (10 mL) 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. DCM 층들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카-겔 크로마토그래피하여 (10％ EtOAc/헵탄), 7a (442 mg)를 수득하였다.
단계 7-B:
수성 70％ 메탄올 (1N, 5 mL) 중 수산화칼륨의 용액을 THF (5 mL) 중 7a (0.35 g, 1.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 다음, HCl의 1N 용액 (10 mL)에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 7b (0.29 g)를 수득하였다.
단계 7-C:
CHCl3 (630 ml) 중 트리틸 브로마이드 (41 g, 127 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 하에서 CHCl3 (525 ml) 중 7c (25 g, 147 mmol) 및 DIEA (55 ml, 316 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온이 되도록 하였다. 반응을 EtOAc/Hex (40:60) (Rf=0.3)로 용리시키는 TLC에 의해 추적할 수 있었다. 12 시간 동안 교반한 후, 반응물을 갈색 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc (500 ml)로 희석하고, 0.2 N 시트르산 (2 x 100 ml), 물 (2 x 100 ml, pH=7이 될 때까지 물로 세척함), 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜, 44.1 g의 7d를 수득하였다.
단계 7-D
THF (70 ml) 중 순수한 DEAD (50 ml, 304 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 하에서 THF (400 ml) 중 PPh3 (79 g, 301 mmol)의 기계적 교반 용액에 30 분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 고체 침전물이 형성되었고, 추가의 THF (400 ml)를 첨가하였다. 기계적 교반에 의해 조정하여 현탁액을 혼합하였다. THF (460 ml) 중 7d (75 g, 200 mmol) 및 DPPA (67 ml, 310 mmol)의 혼합물을 대략 45 분에 걸쳐 DEAD 및 PPh3의 교반 현탁액에 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응물이 투명해졌다. 0℃에서 N2 하에서 12 시간 동안 계속 교반하였다. TLC (DCM (Rf=0.6), EtOAc/헥산 (1:12) (Rf=0.3)) 및 LCMS에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 황색 용액을 농축시켜, 307 g의 조 물질을 적색 시럽으로서 수득하였고, 이를 DCM/헥산 (1:1)으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피 (4 Kg 실리카)에 의해 정제하여, 80 g의 7e를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 7-E
에테르 중 HCl의 용액 (60 ml)을 실온에서 교반하면서 THF (300 ml)에 용해된 7e (43.2 g, 108 mmol (대략 65％ 순도))의 용액에 첨가하였다. 5 분 후 침전물이 형성되어, 흐린 혼합물이 수득되었다. LCMS에 의해 1.5 시간 후 출발 물질이 대부분 소모되었지만, 반응은 그로부터 3 시간 후에 중단된 것으로 보였다. 5 시간 후, 에테르 중 HCl의 추가의 분취액을 반응물에 한번에 첨가하였다. 3.5 시간 후 반응이 완료되었다. 고체를 흡인 여과에 의해 수집하여, 14 g의 7f를 수득하였다.
단계 7-F
THF (400 ml) 중 Boc2O (22.5 g, 103 mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 THF (1000 ml) 중 7f (13.3 g, 68.4 mmol) 및 DIEA (36 ml, 205 mmol)의 용액에 첨가하였다. 나머지 Boc2O 잔류물을 THF (150 ml)로 세척하였다. 22 시간 후 반응이 완료되었다. 충분한 2％ 수성 NaHSO4를 반응에 첨가하여, pH를 3으로 만들고, THF를 감압하에 30-35℃에서 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 물 (2 x 100 ml), 염수 (1 x 100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 진한 시럽을 DCM (200 ml)에 용해시키고, 증발시켜, 진한 시럽을 수득하였고, 이를 진공하에 밤새 건조시켜, 20.2 g의 7g를 수득하였다.
단계 7-G
MeOH (350 ml) 중 7g (20.1 g, 68.4 mmol) 및 탄소상 10％ Pd (2 g)의 혼합물을 탈산소화시키고, 실온에서 벌룬 압력에서 H2 하에서 교반하였다. 24 시간 후, TLC에 의해 반응이 완료되었다. H2 분위기를 아르곤으로 교체하고, Pd/C를 여과에 의해 제거하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 과량의 Boc2O에 의해 소량의 diBoc 물질이 형성되었다. 잔류물을 EtOAc (100 ml)에 용해시키고, 생성물을 2％ 수성 NaHSO4 (2 x 100 ml)로 추출함으로써 상기 부산물을 생성물로부터 분리하였다. 산성 수성 층을 고체 NaHCO3로 염기성화하고, 생성물을 EtOAc (7 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 진한 시럽을 DCM (200 ml)에 용해시키고, 진한 시럽으로 다시 증발시켰다. 순수한 생성물을 진공하에 밤새 건조시켜, 9.5 g (대략 40.9 mmol, 대략 60％ 수율)은 점착성 유리를 수득하였다.
