TW201018460A - Organic compounds and their uses - Google Patents

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Markus Rolf Dobler
Francois Lenoir
David Thomas Parker
yun-shan Peng
Grazia Piizzi
Sompong Wattanasin
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Novartis Ag
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Description

201018460 六、發明說明： . 【發明所屬之技術領域】 本發明概言之係關於治療細菌感染。在某些態樣中，本 發明係關於治療由格蘭氏陰性細菌（gram_negative bacteria) 引起之感染。更具體而言，本文所述之發明係關於藉由抑 • 制UDp-3-〇-(R-3-羥基癸醯基）_N_乙醯葡糖胺脫乙醯基酶 • (LPxC)之活性來治療格蘭氏陰性感染。本發明提供LpxC2 小分子抑制劑、含有該等抑制劑之醫藥調配物、使用該等 〇 醫藥調配物治療患者之方法、及製備該等醫藥調配物及抑 制劑之方法。可單獨使用抑制劑及與其他抗菌藥相組合來 治療患者之格蘭氏陰性感染。 【先前技術】 在過去幾十年中，具有抗微生物藥耐藥頻率及其與嚴重 感染疾病之關聯正以驚人的速率增加。在醫院病原體中耐 藥性流行之增加尤其令人擔心。在美國每年出現的超過 200萬之醫院感染令，50-60%係由細菌之抗微生物藥耐性 菌株所致。因此，抗性之高速率增加了與醫院感染相關之 發病率、死亡率及成本。在美國，人們認為，醫院感染每 年產生或導致超過77,000人死亡且每年花費約5〇億美元至 1〇〇億美元。在格蘭氏陽性有機體中，最重要的抗性病原 體係甲氧西林（methicillin)(苯唑西林（oxaciiiin))抗性金 黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、β-内醯胺抗性及多 藥抗性肺炎球通（pneumococci)、及萬古徽素（vancomycin) 抗性腸球菌（enterococci)。格蘭氏陰性抗性之重要起因包 142601.doc 201018460 含肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae)、大腸桿菌 (Escherichia coli)、及奇異變形桿菌（Proteus mirabilis)中 之廣譜β-内醯胺酶（ESBL)、腸桿菌屬（Enterobacter)及弗氏 #檬酸桿菌屬（Citrobacter freundii)中之高含量第三代頭孢 菌素（cephalosporin)(Amp C) β-内醯胺酶抗性、及假單胞 菌（Pseudomonas)、不動桿菌屬（Acinetobacter)、及狹長平 胞屬（Stenotrophomonas)中發現之多藥抗性基因。 抗菌藥耐性的問題因存在可耐受多種抗菌藥之細菌菌株 而變得複雜。舉例而言，所有耐受螢光喹諾酮之綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)分離物實際上可对受其他抗菌藥。 因此，業内需要新穎抗菌藥，尤其具有新穎作用機制之 抗菌藥。醫藥工業中之大部分抗菌藥研發嘗試旨在研發可 有效耐受格蘭氏陽性細菌之藥物。然而，亦需要新穎格蘭 氏陰性抗菌藥。通常，格蘭氏陰性細菌較格蘭氏陽性細菌 更财受大量抗菌藥及化學治療劑。 【發明内容】 本發明提供新穎化合物、包含該等化合物之醫藥調配 物、抑制UDP-3-0-(R-3-羥基癸醯基）-N-乙醯葡糖胺脫乙醯 基酶（LpxC)之方法、及治療格蘭氏陰性細菌感染之方法。 在一態樣中，本發明提供式I之化合物：
142601.doc 201018460 及其鹽，其中 A代表選自伸環烷基、伸芳基、 、或伸雜芳基之二價環狀
基取代：氫、鹵素、烧基、 羥基、（^-(：6烷氧基、 基、單-及二C^-Ce燒基胺基、及5-7員雜環； R係氫、鹵素、羥基、胺基、或選自由以下組成之群： Ci-Cs院基、c2-c8稀基、C2-C8块基、Cl_c8_ 代烧基、 cs i代稀基、C2_C8鹵代炔基、Ci-C：8炫氧基、c^-Cs鹵代現 ® 氧基、經基Cl_C8烧基、環燒基Cq-C4烧基、雜環cG-c4燒 基、環院基CG-C4烧氧基、雜環CQ-C4烧氧基、COOH、 CONH2、C〗-C8烷醯基、Ci-Cs烷氧基羰基、單-及二 烧基胺基，每一者皆由0-4個獨立地選自由以下組成之群 之殘基取代：氫、鹵素、CrCe烷基、羥基、侧氧基、Cj-c6烷氧基、胺基、單-及二Ci-C6烷基胺基、及5-7員雜環；
Ri係氮或Ci-Cg烧基 R2選自由下列組成之群： ❹ a) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5 ； b) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7 ; c) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)COR5 ； d) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)CONR6R7 ; e) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)C(=NH)NR6R7 ; f) -CHR2aR2b ; g) -(CH2)rC(R2aR2b)CN ； h) -(CH2)rC(R2aR2b)C02R5 ; 142601.doc -5- 201018460 i) _(CH2)rC(R2aR2b)c〇NR6R7 ;其中 每次出現之R2a、R2b、R5 ' 、及R7在每次出現時皆獨 立地選自由以下組成之群： a)氫； b)經取代或未經取代之c丨·C6烷基； 〇經取代或未經取代之Ci_C6自代烷基； d) 經取代或未經取代之芳基Cq_C4烷基； e) 經取代或未經取代之C3_c7環烷基c〇c 4烷基；
0經取代或未經取代之雜環基C()_C4烷基；及 g)經取代或未經取代之雜芳基CG_C4烷基；或 接在同碳上之R6及R7與其所結合之>^原子組合形成經 取代或未經取代之雜環，該雜環具朴8個環原子及卜3個 獨立地選自由N、〇或8組成之群之環雜原子；或 R2a及R2b與其所結合之〇原子組合形成經取代或未經取 代之飽和環，該飽和環具有3·8個環原子及q_2個獨立地選 自由N、〇或s組成之群之環雜原子，·
I為氫或c〗-c8烷基；或 取代或未經取代之雜環， 、或2個其他獨立地選自 R3及R_2與插入原子組合形成經 該雜環具有3-8個環原子及〇、1 N、Ο或S之環雜原子； 尺4選自 OH、NH2、及 NHOH ;
Xl及X2獨立地選自由◦、s(〇V及nr8組成之群· 係氫、c,-c8炫基、c3-C8環燒基〇 、戍 烷醯基； $ Ci-C; 14260】.doc -6^ 201018460 Υι及Y2獨立地選自未經取代或經^取代一或多次之Ci_ 〇6伸烷基； Y3係鍵或選自未經取代或經R6取代一或多次之(^-(：6伸 烧基； Z係不存在、伸乙烯基（例如，-CR9=CR9 )或伸乙炔基（例 如，-C=C-); R9在每次出現時皆獨立地選自由氫及Ci_C4烷基組成之 群；
m及η獨立地選自由〇、丨菸， w 1及2組成之群，其中瓜+11為^ 2 ； q係0、1或2 ;且 !·及s獨立地選自由〇、丨、2、3及4組成之群。 在一態樣中，本發明提供抑制格蘭氏陰性細菌中之脫乙 醯基酶 '由此影響細菌生長之方法，纟包括向需要該抑制 之患者投與式I化合物。 在另-態樣中，本發明提供抑制Lpxc'由此調節細菌 感染毒力之方法，其包括向需要該抑制之患者投 合物。 、 在另-態樣中，本發明提供治療具有格蘭氏陰性細菌感 染之個體的方法’其包括向有需要之個體投與抗菌有效量 之式!化合物及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中， 個體係哺乳動物且在一些其他實施例中，個體係人類。 在另-態樣中’本發明提供向發料非發料蘭氏陰性 細菌投與抑制量式Ϊ化合物之方法。在向發酵或非發:格 142601.doc 201018460 蘭氏陰性細菌投與抑制量式ϊ化合物之方法的某一實施例 中，格蘭氏陰性細菌係選自由以下組成之群：綠膿桿菌及 其他假單胞菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia)、洋蔥伯霍爾德桿菌（Burkh〇lderia cepacia)及 其他伯霍爾德桿菌屬（Burkholderia)、木糖氧化產驗菌 (Alcaligenes xylosoxidans)、不動桿菌屬、腸桿菌科 (Enterobacteriaceae)、嗜血菌屬（Haemophilus)、莫拉菌屬 (Moraxella)、擬桿菌（Bacteroids)、弗蘭西斯菌（Fransicella)、 志贺菌屬（Shigella)、變形桿菌屬（proteus)、弧菌屬（vibrio)、 沙門菌屬（Salmonella)、博德特菌屬（Bordetella)、螺桿菌 屬（Helicobacter)、軍團病桿菌屬（Legionella)、檸檬酸桿菌 屬（Citrobacter)、黏質沙雷氏菌（Serratia)、彎曲桿菌屬 (Campylobacter)、耶爾森菌屬（Yersinia)及奈瑟球菌屬 (Neisseria) 〇 在另一實施例中，本發明提供向諸如腸桿菌科等格蘭氏 陰性細菌投與抑制量式I化合物之方法，腸桿菌科係選自 由諸如以下有機體組成之群：黏質沙雷氏菌、變形桿菌 屬、克雷伯菌、腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙門菌屬、普 羅威登斯菌屬（Providencia)、摩根菌屬（Morganella)、西地 西菌屬（Cedecea)、及愛德華鹵屬（Edwardsiella)及大腸桿 菌。 本發明另一實施例提供包括有效量式I化合物及其醫藥 上可接受之載劑之醫藥組合物。 本發明提供醫藥調配物，其包含上述任一化合物與醫藥 142601.doc 201018460 上可接受之載劑之組合。 * 本發明另一實施例提供共投與式I化合物與其他治療劑 之方法，所選擇之該等其他洽療劑對於所治療之病狀尤其 有用。 舉例而言，式I化合物與其他抗菌劑組合用於治療較大 •範圍之細菌感染。式I化合物增大了格蘭氏陰性細菌對所 存在種類抗菌藥之敏感性。本發明所揭示化合物與其他抗 菌劑之組合屬於本發明之範圍。該等抗菌劑包含（但不限 粵 於）胺苄西林（Ampicillin)、娘拉西林（Piperacillin)、青黴 素（Penicillin)G、替卡西林（Ticarcillin)、亞胺培南（Imipenem)、 美羅培南（Meropenem)、阿奇黴素（Azithromycin)、紅黴素 (erythromycin)、胺曲南（Aztreonam)、頭孢 °比肪（Cefepime)、 頭抱°塞肪（Cefotaxime)、頭孢曲松（Ceftriaxone)、頭抱他咬 (Ceftazidime)、環丙沙星（Ciprofloxacin)、左氧 I 沙星 (Levofloxacin)、克林徽素（Clindamycin)、多西環素（Doxycycline)、
慶大黴素（Gentamycin)、阿米卡星（Amikacin)、妥布黴素 A w (Tobramycin)、四環素（Tetracycline)、特加靈（Tegacyclin)、 利福平（Rifampicin)、及多黏菌素（Polymyxin)。 本發明之其他態樣論述於下文中。 ^ 【實施方式】 本發明提供新穎化合物、抑制格蘭氏陰性細菌中LpxC 之方法、及治療細菌感染之新穎方法。可將本文所提供之 化合物調配成可用於本發明方法中之醫藥調配物及藥物。 本發明亦提供化合物在製備藥物及醫藥調配物中之用途、 142601.doc 201018460 化合物在抑制LpxC中之用途、及化合物在治療個體中矣 、 i£| 感染之用途。 在本申請案通篇中使用以下縮寫及定義： 「LpxC」係代表UDP_3-〇_(R_3_羥基癸醯基）N乙酸葡 糖胺脫乙醢基酶之縮寫。 本發明係關於式I及其子式之化合物及其中間體以及人 有該等化合物用於治療細菌感染之醫藥組合物。本發明亦 係關於用作LpxC抑制劑之本發明化合物或其組合物。該等 化合物尤其用於干擾格蘭氏陰性細菌之生命週期並用於治 療或預防格蘭氏陰性細菌感染或與其有關之生理病狀 發明亦係關於使用本發明化合物或醫藥組合物、或其套組 與至少一種其他治療劑之組合來治療或預防患者中格蘭氏 陰性細菌感染的組合治療方法。 本發明之某些化合物包含式丨之彼等化合物或其鹽其 中m為1且n為〇。在式其他化合物中，&為〇或s。在式I 之某些其他化合物中，瓜為丨，ng〇, &為〇或s ; I為 C3伸烷基；且Y3為鍵。在式〗之其他化合物中，瓜為丨，打為 〇, X2為〇或S; Υ2為Cl_(：3伸烷基；t為鍵；且2為伸乙炔 基。 、 在某些其他實施例中，式I化合物包含彼等其中具有以 下特徵者：m為1，η為〇，&為〇或8 ; Y^Ci C3伸烧基； Y3為鍵，Z為伸乙块基；且 R選自由以下組成之群：Ci C6烷基、C2_C4烯基、Ci_C6 齒代烷基、經基Cl_C6燒基、環垸基c〇-c4院基及雜環c〇-c4 142601.doc 201018460 烧基，每—者皆由G·4個獨立地選自由以下組成之群之殘 基取：·氫、齒素、CVC6烷基、縣、Ci_C6烷氧基、胺 基、單-及二C]-C6烷基胺基、及5_7員雜環； 式^之某些其他化合物包含彼等其中具有以下特徵者：A 為申環己基、伸苯基或伸吡啶基，每—者皆未經取代或經 1或2個獨立地選㈣素、甲基、羥基、胺基或甲氧基之殘 基取代。式I之某些其他化合物包含彼等其中A係未經取代 之伸苯基或經氟、氣、或甲基取代之伸苯基者。 式I之其他化合物包含彼等其中具有以下特徵者：z為伸 乙炔基，m為1，n為〇,且尺選自由以下組成之群：〇1心烷 ^ C2匸6婦基、0丨-(：5鹵代烧基、c2-C6 _代稀基、c丨-C6 烧氧基、CVC6鹵代烷氧基、羥基烷基、環烷基c〇_C2 烷基、雜環Cg-C2烷基、COOH、CONH2、Ci C4醯基、 Ci-C：6烷氧基羰基、單_及二_Ci_c6烷基胺基。 式I之某些其他化合物包含彼等其中R4為羥基者。 式I之某些其他化合物包含彼等其中R?獨立地選自氫或 曱基者。在式I之其他化合物中，每次出現之1皆為氫。 式I之某些其他化合物包含彼等其中I為氫或Ci_c4燒基 者。 R2選自由下列組成之群： a) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5 ; b) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7 ； C) -CHR2aR2b ; 每次出現之R_2a、Ru、R_5、R6、及R_7在每次出現時皆獨 142601.doc -1】· 201018460 立地選自由以下組成之群： a) 氫； b) 經取代或未經取代之Ci_C6烷基； c) 經取代或未經取代之Ci_c6鹵代烷基； d) 經取代或未經取代之c3_C7環烷基c〇_c 4烧基；及 e) 經取代或未經取代之雜環基Cq_C4烷基；或 接在同一碳上之心及尺7與其所結合之N原子組合形成經 取代或未經取代之雜環，該雜環具有3_8個環原子及μ個 獨立地選自由組成之群之環雜原子；或 、Rla及Rn與其所結合之c原子組合形成經取代或未經取 代之飽和環，該飽和環具有38個環原子及〇2個獨立地選 自由N、〇或s組成之群之環雜原子； r為〇或1 ;且 s為〇。 式I之某些其他化合物包含由式„代表之彼等化合物或其 鹽： JSL· ·
及其互變異構體、鹽、及同分異構體，其中 R^Ci-C^院基或(^3-0：6環烧基； R2為 CR2aR2b〇R5 或 CR2aR2bNR6R7 ; 142601.doc -12- 201018460 R2a係氫、（VC*烷基、鹵代烷基、或C3-C6環烷 基； R2b係氮或C1-C4烧基； R3及R5獨立地選自氫或(^-(：4烷基；且 R6及R7獨立地選自由氫、c!-c4烷基、及Ci-C^烷醯基組 成之群。 在某些態樣中，式II化合物包含彼等其中R係曱基、乙 基、環丙基、環丁基、或環戊基者。 • 在某些態樣中，式II化合物包含彼等其中r2係以下基團 者：CH2OH、CH2NH2、CHMeNH2、CMe2NH2、CH(CF3)NH2、 CH(環丙基）NH2、CH2NHMe、CHMeNHMe、CMe2NHMe、 CH(CF3)NHMe、CH(環丙基)NHMe、CH2NHEt、CHMeNHEt、 CMe2NHEt、CH(CF3)NHEt、CH(環丙基）NHEt、CH2NH(環 丙基）、CHMeNH(環丙基）、CMe2NH(環丙基）、CH(CF3)NH(環 丙基）、及CH(環丙基）NH(環丙基）。 在某些態樣中，式II化合物包含彼等其中R3係氫者。 ® 在某些態樣中，式I或II之化合物包含彼等其中具有以下 特徵者：R係曱基、乙基、環丙基、環丁基、或環戊基； R2 係 CH2OH、CH2NH2、CHMeNH2、CMe2NH2、CH(CF3)NH2、 CH(環丙基）NH2、CH2NHMe、CHMeNHMe、CMe2NHMe、 CH(CF3)NHMe、CH(環丙基)NHMe、CH2NHEt、CHMeNHEt、 CMe2NHEt、CH(CF3)NHEt、CH(環丙基）NHEt、CH2NH(環 丙基）、CHMeNH(環丙基）、CMe2NH(環丙基）、CH(CF3)NH(環 丙基）、及CH(環丙基）NH(環丙基）；且 142601.doc •13· 201018460 Κ·3係氫。 在某些態樣中，式I或II之化合物包含彼等其中具有以下 特徵之化合物或其鹽：
Ri係氫、氘、或Cw烷基；且 R2 係 CH2OH、CH2NH2、CHMeNH2、CMe2NH2、CH(CF3)NH2、 CH(環丙基）NH2、CH2NHMe、CHMeNHMe、CMe2NHMe、 CH(CF3)NHMe、CH(環丙基)NHMe、CH2NHEt、CHMeNHEt、 CMe2NHEt、CH(CF3)NHEt、CH(環丙基）NHEt、CH2NH(環 丙基）、CHMeNH(環丙基）、CMe2NH(環丙基）、CH(CF3)NH(環 丙基）、及CH(環丙基）NH(環丙基）。 在其他態樣中，式I或II之化合物包含彼等其中具有以下 特徵之化合物或其鹽：
Ri係氫或氣；且 R2係 CHMeNH2、CMe2NH2、CH(CF3)NH2、CH(環丙基)NH2、 CH2NHMe、CHMeNHMe、或 CMe2NHMe。 在式I之某些其他化合物中，A殘基之環氫原子係選自 4、2H、及3H及其組合。在式I之某些化合物中，A環之環氫 原子係至少約50% 2H、或至少約75%、90%、95%或99% 2H。 在式II之某些其他化合物中，插入氧與R-C5C-(例如， 在丫2係(：1-伸烷基時為式I之Y2基團）之間之亞甲基的氫原子 選自1Η、2Η、及3Η及其組合。在某些化合物中，亞甲基氫 原子係至少約50% 2Η，或至少約75%、90%、95°/〇、或99% 2Η。在式II之某些其他化合物中，異經肪酸之次甲基氫α 係選自iH、2Η、及3Η。在某些化合物中，次曱基氫係至少 142601.doc 14 201018460 約 50% 2h ’ 或至少約 75%、90%、95%、或 99°/〇 2H原子。 在某些其他態樣中，本發明提供下文表A或表b之化合 物。 在另一態樣中，本發明提供抑制格蘭氏陰性細菌中之脫 乙醯基酶之方法，該方法包括使格蘭氏陰性細菌與本發明 化合物（例如，式I化合物）或其鹽接觸之步驟。 在又一態樣中，本發明提供治療具有格蘭氏陰性細菌感 染之個體的方法，該方法包括向有需要之個體投與抗菌有 效量之本發明化合物（例如，式j化合物）或其鹽及醫藥上可 接受之載劑的步驟。 本文所用術語「個體」係指動物。在某些態樣中，動物 係哺乳動物。舉例而言’個體亦係指靈長類(例如，人 類）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、 魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，個體為人類。 參 本文所用術語「抑制」（「inhibition」或「inhibiting」） 係指減輕或阻抑給定之病狀、症狀、或病症、或疾病，或 顯著降低生物活性或過程之基線活性。 在一實施例中，本文所用之術語「治療」（「treating」 或Went」）任一疾病或病症係指改善該疾病或病症 (亦即’減緩或阻止或降低該疾病或其至少一種臨床症狀 的發展）。在另一實施例中，「治療」（「treating」或 「⑽血加」）係指減輕或改善包含彼等患者不能感受到 之物理參數的至少-個物理參數。在又一實施例中，「治 療」（「treating」或「treatment」）係指在物理方面調節疾 142601.doc -15- 201018460 f或病症（例如，穩定可感受到之症狀）或在生理學方面調 即疾病或病症（例如，穩定物理參數）或二者皆有。在再一 實施例中’「治療」（「treating」或「treatment」）係指預 防或延遲疾病或病症之開始或發展或惡化。 除非本文另外指明或上下文明顯矛盾，否則，在本發明 上下文（尤其在申請專利範圍之上下文）中所用之本文所用 術語「一種if「η Γ 、 r 禋」（a」、an」）、「該種」（「the」）及類似 術語皆理解為涵蓋單數與複數二者。 除非本文另有說明或上下文另外明顯矛盾，否則，本文 所述之所有方法皆可以任何適宜順序實施。除非另外闡 明’否貝1J，本文所提供之任何及所有實例、或實例性語言 (例如 例如」）僅意欲用於更好地闡釋本發明且並不對 本發明範圍加以限制。 術語「抗菌劑」係、指在實驗室中合成或修飾之具有殺菌 或抑菌活性的藥劑。本發明上下文中之「活性」劑可抑制 綠膿桿菌及/或其他格蘭氏陰性細g之生長。術語「抑制 生長」表示特定細菌群體數量之增長速率降低。因此，術 語包含細i群體增加但速率降低之情形、収龍停止生 長之情形、以及群體中細菌數量減少或群體甚至消失之情 形。若使用酶活性分析來篩選抑制劑，則吾人可對化合物 之攝取/流出、溶解度、半衰期等作出改變以使酶抑制與 生長抑制相關聯。抗菌劑之活性無需限於細菌但亦可涵蓋 針對寄生蟲、病毒及真菌之活性。 術語「烷基」包含飽和脂肪族基團，包含直鏈烷基（例 142601.doc -16- 201018460
