BRPI0718654A2

BRPI0718654A2 - Composto, composição farmacêutica, enanciômero, composição neurobiologicamente ativa, e, métodos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central em um paciente mamífero e para a fabricação de um composto.

Info

Publication number: BRPI0718654A2
Application number: BRPI0718654-1A
Authority: BR
Inventors: Phil Skolnick; Zhengming Chen; Ji Yang
Original assignee: Dov Pharmaceutical Inc
Priority date: 2006-11-07
Filing date: 2007-11-07
Publication date: 2013-11-19
Also published as: EP2086328A2; US8138377B2; US20080293822A1; WO2008057575A3; JP2010509334A; EP2086328A4; RU2009121553A; KR20090079984A; CA2705457A1; WO2008057575A2

Description

I “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, ENANCIÔMERO, COMPOSIÇÃO NEUROBIOLOGICAMENTE ATIVA, E, MÉTODOS PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UM DISTÚRBIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL EM UM PACIENTE MAMÍFERO E 5 PARA A FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO”

Campo técnico

A presente invenção diz respeito a novas aribiciclo[3.1.0]hexilaminas, métodos para sua produção e seu uso para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (CNS), incluindo IO distúrbios neuropsiquiátricos.

Fundamento da invenção

Os inibidores de reabsorção de monoamina aumenta os níveis extracelulares de neurotransmissor de monoamina, isto é norepinefrina, serotonina e dopamina, causando uma cascata de mudanças neuroquímicas 15 intracelulares que eventualmente levam ao efeito CNS terapêutico desejado (Bymaster et al., Neuropsychopharmacology 27:699-711. (2002); Richelson, J. Clin. Psyehiatry. 64:5-12. (2003)). Estes inibidores de reabsorção tem usos potenciais como medicações em uma ampla variedade de distúrbios neuropsiquiátricos que varia de ansiedade e depressão à distúrbios alimentares 20 e vício em medicamento ou álcool. Um uso potencial é como antidepressivos. Os inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRIs), por exemplo fluoxetina (Prozac) e sertralina (Zolofit®), e inibidores de reabsorção de serotonina e norepinefrina (SNRIs), por exemplo venlafaxina (Effexor®), e duloxetina (Cymbalta), foram amplamente aplicados para tratar os distúrbios 25 de depressão e ansiedade. Existe um aumento evidente tantos dos estudos pré- clínicos quanto dos clínicos mostrando que o bloqueio simultâneo da reabsorção da serotonina, norepinefrina, e dopamina pode atingir maiores efeitos desejados do que usando inibidores de reabsorção duplos ou simples. (Skolnick, J. Clin. Psyehiatry. 63 (suppl. 2): 19-23. (2002)) Neste contexto, os compostos tendo inibição de “amplo espectro” de reabsorção de monoamina pode produzir um início mais rápido e/ou mais alta eficácia da atividade anti- depressiva do que correntemente anti-depressivos disponíveis, incluindo os agentes que inibem a reabsorção dupla ou simples da serotonina e/ou norepinefrina (Skolnick et al., Eur. J. Pharmacol. 461:99 (2003); Skolnick, P., Popik, P., Janowsky, A., Beer, B., e Lippa, A.S.: anti-depressivos “amplo

r

espectro”: E melhor para o tratamento da depressão? Life Sci., 73: 3175-3179, 2003).

Em vista da disponibilidade limitada e entendimento de

M

correntemente conhecido "anti-depressivos de amplo espectro , permanecem uma necessidade atrativa na técnica para identificar os medicamentos adicionais tendo inibidor de reabsorção múltiplos potenciais para a inibição da reabsorção de aminas biogênicas múltiplas ligadas aos distúrbios do sistema nervoso central (CNS), incluindo distúrbios neuropsiquiátricos, tal como depressão e ansiedade.

Este é portanto um objetivo da presente invenção fornecer novos compostos tendo atividade para inibir a reabsorção de uma ou aminas biogênicas múltiplas ligadas por distúrbios do CNS, e para fornecer composições relacionadas, e métodos para o tratamento e administração dos distúrbios do CNS, incluindo depressão e ansiedade.

Sumário das formas de realização exemplares da invenção

Este é portanto um objetivo da presente invenção para fornecer novos compostos capazes da inibição da reabsorção da aminas biogênicas múltiplas ligadas por distúrbios do CNS, e para fornecer composições e métodos relacionados para o tratamento e administração dos distúrbios do CNS, incluindo depressão e ansiedade.

Este é ainda um objetivo da presente invenção produzir e selecionar novas aribiciclo[3.1.0]hexilaminas como agentes terapêuticos.

Este é um outro objetivo da invenção para fornecer novos métodos e composições sintéticas úteis para a produção de arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas e compostos relacionados.

Este é um objetivo adicional da invenção para fornecer novos métodos é composições por arilbiciclo[3.1.OJhexilamina úteis para tratar ou administrar os distúrbios do CNS pelo transporte de modulação de uma ou mais aminas biogênicas, por exemplo inibir simultaneamente ou bloquear a reabsorção da norepinefrina e/ou serotonina e/ou dopamina.

A invenção atingi estes objetivos e satisfaz os objetivos adicionais e as vantagens fornecendo novas aribiciclo[3.1.0]hexilaminas que possuem atividades não esperadas para o transporte de amina biogênica de modulação.

Em certas formas de realização da invenção, novas aribiciclo[3.1.0]hexilaminas são fornecidas e que são substituídas com um grupo naftila.

Em formas de realização exemplares, novas

aribiciclo[3.1.0]hexilaminas são fornecidas e que tem a seguinte fórmula I:

Fórmula I

R5

e enanciômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que 20 é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Cj.8, alquenila C2_8, alquinila C2.8, halo(Ci.8) alquila, hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcoxila Ci_3, alquila Cu3 alcóxi (C].3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoíla Ci_3, halo alcoxila (Cl-3), alquil amino C1-8, e di(Ci.8)alquilamino; e Ri5 R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou

em que

Ré e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cmo não substituída, cicloalquila C3.8, alquenila C2-Io, e alquinila C3_i0, 5 e alquila Cmo substituída, alquenila C3.io e alquinila C3.io em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi Ci_6, aril alcóxi C 1.6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila C1-6, alquila Ci_6 independentemente substituída com um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi Cm, e haloalcóxi Cm;

com a condição que um de Rj, R2, R3, R4 e R5 é e deve ser

arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas úteis da invenção incluem o compostos de arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas substituídas como descritos neste, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas, ou combinações destes.

A invenção também fornece novos métodos de fabricação de

arilbiciclo[3.1.Ojhexilaminas incluindo métodos sintéticos que formam novos compostos intermediários da invenção para produzir arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas. Em formas de realização relacionadas, a invenção fornece novos processos para a preparação de 20 arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas, para produzir novos compostos úteis nas composições terapêuticas e/ou ativas biologicamente.

Já em formas de realização adicionais, a invenção fornece composições e métodos farmacêuticos para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (CNS), incluindo uma ampla série de condições psiquiátricas ou neurológicos graves, em mamíferos que são responsáveis pelo tratamento usando os agentes que inibem ou de outra maneira modulam o transporte de amina biogênica. Os objetivos precedentes e objetivos adicionais, características, aspectos e as vantagens da presente invenção ainda são exemplificados e descritos na seguinte descrição detalhada.

Descrição detalhada das formas de realização exemplares da invenção

A presente invenção executora destas necessidades e satisfaz os objetivos adicionais e as vantagens fornecendo novas aribiciclo[3.1.OJhexilaminas como agentes terapêuticos para tratar e administrar uma ampla variedade de distúrbios do sistema nervoso central (CNS), incluindo distúrbios neuropsiquiátricos. Os distúrbios do CNS para o tratamento usando as composições e métodos da invenção são responsáveis pelo tratamento, profilaxia, e/ou alívio do distúrbio e/ou sintomas associados pela inibição da reabsorção das aminas biogênicas múltiplas casualmente ligadas ao distúrbio de CNS alvejado, em que as aminas biogênicas alvejadas para a inibição de reabsorção são selecionadas de norepinefrina, e/ou serotonina, e/ou dopamina. Em formas de realização exemplares, os novos compostos da invenção são utilizados nas composições e métodos efetivos para o tratamento de um distúrbio neuropsiquiátrico, tal como depressão ou ansiedade.

Em uma forma de realização, a presente invenção fornece os compostos da seguinte fórmula I:

Fórmula I

R5

e enanciômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Cj_8, alquenila C2_8, alquinila C2.8, halo alquila (Ci.g), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila Ci_8, alcóxi C].3, alquila C1.3 alcóxi (C1.3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoíla Cj.3, halo(Ci.3)alcóxi, alquilamino Ci.g, e di(Ci.8)alquilamino; e

em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci.10 não substituída, cicloalquila C3_8, alquenila C2_io, e alquinila C3.10, e alquila Cmo substituída, alquenila C3.10 e alquinila C3.i0 em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi C 1.6, aril alcóxi Ci_6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila Cj.

6, alquila Ci_6 independentemente substituída com um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi Ci_4, e haloalcóxi Ci_4; com a condição que um de Ri5 R2, R3, R4 e R5 é e deve ser

diclorofenila, R4 e R5 são hidrogênio e Ri R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou

em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila, com a condição que um de Ri, R2 e R3 é e deve ser

Ri, R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou

N

15

Em certas formas de realização, Ar é 4-metilfenila ou 3,4-

N

20

R6

Em formas de realização adicionais, Ar é um grupo naftila, R2,

Ra e R5 são hidrogênio e Rl e R3 são independentemente hidrogênio ou em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila, com a condição que um de

Rie R3 é e deve ser

Dentro das formas de realização exemplares, a invenção fornece uma reunião de novas aribiciclo[3.1.0]hexilaminas com ou sem substituições no anel arila. Novas aribiciclo[3.1.0]hexilaminas da invenção incluem o seguinte, compostos exemplares, que tem feito e caracterizado como formas de realização ilustrativas da invenção (Tabela 1). Tabela I

Arilbicilo [3.1.0]hexilaminas

l-p-tolilbicilo p. 1.0]h£xan-2-amina N-metil-l-p-to IilIb icilo [3.1.0]hexaji-2-amina

Ν,Ν-dimetü- 1-p-tolUbicile p. 1.0]hexaji-2 sunina l-(3,4-dicLorofenil)biciclo p. l.OJhexaii-2-ajmna

l-(3,4-diclorofemI)-N-mjetLDtnjciclo [3.1.0]he\an-2-aiuiJia l-(3j4-dicloro:fenir)-NpN-dÍjnjetiJb icilo [3. l.OJKexaji-

2-amiita

Ν,Ν-dimetQ- lptoliDjiciclo p. 1.0]hexan.-3-amiika l-(3,^dic lorofenilJbicic Io [3.1.0]hexan-3-anuuna

^NH ^

l-(3,4-diclorofeivil)-N-metilbicic lo[3.1.OJhexan- 3-aniina

l-(3,4-diclorofenil)-N,N-diii\etiIbiciclo p. I.OJhexan-

3-amina Tabela I (cont.)

^NH

N-metQ- l-(naftalen-2-iI]biciclo p. 1.0]hexan- 5-p-tolilbicicloP.1.0]hexaii-2 -amina

3-amina

f-(3,4-diclorofenil)bicicIo p. 1.0]hexaji-2-amina 5(3,4-diclorofeniIJ-N-metLD)iciclo p. 1.0]

hexaii2ajnina

t

£-(3,4-diclorofenil)-N,N-dimetLD)iciclo p. 1.0] hexan.-2-amina Tabela I (cont.)

N-metil-£-(naftalen-l-iljbiciclop.l.O]

hjexan-2-amina

N,N-<Jimetíl-£-(naftalen-l-il)bicicloP.1.0]

hexan-2-amina

N-metil-5-(naftalen-2-iIJI>iciclop. 1.0] hexan-2-amina

N,N-dimetíl-5-(naftalen-2—iljbieielo p. 1.0] hexan-2-amina

^a:

NH2

‘Cl

(1E,3 S,íR)-1-(3,4-dic lorofeniljbicic Io p. 1.0] hexan-3-amiiia

h^jOC

NH2

(1R,3R,£R)- l-(3,4-dielorofeniljbicielo p. 1.0] Ke xan- 3 - ajiüna

-A-Oc'

'Cl

NH2

(1R,3 S.5 R)- l-(3,4-diclorofenil)bicicljo p. 1.1 Ke xan-3-antina

-A-CC

Cl

NH2

(1R,3R,£ R> l-(3,4-dicloro£enil)biciclo p. 1.0] Kexan-3-amina

NH2

(1R,5 R> I-CnaAalen- liljbieielo p. 1.0] hexan-3-amina

NH2

(1 S,5 S> Hnaftalen- liljbieielo [3.1.0] hexan-3-an\ina

H.,

NH2

(1R,3 S,5K> l-(naftalen- 1-iljbiciclo p. 1.0] hexan-3-amina

NH2

(1R,3R,5R> l-(naftalen- l-ilfcieiclo P-1.0] Kexan-3-amina

Será entendido que os compostos exemplares identificados na Tabela 1 são ilustrativos, e que as modificações dos objetivos compreendem substituições arila e podem ser variadas para compreender outros substituintes, já podendo incluir substituintes adicionais (isto é, três ou mais substituições no anel arila), combinados com um outro, ou combinados adicionalmente com ou sem substituições no átomo de nitrogênio como descritos neste, para ainda produzir os compostos adicionais dentro da 5 invenção para o tratamento dos distúrbios do CNS (incluindo uma faixa de distúrbios neuropsiquiátricos, tal como depressão e ansiedade). Por exemplo, a invenção fornece uma reunião ilustrativa de novas 1- arilbiciclo[3.1.0]hexano-3-aminas tendo substituições múltiplas, (por exemplo, como ilustrado pelas substituições de cloro múltiplas) no anel arila, 10 combinadas com ou sem substituições no átomo de nitrogênio. Em um outro exemplo, a invenção fornece uma reunião ilustrativa de novas 5- arilbiciclo[3.1.0]hexano-2-aminas tendo substituições múltiplas, (por exemplo, como ilustrado pelas substituições de cloro múltiplas) no anel arila, combinadas com ou sem substituições no átomo de nitrogênio. Em um 15 exemplo adicional, a invenção fornece uma reunião ilustrativa de novas 1- arilbiciclo[3.1.0]hexano-2-aminas tendo substituições múltiplas, (por exemplo, como ilustrado pelas substituições de cloro múltiplas) no anel arila, combinadas com ou sem substituições no átomo de nitrogênio. Adicionalmente, arilbiciclo[3.1.Ojhexilaminas úteis da invenção incluem o 20 compostos de arilbiciclo[3.1.Ojhexilaminas substituídas como descritas neste, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidrato ou pró-drogas ou combinações destes.

Dentro dos aspectos relacionados da invenção, as formas enancioméricas dos novos compostos descritos neste, tendo estruturas 25 simétricas quirais, são fornecidos, que ainda fornece candidatos à medicamentos adicionais para o tratamento de distúrbios do CNS. Em certas formas de realização, a invenção fornece enanciômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas dos compostos divulgados, incluindo formas racêmica e resolvidas e misturas destas. Os enanciômeros individuais podem ser separados de acordo com os métodos que são bem conhecidos aquela pessoa comum habilitada na técnica. Em outras formas de realização, os enanciômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas dos compostos divulgados contém não mais do que cerca de 10%, cerca de 5%, 5 cerca de 2% ou cerca de 1% dos enanciômeros correspondentes, diastereômeros e estereoisômeros. Quando os compostos descritos neste contém ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a não ser de outra maneira especificada, este é pretendido incluir tanto isômeros geométricos E quanto Z. Todos os tautômeros são pretendidos ser 10 abrangidos pela presente invenção também.

Como notado acima, em certas formas de realização, a invenção fornece sais de base e adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos divulgados. Os sais de adição ácido adequados são formados de ácidos, que formam sais não tóxicos e incluem, por exemplo, sais de 15 cloridreto, bromídrico, iodrídico, sulfato, sulfato de hidrogênio, nitrato, fosfato, e fosfato de hidrogênio. Outros exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácido orgânicos e inorgânicos. Os sais aceitáveis farmaceuticamente adicionais incluem, mas não são limitados a, sais metálicos tal como sal de sódio, sal de potássio, sal 20 de césio e outros; metais terrosos alcalinos tal como sal de cálcio, sal de magnésio e outros; sais de amina orgânica tal como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina e outros; sais de ácido orgânico tal como acetato, citrato, lactato, succinato, tartarato, maleato, 25 fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formato e outros; sulfonatos tal como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e outros; e sais de aminoácidos tal como arginato, asparginato, glutamato, tartarato, gluconato e outros. Os sais de base adequadas são formados de bases, que formam sais não tóxicos e incluem, por exemplo, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e sal de dietanolaminas.

Em outras formas de realização detalhadas, a invenção fornece pró-drogas dos compostos divulgados. As pró-drogas são consideradas ser 5 quaisquer carreadores de ligações covalentemente que liberam o medicamento de origem ativa in vivo. Exemplos de pró-drogas incluem ésteres ou amidas de um composto da presente invenção com hidroxialquila ou aminoalquila como um substituinte. Estes podem ser preparados pela reação de tais compostos com anidridos tal como anidrido succínico.

A invenção divulgada neste também será entendida por

abranger produtos metabólicos in vivo dos compostos divulgados. Tais produtos podem resultar por exemplo a partir da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e outro do composto administrado, primariamente devido aos processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui os 15 compostos produzidos por um processo que compreende o contato de um composto desta invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste. Tais produtos tipicamente são identificados pela preparação de um composto radiorrotulado da invenção, administrando este parenteralmente em uma dosagem detectável 20 a um animal tal como rato, camundongo, porquinho da índia, macaco, ou ao homem, deixando o período suficiente para o metabolismo ocorrer e isolar estes produtos de conversão a partir da urina, sangue ou outras amostras biológicas.

A invenção divulgada neste também será entendida por 25 abranger os compostos divulgados rotulados isotipicamente por ter um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica diferente ou número da massa. Exemplos de isotipos que podem ser incorporados nos compostos divulgados incluem isotipos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fosforoso, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C514C, 15N918O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente. Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando métodos conhecidos aqueles habilitados na técnica, e em outras formas de realização pela utilização dos novos esquemas sintéticos como fornecido neste, que, junto com os compostos intermediários exemplificados, também caem dentro do escopo da invenção. Consequentemente, a presente invenção também fornece novos métodos e composições para a produção dos compostos da presente invenção bem como outros arilbiciclo[3.1.0]hexiIaminas.

Em certas formas de realização, a presente invenção fornece os métodos de fabricação de uma arilbiciclo[3.1.0]hexilamina da seguinte fórmula II,

Fórmula II

em que Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila C].g, alquenila C2_s, alquinila C2-8, halo alquila (Ci.8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcoxila C1.3, alquila C1.3 alcóxi (C1.3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoíla C1.3, halo alcoxila (Cl-3), alquil amino Ci.8, e di(Ci_8)alquilamino, e Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cmo não substituída, cicloalquila C3.8, alquenila C2.io, e alquinila C3.io, e alquila Cm0 substituída, alquenila C3.10 e alquinila C3_i0 em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi Cu6, aril alcóxi Ci_6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila C).6, alquila Ci_6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C]_4, e haloalcóxi C1.4, compreendem as etapas de:

(a) ligar um composto da seguinte fórmula (i), Ar—I, em que

Ar é como definido acima, como álcool propargílico produzindo um

composto da seguinte Fórmula (ii),

Ar-

CH2OH

(b) oxidar o composto da Fórmula (ii) produzindo um

composto da seguinte Fórmula (iii),

Ar-

CHO

. MgBr

(c) reagir o composto da Fórmula (iii) com

para produzir um composto da seguinte fórmula (iv)

(d) causar acilação seguida pela ciclização e desproteção do composto da Fórmula (iv) produzindo um composto da seguinte fórmula

(e) causar aminação redutiva do composto da Fórmula (v) pela reação do composto da Fórmula (v) com NHRiR2, em que Rj e R2 são definidos como acima, produzindo o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina.

Em outras formas de realização, a presente invenção fornece os métodos de fabricação de um arilbiciclo[3.1.0]hexilamina da seguinte fórmula III,

Fórmula III

Ar

N

em que Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Ci.8, alquenila C2.8, alquinila C2.8, halo alquila (Ci_8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcoxila Ci_3, alquila C1.3 alcóxi (C1.3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoíla C 1.3, halo(Ci_3)alcóxi, alquil amino C].8, e di(Ci_8)alquilamino, e Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci.10 não substituída, cicloalquila C3.8, alquenila C2.io, e alquinila C3.10, e alquila Cmo substituída, alquenila C3_io e alquinila C3.io em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi C 1.6, aril alcóxi C1-6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila C 1.6, alquila C 1.6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C 1.4, e haloalcóxi C 1.4, compreendem as etapas de:

Ar é definida como acima, como álcool propargílico produzindo um composto da seguinte Fórmula (ii),

CH2OH

(b) oxidar o composto da Fórmula (ii) produzindo um composto da seguinte Fórmula (iii),

(a) ligar um composto da seguinte fórmula (i), Ar—1, em que

Ar , MgBr

(c) reagir ο composto da Fórmula (iii) com para produzir um composto da seguinte fórmula (iv),

(d) causar ciclização do composto da Fórmula (iv) produzir um composto da seguinte fórmula (vi),

(e) causar aminação redutiva do composto da Fórmula (vi) pela reação do composto da Fórmula (vi) com NHR1R2, em que Ri e R2 são definidos como acima, produzindo o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina.

Em formas de realização adicionais, a presente invenção fornece os métodos de fabricação de um arilbiciclo[3.1.0]hexilamina da seguinte fórmula IV,

Fórmula IV

em que Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Ci.8, alquenila C2.8, alquinila C2.8, halo alquila (C^8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcóxi Cj-3, alquila C1.3 alcóxi(Ci.3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoíla C1.3, 5 halo alcoxila (C1.3), alquilamino Ci_8, e di(Ci.8)alquilamino e Rj e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci.10 não substituída, cicloalquila C3_8, alquenila C2_i0, e alquinila C3_io, e alquila Ci.10 substituída, alquenila C3.10 e alquinila C3.10 em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi C 1.6, aril alcóxi C1.6 substituído, arilóxi, arilóxi 10 substituído por um ou mais halogênios, alquila Ci_6, alquila C1.6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C 1.4, e haloalcóxi C 1.4, que compreendem as etapas de:

(a) ligar um composto da seguinte fórmula (i), Ar—X, em que Ar é definida como acima e X é Br ou I, com 3-metóxi-2-ciclopenten-l-ona para produzir um composto da seguinte fórmula (vii),

(b) reduzir o composto da Fórmula (vii) produzindo um composto da seguinte Fórmula (viii),

(c) causar ciclopropanação do composto da Fórmula (viii) produzindo o composto da seguinte fórmula (ix), (d) oxidar o composto da Fórmula (ix) produzindo um

composto da seguinte Fórmula (x), .Ar

; e

(e) causar aminação redutiva do composto da Fórmula (vi) pela reação do composto da Fórmula (x) com NHRiR2, em que Ri e R2 são definidos como acima, produzindo o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina.