Fmoc-OSu (15.2 g, 45 mmol)를 0℃에서 아르곤 하에서 THF (200 ml)에 용해된 유리 아민 (9.5 g, 대략 40.9 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. THF (50 ml) 중 DIEA (8.5 ml, 49 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤 하에서 교반 반응물에 20 분에 걸쳐 적가하였다. TLC에 의해 30 분 후에 반응이 완료되었다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 ml)에 용해시키고, 물 (60 ml), 2％ 수성 NaHSO4 (2 x 60 ml), 물 (2 x 60 ml), 염수 (60 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 진한 시럽을 DCM (200 ml)에 용해시키고, 유리로 증발시켰다. 유리를 밤새 진공하에 고화시켜, 용매가 일부 포획된 23 g (대략 41 mmol, 100％ 초과의 수율)의 7h를 수득하였다.
단계 7-H
에테르 중 HCl의 용액 (600 ml)을 실온에서 교반하면서 THF (150 ml)에 용해된 7h (22.5 g, 41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 후에 침전물이 형성되었고, 흐린 혼합물이 수득되었다. 용리액으로서 DCM/MeOH/물 (85:10:5 (Rf=0.4))을 사용하여 TLC 상에서 생성물이 확인될 수 있다. 12 시간 후, 고체를 흡인 여과에 의해 수집하였다. 진공하에 밤새 건조시킨 후, 7i (13.75 g)가 백색 고체 HCl 염으로서 수득되었다.
단계 7-I:
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 DMF (1 mL) 중 7b (290 mg, 1.48 mmol)의 용액에 HATU (618 mg, 1.62 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.54 mL, 3.93 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 7i (633 mg, 1.62 mmol)를 반응에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 10％ 시트르산, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (구배: EtOAc/헥산; 0:1 -> 1:1), 7j (359 mg)를 수득하였다.
단계 7-J
7j를 키랄 분리하여 (칼럼: 키랄팩 IA-H 21 mm x 250 mm; 75％ 헵탄, 25％ IPA; 15 ml/분; 18 분 작동), 두 부분입체이성질체 7k (키랄 칼럼 상의 제1 피크) 및 7l (키랄 칼럼 상의 제2 피크)을 수득하였다.
단계 7-K:
메탄올 (1 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중 7k (67 mg, 0.125 mmol)의 용액에 히드록실아민 (1.25 mL) 및 피페리딘 (0.07 mL, 0.625 mmol)의 50％ 수용액을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 조 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법 A)에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 동결건조시켜 표제 화합물 7 (12 mg)을 수득하였다.
실시예 8: N-(3-아미노-1-(히드록시아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(4-히드록시-4-메틸펜트-2-이닐옥시)벤즈아미드 (화합물 8)
단계 8-A:
화합물 8a를 단계 1-A에서 1a의 합성과 유사한 절차를 이용하여 메틸 4-히드록시벤조네이트 및 프로파르길 브로마이드로부터 제조하였다.
단계 8-B:
THF (5 mL) 중 8a (200 mg, 1.05 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1 M, 1.11 mL, 1.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반하였다. 건조 아세톤 (1 mL)을 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 LiHMDS/THF (0.3 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 3 시간 더 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, DCM으로 3회 추출하였다. DCM 층들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카-겔 크로마토그래피 (10％ -> 30％ EtOAc/헵탄)에 의해, 8 (208 mg)을 수득하였다.
단계 8-C:
화합물 8c를 단계 4-C에서 4c의 합성과 유사한 절차를 이용하여 8b로부터 제조하였다.
단계 8-D:
화합물 8d를 단계 4-D에서 4d의 합성과 유사한 절차를 이용하여 8c로부터 제조하였다.
단계 8-E:
화합물 8은 단계 4-E에서 4의 합성과 유사한 절차를 이용하여 8d로부터 제조하였다.
실시예 9: N-((1S,2R)-2-아미노-1-히드록시카르바모일-프로필)-4-부트-2-이닐옥시-2-플루오로-벤즈아미드 (화합물 9)
단계 9-A:
2-플루오로-4-히드록시 벤조산 (500 mg, 3.2 mmol)을 DMF (20 ml)에 용해시키고, 후속적으로 탄산칼륨 (1.79 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1-브로모-2-부틴 (1.7 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 연황색 결정성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (10 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 생성된 아이보리색 결정을 건조시켜, 9a (0.79 g)를 수득하였다.
단계 9-B:
수성 70％ 메탄올 (1N, 19 mL) 중 수산화칼륨의 용액을 THF (20 mL) 중 9a (0.79 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 다음, HCl의 1N 용액 (25 mL)에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 9b (0.62 g)를 수득하였다.
단계 9-C:
DMF (2.0 mL) 중 9b (42.57 mg, 0.205 mmol)의 용액에 HATU (93.56 mg, 0.246 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.11 mL, 0.615 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 7i (80 mg, 0.205 mmol)를 반응에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 잔류물을 HPLC 상에서 정제하여 (3％ n-프로판올/CH3CN/H2O), 9c (0.087 g)를 수득하였다.