如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛 基、壬基、癸基等）、具支鏈烷基（異丙基、第三-丁基、異 丁基等）、環烷基（脂環族）基團（環丙基、環戊基、環己 基、環庚基、環辛基）、經烷基取代之環烷基、及經環烷 基取代之烷基。另外，表達「Cx-Cr烷基」（其中X為1-5且 y為2-10)表示具有具鱧碳範圍之具體烷基（直鏈或支鏈）。 舉例而s ’表達Ci-C4-烧基包含（但不限於）甲基、乙基、 丙基、丁基、異丙基、第三-丁基、異丁基及第二_ 丁基。 此外’術語Cs-C6-環烷基包含（但不限於）環丙基、環戊基 及環己基。如下文所討論，該等烷基以及環烷基可進一步 被取代。「CQ-Cn烷基」係指單共價鍵（Cq)或具有個碳 原子之烧基；舉例而[「c〇-c4院基」係指單共價鍵或 Ci-C4烷基，「C〇-C8烷基」係指單共價鍵或^·。烷基。在 一些情形下，具體指明烷基之取代基。舉例而言，「Ci_ C4經基烧基」係指JL古P /丨、 Ira i 4* 夺曰，、有至 > 一個羥基取代基之^广匕烷 基。 「伸烧基」係指如上㈣義之二價烧基。cvc4伸燒基 係單共價鍵或具有1至4個碳原子之伸mcvc6伸院 基係單共價鍵或具有…個碳原子之伸烧基。 「環烧基」係包枯―七夕加# 或夕個其中所有環成員皆係碳之飽 和及/或部分飽和環之其m 其? ^ 團，例如環丙基、環丁基、環戊 基广己基、環庚基、環辛基、金剛烧 八氫-茚基及前述部八 ^ ^ 環烧基不勺括ί 變化形式，例如環己烯基。 基不包括…或雜環。某些環烧基係c3-c8環烧 142601.doc -17· 201018460 基，其中該基團含有具有3至8個環成員之單環。r(c3_C8 環院基）C〇-C4烧基」係經由單共價鍵或c^-C#伸燒基連接之 (：3-(：8環烷基。 此外，烧基（例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己 基等）包含「未經取代之烧基」及「經取代之院基」二 者，後者係指具有代替烴骨架中一或多個碳上氫之取代基 的烷基部分，此容許該分子實施其預期功能。 術語「經取代」意欲闡述具有代替分子中一或多個原子 (例如C、Ο或N)上氫之取代基的部分。該等取代基可包含 (例如）烯基、炔基、鹵素、經基、烧基羰氧基、芳基羰氧 基、烧氧基幾氧基、芳氧基幾氧基、缓酸根基、烧基幾 基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、 二烧基胺基叛基、烧硫基幾基、烧氧基、鱗酸根基、膦酸 根基、次膦酸根基、胺基（包含烷基胺基' 二烷基胺基、 芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包含 烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒 基、亞胺基、酼基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、硫 酸根基、烧基亞績酿基、績酸根絡基（sulfonato)、胺項醜 基、磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環 基、烷基芳基、嗎啉基、苯酚、苄基、苯基、六氫。比嗪、 環戊烷、環己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、六氫吡啶或芳 族或雜芳族部分》 本發明取代基之其他實例包含選自下列之部分：直鏈或 具支鏈烷基（較佳Cl_c5)、環烷基（較佳c3_c8)、烷氧基（較 142601.doc -18- 201018460 佳^-匚6)、硫代烷基（較佳Cl_C6)、烯基（較佳c2_C6)、炔基 (較佳C2_C：6)、雜環、碳環、芳基（例如苯基）、芳氧基（例如 苯氧基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如苯氧基烷 基）、芳基乙醯胺基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基及 芳基羰基或其他此類醯基、雜芳基羰基或雜芳基、 (CR’R’’）〇.3NR'R"(例如，-NH2)、（CR'R")0.3CN(例如，-CN)、 -N〇2、_ 素（例如，-F、-C卜-Br或_I)、（CR'R")〇-3C(齒素）3(例 如 ’ -CF3)、（CR，R")0-3CH(鹵素）2、（CR，R")0-3CH2(齒素）、 ® (CR'R'^o-aCONR'R" > (CR'R")〇.3(CNH)NR'R" ^ (CR,R")〇.3S(0)1.2NR,R" ' (CR'R'^q^CHO ' (CR'R'^q^OCCR'R'^o^H ' (CR'R")〇.3S(0)〇.3R' (例如 ’ -so3h、-oso3h)、（cr，r"v3〇(cr，rm)〇.3h(例如， 及-SCH3)、（CR’R”)〇.3〇H(例如，-OH)、（CR'R'VsCOR，、（CR'R")〇-3 (經取代或未經取代之苯基）、（cr，r")g_3(c3-c8環烷基）、 (cr’r’’)〇.3co2r'(例如，_co2h)、或（CR'R")〇_3OR'基困、或 任一天然存在胺基酸之側鏈；其中R'及R'，各自獨立地係 氫、CrCs烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基或芳基。該等取代 基可包含（例如）鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、 烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、烷 氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、 膦酸根基、次膦酸根基、氰基、胺基（包含烷基胺基、二 烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯 基胺基（包含烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及 脲基）、脒基、亞胺基、肟、酼基、烷硫基、芳硫基、硫 142601.doc •19· 201018460 代羧酸根基、硫酸根基、續酸根絡基、胺項醯基、續醯胺 基、頌基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、或芳族或 雜芳族部分。在某些實施例中，羰基部分（c=0)可用肟部 分進一步衍生，例如，醛部分可衍生成其類 似物。彼等熟習此項技術者應瞭解，烴鏈上經取代部分視 需要可自身取代。環烷基可進一步經（例如）上述取代基取 代° 「烧基芳基」部分係經芳基取代之烷基（例如，苯甲 基（亦即苄基））。 術語「烯基」包含長度及可能取代類似於上述烷基之不 飽和脂肪族基團’但其含有至少一個雙鍵。 舉例而言，術語「烯基」包含直鏈烯基（例如，乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯 基、壬烯基'癸烯基等）、具支鏈烯基、環烯基（脂環族）基 團（環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯 基）、經烷基或烯基取代之環烯基及經環烷基或環烯基取 代之烯基。術語烯基進一步包含含有氧、氮、硫或磷原子 代替烴骨架上一或多個碳之烯基。在某些實施例中，直鏈 或具支鏈烯基在其骨架中具有6個或更少碳原子（例如，對 於直鏈為C2-C6’對於支鏈為q-C6)。同樣，環烯基在其環 結構中可具有3_8個碳原子，且更佳在環結構中具有5或6 個碳。術語C2_C6包含含有2至6個碳原子之烯基。 另外，術語烯基包含「未經取代之烯基」及「經取代之 稀基」二者’後者係指具有代替烴骨架中—或多個碳上氮 之取代基的烯基部分。該等取代基可包含（例如）烧基、块 142601.doc •20· 201018460 基、齒素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氡 基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、芳基羰基、院 氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、 烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、膦酸根基、次膦酸根 基、氰基、胺基（包含烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺 • 基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包含烷基羰 . 基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基、亞胺 基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、硫酸根基、 〇 烷基亞磺醯基、磺酸根絡基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝 基、二說曱基、氛基、叠氮基、雜環基、烧基芳基、或芳 族或雜芳族部分。 術語「快基」包含長度及可能取代類似於上述烷基之不 飽和脂肪族基團，但其含有至少一個三鍵。 舉例而δ ’術語「炔基」包含直鍵炔基（例如，乙炔 基' 丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔 基、壬炔基、癸炔基等）、具支鏈炔基及經環烷基或環烯 ❹ 基取代之炔基。術語炔基進一步包含含有氧、氮、硫或磷 原子代替烴骨架之一或多個碳之炔基。在某些實施例中， 直鏈或具支鏈炔基在其骨架中具有6個或更少碳原子（例 如，對於直鏈為CVC6 ’對於支鏈為C3_C6)。術語c2_c6包 含含有2至6個碳原子之炔基。 另外，術語炔基包含「未經取代之炔基」及「經取代之 炔基」二者，後者係指具有代替烴骨架之一或多個碳上氫 之取代基的快基部分。該等取代基可包含（例如）烧基、快 142601.doc •21· 201018460 % 基、_素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧 基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、芳基羰基、烷 氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、 烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、膦酸根基、次膦酸根 基、氰基、胺基（包含烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺 基、一^基胺基及烧基芳基胺基）、酿基胺基（包含烧基幾 基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基及脲基）、脒基、亞胺 基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、硫酸根基、 烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三 氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜 芳族部分。 術語「胺」或「胺基」應理解為在寬範圍内適用於分 子、或部分或官能團，如業内通常所瞭解，且可係一級' 二級或三級。術語「胺」或Γ胺基」包含其中氮原子共價 鍵結至至少一個碳、氫或雜原子上之化合物。該等術語包 含（例如）但不限於「烷基胺基」、「芳基胺基」、「二芳 基胺基」、「烷基芳基胺基」、「烷基胺基芳基」、「芳 基胺基烷基」、「烷基胺基烷基」、「醯胺」、「醯胺 基」及「胺基羰基」。術語「烷基胺基」包括其中氮鍵結 至至少一個另外烷基之基團及化合物。術語「二烷基胺 基」包括其中氮原子鍵結至至少兩個另外烷基之基團。術 芳基胺基」及「二芳基胺基」包含其中氮分別鍵結至 至少一個或兩個芳基之基團。術語「烷基芳基胺基 烷基胺基芳基」或 係指鍵結 少一 142601.doc •22- 201018460 個烧基及至少一個芳基之胺基。術語「烷基胺基烷基」係 指鍵結至氮原子且該氮原子亦鍵結至烷基之烷基、烯基或 炔基。 術語「酿胺」、「醯胺基」或「胺基羰基」包括含有氮 原子且該氮原子鍵結至羰基或硫代羰基之碳的化合物或部 分。術語包括「烷基胺基羰基」或「烷基胺基羰基」基 團’該等基團包含鍵結至胺基且該胺基鍵結至羰基之烷 基、烯基、芳基或炔基。其包括芳基胺基羰基及芳基羰基 ® 胺基，該等基團包含鍵結至胺基且該胺基鍵結至羰基或硫 代戴基之碳上的芳基或雜芳基部分。術語「烷基胺基羰 基」、「烯基胺基羰基」、「炔基胺基羰基」、「芳基胺 基羰基」、「烷基羰基胺基」、「烯基羰基胺基」、「炔 基羰基胺基」及「芳基羰基胺基」皆納入術語「醯胺」 中。醯胺亦包含脲基（胺基羰基胺基）及胺基甲酸酯（氧基羰 基胺基）。 φ 術語「芳基」包括含有5及6員單環芳族基團之基團，該 等5及6員單-環芳族基團可包含〇至4個雜原子，舉例而 言，苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三 °坐、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪 '嗒嗪及嘧 啶及諸如此類。此夕卜術肖「芳基」包含多環芳基(例 如，三環、二環），例如，萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、 本并噻唑、笨并咪唑、苯并噻吩、亞甲基二氧基苯基、喹 琳、異啥琳、蒽基、菲基、萘咬、十朵、苯并咬蜂、嗓 吟、苯并咬喃、脫氮嗓吟或対。彼等在環結構中具有雜 142601.doc •23- 201018460 原子之芳基亦可稱作「芳基雜環」、「雜環」、「雜芳 基」或「雜芳族化合物」。芳香環在一或多個環位置上可 經如上所述之該等取代基取代，例如，烷基、齒素、經 基、烧氧基、统基幾氧基、芳基幾氧基、院氧基幾氧基、 芳氧基羰氧基、羧酸根基、烧基羰基、烧基胺基幾基、芳 烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基幾基、芳 烧基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基幾 基、破酸根基、膦酸根基、次膦酸根基、氰基、胺基（包 含烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、及垸 基芳基胺基）、醯基胺基（包含烷基羰基胺基、芳基幾基胺 基、胺曱醯基及腺基）、肺基、亞胺基、酼基、烧硫基、 芳硫基、硫代羧酸根基、硫酸根基、烷基亞磺醯基、確酸 根絡基、胺續醯基、續醯胺基、確基、三氟甲基、氣基、 疊氮基'雜環基、烧基芳基、或芳族或雜芳族部分。芳基 亦可與非芳族之脂族環或雜環稠合或橋聯以形成多元環 (例如，四氫化萘）。 本文所述之某些芳基係C6_C1G芳基CQ-C8烷基（亦即，其 中包括至少一個芳族環之6·至10-員碳環基團經由單共價鍵 或Ci-Cg伸烧基連接的基團）。舉例而言’該等基團包含苯 基及一風茚基以及其中上述任一者經由Ci—Cg伸燒基、較 佳經由C1-C4伸烧基連接的基團。經由單共價鍵或Ci_c6伸 烧基連接之苯基表示為苯基Co-C6烧基（例如，节基、苯 基-乙基、1-苯基-丙基及2-笨基-乙基）。 本文所用術語雜芳基代表在每一環中具有至多7個原子 142601.doc •24· 201018460 個選或—環’其中至少—個環係芳族環且含有1至4 = 組成之群之雜原子。該定義範圍内之雜 方基包含（但不限於）：吖 r啶基、咔唑基、唓啉基、喹喔啉 基、吡唑基、吲哚基、苯并= 、， 伞升一唑基、呋喃基、噻吩基、苯
口开°吩基、苯并吱喃基、啥琳基、異喧琳基…惡唾基、異 心坐基"引嗓基…比嗓基、D荅嗪基、0比咬基、射基…比 洛基、四氫喧啉。如同以下雜環之定義一樣，「雜芳基」 亦可理解為包含任何含氮雜芳基之Ν·氧化物衍生物。應瞭 解’在其中雜芳基取代基係二環a-個環係非芳族環或不 含雜原子之情形下’則分別經由芳族環或經由含雜原子之 環進行連接。 本^所用術語「雜環」或「雜環基」意指5至10員芳族 或非芳族雜環，其含有丨至4個選自由〇、N&s組成之群之 雜原子且包含二環基團。因A， 「雜環基」包含上述雜芳 基及其二氫及四氫類似物。「雜環基」之其他實例包含 (但不限於）以下基團：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋 咕基、苯并η比唑基、笨并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑 基、咔唑基、噚啉基、辞啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲 木基、0弓I 0木基、0弓丨〇朵拉嘻基（ind〇iazinyi)、〇引0坐基、異苯 并吱喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、 萘β比咬基、°惡二°坐基、η惡嗤基、嗔唾琳、異嗎嗤琳、氧雜 丁環基、吡喃基、吼嗪基、吼唑基、嗒嗪基、吼啶并„比啶 基、嗒嗪基、吡啶基（pyridyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑淋 基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡 142601.doc -25· 201018460 啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環丁 基、1,4-二°惡烧基、六氫氮呼基、六氫°比喚基、六氫。比°定 基、α比咬-2 -酮基、°比11各咬基、嗎淋基、硫嗎淋基、二氫苯 并咪峻基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并 噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異 °惡β坐基、二氫異售嗤基、二氫11惡二嗤基、二氫°惡β坐基、二 氫°比嗪基、二氫°比嗤基、二氫α比咬基、二氫D密咬基、二氫 〇比〇各基、二氫啥琳基、二氫四嗤基、二氫嗟二唾基、二氫 噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁基、亞 曱基二氧基苯甲醯基、四氫呋喃基及四氫噻吩基及其N-氧 化物。可經由碳原子或經由雜原子來連接雜環基取代基。 「雜環CcrC8烷基」係經由單共價鍵或Ci-Cg伸烷基連接 之雜環基團。（4-至7-員雜環）CQ-C8烷基係具有4至7個環成 員之雜環基團（例如，單環或雙環），該等環成員經由單共 價鍵或具有1至8個碳原子之伸烷基進行連接。「（6-員雜芳 基）CG-C6烷基」係指經由直接鍵或烷基連接之雜芳 基。 術語「醯基」包含含有醯基（CH3CO-)或羰基之化合物及 部分。術語「經取代之酿基」包含其中一或多個氫原子由 (例如）下列基團代替之醯基：烷基、炔基、鹵素、羥基、 烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧 基、羧酸根基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基 羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷 氧基、磷酸根基、膦酸根基、次膦酸根基、氰基、胺基 142601.doc •26· 201018460 (包含烧基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及 烧基芳基胺基）、醯基胺基（包含烷基羰基胺基、芳基羰基 胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基、亞胺基、巯基、烷琉 基、芳硫基、硫代羧酸根基、硫酸根基、烷基亞磺醯基、 磺酸根絡基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰 基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。 術語「酿基胺基」包含其中醯基部分鍵結至胺基之部 分。舉例而言，該術語包含烷基羰基胺基、芳基羰基胺 Φ 基、胺甲醯基及脲基。 術語「烷氧基」包含共價連接至氧原子之經取代及未經 取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包含甲氧基、乙 氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基且可包含環狀 基團，例如環戊氧基。經取代之烷氧基實例包含齒代烷氧 基。烷氧基可經（例如）下列基團取代：烯基、炔基、齒 素、羥基、燒基羰氧基、芳基羰氧基、烧氧基羰氧基、芳 ❿ 氧基羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰 基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基 Ik基、烧氧基、鱗酸根基、膦酸根基、次膦酸根基、氰 基、胺基（包含烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳 基胺基及烧基^基胺基）、醢基胺基（包含烧基幾基胺基、 芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基、亞胺基、疏 基、院硫基、芳硫基、硫代魏酸根基、硫酸根基、垸基亞 磺醯基、磺酸根絡基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氣 甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烧基芳基、或芳族或雜芳 142601.doc -27- 201018460 不限於）氟甲氧 一氣甲氧基、 族部分。經齒素取代之烷氧基實例包含（但 基、二氟甲氧基、三氟f氧基、氣甲氧基、 三氣甲氧基等。 =語「幾基」或「㈣」包含含有與雙鍵連接至氧原子 之碳的化合物及部分及其互變異構體形式。含有羰基之部 分實例包含路、嗣、幾酸、隸、醋、肝等。術語「幾基 部分」或「羰基部分」係指下列基團：例％「烷基羰基」 基團，其中烧基共價鍵至幾基；「婦基艘基」基團，其中 烯基共價鍵至縣；「块錢基」基團，#中炔基共價鍵 至幾基；「芳基縣」基團，其中芳基共價連接於幾基。 此外’該術語亦係指其中一或多個雜原子共價鍵至艘基部 分之基團。舉例而t ’該術語包含下列部分：例如，胺基 幾基部分（其中氮原子鍵結域基之碳上，例如，醯胺）； 胺基幾氧基部刀’其中氧原子及氮原子二者皆鍵結至幾基 之碳上（例如，亦稱作「胺基甲酸醋」）。此外，胺基幾基 胺基（例如’脲）亦包含鍵結至雜原子（例如氮、氧、硫等以 及碳原子）之羰基的其他組合。此外，雜原子進一步可經 -或多個烧基、稀基、炔基H、芳燒基、基等部分 取代。 術浯「硫代羰基」或「硫代羧基」包含含有與雙鍵連接 至硫原子之碳的化合物及部分。術語「硫代羰基部分」包 含類似於羰基部分之部分。