Em formas de realização adicionais, a presente invenção fornece os métodos de fabricação de um arilbiciclo[3.1.OJhexilamina da seguinte fórmula III,

Fórmula III

Ar

R2

em que Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Ci_8, alquenila C2_8, alquinila C2.8, halo alquila (C^8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcoxila Ci_3, alquila Ci_3 alcóxi (Q.3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoíla C^3, 15 halo alcoxila (Cl-3), alquilamino Ci-8, e di(Ci_8)alquilamino, e Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cj.io não substituída, cicloalquila C3_8, alquenila C2_io, e alquinila C3.]0, e alquila Cm0 substituída, alquenila C3.]0 e alquinila C3.io em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi Ci.6, aril alcóxi Ci_6 substituído, arilóxi, arilóxi 20 substituído por um ou mais halogênios, alquila Ci_6, alquila C^6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi Cj_4, e haloalcóxi C 1.4, compreendem as etapas de:

(a) reagir o composto da seguinte fórmula (xi),

Ar

CN,

em que Ar é definida como acima, com epicloridrina ou um enanciômero destes, produzir um composto da seguinte fórmula (xii),

ou um enanciômero ou diasterômero destes, ou um composto da seguinte fórmula (xiii),

(b) hidrolisar e ciclizar fazendo com que o composto da Fórmula (xii), ou um enanciômero ou diasterômero destes, ou o composto da Fórmula (xiii) produza um composto da seguinte fórmula (xiv),

(c) reduzir o composto da fórmula (xiv) para produzir um

composto da seguinte Fórmula (xv),

Ar

HO

CN

Ar

HO

OH;

(d) causar bromação do composto da Fórmula (xv) produziu

um composto da seguinte Fórmula (xvi),

A ^Ar

Br (e) reagir o composto da Fórmula (xvi) com K2Fe(CC)^ produziu um composto da seguinte fórmula (vi),

(f) causar aminação redutiva do composto da Fórmula (vi) pela reação do composto da Fórmula (vi) com NHRiR2, em que Rj e R2 são definidos como acima, produzindo o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina.

Embora muitas das novas aribiciclo[3.1.OJhexilaminas da invenção possam ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos aqueles habilitados na técnica, estes podem ser gerados, por exemplo, de acordo com os esquemas de reação exemplares apresentados abaixo. 10 Enquanto estes novos esquemas utilizam vários intermediários e materiais de partida, este será entendido que os processos ilustrados também são aplicáveis aos compostos tendo estrutura alternativa, origens de substituintes, ou estereoquímica descrita nestes esquemas.

Esquema 1 de reação abaixo geralmente apresenta um processo exemplar para a preparação de l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-2-aminas, a partir do material de partida iodoarila.

Esquema 1 de reação

Ar

O

R

+

OH

CHO R=4-Me, 3, 4-diCl, etc.

Ph-R pode ser naftila Ri ou R2-H, Me, etc.

O esquema 2 de reação abaixo geralmente apresenta um processo exemplar para a preparação l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-aminas a partir do material de partida iodoarila.

Esquema 2 de reação

PdCKP Cul1 THF

OH

PCC1 CH2CI2

CH3OH

CHO

NR1R2

PtCI2

R=4-Me, 3, 4-diCl, etc.

Ph-R pode ser naftila R] ou R2=H, Me, etc.

Esquema 3 de reação abaixo geralmente apresenta um processo exemplar para a preparação 5-arilbiciclo[3.1.0]hexan-2-aminas a partir de material de partida haleto de arila.

Esquema 3 de reação

X= Br1I

Dess-Malin

NHR1R2

R=4-Me, 3, 4-diCl, etc. Ph-R pode ser naftila Ri ou R2=H, Me, etc.

Esquema 4 de reação abaixo ilustra um outro processo exemplar para a preparação de l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-aminas.

Reagentes: (a) NaHMDS; (b) HCl, (c) BH3Me2S, (d) Bromação: (e) Bulletin Chem.

Soc. Japan 62 2728 (1989); (f) aminação redutiva.

Esquema 5 de reação abaixo ilustra um processo exemplar 10 para a preparação de l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-aminas quiral. Usando (S)- (-f-)-epicloridrina como um material de partida no mesmo processo descrito no esquema 5 garantirá um produto final com I-R de quiralidade (Skolnick, P., Basile, A. and Chen, Z., Pedido de Patente Internacional, Pub. N°. W0/2006/098101; 14 de Setembro de 2006).

Esquema 5 de reação

5

Esquema 4 de reação

ciclo-

propanação

+ Cl.

Ar Ar^CN P

(ίαηιπφΙΓιΐιω

S^^pdcmildiu

„ΛΓ

HO

CN

Ar

&

Ar

Re agentes: (a) NaHMDS; (b) HCl, (c) BH5Me2S, (d) biomação; (e) Bulietin Oiem. Soc. Japan 62 2728 (1989), (f) aminação redutiva.

...Aí

HO 0 H

A""Af

Br —* B r

K2Fe ÇO)*

ô"

Rj

λΑΓ

Esquema 6 de reação abaixo ilustra um processo exemplar para a preparação de l~arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-aminas quiral. Usando (R)-(- )-epicloridrina como um material de partida no mesmo processo descrito no esquema 5 garantirá um produto final com I-S de quiralidade (Skolnick, P., Basile, A. and Chen, Z., Pedido de Patente Internacional, Pub. N°. W0/2006/098101; 14 de Setembro de 2006).

Esquema 6 de reação Ar^ CN

+ CU .Λ

Cyctip ropa ia I tio I

R-(-)-Epfc kb ID Iydrli

-^V

HO

,JV"

tBIÍ

/V* a..

,Ar

0' 'MH

Re agentes: (a) NaHMDS; (b) NCl, (c) BH3 Me2S, (d) Biomação; (e) Bulletin Chem.

Soc. Japan62 2728 (1989);(1) aminação redutiva

/V^a r

c£

-Ar

HO -1 '—OH

A"Ar

Br— Br

K2Fe (po

Ar

R, R2 t

tf ~

R =

Ri R2

Esquema 7 de reação abaixo ilustra um outro processo exemplar por l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-aminas. O material de partida, 3- bromociclopent-3-enol, foi relatado na literatura [ver, por exemplo, Yong, W. et al., Synlett 9: 911-912 (1996)].

Esquema 7 de reação

Br Ar

Ligação de Susuki j-

OH

ArB(OH)2

Ciclopropanação

OH

Ar

OH

Aminação

O xidaç ao redutiva

Esquema 8 de reação abaixo ilustra um outro processo exemplar por l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-aminas. O material de partida é comercialmente disponível.

Esquema 8 de reação Ar λ Αγ λ Αγ

Tjgayãn de Heck j—'y Ciclopropanação j~ ^ Desproteçao

ΗΝ'Β- HN^boc HN.Boc NH2

Comercialmente disponível

Alquilaf ão

Esquema 9 de reação abaixo ilustra um outro processo exemplar por 5-arilbiciclo[3.1.0]hexan-2-aminas. O material de partida, 3- bromociclopent-2-enol, foi relatado na literatura [ver, por exemplo, McBriar, M.D. et al., J. Med. Chem. 49: 2294-2310 (2006)].

Esquema 9 de reação _ZBr Ar Ar

Us^1,=* H yv

AB(OH)2 MU HO--X/

λ Ar

Ar Aminaçao /W

oxidat^ > ”utm" >

Enanciômeros dos compostos da presente invenção podem ser preparados por vários métodos, como exemplificado acima pelos esquemas de reação 5 e 6.

Esquema 10 de reação abaixo ilustra um outro processo exemplar para a preparação de 1 -arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-aminas.

Esquema 10 de reação + Cl Cklopropajação

<^vr

CN

.~Λ-*

ô::

xAr

Ό" ^nh

<2C

HO

tf * .,^C

Rjeagentes: (a) NaHMOS, (b) HCl; (c) BH3 Me2S. (d) CBr*, FPh3;(e) NaN: (f) \_f

HCl;

(g) aminação redutiva

tf tf

tf

'«v

0O

Esquema 11 de reação abaixo ilustra um processo exemplar para a preparação de l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-aminas quiral. Usando (S)-(+)- epicloridrina como um material de partida no mesmo processo descrito no esquema 10 garantirá um produto final com I-R de quiralidade (Cabadio et al., Fr. Bollettino Chimico Farmacêutico 117:331-42, 1978). Os diastereômeros diferentes (3-R e 3-S) podem ser obtidos pela separação da coluna.

Esquema 11 de reação

CLckprqumftc

S-(+ )-Isidoro idrina.

,.Ar

A-·"

V1^NH

A"Ar

1-í '-OH

l

Rjeagentes: (a) NaHMDS: (b) HCl. (c) BH3 Me2S; (d) CBr*, PPh3, (e) NaH, (f) HCl; (g) aminação redutiva; (h) resolução ou separação quiral Esquema 12 de reação abaixo ilustra um processo exemplar para a preparação de 1-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-aminas quiral. Usando (R)-(- )-epicloridrina como um material de partida no mesmo processo descrito no esquema 10 garantirá um produto final com I-S de quiralidade (Cabadio et al., Fr. Bollettino Chimico Farmacêutico 117:331-42, 1978). Os diastereômeros diferentes (3-R e 3-S) podem ser obtidos pela separação da coluna.

Esquema 12 de reação

0 1

+

R-t^Epiclcirciiilnna.

HO^Va'

CN trai:

ec

HO

AV'

-ΓΛ_ηΗ

I

ol>

Reagentes: (a) NaHMDS; (b) HCl; (c) BH3 MeiS; (d) CBr*, PPh3; (e) NaH:

(f) HC1:

(g) aminação redutiva, (h) resolução ou separação quiral

JC

Ir—' '—Bi

Ri

R1^R2

Ri

ÍC'

'•Ό

Os esquemas de reação precedentes, e cada um dos processos exemplares descritos nos Exemplos IaX abaixo, apresentam vários novos materiais de partida, etapas de componentes, intermediários químicos, e produtos finais, todos de que estão dentro do escopo da invenção.

Este será entendido que as condições particulares e os reagentes apresentados nos esquemas de reação precedentes são exemplares apenas, e vários outros conhecidos agentes úteis e condições podem ser utilizadas dentro dos esquemas de reação equivalentes da invenção. Por exemplo, outros métodos equivalentes de fabricação dos objetivos compostos de acordo com o esquema de reação 10 a 12 acima pode utilizar: na etapa (a) qualquer etapa de ciclopropanação realizada sob condições de base; na etapa

(b) qualquer hidrólise e ciclização sob condições ácidas adequadas; na etapa

(c) qualquer etapa de redução usando um agente de redução adequado; na etapa (d) qualquer etapa de halogenação usando um agente de halogenação

adequado; na etapa (e) qualquer etapa de alquilação realizada sob condições básicas; na etapa (f) qualquer etapa de hidrólise realizada sob condições básicas; e na etapa (g) qualquer etapa da aminação redutiva usando uma amina adequada. Para os esquemas de reação 11 e 12, qualquer método de 10 resolução ou separação quiral adequados podem ser utilizados na etapa (h). Em outros esquemas de reação descritos neste os equivalentes comparáveis podem ser utilizados em todas os processos/etapas dos métodos comparáveis.

Com respeito aos esquemas sintéticos precedentes, e a não ser de outra maneira especificada como usada neste diferentemente, Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Ci_8, alquenila C7.8, alquinila C2.8, halo alquila

(C].8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcoxila C1.3, alquila C1.3 alcóxi (C1.3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoíla C1.3, halo(C].3)alcóxi, alquil 20 amino Ci.8, e di(Ci_8)alquilamino; e Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cmo não substituída, cicloalquila C3_8, alquenila C7.10, e alquinila C3.10, e alquila Cm0 substituída, alquenila C3.10 e alquinila C3.10 em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi Ci.6, aril alcóxi Ci_6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído 25 por um ou mais halogênios, alquila Ci.6, alquila Ci_6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi Q.4, e haloalcóxi

CM.

Na prática os métodos presente para os método de fabricação arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas, vários reagentes podem ser utilizados para as etapas de reação diferente. Em geral, reagentes adequados pelas várias etapas de reação podem ser selecionados por uma pessoa comum habilitada na técnica com base na presente descoberta.

Os agentes e metodologias de redução adequados incluem, por 5 exemplo, hidreto de lítio alumínio (LAH), hidreto de sódio alumínio (SAH), NaBH4 com ZnCl2 e hidrogenação catalítica.

Os grupos de proteção de nitrogênio adequados incluem, por exemplo, benzila, alila, terc-butila e grupos 3,4-dimetóxi-benzila. Em geral, os grupos de proteção de nitrogênio são bem conhecidos aqueles habilitados 10 na técnica, ver por exemplo, "Nitrogen protecting grupos in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Capítulo 7; "Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Capítulo 2; T. W. Green and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley & Sons, New York, 15 N.Y., 1999.

Quando o grupo de proteção de nitrogênio não é mais logo necessário, este pode ser removido pelos métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, grupos benzila ou 3,4-dimetóxi-benzila podem ser removidos pela hidrogenação catalítica. Em geral, os métodos de remoção dos grupos de 20 proteção de nitrogênio são bem conhecidos aqueles habilitados na técnica, ver por exemplo, "Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Capítulo 7; "Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Capítulo 2; T. W. Green and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", 3o 25 edição, John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1999.

Os reagentes adequados para causar a ciclização incluem, por exemplo, SOCl2, POCl3, cloreto de oxalila, tribrometo fosforoso, dibrometo trifenilfosforoso e brometo de oxalila.

Os métodos sintéticos exemplares, materiais de partida, e intermediários úteis em vários aspectos da invenção para a produção de novos compostos da presente invenção estão descritos nos exemplos.

Para o propósito da descrição na invenção, incluindo os novos compostos e os métodos sintéticos divulgados neste, os seguintes termos e definições são fornecidos por meio do exemplo.

O termo "halogênio" como usado neste refere-se a um bromo, cloro, flúor ou iodo. Em uma forma de realização, o halogênio é cloro. Em uma outra forma de realização, o halogênio é bromo.

O termo "hidróxi" como usado neste refere-se a um -OH ou -- O.

O termo "alquila" como usado neste refere-se a um grupo alifático de cadeia ramificada ou reta contendo 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 7 átomos de carbono e mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. Esta definição aplica-se também á porção de alquila dos grupos 15 alcóxi, alcanoíla e aralquila. Em uma forma de realização, a alquila é um grupo metila.

O termo "alcóxi" inclui grupos alquinila, alquenila, alquila substituídos ou não substituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Em uma forma de realização, o grupo alcóxi contém 1 a 4 átomos 20 de carbono. As formas de realização dos grupos alcóxi incluem, mas não são limitados a, grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi, e pentóxi. As formas de realização dos grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Ainda em uma forma de realização, os grupos alcóxi podem ser substituídos com os grupos tal como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, 25 alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfmato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilacarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfídrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou um aromático ou metades 5 heteroaromáticas. Grupos alcóxi halogênio exemplares substituídos incluem, mas não são limitados a, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, e triclorometóxi.

O termo "nitro", como usado neste sozinho ou em combinação refere-se a um grupo -NO2.

O termo "amino" como usado neste refere-se a um grupo —

NRR', onde R e R1 podem ser independentemente hidrogênio, alquila, arila, alcóxi, ou heteroarila. O termo "aminoalquila" como usado neste representa uma seleção mais detalhada como comparado ao "amino" e refere-se a um grupo -NRR', onde ReR' pode ser independentemente hidrogênio ou alquila (C1-C4).

O termo "trifluorometila" como usado neste refere-se a um —

CF3-

H

O termo "trifluorometóxi como usado neste refere-se a um —

OCF3.

O termo "cicloalquila" como usado neste refere-se a um

sistema de anel de hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono que podem ser opcionalmente substituído. As formas de realização exemplares incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Em certas formas de realização, o 25 grupo cicloalquila é ciclopropila. Em uma outra forma de realização, os grupos (cicloalquila)alquil contém de 3 a 7 átomos de carbono na porção cíclica e 1 a 4 átomos de carbono na porção alquila. Em certas formas de realização, o grupo (cicloalquila)alquil é ciclopropilmetila. Os grupos alquila são opcionalmente substituídos a partir de um a três substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, hidróxi e amino.

O termos "alcanoíla" e "alcanoilóxi" como usado neste refere- se, respectivamente, aos grupos —C(0)-alquila e grupos -0-C(0)-alquila, cada um opcionalmente contendo 2 a 5 átomos de carbono. As formas de realização específicas dos grupos alcanoíla e alcanoilóxi são acetila e acetóxi, respectivamente.

O termo "arila" como usado neste refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromático bicíclico ou monocíclico tendo de 6 a 12 átomos de carbono na porção do anel, por exemplo, grupos fenila, naftila, bifenila e 10 difenila, cada um que pode ser substituído com, por exemplo, um a quatro substituintes tal como alquila, alquila substituída como definido acima, halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, cicloalquilóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carbóxi, carboxialquila, carbamila, carbamoíla e arilóxi. As formas de 15 realização específicas dos grupos arila de acordo com a presente invenção incluem fenila, fenila substituída, naftila, bifenila, e difenila.

O termo "aroíla," como usado sozinho ou em combinação neste, refere-se a um derivado de radical arila a partir de um ácido carboxílico aromático, tal como opcionalmente ácidos naftóicos ou benzóicos substituídos.

O termo "aralquila" como usado neste refere-se a um grupo arila ligado ao anel de 4-piridinila através de um grupo alquila, preferivelmente um contendo 1 a 4 átomos de carbono. Um grupo alquila preferido é benzila.

O termo "nitrila" ou "ciano" como usado neste refere-se a um

grupo -CN.

O termo "dialquilamino" refere-se a um grupo amino tendo dois grupos alquila ligados que podem ser o mesmo ou diferente.

O termo "alquenila" refere-se a um grupo alquenila ramificado ou reto de 2 a 10 átomos de carbono tendo 1 a 3 ligações duplas. As formas de realização preferidas incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-metiletenila,

1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2- pentenila, 4-pentenila, 3-metil-2-butenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 1-heptenila,

2-heptenila, 1-octenila, 2-octenila, 1,3-octadienila, 2-nonenila, 1,3- nonadienila, 2-decenila, etc.

O termo "alquinila" como usado neste refere-se a um grupo alquinila ramificada ou reta de 2 a 10 átomos de carbono tendo 1 a 3 ligações triplas. As alquinilas exemplares incluem, mas não são limitados a, etinila, 1- propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2- pentinila, 4-pentinila, 1 -octinila, 6-metil-1 -heptinila, e 2-decinila.

O termo "hidroxialquila" sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila como previamente definido, em que um ou diversos átomos de hidrogênio, preferivelmente um átomo de hidrogênio foi substituído por um grupo hidroxila. Exemplos incluem hidroximetila, hidroxietila e 2-hidroxietila.

O termo "aminoalquila" como usado neste refere-se a um grupo -NRR', onde ReR' pode ser independentemente hidrogênio ou alquila (C1-C4)-

O termo "alquilaminoalquila" refere-se a um grupo alquilamino ligado por intermédio de um grupo alquila (isto é, um grupo tendo a estrutura geral —alquil-NH-alquila ou —alquil-N(alquil)(alquil)). Tais grupos incluem, mas não são limitados a, mono e di(alquila CrC8)aminoC,- C8 alquila, em que cada alquila podem ser o mesmo ou diferente.

O termo "dialquilaminoalquila" refere-se a um grupo alquilaminos ligados a um grupo alquila. Exemplos incluem, mas não são limitados a, N,N-dimetilaminometila, Ν,Ν-dimetilaminoetila N,N- dimetilaminopropila, e outros. 0 termo dialquilaminoalquila também inclui grupos onde a porção alquila que liga em ponte é opcionalmente substituída. O termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais halogrupos, por exemplo clorometila, 2-bromoetila, 3- iodopropila, trifluorometila, perfluoropropila, 8-clorononila e outros.

O termo "carboxialquila" como usado neste refere-se a um 5 substituinte -R1-COOH em que R' é alquileno; e carbaloxialquila refere-se a um —R'—COOR em que R1 e R são alquileno e alquila respectivamente. Em certas formas de realização, alquila refere-se a um radical hidrocarbila de cadeia ramificada ou reta de 1 a 6 átomos de carbono tal como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, t-butila, n-pentila, 2-metilpentila, n-hexila, e 10 deste modo apresentado. Alquileno é o mesmo como alquila exceto que os grupos são bivalentes.

O termo "alcoxialquila" refere-se a um grupo alquileno substituído por um grupo alcóxi. Por exemplo, metoxietila [CH3OCH2CH2-] e etoximetila (CH3CH2OCH2-] são ambos C3 do grupo alcoxialquila.

O termo "carbóxi", como usado neste, representa um grupo da

Fórmula —OOOH.

O termo "alcanoilamino" refere-se a um grupos alquila, alquenila ou alquinila contendo o grupo —C(O)— seguido por -N(H)--, por exemplo acetilamino, propanoilamino e butanoilamino e outros.

O termo "carbonilamino" refere-se a um grupo —NR—CO—

CH2—R', onde R e R1 podem ser independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (Ci-C4). O termo "carbamoíla" como usado neste refere- se a um —O—C(0)NH2.

O termo "carbamila" como usado neste refere-se a um grupo funcional em que um átomo de nitrogênio é diretamente ligado a uma carbonila, isto é, como em —NRC(=0)R' ou —C(=0)NRR', em que R e R1 podem ser hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alcóxi, cicloalquila, arila, heterociclo, ou heteroarila.

O termo "heterociclo" refere-se a um grupo opcionalmente substituído, insaturado, parcialmente saturado, ou totalmente saturado, cíclico aromático ou não aromático que é um monocíclico de 4 a 7 membros, ou sistema de anel bicíclico de 7 a 11 membros que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Os 5 substituintes nos anéis de heterociclo podem ser selecionados daqueles dados acima pelos grupos arila. Cada anel do grupo heterociclo contendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre. Os heteroátomos plurais em um dado anel heterociclo pode ser o mesmo ou diferente. O grupo 10 heterociclo pode ser ligado ao anel de 4-piridinila em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. Em uma forma de realização, dois grupos R formam um anel fundido com os carbonos em posição 2 e 3 do anel de piridinila, aqui formado em uma metade de 7-quinolin-4-ila.

Como usado neste, o termo "estereoisômeros" é um termo geral para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem-se apenas na orientação de seus átomos no espaço. Este inclui enanciômeros e isômeros dos compostos com mais do que um centro quiral que não são imagens modelos de um outro (diastereômero).

O termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao que quatro grupos diferentes são ligados.

O termo "enanciômero" ou "enanciomérico" refere-se a uma molécula que não é sobreposta nesta imagem modelo e visto que opticamente ativa em que o enanciômero gira no plano da luz polarizada em uma direção e estas imagens modelos giram no plano da luz polarizada na direção oposta.