단계 9-D:
메탄올 (1 mL) 및 DMF (2 mL) 중 9c (87 mg, 0.16 mmol)의 용액에 50％ NH2OH (수성) (1.1 mL, 17.5 mmol)에 이어 피페리딘 (0.08 mL, 0.799 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 로딩하고, HPLC 상에서 정제하여 (3％ n-프로판올/CH3CN/H2O), 9 (29 mg)를 수득하였다.
실시예 10: N-((S)-4-아미노-1-히드록시카르바모일-부틸)-4-부트-2-이닐옥시-벤즈아미드 (화합물 10)
단계 10-A:
DCM (5 mL) 중 1b (100 mg, 0.526 mmol), 10-a (155 mg, 0.631 mmol), HATU (220 mg, 0.578 mmol) 및 DIPEA (204 mg, 1.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 -> 30％ EtOAc/헵탄), 10-b (180 mg)를 수득하였다.
단계 10-B:
MeOH (2 mL) 중 10b (180 mg, 0.43 mmol), NH2OH (수성 50％, 1 mL)의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 (시마즈(Shimadzu) 시스템, 10％ -> 70％ ACN/물 + 0.1％ TFA (12 분 내에); 40 ml/분; 페노멕스(Phenomex) 히드로-RP 4u 100x30 mm 칼럼), 생성물 10c (70 mg)를 수득하였다.
단계 10-C:
DCM (1 mL) 중 10-c (50 mg, 0.119 mmol), TFA (0.2 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (길슨 시스템; 선파이어™ 정제용 C8 OBD 5 um 30 x 50 mm 칼럼; 10％ -> 60％ ACN/물 + 0.1％ TFA (10 분 내에); 20 ml/분), 생성물 10의 TFA 염 (10 mg)을 수득하였다.
실시예 11: N-((S)-2-아미노-1-히드록시카르바모일-2-메틸-프로필)-4-(3-시클로펜트-1-에닐-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드 (화합물 11)
단계 11-A:
거울상이성질체적으로 순수한 화합물 11a를 화합물 2e.2의 제조와 유사한 절차 (단계 2-B 내지 단계 2-E)를 이용하여 CBZ 부가물의 분할을 통해 화합물 2a로부터 제조하였다.
단계 11-B:
MeOH (50 mL) 중 화합물 11a (1.49 g, 3.92 mmol)의 용액을 둥근 바닥 플라스크에서 Pd/C (10％, 1.67 g)와 혼합한 다음, H2 벌룬에 연결하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물 중 휘발성 물질을 감압하에 제거하여, 점착성 오일을 생성물 11b (0.96 g)로서 수득하였다.
단계 11-C:
TEA (N2로 1 시간 동안 사전 버블링함) 중 11c (348 mg, 2.37 mmol), 8a (300 mg, 1.58 mmol), Pd(PPh3)4 (182 mg, 0.158 mmol) 및 CuI (60 mg, 0.315 mmol)의 혼합물을 실온에서 6 일 동안 N2 보호 하에서 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 -> 30％ EtOAc/헵탄), 11d (72 mg)를 수득하였다.
단계 11-D:
화합물 11e를 단계 4-C에서 4c의 합성과 유사한 절차를 이용하여 11d로부터 제조하였다.
단계 11-E:
DCM (3 mL) 중 11e (50 mg, 0.206 mmol), 11b (56 mg, 0.227 mmol), HATU (86 mg, 0.227 mmol) 및 DIPEA (80 mg, 0.619 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30％ EtOAc/헵탄), 11f (82 mg)를 수득하였다.
단계 11-F:
화합물 11의 TFA 염을 단계 2-F에서 2의 합성과 유사한 절차를 이용하여 11f로부터 제조하였다.
실시예 12: N-((S)-2-아미노-1-히드록시카르바모일-2-메틸-프로필)-4-[3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드 (화합물 12)
단계 12-A:
THF (10 mL) 중 8a (250 mg, 1.31 mmol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS (THF 중 1M, 1.71 mL, 1.71 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 -78℃ (아세톤/건조 빙조)에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 12a (166 mg, 1.97 mmol)를 혼합물에 첨가한 후, 온도를 실온으로 천천히 상승시키면서 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. NH4Cl (수성 포화) 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물 중의 THF를 감압하에 제거하고, 나머지 용액을 DCM으로 3회 추출하였다. DCM 층들을 합하고, 농축시키고, 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 -> 30％ EtOAc/헵탄), 12-b (356 mg)를 수득하였다.
단계 12-B:
DCM (5 mL) 중 12b (200 mg, 0.689 mmol) 및 TEA (209 mg, 2.07 mmol)의 혼합물에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 95 mg, 0.827 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. DCM 층들을 합하고, 농축시키고, 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 -> 30％ EtOAC/헵탄), 12c (180 mg)를 수득하였다.
단계 12-C:
화합물 12d를 단계 4-C에서 4c의 합성과 유사한 절차를 이용하여 12c로부터 제조하였다.