舉例而言，「硫代羰基」部分 包含胺基硫代羰基，其中胺基鍵結至硫代羰基之碳原子 上，另外，其他硫代羰基部分包含氧硫代羰基（氧鍵結至 142601.doc -28- 201018460 碳原子）、胺基硫代羰基胺基等。 術語「喊」包含含有鍵結至兩個不同碳原子或雜原子之 氧的化合物或部分。舉例而言，該術語包含「燒氧基院 基」，其係指共價鍵至氧原子且該氧原子共價鍵^另一^ 基之烷基、烯基或炔基。 術語「s旨」包含含有鍵結至氧原子且該氧原子鍵結至幾 基中碳之碳或雜原子的化合物及部分。術語「酯」包含烷 ^基㈣’例如甲氧錢基、乙氧基《、丙氧基幾基二 ® τ氧基幾基、戊氧基叛基等。該等垸基、婦基或炔基皆如 上文所定義。 術語「經基」（「hydroxy」或「hydr〇xyl」）包含具有_〇Η 或-CT之基團。 術語「鹵素」包含氟、溴、氣、碘等。術語「全鹵代」 通常係指其中所有氫皆由商素原子代替之部分。 術語「多環基」或「多環基團」包含具有兩個或更多個 ❹環（例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基）之 4分’其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，舉例而 吕，該等環係「稠合環」。經由非鄰接原子連接之環稱作 「橋聯」環。多元環中該等環之每一個皆可經如上所述之 該等取代基取代’舉例而言，齒素、羥基、烷基羰氧基、 芳基幾氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、 燒基幾基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰 基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、 稀基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、 142601.doe -29- 201018460 膦酸根基、次膦酸根基、氰基、胺基（包含烷基胺基、二 烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯 基胺基（包含烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及 脲基）、脒基、亞胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧 酸根基、硫酸根基、烷基亞磺醯基、磺酸根絡基、胺磺醯 基、磺醢胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環 基、烧基、院基芳基、或芳族或雜芳族部分。 術語「雜原子」包含除碳或氫以外任何元素之原子。較 佳之雜原子係氮、氧、硫及填。 另外，片語「其任一組合」意味著任一數量的所列官能 團及分子可進行組合以產生更大的分子結構。舉例而言， 術「笨基」、「幾基」（或「=〇」）、「〇_」、「〇H」 及（^-6(亦即’ -CH3及_CH2CH2CH2_)可進行組合以形成3甲 氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。吾人應瞭解，當組合官能團 及分子以產生更大分子結構時，可根據需要去除或添加氫 以使每個原子之化合價達到飽和。 吾人應瞭解，本發明上述所有化合物根據需要皆另外包 含位於鄰接原子及/或氫之間之鍵以使每個原子的化合價 皆達到飽和。亦即，添加鍵及/或氫原子以將以下數量的 總鍵提供至下列類型原子之每一者：碳：四個鍵；氮：三 個鍵；氧：兩個鍵；及硫：兩個鍵。 「視需要經取代」之基團係未經取代或在一或多個可用 位置、通常1、2、3、4或5個位置經除氫外之一或多個適 宜基團（其可相同或不同）取代。可選取代亦可由片語「經 142601.doc • 30 - 201018460 o-x個取代基取代」表示，其中χ係可能取代基之最大數 量。某些視需要取代基團係經〇至2、3或4個獨立選擇之取 代基取代（亦即，未經取代或經至多所述最大數量之取代 基取代）》 應注意，本發明某些化合物之結構包含不對稱碳原子。 因此D人應瞭解，由該不對稱產生之同分異構體（例 如，所有對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異 構體、非對映異構體或外消旋體）納入本發明範圍内。該 參 冑同分異構體可以大體上純淨之形式藉由經典分離技術及 藉由立體化學控制合成獲得。此外，本申請案中所論述之 結構及其他化合物及部分亦包含其所有互變異構體。本文 所述化合物可經由業内認可之合成策略獲得。 本發明化合物之任一不對稱原子（例如，碳或諸如此類） 可以外消旋體或對映異構體富集形式存在，例如、 (S)-或（R，S)-構型。在某些實施例中，每一不對稱原子在 (R)_或（S)_構型中皆至少5〇 %對映異構體超量、至少6〇 % 對映異構體超量、至少70 %對映異構體超量、至少8〇 %對 映異構體超量、至少90 %對映異構體超量、至少％ %對映 異構體超量、或至少99 %對映異構體超量。原子上具有不 飽和鍵之取代基若可能可以順_ (ζ)·或反_ (E)_形式存在。 因此，本文所用之本發明化合物可以可能之同分異構 體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體或其混合物中 的-種形式存在，舉例而言，為基本上純淨之幾何（順或 反）同分異構體、非對映異構體、光學同分異構體（對映 142601.doc -31- 201018460 體）、外消旋體或其混合物。 任何所得同分異構體混合物皆可基於其成份之物理化學 ，（例如）藉由層析法及/或分段結晶分離成純淨或基本上 純淨之幾何或光學同分異構體、非對映異構體、外消旋 體可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消 旋體解析成光學對映體，例如’藉由分離使用光學活性酸 或驗獲得之其非對映異構體鹽並釋放光學活性酸性或驗性 化合物。具體而言，由此可使用驗性部分藉由（例如）分段 結晶用光學活性酸（例如酒石酸、二苯甲酿基酒石酸、二 乙酿基酒石酸、二-〇,〇，-對-甲苯甲酿基酒石酸、苯乙醇 酸、鑛果酸或樟腦-10_續酸）所形成之鹽將本發明化合物解 析成其光學對映體。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層 析法（例如高壓液體層析法（HPLC))來解析外消旋產物。 本發明化合物可以游離形式、其鹽形式、或其前藥衍生 物形式獲得。 亦應瞭解，本發明某些化合物之取代基包含異構環狀結 構。因此應理解，除非另外指明，否則，特定取代基之組❹ 成同分異構體包含於本發明範圍内。舉例而言，術語「四 唑」（「tetrazole」）包含四唑、2H_四唑、3H四唑、4H-四 唑及5H-四唑。本發明化合物亦可形成内鹽，例如，兩性 離子分子。 本發明亦知供在活體内轉化成本發明化合物之本發明化 合物的前藥。前藥係活性或非活性化合物，在將前藥投與 給個體後其經由活體内生理作用（例如水解、代謝及諸如 142601.doc •32· 201018460 此類）化學修飾轉變成本發明化合物。與製備及使用前藥 相關之適用性及技術對於彼等熟習此項技術者而言係眾所 周知。前藥可在概念上分成兩種非排他性種類：生物前體 前藥及載劑前藥。參見 The Practice of Medicinal Chemistry
Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif 2001)。通常，生物前體前藥係較相應活性藥物化合物為非 活性或活性較低之化合物，其含有一或多個保護基團且可 藉由代謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形式及任 何釋放之代謝產物二者皆應具有可接受之低毒性。 載劑前藥係含有輸送部分（例如，改善攝取及/或對作用 =點之局部遞送的部分）之藥物化合物。期望在此一裁劑 前藥中，藥物部分與輸送部分之間之連接為共價鍵，前藥 較藥物化合物為非活性或活較為低，且任—釋放之輸送部 ^係可接受性地無毒i於其中輸送部分意欲增加攝取之 前藥而言’輸送部分之釋放通常應迅速。在其他情形下， =使用可提供慢釋放之部分（例如，某些聚合物）或其他 二(例如環糊精)。舉例而言’載劑前藥可用於改善—或 下列性質：增加親脂性、增加藥理學效應之持久性、 曰位點特異性、降低毒性及副反 配物（例“ ^ 汉，次汉吾樂物調 化學性質):舉::二水溶，、抑制不期望之感官或生理 且有至小 '3，可猎由（a)羥基與親脂羧酸（例如， 親脂醇S列—如個親且脂部分之叛酸）之醋化、或鬚酸基圏與 之醋化來增力，脂有:。》一個親脂部分之醇，例如脂肪醇) 142601.doc • 33- 201018460 實例性前藥係（例如）游離羧酸與硫醇之s-醯基衍生物及 醇或苯酚之〇-醯基衍生物的酯，其中醯基具有如本文所定 義之含義。較佳者係在生理條件下可藉由溶劑分解轉化成 母體羧酸之醫藥上可接受之酯衍生物，例如，低碳烧基 6曰、％烧基酯、低碳稀基醋、苄基醋、單-或二_取代低碳 烷基酯（例如α-(胺基、單-或二-低碳烷基胺基、羧基、低 碳烷氧基羰基）-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯基氧基、低碳烷 氧基羰基或二-低碳烧基胺基羰基）_低碳烧基酯（例如新戊 醯氧基曱酯））及諸如業内所習用者。此外，將胺掩蔽為經 芳基叛氧基甲基取代之衍生物，其在活體内可藉由酯酶發 生解離從而釋放游離藥物及甲醛（Bundgaard，j Med
Chem. 25〇3 (I989))。另外，使用N-醯氧基曱基來掩蔽含 有酸性NH基團（例如咪唑、醯亞胺、吲哚及諸如此類）之藥 物（Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier (1985))。將經 基掩蔽為酯及醚。EP 039,051 (Sloan及Little)揭示了曼尼希 驗（Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。 另外，本發明之化合物（包含其鹽）亦可以其水合物形式 來獲得或包含其他用於其結晶之溶劑。 本文所用術語「同分異構體」係指具有相同分子式但原 子佈置及構型不同之不同化合物。同樣，本文所用術語 「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明給定化合物 中可存在之各種立體異構構型的任一種且包含幾何異構 體。應理解，取代基可結合至碳原子的對掌性中心。因 此，本發明包含化合物之對映異構體、非對映異構體或外 142601.doc -34- 201018460 消旋體。「對映異構體」係彼此為不可重疊鏡像之立體異 構體對。對映異構體對之1:1混合物為「外消旋」混合 物。若適宜’該術語用於指示外消旋混合物。「非對映異 構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體 異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S體系來詳細說明絕對 立體化學。在化合物係純對映異構體時，每一對掌性碳之 立體化學可指定為R或S。絕對構型未知之解析化合物可端 視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向（右旋或左旋） ® 指定為（+)或（_)。本文所述之某些化合物含有一或多個不 對稱中心且可由此產生對映異構體、非對映異構體、及其 他立體異構形式’ s亥等形式可根據絕對立體化學定義為 (R)-或（S)-。本發明意欲包含所有該等可能之同分異構 體，包含外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。可 使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光活性（以_及（s)_ 同刀異構體或使用習用技術來進行解析。若化合物含有雙 ❹ 鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代之環烷 基，則環烷基取代基可具有順_或反_構型。本發明亦欲包 含所有互變異構體形式。 本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本發明 化合物之生物有效性及性質之鹽且，其在生物上或在其他 方面係期望的。在許多情形下，本發明化合物藉助存在胺 基及/或羧基或相似基團能夠形成酸性及/或鹼性鹽。可使 用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽，例 如’乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫 14260I.doc -35- 201018460 鹽/石炭酸鹽、硫酸氮鹽/硫酸鹽、、樟㈣心、# 檬酸鹽、乙二績酸鹽、乙續賤鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡 庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糠駿酸鹽、六氟磷酸鹽、經苯 醯苯酸鹽、鹽酸鹽/氣化物、氫填駿鹽/漠化物、氫峨酸睡/ 峨化物，乙續酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙 二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸遵、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、 煙驗酸鹽、确酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、雙經 萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸^ 鹽、糠二酸鹽、硬脂 酸鹽、破拍酸鹽、酒石酸鹽、甲笨確酸鹽及三氣乙酸鹽。 可自其衍生鹽之無機酸包含(例如)鹽酸、氫漠酸、硫酸、 石肖酸、鱗酸、及諸如此類。可自其衍生鹽之有機酸包含 (例如)乙酸、丙酸、經乙酸、Μ酸、草酸、馬來酸、丙 二酸、破減、富馬酸、酒石酸、檸㈣、苯 酸、苦杏仁酸、甲項酸、乙續酸、對甲苯績酸、水楊 酸、及諸如此類。可使用無機及有機驗來形成醫藥上可接 受之驗加成鹽。可自其衍生鹽之無機驗包含(例如)、納、 ❿ :、：、錄令鎮、鐵、辞、鋼、猛、銘、及諸如此 尤佳者係録、钟、納、舞及鎂鹽。可自其衍生鹽之有 : = 例如)一級、二級、及三級胺、包含天然存在之 取代胺、環狀胺、驗離子交換樹脂及諸如此類， 胺體=如異丙胺，胺、二乙胺、三乙胺、三丙 學方法自母雜。本發明之醫樂上可接受之鹽可藉由習用化 箄雄T鼓4匕合物、鹼性或酸性部分來合成。通常，該 -可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量之適 142601.doc • 36 - 201018460 宜驗（例如Na、Ca、Mg、或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫 鹽、或諸如此類）反應來製備，或藉由使游離鹼形式之該 等化合物與化學計量量之適宜酸反應來製備。該等反應通 常係在水或有機溶劑、或二者之混合物中實施。通常，若 可行，則較佳為非水性介質，例如，乙趟、乙酸乙醋、乙醇、 ' 異丙醇、或乙腈。可在（例如）「Remington's Pharmaceutical • Sciences」’第 20版，Mack Publishing 公司，Easton，Pa.， (1985)、及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties， ❹ Selection, and Use」，Stahl及Wermuth (Wiley-VCH，Weinheim， Germany，2002)中發現其他適宜鹽之列表。 本發b月包含所有醫藥上可接受之經同位素標記之本發明 化合物（亦即式（I)之化合物），其中一或多個原子由具有相 同原子數但具有與在自然界中通常發現之原子量或質量數 不同之原子量或質量數的原子代替。 本發明亦包含經同位素標記之LpxC抑制劑，除一或多 個原子由原子量或質量數不同於自然界中通常所發現之原 _ 子量或質量數的原子代替外，其與上文所揭示之彼等化合 物在結構上相同。適合納入本發明化合物中之同位素實例 包括：氫的同位素（例如2H及3H)、碳的同位素（例如uc、 ' 13C及14C)、氣的同位素（例如36C1)、氟的同位素（例如 18F)、碘的同位素（例如1231及1251)、氮的同位素（例如13N及 15n)、氧的同位素（例如15〇、17〇及18〇)、磷的同位素（例如 32P)及硫的同位素（例如35s)。 含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明 142601.doc -37- 201018460 化合物、其前藥及該等化合物及該等前藥之 之鹽皆屬於本發明之範圍内。某些經同位素標記：：雙 ，合物(例如彼等其中納入諸如也及弋等放射性同位 二於樂物及/或受質組織分佈分析中。含氣㈣及碳 :C同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。經 “識之本發明化合物及其前藥通常可藉由實施已知或所引 用程序及藉由用易於獲得緬 同位素標識之試劑來素標識之試劑取代未經
本發明提供新穎化合物、包含該等化合物之醫藥調配 =抑制U购办⑹.經基癸醯基）養乙酿葡糖胺脫乙酿 酶（LpxC)之方法、及治療格蘭氏陰性細菌感染之方法。 用較重同位素（例如氛，即2H)進行取代具有更強之代謝 穩定性從而能夠提供某些治療優勢，例如，活體内半衰期 增加或劑量S求量減少’且在某线形下較佳。舉例 而言，在不可交換之烴鍵（例如，C_H)處進純取代可防 止差向異構化及/或活體内之代謝氧化。
經同位素標記之本發明化合物（亦即式⑴之化合物）通常 可藉由彼等熟習此項技術者所習知之習用技術來製備，或 可藉由與彼等闡述於隨附實例及製備部分中者相類似之製 程使用適且經同位素標記試劑代替先前之未經標記試劑來 製備。 本發明化合物可用於治療由内毒素之細菌產生引起且、 尤其係由格蘭氏陰性細菌及在生物合成脂多糖（Lps)或内 毒素中使用LpxC之細菌引起的病狀。 14260l.doc •38- 201018460 本發明化合物亦用於治療患有肺炎、敗血病、囊性纖維 化、或泌尿道感染或對其敏感之患者。本發明化合物亦用 於由脂質A及LPS或内毒素之細菌產生所導致或惡化之病 狀，例如敗is·病、膿毒性休克、全身性炎症、局部性炎 症、慢性阻塞性肺疾病（C〇PD)及慢性支氣管炎之急性加 重（AECB)。對於該等病狀而言’治療包含投與本發明化 合物、或本發明化合物視需要與第二藥劑之組合’其中該 第二藥劑係第二抗菌劑或第二非抗菌劑。 β 對於敗血病、腹毒性休克、全身性炎症、局部性炎症、 慢性阻塞性肺疾病（COPD)及慢性支氣管炎之急性加重 (AECB)而言，較佳之第二非抗菌劑包含含有以下之抗内 毒素：内毒素受體結合抗體、内毒素結合抗體、抗CD14 結合蛋白抗體、抗脂多糖結合蛋白抗體及酪胺酸激酶抑制 劑。 在治療嚴重或慢性呼吸道感染時’本發明化合物亦可與 經由吸入投與之第二非抗菌劑一起使用。該治療中所用之 ® 較佳非抗菌劑包含抗炎错體、非類固醇類抗炎劑、支氣管 擴張劑、黏液溶解劑、抗哮喘治療劑及肺部流體表面活性 劑。具體而言，非抗菌劑可選自由以下組成之群：沙丁胺 醇（albuterol)、布迪奈德（salbuterol)、布地奈德（budesonide)、 倍氣米松（beclomethasone)、地塞米松（dexamethasone)、奈 多羅米（nedocromil)、倍氣米松（beclomethasone)、氟替卡松 (fluticasone)、氟尼縮松（flunisolide)、曲安西龍（triamcinolone)、 布洛芬（ibuprofen)、羅非昔布（rofecoxib)、萘普生（naproxen)、 142601.doc -39- 201018460 塞來考昔（celecoxib)、奈多羅米（nedocromil)、異丙托銨 (ipratropium)、奥西那林（metaproterenol)、"比布特羅 (pirbuterol)、沙美特羅（salneterol)、支氣管擴張劑、黏液 溶解劑、外源性肺泡表面活性劑（calfactant)、貝拉康坦 (beractant)、緒肺鱗脂（poractant alfa)、蘇吩辛（surfaxin)及 阿法鍵道酶（pulmozyme)(亦稱作α錯道酶（domase alfa))。 本發明化合物可單獨或與第二抗菌劑組合用於治療急性 或慢性呼吸道感染，包含：嚴重肺部及醫院感染，例如彼 等由以下所致者：產氣腸桿菌（Enterobacter aerogenes)、 陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae)、大腸桿菌、肺炎克雷 伯菌、奥克西托克雷白桿菌（Klebsiella oxytoca)、奇異變 形桿菌、黏質沙雷菌（Serratia marcescens)、嗜麥芽窄食單 胞菌、綠膿桿菌、洋蔥伯霍爾德桿菌、鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumanii)、木糖氧化產驗菌、腦膜炎腺毒 性黃桿菌（Flavobacterium meningosepticum)、斯氏普羅威 登斯菌及弗氏檸:樣酸桿菌屬；社會性 肺炎感染，例如彼等由以下所致者：流感嗜血菌 (Haemophilus Influenzae)、軍團病桿菌屬、黏膜炎莫拉菌 (Moraxella catarrhalis)、腸桿菌屬、不動桿菌屬、克雷伯 菌屬、及變形桿菌屬；及由諸如以下其他細菌種類導致之 感染：奈瑟球菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬、幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori)、弧菌科（Vibrionaceae)及博德特菌 屬；以及由布魯桿菌屬（Brucella species)、土拉熱弗朗西 絲菌（Francisella tularensis)及 / 或鼠疫耶爾森菌（Yersinia 142601.doc •40- 201018460