O termo "racêmico" refere-se a uma mistura de partes iguais

de enanciômeros e que é opticamente inativa.

O termo "resolução" refere-se à separação ou uma concentração ou depleção de um de duas formas enancioméricas de uma molécula. Em formas de realização adicionais, a invenção fornece composições e métodos farmacêuticos para o tratamento dos distúrbios do CNS, incluindo mas não limitado a condições neuropsiquiátricas, tal como depressão e ansiedade. As formas adequadas dos compostos da invenção para o uso em composições e métodos ativos biologicamente da invenção incluem os compostos exemplificados neste, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos, e pró-drogas. Dentro das formas de realização relacionadas, a invenção fornece métodos para o tratamento dos distúrbios do CNS responsáveis pela inibição do transporte de aminas biogênicas, em particular um ou mais, ou qualquer combinação de, norepinefrina, serotonina e dopamina transportadores, em pacientes mamíferos. Em formas de realização mais detalhadas, a invenção fornece métodos para o uso de novos compostos divulgados neste para o tratamento dos distúrbios do CNS, incluindo uma faixa de distúrbios neuropsiquiátricos, tal como depressão e ansiedade. Em várias formas de realização, as composições e métodos são formulados, e administrados, eficazmente como anti-depressivos, ou como agentes ansiolíticos.

De acordo com a invenção, os compostos divulgados neste, opcionalmente formulados com ingredientes adicionais numa composição farmaceuticamente aceitável, são administrados à pacientes mamíferos, por exemplo um paciente humano, para tratar ou prevenir um ou mais sintomas de um distúrbio de CNS aliviado pela inibição da reabsorção de dopamina, e/ou reabsorção de norepinefrina, e/ou reabsorção de serotonina. Em certas formas de realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma melhora de um ou mais sintomas de um distúrbio de CNS, portanto os sintomas é/são aliviados pela inibição de reabsorção de dopamina e/ou norepinefrina e/ou de serotonina. Em outras formas de realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma melhora de pelo menos parâmetro físico mensurável associado com um distúrbio de CNS. Já em uma outra forma de realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma inibição ou redução da progressão ou gravidade de um distúrbio de CNS (ou um ou mais sintomas destes) aliviado pela inibição de reabsorção de dopamina e/ou norepinefrina e/ou de serotonina, por exemplo, como discernido com base nos parâmetros psicológicos, fisiológicos 5 e/ou físicos. Em formas de realização adicionais, "tratamento" ou "tratar" refere-se a um atraso no início de um distúrbio de CNS (ou um ou mais sintomas destes) aliviado pela inibição de reabsorção de dopamina e/ou norepinefrina e/ou de serotonina.

Em certas formas de realização, um composto da presente 10 invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado a um paciente mamífero, por exemplo um paciente humano, como um tratamento preventivo ou profilático contra um distúrbio de CNS (ou um ou mais sintomas destes) aliviado pela inibição de reabsorção de dopamina e/ou norepinefrina e/ou de serotonina. Como usado neste, "prevenção", "prevenir", 15 e profilaxia refere-se a uma redução no risco ou probabilidade que os pacientes adquirirão um distúrbio de CNS ou um ou mais sintomas destes, que o risco ou probabilidade é reduzida no paciente pela inibição de reabsorção de dopamina e/ou norepinefrina e/ou de serotonina. Alternativamente, prevenção e profilaxia podem correlacionar com um risco 20 reduzido de recorrência do distúrbio de CNS ou sintomas destes no paciente uma vez que o paciente foi curado, restaurando a um estado normal, ou colocando em remissão a partir do distúrbio de CNS no paciente. Em formas de realização relacionadas, um composto ou composição farmacêutica da invenção é administrado como uma medida preventiva no paciente. Os 25 pacientes exemplares responsáveis pelo tratamento profilático neste contexto podem ter uma pré-disposição genética a um distúrbio de CNS responsável pelo tratamento da inibição da reabsorção de dopamina, e/ou serotonina, e/ou de norepinefrina, tal como um histórico familiar de um desequilíbrio bioquímico no cérebro, ou uma não pré-diposição genética a um distúrbio aliviado pela inibição de reabsorção de dopamina e/ou norepinefrina e/ou de serotonina.

Um composto da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis destes são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios 5 endógenos aliviados pela inibição de reabsorção de dopamina e/ou norepinefrina e/ou de serotonina. Tais distúrbios incluem, mas não são limitados a, distúrbio de déficit de atenção, depressão, ansiedade, obesidade, mal de Parkinson, distúrbios de tique, e distúrbios aditivos.

Os distúrbios aliviados pela inibição de reabsorção de 10 dopamina e/ou norepinefrina e/ou de serotonina não são limitados aos distúrbios específicos descritos neste, e as composições e métodos da invenção serão entendidos ou prontamente determinados para fornecer os agentes de tratamento efetivo para o tratamento e/ou prevenção de uma ampla faixa de distúrbios adicionais do CNS e sintomas associados. Por exemplo, os 15 compostos da invenção fornecerão os candidatos promissores para o tratamento e/ou prevenção do distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção e sintomas relacionados, bem como formas e sintomas do abuso de álcool, abuso de medicamentos, comportamentos compulsivos obsessivos, distúrbios de aprendizagem, problemas com leitura, vício de jogo, sintomas maníacos, 20 fobias, ataques de pânico, comportamento desafiador oposicional, distúrbio de conduta, problemas acadêmicos na escola, fumar, comportamentos sexuais anormais, comportamentos esquizóides, somatização, depressão, distúrbios do sono, ansiedade geral, gagueira, e distúrbios de tique (ver, por exemplo, Patente U.S. N0. 6.132.724). Estes e outros sintomas, diz respeito aos 25 fundamentos do distúrbio de CNS, cada um são alvos terapêuticos prospectivos para as novas composições e métodos da invenção que mediam os benefícios terapêuticos pela inibição de reabsorção de dopamina e/ou norepinefrina e/ou de serotonina. Os distúrbios do CNS adicionais considerados para o tratamento utilizando as composições e métodos da invenção são descritos, por exemplo, na referência Quick ao critério de diagnóstico de DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Quarta Edição), a American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994, 358 páginas. Estes distúrbios alvos para o tratamento e/ou 5 prevenção de acordo com a invenção, incluem, mas não são limitados a, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, tipo não atento predominantemente; distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, tipo impulsivo de hiperatividade predominantemente; distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, tipos combinados; distúrbio de déficit de 10 atenção/hiperatividade não sendo da maneira especificada (NOS); distúrbio de conduta; distúrbio desafiador oposicional; e distúrbio de comportamento rompido não sendo da maneira especificada (NOS).

Os distúrbio depressivos responsáveis pelo tratamento e/ou prevenção de acordo com a invenção incluem, mas não são limitados a, maior distúrbio depressivo, recorrente; distúrbios distímicos; distúrbios depressivos não sendo da maneira especificada (NOS); e maior distúrbio depressivo, episódio simples.

Os distúrbios aditivos responsáveis pelo tratamento e/ou prevenção utilizando os métodos e composições da invenção incluem, mas 20 não são limitados a, distúrbios alimentares, distúrbios de controle impulsivo, distúrbios relacionados ao álcool, distúrbios relacionados à nicotina, distúrbios relacionados à anfetamina, distúrbios relacionados à maconha, distúrbios relacionados à cocaína, distúrbios de uso de alucinógenos, distúrbios relacionados aos inalantes, e distúrbios relacionados opióides, todos 25 de que ainda são sub-classificados como listados abaixo.

Os distúrbios alimentares incluem, mas não são limitados a, bulimia nervosa, Tipo não purgante; Bulimia Nervosa, Tipo purgante; e distúrbios alimentares não sendo da maneira especificada (NOS).

Os distúrbios de controle impulsivo incluem, mas não são limitados a, distúrbio impulsivo intermitente, cleptomania, piromania, vício do jogo patológico, tricotilomania, e distúrbio de controle impulsivo não sendo da maneira especificada (NOS).

Os distúrbios relacionados ao álcool incluem, mas não são 5 limitados a, distúrbios psicóticos induzidos pelo álcool, com ilusões; abuso de álcool; intoxicação por álcool; remoção do álcool; delírio pela intoxicação por álcool; delírio pela remoção do álcool; demência persistente induzida pelo álcool; distúrbio de amnésia persistente induzida pelo álcool; dependência de álcool; distúrbios psicóticos induzidos pelo álcool, com alucinações; distúrbio 10 da disposição induzida pelo álcool; distúrbio de ansiedade induzida pelo álcool; disfunção sexual induzida pelo álcool; distúrbios de sono induzidos pelo álcool; distúrbios relacionados ao álcool não sendo da maneira especificada (NOS); intoxicação por álcool; e remoção do álcool.

Os distúrbios relacionados à nicotina incluem, mas não são limitados a, dependência da nicotina, remoção da nicotina, e distúrbio relacionado a nicotina não sendo da maneira especificada (NOS). Os distúrbios relacionados à anfetamina incluem, mas não são limitados a, dependência de anfetamina, abuso de anfetamina, intoxicação por anfetamina, remoção da anfetamina, delírio pela intoxicação por anfetamina, distúrbio psicótico induzido por anfetamina com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por anfetaminas com alucinações, distúrbios de disposição induzidos por anfetamina, distúrbios de ansiedade induzidos por anfetamina, disfunção sexual induzida por anfetamina, distúrbio do sono induzido por anfetamina, distúrbio relacionado à anfetamina não sendo da maneira especificada (NOS), intoxicação por anfetamina, e remoção da anfetamina.

Os distúrbios relacionados à maconha incluem, mas não são limitados a, dependência de maconha; abuso de maconha; intoxicação por maconha; delírio de intoxicação por maconha; distúrbio psicótico induzido por maconha, com ilusões; distúrbio psicótico induzido por maconha com alucinações; distúrbio de ansiedade induzido por maconha; distúrbio relacionado à maconha não sendo da maneira especificada (NOS); e intoxicação por maconha. Os distúrbios relacionados à cocaína incluem, mas não são limitados a, dependência de cocaína, abuso de cocaína, intoxicação de 5 cocaína, remoção da cocaína, delírio de intoxicação de cocaína, distúrbios psicóticos induzidos por cocaína com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por cocaína com alucinações, distúrbios de disposição induzida por cocaína, distúrbio de ansiedade induzida por cocaína, disfunção sexual induzida por cocaína, distúrbio do sono induzido por cocaína, distúrbio relacionado à 10 cocaína não sendo da maneira especificada (NOS), intoxicação de cocaína, e remoção da cocaína.

Os distúrbios por uso de alucinógeno incluem, mas não são limitados a, dependência de alucinógeno, abuso de alucinógeno, intoxicação de alucinógeno, remoção de alucinógeno, delírio de intoxicação de 15 alucinógeno, distúrbio psicótico induzido por alucinógeno com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por alucinógenos com alucinações, distúrbio de disposição induzida por alucinógeno, distúrbio de ansiedade induzida por alucinógeno, disfunção sexual induzida por alucinógeno, distúrbio do sono induzido por alucinógeno, distúrbio relacionado por alucinógeno não sendo da 20 maneira especificada (NOS), intoxicação de alucinógeno, e distúrbio de percepção que persiste ao alucinógeno (Flashbacks).

Os distúrbios relacionados aos inalantes incluem, mas não são limitados a, dependência de inalante; abuso de inalante; intoxicação por inalante; delírio de intoxicação por inalante; distúrbio psicótico induzido por 25 inalante, com ilusões; distúrbio psicótico induzido por inalante com alucinações; distúrbio de ansiedade induzido por inalante; distúrbios relacionados por inalante não sendo da maneira especificada (NOS); e intoxicação por inalante.

Os distúrbios relacionados opióides incluem, mas não são limitados a, dependência de opióide, abuso de opióide, intoxicação por opióide, delírio de intoxicação por opióide, distúrbio psicótico induzido por opióide, com ilusões, distúrbio psicótico induzido por opióide com alucinações, distúrbio de ansiedade induzida por opióide, distúrbio 5 relacionados à opióide não sendo da maneira especificada (NOS), intoxicação por opióide, e remoção de opióide.

Os distúrbios de tique incluem, mas não são limitados a, distúrbio de Tourette, distúrbio de tique vocal ou motor crônico, distúrbio de tique transitório, distúrbio de tique que não da maneira especificada (NOS), gagueira, distúrbio autístico e distúrbio de somatização.

Em virtude de seu inibidor de reabsorção de atividade múltipla, os novos compostos da presente invenção são deste modo úteis em uma ampla faixa de aplicações médica humanas e veterinárias, em particular para o tratamento e/ou prevenção de uma ampla série de distúrbios do CNS 15 e/ou sintomas associados aliviados pela inibição de reabsorção de dopamina e/ou norepinefrina e/ou de serotonina.

Dentro dos aspectos adicionais da invenção, as formulações combinatoriais e métodos de administração coordenados são fornecidos para utilizar uma quantidade eficaz de um composto da invenção (ou um 20 enanciômero, sal, solvato, hidrato, polimorfo ou pró-droga farmaceuticamente aceitável deste), e um ou mais agentes ativos aditivos que é/são combinatoriamente formulados ou coordenadamente administrados com o composto da invenção produzindo uma formulação combinatorial ou método de administração coordenado que é efetivo para modular, aliviar, tratar ou 25 prevenir um distúrbio de CNS alvejado, ou um ou mais sintomas destes, em um paciente mamífero. As formulações combinatoriais exemplares e métodos de tratamento coordenados neste contexto de um composto terapêutico da invenção em combinação com um ou mais agentes ou métodos de tratamento adjuntivos ou adicionais para o tratamento do distúrbio de CNS alvejado ou sintomas, por exemplo um ou mais agentes anti-depressivos ou agentes ansiolíticos e/ou métodos terapêuticos.

Em formas de realização relacionadas da invenção, os compostos divulgados neste podem ser usados na terapia de combinação com 5 pelo menos outros agentes ou métodos terapêuticos. Neste contexto, os compostos da invenção podem ser administrados concorrentemente ou seqüencialmente com a administração de um segundo agente terapêutico, por exemplo um segundo agente que atua para tratar ou prevenir o mesmo, ou diferente distúrbio de CNS ou sintomas para que os compostos da invenção 10 sejam administrados. O composto da invenção e o segundo agente terapêutico que pode ser combinado em uma composição simples ou administrado em composições diferentes. O segundo agente terapêutico também pode ser efetivo para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio de CNS ou sintomas associados pela inibição de reabsorção de dopamina e/ou norepinefrina e/ou 15 de serotonina. A administração coordenada pode ser feita simultaneamente ou seqüencialmente em ordem, e estes podem ter um período de tempo enquanto apenas um ou ambos (ou todos) os agentes terapêuticos ativos, individualmente e/ou coletivamente, exerçam suas atividades biológicas e efeitos terapêuticos. Um aspecto que distingue todos de tais métodos de 20 tratamento coordenado é que os compostos da invenção exercem em pelo menos na atividade terapêutica detectável que leva ao alívio ou prevenção do distúrbio de CNS ou sintomas alvejados, como descritos neste, e/ou conclui uma resposta clínica favorável, que pode ou não pode ser em conjunção com uma resposta clínica secundária fornecida pelo agente terapêutico secundário. 25 Frequentemente, a administração coordenada de um composto da invenção com um agente terapêutico secundário como considerado neste produzirá uma resposta terapêutica intensiva além da resposta terapêutica concluída por este ou ambos os composto da invenção e/ou agente terapêutico secundário sozinho. Como muitos dos distúrbios do CNS e sintomas tratáveis ou preveníveis usando os compostos da presente invenção são crônicos, em uma forma de realização a terapia de combinação envolver altemando-se entre a administração de um composto da presente invenção e um segundo agente 5 terapêutico (isto é, altemando-se os regimes de terapia entre os dois medicamentos, por exemplo, em uma semana, um mês, três meses, seis meses, ou intervalos em um ano). Altemando-se os regimes de medicamentos neste contexto frequentemente serão reduzidos ou eliminados os efeitos colaterais adversos, tais como toxicidade, que pode observar a administração 10 de longo prazo de um ou ambos medicamentos sozinho.

Em certas formas de realização das formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados da invenção, o terapêutico secundário é um inibidor de reabsorção de norepinefrina. Exemplos de inibidores de reabsorção de norepinefrina úteis neste contexto 15 incluem aminas tricíclicas terciárias tal como amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, (+)-trimipramina, e aminas tricíclicas secundárias incluindo amoxapina, atomoxetina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, e protriptilina. Em certas formas de realização das formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados da invenção, o terapêutico secundário é 20 um inibidor de reabsorção de serotonina. Exemplos de outros inibidores de reabsorção de serotonina úteis neste contexto incluem citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, (-)-paroxetina, sertralina, e venlafaxina.

Em outras formas de realização das formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados fornecidos neste, o 25 agente terapêutico secundário é um agente de tratamento de distúrbio de anti- déficit de atenção. Exemplos de úteis agentes de distúrbios de anti-déficit de atenção para o uso nestas formas de realização incluem, mas não são limitados a, metilfenidato; dextroanfetamina; anti-depressivos tricíclicos, tal como imipramina, desipramina, e nortriptilina; e psicoestimulantes, tal como pemolina e deanol.

Em formas de realização adicionais das formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados fornecidos neste, o agente terapêutico secundário é um agente de distúrbio anti-aditivo. Exemplos 5 de úteis de agentes de distúrbios anti-aditivos incluem, mas não são limitados a, anti-depressivos tricíclicos; antagonistas de glutamato, tal como HCl de quetamina, dextrometrofan, dextrofan tartarato e dizocilpina (MK801); enzimas de degradação, tal como anestésicos e antagonistas de aspartato; agonistas GABA, tal como baclofeno e HBr de muscimol; bloqueadores de 10 reabsorção; bloqueadores de enzimas de degradação; agonistas de glutamato, tal como D-cicloserina, carboxifenilglicina, ácido L glutâmico, e ácido cis- piperidina-2,3-dicarboxílico; agonistas de aspartato; antagonistas de GABA tal como gabazina (SR-95531), saclofeno, bicuculina, picrotoxina, e (+) HCl de apomorfma; e antagonistas de dopamina, tal como HCl de espiperona, 15 haloperidol, e (-) sulpirida. Em outras formas de realização das formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados fornecidos neste, o agente terapêutico secundário é um agente anti-álcool. Os Exemplos agentes anti-álcoois úteis incluem, mas não são limitados a, disulfiram e naltrexona.

Em outras formas de realização das formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados fornecidos neste, o agente terapêutico secundário é um agente anti-nicotina. Exemplos de úteis agente anti-nicotinas incluem, mas não são limitados a, clonidina.

Em outras formas de realização das formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados fornecidos neste, o agente terapêutico secundário é um agente anti-opiato. Exemplos de úteis agente anti-opiatos incluem, mas não são limitados a, metadona, clonidina, lofexidina, HCl de acetato de levometadila, naltrexona, e buprenorfina.

Em outras formas de realização das formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados fornecidos neste, o agente terapêutico secundário é agente anti-cocaína. Exemplos de úteis agente anti-cocaínas incluem, mas não são limitados a, desipramina, amantadina, fluoxidina, e buprenorfina.

Em outras formas de realização das formulações 5 combinatoriais e métodos de tratamento coordenados fornecidos neste, o agente terapêutico secundário é um agente (“anti-LSD”) dietilamida de ácido anti-lisérgico. Exemplos de úteis agentes anti-LSD incluem, mas não são limitados a, diazepam.

Em outras formas de realização das formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados fornecidos neste, o agente terapêutico secundário é um agente (“anti-PCP”) anti-fenciclidina. Exemplos de úteis de agentes anti-PCP incluem, mas não são limitados a, haloperidol.

Em outras formas de realização das formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados fornecidos neste, o agente terapêutico secundário é um supressor de apetite. Exemplos de úteis supressores de apetites incluem, mas não são limitados a, fenfluramina, fenilpropanolamina, e mazindol.

Já em formas de realização adicionais das formulações 20 combinatoriais e métodos de tratamento coordenados fornecidos neste, o agente terapêutico secundário é um agente de doença anti-Parkinson. Exemplos de úteis agente de doença anti-Parkinson incluem, mas não são limitados a precursores de dopamina, tal como levodopa, L-fenilalanina, e L- tirosina; agentes neuroprotetores; agonistas de dopamina; inibidores de 25 reabsorção de dopamina; anti-colinérgicos tal como amantadina e memantina; e adamantanos 1,3,5-trissubstituídos, tal como l-amino-3,5-dimetil- adamantano. (ver, Patente U.S. N°. 4.122.193).

Os paciente mamíferos responsáveis pelo tratamento de acordo com os métodos da invenção incluem, mas não são limitados a, humanos e outros paciente mamíferos que sofreram de um distúrbio de CNS que é responsável pelo tratamento ou intervenção benéfica usando um agente ativo capaz de inibir a reabsorção da norepinefrina, serotonina, e/ou dopamina pela interferência com as condições de CNS que são os pacientes para o tratamento 5 de acordo com os métodos e composições da invenção que incluem depressão, bem como uma variedade de outras condições neuropsiquiátricas e distúrbios. Outros distúrbios para os compostos da presente invenção serem úteis incluem síndrome do intestino irritável; doença inflamatória do intestino; bulimia; anorexia; obesidade e distúrbios alimentares relacionados; 10 distúrbios do trato urinário, tal como tensão por incontinência urinária; distúrbios aditivos (incluindo adição por nicotina, estimulantes, álcool, e opiatos); doenças degenerativas, incluindo mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, e mal de Parkinson; e condições piréticas (incluindo febres, e pós e surto de calor perimenopausal). Para cada um dos distúrbios precedentes, as 15 formulações combinatoriais e métodos de tratamento coordenados são fornecidos dentro do escopo da invenção que compreende os compostos da invenção coordenativamente administrados ou combinaroriamente formulados com um segundo agentes ou métodos terapêuticos conhecidos para o tratamento de distúrbio do paciente, e/ou um ou mais sintomas 20 associado a estes. Os pacientes são eficazmente tratados profilaticamente e/ou terapeuticamente pela administração no paciente de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, que é efetivo para tratar, aliviar, prevenir ou eliminar um distúrbio de CNS alvejado no paciente, e/ou um ou mais sintomas associados a estes, por exemplo depressão.

A administração de uma quantidade eficaz de um composto da

presente invenção a um paciente mamífero presente com um ou mais dos distúrbios precedentes do CNS e/ou sintomas detectavelmente diminuirão, eliminarão, ou prevenirão o distúrbio de CNS alvejado e/ou sintomas associados. Em formas de realização exemplares, a administração de um composto da presente invenção a um paciente testado adequado produzirá uma redução no distúrbio de CNS alvejado, ou um ou mais sintomas alvejados associados a estes, tal como depressão, por pelo menos 10%, 20%, 30%>, 50% ou mais, até 75 a 90%, ou 95% ou mais, redução de um ou mais 5 sintomas alvos, comparados aos tratados por placebo ou outros pacientes de controle adequados. Os níveis comparáveis da eficácia são considerados para uma faixa total de distúrbios do CNS descritos neste, incluindo todos considerados distúrbios psiquiátricos e neurológicos, bem como todas as outras condições de CNS e sintomas identificados neste para o tratamento ou 10 prevenção usando as composições e métodos da invenção.