단계 12-D:
화합물 12e를 단계 11-E에서 11f의 합성과 유사한 절차를 이용하여 12d로부터 제조하였다.
단계 12-E:
화합물 12의 TFA 염을 단계 2-F에서 2의 합성과 유사한 절차를 이용하여 12e로부터 제조하였다.
실시예 13: N-((S)-2-아미노-1-히드록시카르바모일-2-메틸-프로필)-4-(3-d3-메틸프로프-2-이닐옥시-벤즈아미드 (화합물 13)
단계 13-A:
THF (10 mL) 중 8a (400 mg, 2.10 mmol)의 용액에 -78℃에서 나트륨 헥사메틸디실라지드 (NaHMDS, 톨루엔 중 0.6 M, 3.86 mL, 2.31 mmol)을 첨가한 다음, 용액을 -78℃에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 13a (CD3I, 1.52 g, 10.5 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시킨 다음, THF를 감압하에 제거하였다. 나머지 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. DCM 층들을 합하고, 농축시킨 다음, 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5％ EtOAc/헵탄), 13b (267 mg)를 수득하였다.
단계 13-B:
화합물 13c를 단계 4-C에서 4c의 합성과 유사한 절차를 이용하여 13b로부터 제조하였다.
단계 13-C:
화합물 13d를 단계 11-E에서 11f의 합성과 유사한 절차를 이용하여 13c로부터 제조하였다.
단계 13-D:
화합물 13의 TFA 염을 단계 2-F에서 2의 합성과 유사한 절차를 이용하여 13d로부터 제조하였다. 이어서, TFA의 MeOH 용액을 중합체 지지된 탄산수소 카트리지 (스라토스피어(SratoSpheres™) SPE PL-HCO3 MP-수지 카트리지, 용리액 용매로서 MeOH를 사용함)에 통과시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여, 13의 중성 형태를 수득하였다. 13의 HCl 염을 단지 1.05 당량의 HCl (수성 1N)을 사용한 것을 제외하고는 단계 2-G와 유사한 절차를 이용하여 그의 중성 형태로부터 수득하였고, 이를 1회 동결 건조시켰다.
실시예 14: N-((S)-2-아미노-1-히드록시카르바모일-2-메틸-프로필)-4-부트-1-d2-메틸렌-2-이닐옥시-벤즈아미드 (화합물 14)
단계 14-A:
무수 디에틸 에테르 (Et2O, 20 mL, N2로 10 분 동안 사전 버블링함) 중 LiAlD4 (160 mg, 3.82 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 N2 보호 하에서 14a (500 mg, 5.10 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 -45℃ ACN/건조 빙조에 넣고, -45℃에서 2 시간 동안 교반한 후, NaOH (수성 0.3 N, 6 mL)를 -45℃에서 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 반응하는 동안 N2 보호 하에서 유지하고, 켄칭시켰다. 생성된 백색 슬러리를 여과하고, Et2O (40 mL)로 세정하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하여, 14b를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 바로 사용하였다.
단계 14-B:
화합물 14c를 단계 4-B에서 4b의 합성과 유사한 절차를 이용하여 14b로부터 제조하였다.
단계 14-C:
화합물 14d를 단계 4-C에서 4c의 합성과 유사한 절차를 이용하여 14c로부터 제조하였다.
단계 14-D:
화합물 14e를 단계 11-E에서 11f의 합성과 유사한 절차를 이용하여 14d로부터 제조하였다.
단계 14-E:
14의 HCl 염을 단계 13-D에서 13의 합성과 유사한 절차를 이용하여 14e로부터 제조하였다.
실시예 15: N-((S)-2-아미노-1-히드록시카르바모일-2-메틸-프로필)-4-((E)-7-히드록시-헵트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드 (화합물 15)
단계 15-A:
아세토니트릴 (200 mL) 중 트랜스-1,3-디클로로프로펜 (2.19 g, 19.7 mmol), 탄산칼륨 (3.63 g, 26.3 mmol), 및 요오드화칼륨 (0.109 g, 0.657 mmol)의 용액에 메틸-4-히드록시벤조에이트 (2.0 g, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 이를 염수에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50％ 에틸 아세테이트/헵탄), 15b (2.77 g)를 수득하였다.
단계 15-B:
질소를 피페리딘 (8.8 mL) 중 15b (400 mg, 1.765 mmol)의 용액을 통해 버블링한 후, PdCl2(PhCN)2 촉매 (67.7 mg, 0.176 mmol), 요오드화구리(I) (16.8 mg, 0.088 mmol), 및 3-부틴-1-올 (15c, 247 mg, 3.53 mmol)을 상기 순서로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 질소 보호 하에서 약 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 밝은 녹색으로 변한 다음, 밝은 황색에 이어, 어두운 불투명한 황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (수성)에 의해 즉시 켄칭시켰다 (여전히 어두운 불투명한 황색인 동안에 켄칭되어야만 생성물이 달성됨). 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-70％ 에틸 아세테이트/헵탄), 15d (200 mg)를 수득하였다.