Pestis)導致之感染。 本發明化合物亦可與其他藥劑（例如，係或不係式其 他抗菌劑）組合用於治療個體中之細菌感染。 術β吾「組合」意指以一劑量單位形式存在之固定組合， 或用於組合投與之部分套組（其中本發明化合物及組合成 份可同時獨立地投與或在時間間隔内分開投與，該等時間 間隔尤其容許該等組合成份表現協作作用（例如協同作 用）），或其任一組合。 在用於治療格蘭氏陰性細菌時，本發明化合物可用於使 格蘭氏陰性細菌對第二藥劑之作用敏感。 在本發明化合物與第二抗菌劑組合使用時，抗菌劑之非 限制性實例可選自下列群： (1) 大環内醋或酮内醋，例如紅黴素、阿奇黴素、克拉 黴素（clarithromycin)及泰利黴素（teiithromycin); (2) β内酿胺，包含：青黴素，例如青黴素〇、青黴素 V、曱氧西林、苯唾西林、氣嗤西林（el〇xaciiiin)、雙氣西 林（dicloxacillin)、萘夫西林（nafciiiin)、胺苄西林、阿莫 西林（amoxicillin)、羧苄西林（carbenicillin)、替卡西林、 美洛西林（mezlocillin)、哌拉西林、阿洛西林（azl〇ci⑴n)、 替莫西林（temocillin);頭孢菌素，例如頭孢噻吩 (cephalothin)、頭孢匹林（cephapirin)、頭抱拉定（cephradine)、 頭抱π塞咬（cephaloridine)、頭抱》坐林（cefaz〇Hn)、頭抱孟多 (cefamandole)、頭孢呋辛（cefuroxime)、頭孢胺苄（cephalexin)、 頭孢丙烯（cefprozil)、頭抱克洛（cefacl〇r)、氣碳頭孢 142601.doc •41- 201018460 (loracarbef)、頭抱西丁（cefoxitin)、頭孢美嗤（cefinetazole)、頭 抱°塞躬 (cefotaxime)、頭抱嗤肪（ceftizoxime)、頭孢曲松 (ceftriaxone)、頭抱旅酮（cefoperazone)、頭孢他咬（ceftazidime)、 頭孢克肪（cefixime)、頭抱泊將（cefpodoxime)、頭孢布浠 (ceftibuten)、頭抱地尼（cefdinir)、頭孢匹羅（cefpirome)、 頭孢D比肪（cefepime);及卡巴配能（carbapenem)，例如碳青 黴稀（carbapenem)、亞胺培南（imipenem)、美羅培南 (meropenem)及 PZ-601 ; (3) 單環β-内醯胺，例如胺曲南； (4) 啥諾酮，例如萘咬酸（nalidixic acid)、奥索利酸 (oxolinic acid)、諾氟沙星（norfloxacin)、培 I 沙星（pefloxacin)、 依諾沙星（enoxacin)、氧氟沙星（ofloxacin)、左氧氟沙星、 環丙沙星、替馬沙星（temaHoxacin)、洛美沙星 (lomefloxacin)、氣羅沙星（fleroxacin)、格帕沙星 (grepafloxacin)、司帕沙星（sparfloxacin)、曲伐沙星 (trovafloxacin)、克林沙星（clinafloxacin)、加替沙星 (gatifloxacin)、莫西沙星（moxifloxacin)、西他沙星 (sitafloxacin)、加納弗辛（ganefloxacin)、吉米沙星 (gemifloxacin)及帕珠沙星（pazufloxacin); (5) 抗菌胺苯績胺（sulfonamide)及抗菌石黃胺 (sulphanilamide)，包含對-胺苯曱酸、續胺嘴咬（sulfadiazine)、 績胺異0惡唾（sulfisoxazole)、確胺曱0惡0坐（sulfamethoxazole) 及敌續胺嘆e坐（sulfathalidine); (6) 胺基糖苷，例如鏈黴素（streptomycin)、新黴素 142601.doc -42- 201018460 (neomycin)、卡那黴素（kanamycin)、巴龍黴素（paromycin)、 慶大黴素（gentamicin)、妥布黴素（tobramycin)、阿米卡星 (amikacin)、奈替米星（netilmicin)、大觀黴素（spectinomycin)、 西索米星（sisomicin)、地貝卡星（dibekacin)及異帕米星 (isepamicin); (7) 四環素，例如四環素、氯四環素（chlortetracycline)、地 美環素（demeclocycline)、米諾環素（minocycline)、氧四環 素（oxytetracycline)、美他環素（methacycline)、多西環素 ❹ (doxycycline)、特加靈（Tegacyclin); (8) 利福黴素（Rifamycin)，例如利福平（rifampicin)(亦稱 作利福平（rifampin))、利福喷汀（rifapentine)、利福布丁 (rifabutin)、苯并 °惡嗪利福黴素（bezoxazinorifamycin)及利 福昔明（rifaximin); (9) 林可胺，例如林可黴素（lincomycin)及克林黴素 (clindamycin); (10) 糖肽，例如萬古黴素（vancomycin)及替考拉寧 (teicoplanin)； (11) 鏈陽菌素，例如奎奴普丁（quinupristin)及達福普ί丁 (dalfopristin); (12) °坐烧酮，例如利奈嗤胺（linezolid); (13) 多黏菌素（polymyxin)、多黏菌素e (colistin)及黏菌 素（colymycin); (14) 甲氧节咬（trimethoprim)及桿菌肽（bacitracin)。 (15) 流出幫浦抑制劑。 142601.doc -43- 201018460 第二抗菌劑可與本發明化合物組合投與，其中第二抗菌 劑係在本發明化合物之前、同時、或之後投與。若期望同 時投與本發明化合物肖第二藥劑且投與路徑相目，則可將 本發明化合物與第二藥劑調配成相同劑型。含有本發明化 合物及第二藥劑之劑型實例係錠劑或膠囊。 在用於治療嚴重或慢性呼吸道感染時，本發明化合物可 單獨使用或與經由吸入投與之第二抗菌劑組合使用。在吸 入情形下，較佳之第二抗菌劑係選自由以下組成之群：妥 布黴素、慶大黴素、胺曲南、環丙沙星、多黏菌素、多黏 菌素e、黏菌素、阿奇黴素及克拉黴素。 用語化合物之「有效量」係所需或足以治療或預防本文 所述之細菌感染及/或疾病或病狀的量。在一實例中， LPXC抑制劑之有效量係足以治療個體中細菌感染之量。 在另一實例中，LPXC抑制劑之有效量係足以治療個體中 諸如但不限於綠膿桿菌及諸如此類等細菌感染的量。有效 量可端視諸如個體個頭及體重、疾病類型、或本發明具體 化合物等因素而有所變化。舉例而言，本發明化合物之選 擇可影響「有效量」之構成。熟習此項技術者應能對本文 所含因素進行研究並作出關於本發明化合物之有效量的決 定而無需過多實驗。 投與方案可影響有效量之構成。本發明化合物可在細菌 感染開始之前或之後投與個體。此外，若干分開劑量以及 錯開劑量可每天或依次投與，或者該劑量习連續輸注，或 者可係濃注。此外，依據治療或預防情形的緊急程度，本 142601.doc • 44 - 201018460 發明化合物之劑量可按比例增加或降低。 本發明化合物可用於治療如本文所述之病況、病症或疾 病’或者用於製造用以治療該等疾病之㈣組合物。本發 明提供使用本發明化合物治療該等疾病之方法、或含有本 發明化合物之用於治療該等疾病之醫藥製劑。 用語 之 σ物」包含適於投與哺乳動物（例如人類） 製劑。當本發明化合物係作為藥物投與哺乳動物（例如 人類）時，其可以原狀或作為含有（例如）〇.1%至99‘5%(更佳 為’ 0.5。/。至9〇%)活性成份與醫藥上可接受之載劑之組合的 醫藥組合物給予。 片語「醫樂上可接受之載劑」在業内係公認的且包含適 f將本發明化合物投與哺乳動物之醫藥上可接受之材料、 、心物或媒劑。載劑包含液體或固體填充劑、稀釋劑、賦 容劑或封裝材料，該等物質參與將目標藥劑自一： =身體部分攜帶或輸送至另—器官或身體另-部分。i
調其他成份相容且不損害患者之意義上，每種載 劑必須皆係「可接受的」。一些可用作醫藥載 劑之材料實例包含.醃 、可接受之载 粉，例如玉米戮粉及馬鈴箸 /糖，灰 如羧曱基纖維^ % _素及騎生物，例 T土纖隹素鈉、乙基纖維素及 "芽；明膠;滑…賦形劑，例如可素可= 壤;油類，例如花生油、棉籽油、紅花：:及：劑 油、玉米油及豆油；二醇類，例如丙二醇；多=類撤挽 如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯類例 晬，自曰類，例如油酸乙 142601 .d〇c -45- 201018460 ，例如氫氧化鎂及氫氧化 等滲鹽水；林格氏溶液 酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑 鋁；海藻酸；無致熱源的水； (RingeA solution);乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及其他用於 醫藥調配物中之無毒相容物質。 潤濕劑、乳化劑及潤滑劑（例如月桂基硫酸納及硬脂酵 幻以及著色劑、釋放劑、包覆劑、甜味劑、橋味劑及力: 香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於該等組合物中。
醫藥上可接受之抗氧㈣之㈣包含：水溶性抗氧化 劑’例如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫納、偏亞硫酸 氫納、亞硫酸鈉及諸如此類；油溶性抗氧化劑，例如掠棚 酸抗壞血醋、丁基化羥基苯甲喊(BHA)、丁基化經基甲苯 _τ)、印磷月旨 '沒食子酸丙輯、α•生育紛、及諸如此 類；及金屬螯合劑，例如檸檬酸、〔二胺四乙酸 (EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。 本發明調配物包含彼等適於口服、經鼻、吸人、局部、
’、二皮口 3、舌下、直腸、陰道及/或非經腸投與者。該 等調配物可方便地以單位劑型存在且可藉由製藥技術中熟 知之任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單—劑型 之活性成伤之量通常為產生治療效果之化合物的量。通 常’除1〇〇%外，該活性成份之量可介於約1%至約99%之 間，較佳約5%至約，最佳約10。/。至約30%。 製備該等調配物或組合物之方法包含使本發明化合物虚 載劑及（視需要）一或多種輔助成份混合之步驟。一般而、 言’該等調配物藉由以下方式來製備：使本發明化合物與 142601.doc •46- 201018460 液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地混合，且隨 後（若必要）使產物成形。 適於口服投與之本發明調配物可呈下列形式：膠囊、爲 囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑（使用調味基質，通常為薦 糖及阿拉伯膠或磺蓍膠）、粉劑、顆粒；或作為存於含水 或不含水液體中之溶液或懸浮液形式；或作為水包油型或 油包水型液體乳液；或作為酏劑或糖漿；或作為軟錠劑 (使用惰性基質，例如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠）及/ 或作為漱口劑及諸如此類，每一者皆含有預定量的本發明 化合物作為活性成份。本發明化合物亦可作為大丸劑紙 劑或糊劑投與。 在用於口服投與之本發明固體劑型（膠囊、錠劑、丸 劑'糖衣藥丸、粉劑、顆粒及諸如此類）中，活性成份可 與一或多種醫藥上可接受之載劑（例如檸檬酸鈉或磷酸氫 鈣）及/或任一以下成份混合：填充劑或增量劑（例如澱粉、 乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸）；黏合劑（例如羧 甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吼咯啶酮、蔗糖及/ 或阿拉伯膠）’保漏劑（例如甘油）；崩解劑（例如壤脂、碳 酸辦馬铃著或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸 納）’溶液阻滯劑（例如石蠟）；吸收加速劑（例如四級銨化 〇物）’’閏濕劑（例如十六烷醇及甘油單硬脂酸酯”吸收劑 (例如向嶺土及膨潤土）；潤滑劑（例如滑石粉、硬脂酸鈣、 硬t酸鎮' 固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物）； 著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情形τ，醫藥組合物亦 142601.doc •47· 201018460 可包括緩衝劑。在使用諸如乳糖（lactose或milk sugar)以及 高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充 明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組合物作為填充 劑。 可藉由壓製或模壓'來製備錠劑，其視需要含有一或多種 輔助成份。壓製鍵劑可使用黏合劑（例如，明膠或經丙基 曱基纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例 如，羥乙酸澱粉鈉或交聯羧曱基纖維素鈉）、表面活性劑 或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰❹ 性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。 本發明醫藥組合物之鍵:劑及其他固體劑型（例如糖衣藥 丸、膠囊、丸劑及顆粒）可視需要經刻痕或使用諸如腸溶 包膜及其他醫藥調配技術中熟知之包膜等包膜及外殼來製 備。亦可使用（例如）為提供期望釋放特徵之不同比例的經 丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體 對其進行調配以便在，其中提供活性成份之緩慢或控制釋 放。該等固體劑型可藉由（例如）通過細菌截留過濾器過濾 © 或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈可在剛好使用前 /谷於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合 物形式。該等組合物亦可視需要含有遮光劑且亦可為視需 要以延遲方式僅（或優先）在胃腸道之某一部分中釋放活性 成份之組合物。可使用之包埋組合物實例包含聚合物質及 蠟。若適宜，則活性成份亦可呈含有一或多種上述賦形劑 之微膠囊形式。 142601.doc •48· 201018460 Ο 用於口服投與本發明化合物之液體劑型包含醫藥上可接 受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖t及醜劑。除活^ 成份外，液體劑型可含有此項技術中常用的惰性 例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如，乙醇、異丙 醇、碳酸乙i旨、乙酸乙_、㈣、苯甲酸Μ、丙二醇丙 ::3-丁二醇、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚 芽油、撖欖油、藥麻油及芝麻油）、甘油、四氫呋喃醇、 聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯及其混合物。 除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包含佐劑，例如，潤 濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、加香 劑及防腐劑。 除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如經乙氧 基化之異硬脂醇、聚環氧乙烧山梨糖醇及山梨糖醇肝醋、 微晶纖維素、偏氫氧化銘、膨潤土、璦脂及項蓍膠及其混 合物。 用於直腸或陰道投與之本發明醫藥組合物之調配物可以 栓劑形式存在，其可藉由使一或多種本發明化合物與一或 多種適宜非刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該等適宜非 刺激性賦形劑或載劑包括（例如）可可油、聚乙二醇、栓劑 蠟或水揚酸酯，且其在室溫下係固體但在體溫下係液體， 且因此可在直腸或陰道腔内融化並釋放活性化合物。 適於陰道投藥之本發明調配物亦包含含有此項技術中已 知之該等適宜載劑的陰道栓劑、陰道塞、乳膏、凝膠、膏 糊、發泡體或喷霧調配物。 142601.doc -49- 201018460 用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包含粉劑、噴 霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗液、凝膠、溶液、貼劑及吸 入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑 並與可能所需的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 除本發明活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳霜及凝膠可 含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱 粉、磺蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤 土、石夕酸、滑石粉及氧化鋅或其混合物。 除本發明化合物之外，粉劑及喷霧劑可含有賦形劑，例 如礼糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末 或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常用推進劑，例 如氣氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。 經皮貼劑具有額外優點，即提供本發明化合物至身體之 控制遞送。該等劑型可藉由將化合物溶於或分散於適當介 質中而製備。亦可使用吸收促進劑來增加該化合物經過皮 膚的通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或將活性 化&物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。 眼用調配物、眼用軟f、粉劑、溶液及諸如此類亦涵蓋 於本發明範圍内。 | 適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包括一或多種本 發明化合物以及一或多種醫藥上可接受之無菌等滲之含水 或不含水溶液、分散液、懸浮液或乳液、或無菌粉劑，該 等無菌粉劑可在剛好使用前重構成無菌可注射溶液或分散 液’該等醫藥組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑'抑菌劑、 142601.doc 201018460 之血液等滲之溶質或懸浮劑或增 可使調配物與預期接受者 稠劑。 實發明醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之 貫例包含水、乙醇、客； 夕兀醇（例如，甘油、丙二醇、聚乙 二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如撖欖油)及 可注射用有機8旨（例如油酸㈢）。舉例而言，藉由使用諸 如㈣脂等包覆材料、保持所需粒徑（對於分散劑而言）及 使用表面活性劑可保持適當的流動性。
等，且口物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化 劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由引人各種抗細菌及 抗真菌劑來確保，舉例而言，對經基苯甲酸烧基醋、氯丁 醇、苯❹㈣及諸如此類m合物中錢望包含等 滲劑，例如糖、氯化納及諸如此類。另外，藉由納入延遲 吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)可達成可注射醫藥 形式之長效吸收。 在某些情形下，為延長藥物功效，期望減緩來自皮下或 肌内注射之藥物的吸收。此可藉由使用水溶性差之結晶或 非晶型材料的液體懸浮液來達成。因而，藥物吸收速率需 視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形 式而疋。或者，可藉由將非經腸投與之藥物溶解或懸浮於 /由媒劑中來達成該藥物形式之延遲吸收。 注射用儲積形式係藉由在生物可降解聚合物（例如聚交 s曰-聚乙醇酸交酯）中形成目標化合物之微膠囊基質來製 備。端視藥物與聚合物之比例及所用具體聚合物之屬性， I42601.doc -51 - 201018460 可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含 聚（原酸酯）及聚（酸酐）。儲積注射用調配物亦可藉由將藥 物包袠入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 本發明製劑可口服、非經腸、局部或直腸給予。當然， 其係以適於每種投與路徑之形式給予。舉例而言其可呈 鍵劑或勝囊形式藉由注射、吸人投與；以眼睛洗劑、軟 膏、栓劑等形式藉由注射、輸注或吸入投與；以洗劑或軟 膏形式局部投與；及以栓劑形式直腸投與。ασ服投與較 佳0
本文所用片語「非經腸投與」及「以非經腸方式投與」 意指除經腸及局部投與以外的投與方式，通常係藉由注射 且包含（但不限於）經靜脈内、經肌内、經動脈内、經鞘 内、經英膜内、經眼窝β、經心臟内、經皮内、經腹膜腔. 内、經氣管、經皮下、經表皮下、經關節内、經囊下、經 蛛網膜下、經脊柱内及經胸骨内注射及輸注。 本文所用片語「全身投與 - 以全身方式投與」