Os compostos ativos da invenção podem ser opcionalmente formulados com um carreador farmaceuticamente aceitável e/ou vários excipientes, veículos, estabilizadores, tampões, conservantes, etc. Uma "quantidade eficaz," "quantidade terapêutica," "quantidade terapeuticamente 15 eficaz," ou "dosagem eficaz" é uma quantidade eficaz ou uma dosagem de um composto ativo como descrito neste suficiente para concluir um efeito terapêutico ou farmacologicamente desejado em um paciente mamífero— tipicamente resultando em uma redução mensurável em uma ocorrência, frequência, ou gravidade de um ou mais sintomas associados com ou causado 20 pelo distúrbio de CNS, incluindo uma doença psicológica ou neurológica, condição, ou distúrbio no paciente. Em certas formas de realização, quando um composto da invenção é administrado para tratar um distúrbio de CNS, por exemplo depressão, uma quantidade eficaz do composto será uma quantidade suficiente in vivo para atrasar ou eliminar o início dos sintomas 25 das condição ou distúrbios alvejados. A eficácia terapêutica pode ser alternativamente demonstrada por uma diminuição na frequência ou gravidade dos sintomas associados com a condição ou distúrbio tratados, ou pela alteração da natureza, recorrência, ou duração dos sintomas associados com a condição ou distúrbio tratados. Uma quantidade terapeuticamente eficaz, e regimes de dosagem, das composições da invenção, incluindo sais efetivos farmaceuticamente, solvatos, hidratos, polimorfos ou pró-drogas destes, serão rapidamente determinados por aquela pessoa comum habilitada na técnica, frequentemente com base na rotina clínica ou fatores específicos 5 do paciente.

As vias adequadas de administração para um composto da presente invenção incluem, mas não são limitados a, oral, bucal, nasal, aerossol, tópica, transdérmica, mucosal, injetável, lenta liberação, liberação controlada, iontoforese, sonoforese, e outras vias de liberação convencionais, 10 dispositivos e métodos. Os métodos de liberação injetáveis também são considerados, incluindo mas não limitado a, injeção intravenoso, intramuscular, intraperitoneal, intraespinal, intratecal, intracerebroventricular, intraarterial, e subcutânea.

As quantidades de unidade de dosagens eficazes de 15 arilbiciclo[3.1.Ojhexilaminas para os pacientes mamíferos pode variar de cerca de 1 a 1200 mg, 50 a 1000 mg, 75 a 900 mg, 100 a 800 mg, ou 150 a 600 mg. Em certas formas de realização, a unidade de dosagem eficaz será selecionada dentro das estreitas faixas de, por exemplo, 10 a 25 mg, 30 a 50 mg, 75 a 100 mg, 100 a 150 mg, 150 a 250 mg ou 250 a 500 mg. Estes e 20 outras quantidades de unidades de dosagens eficazes podem ser administradas em uma dosagem simples, ou na forma de doses diárias, semanais ou mensais múltiplas, por exemplo em um regime de dosagem que compreende de 1 a 5, ou 2 a 3, doses administradas por dia, por semana, ou por mês. Em formas de realização exemplares, as dosagens de 10 a 25 mg, 30 a 50 mg, 75 a 100 mg, 25 100 a 200 (comprimento de dosagem antecipada) mg, ou 250 a 500 mg, são administrados uma, duas, três, ou quatro vezes por dia. Em formas de realização mais detalhadas, as dosagens de 50 a 75 mg, 100 a 150 mg, 150 a 200 mg, 250 a 400 mg, ou 400 a 600 mg são administrados uma vez, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Em formas de realização alternadas, as dosagens são calculadas com base no peso corporal, e podem ser administradas, por exemplo, em quantidades de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de mg/kg por dia, 1 mg/kg a cerca de 15 mg/kg por dia, 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por dia, 2 mg/kg a cerca de 20 mg/kg por dia, 2 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por dia ou 3 mg/kg a cerca de 15 mg/kg por dia.

Uma quantidade, tempo e modo de liberação das composições da invenção compreendem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção será rotineiramente ajustados em uma base individual, dependendo de tais fatores como peso, idade, sexo, e condição do indivíduo, a 10 intensidade do distúrbio de CNS alvejado e/ou sintomas relacionados, se a administração é profilática ou terapêutica, e na base de outros fatores conhecidos para efetuar liberação do medicamento, absorção, farmacocinéticos, incluindo vida média, e eficácia. Uma dosagem eficaz ou regime de tratamento de multi-dosagens para os compostos da invenção serão 15 ordinariamente selecionados por aproximar um regime de dosagem mínima que é necessária e suficiente para prevenir substancialmente ou aliviar um ou mais sintomas de uma condição psiquiátrica ou neurológica no paciente, como descrito neste. Deste modo, a seguinte administração de um composto da presente invenção, os pacientes testados exibirão 10%, 20%, 30%, 50% ou 20 mais redução, até 75 a 90%, ou 95% ou mais, redução, em um ou mais sintomas associados com um distúrbio de CNS alvejado, incluindo qualquer distúrbio neuropasiquiátrico alvejado, tal como depressão, comparados aos tratados por placebo ou outros pacientes de controle adequados.

Dentro dos aspectos adicionais da invenção, as formulações combinatoriais e métodos de administração coordenados são fornecidos para utilizar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção produzindo uma formulação ou método efetivo para aliviar ou prevenir um ou mais sintomas de um distúrbio de CNS em um paciente mamífero.

As formas de dosagens farmacêuticas de um composto da presente invenção podem incluir opcionalmente excipientes reconhecidos na técnica de composições farmacêuticas como sendo adequados para a preparação de unidades de dosagens como debatido acima. Tais excipientes incluem, dentro das limitações pretendidas, ligadores, enchedores, 5 lubrificantes, emulsificadores, agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes, conservantes, tampões, agentes de umectação, desintegrantes, agentes efervescentes e outros excipientes e aditivos convencionais.

As composições da invenção para o tratamento dos distúrbios do CNS, incluindo depressão, podem incluir deste modo qualquer uma ou 10 combinação dos seguintes: um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável; outros agentes medicinais; agentes farmacêuticos; adjuvantes; tampões; conservantes; diluentes; e vários outros aditivos farmacêuticos e agentes conhecidos daqueles habilitados na técnica. Estes aditivos de formulação adicional e agentes serão frequentemente inativos biologicamente 15 e podem ser administrados aos pacientes sem causar efeitos colaterais nocivos ou interações com o agente ativo.

Se desejado, um composto da presente invenção pode ser administrado em uma forma de liberação controlada pelo uso de um carreador de lenta liberação, tal como a hidrofílico, polímero de lenta liberação. Os 20 agentes de liberação controlada exemplares neste contexto incluem, mas não são limitados a, hidroxipropil de metil celulose, tendo uma viscosidade na faixa de cerca de 100 cps a cerca de 100.000 cps.

Um composto da presente invenção será frequentemente formulado e administrado em uma forma de dosagem oral, opcionalmente em 25 combinação com um carreador ou outros aditivos. Os carreadores comuns adequados a tecnologia de formulação farmacêutica incluem, mas não são limitados a, celulose microcristalina, lactose, sacarose, frutose, glicose dextrose, ou outros açúcares, fosfato de cálcio di-básico, sulfato de cálcio, celulose, metilcelulose, derivados de celulose, caolim, manitol, lactitol, maltitol, xilitol, sorbitol, ou outros álcoois de açúcar, amido seco, dextrina, maltodextrina ou outros polissacarídeos, inositol, ou misturas destes. As formas de unidade de dosagem oral exemplar para o uso nesta invenção incluem tabletes, que podem ser preparados por qualquer método 5 convencional de preparação das formas de unidades de dosagens orais farmacêuticas e podem ser utilizadas na preparação das formas de unidades de dosagens orais. As formas de unidades de dosagens orais, tal como tabletes, podem conter um ou mais ingredientes de formulação adicional convencional, incluindo, mas não são limitados a, agentes de modificação de liberação, 10 deslizantes, ajudantes de compressão, desintegrantes, lubrificantes, ligadores, sabores, intensificadores de sabor, adoçantes e/ou conservantes. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, talco, estearato de cálcio, óleos vegetais hidrogenados, benzoato de sódio, carbocera de leucina, sulfato lauril de magnésio, dióxido de silício coloidal e 15 monoestearato de glicerila. Os deslizantes adequados incluem sílica coloidal, dióxido de silício defumado, sílica, talco, sílica defumada, sulfato de cálcio hidratado e monoestearato de glicerila. As substâncias que podem ser usadas para o revestimento incluem hidroxipropil celulose, óxido de titânio, talco, adoçantes e corantes. Os agentes efervescentes mencionados acima e 20 desintegrantes são úteis na formulação de tabletes rapidamente desintegrantes conhecidos daqueles habilitados na técnica. Estes desintegrantes tipicamente no mês em menos do que um minuto, e preferivelmente em menos do que trinta segundos. Para o agente efervescente significa ligar-se, tipicamente um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Tal dosagem rapidamente 25 atinge as formas que serão úteis, por exemplo, na prevenção ou tratamento de ataques agudos do distúrbio do pânico.

Os compostos e composições da invenção podem ser preparados e administrados em qualquer de uma variedade de formas de liberação nasal ou de inalação conhecidos na técnica. Os dispositivos capazes de depositar as formulações aerossolizadas de um composto da presente invenção na cavidade do seio ou alvéolo pulmonar de um paciente incluem inaladores de dosagem medidas, nebulizadores, geradores de pó seco, pulverizadores, e outros. A liberação pulmonar aos pulmões para o trânsito 5 rápido cruza o epitélio alveolar na corrente sanguínea e pode ser particularmente útil no tratamento que impede os episódios de doenças repentinas ou distúrbio do pânico. Os métodos e composições adequados para a liberação pulmonar de medicamentos para o efeito sistêmico são bem conhecidos na técnica. As formulações adequadas, em que o carreador é um 10 líquido, para a administração, como por exemplo, um pulverizador nasal ou como gotas nasais, podem incluir soluções oleosas ou aquosas de um composto da presente invenção, e qualquer ingrediente ativo ou inativo adicional.

A liberação intranasal permite a passagem dos compostos 15 ativos da invenção na corrente sanguínea diretamente após a administração de uma quantidade eficaz do composto ao nariz, sem requerer o produto a ser depositado no pulmão. Além disso, a liberação intranasal pode atingir direto, ou intensificado, a liberação do composto ativo ao CNS. Nestes e outras formas de realização, intranasal a administração dos compostos da invenção 20 podem ser vantajosas para o tratamento uma variedade de distúrbios do CNS, incluindo depressão, fornecendo a absorção rápida e liberação de CNS.

Para a administração intranasal e pulmonar, uma formulação de aerossol líquido conterá frequentemente um composto ativo da invenção combinada com um agente de dispersão e/ou um diluente aceitável 25 fisiologicamente. As formulações aerossóis de pó seco alternativo podem conter uma forma sólida dividida finamente do objetivo do composto e um agente de dispersão permitindo a rápida dispersão das partículas de pó seco. Com as formulações aerossol de pó seco ou líquido, a formulação deve ser aerossolizadas em pequenas partículas sólidas ou líquidas a fim de garantir que as dosagens aerossolizadas atinjam as membranas mucosais das passagens nasais ou o pulmão. O termo "partícula de aerossol" é usado neste para descrever uma partícula líquida ou sólida adequada de um diâmetro pequeno de partícula suficientemente, por exemplo, em uma faixa de cerca de 5 2 a 5 mícrons, para a distribuição nasal ou pulmonar às membranas alveolares ou mucosais alvejadas. Outras considerações incluem a construção do dispositivo de liberação, componentes adicionais na formulação, e características da partícula. Estes aspectos da administração nasal ou pulmonar de medicamentos são bem conhecidos na técnica, e a manipulação 10 de formulações, meios de aerossolização, e construção de dispositivos de liberação, está dentro do nível de uma pessoa comum habilitada na técnica.

Ainda em composições e métodos adicionais da invenção são fornecidos para a administração tópica de um composto da presente invenção o tratamento dos distúrbios do CNS, incluindo depressão. As composições 15 tópicas podem compreender um composto da presente invenção e quaisquer outros componentes ativos ou inativos incorporados no carreador aceitável mucosal ou dermatológico, incluindo na forma de pulverizadores de aerossol, pós, emplastos dérmicos, bastões, grânulos, cremes, pastas, géis, loções, xaropes, unguentos, esponjas impregnadas, aplicadores de algodão, ou como 20 uma solução ou suspensão em um líquido aquoso, líquido não aquoso, emulsão óleo em água, ou emulsão líquida água em óleo. Estas composições tópicas podem compreender um composto da presente invenção dissolvido ou dispersado em uma porção de água ou outros solvente ou líquido a ser incorporado numa composição tópica ou dispositivo de liberação. Este pode 25 ser rapidamente apreciado que as vias transdérmicas de administração podem ser intensificados pelo uso de um intensifícador de penetração dérmica conhecido daqueles habilitados na técnica. As formulações adequadas para tais formas de dosagem incorporam os excipientes comumente utilizados neste, particularmente os meios, por exemplo estrutura ou matriz, para a sustentação da absorção do medicamento em um período de tempo estendido, por exemplo 24 horas. A uma vez ao dia o emplastro transdérmico é particularmente útil para um paciente que sofreu de distúrbio de ansiedade generalizada.

Ainda as formulações adicionais de um composto da presente invenção são fornecidas para a administração parenteral, incluindo soluções de injeções estéreis aquosas e não aquosas que podem conter opcionalmente anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos e/ou solutos que rendem-se a formulação isotônica com o sangue do paciente mamífero; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e/ou agentes de espessura. A formulações podem ser apresentadas em unidades de dosagem ou recipiente de dosagens múltiplas.

As formulações também podem incluir os polímeros para liberação estendida seguindo a administração parenteral. As soluções de injeções extemporâneas, emulsões e suspensões podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes dos tipos previamente descritos. As formulações de unidade de dosagens preferidas são aquelas contendo uma dose diariamente ou unidade, sub-dosagem diariamente, como descritos neste acima, ou uma fração apropriada destes, dos ingredientes ativos.

Em formas de realização mais detalhadas, um composto da presente invenção podem ser encapsulados para a liberação em microcápsulas, micropartículas, ou microesferas, preparadas, por exemplo, pelas técnicas de co-acervação ou pela polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli(metilmetacilato), respectivamente, na liberação coloidal dos sistemas de medicamentos (por exemplo, lipossomos, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões.

Os agentes farmacêuticos da invenção podem ser administrados parenteralmente, por exemplo intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente ou intraperitonealmente. As preparações parenterais podem ser soluções, dispersões ou emulsões adequadas para tal administração. Os agentes objetivos também podem ser formulados em polímeros para a liberação estendida seguindo a administração parenteral. As formulações aceitáveis parenteralmente e ingredientes serão tipicamente estéreis ou rapidamente esterilizáveis, inertes biologicamente, e facilmente administradas. Tais materiais poliméricos são bem conhecidos àquela pessoa comum habilitada nas técnicas de composições farmacêuticas. As preparações parenterais tipicamente contém os agentes de tamponação e conservantes, e podem ser liofilizadas a serem reconstituídas no período de administração.

Os seguintes exemplos ilustram certas formas de realização da presente invenção, e não são construídos como limitantes do presente debate. Exemplo I

Preparação de l-(4-metilfenil)-biciclo[3.1.0]hexan-2-aminas e 1- (4-metilfenil)-biciclo[3.1.0]hexan-3-aminas usando-se os Esquemas de Reação 1 e 2

A. Síntese de 3-p-tolilprop-2-in-l-ol

O cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (120 mg; 0,171 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de álcool propargílico (5,38 g; 95,88 mmol, 1,02 eq), 1 -iodo-4-metilbenzeno (20,50 g; 94,0 mmol, 1 eq), trietilamina (18,99g; 188 mmol, 2 eq) e iodeto de cobre (60 mg; 0,32 mmol) em THF (50 ml). A mistura foi agitada a 3 50C por 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi então concentrado a 35°C (vac.=28 em Hg) usando-se um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado usando-se uma coluna de gel de sílica (4:1 heptano/acetato de etila —>2:1 heptano/acetato de etila) para dar o produto desejado como um óleo amarelo claro (9,62g; 65,8 mmol; 70%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,34 (s, 3H) 4,48 (s, 2H) 7,11 (d, 2H) 7,33 (d, 2H).

5 B. Síntese de 3-p-tolilprop-2-in-l-al

Clorocromiato de piridínio (22,lg; 102,6 mmol; 2 eq) foi adicionado a uma solução agitada de 3-p-tolilprop-2-in-l-ol (7,5g; 51,3 mmol) em diclorometano (200 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada por 4 horas até o TLC (2:1 heptano/acetato de etila) 10 indicar o desaparecimento do álcool propargílico de partida. A mistura foi então filtrada através de um leito de celite e a torta do filtro foi exaguada com diclorometano (100 ml). O diclorometano foi concentrado usando-se um evaporador rotativo para dar o produto desejado (4,22g; 29,3 mmol; 57%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, 15 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,39 (s, 3H) 7,20 (d, 2H) 7,50 (d, 2H) 9,41 (s, 1H).

C. Síntese de l-p-tolil-hex-5-en-l-in-3-ol

Uma solução de 3-p-tolilprop-2-in-l-al (4,69g; 32,5 mmol; 1 eq) em THF (40 ml) foi adicionado a uma solução de brometo de 20 alilmagnésio (49 ml; IM em Et2O, 1,5 eq) a O0C durante 25 minutos. A agitação foi continuada por um adicional de 2 horas e a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com água (50 ml) a 0°C. MTBE (100 ml) foi adicionado, as camadas foram agitadas e depois deixadas separar. A fase aquosa foi extraída novamente com MTBE (50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e filtradas. O filtrado foi concentrado usando-se um evaporador rotativo e a purificação do resíduo por cromatografia por vaporização instantânea (4:1 —> 2:1 5 heptano/EtOAc) produziu o álcool homoalílico desejado (4,9g; 26,3 mmol; 81%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,34 (s, 3H) 2,56 (t, 2H) 4,64 (t, IH) 5,19-5,26 (m, 2H) 5,88-5,99 (m, IH) 7,10 (d, 2H) 7,31 (d, 2H).

D. Síntese de l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona

10

15

A uma solução de l-p-tolil-hex-5-en-l-in-3-ol (2,72g; 14,6

mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado trietilamina (2 ml) e dimetilaminopiridina (178 mg; 1,46 mmol). A solução foi esfriada a 0°C

O

PtCl2 (157 mg; 5% em mol) foi adicionado a uma solução de

l-p-tolil-hex-5-en-l-in-3-ol (2,20g; 11,8 mmol) em tolueno (60 ml) e a mistura resultante foi agitada a 80°C por 24 horas até a reação estar completa como mostrado por TLC. O tolueno foi concentrado de 45 a 50°C usando-se um evaporador rotativo e o resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (9:1 —» 3:1 heptano/EtOAc) para dar o produto desejado (880 mg; 40%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,68 (t, IH) 1,26-1,30 (m, IH) 1,92-1,97 (m, IH) 2,33 (s, 3H) 2,39 (d, IH) 2,60-2,65 (d, IH) 2,75-2,86 (m, IH) 2,88-2,93 (m, IH) 7,07-7,14 (m, 4H).

E. Síntese de acetato de l-p-tolilex-5-en-l-in-3-ila

V

o usando-se um banho gelado e anidrido acético (2,9 ml; 29,2 mmol) foi adicionado lentamente à solução. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a reação foi agitada por um adicional de 2 horas até o TLC indicar que a reação completou-se. A mistura foi então vertida em gelo 5 (10 g) e a fase aquosa foi extraída novamente com diclorometano (2x30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e concentradas usando-se um evaporador rotativo. O produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (95:5 heptano/acetato de etila) para dar o acetato desejado como um óleo amarelo (2,67g; 80% de rendimento). 1H 10 RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,10 (s, 3H) 2,33 (s, 3H) 2,61 (t, 2H) 5,15-5,22 (m, IH) 5,59-5,68 (m, IH) 5,80-5,96 (m, IH) 7,10 (d, 2H) 7,32 (d, 2H).

F. Síntese de l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona

Uma solução de acetato de l-p-tolilex-5-en-l-in-3-ila (2,lg; 9,2 mmol) em diclorometano (30 ml) foi adicionado a uma suspensão de (Ph3P)AuCl (91 mg, 0,18 mmol) e AgSbF6 (64 mg; 0,184 mmol) em diclorometano (160 ml). Após agitar em temperatura ambiente por 30 minutos, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em metanol (60 ml). Carbonato de potássio (600 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada por 4 horas antes da reação ser resfriada bruscamente com água (40 ml). O metanol foi removido usando-se um evaporador rotativo. A fase aquosa foi então extraída com MTBE (2x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram então secadas em sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (heptano/acetato de etila, 4:1) para dar a cetona desejada como um líquido amarelo (616 mg; 36%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,38 (t, IH) 1,54-1,57 (m, IH) 2,07- 2,10 (m, I Η) 2,25-2,28 (m, 2Η) 2,32 (s, 3Η) 2,34-2,38 (m, 2Η) 7,12 (d, 2Η) 7,19 (d, 2H).

G. Síntese de cloridreto de l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

A uma solução de l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (140 mg; 0,75 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado acetato de amônio (5,7g; 100 equivalentes) e NaCNBH3 (472 mg; 7,5 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com I N HCl (6 ml) levando-se em consideração que o frasco foi aberto em uma solução alvejante devido à evolução de HCN. A mistura de reação foi concentrada a 3 O0C e a camada aquosa resultante foi diluída com H2O (10 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (15 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgS04, filtradas e concentradas a um resíduo oleoso. O óleo foi então dissolvido em éter dietílico (5 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de solução de HCl/éter dietílico (0,5 ml). A pasta foi agitada por 30 minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico (5 ml) e o composto foi transferido rapidamente a um dessecador a vácuo e secado sob vácuo por 12 horas para produzir um sólido branco (120 mg; 0,54 mmol; 72%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,66-0,69 (m, IH) 0,76-0,79 (m, IH) 1,10-1,20 (m, IH) 1,52-1,57 (m, IH) 1,68-1,73 (dd, IH) 1,90-2,05 (m, IH) 2,11 (s, 3H) 2,19-2,29 (m, IH) 2,36-2,71 (m, 2H) 3,08-3,29 (m, IH)

3,44-3,89 (m, IH) 6,71-7,01 (m, 4H)). 13C RMN (100 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 17,10 (s,l C) 21,16 (s, 1C) 24,33 (s, 1C) 24,70 (s, 1C) 26,84 (s, 1C) 30,53 (s, 1C) 33,10 (s, 1C) 33,92 (s, 1C) 35,52 (s,l C) 37,80 (s, 1C) 40,27 (s, 1C) 49,20 (s, 1C) 53,23 (s, 1C) 126,50 (s, 1C) 126,58 (s, 1C)

129,26 (s, 1C) 135,74 (s,l C) 140,22 (s, 1C) 140,58 (s, 1C). MS (M+l) 188, pureza de HPLC de 99% (AUC).