단계 15-C:
화합물 15e를 단계 1-B에서 화합물 1b의 합성과 유사한 절차를 이용하여 15d로부터 제조하였다.
단계 15-D:
화합물 15f를 단계 11-e에서 11f의 합성과 유사한 절차를 이용하여 15e로부터 제조하였다.
단계 15-E:
화합물 15의 HCl 염을 단계 2-F 및 단계 2-G에서 화합물 2의 합성과 유사한 절차를 이용하여 15f로부터 제조하였다.
표 A는 추가의 본 발명의 화합물, 예를 들면 실시예 16-83 (예컨대, 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체)을 제공한다. 실시예 16-83의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염으로서 단리하였다.
<표 A>
표 B는 본 발명의 방법 및 제제에 사용하기 위해 고려되는 추가의 본 발명의 화합물을 제공한다.
<표 B>
실시예 54: 피. 아에루기노사 LpxC 억제 검정
피. 아에루기노사 LpxC 단백질은 하일랜드(Hyland) 등의 일반적 방법에 따라 생성하였다 (문헌 [Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway]). LpxC 생성물의 정량화를 위한 LC-MS/MS 방법은 어플라이드 바이오시스템즈 MDS 사이엑스(Applied Biosystems MDS Sciex) 4000QTRAP 질량 분석계에 커플링된 애질런트(Agilent) 1200 모세관 HPLC 시스템을 이용하여 개발되었다. 두 기기는 어플라이드 바이오시스템즈 MDS 사이엑스 애널리스트 소프트웨어를 사용하여 제어되었다. LpxC 반응 생성물 (UDP-3-O-(R-3-히드록시아실)-글루코사민)은 P.a. LpxC에 의해 촉매화된 LpxC 기질의 가수분해에 의해 생산되었고, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 4.6 x 50 mm 칼럼 상에서 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. LpxC 생성물 검량 곡선을 작성하여, LC-MS/MS 방법의 감도 및 역동적 범위를 평가하였다. 간략하게, 화합물을 실온에서 30 분 동안 1 nM 피. 아에루기노사 LpxC와 함께 예비 인큐베이션하였다. 반응은 2 μM UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-GlcNAc의 첨가에 의해 개시되었다. 반응은 실온에서 20 분 동안 50 mM 인산나트륨 pH 7.5, 0.005％ 트리션 X-100을 함유하는 각 웰에서 100 ㎕의 전체 부피를 갖는 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 1.8％ HOAc에 의해 켄칭시킨 후 (10 ㎕의 20％ HOAc가 각 웰에 첨가됨), 반응 혼합물은 LC-MS/MS 방법을 이용하여 분석하였고, 피크 영역을 LpxC 생성물 검량 곡선을 이용하는 생성물 농도로 변환하였다. 전체 활성 (0％ 억제 대조군)은 억제제를 함유하지 않은 반응으로부터 수득하였고, 100％ 억제 대조군은 반응을 시작하기 전에 켄칭된 샘플을 이용하는 백그라운드이었다. IC50 측정을 위해, 피크 영역을 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)에서 억제 백분율로 전환하였다. 억제 백분율 값은 엑스엘핏(XLfit)을 이용하는 로그 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 데이터를 엑스엘핏에서 비-선형 회귀 알고리즘을 사용하는 4-파라미터 로지스틱 방정식에 대입하여 IC50 및 경사 값으로 되돌렸다. 실시예 1-84의 화합물에 대한 LpxC 억제 활성은 표 C에 기록하였다.
<표 C>
실시예 84: 박테리아 스크린 및 배양
-70℃ 동결 원액으로부터의 박테리아 단리물을 35℃에서 주위 공기에서 5％ 혈액 한천 (레멜(Remel), 켄자스주 레넥사) 상에서 2회 연속해서 밤새 계대 배양하였다. 시험된 임상적 단리물은 임상 시험 동안 수집된 단리물로 이루어진 수집물로부터의 것이었고, 최근의 임상적 단리물은 미국 및 다른 국가에서 여러 지리적으로 다양한 병원으로부터 수득되었다. 품질 관리 및 일차 패널 균주는 닥터 케이. 풀(Dr. K. Poole)로부터 얻은 mexABoprM 유전자 (PAO1 백그라운드)가 결실된 균주인 피. 아에루기노사 K119를 제외하고는, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection (ATCC); 메릴랜드주 록빌)으로부터의 것이었다. 이 균주는 주요한 다중약물 유출 펌프를 발현하지 않으며, 많은 항박테리아제에 대해 고도로 감수성이었다. 균주 Z61 (ATCC 35151) 또한 항박테리아제에 대해 고도로 감수성이었다. 이 균주의 고도 감수성이 그의 외막의 상승된 투과성으로 인한 것이라고 생각되었다 (문헌 [Angus B L et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1982 21, 299-309: Outer membrane permeability in Pseudomonas aeruginosa: Comparison of a wild-type with an antibacterial-supersusceptible mutant]).