「末梢投與」及「以末梢形式投與」意指以不同於直接 入中樞神經系統之方式投與化合物、藥物或其他材料， 使其進入患者全身且由此經受代謝及其他類似過程，例 經皮下投與。 該等化合物可藉由任—適宜投與路徑投與人類及其他動 物用於治療，該等投與路役包含口服、經鼻（如以（舉例而 s)噴霧形式)、經直腸、經陰道内、非經腸、經腦池内及 包含口含及舌下之局部(如以粉劑、軟膏或滴液形式)投 142601.doc •52- 201018460 與。 不管選擇何種投與路徑，本發明化合物皆 形式及/或本發明醫藥組合物形式使用，ϋ由彼等二b =術者所習知之習用方法將其調配成醫藥上可接受之劑 本發明醫藥組合物中活性成份之實際劑量可 以獲得對於特定患者、組合物及投與模式達_望治療反 應而對患者不具毒性之有效活性成份量。 ’、 所選劑量端視各種因素而定，該等因素包含所用本發明 特定化合物或其_、鹽或醯胺之活性、投與路徑、投 間、所用特定化合物之排泄速率、治療持續時間、與^用 特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、待 :療患者之年齡、性別、體重、身體狀況、健康狀況及先 刚病史及已為醫學技術中所熟知之類似因素。 具有-般技術之醫師或獸醫可容易地麵並處方所需醫 藥組合物之有效量。舉例而言’為達成期望治療效果，醫 師或獸㈣始可以低於所需值投與醫藥組合物_所用本發 明化合物之劑量’並逐漸增加該劑量直至已達成該 果。 -般言之’本發明化合物之適宜日冑量係可有效產生治 療效果之最低劑量之化合物的量。此一有效劑量通常端： 上述因素而定。通常’對於患者當用於指明鎮痛效果時， 本發明化合物之靜脈内及經皮下劑量介於約毫克/公 斤體重/天至約100毫克/公斤體重/天、更佳約〇 〇1毫克/公 142601.doc -53· 201018460 斤/天至約50毫克/公斤/天、且仍更佳約1.0毫克/公斤/天至 約100毫克/公斤/天之間。有效量係可治療細菌感染之量。 若需要，有效日劑量之活性化合物可作為分開投與之 2、3、4、5、6或更多個分次劑量以適宜間隔於當天視需 要以單位劑型投與。 就本發明化合物而言，儘管可單獨投與’但較佳作為醫 藥組合物投與該化合物。 合成程序 本發明化合物係使用彼等熟習此項技術者所習知之程序 ❹ 自通常可購得之化合物製備’該等程序包含（但不限於）下 列條件之任一或多個： 在本文範圍内，除非上下文另有說明’否則僅將不係本 發明化合物之尤其期望最終產物之成份且容易去除之基團 稱為「保護基團j 。舉例而言’該等保護基團對官能團之 保護、保護基團本身、及其裂解反應闡述於諸如以下標準 參考著作中：Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, © Germany. 2005。第 41627 頁(URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version，第 48 卷)）；J. F. W. McOmie， 「Protective Groups in Organic Chemistry」，Plenum Press，London及New York 1973 ; T· W. Greene及P. G. M. Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第 3版 ’ Wiley, New York 1999 ;「The Peptides」，第 3卷（E. Gross及J. Meienhofer編輯），Academic Press，London及New York 1981 ; 「Methoden der organischen 142601.doc • 54· 201018460
Chemie」（Methods of Organic Chemistry)，Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 ; H.-D. Jakubke 及 H. Jeschkeit， 「Aminosauren，Peptide, Proteine」 (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach，及 Basel 1982 ;及 Jochen Lehmann,「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保護基團之特性係可藉由（例如）溶劑 _ 分解、還原、光解或者在生理條件下（例如，藉由酶切）容 易地去除（亦即不發生不期望之副反應）。 具有至少一個鹽形成基團之本發明化合物之鹽可以本身 習知之方式製備。舉例而言，具有酸基之本發明化合物之 鹽可藉由下列而形成：（例如）用金屬化合物（例如，適宜有 機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽）、用有機鹼金 屬或驗土金屬化合物（例如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳 酸氫鹽，例如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）、 ® 用相應的鈣化合物或用氨或適宜有機胺處理該等化合物， 較佳使用化學計量量或僅稍微過量的鹽形成試劑。本發明 化合物之酸加成鹽係以常用方式獲得，例如，藉由用酸或 適宜陰離子交換試劑處理該等化合物。舉例而言，含有酸 性及鹼性鹽形成基團（例如，游離羧基及游離胺基）之本發 明化合物之内鹽可藉由（例如）用弱鹼將鹽（例如酸加成鹽） 中和至等電點或藉由用離子交換劑處理來形成。 鹽可以常用方式轉化為游離化合物；金屬及銨鹽可藉由 142601.doc •55· 201018460 (例如）用適宜酸處理進行轉化，且酸加成鹽可藉由（例如） 用適宜驗性試劑處理進行轉化。 根據本發明可獲得之同分異構體之混合物可以本身習知 之方式分離成單獨的同分異構體；非對映異構體可藉由 (例如）在多相溶劑混合物之間分配、重結晶及/或層析分離 (例如經過矽膠或藉由（例如）中等壓力液相層析經過反相管 柱）加以分離，且外消旋體可藉由（例如）與光學純鹽形成試 劑形成鹽並分離如此獲得之非對映異構體混合物（例如藉 助分步結晶或藉由層析經過光學活性管柱材料）加以八 離。 刀❹ 可根據標準方法（例如，使用層析方法、分佈方法、（重） 結晶及諸如此類）對中間體及最終產物實施處理及/或 化。 通用處理條件 一般而言，下歹用於本揭示内容全文中所述之所 程。 響 合成本發明化合物之過程步驟可在本身已習知之反應條 件下實施，該等條件包含具體所述之彼等：在溶 釋 劑不存在下或通常存在下，該等溶劑或稀釋劑包含（例如） 對所用試劑呈惰性並使其溶解之溶劑或稀釋劑；在觸媒、 縮合劑或中和劑（例如離子交換劑，例如陽離子交換劑， 例如，呈H+形式’此端視反應及，或反應物之屬性而定）不 存在下或存在下；在低溫、正常溫度或高溫下（例如溫度 介於約-刚。C至約㈣之間，包含(例如)約俄至約 14260l.doc -56 - 201018460 150°C ’例如在-80°C至-60°C下，在室溫下，在-20°C至 40°C下或在回流溫度下）；在常壓下或在密閉容器中，其 中該容器係在適宜壓力下及/或在惰性氣氛中，例如在氬 或氮氣氛下。
在該等反應之所有階段，所形成同分異構體之混合物皆 可分離成單獨的同分異構體（例如非對映異構體或對映異 構體）或分離成任何期望之同分異構體混合物（例如外消旋 體或非對映異構體混合物）’例如，類似於Science 〇f Synthesis. Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany. 2005 中所述之方 法。 除非該等過程之闞述中另有說明，否則適合任一特定反 應之彼等溶劑可自其加以選擇之溶劑包含具體所述之彼 等，或者（例如）水、酯（例如低碳烷基-低碳鏈烷酸酯，例 如乙酸乙S曰）、醚（例如脂肪族趟，例如乙_)或環喊（例如 四氫呋喃或二噁烷）、液體芳香族烴（例如苯或甲苯）、醇 (例如甲醇、乙醇或1-或2_丙醇）、腈（例如乙睛）、函代煙 (例如二氣甲⑥或氣仿）、酿胺（例如二甲基曱醯胺或二甲基 乙醯胺）、鹼（例如雜環狀氮鹼，例如吡啶或n_甲基吡咯啶_ 2-酮）、羧酸酐（例如低碳鏈烷酸酐，例如，乙酸酐）、環 狀 '直例如環己燒、μ或異纽）或彼等 溶劑之混合物（例如水溶液）。該等溶劑混合物亦可藉由（例 如）層析或分配用於處理中。 化合物（包含其鹽）亦可以水合物形式獲得，或其晶體可 142601.doc •57- 201018460 (例如）包含用於結晶之溶劑。可存在不同晶型。 本發明亦係關於下列過程之彼等形式：其中在該過程任 一階段作為中間體獲得之化合物係用作起始材料並實施其 餘過程步驟’或其中起始材料係在反應條件下形成或以衍 生物形式（例如以受保護形式或以鹽形式）使用，或藉由本 發明方法獲得之化合物係在過程條件下產生並原位進一步 經受處理。 本發明亦係關於可在活體内轉化成如本文所述之本發明 化合物之本發明化合物前藥。因而，若適宜及方便，任何 提及本發明化合物皆應理解為亦提及本發明化合物之相應 前藥。 根據上文所述’本發明在又一態樣中提供： *醫藥組合，包括a)第一藥劑，其係本發明化合物，例 如式I或其任一子式之化合物，及b)助劑，例如，如 上所定義之第二藥劑。 •如上所定義之方法，包括共投與（例如同時或依序）治 療有效量之本發明化合物（例如，式〗或其任一子式之 化合物）及助劑（例如，如上所定義之第二藥劑）。 本文所用術語「共投與」或「組合投與」或諸如此類用 語意指涵蓋向單個患者投與所選治療劑並意欲包含其中無 需以相同投與路徑或在相同時間投與試劑之治療方案。固 定組合亦屬於本發明範圍。與僅施加一種醫藥活性成份之 單一療法相比，投與本發明之醫藥組合可產生有益效應， 例如協同治療效應。 142601,do, •58· 201018460 本發明組合之每一組份皆可單獨、一起、或 合投與。 /再任-組 本發明化合物與任一其他藥劑可以分開劑型進行調配。 或者，為減少投與患者之劑型數量，本發明化合物與任己^ 其他藥劑可以任一組合形式一起調配。舉例而言，:發曰 抑制劑化合物可以一種劑型進行調配而其他藥劑可以另： 種劑型一起調配。任何分開劑型皆可同_或在不同時間投 或者，本發明組合物包括如本文所述之其他藥劑。 組份皆可以單獨組合物、組合組合物、或以單一組合 式存在。 & 本發明例證 藉由下列實例進-步闡述本發明，但其不應視為進 限制本發t接受各實财利之分析。該等分析中 效論證可預示在個體中之功效。 通用合成方法 用來合成本發明化合物之所有起始材料、結構單元、試 酸、驗、脫水劑、溶劑及觸媒皆市面有售或可藉由熟 ^項技術者所習知之有機合成方法來製得_uben_Weyl 第 4版，1952, Methods of η . 坐、 〇f〇rganic 如讣_，Thieme，第 21 卷）。此外，本發明化人私 羽“从 。物可藉由如下列實例中所示為熟 %此項技術者所習知之有機合成方法來製得。 ' 縮寫列表
Ac 乙醯基 142601.doc •59- 201018460
ACN AcOEt/EtOAc AcOH aq Ar Bn Bu CDI CH3CN DBU Boc20 DCE DCM DiBAl-H DIPEA DMAP DMF DMSO El Et2〇 Et3N 乙醚（ether) EtOAc EtOH 乙腈 乙酸乙酯 乙酸 水性 芳基 苄基 丁基（nBu=正-丁基，tBu=第三-丁基） 羰二咪唑 乙腈 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 二碳酸二-第三丁基酯 1,2-二氣乙烷 二氣曱烷 二異丁基氫化鋁 N-乙基二異丙胺 二甲胺基吡啶 N，N'-二曱基甲醯胺 二甲基亞硬 電喷射離子化 乙醚 三乙胺 乙醚 乙酸乙酯 乙醇 142601.doc •60- 201018460 春 FC 急驟層析 h 小時 HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N,Ν',Ν'-四 曱基脲鏽六氟磷酸鹽 HBTU 0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν’-四甲基脲 鏽六氟磷酸鹽 HC1 鹽酸 HMPA 六曱基磷醯胺 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 南效液相層析’ H20 水 L 公升 LC-MS 液相層析質譜 LiHMDS 雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰 MgS04 硫酸鎮 Me 甲基 Mel 碘曱烧 MeOH 甲醇 mg 毫克 min 分鐘 mL 毫升 MS 質譜 NaHC03 碳酸氫鈉 Na2S〇4 硫酸鈉 142601.doc • 61 - 201018460 nh2oh 羥胺 Pd/C 炭載把 Pd(OH)2 氫氧化鈀 PG 保護基團 Ph 苯基 Ph3P 三苯基膦 Prep 製備型 Rf 前沿之比率 RP 反相 Rt 保留時間 rt 室溫 Si02 矽膠 SOCl2 亞硫酿氣 TBAF 四丁基氟化銨 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 HPLC方法： 方法A : HPLC儀器：Gilson 管柱：Waters SunFire™ Prep. C18 OBD™，5 μιη，30x100 mm。 溶劑：CH3CN (0.1% TFA) ; H20 (0.1% TFA) 梯度：0·12 min·: 20-35% CH3CN ; 40 mL/min。 142601.doc -62- 201018460 方法B : HPLC儀器：Gilson 管柱：XTerraR Prep MS C18 OBDTM，5 μιη，3〇xl〇〇 mm。 溶劑：CH3CN(3°/〇正丙醇）；H20(3%正丙醇） 梯度：0-15 min.: 10-90% CH3CN ; 20 mL/min。 LC-MS方法： 方法1 : LC-MS方法，使用寬範圍（5-95%)梯度及酸性流動相（0.1〇/o ® 甲酸）。電喷射質譜（+)及（-)，DAD-UV層析圖200-400 nm， 掃描範圍為 120-1500 Da。梯度：5-95% MeCN，2 min (2 mL/min)，注射2 μί。管柱：Inertsil C8-3，3·0 cmx33 mm><3.0 μιη, 40°C 。 方法2 : LC-MS方法，使用寬範圍（5-95%)梯度及中性流動相（5 mM NH4+HCOO-)。電喷射質譜（+)及（-)，DAD-UV層析圖 200-400 nm，掃描範圍為 120-1500 Da。梯度：5-95% MeCN， ❿ 2 min (2 mL/min)，注射2 pL。管柱：Inertsil C8-3，3 cm><33 mm><3.0 μηι，40°C。 方法3 : ' 一般LC-MS方法，使用酸性流動相（〇· 1%曱酸）及快速梯 度。電喷射質譜（+)及㈠，DAD-UV層析圖200-400 nm，掃 描範圍為 120-1500 Da。梯度：20-80% MeCN，2 min (2 mL/min) ’ 注射2 μΐ^。管柱：Inertsil ODS3, 3 cm><33 mm><3.0 μιη，40〇C。 H2601.doc -63- 201018460 方法4 : 針對極性化合物之LC-MS方法，使用酸性流動相（0· 1%曱 酸）及慢（0_100%)梯度。電喷射質譜（+)及（-)，DAD-UV層 析圖 200-400 nm，掃描範圍為 120-1500 Da。梯度：0-100% MeCN，2 min (2 mL/min)，注射2 pL。管柱：Inertsil ODS3, 3 cm><33 mm><3.0 μιη, 40°C 0 方法5 .· 針對極性化合物之LC-MS方法，使用中性流動相（5 mM NH4+HCOO-)及慢（0-100°/。）梯度。電喷射質譜（+)及（-)， DAD-UV層析圖200-400 nm，掃描範圍為120-1500 Da。梯 度：0-100% MeCN，2 min (2 mL/min)，注射2 pL。管柱： Inertsil ODS-3, 3 cm><33 mm><3.0 μιη, 40°C 實例1 : N-(l-(l-胺基環丙基）-2-(羥胺基）-2-側氧基乙基）-4-(丁-2-炔基氧基）苯曱醢胺（化合物1)
在〇°C下將氫化鈉礦物油分散液（60重量％，0.17 g，7.23 142601.doc •64- 201018460 mmol)添加至存於二曱基甲酿胺（20 mL)中之4-經基苯甲酸 曱酯（1.0 g, 6.57 mmol)溶液中。將混合物攪拌1小時然後 添加1-溴-2-丁块（0.96 g, 7.23 mmol)。將反應混合物逐漸 升溫至室溫並攪拌過夜。使用氣化銨飽和溶液將反應物猝 滅且使用乙酸乙酯進行萃取。使用鹽水洗滌合併之有機 層。藉由MgS04乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。在矽 膠（梯度：EtOAc/己烷；0:1至1:1)上層析殘餘物以獲得la (0.79 g)。實驗值：m/z ES+=205。 φ 步驟1-B :
將存於70%曱醇水溶液（1 N，19 mL)中之氫氧化鉀溶液 添加至存於THF (20 mL)中之la (0.79 g, 3.87 mmol)溶液 中。將反應物在室溫下攪拌24小時。然後在真空下去除溶 ⑩ 劑且然後使用乙酸乙酯（200 mL)稀釋，然後使用1 N之HC1 溶液（25 mL)酸化至pH 2。使用鹽水洗滌合併之有機層。 藉由MgS04乾燥有機層、過濾並在真空中濃縮以獲得lb (0.71 g)。實驗值：m/z ES- = 189。 步驟1-C :
V 1c 0 向存於二氯甲烷（40 mL)及DMF (10 mL)中之lc (5.0 g， 142601.doc -65- 201018460 25，0 mmol)溶液中依序添加 HATU (10.5 g，27.5 mmol)及二 異丙基乙基胺（12.0 mL，75.0 mmol)。將反應物在室溫下搜 拌1小時然後添加N，0-二甲基羥基胺HC1鹽（2.80 g，28.0 mmol)。將反應物在室溫下挽拌24小時。然後使用乙酸乙 酯（200 mL)稀釋反應物，然後使用1〇%檸檬酸、碳酸氫鈉 飽和溶液及鹽水洗滌。藉由MgS04乾燥有機層，過濾並在 真空中濃縮。在矽膠（梯度：EtOAc/己烷；0:1至1:1)上層 析殘餘物以獲得Id (5.24 g)。實驗值：m/z ES+=245。 步驟1- D :
將存於一氣甲烧（20 mL)中之Id (1.39 g，5.73 mmol)溶液 冷卻至-78°C且逐滴添加存於二氣曱烧中之1 μ DiBAl-H溶 液。將反應物在-78°C下攪拌3小時且然後使用洛瑟耳鹽 (Rochelle saUii N溶液（25 mL)將其猝滅。然後用二氣甲 烧萃取水相。藉由MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾並在真 空中濃縮。在矽膠（梯度：EtOAc/己烷；0:1至1:1)上層析 殘餘物以獲得le (〇_57 g)。實驗值：m/z ES+=186。 步驟1-E :
向存於水（20 mL)及甲醇（16 mL)中之化合物le溶液中添 142601.doc 201018460 加氡化鉀（401 mg，6.15 mmol)及氣化銨（329 mg，6.15 mmol)。然後將反應物加熱至45 °C保持12小時。然後藉由 添加碳酸氫鈉飽和溶液將反應物猝滅。然後用乙酸乙酯萃 取水相。藉由NasSCU乾燥合併之有機層、過濾並在真空中 濃縮以獲得If (0.20 g)。實驗值：m/z ES+=212。 步驟1-F :
向存於二氣甲烷（1〇 mL)及DMF (10 mL)中之lb (250 mg， 1.31 mmol)溶液中依序添加 HATU (500 mg，1.31 mmol)及 二異丙基乙基胺（0.68 mL，3.93 mmol)。將反應物在室溫下 授拌1小時且然後將If (2〇〇 mg，ΐ·〇 mm〇i)添加至反應物 中。將反應物在室溫下攪拌24小時。使用乙酸乙酯（100 mL)稀釋反應物’且使用1〇%檸檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液 及鹽水洗滌。藉由MgS04乾燥有機層，過濾並在真空中濃 縮。在矽膠（梯度：EtOAc/己烷；0:1至1:1)上層析殘餘物 以獲得 lg (125 mg)。實驗值：m/z ES+=384。 步称1-G :
142601.doc -67· 201018460 向存於 CH2C12 (2 mL)中之 lg (24 mg，0.0625 mmol)溶液 中添加存於無水MeOH (2 mL)中之HC1飽和溶液。將反應 物授拌過夜《然後乾燥反應物且在真空中濃縮以獲得lh (20 mg)。實驗值：m/z ES+=317。 步驟1-H :
向存於曱醇（2 mL)及乙腈（2 mL)中之lh (20 mg，〇.079 mmol)溶液中添加羥基胺之50%水溶液（2 mL)。攪拌過夜 後’藉由反相層析（方法A)直接純化粗製反應混合物。；東 乾產物可獲得標題化合物1 (10 mg)。LC-MS方法4， Rt=0.90 min.；實驗值 m/z ES+=318 及 ES-=316。 NMR(400 MHz，DMSO-d6，TFA鹽）：δ=9·16 (s，1H)，8.46 (d， 1H), 7.88 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.29 (d, 1H), 1.84 (s，3H)，1.25 (m, 1H), 1.03 (m，1H)，0.92-0.82 (m，5H)。 實例2 : N-(3-胺基-1-(羥胺基）-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基）_ 丁-2-炔基氧基）苯甲雄胺（化合物2)
142601.doc -68 - 201018460 步驟2-A :
2a
Vn〇2+ 〇^f〇+NH
’ OH 根據 J. Chem. Soc. Perkin· Trans. 1，1999, 2659-2660 中 所述之程序合成化合物2a。 步驟2-B :
SOCI2, MeOH
2a 2b 將亞硫醯氯（ll_〇 g，92.4 mmol)緩慢添加至存於MeOH (5 0 mL)中之2a (3.00 g，18.5 mmol)混合物中，且將溶液在 70°C -75°C下攪拌8天。每日向反應混合物中添加額外 MeOH (5 mL)及SOCl2 (1.0 g)。在減壓下去除揮發物以獲 得3.90 g固體產物2b。 步驟2-C :
在60°C下於二氯曱烷（20 mL)中將lb (400 mg, 2.11 mmol) ' 2b (692 mg, 3.26 mmol) ' HATU (1.20 g, 3.16 mmol)及 DIPEA (876 mg, 6.77 mmol)之混合物加熱 1天。去 除揮發物且使用矽膠層析純化殘餘物以獲得560 mg產物 142601.doc -69- 201018460
2c。實驗值：m/z ES+=349, ES-=347。 步驟2-D :
向 2c (690 mg, 1.98 mmol)、E.tOH (25 mL)、水（1 mL)及 鋅粉末（2.82 g, 43.4 mmol)之混合物中添加乙酸（5.86 g, 9.77 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40 min。藉由過 濾去除固體且然後使用EtOH洗滌。在減壓下自合併之洗 脫液中去除揮發物。將THF (10 mL)、DCM (10 mL)、 NaHC〇3(飽和水溶液，15 mL)及（Boc)2〇 (950 mg, 4.36 mmol)添加至蒸發殘餘物中，且將混合物在60°C下攪拌 7 h。使用DCM將反應混合物萃取三次。藉由Na2S04乾燥合併 之DCM層且然後進行濃縮。藉由矽膠層析（10%-30%EtOAc/庚 烷）純化殘餘物以獲得605 mg 2d。實驗值：m/z ES+=419。 步驟2-E :
142601.doc -70- 201018460 對掌性分離（管柱：ChiralPak AS-H 21 mmx250 mm; 80%庚烷，20% IPA ; 14 mL/min.;運行 22 min)2d 以獲得 兩種純對映異構體2e. 1 (對掌性管柱上之第一峰）及2e.2(對 掌性管柱上之第二峰）。 步驟2_F :