H. Síntese de cloridreto de N-metil-l-p-tolilbiciclo-[3.1.0]hexan-3-

amina

A uma solução de l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (90 mg;

0,48 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado metilamina (33% em etanol; 1 ml) e NaCNBH3 (39,2 mg; 0,62 mmol; 1,3 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com I N HCl (6 ml). A mistura de reação foi concentrada a 30°C e a camada aquosa resultante foi diluída com H2O (10 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (15 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em mgS04, filtradas e concentradas a um resíduo oleoso. O óleo foi então dissolvido em éter dietílico (5 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de solução de HCl/éter dietílico (0,5 ml). A pasta foi agitada por 30 minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico (5 ml) e o composto foi transferido rapidamente a um dessecador a vácuo e secado sob vácuo por 12 horas para dar um composto do título como um sólido bege (65 mg; 57%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,71-0,91 (m, IH) 1,20-1,29 (m, IH) 1,34- 1,42 (m, IH) 1,64-1,75 (m, IH) 2,01-2,14 (m, IH) 2,24-2,34 (m, 4H) 2,35- 2,51 (m, 2H) 2,59-2,84 (m, 6H) 3,70-3,86 (m, IH) 6,96-7,14 (m, 4H) 9,23- 9,68 (m, IH). 13C RMN (100 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 16,90 (s, 1C)

21,15 (s, 1C) 24,06 (s, 1C) 26,15 (s, 1C) 26,73 (s, 1C) 30,34 (s, 1C) 31,52 (s, 1C) 32,18 (s, 1C) 32,54 (s, 1C) 33,93 (s, 1C) 36,22 (s, 1C) 38,99 (s, 1C) 57,07 (s, 1C) 63,61 (s, 1C) 126,60 (s, 2C) 129,30 (s, 2C) 135,83 (s, 1C) 140,61 (s, 1C). MS (M+l) 202, Pureza de HPLC de 98% (AUC).

I. Síntese de cloridreto de N,N-dimetil-l-p-tolil-

5 biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

A uma solução de l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (147 mg; 0,79 mmol) em metanol (4 ml) foi adicionado dimetilamina (2M em THF; 1,6 ml) e NaCNBH3 (64,5 mg; 1,03 mmol; 1,3 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi 10 esfriada a 10°C e acidificada com I N HCl (5 ml). A mistura de reação foi concentrada a 30°C e a camada aquosa resultante foi diluída com H2O (9 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (10 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x30 ml). As 15 camadas orgânicas combinadas foram secadas em mgS04, filtradas e concentradas a um resíduo oleoso. O óleo foi então dissolvido em éter dietílico (5 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de solução de HCl/éter dietílico (0,5 ml). A pasta foi agitada por 30 minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico (5 ml) e o composto 20 foi transferido rapidamente a um dessecador a vácuo e secado sob vácuo por 12 horas para dar um composto do título como um sólido amarelo claro (68 mg; 34%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,76-0,96 (m, IH) 1,25-1,39 (m, IH) 1,66-1,77 (m, IH) 2,26-2,36 (m, 4H) 2,42-2,56 (m, IH) 2,62 (m, 2H) 2,69-2,84 (m, 6H) 3,70-3,86 (m, IH) 6,99- 7,13 (m, 4H). 25 13C RMN (100 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 16,47 (s, 1C) 21,18 (s, 1C) 24,09 (s, 1C) 24,95 (s, 1C) 29,58 (s, 1C) 30,90 (s, 1C) 33,39 (s, 1C) 35,72 (s, 1C) 38,92 (s, 1C) 42,61 (s, 1C) 65,18 (s, 1C) 72,36 (s, 1C) 126,79 (s, 2C)

129,90 (s, 2C) 129,33 (s, 1C) 136,17 (s, 1C) 139,36 (s, 1C). MS (M+l) 216, Pureza de HPLC de 99% (AUC).

J. Síntese de cloridreto de l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-amina

NH2 HCl

A uma solução de l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (178

mg; 0,96 mmol) em metanol (21 ml) foi adicionado acetato de amônio (5,7g; 100 equivalentes) e NaCNBH3 (603 mg; 9,6 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com I N HCl (5 ml) levando-se em consideração que o frasco foi 10 aberto em uma solução alvejante devido à evolução de HCN. A mistura de reação foi concentrada a 30°C e a camada aquosa resultante foi diluída com H2O (8 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (15 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila 15 (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em mgS04, filtradas e concentradas a um resíduo oleoso. O óleo foi então dissolvido em éter dietílico (5 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de solução de HCl/éter dietílico (0,5 ml). A pasta foi agitada por 30 minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico (5 ml) e o composto 20 foi transferido rapidamente a um dessecador a vácuo e secado sob vácuo por 12 horas para produzir um sólido branco (135 mg; 16%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,64-0,91 (m, IH) 1,07-1,22 (m, IH) 1,47-1,57 (m, IH)

1,79- 1,95 (m, 2H) 2,02-2,25 (m, 2H) 2,29-2,34 (m, 3H) 3,28 (m, 1H)3,95-

4,03 (m, IH) 7,13-7,30 (m, 4H). 13C RMN (100 MHz, Metanol-d4) δ ppm 10,04 (s, 1C) 16,02 (s, 1C) 19,98 (s, 1C) 22,57 (s, 1C) 24,22 (s, 1C) 25,31 (s, 1C) 26,29 (s, 1C) 26,76 (s, 1C) 27,41 (s, 1C) 34,30 (s, 1C) 35,70 (s, 1C) 56,40 (s, 1C) 58,49 (s, 1C) 128,44 (s, 1C) 129,27 (s, 2C) 129,49 (s, 1C) 136,88 (s, 1C) 138,01 (s, 1C). MS (Μ+1) 188, pureza de HPLC de 96% (AUC).

K. Síntese de tartarato de N-metil-l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-

amina

NH

I tartarato

A uma solução de l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (113 mg; 0,61 mmol) em etanol (3 ml) foi adicionado metilamina (33% em etanol; 2 ml) e NaCNBH3 (50 mg; 0,79 mmol; 1,3 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com I N HCl (3 ml). A mistura de reação foi concentrada a 30°C e a camada aquosa resultante foi diluída com H2O (10 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (15 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em mgS04, filtradas e concentradas a um resíduo oleoso. O óleo foi então dissolvido em acetato de etila/metanol (1:1, 5 ml) e o sal de tartarato foi formado pela adição lenta de ácido L- tartárico (0,6 eq) à solução. A pasta foi agitada por 30 minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico (5 ml) e o composto foi transferido rapidamente a um dessecador a vácuo e secado sob vácuo por 12 horas para dar um composto do título como um sólido bege (98 mg; 46%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,77-0,86 (m, IH) 1,21-1,46 (m, 2H) 1,54-1,98 (m, 2H) 1,96-2,48 (m, 8H) 3,76-3,87 (m, IH) 6,98-7,11 (m, 4H) 8,82-9,08 (bs, IH). 13C RMN (100 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm

11,40 (s, 1C) 21,25 (s, 1C) 21,41 (s, 1C) 25,67 (s, 1C) 29,40 (s, 1C) 33,18 (s, 1C) 33,48 (s, 1C) 67,20 (s, 1C) 128,57 (s, 2C) 129,78 (s, 2C) 130,04 (s, 1C) 131,11 (s, 1C) 136,96 (s, 1C). MS (M + 1) 202, Pureza de HPLC de 98% (AUC). L. Síntese de cloridreto de N,N-dimetil-l-p-tolil-

biciclo[3.1.0]hexan-2-amina

Uma mistura de l-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (139 mg, 0,75 mmol) em diclorometano (6 ml) foi esfriada a 0°C e dimetilamina (2M de solução em THF, 1,1 ml, 2,2 mmol) e TiCl4 (71 mg; 0,37 mmol) foram adicionados seqüencialmente. Após agitar a 0°C por 45 minutos, a mistura foi aquecida até o refluxo e foi agitada durante a noite. A reação foi então esfriada até a temperatura ambiente e tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (226 mg, 1,06 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 horas, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (10 ml). As camadas foram filtradas e o pH foi ajustado a 9 usando-se NaHCO3 saturado. As camadas foram então separadas e a camada aquosa foi extraída novamente com CH2Cl2 (2 x), secados em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto oleoso foi convertido ao sal de HCl usando-se HCl/éter dietílico para dar um composto desejado (79 mg; 42%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,36 (m, IH) 1,50-1,66 (m, IH) 1,83-1,92 (m, IH) 2,01-2,21 (m, 4H) 2,39-2,44 (m, IH) 2,55-2,90 (m, 6H) 3,89-4,02 (m, IH) 7,01-7,33 (m, 4H) 11,99 (bs, IH). 13C RMN (100 MHz5 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,54 (s, 1C) 21,18 (s, 1C) 25,78 (s, 1C) 26,25 (s, 1C) 30,67 (s, 1C) 32,84 (s, 1C) 43,01 (s, 1C) 44,82 (s, 1C) 75,27 (s, 1C) 128,06 (s, 2C) 130,02 (s, 2C) 137,04 (s, 1C) 138,76 (s, 1C). MS (M+l) 216, Pureza de HPLC de 95% (AUC).

Exemplo II

Preparação de 5-(4-metilfenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-aminas usando-se o Esquema de Reação 3

A. Síntese de 3-p-tolil-ciclopent-2-en-l-ona Uma solução de 4-iodotolueno (10 g, 45 mmol) em THF (300 ml) a -78°C foi tratado com uma solução de n-butil lítio (2,5 M em hexanos; 20 ml, 50 mmol) tal que a temperatura de reação permaneceu < -78°C. Após 15 minutos, uma solução de 3-metóxi-2-ciclopenten-l-ona (5,78 g, 52 mmol) 5 em THF (50 ml) foi adicionado tal que a temperatura de reação permaneceu < -78°C. A mistura de reação foi aquecida a -20°C over 2 horas, resfriada bruscamente com uma solução de IN HCl e concentrado a vácuo para remover THF. Uma solução de IN HCl (40 ml) foi adicionada, a solução foi agitada por 30 minutos e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos 10 combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secados em mgS04, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando-se heptano/EtOAc como o solvente de eluição para produzir 4,92 g de 3-p-tolil-ciclopent-2-enona como um pó branco (Rendimento de 63,5%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 15 ppm 2,42 (s, 3H) 2,59 (ddd, J=4,83, 2,64, 2,49 Hz, 2H) 3,05 (td, J=4,98, 1,76 Hz, 2H) 6,55 (t, J=I,66 Hz, IH) 7,27 (d, J=8,00 Hz, 2H) 7,57 (dt, J=8,30, 1,90 Hz, 2H).

B. Síntese de 3-p-tolil-ciclopent-2-en-l-ol

OH

Uma solução de 3-p-tolil-ciclopent-2-en-l-ona (5,0 g, 29,07 20 mmol) em etanol (100 ml) foi tratado com CeCl3 (7,15 g, 29,07 mmol) seguido em porções por NaBH4 (1,32 g, 34,9 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 0,5 hora, depois resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado e concentrado para remover o etanol. O concentrado foi diluído com H2O e extraído com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secados em mgS04, filtrados, concentrados a vácuo e purificados pela cromatografia em gel de sílica usando-se 10 a 30% de EtOAc/Heptano como o solvente de eluição para produzir 3,8 g (Rendimento de 75%) de 3-p-tolil-ciclopent-2-en-l-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,15-1,31 (m, IH) 1,55-1,73 (m, IH) 2,17-2,26 (m, IH) 2,22-2,32 (m, 3H) 2,41-2,54 (m, IH) 2,66-2,78 (m, IH) 4,72 (d, IH) 4,74-4,80 (m, IH) 6,12-6,17 (m, IH) 7,13 (d, 2H) 7,36 (d, 2H)

C. Síntese de 5-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-ol

Uma solução de álcool alílico 3-p-tolil-ciclopent-2-en-l-ol (0,6 10 g, 3,44 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foi tratado com Et2Zn (1,0 M em hexano; 17 ml, 17 mmol). Após 10 minutos, a mistura de reação foi esfriada a O0C, tratada com uma solução de CH2I2 (1,4 ml, 17,3 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) às gotas durante 10 minutos e deixado aquecer até a temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso 15 saturado. A mistura de reação foi extraída com CH2Cl2 (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em mgS04 e concentradas a vácuo.

A purificação do material bruto pela cromatografia em gel de sílica usando-se 10 a 30% de EtOAc/Heptano como o solvente de eluição forneceu o composto alvo (500 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, 20 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,77-0,86 (m, IH) 1,18-1,34 (m, 2H) 1,52-1,57 (m, IH) 1,81-1,87 (m, IH) 1,97-2,19 (m, 2H) 2,29-2,33 (m, 3H) 4,61-4,75 (m, IH) 7,00-7,13 (m, 4H).

D. Síntese de 5-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona Uma solução de 5-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-ol (1 g, 5,3 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) foi tratado com piridina (0,6 ml, 7,4 mmol) seguido por periodinano de Dess-Martin (2,7 g, 6,3 mmol) e aquecido até a temperatura ambiente. Após 2 horas, 3 gotas de H2O foram adicionadas. Após 5 0,5h, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 saturado, Na2SO3 saturado e extraída com CH2Cl2 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica deu o composto alvo (760 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,42-1,47 (m, IH) 1,53- 1,61 (m, IH) 2,06-2,11 10 (m, IH) 2,20-2,29 (m, 2H) 2,30-2,36 (m, IH) 2,32-2,34 (m, 3H) 2,37-2,45 (m, IH) 7,08-7,18 (m,4H).

E. Síntese de cloridreto de 5-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-amina

A uma solução de 5-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (100 mg, 0,54 mmol) e NaOAc anidro (87,5 mg, 1,1 mmol) em MeOH anidro (10 ml) 15 foi adicionado com agitação de NH2OHeHCl (69,5 mg, I mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo, dioxima, foi reconstituído em MeOH anidro (5 ml) e NiCl2 anidro (194 mg, 1,5 mmol) foi adicionado com agitação. A mistura de reação foi esfriada a -30°C e NaBH4 20 (567 mg, 15 mmol) foi adicionado em porções pequenas. Após a finalização da adição a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. Esta foi então basificada com solução aquosa de NaOH e extraída com CH2Cl2 (3x). As Fases orgânicas foram concentradas e purificadas pela cromatografia em gel de sílica. O produto oleoso foi convertido ao sal de HCl (62 mg, 51%). 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,84-0,91 (m, IH) 1,27-1,37 (m, IH) 1,68-1,74 (m, IH) 1,76-1,81 (m, 5 IH) 1,94-2,03 (m, IH) 2,04-2,12 (m, IH) 2,19- 2,25 (m, 3H) 2,26-2,36 (m, IH) 3,56-3,62 (m, 1H)3,80-3,91 (m, IH) 6,95-7,19 (m, 4H) 8,07-8,25 (amplo, IH). 13CRMN (500MHz, DMSOd6) δ ppm 13,77 (s, 1C) 15,98 (s, 1C) 20,33 (s, 1C) 25,11 (s, 1C) 26,28 (s, 1C) 26,96 (s, 1C) 28,46 (s, 1C) 28,50 (s, 1C) 30,22 (s, 1C) 31,68 (s, 1C) 32,07 (s, 1C) 51,86 (s, 1C) 52,86 (s, 1C) 125,93 (s, 10 1C) 126,21 (s, 1C) 128,53 (s, 1C) 128,68 (s, 1C) 134,63 (s, 1C) 134,77 (s, 1C) 139,98 (s, 1C) 140,13 (s, 1C). MS (M+l) 188.

F. Síntese de cloridreto de N-metil-5-p-tolil-biciclo[3.1.0] hexan-2-

amina

Uma solução de cetona 5-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona 15 (140 mg, 0,75 mmol) foi tratada com uma solução de metilamina (33% em etanol absoluto, 30 ml), seguido pela adição de isopropóxido de titânio (IV) (427 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 horas, depois o boroidreto de sódio (55 mg, 1,5 mmol) foi adicionado. Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada, as soluções aquosas de bicarbonato de sódio e sulfato 20 de sódio foram adicionadas e esta foi extraída com CH2Cl2 (3x), secada em K2CO3, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto oleoso foi convertido ao sal de HCl (134 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78-

0,86 (m, IH) 1,31-1,46 (m, 2H) 1,84-1,91 (m, IH) 1,96-2,08 (m, 2H) 2,08-

2,15 (m, IH) 2,08-2,15 (m, IH) 2,21-2,25 (m, 3H) 2,55 (t, 3H) 3,76-3,87 (m, IH) 7,02-7,11 (m, 4H) 8,82-9,08 (m, IH). 13C RMN (400 MHz, METANOL- d4) δ ppm 11,82 (s, 1C) 18,38 (s, 1C) 23,03 (s, 1C) 23,91 (s, 1C) 29,42 (s, 1C)

30,04 (s, 1C) 31,22 (s, 1C) 60,14 (s, 1C) 124,84 (s, 2C) 127,36 (s, 2C) 134,28 (s, 1C) 138,33 (s, 1C). MS (M+l) 202.

G. Síntese de cloridreto de N,N-dimetil-5-p-tolil-

biciclo[3.1.0]hexan-2-amina

A mistura de 5-p-tolil-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (100 mg,0,535 mmol) em DCE (3 ml) e dimetilamina (2M solução em THF, 6 ml,

5,3 mmol) foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (113 mg, 0,53 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 horas, depois 10 a mistura de reação foi concentrada, diluída com NaHCO3 saturado, extraída com CH2Cl2 (3x), secada em K2CO3, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto oleoso foi convertido ao sal de HCl (124 mg, 91,7%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,16 (t, IH) 1,73-1,80 (m, IH) 1,90- 1,95 (m, IH) 2,01-2,21 (m, 3H) 2,33-2,38 (m, IH) 2,81 (d, 2H) 2,91 (d, 3H) 15 3,70-3,84 (m, IH) 7,01-7,13 (m, 4H). 13C RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 15,70 (s, 1C) 21,20 (s, 1C) 24,79 (s, 1C) 25,82 (s, 1C) 31,66 (s, 1C) 33,81 (s, 1C) 43,55 (s, 1C) 43,69 (s, 1C) 70,51 (s, 1C)

126,70 (s, 2C) 129,38 (s, 2C) 136,31 (s, 1C) 139,58 (s, 1C). MS (M+l) 216. Exemplo III

Preparação de l-(3,4-diclorofenil)-biciclo[3.1.0]hexan-2-aminas e 1- (3,4-diclorofenil)-biciclo[3.1.0]hexan-3-aminas usando-se Esquemas de Reação 1 e 2

A. Síntese de 3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-l-ol Cloreto de Bis(trifenilfosfino)paládio(II) (120 mg; 0,171 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de álcool propargílico (5,24g;

93,4 mmol; 1,02 eq), l-iodo-3,4-diclorobenzeno (25,Og; 91,6 mmol, 1 eq), trietilamina (18,5g; 183,2 mmol, 2 eq) e iodeto de cobre (60 mg; 0,32 mmol) 5 em THF (50 ml). A mistura foi agitada a 35°C por 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi então concentrado a 35°C (vac.= 28 em Hg) usando-se um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado usando-se uma coluna de gel de sílica (4:1 10 heptano/acetato de etila ->2:1 heptano/acetato de etila) para dar o produto desejado como um sólido amarelo claro (17,1Og; 85,2 mmol; 93%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,53 (s, 2H) 7,19 (d, IH) 7,29 (d, IH) 7,49 (s, IH).

B. Síntese de 3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-l-al

CHO

Clorocromiato de piridínio (24,23g; 112,4 mmol; 2 eq) foi

adicionado a uma solução agitada de 3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-l-ol (11,3g; 56,2 mmol) em diclorometano (225 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3,5 h até o TLC (2:1 heptano/acetato de etila) indicar o desaparecimento do álcool propargílico de partida. A mistura foi então 20 filtrada através de um leito de celite e a torta do filtro foi exaguada com diclorometano (150 ml). O diclorometano foi concentrado usando-se um evaporador rotativo para dar o produto desejado (5,48g; 27,5 mmol; 49%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,20 (d, IH) 7,31 (d, IH) 7,51 (s, IH) 9,43 (s, 25 IH).

C. Síntese de l-(3,4-diclorofenil)hex-5-en-l-in-3-ol CI Uma solução de 3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-l-al (6,46g; 32,4 mmol; 1 eq) em THF foi adicionado a uma solução de brometo de alilmagnésio (48,5 ml; IM em Et2O, 1,5 eq) a O0C durante 25 minutos. A agitação foi continuada por um adicional de 2 horas e a reação foi 5 cuidadosamente resfriada bruscamente com água (50 ml) a 0°C. MTBE (100 ml) foi adicionado e as camadas foram agitadas e deixadas separar. A fase aquosa foi extraída novamente com MTBE (50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e filtradas. O filtrado foi concentrado usando-se um evaporador rotativo e a purificação do resíduo por 10 cromatografia por vaporização instantânea (4:1 —> 0:1 heptano/EtOAc) produziu o álcool homoalílico desejado (5,86g; 24,3 mmol; 75%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,56 (t, 2H) 4,63 (t, IH) 5,21-5,29 (m, 2H) 5,85-5,97 (m, IH) 7,21 (d, IH) 7,37 (d, IH) 7,51 (s, IH).

D. Síntese de l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona

PtCl2 (5%> em mol) foi adicionado a uma solução de 1 -(3,4-

diclorofenil)hex-5-en-l-in-3-ol (2,98g; 12,36 mmol) em tolueno (65 ml) e a mistura resultante foi agitada a 80°C por 30 horas até a reação estar completa por TLC. O tolueno foi concentrado de 45 a 50°C usando-se um evaporador rotativo e o resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização 20 instantânea (9:1 —» 2:1 heptano / EtOAc) para dar o produto desejado (895 mg; 30%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) Ô ppm 0,68 (t, IH)

1,25-1,30 (m, IH) 1,90-1,99 (m, IH) 2,36-2,41 (d, IH) 2,59-2,64 (d, IH) 2,80-2,89 (m, 2Η) 7,00 (d, IH) 7,25 (s, IH) 7,37 (d, IH).