실시예 85: 감수성 시험
최소 억제 농도 (MIC)는 CLSI (클리니칼 앤드 래보러토리즈 인스티튜트(Clinical and Laboratories Institute); 이전에는 내셔널 커미티 포 클리니칼 래보러토리 스탠다즈(National Committee for Clinical Laboratory Standards; NCCLS)) 지침에 따라 브로쓰 미량 희석법에 의해 측정하였다. 간략하게, 박테리아 현탁액을 멸균 염수 중에서 0.5 맥파랜드(McFarland) 탁도 표준으로 조정한 다음, 양이온 조정된 MHB (뮐러-힌톤 브로쓰(Mueller-Hinton Broth); 레멜)에서 10배 희석하여, 대략 5 x 105 콜로니-형성 단위 (CFU)/mL의 최종 접종물을 수득하였다. 약물의 2배 계열 희석액은 멸균 디메틸 술폭시드 중에서 100배 가장 높은 최종 검정 농도에서 제조하였다. 1 ㎕의 약물 희석액 시리즈를 100 ㎕의 MHB 브로쓰를 함유하는 마이크로타이터 웰에 첨가한 후, 1.5 ㎕의 박테리아 현탁액을 웰에 접종하였다. 접종된 모든 미량 희석 트레이를 18-24시간 동안 35℃에서 주위 공기에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 가시적인 성장을 방지한 가장 낮은 농도의 약물을 MIC로서 기록하였다. 검정의 성능은 CLSI 지침에 따라 규정된 MIC 스펙트럼을 갖는 토브라마이신에 대해 실험실 품질 관리 균주를 이용하여 모니터링하였다. 실시예 1-6, 8-19, 21, 23-26 및 28-53의 화합물은 PAO1 및 ATCC27853으로부터 선택된 하나 이상의 피. 아에루기노사 균주에 대해 64 ㎍/mL의 MIC를 나타내었다.
실시예 86: 전신 슈도모나스 아에루기노사 감염의 마우스 모델에서의 효능
암컷 CD1 마우스 (20-25 g)에게 피. 아에루기노사 균주 NB52019를 동물의 50％를 사멸시키는 용량 (LD50)의 대략 100배로 함유하는 0.3 ml의 박테리아 현탁액으로 복강내 주사하였다. 감염후 1 시간 및 5 시간째에, 시험 화합물을 <0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 용량으로 정맥내 주사하였다 (전형적으로 군당 5-6 마리의 마우스). 마우스를 5 일 동안 관찰하였고, 마우스의 50％가 생존하는 화합물의 용량 (ED50)을 프로빗(Probit) 분석에 의해 계산하였다.
실시예 87: 슈도모나스 아에루기노사에 의해 초래된 마우스 폐 감염 모델에서의 효능
암컷 BALB/c 마우스 (17-20 g)를 시클로포스파미드 (-4일에 150 mg/kg i.p. 및 -1일에 100 mg/kg)의 2회 주사에 의해 호중구 감소성이게 하였다. 이어서, 마취 하에서 마우스를 대략 5 x 105 CFU/마우스의 피. 아에루기노사 균주로 비측으로 감염시켰다. 이어서, 마우스를 시험 화합물 또는 비교 약물 >0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg 범위의 용량으로 i.v, p.o 또는 s.c 투여 경로를 통해 24 시간에 걸쳐 다양한 간격으로 처리하였다 (전형적으로 군당 5마리의 마우스). 마우스를 감염 24 시간 후에 희생시키고, 박테리아 조사를 위해 폐를 제거하였다. 이어서, 비히클 처리된 동물과 비교해서 2 또는 3-로그 감소를 위해 필요한 용량을 계산하였다.
실시예 88: 약물 조합물 (상승작용) 연구
I. 원리
주요 관심 약물 (#1)과 다른 관련된 항박테리아제 (#2) 사이의 잠재적 상호작용을 평가하기 위해 바둑판 실험을 수행할 수 있다. 피. 아에루기노사 ATCC 27853, 에스. 아우레우스 ATCC 29213 및 다른 유기체를 챌린지 균주 뿐만 아니라 선택된 임상적 단리물로서 사용될 수 있다. 브로쓰 미량 희석 포맷은 단독으로 및 조합물로서 약물 #1 및 시험 화합물의 활성을 평가하는데 사용될 수 있다. 시험하고자 하는 두 화합물의 2배 희석액 (각각 예상된 MIC 값을 괄호안에 표시함)을 사용하였다. 분별 억제 농도 (FIC)를 제2 화합물과 조합된 화합물 #1의 MIC를 화합물 #1 단독의 MIC로 나누어서 계산하였다. 합계 FIC (ΣFIC)는 화합물 #1 및 #2의 개별 FIC의 합계로서 각각의 약물 조합물에 대해 계산되었다. 상승작용은 ΣFIC ≤0.5로 정의되고, 중립은 1 내지 2의 ΣFIC로 정의되고, 길항작용은 ΣFIC >2로서 정의된다. 가장 낮은 ΣFIC는 약물 조합물 연구의 최종 해석을 위해 사용하였다.