將三氟乙酸（2 mL)添加至存於DCM (10 mL)中之2e.2 (440 mg，1.05 mmol)溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌 半小時。在減壓下去除揮發物。向殘餘物中添加MeOH (5 mL)及NH2OH (50%水溶液，3 mL)後，將混合物在室溫下 攪拌過夜。藉由HPLC(HPLC方法A)純化反應混合物且藉 由凍乾乾燥含有2之分離部分以獲得391 mg TFA鹽。實驗 ❷值：m/z ES+=320及 ES-=318。
步琢2-G 向存於 ACN/H20 (3:1，15 mL)中之 2之 TFA鹽（153 mg)溶 液中添加HC1 (1.0 Μ水溶液，530 uL, 1.5 eq.)且對混合物 實施冷凍乾燥。再次重複此過程（只是使用50 uL HC1 (1.0 Μ 水溶液））以得到2之白色固體HC1鹽。LC-MS方法1， Rt=0.58 min.;實驗值：m/z ES+=320 及 ES-=318。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ=11.2 (s，1H), 9.21 (s, 1H)， 142601.doc -71- 201018460 8.33 (d，1H)，8.04 (bs，3H)，7.94 (d，2H)，7.06 (d，2H)，4.83 (q, 2H), 4.68 (d, 1H), 1.83 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H) 實例3 N· (3-胺基-1-(經胺基）-3-甲基-1-側氧基丁烧_2_ 基）-4-(丁-2-炔基氧基）苯甲醢胺（化合物3)
使用與製備化合物2時所有程序相同之程序自在步驟2_E 中製得之對映異構的純起始材料2e.l來製備化合物3(例 如，化合物2之另一對映異構體）。LC-MS方法1，Rt=〇.59 min·;實驗值：m/z ES+=320 及 ES-=318。4 NMR(4O0 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ=11.2 (s, 1H), 9.20 (bs，1H), 8.39 (bs，1H)，8.11 (bs，3H)，7.96 (d, 2H)，7.05 (d，2H), 4.83 (q, 2H), 4.68 (d, 1H), 1.83 (t, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s，3H)。 實例4 N-(3·胺基-1-(趣胺基）-3 -甲基-1-側氧基丁烧_2_ 基）-4-(4,4-二甲基戊-2-快基氧基）苯甲雄胺（化合物4)
(外消旋髏） 142601.doc •72· 201018460 步驟4-A :
EtMgBr (HCHO)n -
OH
在-78°C下向存於THF (10 mL)中之3, 3-二曱基-丁-1-炔 (1.50 g, 18.3 mmol)溶液中添加乙基溴化鎮（7.32 mL，3 Μ， 存於Et20中，22.0 mmol)，且將混合物在-78°C下攪拌半小 時。將多聚甲醛（1.02 g)添加至反應混合物中然後將混合物在 室溫下攪拌2天。添加水以猝滅反應物且使用DCM將反應混 合物萃取三次。藉由Na2S04乾燥合併之DCM層、濃縮且使用 矽膠層析（10%-20% EtOAc/庚烷）純化以獲得4a (340 mg)。 步驟4-B :
.在0°C下向存於THF (15 mL)及二氣曱烷（15 mL)中之4a (330 mg，2·95 mmol)、4-經基苯曱酸曱醋（680 mg，4_47 mmol)、Ph3P (2.3 6 g，9.00 mmol)的混合物中添加偶氮二曱 酸二異丙基酯（1.92 g，95%，9.02 mmol)。將混合物在0°C下 攪拌3 h，且然後在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除THF及 二氣甲烷。使用矽膠層析（1〇%-20% EtOAc/庚烷）純化殘餘 物以獲得0.37 g固體產物。 142601.doc -73- 201018460 步驟4-C :
NaOH Ο
在室溫下將4b (370 mg，1.50 mmol)、NaOH(5 mL，1 Ν水 溶液）、THF (5mL)及MeOH (5 mL)之混合物攪拌過夜。然 後在真空下去除THF及MeOH且使用HC1 (1 N水溶液）猝滅 殘餘物。過濾自溶液中沉澱出之固體、使用水沖洗且在真 空下乾燥以獲得4c (300 mg)。實驗值：m/z ES-=231。
步驟4-D
使用類似於步驟2-C中2c之合成的程序自4c及2b製備化 合物 4d。實驗值：m/zES+=391 及 ES-=389 步驟4-E :
將乙酸（1.52 g，25.3 mmol)添加至 4d (220 mg，0_ 5 6 mmol)、EtOH (10 mL)、水（1 mL)及辞粉末（733 mg，11.3 mmol)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。過 142601.doc -74- 201018460
濾混合物且使用EtOH洗滌固體殘餘物。在分壓下濃縮合 併之濾液。向殘餘物中添加MeOH (2 mL)及NH2OH (50%， aq，1.5 mL)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。使用 HPLC(HPLC方法A)純化反應混合物。藉由凍乾乾燥含有4 之TFA鹽的部分。使用步驟2-G之條件製備化合物4之鹽酸 鹽。LC-MS方法2，Rt=0.94 min.;實驗值：m/z ES+=362&ES-=360。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ=11.2 (s，1H)， 9.20 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (bs, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.68 (d, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.18 (s, 9H) 實例5 : N-((1R，2S)-1_胺基-1·環丙基-3-(羥胺基）-3-側氧基 丙烷-2_基）-4-(丁_2-炔基氧基）苯甲醢胺（化合物5)
5之絕對立體化學的確定係基於類似曼尼西反應（Mannich reaction):參見 Org.Lett·，第 6卷（16)，2004, 2789-2792。 步驟5-A :
142601.doc -75- 201018460 將存於無水二氣甲烷（200 mL)中之環丙烷曱醛5a (0.902 g， 12.88 mmol)、R-(-)-對甲苯磺醯胺 5b (2_0 g, 12.88 mmol) 及乙醇鈦（IV) (14·7 g，64.4 mmol)的溶液在回流下加熱8小 時’然後將反應物冷卻至0°C且使用水（200 mL)猝滅。過 渡出白色濾餅、使用二氣甲烷洗滌且濃縮合併之濾液。藉 由矽膠層析（梯度：EtOAc/庚烷；10%-40%)純化粗製濃縮 液以獲得5c (1.35 g)。 步驟5-B :
5e 在_78C下向存於無水THF (170 mL)中之乙酸（二节基胺 基）乙酯5d (9.15 g，32.3 mmol)溶液中逐滴添加存於THF中 之 1 N LiHMDS (32.3 mL，32.3 mmol)。將混合物授拌 1 hr 且然後逐滴添加存於THF (10 mL)中之5c溶液。將反應混 合物在-78C下挽拌30分鐘，藉由添加餘和NH4C1水溶液猝 滅且升溫至室溫。使用Et〇Ac萃取水相且使用鹽水洗蘇合 併之有機相，藉由NaJO4乾燥且在真空中濃縮。在矽膠 (梯度：EtOAc/庚烷；0%_4〇%)上層析殘餘物以獲得主要同 分異構體5e (3.11 g)。實驗值 :m/z ES+=491。 142601.doc •76· 201018460 步驟5-C :
® 將存於乙醇（130 mL)中之5e (2.69 g，5_49 mm〇1)溶液 冷卻至〇°C並添加TFA (2·1 mL，27·45 mm〇1)e去除冰浴 並將反應物在室溫下攪拌2小時且然後濃縮。在矽膠（梯 度：EtOAc/庚烷；10%)上層析殘餘物以去除非極性副 產物且然後使用曱醇洗脫以獲得5f (2.5 g)之TFA鹽，其 未經進一步純化即用於步驟5_D中。實驗值：m/zES+=353。 步驟5-D :
將存於乙酸乙醋（125 mL)中之5f (2.5 g，5.49 mmol)、 B0C2O (1.44 g，6.59 mL)及Na2C〇3 (1.89 g，17.8 mmol)及水 (75 mL)之混合物在室溫下攪拌24 h，然後使用水稀釋且使 142601.doc -77- 201018460 用乙酸乙酯萃取。藉由Na2S〇4乾燥有機層、過濾並在真空 中濃縮以獲得5g (2.53 g) ’其未經進一步純化即用於步驟 5_e 中。實驗值：m/zES+=453。 步驟5-Ε :
將催化量之Pd(OH)2添加至存於乙醇（75 mL)中之5g (2.53 g，5·59 mmol)溶液中且在Η:氣囊氣氛下氫化12 經由矽藻土過濾混合物且濃縮以獲得5h (1.54 g)，其未經 進一步純化即用於步驟5·Ρ中。實驗值：m/zES+=273。 步驟5-F :
142601.doc -78- 201018460 向存於二氯甲烧（2.0 mL)中之5h (100 mg，0.37 mmol)及 lb (70.3 mg, 0.3 7 mmol)之溶液中添加HATU (169 mg，0.44 mmol)、DIPEA (0· 19 mL，1 · 11 mmol)且在室溫下擾拌 1 hr。 將混合物直接載入二氧化矽管柱上並使用EtOAc/庚烷（5%-40%)洗脫以獲得 5i (143 mg)。實驗值：m/z ES+=445。 步驟5-G :
在室溫下向存於二氣曱烷（2 mL)中之5i (143 mg, 0.322 mmol)溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物攪拌2 hr然後在 真空中蒸發掉溶劑以獲得5j (126 mg)，其未經進一步純化 即用於步驟5-H中。實驗值：m/z ES+=345。 步驟5-H :
142601.doc -79- 201018460 向存於2:1 乙腈/曱醇（1·5 mL)中之 5j (3 5 0 mg, 0.5 3 mmol) 溶液中添加50% NH2OH水溶液（1.5 mL)並在室溫下攪拌過 夜。藉由HPLC(3%正丙醇/乙腈/H20)純化混合物以獲得5k (46 mg)。LC-MS方法2，Rt=0.81 min.;實驗值：m/z ES+=332. 4 NMR(400 MHz，DMSO-D6，游離鹼）δ 7·86 (d, 2H), 7.03 (d, 2Η), 4.81 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.43 (m, 1H)，1.83 (s，3H)，0.78 (m, 1H)，0.37 (m, 2H)，0.23 (m, 2H)。 實例6 : N-((2S，3R)-3-胺基-4,4,4-三氟-1-(羥胺基）-1-側氧 基丁烷-2-基）-4-(丁-2-炔基氧基）苯甲醢胺（化合物6)
6之絕對立體化學的確定係基於類似曼尼西反應：參見 Org.Lett·，第 6卷（16)，2004, 2789-2792。 步驟6-A :
142601.doc -80· 201018460 如Org. Lett，第9卷，第4期，（2007) 683-685中所述實 施亞磺醯胺6a之合成。 在-78°C下向存於無水THF (400 mL)中之N-(二苯基亞甲 基甘胺酸）乙基S旨6b (11 _68 g，43.68 mmol)溶液中逐滴添加 存於 THF中之1 N LiHMDS (43.68 mL，43.68 mmol)。將溶 液陳化1 hr且然後緩慢添加存於甲苯中之6a(27.3 mmol， 53 mL ;根據Org. Lett.，第9卷，第4期，第683-685頁製 得）的反應混合物。將反應混合物在-78°C下攪拌30分鐘， 藉由添加飽和NH4C1水溶液（150 mL)猝滅且升溫至室溫。 使用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，藉由 Na2S04乾燥並在真空中濃縮。在矽膠（梯度：EtOAc/庚 烷；10%-40%)上層析殘餘物以獲得主要同分異構體6c (2·15 g)。實驗值：m/z ES+=468。 步驟6-B :
向存於無水乙醇（1.15 mL)中之6c (200 mg，0.427 mmol)溶液中添加存於1,4-二噁烷中之4 M HC1 (0.32 mL， 142601.doc -81 - 201018460 1.28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸 發揮發物。向殘餘物中依序添加THF (2 mL)及2 M HC1 水溶液（0.43 mL)。將反應物在室溫下攪拌2小時。然後 使用1 M HC1水溶液（15 mL)稀釋反應混合物。使用乙醚 洗滌水相。將水層冷床乾燥以獲得2d (90 mg ; m/z ES+=146)。 步驟6-C :
藉由在二氣曱烷（50 mL)中將羧酸lb (2·0 g，10.53 mmol)、亞硫醯氣（10.2 mL)及催化量DMF回流過夜來製備 醯氣6e。在減壓下去除揮發物。 將存於 1,4-二 °惡烧（1.1 mL)中之 6d (40 mg, 0.147 ❿ mmol) ' 6e (30.65 mg, 0.147 mmol) ' NaHC〇3 (49.4 mg, 0.588 mmol)及水（1.1 mL)的混合物在室溫下攪拌36 hr，然 後使用水稀釋且使用二氣曱烷萃取。藉由Na2S04乾燥有機 層，過濾並在真空中濃縮。然後藉由HPLC(3%正丙醇/乙 腈/H20)純化粗製殘餘物以獲得2f (18 mg)。實驗值：m/z ES+=373 。 142601.doc -82- 201018460 步驟6-D :
向存於2:1 乙腈/甲醇（2.25 mL)中之 6f (1 8 mg，0.05 mmol)
溶液中添加50%羥基胺水溶液（2 mL)並在室溫下攪拌過 夜。然後在HPLC(3%正丙醇/乙腈/H20)上純化混合物以獲 得 6 (5 mg)。LC-MS方法2，Rt=0.96 min.;實驗值：m/z ES+=360. NMR (400 MHz，MeOD，游離鹼)δ 7·84 (d，2H)， 7·03 (d，2Η)，5·00 (d, 1Η)，4.73 (s, 2Η), 3.91 (m，1Η)，1.81 (s，3Η)。 實例7 : N-((2S，3R)-3-胺基-1-(羥胺基）-1-側氧基丁烷-2-基）-4-( 丁-2-炔基氧基）環己烷甲醢胺（化合物7)
142601.doc -83- 201018460 在-78°C下向4-羥基-環己烷曱酸甲酯（順式及反式，963 mg, 5.60 mmol)之溶液中緩慢添加LiHMDS( 1.6 Μ，存於己 烷中，3.67 mL, 5.87 mmol)。然後，將ΗΜΡΑ (5.0 g)添加 至混合物中且將混合物在-78°C下攪拌1 h。向反應混合物 中添加1 -溴-丁 -2-快（1.1 2 g, 8.42 mmol)，且將混合物 在-78°C下攪拌2 h並在室溫下攪拌過夜。添加NH4C1 (10 mL)水溶液以猝滅反應物。然後使用DCM萃取混合物三 次。合併DCM層、藉由Na2S04乾燥、濃縮隨後實施矽膠層 析（10% EtOAc/庚烷）以獲得7a (442 mg)。實驗值：m/z ES+=225 。 步驟7-B :
將存於70%曱醇水溶液（1 N, 5 mL)中之氫氧化鉀溶液添 加至存於THF (5 mL)中之7a (0.35 g，1.56 mmol)溶液中。 將反應物在室溫下攪拌24小時。然後在真空下去除溶劑。 使用乙酸乙酯（100 mL)稀釋殘餘物，且然後使用1 N之HC1 溶液（10 mL)酸化至pH 2。使用鹽水洗滌合併之有機層。 藉由MgS04乾燥有機層、過濾並在真空中濃縮以獲得7b (0.29 g)。實驗值：m/z ES-=195 142601.doc -84- 201018460 步驟7-C :
〜丫 〇H
Trt、N^Y°Me Η 〇 7d 在〇°C及N2下將存於CHC13 (630 ml)中之三苯甲基溴（41 g, 127 mmol)溶液於攪拌下逐滴添加至存於CHC13 (525 ml)中
Trt-Br DIEA, CHCI3, RT 7c 之 7c (25 g, 147 mmol)及 DIEA (55 ml, 316 mmol)的溶液 中。添加後，將反應物升溫至室溫。隨後使用EtOAc/Hex (40:60) (Rf=0_3)對反應物實施TLC洗脫。攪拌12 h後，將 反應物濃縮為褐色油狀物。使用EtOAc (5 00 ml)稀釋粗製 產物且使用〇·2 N檸檬酸（2x1 00 ml)、水（2x1 00 ml，使用水
洗滌直至pH=7)、鹽水（100 ml)洗滌，乾燥 （Na2S04)，過 濾並在減壓下濃縮以得到44.1 g 7d。MS(ES+) m/z 3 76.2。 步驟7-D
在0°C及N2下經30 min將存於THF (70 ml)中之純DEAD (50 ml, 304 mmol)溶液緩慢逐滴添加至存於THF (400 ml) 中之經機械攪拌的PPh3 (79 g, 301 mmol)溶液中。在0°C下 攪拌30 min後，形成固體沉澱物並額外添加THF(400 ml)。 142601.doc -85 - 201018460 調節機械攪拌以混合懸浮液。經約45 min將存於THF (460 ml)中之 7d (75 g, 200 mmol)及 DPPA (67 ml, 310 mmol)之 混合物添加至經攪拌的DEAD及PPh3懸浮液中。在添加期 間反應物變得澄清。在〇°C及N2下持續攪拌12 h。藉由 TLC(DCM (Rf=0.6)、EtOAc/己烷（1:12) (Rf=0_3))及 LCMS 來完成反應。濃縮黃色溶液以獲得307 g紅色糖漿粗製材 料，藉由使用DCM/己烷（1:1)洗脫之管柱層析（4 Kg二氧化 矽）將其純化以獲得80 g 7e，其未經進一步純化即可使 用。
步驟7-E
在室溫及攪拌下將存於乙醚（60 ml)中之HC1溶液添加 至溶於 THF (300ml)中之 7e(43.2 g，108 mmol (約 65% 純）） 溶液中。5 min後形成沉澱物，獲得渾濁混合物。大部分 起始材料在1.5小時後由LCMS消耗，但反應似乎在隨後 經3 h停止。5 h後，將存於乙醚中之另一等份HC1—次性 添加至反應物中。反應在3.5 h後完成。藉由抽濾收集固 體以獲得 14 g 7f。MS(ES+) m/z 159.3 (C5H10N4O2 +H需要 159.08) ° 142601.doc •86· 201018460
步 7-F
Boc20 v^n3
DIEA, THF, RT 7f V/N3
Boc
7g OMe 在室溫及攪拌下將存於THF (400 ml)中之Boc20 (22.5 g, 103 mmol)溶液添加至存於 THF (1 000 ml)中之 7f (13.3 g,
68.4 mmol)及 DIEA (36 ml, 205 mmol)的溶液中。使用 THF (150 ml)洗滌剩餘Boc20殘餘物。反應物在22 h後完成。向 反應物中添加足夠2% NaHS04水溶液以使pH達到3，且在 3 0-3 5°C及減壓下去除THF。使用EtOAc (3x100 ml)萃取殘 餘物水溶液。合併有機層且使用水（2x100 ml)、鹽水 (1x100 ml)洗滌、藉由Na2S04乾燥、過濾並濃縮。將濃糖 漿溶於DCM (200 ml)中並蒸發為濃糖漿，將其在真空中乾 燥過夜以獲得20.2 g 7 g。
步驟7-G
1. H2, Pd/C, MeOH 2. Fmoc-OSu, DIEA, DMF f^moc
將存於 MeOH (350 ml)中之 7g (20.1 g，68_4 mmol)及 10% 碳載Pd (2 g)之混合物脫氧且在室溫下於H2氣囊壓力下攪 拌。24 h後，藉由TLC完成反應。將H2大氣壓變換為氬且 142601.doc -87 - 201018460 藉由過濾去除Pd/C。在減壓下濃縮反應物。過量Boc20導 致形成少量diBoc材料。藉由將殘餘物溶於EtOAc (100 ml) 中且在2% NaHS04水溶液（2x100 ml)中萃取產物來自產物 中分離副產物。使用固體NaHC03鹼化酸性水層且在EtOAc (7x100 ml)中萃取產物。合併有機部分，藉由Na2S04乾 燥、過濾並濃縮。再次將濃糖漿溶於DCM (200 ml)中並蒸 發至濃糖漿。在真空中將純產物乾燥過夜以獲得9.5 g(約 40.9 mmol，產率約為60% )黏性玻璃狀物。 在〇°C及氬下將Fmoc-OSu (15.2 g, 45 mmol)逐份添加至 溶於THF (200 ml)中之經攪拌的游離胺（9.5 g，約40.9 mmol)溶液中。在0°C及氬下將存於THF (50 ml)中之DIEA (8.5 ml, 49 mmol)溶液經20 min逐滴添加至經擾拌之反應 物中。30 min.後藉由TLC完成反應。在減壓下濃縮反應 物。將殘餘物溶於EtOAc (200 ml)中，使用水（60 ml)、2% NaHS04水溶液（2x60 ml)、水（2x60 ml)、鹽水（60 ml)洗 滌，藉由Na2S04乾燥，過濾並濃縮。將濃糖漿溶於DCM (200 ml)中並蒸發至玻璃狀物。將玻璃狀物在真空中固化 過夜以獲得23 g 7h(約41 mmol，產率>100%)，其具有一些 捕獲溶劑。
步驟7-H
142601.doc -88 - 201018460 在室溫及攪拌下將存於乙醚（600 ml)中之HC1溶液添加至 溶於 THF (150 ml)中之 7h (22.5 g, 41 mmol)溶液中。5 min 後形成沉澱物，獲得渾濁混合物。在使用DCM/MeOH/水 (85:10:5 (Rf=0.4))作洗脫液之TLC上可以看到產物。12 h 後，藉由抽濾收集固體。在真空中乾燥過夜後，獲得白色 固體 HC1 鹽 7i (13_75 g)。 步驟7-1 :
向存於二氯甲烷（10 mL)及DMF (1 mL)中之7b (290 mg, 1.48 mmol)溶液中依序添加 HATU (618 mg，1.62 mmol)及 © 二異丙基乙基胺（0·54 mL, 3_93 mmol)。將反應物在室溫下 搜拌1小時且然後將7i (633 mg, 1.62 mmol)添加至反應物 中。將反應物在室溫下攪拌24小時。使用乙酸乙酯（100 mL)稀釋反應物且使用1 0%擰檬酸、碳酸氫鈉飽和溶液及 鹽水進行洗滌。藉由MgS04乾燥有機層，過濾並在真空中 濃縮。在矽膠（梯度：EtOAc/己烷；0:1至1:1)上層析殘餘 物以獲得 7j (3 5 9 mg)。實驗值：m/z ES+=533。 142601.doc -89- 201018460