E. Síntese de acetato de l-(3,4-diclorofenil)hex-5-en-l-in-3-ila

r

O

A uma solução de álcool l-(3,4-diclorofenil)hex-5-en-l-in-3-

ol (3,12g; 12,9 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado trietilamina (2 ml) e dimetilaminopiridina (315 mg; 2,58 mmol). A solução foi esfriada a 0°C usando-se um banho gelado e anidrido acético (3 ml; 30,7 mmol) foi adicionado lentamente à solução. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a reação foi agitada por um adicional de 2 horas até o TLC indicar que a reação completou-se. A mistura foi então vertida em gelo (10g)ea fase aquosa foi extraída novamente com diclorometano (2x30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e concentradas usando-se um evaporador rotativo. O produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (95:5 heptano/acetato de etila) para dar o acetato desejado como um óleo amarelo (3,03g; 83% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,10 (s, 3H) 2,58 (t, 2H) 5,20 (m, 2H) 5,60 (t, IH) 5,80-5,92 (m, IH) 7,25 (d, IH) 7,38 (d, IH) 7,52 (s, IH).

F. Síntese de l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona

Cl

Uma solução de acetato de l-(3,4-diclorofenil)hex-5-en-l-in- 3-ila (2,6g; 9,18 mmol) em diclorometano (30 ml) foi adicionado a uma 20 suspensão de (Ph3P)AuCl (91 mg, 0,18 mmol) e AgSbF6 (64 mg; 0,18 mol) em diclorometano (150 ml). Após agitar em temperatura ambiente por 50 minutos, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em metanol (80 ml). Carbonato de potássio (800 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada por 4 horas antes da reação ser resfriada bruscamente com água (50 ml). O metanol foi removido usando-se um evaporador rotativo. A fase aquosa foi então extraída com MTBE (2x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram então secadas em sulfato de magnésio e 5 filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (heptano/acetato de etila 4:1) para dar a cetona desejada como um líquido amarelo (553 mg; 25%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,45 (t, IH) 1,51-1,56 (m, IH) 2,09- 2,13 (m, IH) 2,27-2,31 (m, 3H) 2,40-2,43 (m, IH) 7,16 (d, IH) 7,36 7,41 (m, 10 2H).

G. Síntese de cloridreto de l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-

3-amina

A uma solução de l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3- ona (160 mg; 0,66 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado acetato de amônio (5,08g; 100 equivalentes) e NaCNBH3 (332 mg; 5,28 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com I N HCl (6 ml) levando-se em consideração que o frasco foi aberto em uma solução alvejante devido à evolução de HCN. A mistura de reação foi concentrada a 3 0°C e a camada aquosa resultante foi diluída com H2O (10 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (15 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em mgS04, filtradas e concentradas a um resíduo oleoso. O óleo foi então dissolvido em éter dietílico (5 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de solução de HCl/éter dietílico (0,5 ml). A pasta foi agitada por 30 minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico (5 ml) e o composto foi transferido rapidamente a um dessecador a vácuo e secado sob vácuo por 12 horas para produzir um sólido branco (146 mg; 80%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,99-1,04 (t, 2H) 1,24-1,30 5 (m, IH) 1,77-1,89 (m, 3H) 2,08-2,19 (m, 2H) 2,58-2,78 (m, 3H) 3,97-4,03 (m, IH) 7,08-7,17 (m, IH) 7,32-7,45 (m, 2H). 13CRMN (100 MHz, Metanol-d4) δ ppm 17,34 (s, 1C) 24,74 (s, 1C) 24,92 (s, 1C) 27,10 (s, 1C) 32,34 (s, 1C) 33,18 (s, 1C) 34,55 (s, 1C) 36,46 (s, 1C) 39,32 (s, 1C) 53,20 (s, 1C) 125,92 (s, 1C) 126,41 (s, 1C) 128,58 (s, 1C) 130,31 (s, 1C) 132,01 (s, 1C) 144,75 (s, 10 1C). MS (M+l) 242, pureza de HPLC de 99% (AUC).

H. Síntese de cloridreto de N-metil-l-(3,4-

diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

A uma solução de l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3- ona (100 mg; 0,41 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado metilamina (33% em etanol; I ml) e NaCNBH3 (33 mg; 0,53 mmol; 1,3 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com I N HCl (4 ml). A mistura de reação foi concentrada a 30°C e a camada aquosa resultante foi diluída com H2O (10 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (15 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em mgS04, filtradas e concentradas a um resíduo oleoso. O óleo foi então dissolvido em éter dietílico (5 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de solução de HCl/éter dietílico (0,5 ml). A pasta foi agitada por 30 minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico (5 ml) e o composto foi transferido rapidamente a um dessecador a vácuo e secado sob vácuo por 12 horas para dar um composto do título como um sólido bege (76 mg; 64%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,78-0,93 (m, IH) 1,19-1,27 (m, IH) 1,44-1,50 (m, IH) 1,67-1,80 (m, IH) 2,03-2,13 (m, IH) 2,35-2,50 (m, 5 3H) 2,55-2,73 (m, 7H) 3,11-3,35 (m, IH) 3,74-3,88 (m, IH) 7,16 (dd, IH) 7,23-7,41 (m, 2H). 13C RMN (100MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 17,41 (s, 1C) 24,68 (s, 1C) 26,81 (s, 1C) 27,02 (s, 1C) 30,08 (s, 1C) 31,31 (s, 1C) 32,24 (s, 1C) 32,58 (s, 1C) 33,62 (s, 1C) 35,90 (s, 1C) 38,455 (s, 1C) 59,96 (s, 1C)

63,08 (s, 1C) 126,08 (s, 1C) 128,75 (s, 1C) 130,53 (s, 1C) 132,59 (s, 1C) 143,92 (s, 1C). MS (Μ+1) 256,0, Pureza de HPLC de 99% (AUC).

I. Síntese de cloridreto de N,N-dimetil-l-(3,4-

diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

A uma solução de l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3- ona (112 mg; 0,46 mmol) em metanol (4 ml) foi adicionado dimetilamina (2M em THF; 2 ml) e NaCNBH3 (37,5 mg; 0,60 mmol; 1,3 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com I N HCl (4 ml). A mistura de reação foi concentrada a 30°C e a camada aquosa resultante foi diluída com H2O (8 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (15 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em IngSO4, filtradas e concentradas a um resíduo oleoso. O óleo foi então dissolvido em éter dietílico (5 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de solução de HCl/éter dietílico (0,5 ml). A pasta foi agitada por 30 minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico (5 ml) e o composto foi transferido rapidamente a um dessecador a vácuo e secado sob vácuo por 12 horas para dar um composto do título como um sólido bege (84 mg; 73%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,68-0,77 (m, IH) 1,11 (t, IH) 1,67- 1,79 (m, IH) 2,03-2,14 (m, 2H) 2,36-2,55 (m, 2H) 2,57-2,72 (m, 5 6H) 3,09-3,17 (m, IH) 6,88 (dd, IH) 7,08 (dd, 2H) 12,07-12,30 (amplo, IH). 13CRMN (100MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 16,91 (s, 1C) 24,47 (s, 1C)

25,70 (s, 1C) 29,40 (s, 1C) 30,84 (s, 1C) 33,16 (s, 1C) 35,32 (s, 1C) 38,37 (s, 1C) 64,80 (s, 1C) 71,70 (s, 1C) 126,13 (s, 1C) 128,64 (s, 1C) 128,93 (s, 1C)

130,44 (s, 1C) 132,44 (s, 1C) 143,75 (s, 1C). MS (M+l) 270,1, Pureza de HPLC de 95% (AUC).

J. Síntese de cloridreto de l-(3,4-diclorofenil)-biciclo[3.1.0]hexan-

2-amina

A uma solução de l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2- ona (160 mg; 0,66 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado acetato de amônio (5,2g; 100 equivalentes) e NaCNBH3 (415 mg; 6,6 mmol; 10 eq). A mistura foi aquecida a 60°C e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com I N de HCl (5 ml) levando-se em consideração que o frasco foi aberto em uma solução alvejante devido à evolução de HCN. A mistura de reação foi concentrada a 30°C e a camada aquosa resultante foi diluída com H2O (10 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (15 ml) para remover as impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em mgS04, filtradas e concentradas a um resíduo oleoso. O óleo foi então dissolvido em éter dietílico (5 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de solução de HCl/éter dietílico (0,5 ml). A pasta foi agitada por 30 minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico (5 ml) e o composto foi transferido rapidamente a um dessecador a vácuo e secado sob vácuo por 12 horas para dar um sólido branco (111 mg; 61%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,68-0,76 (m, IH) 1,04-1,11 (m, IH) 1,14-1,22 (m, IH) 1,25-1,32 (m, IH) 1,37-1,51 (m, 5 IH) 1,58-1,67 (m, IH) 1,78-1,98 (m, 4H) 2,04-2,13 (m, IH) 2,20-2,33 (m, 3H) 3,97-4,03 (m, IH) 4,08-4,19 (m, IH) 7,30-7,42 (m, IH) 7,46-7,54 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, Metanol-d4) δ ppm 10,50 (s, 1C) 16,30 (s, 1C)

23,03 (s, 1C) 24,13 (s, 1C) 25,20 (s, 1C) 26,30 (s, 1C) 26,74 (s, 1C) 28,33 (s, 1C) 33,88 (s, 1C) 35,27 (s, 1C) 56,08 (s, 1C) 57,95 (s, 1C) 128,54 (s, 1C) 129,49 (s, 1C) 130,73 (s, 1C) 130,90 (s, 1C) 131,63 (s, 1C) 132,47 (s, 1C)

138,91 (s, 1C) 141,04 (s, 1C). MS (M+l) 242, pureza de HPLC de 95% (AUC).

K. Síntese de tartarato de N-metil-l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2- amina

A uma solução de l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-

ona (169 mg; 0,70 mmol) em etanol (3,5 ml) foi adicionado metilamina (33% em etanol; 2 ml) e NaCNBH3 (57 mg; 0,91 mmol; 1,3 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com I N HCl (4 ml). A mistura de reação foi 20 concentrada a 3 0°C e a camada aquosa resultante foi diluída com H2O (14 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (10 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em IngSO4, filtradas e 25 concentradas a um resíduo oleoso. O óleo foi então dissolvido em acetato de etila/metanol (1:1; 5 ml) e o sal de tartarato foi formado pela adição lenta de ácido L-tartárico (0,5 eq) à solução. A pasta foi agitada por 30 minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico (5 ml) e o composto foi transferido rapidamente a um dessecador a vácuo e secado sob vácuo por 12 horas para dar um composto do título como um sólido branco 5 (100 mg; 35%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO) δ ppm 0,89-0,97 (m, IH) 1,34-1,50 (m, 2H) 1,93-2,09 (m, 3H) 2,09-2,19 (m, lH)2,28-2,36 (m, 3H)

3,25-3,35 (m, IH) 3,76-3,85 (m, IH) 7,17 (dd, IH) 7,42 (d, IH) 7,52 (d, IH) 7,90-8,42 (amplo, IH). 13C RMN (100 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 25,48 (s, 1C) 28,69 (s, 1C) 34,16 (s, 1C) 36,57 (s, 1C) 40,06 (s, 1C) 44,55 (s, 10 1C) 53,36 (s, 1C) 128,56 (s, 1C) 130,31 (s, lC)131,18(s, lC)131,41(s, 1C) 133,07 (s, 1C) 136,75 (s, 1C). MS (M+l) 256,0, Pureza de HPLC de 99% (AUC). L.

L. Síntese de cloridreto de N,N-dimetil-l-(3,4-

diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina

Uma mistura de l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona

(170 mg, 0,70 mmol) em diclorometano (6 ml) foi esfriada a 0°C e dimetilamina (2M solução em THF, 1,1 ml, 2,2 mmol) e TiCl4 (66 mg; 0,35 mmol; 0,5 eq) foram adicionados seqüencialmente. Após agitar a 0°C por 45 minutos, a mistura foi aquecida até o refluxo e foi agitada durante a noite. A 20 reação foi então tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (339 mg, 1,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 horas e depois a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (10 ml). As camadas foram filtradas e o pH foi ajustado a 9 usando-se NaHCO3 saturado. As camadas foram então separadas e a camada aquosa foi extraída novamente 25 com CH2Cl2 (2x), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto oleoso foi convertido ao sal de HCl usando-se HCl/éter dietílico para fornecer o composto do título como um sólido bege (81 mg; 38%). IH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,36-1,42 (m, IH) 1,51-1,59 (t, IH) 1,91-2,20 (m, 4H) 2,22-2,34 (m, IH) 2,62 (d, 3H) 2,74 (d, 3H) 4,03-4,13 (m, IH) 7,15 (d, IH) 7,37-7,46 (m, 2H) 12,07-12,28 5 (bs, IH). 13C RMN (100 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 12,10 (s, 1C) 25,73 (s, 1C) 26,34 (s, 1C) 31,69 (s, 1C) 32,70 (s, 1C) 43,47 (s, 1C) 44,49 (s, 1C) 74,93 (s, 1C) 127,47 (s, 1C) 130,12 (s, 1C) 131,31 (s, 1C) 131,47 (s, 1C)

133,44 (s, 1C) 142,35 (s, 1C). MS (M+l) 270,1, Pureza de HPLC de 99% (AUC).

Exemplo IV

Preparação de 5-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-aminas usando-se o Esquema de Reação 3

A. Síntese de 3-(3,4-diclorofenil)ciclopent-2-en-l-ona

Uma solução de 1, 2-dicloro-4-iodobenzeno (1,0 g, 3,66 mmol) em THF (50 ml) a -78°C foi tratado com uma solução de n-butil lítio (2,5 M em hexanos; 1,5 ml, 3,8 mmol) tal que a temperatura de reação permaneceu -78°C. Após 15 minutos, uma solução de 3-metóxi-2- ciclopenten-1-ona (0,452 g, 3,96 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado tal que a temperatura de reação permaneceu -78°C. A mistura de reação foi aquecida a -20°C durante 2 horas, resfriada bruscamente com uma solução de IN HCl e concentrado a vácuo para remover o THF. Uma solução de IN HCl (5 ml) foi adicionado, a solução foi agitada por 30 minutos e extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secados em mgS04, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando-se EtOAc/Heptanos como o solvente de eluição para produzir 0,3 g do composto alvo como um pó branco (Rendimento de 36%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,58-2,62 (m, 2H) 2,97-3,03 (m, 2H) 6,56 (t, IH)

7,45-7,55 (m, 2H) 7,71 (d, IH).

B. Síntese de 3-(3,4-diclorofenil)ciclopent-2-en-l-ol

OH

Uma solução de 3-(3,4-diclorofenil)ciclopent-2-en-l-ona (2 g,

8,8 mmol) em metanol (40 ml) a O0C foi tratado com CeCl3«7H20 (4,26 g,

11,4 mmol) seguido em porções por NaBH4 (0,43 g, 11,4 mmol). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 4 h, depois resfriada bruscamente com aquoso saturado NH4Cl e concentrado para 10 remover o metanol. O concentrado foi diluído com H2O e extraído com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em mgS04, filtrados, concentrados a vácuo e purificados pela cromatografia em gel de sílica usando-se CH2Cl2/Metanol como o solvente de eluição para produzir 2 g (Rendimento de 99%) do composto alvo. 1H RMN 15 (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,82-1,92 (m, IH) 2,40-2,52 (m, IH) 2,54-2,65 (m, IH) 2,79-2,91 (m, IH) 4,96-5,04 (m, IH) 6,20-6,26 (m, IH) 7,27-7,31 (m, IH) 7,37-7,42 (m, IH) 7,51 (d, IH).

C. Síntese de 5-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ol

A uma solução de Et2Zn (1,0 M em hexano; 14 ml, 14 mmol) esfriado a 0°C, uma solução de CH2I2 (1,13 ml, 14 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado. Isto foi agitado por 5 minutos, depois uma solução de 3-(3,4- diclorofenil)ciclopent-2-en-l-ol (0,5 g, 2,19 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada durante a noite depois resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado. A mistura de reação foi extraída com CH2Cl2 (3x). As fases orgânicas combinadas foram secadas em 5 mgS04 e concentradas a vácuo. Purificação do material bruto pela cromatografia em gel de sílica usando-se de 10 a 30% de EtOAc/Heptano como o solvente de eluição deu o composto alvo (0,3 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,76-0,85 (m, IH) 1,20-1,33 (m, 2H) 1,65- 1,77 (amplo, IH) 1,83-1,90 (m, IH) 1,93-2,17 (m, 3H) 4,64-4,73 (m, IH) 10 6,93-6,97 (m, IH) 7,22 (d, IH) 7,29-7,34 (m, IH).

D. Síntese de 5-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona

Uma solução de 5-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ol (455 mg, 1,88 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) a 0°C foi tratado com piridina (0,38 ml, 4,6 mmol ), seguido por periodinano de Dess-Martin (1,95 g, 4,6 mmol) e 15 aquecido até a temperatura ambiente. Após 2 horas, 3 gotas de H2O foram adicionadas. Após 0,5 hora, a reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 saturado, Na2SO3 saturado e extraída com CH2Cl2 (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica deu o composto alvo (200 mg, 44%). 1H RMN 20 (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,45-1,50 (m, IH) 1,51-1,58 (m, IH)

2,11 (dd, IH) 2,21-2,37 (m, 3H) 2,37-2,45 (m, IH) 7,04 (dd, IH) 7,32 (d, IH) 7,37 (d, IH).

E. Síntese de cloridreto de 5-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina A uma solução de 5-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2- ona (100 mg, 0,41 mmol) e NaOAc anidro (84 mg, 1,03 mmol) em MeOH anidro (5 ml) foi adicionado com agitação NH2OHeHCl (152,9 mg, 2,2 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo, dioxima, foi reconstituído em MeOH anidro (5 ml) e adicionado uma suspensão de NiCl2 anidro (116,94 mg, 0,9 mmol) em 5 ml de MeOH anidro com agitação. A mistura de reação foi esfriada a -30°C e NaBH4 (340,5 mg, 9 mmol) foi adicionado em porções pequenas. Após a finalização da adição a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e concentrado a vácuo. Esta foi então basificada com solução aquosa de NaOH e extraída com CH2Cl2 (3x). As fases orgânicas foram concentradas e o bruto foi purificado por HPLC preparativa. O produto oleoso (mistura de isômeros) foi convertido ao sal de HCl (50 mg, 50,4%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79- 0,95 (m, 2H) 1,18-1,34 (m, 2H) 1,38-1,45 (m, IH) 1,65-1,81 (m, IH) 1,83-

1,92 (m, IH) 1,95-2,05 (m, IH) 6,32 (s, 2H) 7,11-7,22 (m, IH) 7,23-7,38 (m, 2H) 8,50 (amplo, IH). 13CRMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,85 (s, 1C) 14,52 (s, 1C) 16,03 (s, 1C) 18,45 (s, 1C) 22,38 (s, 1C) 23,24 (s, 1C) 25,02 (s, 1C) 26,22 (s, 1C) 26,22 (s, 1C) 27,48 (s, 1C) 28,31 (s, 1C) 28,51 (s, 1C) 29,79 20 (s, 1C) 29,89 (s, 1C) 31,39 (s, 1C) 31,99 (s, 1C) 51,62 (s, 1C) 52,72 (s, 1C) 55,87 (s, 1C) 127,88 (s, 1C) 127,95 (s, 1C) 128,06 (s, 1C) 128,38 (s, 1C) 128,60 (s, 1C) 130,15 (s, 1C) 130,24 (s, 1C) 131,54 (s, 1C) 131,70 (s, 1C)

142,26 (s, 1C) 142,44 (s, 1C). MS (M+l) 242,1.

F. Síntese de cloridreto de N-metil-5-(3,4-dicloro-

fenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina Uma solução de cetona 5-(3,4-

diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (100 mg, 0,41 mmol) foi tratada com uma solução de metilamina (33% em etanol absoluto, 30 ml) seguido pela adição de isopropóxido de titânio (IV) (233 mg, 0,82 mmol). A mistura de 5 reação foi agitada por 5 horas e depois o boroidreto de sódio (31 mg, 0,82 mmol) foi adicionado. Após lha mistura de reação foi concentrada, soluções aquosas de bicarbonato de sódio e sulfato de sódio foram adicionadas e esta foi extraída com CH2CI2 (3x), secadas em K2CO3, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto oleoso foi convertido ao sal de HCl (113 mg, 15%). 10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89-0,97 (m, IH) 1,34- 1,50 (m, 2H)

1,93-2,09 (m, 3H) 2,09-2,19 (m, IH) 2,28-2,36 (m, 3H) 3,25-3,35 (m, IH) 3,76- 3,85 (m, IH) 7,17 (dd, IH) 7,42 (d, IH) 7,52 (d, IH) 7,90-8,42 (amplo, IH). 13CRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 15,14 (s, 1C) 23,58 (s, 1C) 24,06 (s, 1C) 26,17 (s, 1C) 29,51 (s, 1C) 31,23 (s, 1C) 31,36 (s, 1C) 59,81 (s, 1C) 15 126,56 (s, 1C) 128,16 (s, 1C) 128,28 (s, 1C) 130,24 (s, 1C) 130,90 (s, 1C) 144,68 (s, 1C). MS (M+l) 256,0.

G. Síntese de cloridreto de N,N-dimetil-5-(3,4-

diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina

A mistura de 5-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (110 mg, 0,45 mmol) em DCE (3 ml) e dimetilamina (2M solução em THF, 5 ml, 4,5 mmol) foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (95 mg, 0,45 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 0,5 hora, depois a mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado, extraída com CH2Cl2 (3x), secada em K2CO3, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto alvo. O resíduo bruto oleoso (96 mg, 79%) foi convertido ao sal de HCl, IH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11 (t, 1H) 1,77-1,87 (m, 1H) 1,96-2,02 (m, 1H) 2,03-2,22 (m, 3H) 2,25-2,37 (m, 1H) 2,81 (d, 3H) 2,92 (d, 3H) 3,72-3,90 (m, 1H) 6,96 (dd, 7H) 7,21 (d, 7H) 7,33 (d, 7H) 12,07-12,30 (amplo, 1H), 13C RMN (126MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 15,96 (s, 1C) 24,22 (s, 1C) 25,84 (s, 1C) 31,02 (s, 1C) 33,20 (s, 1C) 42,65 (s, 1C) 42,69 (s, 1C) 69,75 (s, 1C) 125,96 (s, 1C) 128,61 (s, 1C) 130,52 (s, 1C) 130,57 (s, 1C) 132,58 (s, 1C) 142,82 (s, 1C). 13CRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 15,96 (s, 1C) 24,22 (s, 1C) 25,84 (s, 1C) 31,02 (s, 1C) 33,20 (s, 1C) 42,65 (s, 1C) 42,69 (s, 1C) 69,75 (s, 1C) 125,96 (s, 1C) 128,61 (s, 1C) 130,52 (s, 1C) 130,57 (s, 1C) 132,58 (s, 1C) 142,82 (s, 1C). MS (M+1)270. Exemplo V

Preparação de 1-(naftaleno- 1 -il)-biciclo[3.1.0]hexan-3-aminas usando-se o Esquema de Reação 3 A. A. Síntese de 3 -naftalen-1 -il-prop-2-in-1 -ol

(10,00 g, 39,36 mmol), álcool propargílico (2,25 g, 40,15 mmol, 1,02 eq.), trietilamina (7,97 g, 78,72 mmol, 2 eq.) e iodeto de cobre (0,02 g, 0,12 mmol, 0,3% em mol) em tetraidroflirano (30 ml) foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfmo)paládio(II) (0,05 g, 0,07 mmol, 0,18% em mol). A mistura foi agitada a 35°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 19 horas. A mistura

CH2OH

A uma solução agitada de 1-iodonaftaleno desgaseificado foi concentrada a vácuo para produzir um resíduo de alcatrão negro. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (S1O2, acetato de etila: éter de petróleo 40-60; 30%: 70%) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (3,51 g, 49%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,64 (2H, s, CH2), 7,38-7,40 (3H, m, ArH), 7,64 (1H, m, ArH), 7,79 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 7,81 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 8,32 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH). B. Síntese de naftalen-l-il-propinal

Uma solução de 3-naftalen-l-il-prop-2-in-l-ol (3,51 g, 19,26 mmol) em diclorometano (60 ml) e perrutenato de tetrapropilamônio (0,14 g, 0,39 mmol, 2% em mol) foi agitada a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. N-metilmorfolin-N-óxido (4,06 g, 34,67 mmol, 1,8 eq.) foi dividido em 4 porções e a primeira porção (1,01 g, 8,67 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura negra resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. As porções remanescentes foram adicionadas seqüencialmente em intervalos horários e a mistura foi deixada agitar por um adicional de 19 horas. O TLC da mistura de reação indicou que o material de partida foi consumido e a reação foi resfriada bruscamente pelo consumo de bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e a mistura de reação foi extraída com diclorometano (3x50 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para produzir um resíduo negro. O material bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, acetato de etila: éter de petróleo 40-60; 30%: 70%) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (2,85 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49-7,65 (4H, m, ArH), 7,89 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 7,99-8,01 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 8,32- 8,34 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH), 9,57 (1H, s, CHO).