합계 (ΣFIC)의 해석
a) 상승작용, x ≤ 0.5
b) 상가작용, x > 0.5-1
b) 중립, x > 1-2
c) 길항작용, x > 2
당업자라면, 통상적인 수준을 넘지 않는 실험을 이용하여, 본원에 기재된 특정 실시양태 및 방법에 대한 다수의 등가물을 확인할 수 있음을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (27)
- 하기 화학식의 화합물 및 그의 염.
상기 식에서,
A는 시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌으로부터 선택된 2가 시클릭 라디칼을 나타내며, 이들 각각은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬 아미노, 및 5-7 원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 잔기로 치환되고;
R은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노이거나, 또는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8할로알킬, C2-C8할로알케닐, C2-C8할로알키닐, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, 히드록시C1-C8알킬, 시클로알킬C0-C4알킬, 헤테로사이클C0-C4알킬, 시클로알킬C0-C4알콕시, 헤테로사이클C0-C4알킬옥시, COOH, CONH2, C1-C8알카노일, C1-C8알콕시카르보닐, 모노- 및 디-C1-C8알킬아미노 및 페닐C0-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 히드록실, 옥소, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬 아미노, 및 5-7 원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 잔기로 치환되고;
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 결합하여 함께, 비치환되거나 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된 3 내지 7 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R1은 수소 또는 C1-C8알킬이고;
R2는
a) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5;
b) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7;
c) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)COR5;
d) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)CONR6R7;
e) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)C(=NH)NR6R7;
f) -CHR2aR2b;
g) -(CH2)rC(R2aR2b)CN;
h) -(CH2)rC(R2aR2b)CO2R5;
i) -(CH2)rC(R2aR2b)CONR6R7
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, R2a, R2b, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는
a) 수소;
b) 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬;
c) 치환되거나 비치환된 C1-C6할로알킬;
d) 치환되거나 비치환된 아릴C0-C4알킬;
e) 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬;
f) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴C0-C4알킬; 및
g) 치환되거나 비치환된 헤테로아릴C0-C4알킬
로 이루어진 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되거나; 또는
같은자리 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 결합하여 함께, 3 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 결합하여 함께, 3 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 포화 고리를 형성하고;
R3은 수소 또는 C1-C8알킬이거나; 또는
R3 및 R2는 개재 원자와 결합하여 함께, 3 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 OH, NH2, 및 NHOH로부터 선택되고;
X1 및 X2는 O, S(O)q, 및 NR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬C0-C4알킬 또는 C1-C8알카노일이고;
Y1 및 Y2는 비치환되거나 R6으로 1회 이상 치환된 C1-C6알킬렌기로부터 독립적으로 선택되고;
Y3은 결합이거나, 또는 비치환되거나 R6으로 1회 이상 치환된 C1-C6알킬렌기로부터 선택되고;
Z는 부재하거나, -CR9=CR9- 또는 에티닐렌이고;
R9는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
m 및 n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 m+n은 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r 및 s는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서, m이 1이고, n이 0인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1이고, n이 0이고, X2가 O 또는 S이고, Y2가 C1-C3알킬렌이고, Y3이 결합인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, n이 0이고, X2가 O 또는 S이고, Y2가 C1-C3알킬렌이고, Y3이 결합이고, Z가 에티닐렌인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, n이 0이고, X2가 O 또는 S이고, Y2가 C1-C3알킬렌이고, Y3이 결합이고, Z가 에티닐렌이고,
R이 C1-C6알킬, C2-C4알케닐, C1-C6할로알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시클로알킬C0-C4알킬 및 헤테로사이클C0-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬 아미노, 및 5-7 원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 잔기로 치환된 것인 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 시클로헥실렌, 페닐렌 또는 피리딜렌이고, 이들 각각이 비치환되거나 할로겐, 메틸, 히드록시, 아미노 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환되거나 플루오로, 클로로 또는 메틸로 치환된 페닐렌인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4개의 중수소 원자로 치환된 페닐렌인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R이 중수소화 C1-C4알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 또는 Y2가 중수소화 C1-C2알킬렌인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 에티닐렌이고, m이 1이고, n이 0이고, R이 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C5할로알킬, C2-C6할로알케닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 히드록시C1-C6알킬, 시클로알킬C0-C2알킬, 헤테로사이클C0-C2알킬, COOH, CONH2, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 히드록시인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R2가
a) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5;
b) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7;
c) -CHR2aR2b
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R5, R6 및 R7의 각각의 경우가
a) 수소;
b) 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬;
c) 치환되거나 비치환된 C1-C6할로알킬;
d) 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬; 및
e) 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴C0-C4알킬
로 이루어진 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되거나; 또는
같은자리 R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 결합하여 함께, 3 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b가 이들이 부착되어 있는 C 원자와 결합하여 함께, 3 내지 8개의 고리 원자, 및 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 포화 고리를 형성하고;
r이 0 또는 1이고;
s가 0인 화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II에 의해 표시되는 화합물, 및 그의 호변이성질체, 염 및 이성질체.