步驟7-J
對掌性分離（管柱：ChiralPak IA-H 21 mm><250 mm ; 75%庚烷，25% IPA ; 15 mL/min.;運行 18 min)7j 以獲得兩 _ 種對映異構體7k(對掌性管柱上之第一峰）及71 (對掌性管柱 上之第二峰）。 步驟7-K :
向存於甲醇（1 mL)及乙腈（2 mL)中之7k (67 mg，0.125 mmol)溶液中添加經基胺（1.25 mL)及六氫π比咬（0.07 mL, 0.625 mmol)的50°/。水溶液。授拌過夜後，藉由反相層析 (方法A)直接純化粗製反應混合物。凍乾產物可獲得標題 化合物7 (12 mg)。LC-MS方法4，Rt=0.69 min.;實驗值： m/z ES+=312 及 ES- = 310。NMR (400 MHz，DMSO- 142601.doc -90- 201018460 d6，TFA鹽）：δ=10.0 (s，1H), 9.12 (s, 1H)，8.15 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 4.28 (t5 1H), 4.09 (s, 2H), 2.05 (t, 1H), 2.02 (d, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1_15-1_03 (m，5H)。 實例8 : Ν-(3·胺基-1-(羥胺基）-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基）-4-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔基氧基）笨甲醯胺（化合物8)
8 (外消旋體） 步驟8-A :
藉由使用類似於在步驟1-A中合成la之程序自4-羥基笨 甲酸曱酯及炔丙基溴化物製備化合物8a。實驗值：m/z ES+=191 。 步驟8-B :
142601.doc -91 - 201018460 向存於THF (5 mL)中之8a (200 mg，1.05 mmol)溶液中添 加 LiHMDS(l Μ，存於 THF 中，1.11 mL，1.11 mmol)且將混 合物在-78°C下攪拌10 min。向混合物中添加無水丙酮 (1 mL)然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合 物中添加額外LiHMDS/THF (0.3 mL)隨後在室溫下再攪拌 3 h。向反應混合物中添加水（50 mL)然後使用DCM萃取三 次。合併DCM層、藉由Na2S04乾燥、濃縮隨後實施矽膠層 析（10%-30% EtOAc/庚烷）以獲得 8 (208 mg)。 步驟8-C :
藉由使用類似於在步驟4-C中合成4c之程序自8b來製備 化合物8c。實驗值：m/z ES-=23 3。 步驟8-D :
藉由使用類似於在步驟4-D中合成4d之程序自8c來製備 化合物 8d。實驗值：m/z ES+=393 及 ES-=391。 142601.doc -92- 201018460 步驟8-Ε ί
藉由使用類似於在步驟4-Ε中合成4之程序自8d來製備化 合物 8。LC-MS 方法 1 ’ Rt=0.63 min.;實驗值：m/z ES+=364及 ES-=362。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ=11.22 (s，1H)，9.23 (s，1H)，8.43 (d，1H)，8.13 (bs， 3H), 7.97 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.39 (bs, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.67 (d, 1H)’ 1.35 (s，6H)，1.34 (s，3H)，1.30 (s，3H)。 實例9 : N-((lS，2R)-2-胺基-1-羥基胺甲醢基-丙基）_4_丁_2_ 炔基氧基-2-氟·苯甲醯胺（化合物9)
將2-氟-4-羥基苯甲酸（5〇〇 mg，3.2 mmol)溶於DMF (20 ml)中’且隨後添加碳酸卸（1 79 g，12.8 mmol)。將混合物 冷卻至0°C，並添加^溴·〗·丁炔（1.7 g，12 8 mm〇1)。在室 142601.doc -93- 201018460 溫下將混合物攪拌8小時。使用氣化銨飽和溶液猝滅反應 物且使用乙酸乙酯萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層。藉 由MgS04乾燥有機層、過濾且在真空中濃縮，得到淡黃色 結晶殘餘物。將殘餘物懸浮於乙醚（10 mL)中。過濾懸浮 液且乾燥所得象牙晶體以獲得9a (0.79 g)。實驗值：m/z ES+=261 。 步驟9-B :
將存於70%曱醇水溶液（1 N，19 mL)中之氫氧化鉀溶液添 加至存於THF (20 mL)中之9a (0.79g，3.0 mmol)溶液中。將 反應物在室溫下攪拌24小時。然後在真空下去除溶劑且然 後使用乙酸乙酯（200 mL)稀釋，然後使用1 N之HC1溶液 (25 mL)酸化至pH 2。使用鹽水洗滌合併之有機層。藉由 MgS04乾燥有機層、過濾並在真空中濃縮以獲得9b (0.62 g)。 實驗值：m/z ES-=207。 步驟9-C :
9b 向存於 DMF (2.0 mL)中之 9b (42.57 mg, 0.205 mmol)溶 液中添加HATU (93.56 mg，0.246 mmol)及二異丙基乙基胺 142601.doc -94- 201018460 (0.11 mL，0.615 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5分鐘且然後 向反應物中添加7i (80 mg，0.205 mmol)。在室溫下將混合 物攪拌1小時。然後在HPLC(3%正丙醇/CH3CN/H20)上純化 粗製殘餘物以獲得9c (0.087 g)。實驗值：m/z ES+=M5。 步驟9-D :
向存於甲醇（1 mL)及 DMF (2 mL)中之 9c (87 mg，0.16 mmol)溶液中添加 50% ΝΗ2ΟΗ (aq) (1.1 mL，17.5 mmol)隨 後添加六氫°比咬（0.08 mL, 0.799 mmol)。將反應物在室溫 下攪拌2小時。將反應混合物直接載入HPLC(3%正丙醇 /CH3CN/H20)中並純化以獲得9 (29 mg) » LC-MS方法2， Rt=0.80 min.;實驗值：m/z ES+=324. 4 NMR (400 MHz，
DMSO-D6，游離鹼）δ 11.14 (s, 1H)，9.15 (s，1H)，8.23 (m， 1H)，7.98 (s，br，2H)，7.77 (m，1H)，6.94 (m，2H)，4.84 (s， 2H)，4.53 (t，1H)，3.54 (m，1H)，1.83 (s，3H)，1.20 (d，3H)。 實例10 : N-((S)-4-胺基-1_羥基胺甲醢基-丁基）-4-丁-2-炔 基氧基-苯甲醢胺（化合物10)
142601.doc -95· 201018460 步驟10-A :
〇Y〇
將存於 DCM (5 mL)中之 lb (100 mg, 0.526 mmol)、10-a (155 mg，0.631 mmol)、HATU (220 mg, 0.578 mmol)及 DIPEA (204 mg，1.58 mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。 在減壓下去除揮發物且使用矽膠層析（10-30% EtOAc/庚烷） 純化殘餘物以獲得l〇-b (180 mg)。實驗值：m/z ES+=419 及ES-=417 。 步驟10-B : °y
將存於 MeOH (2 mL)中之 10b (180 mg，0.43 mmol)、 NH2OH (50%7火溶液，1 mL)的混合物在室溫下攪拌2天。 使用 HPLC(Shimadzu系統，10%-70% ACN/水+0.1% TFA， 12 min. ； 40 mL/min. .* Phenomex hydro-RP 4u 100x30 mm 管柱）純化反應混合物以獲得產物l〇c (70 mg)。實驗值： m/z ES+=420及ES-=418。 142601.doc •96- 201018460 步驟10-C :
將存於 DCM (1 mL)中之 10-c (50 mg，0.119 mmol)、TFA (0.2 mL)的混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下去除揮發物 且使用 HPLC(Gilson系統；SunfireTM Pre C8 OBD 5 um 3〇x 50 mm管柱；10%-60% ACN/水+0.1% TFA，10 min· ; 20 mL/min.)純化殘餘物以獲得產物10之TFA鹽（10 mg)。LC-MS方法 1，Rt=0.56 min.;實驗值：m/z ES+=320 &ES-=318。4 NMR (400 MHz，MeOD): 6=7.84 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.69-1.99 (m, 7H)。 實例11 : N-((S)-2-胺基-1-羥基胺甲醸基-2-甲基-丙基）-4-(3-環戊-1-烯基-丙-2-炔基氧基）-苯甲醢胺（化合物11)
142601.doc -97- 201018460 步驟ll-A :
程用類似於製備化合物2e2(步驟Μ至步驟㈣之 ^彳分CBZ加合物自化合物域備對映之純化 Ua。實驗值：m/zES_=379。 步驟11-B :
將存於MeOH (50 mL)中之化合物iia (1.49 g，3.92 mmol)溶液與Pd/C (10%，1.67 g)在隨後連接至h2氣囊之圓 底燒瓶中混合。將混合物於室溫下攪拌過夜。然後經由矽 藻土床過濾出Pd/C，且在減壓下去除濾液中之揮發物以獲 得黏性油狀物產物11b (0.96 g)。實驗值：m/z ES+=247。 步驟11-C :
142601.doc -98 - 201018460 將存於TEA(使用N2預起泡1 h)中之lie (348 mg, 2.37 mmol)、8a (300 mg, 1_58. mmol)、Pd(PPh3)4 (182 mg, 0.158 mmol)及 Cul (60 mg, 0.315 mmol)的混合物在室溫及 N2保護下攪拌6天。然後在減壓下去除揮發物且使用矽膠 層析（10-30% EtOAc/庚烷）純化殘餘物以獲得lid (72 mg)。實驗值：m/z ES+=257。 步驟11-D :
11d 使用類似於在步驟4-C中合成4c之程序自lid製備化合物 lie。實驗值：m/zES+=243及ES-=241。 步驟11-E :
將存於 DCM (3 mL)中之 lie (50 mg，0.206 mmol)、lib (56 mg, 0.227 mmol)、HATU (86 mg，0.227 mmol)及 DIPEA (80 mg, 0.619 mmol)的混合物在室溫下擾拌過夜。在減壓 下去除揮發物且使用矽膠層析（30% EtOAc/庚烷）純化殘 餘物以獲得1 If (82 mg)。實驗值：m/z ES+=471及ES-=469。 142601.doc -99- 201018460 步驟ll-F =
藉由使用類似於在步驟2-F中合成2之程序自11 f獲得化 合物1 1之TFA鹽。LC-MS方法1，Rt=0.98 min，實驗值： m/z ES+=372及ES-=370。NMR(400 MHz，DMSO-d6， TFA鹽）δ=11.2 (s，1H)，9.24 (s, 1H)，8.30 (d，1H)，7.98 (s, 3H), 7.91 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.11 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.69 (d, 1H), 2.36 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) 〇 實例12 : N_((S)-2-胺基-1-幾基胺甲雄基甲基-丙基）-4-[3-(3,6-二氩-2H-吡喃-4-基）-丙-2-炔基氧基】苯甲醢胺（化 合物12)
142601.doc • 100- 201018460 在-78°C 下向存於THF (10 mL)中之 8a (250 mg，1.31 mmol)溶液中添加LiHMDS(l M，存於THF 中，1.71 mL， 1.71 mmol)且然後將混合物在-78°C下（丙酮/乾冰浴）攪拌半 小時。將12a (166 mg, 1.97 mmol)添加至混合物中然後將 反應混合物攪拌過夜同時溫度緩慢升至室溫。添加 ' NH4C1(飽和水溶液）溶液以猝滅反應混合物。然後在減壓 .下去除混合物中之THF且使用DCM萃取剩餘溶液三次。合 併DCM層、濃縮且使用矽膠層析（10-30% EtOAc/庚烷）純 9 化以獲得12-b (356 mg)。 步驟12-B :
在 〇°C 下向存於DCM (5 mL)中之 12b (200 mg，0.689 mmol)及TEA (209 mg，2.07 mmol)的混合物中添加甲績醯 〇 氣（MsCl，95 mg，0.827 mmol)中。然後將混合物在室溫下 攪拌3天。向混合物中添加水然後使用DCM將反應混合物 萃取三次。合併DCM層、濃縮且使用矽膠層析（10-30% EtOAc/ 庚烷）純化以獲得12 c (180 mg)。實驗值：m/z ES+=273。 步驟12-C :
142601.doc -101 - 201018460 藉由使用類似於在步驟4-C中合成4c之程序自12c來製備 化合物12d。實驗值：m/z ES-=257。 步驟12-D :
藉由使用類似於在步驟11-E中合成Ilf之程序自l2d來製 備化合物12e。實驗值：m/z ES+=487及ES-=485。 步驟12-E :
藉由使用類似於在步驟2-F中合成2之程序自I2e獲得化 合物12之TFA鹽。LC-MS方法1，Rt=〇.7〇 min，實驗值： m/z ES+=388及ES-=386。4 NMR(40〇 MHz，DMSO-d6， TFA鹽）δ=11.2 (s，1H)，9.21 (s，1H)，8.27 (d，1H)，7·96 (s, 3H), 7.91 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.33 (s，3H), 1.28 (s，3H)。 實例13 : N-((S)-2-胺基_1-羥基胺甲鼈基_2_甲基-丙基）_4_ (3-d3-甲基丙·2-炔基氧基-苯甲醢胺（化合物13) 142601.doc -102- 201018460
步驟13-A :
在-78°C 下向存於THF (10 mL)中之 8a (400 mg, 2.10 mmol)溶液中添加雙（三曱基矽烷）胺基化鈉（NaHMDS，0.6 Μ， 存於曱苯中，3.86 mL, 2.31 mmol)，然後將溶液在-78°C下 攪拌半小時。添加13a (CD3I, 1.52 g, 10_5 mmol)然後將反 應混合物在室溫下攪拌3天。添加水以猝滅反應混合物且 然後在減壓下去除THF。使用DCM萃取剩餘混合物三次。 合併DCM層、濃縮且然後使用矽膠層析（5% EtOAc/庚烷） 純化以獲得13b (267 mg)。實驗值：m/z ES+=208。 步驟13-B :
OH 13c 142601.doc -103 - 201018460 使用類似於在步驟4-C中合成4c之程序自13b製備化合物 13c。實驗值：m/zES+=194及ES-=192。 步驟13-C :
藉由使用類似於在步驟11-E中合成Ilf之程序自13c來製 備化合物13d。 步驟13-D :
藉由使用類似於在步驟2-F中合成2之程序自13d來製備 化合物13之TFA鹽。然後使TFA之MeOH溶液經過經聚合 物支樓之碳酸氫鹽管柱（SratoSpheresTM SPE PL-HC〇3 MP 樹脂管柱，使用MeOH作洗脫溶劑），隨後在減壓下去除溶 劑以獲得中性形式之13。藉由使用類似於步驟2-G中之程 序自13之中性形式獲得其HC1鹽，只是僅使用丨.〇5當量的 HC1(1 N水溶液）且實施一次冷凍乾燥。LC-MS方法1， Rt=0.65 min.;實驗值：m/z ES+=323 及 ES-=321。4 NMR(400 MHz ，DMSO-d6，HC1 鹽）δ=11.2 (s，1H)，9.20 142601.doc -104· 201018460 (s，1H)，8.38 (d, 1H), 8.10 (bs，3H), 7.96 (d, 2H)，7·〇5 (d, 2H)，4.83 (s，2H), 4.68 (d，1H)，1.34 (s，3H), 1·30 (s, 3H)。 實例14 : N-((S)-2-胺基-1-羥基胺甲醢基_2_甲基·丙基）_4_ 丁-l-d2-亞甲基_2_炔基氧基_苯甲醮胺（化合物14) -Vnh2
步驟14-A
在-78 C及N2保護下向存於無水乙醚（Et2〇，2〇 mL ,使 用 N2預起泡 10 min)中之UA1D4 (160 mg, 3.82 mmol)懸浮 〇 液中添加14a (500 mg，5.10 mmol)。然後，將反應物置於 -45°CACN/乾冰浴中且在_45。(：下攪拌2 h，然後藉由在 -45°C下逐滴添加NaOH (0.3 N水溶液，6 mL)來猝滅反應 物。在反應及猝滅期間應將反應混合物保持在N2保護下。 過濾出所得白色漿液且使用Et20 (40 mL)沖洗。藉由 N a2 S Ο 4乾燥濾液、過濾隨後在減壓下去除溶劑以獲得 14b，14b未經進一步純化即可直接用於下一步驟。 142601.doc •105· 201018460 步驟14-B :
14c 藉由使用類似於在步驟4_B中合成仆之程序自㈣來製備 化合物14c。 步驟14-C :
藉由使用類似於在步驟4-C中合成4c之程序自14c製備化 合物 14d。實驗值：ES+=193及ES-=191。 步驟14-D :
藉由使用類似於在步驟11-E中合成Ilf之程序自I4d製備 化合物14e。實驗值：ES+=421及ES-=419。 142601.doc •106- 201018460 步驟14-E :
藉由使用類似於在步驟13-D中合成13之程序自14e製備 化合物14之HC1鹽。LC-MS方法1，Rt=0.64 min，實驗值： ❿ m/z ES+=322及ES-=320。4 NMR(400 MHz ，DMSO-d6， HC1 鹽）δ=11.2 (s，1H)，9.21 (s，1H)，8.33 (bs，1H)，8.01 (bs, 3H), 7.92 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 1.83 (s, 3H)，1.33 (s，3H)，1.28 (s，3H)。 實例15 · N-((S)_2-胺基-1-幾基胺甲雄基·2 -甲基-丙基）_4_ ((E)-7-羥基-庚-2-烯-4-炔基氧基）-苯甲醯胺（化合物15)
步驟15-A
向存於乙腈（200 mL)中之反-1，3-二氯丙烯（2.19 g，19.7 mmol)、碳酸鉀（3 63 g，26.3 mmol)、及峨化钟（0.109 g， 142601.doc -107- 201018460 0.657 mmol)的溶液中添加4-羥基苯甲酸曱酯（2.0 g，13.2 mmol)。將反應物在80°C下擾拌4 hr然後使用鹽水猝滅、 使用乙酸乙酯萃取、且使用水洗滌。使用無水硫酸鎂乾燥 有機相、過濾、濃縮隨後使用矽膠層析（0-50%乙酸乙酯/ 庚烷）純化以獲得15b (2.77 g)。實驗值：m/z ES+=227。 步驟15-B :
使氮氣鼓泡經過存於六氫°比咬（8·8 mL)中之1 5b (400 mg, 1.765 mmol)溶液，然後將 PdCl2(PhCN)2 觸媒（67.7 mg， 0.176 mmol)、蛾化銅（I) (16.8 mg, 0.088 mmol)、及 3-丁 炔-1-醇（15c, 247 mg, 3.53 mmol)以此順序添加至其中。然 後將反應混合物在50°C及氮氣保護下攪拌約10分鐘。反應 混合物變為淺綠色、然後為淺黃色、隨後為不透明之暗黃 色。立即使用飽和氯化銨（水溶液）猝滅反應混合物（必需在 其仍為不透明之暗黃色時猝滅以獲得產物）。然後，使用 乙酸乙酯萃取反應混合物、使用碳酸氫鈉及水洗滌。使用 無水硫酸鎂乾燥有機相、濃縮隨後使用矽膠層析（0-70%乙酸 乙酯/庚烷）純化以獲得15 d(200 mg)。實驗值：m/z ES+=261。 步驟15-C : 15d
142601.doc -108- 201018460 藉由使用類似於在步驟l-Β中合成化合物lb之程序自15d 製備化合物15e。實驗值：m/z ES+=247及ES-=245。 步驟15-D : Ο
Boc 〇、
15f
Boc 藉由使用類似於在步驟11-e中合成Ilf之程序自15e來製 備化合物15f。實驗值：m/z ES+=475及ES-=473。 步驟15-E :
15 藉由使用類似於在步驟2-F及步驟2-G中合成化合物2之 程序自15f製備化合物15之HC1鹽。LC-MS方法2，Rt=0.81 min，實驗值：m/z ES+=376 及 ES-=374。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ=11.2 (s，1H)，9.0 (bs, 1H)， 8.17 (s, 3H), 7.97 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.19 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.68 (m, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1_28 (s, 3H)。 表A提供本發明之其他化合物，例如，實例16-83(包含其 醫藥上可接受之鹽、以及其對映異構體、立體異構體、旋 轉異構體、互變異構體、非對映異構體、或外消旋體）。實 例16-83之化合物係以游離鹼或酸加成鹽形式分離。 142601.doc -109· 201018460
表A
142601.doc •110- 201018460
142601.doc -Ill - 201018460
142601.doc 112- 201018460
142601.doc 113- 201018460
142601.doc -114- 201018460
142601.doc 115- 201018460
142601.doc •116· 201018460
142601.doc -117- 201018460
142601.doc -118- 201018460
142601.doc -119- 201018460
142601.doc -120- 201018460