C. Síntese de l-naftalen-l-il-hex-5-en-l-in-3-ol Uma solução de naftalen-l-il-propinal (2,50 g, 13,88 mmol) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionado a uma solução agitada de brometo de alilmagnésio (1M em éter dietílico, 20,81 ml, 20,81 mmol, 1,5 eq.) a 0°C durante 0,5 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. A agitação continuou por um adicional de 2 horas a 0°C. A reação foi resfriada bruscamente com água (50 ml) a 0°C. À mistura de reação foi adicionado éter dietílico (100 ml) e a mistura de reação foi agitada e deixada separar. A fase aquosa foi extraída novamente com éter dietílico (3x100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo. O material bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, acetato de etila: éter de petróleo 40-60; 30%: 70%) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (2,34 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,67-2,69 (2H, m, CH2), 4,80-4,81 (1H, m, CH), 5,24-5,31 (2H, m, CH2), 5,99-6,06 (1H, m, CH), 7,40-7,64 (4H, m, Ar-H), 7,66 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 7,82 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 8,28 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH).

A uma solução agitada de l-naftalen-l-il-hex-5-en-l-in-3-ol (1,00 g, 4,50 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio em tolueno (100 ml) foi adicionado cloreto de platina (0,06 g, 0,22 mmol, 5% em mol); a mistura negra resultante foi agitada a 80°C por 24 horas. O TLC indicou que a reação completou-se. Os orgânicos foram concentrados a vácuo para produzir um resíduo negro. O material bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (S1O2, acetato de etila: éter de petróleo 40-60; 10%: 90%) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (0,57 g, 57%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,73 (1H, t, J 4,0 Hz, CH), 0,82- 0,84 (1H, m, CH), 1,17-1,24 (1H, m, CH), 2,47 (1H, d, J 19,0 Hz, CH), 2,75 (2H, d, J 10 Hz, CH2), 2,95-3,09 (1H, m, CH), 7,38-7,51 (4H, m, ArH), 7,73 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 7,84 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 8,10 (1H, d, J8,0 Hz, ArH).

E. Síntese de cloridreto de metil-(l-naftalen-l-il-biciclo[3.1.0]hex-

3-il)-amina

A uma solução agitada da cetona 1-naftalen-1-il- biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (0,25 g, 1,12 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado metilamina (33% em etanol; 3 ml) e cianoboroidreto de sódio (0,09 g, 1,46 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi deixada agitar por 19 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi então esfriada a IO0C e acidificada com IN HCl (10 ml). Os orgânicos foram concentrados a vácuo e a camada aquosa resultante ainda foi diluída com água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1x20 ml) e as impurezas não polares amarelas foram removidas. O pH da camada aquosa foi subseqüentemente ajustada ao pH 9 com IN NaOH e depois a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (5x20 ml) seguido por diclorometano (3x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo para produzir um resíduo oleoso. O óleo foi dissolvido em éter dietílico (10 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de HCl (1 M em éter dietílico, 1 ml). A pasta foi agitada por 0,5 hora antes da filtração. O sólido marrom claro sólido foi enxaguado com éter dietílico gelado (10 ml) e o composto foi transferido a um forno a vácuo para a secagem por 12 horas para produzir o composto desejado as uma mistura de diastereoisômeros como um sólido bege (0,05 g, 16%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,85-0,92 (2H, m, 2xCH), 1, Μ- Ι,31 (4H, m, 4xCH), 1,82-1,95 (2H, m, CH2), 2,05-2,13 (1H, m, CH), 2,31- 2,36 (2H, m, CH2), 2,49-2,54 (2H, m, CH2), 2,62 (3H, s, CH3), 2,68 (3H, s, CH3), 2,88-2,96 (1H, m, CH), 3,45-3,53 (1H, m, CH), 4,00-4,07 (1H, m, CH), 7,36-7,55 (8H, m, ArH), 7,73 (2H, d, J 7,6 Hz, ArH), 7,84 (2H, d, J 8,0 Hz, ArH), 8,22 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 8,28 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH). 13C RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 14,49 (s, 1C), 22,15 (s, 1C), 24,04 (s, 1C), 24,75 (s, 1C), 30,13 (s, 1C), 31,20 (s, 1C), 31,46 (s, 1C), 31,70 (s, 1C), 32,83 (s, 1C), 33,48 (s, 1C), 37,86 (s, 1C), 40,42 (s, 1C), 56,93 (s, 1Q, 63,10 (s, 1C), 124,45 (s, 1C), 125,23 (s, 1C), 125,31 (s, 1C), 125,43 (s, 1C), 125,47 (s, 1C), 125,74 (s, 1C), 125,78 (s, 1C), 127,38 (s, 1C), 127,44 (s, 1C), 128,50 (s, 1C), 132,61 (s, 1C), 134,14 (s, 1C), 134,20 (s, 1C), 138,83 (s, 1C), 139,39 (s, 1C). LCMS (M+1)23 8.

F. Síntese de cloridreto de dimetil-(l-naftalen-l-il-

biciclo[3.1.0]hex-3-il)amina

A uma solução agitada da cetona 1-naftalen-l-il- biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (0,25 g, 1,12 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado dimetilamina (2M em tetraidrofurano; 2,25 ml, 4,50 mmol, 4 eq.) e cianoboroidreto de sódio (0,09 g, 1,46 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi deixada agitar por 19 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi então esfriada a 10°C e acidificada com IN HCl (10 ml). Os orgânicos foram concentrados a vácuo e a camada aquosa resultante ainda foi diluída com água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml) e as impurezas não polares amarelas foram removidas. O pH da camada aquosa foi subseqüentemente ajustada a pH 9 com IN NaOH e depois a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (5x20 ml) seguido por diclorometano (3x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo para produzir um resíduo oleoso. O óleo foi dissolvido em éter dietílico (10 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de HCl (1M em éter dietílico, 1 ml). A pasta foi agitada por 0,5 h antes da filtração. O sólido marrom claro sólido foi enxaguado com éter dietílico gelado (10 ml) e o composto foi transferido a um forno a vácuo para a secagem por 12 horas para produzir o composto desejado como uma mistura de diastereoisômeros como um sólido bege (0,051 g, 16%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,88-0,92 (1H, m, CH), 1,01-1,03 (1H, m, CH), 1,14-1,15 (1H, m, CH), 1,18-1,21 (1H, m, CH), 1,27-1,30 (1H, m, CH), 1,83-1,90 (2H, m, 2xCH), 1,98-1,99 (1H, m, CH), 2,15-2,21 (1H, m, CH), 2,30-2,56 (4H, m, 2xCH2), 2,82 (3H, s, CH3), 2,84 (3H, s, CH3), 2,89 (3H, s, CH3), 2,93 (3H, s, CH3), 3,53-3,56 (1H, m, CH), 4,15-4,19 (1H, m, CH), 7,37-7,57 (8H, m, ArH), 7,76-7,80 (2H, m, ArH), 7,88 (2H, d, J 8,4 Hz, ArH), 8,25-8,28 (2H, m, ArH). 13C RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 14,08 (s, 1C), 22,11 (s, 1C), 22,75 (s, 1C), 31,09 (s, 1C), 33,11 (s, 1C), 37,53 (s, 1C), 40,19 (s, 1C), 41,85 (s, 1C), 65,05 (s, 1C), 124,28 (s, 1C), 125,46 (s, 1C), 125,15 (s, 1C), 125,29 (s, 1C), 125,45 (s, 1C), 125,53 (s, 1C), 125,76 (s, 1C), 125,82 (s, 1C), 127,44 (s, 1C), 127,56 (s, 1C), 128,47 (s, 1C), 128,56 (s, 1C), 134,14 (s, 1C), 134,20 (s, 1C), 138,83 (s, 1C), 139,39 (s, 1C). LCMS (M+l) 252. Exemplo VI

Preparação de 5-(naftaleno- 1 -il)biciclo[3.1.0]hexan-2-aminas usando-se o Esquema de Reação 3

A. Síntese de 3-naftalen-l-il-ciclopent-2-enona

O

A uma solução agitada de 1-iodonaftaleno (10,00 g, 39,36 mmol) em tetraidrofurano (300 ml) a -78°C foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos; 17,49 ml, 43,73 mmol, 1,1 eq.) de modo que a temperatura de reação permaneceu-78°C. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos. A mistura de reação foi adicionada uma solução de 3-metóxi-2-ciclopenten-l- ona (5,10 g, 45,48 mmol, 1,16 eq.) em tetraidrofurano (50 ml) de modo que a temperatura de reação permaneceu -78°C. A mistura de reação foi aquecida a -20°C durante um período de 2 horas e a mistura de reação foi resfriada bruscamente com uma solução de IN HCl e concentrada a vácuo para remover os orgânicos. Uma solução de IN HCl foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por um adicional de 0,5 hora e extraída com acetato de etila (3x100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) seguido por salmoura (100 ml), secadas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, acetato de etila: éter de petróleo 40-60; 20%: 80%) para produzir o composto desejado como um sólido branco amarelado (4,01 g, 49%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,68 (2H, dt, J 2, 4,8 Hz, CH2), 3,16 (2H, td, J 2,4, 4,8 Hz, CH2), 6,51 (1H, t, J 1,6 Hz, CH), 7,54-7,60 (4H, m, ArH), 7,93-8,01 (2H, m, ArH), 8,10-8,18 (1H, m, ArH). Β. Síntese de 3-naftalen-l-il-ciclopent-2-enol

OH

A uma solução agitada de 3-naftalen-l-il-ciclopent-2-enona (3,36 g, 16,13 mmol) em etanol (150 ml) foi adicionado tricloreto de cério (3,98 g, 16,13 mmol) seguido em porções por boroidreto de sódio (0,73 g, 19,36 mmol, 1,2 eq.) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 0,5 horas, até a reação mostrar-se completa por TLC. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml) e os orgânicos foram removidos a vácuo. A camada aquosa remanescente ainda foi diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (3x200 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (S1O2, acetato de etila: éter de petróleo 40-60; 20%: 80%) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (2,49 g, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,01-2,04 (1H, m, CH), 2,44-2,45 (1H, m, CH), 2,77-2,78 (1H, m, CH), 2,93-2,95 (1H, m, CH), 3,60 (1H, q, J 1,3 Hz, CH), 6,07 (1H, q, J 1,3 Hz, CH), 7,24-7,35 (4H, m, ArH), 7,75 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 7,78 (1H, d, J 8,0 Hz, Arila), 8,15 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH).

C. Síntese de 5-naftalen-l-il-biciclo[3.1.0]hexan-2-ol

A uma solução agitada de 3-naftalen-l-il-ciclopent-2-enol

(1,00 g, 4,79 mmol) em diclorometano (60 ml) foi adicionado dietil zinco (1,0 M em hexanos; 23,6 ml, 23,62 mmol, 4,9 eq.) e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi esfriada a O0C e tratada com uma solução de diiodometano (1,93 ml, 24,04 mmol, 5 eq.) em diclorometano (10 ml) de uma maneira às gotas durante 10 minutos. A mistura de reação foi subseqüentemente deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 2 horas. O TLC indicou que a reação chegou à finalização e foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml). A mistura de reação foi extraída com diclorometano (3x100 ml) e os orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo para produzir o composto desejado as um óleo amarelo. O material bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, acetato de etila: éter de petróleo. 40-60; 20%: 80%) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (1,00 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,92-0,99 (1H, m, CH), 1,43-1,44 (2H, m, CH2), 1,82-1,86 (1H, m, CH), 1,93- 2,07 (2H, m, CH2), 2,15-2,23 (1H, m, CH), 5,02-5,04 (1H, m, CH), 7,24-7,35 (4H, m, ArH), 7,75 (1H, d, J 8,0 ArH), 7,87 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH) 8,15 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH).

D. Síntese de 5-naftalen-l-il-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona

2-ol (1,00 g, 4,46 mmol) em diclorometano (40 ml) foi adicionado piridina (0,50 ml, 6,24 mmol, 1,4 eq.) seguido por periodinano de Dess-Martin (2,27 g, 5,35 mmol, 1,2 eq.) e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. À mistura de reação foram adicionadas 3 gotas de água e a mistura de reação foi deixada agitar por um adicional de 0,5 hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) seguido por aquoso sulfito de sódio saturado (100 ml) e extraído com diclorometano (3x200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo para produzir o composto desejado como um óleo amarelo. O material bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, acetato de etila: éter de petróleo 40-60; 30%: 70%) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (0,71 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,59-1,61 (1H, m, CH), 1,68-1,70 (2H, m, CH2), 2,21-2,23 (1H, m, CH), 2,24- 2,40 (3H, m, CH and CH2), 7,44-7,54 (4H, m, ArH), 7,79 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 7,88 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 8,17 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH).

E. Síntese de cloridreto de metil-(5-naftalen-l-il-biciclo[3.1.0]hex-

2-il)-amina

5-Naftalen-1 -il-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (0,28 g, 1,28 mmol) foi tratado com uma solução de metilamina (33% em etanol absoluto, 50 ml) seguido pela adição de isopropóxido de titânio (IV) (0,76 ml, 2,56 mmol, 2 eq.). A mistura resultante foi agitada por 19 horas antes da adição de boroidreto de sódio (0,10 g, 2,56 mmol, 2 eq.). A mistura de reação foi agitada por 1 hora e concentrada a vácuo para produzir um resíduo. O resíduo resultante foi diluído com soluções aquosas de bicarbonato de sódio (50 ml) e sulfato de sódio (50 ml) e extraído com diclorometano (3x100 ml). Os orgânicos combinados foram secados em carbonato de potássio, filtrados e concentrados a vácuo para produzir um resíduo oleoso marrom. O óleo foi dissolvido em éter dietílico (10 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de HCl (1M em éter dietílico, 1 ml). A pasta foi agitada por 0,5 hora antes da filtração. O sólido marrom claro sólido foi enxaguado com éter dietílico e o composto foi transferido a um forno a vácuo para a secagem por 12 horas para produzir o composto desejado como um sólido bege (0,102 g, 30%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,14-1,32 (3H, m, 3xCH), 1,87- 1,95 (1H, m, CH), 1,96-2,09 (2H, m, CH2), 2,18-2,29 (1H, m, CH), 2,61 (3H, s, CH3), 3,77 (1H, m, CH), 7,37-7,53 (4H, m, ArH), 7,73 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 7,86 (1 H, d, J 8,0 Hz, ArH), 8,26-8,29 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH). 13C RMN (400 MHz, CD3OD); δ ppm 11,66 (s, 1C), 24,27 (s, 1C), 24,82 (s, 1C), 31,35 (s, 1C), 32,86 (s, 1C), 32,90 (s, 1C), 61,69 (s, 1C), 124,16 (s, 1C), 125,24 (s, 1C), 125,43 (s, 1C), 125,72 (s, 1C), 127,54 (s, 1C), 128,55 (s, 1C), 132,35 (s, 1C), 134,17 (s, 1C), 138,46 (s, 1C). LCMS (M+l) 238.

F. Síntese de cloridreto de dimetil-(5-naftalen-l-il-

biciclo[3.1.0]hex-2-il)-amina

5-Naftalen-l-il-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (0,25 g, 1,13 mmol) em dicloroetano (10 ml) e dimetilamina (2M solução em tetraidrofurano, 5,62 ml, 11,25 mmol, 10 eq.) foi tratado com triacetoxiboroidreto de sódio (0,24 g, 1,13 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 19 horas e concentrada para produzir um resíduo oleoso. O resíduo resultante foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), extraído com diclorometano (3x100 ml) e os orgânicos combinados foram secados em carbonato de potássio, filtrados e concentrados a vácuo. O óleo foi dissolvido em éter dietílico (10 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de HCl (1 M em éter dietílico, 1 ml). A pasta foi agitada por 0,5 hora antes da filtração. O sólido marrom claro sólido foi exaguada com éter dietílico e o composto foi transferido a um forno a vácuo para a secagem por 12 horas para produzir o composto desejado como um sólido marrom. (0,074 g, 23%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm. 1,17-1,44 (3H, m, 3xCH), 1,76-1,83 (2H, m, CH2), 1,94-2,06 (2H, m, CH2), 2,40 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 3,09- 3,14 (1H, in, CH), 7,37-7,57 (4H, m, ArH), 7,71 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 7,85 (1H, d, J 8,0 Hz, ArH), 8,26-8,28 (1H, d, J 7,6 Hz, ArH). 13C RMN (400 MHz, CD3OD); δ ppm 12,08 (s, 1C), 24,11 (s, 1C), 24,75 (s, 1C), 33,01 (s, 1C), 33,43 (s, 1C), 41,57 (s, 1C), 42,06 (s, 1C), 70,09 (s, 1C), 124,12 (s, 1C), 125,24 (s, 1C), 125,46 (s, 1C), 125,77 (s, 1C), 127,61 (s, 1C), 128,56 (s, 1C), 132,27 (s, 1C), 134,17 (s, 1C), 138,32 (s, 1C). LCMS (M+l) 252. ExemploVII

Preparação de l-(naftaleno-2-il)-biciclo[3.1.0]hexan-3-aminas usando-se o Esquema de Reação 2

A. Síntese de 3-naftalen-2-il-prop-2-in-l-ol

CH2OH

2-Bromonaftaleno (50,0 g, 242,0 mmol), iodeto de cobre (230,0 g, 1210,0 mmol, 5 eq.), iodeto de potássio (200 g, 1210,0 mmol, 5 eq.) e hexametilfosforamida (500 ml) foi agitado e aquecido a 160°C por 8 horas. Este foi esfriado e adicionado a IN HCl (250 ml) depois tolueno (300 ml) e éter (300 ml) e a mistura filtrada através de celite. A camada orgânica foi separada e lavada com água (2x250 ml) secada em sulfato de magnésio e concentrada para produzir 2-iodonafltaleno (61,5 g, 59%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 7,46-7,52 (2H, m, ArH), 7,55-7,58 (1H, m, ArH), 7,68-7,74 (2H, m, ArH), 7,76-7,82 (1H, m, ArH), 8,22-8,26 (1H, m, ArH).

Cloreto de Bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,18 g, 0,26 mmol, 0,18% em mol) foi adicionado a uma solução agitada de álcool propargílico (8,43 ml, 144,8 mmol, 1 eq.), 2-iodonaftaleno (36 g, 142 mmol), trietilamina (39,6 ml, 284 mmol, 2 eq.) e iodeto de cobre (0,09 g, 0,49 mmol, 0,3% em mol) em tetraidrofurano (750 ml). A mistura foi agitada a 35°C por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi lavado com acetato de etila (200 ml). O filtrado foi então concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica usando-se 1:6 acetato de etila/petrol como o solvente de eluição produziu o composto desejado (2,85 g, 11%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,54 (2H, s, CH2), 7,45-7,49 (3H, m, ArH), 7,75-7,81 (3H, m, ArH), 7,95 (1H, s, ArH).

B. Síntese de naftalen-2-il-propinal

3-(Naftalen-2-il)prop-2-in-1 -ol (2,48 g, 13,6 mmol), perrutenato de tetrapropilamônio (0,09 g, 0,27 mmol, 2% em mol) e diclorometano (150 ml) foi agitado sob nitrogênio a 0°C. Uma porção de N- metilmorfolino-N-óxido (2,87 g, 245 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O N-metilmorfolino-N-óxido remanescente foi então adicionado durante 3 horas em temperatura ambiente e a reação agitada por um adicional de 1 hora. Bicarbonato de sódio saturado (75 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (3x75 ml), secada em sulfato de sódio filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto desejado (2,45 g, 81%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,47-7,54 (4H, m, ArH), 7,77-7,87 (3H, m, ArH), 8,19 (1H, s, Arila), 9,48 (1H, s, CHO).