<화학식 II>
상기 식에서,
R은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R2는 CR2aR2bOR5 또는 CR2aR2bNR6R7이고;
R2a는 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R2b는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R3 및 R5는 수소 또는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 수소, C1-C4알킬 및 C1-C4알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
N-(1-(1-아미노시클로프로필)-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸)-4-(부트-2-이닐옥시)벤즈아미드;
N-(3-아미노-1-(히드록시아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(부트-2-이닐옥시)벤즈아미드;
N-(3-아미노-1-(히드록시아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(4,4-디메틸펜트-2-이닐옥시)벤즈아미드;
N-((1R,2S)-1-아미노-1-시클로프로필-3-(히드록시아미노)-3-옥소프로판-2-일)-4-(부트-2-이닐옥시)벤즈아미드;
N-((2S,3R)-3-아미노-4,4,4-트리플루오로-1-(히드록시아미노)-1-옥소부탄-2-일)-4-(부트-2-이닐옥시)벤즈아미드;
N-((2S,3R)-3-아미노-1-(히드록시아미노)-1-옥소부탄-2-일)-4-(부트-2-이닐옥시)시클로헥산카르복스아미드;
N-(3-아미노-1-(히드록시아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(4-히드록시-4-메틸펜트-2-이닐옥시)벤즈아미드;
N-((1S,2R)-2-아미노-1-히드록시카르바모일-프로필)-4-부트-2-이닐옥시-2-플루오로-벤즈아미드; 및
그의 라세미체, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체, 및 그의 염
으로부터 선택된 화합물. - 그람-음성 박테리아를 제1항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 그람-음성 박테리아에서 데아세틸라제 효소를 억제하는 방법.
- 그람-음성 박테리아 감염의 치료가 필요한 대상체에게 항박테리아 유효량의 제1항의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 그람-음성 박테리아에 감염된 대상체를 치료하는 방법.
- 제16항에 있어서, 그람 음성 박테리아 감염이 슈도모나스(Pseudomonas), 스테노트로포모나스 말토필라(Stenotrophomonas maltophila), 부르크홀데리아(Burkholderia), 알칼리게네스 크실로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 아시네토박터(Acinetobacter), 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 헤모필루스(Haemophilus), 모락셀라(Moraxella), 박테로이드(Bacteroids), 프란시셀라(Fransicella), 시겔라(Shigella), 프로테우스(Proteus), 비브리오(Vibrio), 살모넬라(Salmonella), 보르데텔라(Bordetella), 헬리코박터(Helicobactor), 레지오넬라(Legionella), 시트로박터(Citrobactor), 세라티아(Serratia), 캄필로박터(Campylobactor), 예르시니아(Yersinia) 및 네이세리아(Neisseria)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 박테리아를 포함하는 감염인 방법.
- 제18항에 있어서, 박테리아가 세라티아, 프로테우스, 클레브시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter), 시트로박터, 살모넬라, 프로비덴시아(Providencia), 모르가넬라(Morganella), 세데세아(Cedecea), 예르시니아 및 에드워드시엘라(Edwardsiella) 종 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)로 이루어진 군으로부터 선택된 엔테로박테리아세아에인 방법.
- 제17항에 있어서, 대상체에게 항박테리아 유효량의 제1항의 화합물을 제2 치료제와 조합하여 투여하는 방법.
- 제20항에 있어서, 제2 치료제가 유출 펌프 억제제인 방법.
- 제20항에 있어서, 제2 치료제가 암피실린, 피페라실린, 페니실린 G, 티카르실린, 이미페넴, 메로페넴, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 아즈트레오남, 세페핌, 세포탁심, 세프트리악손, 세파타지딤, 시프로플록사신, 레보플록사신, 클린다마이신, 독시시클린, 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신, 테트라시클린, 테가시클린, 리팜피신 및 폴리믹신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
- 대상체에서 박테리아 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 대상체에서 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제24항에 있어서, 박테리아 감염이 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스테노트로포모나스 말토필라, 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 알칼리게네스 크실로속시단스, 아시네토박터, 엔테로박테리아세아에, 헤모필루스 및 네이세리아 종으로부터 선택된 것인 용도.
- 제24항에 있어서, 박테리아 감염이 세라티아, 프로테우스, 클레브시엘라, 엔테로박터, 시트로박터, 살모넬라, 프로비덴시아, 모르가넬라, 세데세아 및 에드워드시엘라 종 및 에스케리키아 콜라이로 이루어진 군으로부터 선택된 엔테로박테리아세아에인 용도.
Applications Claiming Priority (2)
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| US9766408P | 2008-09-17 | 2008-09-17 | |
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