142601.doc 121 - 201018460 82 〇十叱 LC-MS 方法2，Rt=0.61 min.; 實驗值：m/z ES+=322及 ES_=320。 83 〇十Η2 LC-MS 方法2 ’ Rt= 0.95 min.; 實驗值：m/z ES+=336及 ES-=334。 表B提供本發明所涵蓋之用於本發明之方法及調配物中 的其他化合物。
表B
B-l o VNH2 B-2 Y 0 丫H 142601.doc 122- 201018460
B-3 o 广％ 0^^ 0 B-4 o VNH 0 B-5 〇 VNH2 〇 B-6 。>NH2 xVS^Y、 HN 人y 0 實例54綠膿桿菌LpxC抑制分析 根據Hyland等人之一般方法來製備綠膿桿菌LpxC蛋白質 (Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression 142601.doc -123· 201018460 and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway)。使用與 Applied Biosystems MDS Sciex 4000QTRAP質譜儀耦聯之 Agilent 1200 Capillary HPLC系統來研究LC-MS/MS方法以定量LpxC產物。兩個 儀器皆係使用 Applied Biosystems MDS Sciex Analyst軟艘 來控制。藉由水解由綠膿桿菌LpxC催化之LpxC受質來製 備LpxC反應產物（UDP-3-0-(R-3-羥基醯基）-葡糖胺）且使用 反相層析在Phenomenex Luna C18(2) 4.6x50 mm管柱上進 行純化。生成LpxC產物校準曲線以評價LC-MS/MS方法之 靈敏度及動態範圍。簡言之，在室溫下將化合物與1 nM 綠膿桿菌LpxC預培育30 min.。藉由添加2 μΜ UDP-3-O-(R-3-羥基癸醯基）-GlcNAc開始反應❶在室溫下於總體積為 100 μι之96-孔板中（每一孔皆含有pH為7.5之50 mM[磷酸 鈉、0.005% Trition X-100)實施反應 20 min。使用 1.8% HOAc(向每一孔中添加10 μί 20% HOAc)猝滅後，使用LC-MS/MS方法分析反應混合物且使用LpxC產物校準曲線將 峰面積轉變成產物濃度。自不含抑制劑之反應中獲得總活 性（0%抑制對照）且100%抑制對照係在反應開始前使用猝 滅試樣的背景。為進行IC5〇測定，在Microsoft Excel中將 峰面積轉變成抑制百分比。使用XL擬合繪製抑制百分比值 對log化合物濃度之曲線。使用XL擬合中之非線性回歸算法 將數據擬合為4-參數邏輯等式以返回IC5〇及希爾（Hill)斜率 值。實例1-84中化合物之LpxC抑制活性報告於表C中。 142601.doc •124· 201018460
在35C及環境空乳下於5¾ jk液瘦脂（Remei，Lenexa， Kans.)上藉由兩個連續隔夜通道自-7〇〇c冷凍原液培養細菌 分離物。所測試之臨床分離物係來自由在臨床試驗期間所 收集的分離物及自美國及其他國家各地域不同之醫院獲得 的最新臨床分離物組成之收集物。品質對照組及原代組菌 株係來自美國典型菌種保藏中心（American
Type Culture
Collection) (ATCC ; Rockville，Md·)，只是缺失mexABoprM基 142601‘doc -125- 201018460 因之菌株（PAOl背景）綠膿桿菌K119係得自Dr. K. Poole。 該菌株不表現主要多藥流出幫浦且對許多抗菌藥高度敏 感。菌株261(八1'(：€3 5151)亦對抗菌藥高度敏感。人們認 為，此菌株之高敏感性係其外膜滲透性增加之結果（Angus B L 等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1982 21, 299-309: Outer membrane permeability in Pseudomonas aeruginosa: Comparison of a wild-type with an antibacterial-supersusceptible mutant) o 實例85敏感性測試 根據 CLSI(Clinical and Laboratories Institute ;先前的 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)) 導則藉由肉湯微量稀釋法來測定最小抑制濃度（MIC)。簡 言之，在無菌鹽水中將細菌懸浮液調節至0.5麥克法蘭濁 度標準（McFarland turbidity standard)，且然後在陽離子經 調節之MHB (Mueller-Hinton肉湯；Remel)中稀釋10倍以得 到約5xl05個菌落形成單位（CFU)/mL的最終接種物。在無 菌二曱基亞颯中以1〇〇倍最高最終分析濃度製備藥物的兩 倍連續稀釋液。將一系列1 μΐ藥物稀釋液添加至含有100 μΐ MHB肉湯之微量滴定板孔中，然後將1.5 μΐ細菌懸浮液接 種至孔中。將所有經接種之微量稀釋盤在環境空氣及35°C 下培育1 8-24小時。培育後，將可防止可見生長之最低藥 物濃度報告為MIC。根據CLSI導則，藉由使用對抗妥布黴 素（其具有界定之MIC範圍）之實驗室品質對照菌株來監測 分析性能。實例1-6、8-19、21、23·26及28-53之化合物顯 142601.doc -126- 201018460 不對抗選自PA01及ATCC27853中之至少一種綠膿桿菌菌 株的 MIC為 64 pg/mL。 實例86在全身性綠膿桿菌感染之小鼠模型中的功效 向雌性CD1小鼠（20-25 g)經腹膜腔内注射0.3 mi含有綠 膿桿菌菌株NB52019之細菌懸浮液，綠臌桿菌菌株 NB52019之劑量約為將殺死50%動物之劑量（LD5〇)的1〇〇 倍。在感染後1小時及5小時時，經靜脈内注射劑量介於 <0.1 mg/kg至1〇〇 mg/kg之間的測試化合物，通常每組5 6 只小鼠。觀察小鼠5天，且藉由pr〇bit分析計算使得5〇。/0小 鼠存活之化合物劑量（ED5〇)。 實例87在由綠膿桿菌引起之小鼠肺部感染模型中之功 效。 藉由2次注射環磷醯胺（在第_4天15〇 mg/kg，丨p且在第_ 1天100 mg/kg)使雌性BALB/c小鼠（17_20 g)變得嗜中性白 血球減少。然後在麻醉下使用約5 x丨〇5 CFU/小鼠之綠腹桿 菌菌株以鼻内方式使小鼠感染。然後經24小時時間以不同 時間間隔經由i.v、p.o或s.c路徑以介於>〇丨mg/kg至2〇〇 mg/kg之間的劑量投與測試化合物或比較藥物來治療小 鼠，其中通常每組使用5只小鼠。在感染後24小時處死小 鼠且取出肺部以用於細菌計數。然後計算與經媒劑處理之 動物相比降低2-log或3-log所需的劑量。 實例88藥物組合（協同性）研究 I. 原理 了實施棋盤试驗（checkerboard experiment)以評價主要目 142601.doc -127- 201018460 標樂物（1號）與其他相關抗菌藥（2號）之間的潛在相互作 用。可使用綠腹桿菌ATCC 27853、金黃色葡萄球菌A:。 2·及其他有機體以及所選臨床分離物作為攻擊菌株。 可使用肉湯微量稀釋方式來評價藥物1與測試化合物單獨 及其組合之活性。使用欲測試之兩種化合物（各自之預期 MIC值在括號⑴的兩倍稀釋液。分級抑制濃度（FIC)計算 為化合物1:第二A合物之組合的MIc除以僅化合物^之 MIC。每-藥物組合之總和FIC(mc)計算為化合物⑷之 個別FK：之和》協同作用定義為m⑽5，無關作用為 SFIC介於1與2之間，且拮抗作用為加以。最低sfic用 於藥物組合研究之最終判定。 總和（SFIC)之判定： a)協同作用，x幺〇 5 b)加性作用，X > 0 54 b) 無關作用，X > ^ c) 拮抗作用，x > 2 彼等熟習此項技術者僅使用常規實驗即可瞭解或能確定 本文所述具體實施例及方法之許多等效項。該等等效項意 欲涵蓋於下列申請專利範圍之範圍内。 142601.doc -128-

Claims (1)

  1. 201018460 七、申請專利範圍： 1· 一種具有下式之化合物：
    及其鹽，其中 φ A代表選自伸環烷基、伸芳基、或伸雜芳基之二價環 狀基團，其每一者皆經〇_4個獨立地選自由以下組成之群 之殘基取代：氫、函素、Cl_C：6烷基、羥基、Ci_C6烷氧 基、胺基、單-及二C^-C6烧基胺基、及5·7員雜環； R係氫、南素、羥基、胺基、或選自由以下組成之 群.Ci-Cs烧基、c2-C8烯基、c2-c8块基、Ci-CJ代烷 基、C2-C8鹵代稀基、c2-C8鹵代炔基、烧氧基、 C8鹵代烷氧基、羥基Cl_C8烷基、環烷基cG_C4烷基、雜 ❹ 環CQ_C4烷基、環烷基CG-C4烷氧基、雜環c〇-C4烷氧基、 COOH、CONH2、Cl-c8烧醯基、Cl_c8烧氧基魏基、單-及二-Ci-C8烷基胺基及苯基cQ_c4烷基’其每一者皆經〇4 個獨立地選自由以下組成之群之殘基取代：氫、鹵素、 cvc6烷基、羥基Cl_c6烷基、羥基、側氧基、Ci_c6烷氣 基、胺基、單-及二基胺基、及5·7員雜環； 1^及R2與其所結合之c原子組合形成3_7員碳環或雜 環’其未經取代或經1、2、或3個選自鹵素、羥基、c卜 C4烧基、或C]-C4烷氧基之殘基取代；或 142601.doc 201018460 R1係氫或(VCs烷基； R2係選自由下列組成之群： a) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5 ； b) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7 ； c) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)COR5 ； d) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)CONR6R7 ； e) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sN(R6)C(=NH)NR6R7 ； f) -CHR2aR2b ; g) -(CH?)rC(R2aR2b)CN; h) -(CH2)rC(R2aR2b)C02R5 ； i) -(CH2)rC(R2aR2b)CONR6R7 ;其中 每-人出現之Rh、Rjb、R_5、R6、及r7在每次出現時皆獨 立地選自由以下組成之群： a) 氫； b) 經取代或未經取代之Cl_c6烷基； c) 經取代或未經取代之Ci_C6鹵代烷基； d) 經取代或未經取代之芳基C〇-C4烷基； e) 經取代或未經取代之CrC7環烷基CQ-C4烷基； f) 經取代或未經取代之雜環基C〇-C4烷基；及 g) 經取代或未經取代之雜芳基CG-C4烷基；或 接在同碳上之R6及R·7與其所結合之N原子組合形 成4取代或未經取代之雜環，該雜環具有3_8個環原 子及Μ個獨立地選自由N、〇或S組成之群之環雜原 子；或 、 142601.doc 201018460 R2a及R2b與其所結合之c原子組合形成經取代或未經 取代之飽和環，該飽和環具有3-8個環原子及〇2個 獨立地選自由N、〇或S組成之群之環雜原子； R·3為氫或CVCs院基；或 R3及R2與其間插入之原子組合形成經取代或未經取代之 雜環，該雜環具有3_8個環原子及〇、i、或2個獨立地選 自Ν、Ο或S之額外環雜原子； R4選自 OH、NH2、及 NHOH ; Xl及X2獨立地選自由〇、S(〇)q、及NR8組成之群； R8係氫、CVC8院基、c3_c8環烷基Cq_c4烧基、或。心烷 釀基； Yl及Y2獨立地選自未經取代或經心取代一或多次之^广。 伸烷基； Y3係鍵或選自未經取代或經Re取代一或多次之Ci_C6伸烷 基； Z係不存在、_CR9 = CR9_或伸乙炔基； R9在每次出現時皆獨立地選自由氫及Cl-c4烷基組成之 群； m及π獨立地選自由〇、1及2組成之群，其中m+n為1或 2 ； q係〇、1或2;且 Γ及S獨立地選自由〇、i、2、3及4組成之群。 2.如請求項1之化合物，其中m係1且η係〇。 3·如明求項1或2之化合物，其中m係1，η係0，Χ2係〇或 142601.doc 201018460 s ; 伸烷基；且γ3係鍵。 4.如請求項1或2之化合物，其中m係1，η係0，又2係〇或 s ; Υ2係Ci-Cs伸烷基；γ3係鍵；且Ζ係伸乙炔基。 5·如請求項1或2之化合物，其中m係1，η係〇，Χ2係〇或 S ; Υ2係C丨-C3伸烷基；γ3係鍵；ζ係伸乙炔基；且 R選自由以下組成之群：Cl-c6烷基、c2-c4烯基、cvc6 鹵代燒基、羥基CrCe烷基、環烷基CQ-C4烷基及雜環C〇-C4垸基，其每一者皆經〇_4個獨立地選自由以下組成之群 之殘基取代：氫、鹵素、Cl_C6烷基、羥基、Ci-Ce烷氧 基、胺基、單-及二烷基胺基、及5-7員雜環。 6.如請求項1或2之化合物，其中a係伸環己基、伸苯基或 伸°比咬基，其每一者皆未經取代或經1或2個獨立地選自 齒素、甲基、羥基、胺基或甲氧基之殘基取代。 7·如請求項1或2之化合物，其中a係未經取代或經氟、 氣、或甲基取代之伸苯基。 8'如清求項1或2之化合物，其中A係未經取代或經i、2、 3、或4個氘原子取代之伸苯基。 9. 如請求項1或2之化合物，其中R係氘化c丨_C4烷基。 10. 如請求項1或2之化合物，其中¥1或γ係氘化Ci_c2伸烷 基。 Π.如請求項1或2之化合物，其中Z為伸乙炔基，瓜為丨， 〇,且R選自由以下組成之群：c丨·C6烷基、C2_C6烯基： c!-c5由代烷基、C2_c6齒代烯基、Cl_c6烷氧基、齒 代烷氧基、羥基CrC6烷基、環烷基C(rC2烷基、雜環 142601.doc 201018460 C2烷基、COOH、CONH2、CrCe烷醯基、（^-(：6烷氧基羰 基、單-及二-CrCe烷基胺基。 12. 如請求項1或2之化合物，其中R4係羥基。 13. 如請求項1或2之化合物，其中R!係氫或Ci-Ci烧基， r2選自由下列組成之群： d) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sOR5 ； e) -(CH2)rC(R2aR2b)(CH2)sNR6R7 ； f) -CHR2aR2b ； 每次出現之Rh、Rn、Rs、R6、及R7在每次出現時皆獨 立地選自由以下組成之群： f) 氫； g) 經取代或未經取代之Cl — c6烷基； h) 經取代或未經取代之c i-C6鹵代烷基； i) 經取代或未經取代之CrC?環烷基C(rC4烷基；及 j) 經取代或未經取代之雜環基Cq_C4烷基；或 接在同一碳上之Re及I與其所結合之N原子組合形 成經取代或未經取代之雜環，該雜環具有3_8個環原 子及1-3個獨立地選自由\、〇或8組成之群之環雜原 子；或 La及Rh與其所結合之c原子組合形成經取代或未經 取代之飽和環，該飽和環具有3_8個環原子及〇_2個 獨立地選自由N、〇或、組成之群之環雜原子； r為0或1 ;且 S為0 〇 142601.doc 201018460 14.如請求項1或2之化合物，其由式Π代表：
    及其互變異構體、鹽、及同分異構體，其中 R為CVC6烷基或(：3-<：6環烷基； R2為 CR2aR2b0R5 或 CR2aR2bNR6R7 ; R2a係氫、CrC4烧基、C1-C4鹵代烧基、或（^-(^環炫某· R2b係氫或CVC4烷基； r3及R5獨立地選自氫或心-山烷基；且 R·6及R7獨立地選自由氫、C1-C4烧基、及(^〗-(2：4燒酿基組 成之群。 15.如請求項1或2之化合物，其選自由下列組成之群： >1-(1-(1-胺基環丙基）-2-(羥胺基）-2-側氧基乙基）_4_(丁_2_ 炔基氧基）苯曱醯胺； N-(3-胺基-1-(羥胺基）-3·曱基-1-側氧基丁烷-2-基）_4-(丁-2-炔基氧基）苯甲醯胺； N-(3-胺基-1-(羥胺基）·3-曱基-1-側氧基丁烷-2_基）_4_ (4,4-二甲基戊-2-炔基氧基）苯甲醯胺； 义(（111，28)-1-胺基-1-環丙基-3-(羥胺基）-3-側氧基丙烷_ 2-基）-4-( 丁-2-炔基氧基）苯曱醯胺； 142601.doc -6- 201018460 N-((2S,3R)-3-胺基-4,4,4-三氟-1-(羥胺基）-1-側氧基丁烷-2-基）-4-( 丁-2-炔基氧基）苯曱醯胺； N-((2S，3R)-3 -胺基-1-(輕胺基）-1-側氧基丁烧-2-基）-4· (丁-2-炔基氧基）環己烷甲醯胺； N-(3-胺基-1-(羥胺基）-3-曱基-1-侧氧基丁烷-2-基）-4-(4-•羥基-4-甲基戊-2-炔基氧基）苯甲醯胺； N-((lS，2R)-2-胺基-1-羥基胺甲醯基-丙基）-4-丁-2-炔基氧 基-2-氟-苯曱醯胺；及其外消旋體、非對映異構體、及 ® 對映異構體；及其鹽。 16. —種抑制格蘭氏陰性細菌（grain-negative bacterium)中脫 乙醯基酶之方法，該方法包括使該等格蘭氏陰性細菌與 如請求項1之化合物接觸之步驟。 17. —種用於治療格蘭氏陰性細菌感染之個體之醫藥組合 物，其包括抗菌有效量之如請求項1之化合物及醫藥上 可接受之載劑。 18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該格蘭氏陰性細菌感染 _ 係包括至少一種選自由以下組成之群之細菌的感染：假 單胞菌（Pseudomonas)、嗜麥芽窄食單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia)、伯霍爾德桿菌屬（Burkholderia)、木糖氧化產鹼 菌（Alcaligenes xylosoxidans)、不動桿菌屬（Acinetobacter)、 腸桿菌科（Enterobacteriaceae)、嗜血菌屬（Haemophilus)、莫 拉菌屬（Moraxella)、擬桿菌（Bacteroids)、弗蘭西斯菌屬 (Fransicella)、志贺菌屬（Shigella)、變形桿菌屬（Proteus)、 弧菌屬（Vibrio)、沙門菌屬（Salmonella)、博德特菌屬 142601.doc 201018460 (Bordetella)、螺桿菌屬（Helicobacter)、軍團病桿菌屬 (Legionella)、擰檬酸桿菌屬（Citrobacter)、黏質沙雷氏 菌（Serratia)、彎曲桿菌屬（Campylobacter)、耶爾森菌屬 (Yersinia)及奈瑟球菌屬（Neisseria)。 19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該細菌係選自由以下組 成之群之腸桿菌科：黏質沙雷氏菌、變形桿菌屬、克雷 伯菌屬（Klebsiella)、腸桿菌屬（Enterobacter)、檸;檬酸桿 菌屬、沙門菌屬、普羅威登斯菌屬（Providencia)、摩根 菌屬（Morganella)、西地西菌屬（Cedecea)、耶爾森菌 屬、及愛德華菌屬（Edwardsiella)及大腸桿菌（Escherichia coli)。 20. 如請求項1 7之醫藥組合物，其與第二治療劑組合使用。 21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該第二治療劑係流出幫 浦抑制劑。 22. 如請求項20之醫藥組合物，其中該第二治療劑係選自由 以下組成之群：胺苄西林（Ampicillin)、旅拉西林 (Piperacillin)、青黴素（Penicillin)G、替卡西林（Ticarcillin)、 亞胺培南（Imipenem)、美羅培南（Meropenem)、阿奇黴素 (Azithromycin)、紅黴素（erythromycin)、胺曲南（Aztreonam)、 頭孢β比肪（Cefepime)、頭抱嗟肪（Cefotaxime)、頭抱曲松 (Ceftriaxone)、頭抱他咬（Ceftazidime)、環丙沙星 (Ciprofloxacin)、左氧敗沙星（Levofloxacin)、克林徽素 (Clindamycin)、多西環素（Doxycycline)、慶大黴素 (Gentamycin)、阿米卡星（Amikacin)、妥布黴素（Tobramycin)、 142601.doc 201018460 四環素（Tetracycline)、特加靈（Tegacyclin)、利福平 (Rifampicin)、及多黏菌素（Polymyxin)。 23.如請求項1之式了化合物，其係用作醫藥。 24_ —種如請求項1之式I化合物之用途，其係用於製備用以 治療個體中細菌感染之醫藥。 25. 如請求項24之用途，其中該細菌感染係選自綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯 霍爾德桿菌（Burkholderia cepacia)、木糠氧化產驗菌、 不動桿菌屬、腸桿菌科、嗜血菌屬、及奈瑟球菌屬。 26. 如請求項24之用途，其中該細菌感染係選自由以下組成 之群之腸桿菌科：黏質沙雷氏菌、變形桿菌屬、克雷伯 菌屬、腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙門菌屬、普羅威登 斯菌屬、摩根菌屬、西地西菌屬、及愛德華菌屬及大腸 桿菌。 27. 種如請求項1之化合物與醫藥上可接受之載劑在製造 醫藥中之用途’該醫藥係用以治療格蘭氏陰性細菌感染 之個體。 28. 如請求項27之用途，其中該格蘭氏陰性細菌感染係包括 至少一種選自由以下組成之群之細菌的感染：假單胞 菌、嗜麥芽窄食單胞菌、伯霍爾德桿菌屬、木糖氧化產 驗菌、不動桿菌屬、腸桿菌科、嗜血菌屬、莫拉菌屬、 擬桿菌、弗蘭西斯菌、志贺菌屬、變形桿菌屬、弧菌 屬、沙門菌屬、博德特菌屬、螺桿菌屬、軍團病桿菌 屬、檸檬酸桿菌屬、黏質沙雷氏菌、彎曲桿菌屬、耶爾 142601.doc 201018460 森菌屬及奈瑟球菌屬。 29.如請求項28之用途，其中該細菌係選自由以下組成之群 之腸桿菌科：黏質沙雷氏菌、變形桿菌屬、克雷伯= 屬、腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙門菌屬、普羅威A斯 菌屬、摩根菌屬、西地西菌屬、耶爾森菌屬、及愛德: 菌屬及大腸桿菌。 μ 30·如請求項27之用途 用。 31.如請求項30之用途 劑。 32_如請求項30之用途 成之群：胺节西林 其中該醫藥係與坌-、Λ & , 辨弟一治療劑組合使 其中該第二治療劑係流出幫浦抑制 其中該第二治療劑係選自由以下組 哌拉西林、青黴素G、替卡西林、 亞胺培南、美羅培南、阿奇黴素、紅黴素、胺曲南、頭 抱°比將、頭抱转、頭孢曲松、頭抱他咬、環丙沙星、 左氧氟沙星、克林黴素、多西環素、慶大黴素、阿米卡 星、妥布黴素、四環夸、杖 碾素特加靈、利福平、及多黏菌 素0 142601.doc 201018460 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    142601.doc
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