C. Síntese de l-naftalen-2-il-hex-5-en-l-in-3-ol Uma solução de 3-(naftalen-2-il)propiolaldeído (3,97 g, 22,0 mmol) em tetraidrofurano (250 ml) foi adicionado a uma solução de brometo de alil magnésio (33,1 ml, 33,0 mmol, 1,5 eq.) a 0°C durante 25 minutos. A agitação continuou durante a noite c a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com água (50 ml) a O0C. éter terc-butil metílico (100 ml) foi adicionado e as camadas foram agitadas e deixadas separar. A fase aquosa foi extraída novamente com éter terc-butil metílico (50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica usando-se 1:6 acetato de Qtila/petrol como o solvente de eluição para produzir o composto desejado (2,30 g, 47%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,58-2,65 (2H, m, CH2), 4,71 (1H, t, J=6,3 Hz, CH), 5,24-5,31 (2H, m, CH2), 5,95-6,06 (1H, m, CH), 7,46-7,51 (3H, m, ArH), 7,76-7,83 (3H, m, ArH), 7,96 (1H, s, ArH). D. Síntese de l-naftalen-2-il-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona

A uma solução agitada de l-naftalen-2-il-hex-5-en-l-in-3-ol (1,00 g, 4,50 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio em tolueno (100 ml) foi adicionado cloreto de platina (0,06 g, 0,22 mmol, 5% em mol); a mistura negra resultante foi agitada a 80°C por 24 horas. O TLC indicou que a reação completou-se. Os orgânicos foram concentrados a vácuo para produzir um resíduo negro. O material bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, acetato de etila: éter de petróleo 40-60; 10%: 90%) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (0,64 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,70 (1H, t, J 4,0 Hz, CH), 0,83- 0,86 (1H, m, CH), 1,41-1,44 (1H, m, CH), 2,44 (1H, d, J 18,0 Hz, CH), 2,75 (1H, d, J 18 Hz, CH2), 2,86-2,91 (1H, m, CH), 3,05 (1H, d, J 18,0 Hz, CH), 7,24-7,26 (1H, m, ArH), 7,44-7,49 (2H, m, ArH), 7,63 (1H, s, ArH), 7,80

A uma solução agitada da cetona l-naftalen-2-il-

biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (0,25 g, 1,12 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado metilamina (33% em etanol; 3 ml) e cianoboroidreto de sódio (0,09 g, 1,46 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi deixada agitar por 19 h em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de água (50 ml) e os orgânicos foram concentrados a vácuo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo para produzir um resíduo oleoso. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, metanol: acetato de etila: trietilamina; 10%: 89%: 1%) para produzir o composto desejado como um sólido branco (0,70 g, 23%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,06-1,08 (1H, m, CH), 1,17-1,19 (1H, m, CH), 1,61-1,66 (1H, m, CH), 1,74-1,80 (1H, m, CH), 1,97-2,01 (1H, m, CH), 2,33-2,34 (3H, m, CH3), 2,42-2,48 (1H, m, CH), 2,58-2,64 (1H, m, CH), 3,30-3,44 (1H, m, CH), 7,25- 7,29 (1Η, m, ArH), 7,34-7,43 (2Η, m, ArH), 7,63 (1Η, s, ArH), 7,72-7,77 (3Η, m, ArH). 13C RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 24,40 (s, 1C), 26,82 (s, 1C), 33,90 (s, 1C), 35,58 (s, 1C), 40,01 (s, 1C), 63,43 (s, 1C), 124,01 (s, 1C), 124,90 (s, 1C), 125,00 (s, 1C), 125,52 (s, 1C), 127,13 (s, 1C), 127,75 (s, 1C), 132,35 (s, 1C), 132,17 (s, 1C), 133,46 (s, 1C). LCMS (Μ+1) 238. Exemplo VIII

Preparação de 5-(naftaleno-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-2-aminas usando-se o Esquema de Reação 3

A. Síntese de 3-naftalen-2-il-ciclopent-2-enona

tetraidrofurano anidro (200 ml) a -78°C foi tratado com uma solução de n- butil lítio (1,6 M em hexano; 26,9 ml, 43,0 mmol, 1,1 eq.) tal que a temperatura de reação permaneceu a -78°C. Após 15 minutos, uma solução de 3-metóxi-2-ciclopenten-l -ona (5,0 g, 44,6 mmol, 1,1 eq.) em tetraidrofurano

anidro (50 ml) foi adicionado tal que a temperatura de reação permaneceu abaixo de -78°C. A reação foi aquecida a -20°C durante 2 horas, resfriada bruscamente com uma solução de IN HCl (100 ml) e concentrada a vácuo para remover tetraidrofurano. Uma solução de IN HCl (100 ml) foi adicionada, agitada por 30 minutos e extraída com acetato de etila (3x100 ml).

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), salmoura (100 ml), secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando-se 3:7 acetato de etilaIpetrol como o solvente de eluição para produzir (2,77 g, 28%) como um sólido branco. 1H

RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,63-2,66 (2H, m, CH2), 3,17-3,20 (2H, m,

Q

10

Uma solução de 2-bromonaftaleno (8,03 g, 38,8 mmol) em CH2), 6,70 (1Η, t, J 1,6 Hz, CH), 7,53-7,59 (2Η, m, ArH), 7,75 (1Η, dd, 11,6, 8,5 Hz, ArH), 7,85-7,93 (3Η, m, ArH), 8,12 (1Η, s, ArH). Β. Síntese de 3-nafltalen-2-il-ciclopent-2-enol

OH

Uma solução de 3-(naftalen-2-il)ciclopent-2-enona (2,22 g, 10,7 mmol) em etanol (250 ml) foi tratado com tricloreto de cério (2,63 g, 10,7 mmol, 1 eq.) seguido em porções por boroidreto de sódio (0,48 g, 12,8 mmol, 1,2 eq.) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 0,5 hora, depois resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado (125 ml) e concentrado para remover o etanol. O concentrado foi diluída com água (125 ml) e extraído com diclorometano (3x125 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo para produzir, em um rendimento quantitativo, um sólido branco que não foi purificado. IH RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,89-1,97 (1H, m, CH), 2,48-2,57 (1H, m, CH), 2,75-2,83 (1H, m, CH), 3,00-3,09 (1H, m, CH), 3,27 (1H, q, J 1,3 Hz, CH), 5,04-5,09 (1H, m, OH), 6,36 (1H, q, J 1,9 Hz, CH), 7,39-7,50 (2H, m ArH), 7,70 (1H, dd, J 1,6, 8,5 Hz, ArH), 7,75-7,88 (3H, m, ArH), 7,99 (1H, s, ArH). C. Síntese de 5-naftalen-2-il-biciclo[3.1.0]hexan-2-ol

HO

Uma solução de 3-(naftalen-2-il)ciclopent-2-enol (2,32 g, 11,0 mmol) em diclorometano (80 ml) foi tratado com dietil zinco (1,0 M em hexano; 54,6 ml, 54,6 mmol, 5,0 eq.). Após 10 minutos, a mistura de reação foi esfriada a 0°C, tratada com uma solução de diiodometano (4,51 ml, 55,5 mmol, 5,0 eq) em diclorometano (20 ml) às gotas durante 10 minutos e deixado aquecer até a temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado (40 ml). A mistura de reação foi extraída com diclorometano (3x40 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, concentradas a vácuo para produzir o composto desejado em um rendimento quantitativo como um sólido branco que não foi purificado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,94-1,01 (1H, m, CH), 1,27-1,41 (2H, m, CH2), 1,98-2,02 (1H, m, CH), 2,10-2,20 (2H, m, CH2), 2,24-2,33 (1H, m, CH), 4,71-4,80 (1H, m, CH), 7,23- 7,26 (1H, m, ArH), 7,40-7,48 (2H, m, ArH), 7,64 (1H, s, ArH), 7,72-7,84 (3H, m, ArH).

Uma solução de 5-(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-2-ol (2,35 g, 10,5 mmol) em diclorometano (110 ml) foi tratada com piridina (1,18 ml, 14,6 mmol, 1,4 eq.) seguido por periodinano de Dess-Martin (5,34 g, 12,6 mmol, 1,2 eq.) e aquecido até a temperatura ambiente. Após 2 horas, 3 gotas de água foram adicionadas. Após 0,5 horas, a reação foi resfriada bruscamente com hidrogeno carbonato de sódio saturado (50 ml), sulfito de sódio saturado (50 ml) e extraído com diclorometano (3x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica usando-se 1:6 acetato de etilaIpetrol como o solvente de eluição produziu o composto desejado (1,44 g, 62%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,56-1,58 (1H, m, CH), 1,71-1,75 (1H, m, CH), 2,22-2,25 (1H, m, CH), 2,30-2,34 (2Η, m, CH2), 2,44-2,57 (2Η, m CH2), 7,34 (1Η, dd, J 1,9, 8,5, ArH), 7,44-7,51 (2Η, m, ArH), 7,72-7,73 (1Η, m, ArH), 7,80-7,83 (3Η, m, ArH).

Ε. Síntese de cloridreto de N-metil-5-(naftalen-2-

il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina

A uma solução de 5-(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (0,72 g, 3,24 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado metilamina (33% em etanol, 6,05 ml, 48,6 mmol, 15,0 eq.) e cianoboroidreto de sódio (0,26 g, 4,21 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com IN HCl (25 ml). A mistura de reação foi concentrada a 30°C e a camada aquosa resultante diluída com água (25 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (125 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH (25 ml) e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi então dissolvido em éter dietílico (20 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de solução de HCl/éter dietílico (10 ml). A pasta foi agitada por minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico gelado (10 ml) e o composto foi transferido rapidamente a um forno a vácuo e secado por 12 horas para produzir o composto desejado (0,36 g, 47%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,12-1,15 (1H, m, CH), 1,37-1,39 (1H, m, CH), 1,42-1,54 (1H, m, CH), 2,11-2,13 (1H, m, CH), 2,25-2,37 (2H, m, CH2), 2,34-2,37 (1H, m, CH), 3,98-4,05 (1H, m, CH), 7,33 (1Η, dd, J 1,6, 8,4, ArH), 7,40-7,47 (2Η, m,ArH), 7,71-7,72 (1H, m, ArH), 7,78-7,80 (3H, m, ArH). 13C RMN (400 MHz, CD3OD); δ ppm 13,41 (s, 1C), 24,40 (s, 1C), 24,50 (s, 1C), 30,55 (s, 1C), 31,69 (s, 1C), 33,3 (s, 1C), 61,44 (s, 1C), 124,75 (s, 1C), 125,28 (s, 1C), 125,91 (s, 1C), 127,25 (s, 1C), 127,28 (s, 1C), 127,85 (s, 1C), 132,32 (s, 1C), 133,59 (s, 1C), 140,18 (s, 1C). LCMS (M+l) 238.

F. Síntese de cloridreto de N,N-dimetil-5-(naftalen-2-

il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina

\

N

/

A uma solução de 5-(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (0,72 g, 3,24 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado dimetilamina (2M em tetraidrofurano; 6,48 ml, 12,96 mmol, 4 eq.) e cianoboroidreto de sódio (0,26 g, 4,21 mmol, 1,3 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 10°C e acidificada com IN HCl (25 ml). A mistura de reação foi concentrada a 30°C e a camada aquosa resultante diluída com água (25 ml). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (125 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi então ajustada ao pH 9 com IN NaOH (25 ml) e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi então dissolvido em éter dietílico (20 ml) e o sal de HCl foi formado pela adição lenta de solução de HCl/éter dietílico (10 ml). A pasta foi agitada por minutos antes da filtração. Os sólidos foram enxaguados com éter dietílico gelado (10 ml) e o composto foi transferido rapidamente a um forno a vácuo e secado por 12 horas para produzir o composto desejado (0,81 g, 28%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18-1,21 (1H, m, CH), 1,43-1,46 (1H, m, CH), 1,57-1,61 (1H, m, CH), 2,14-2,19 (1H, m, CH), 2,27-2,36 (2H, m, CH2), 2,37-2,43 (1H, m, CH), 2,92 (3H, s, CH3), 3,06 (3H, s, CH3), 4,04-4,09 (1H, m, CH), 7,34 (1H, dd, J=I,9, 8,4, ArH), 7,39-7,47 (2H, m, ArH), 7,71-7,72 (1H, m, ArH), 7,79-7,80 (3H, m, ArH). 13C RMN (400 MHz, CD3OD); δ ppm 13,74 (s, 1C), 24,28 (s, 1C), 25,31 (s, 1C), 30,70 (s, 1C), 33,53 (s, 1C), 41,58 (s, 1C), 41,89 (s, 1C), 69,80 (s, 1C), 124,50 (s, 1C), 124,75 (s, 1C), 125,33 (s, 1C), 125,93 (s, 1C), 127,25 (s, 1C), 127,87 (s, 1C), 132,35 (s, 1C), 133,57 (s, 1C), 140,02 (s, 1C). LCMS (M+l) 252.

Exemplo IX

Preparação de diastereômeros de l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina usando-se os Esquemas de Reação 11 e 12

tetraidrofurano seco (THF, 25 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi esfriada a -25°C. Soda amida (0,6235, 1,6 mmol) foi adicionada em porções mantendo a temperatura da massa de reação -25°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e mantida por 2 horas. Esta foi então esfriada a -25°C. Uma solução de S- (+) epicloridrina (1,49 g, 1,6 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionado às gotas em -25°C seguido pela adição em porções de soda amida (0,6235, 1,6 mmol). A temperatura da massa de reação foi então gradualmente elevada até a temperatura ambiente em um período de 8 horas. A reação foi monitorada por TLC (diclorometano/hexano (1:1)). A massa de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de cloreto de amônio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x50 ml). A camada orgânica combinada foi secada em

A. Síntese de 1 -aril-2-hidroximetil ciclopropanocarbonitrila

(1) (1R)-1 -(3,4-Diclorofenil)- 2-hidroximetilciclopropanocarbonitrila A.

15

CN

3,·4-Diclorofenil acetonitrila (3 g, 1,6 mmol) foi dissolvido em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 4,0 g de óleo bruto. O óleo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano/hexano (9:1) para produzir 1,58 g (40%) de produto. 1H RMN: δ (300 MHz, CDCl3): 1,57-1,72 (3H, m), 1,88- 1,99 (1H, m), 3,72-3,79 (1H, dd, J=12,08, 8,4 Hz), 4,06-4,12 (1 H, dd, J= 12,08, 4,95 Hz), 7,13-7,17 (1H, m) 7,39-7,52 (2H, m). (2) (1 S)-l-(3,4-Diclorofenil )-2-hidroximetilciclopropanocarbonitrila

HO.,"

CN

3,4-Diclorofenil acetonitrila (40 g, 215 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano seco (THF, 350 ml) sob atmosfera de nitrogênio, a solução foi esfriada a -25°C e a soda amida (8,3 g, 215 mmol) foi adicionado em porções mantendo a temperatura da massa de reação -25°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e mantida por 2 horas. Esta foi então esfriada a -25°C. Uma solução de R-(-)epicloridrina (19,89 g, 215 mmol) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionado às gotas em -25°C seguido pela adição em porções de soda amida (8,3 g, 250 mmol). A temperatura da massa de reação foi então gradualmente elevada até a temperatura ambiente em um período de 8 horas. A reação foi monitorada por TLC (diclorometano/hexano (1:1)). A massa de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de cloreto de amônio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x500 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 58 g de óleo bruto. O óleo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano/hexano (9:1) para produzir 33,4 g (64%) de produto. 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3): 1,59-1,67 (3H, m), 1,88-1,97 (1H, m), 3,72-3,79 (1H, m), 4,06-4,12 (1H, m), 7,13-7,17 (1H, m) 7,39-7,52 (2H, m).

(3) (1 R)-2-Hidroximetil-1 -(1 -naftil)-ciclopropanocarbonitrila HO>>V LJl

CN

I-Naftilacetonitrila (30 g, 180 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano seco (THF, 300 ml) sob atmosfera de nitrogênio, esfriado a - 15°C e sódio-bis (trimetilsililamida) em IM tetraidrofurano (180 ml) foi adicionado às gotas em -15°C. A mistura marrom resultante foi agitada por 45 minutos de -IO0C a 0°C. Então, a massa de reação esfriada a -15°C. Uma solução de S-(+)epicloridrina (16,6 g, 180 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionado às gotas em -15°C e agitada por 30 minutos. Sódio bis (trimetilsililamida) em IM THF (180 ml) é adicionado às gotas em -15°C e a mistura foi agitada por 45 minutos. A temperatura da massa de reação foi então gradualmente elevada até a temperatura ambiente e mantida em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação é monitorada por TLC (acetato de etila/hexano (1:1)). A reação foi resfriada bruscamente com água (80 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x75 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (200 ml), secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 55 g de óleo bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/hexano (10:90) para produzir 28 g (69%) de produto. O 1H RMN mostra mistura de diasterômeros (2:1 cis/trans). 1H RMN δ (300 MHz,CDC13, indicação parcial): 1,57-1,62 (2H, m), 1,92-2,03 (1H, m), 3,10-3,25 (lH,br, s), 3,91-3,97 (1H, m) 4,22-4,27 (1H, m), 7,37-7,69 (4H, m), 7,82-7,92 (2H, m), 8,36-8,49 (1H, m). (4) (1 S)-2-Hidroximetil-1 -(1 -naftil)-ciclopropanocarbonitrila

I-Naftilacetonitrila (30 g, 180 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano seco (THF, 300 ml) sob atmosfera de nitrogênio, esfriado a - 15°C e sódio-bis (trimetilsililamida) em IM de tetraidrofurano (180 ml) foi 10

15

20

adicionado às gotas. A mistura marrom resultante foi agitada por 45 minutos de -IO0C a 0°C, esfriado a -15°C e adicionada uma solução de R- (+) epicloridrina (16,6 g, 180 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionada às gotas a -15°C e agitada por 30min. Sódio bis(trimetilsililamida) em IM de tetraidrofurano (180 ml) é adicionado às gotas em -15°C e a mistura foi agitada por 45 minutos. A temperatura da massa de reação foi então gradualmente elevada até a temperatura ambiente e mantida em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação é monitorada por TLC (acetato de etila/hexano (1:1)). A massa de reação foi resfriada bruscamente com água (80 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x75 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (200 ml), secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 55g de óleo bruto. O óleo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/hexano (10:90) para produzir 25g (62%) de produto. O 1H RMN mostra mistura de diasterômeros (2:1 eis /trans). H

RMN δ (300 MHz, CDCl3, indicação parcial): 1,55-1,59 (2H,m), 1,94-2,04 (1

H,m), 2,42 (lH,m) 3,08 (1 H,br,s), 3,32 (1 H,m),7,42-7,68 (4H,m),7,72-7,93

(2H,m),8,37-8,40 (1 H,d,J=8,4Hz).

B. Síntese de l-aril-3-oxabiciclo[3.1.0] hexan-2-ona

(1) (1 R,5S)-1 -(3,4-Diclorofenil )-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona

carbonitrila (24 g, 9,9 mmol), etanol (48 ml) e 25N de solução de hidróxido de sódio (24 ml) foram aquecidos sob refluxo por 18 horas. A reação é monitorada por TLC (diclorometano (100%)). A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e água gelada (24 ml) foi adicionada à massa de reação seguido por ácido clorídrico concentrado às gotas para ajustar o pH da massa de reação de 1 a 2 e agitada durante a noite em

(1R)-1 -(3,4-Dicloro-fenil)-2-hidroximetilciclopropano- temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 3%, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 13 g (55%) de produto. 1H RMN δ (300 MHz,

CDC13): 1,41-1,43 (lH,t, J=4,9Hz), 1,58-1,63 (lH,dd,J=7,8,5.0Hz), 2,56- 2,59 (1 H,m), 4,28-4,31 (1H, d, J=9,3Hz), 4,44-4,48 (1H, dd, J=9,4, 4,6Hz),7,26-7,30 (1 H,dd,J=8,4,2,l Hz), 7,40-7,43 (1 H,d,J=8,4Hz) 7,52-7,53 (1 H,d,J=2Hz).

(2) (1 S,5R)-1 -(3,4-Diclorofenil >3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona

carbonitrila (10 g, 4,13 mmol), etanol (20 ml) e 25N solução de hidróxido de sódio (10 ml) foram aquecidos sob refluxo por 18 horas. A reação é monitorada por TLC (diclorometano (100%)). A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e água gelada (10 ml) foi adicionada à massa de reação seguido por ácido clorídrico concentrado às gotas para ajustar o pH da massa de reação de 1 a 2 e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 3%, secados em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 4,5g (45%) de produto. IH RMN δ(300 MHz, CDCl3): 1,41-1,43 (lH,t, J=4,9Hz), 1,58-1,63 (1 H,dd, J=7,79,4,94Hz), 2,56-2,62 (1 H,m), 4,28-4,31 (lH,d, J=9,3Hz), 4,44-4,48 (lH,dd, J=9,34,4,58Hz), 7,26- 7,30 (lH,dd, J=8,2,2,0Hz), 7,40- 7,43 (lH,d, J=8,2Hz), 7,52-7,53 (lH,d, J=2Hz).

(3) (1 R,5S)-1 -(1 -naftil)-3-oxabiciclo[3.1.0] hexan-2-ona

10

(IS)-I -(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroximetilciclopropano KJ

(lR)-2-Hidroximetil-l(l-naflil)-ciclopropanocarbonitríla (1 a

g, 44,6 mmol), etanol (20 ml) e 25N solução de hidróxido de sódio (10 ml) foram aquecidos sob refluxo por 18 horas. A reação é monitorada por TLC (diclorometano (100%)). A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e água gelada (12 ml) foi adicionado à mistura de reação seguido por ácido clorídrico concentrado às gotas para ajustar o pH da massa de reação a 1 a 2 e agitada durante a noite. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (200 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 3%, secados em sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir 5g (50%) de produto. 1H RMN

5(300 MHz,CDC13): 0,78-0,81 (lH,m), 1,45-1,48 (lH,m,), 1,68-1,72 (lH,m,) 2,45-2,51 (lH,m), 4,37-4,40 (lH,d, J=9Hz), 4,65-4,69 (lH,dd, J=9,3Hz), 7,34-7,52 (4H,m), 7,76-7,91 (3H,m). (4) (1 S,5R)-1 -(1 -naftil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona

mg, 1,3 mmol) etanol (0,6 ml) e 25N solução de hidróxido de sódio (0,3 ml) foram aquecidos sob refluxo por 18 horas. A reação é monitorada por TLC (diclorometano (100%)). A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e água gelada (12 ml) foi adicionado à mistura de reação seguido por gotas de ácido clorídrico concentrado para ajustar o pH da massa de reação de 1 a 2 e agitada durante a noite. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (25 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 3%, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 128 mg (44%) de produto. 1H

15

(1 S)-2-hidroximetil-1 -(1 -naftil)-ciclopropanocarbonitrila (3 00 RMN δ(300 MHz, CDCl3): 1,51-1,54 (lH,t, J=4,58,), 1,74-1,78 (lH,dd, J=7,7,4,8Hz), 2,53-2,57 (lH,m), 4,43-4,46 (lH,d,J=9,5Hz), 4,71-4,76 (1 H,dd,J=9,3,4,5Hz), 7,40-7,58 (4H,m), 7,83-7,89 (2H,m), 7,95-7,98 (1H d,J=8,2Hz).

C. Síntese de (2-aril-2-hidroximetilciclopropil)metanol

(1) ((2R)-2-(3,4-Diclorofenil)-2-hidroximetilciclopropil)-metanol

diclorofenil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (22 g, 9 mmol) em tetraidrofurano seco (200 ml), sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi submetida ao refluxo por 5 horas e monitorada por TLC (diclorometano (100%)). A massa de reação foi resfriada bruscamente com solução de carbonato de potássio a 10%. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x250 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para

produzir 20,4g (92%) do produto desejado. 1H RMN δ(300 MHz5CDCl3): 0,9- 1,25 (lH,m), 1,35-1,52 (lH,m), 1,75-1,79 (1 H,m),3,32-3,42 (2H,m) 3,97- 4,12 (2H,m) 7,26-7,30 (1 H,dd,J=8,4,2,l Hz), 7,40-7,43 (1 H,d,J=8,4Hz), 7,52-7,53 (1 H,d,J=2Hz).

(2) ((2S)-2-(3,4-Diclorofenil)-2-hidroximetilciclopropil)metanol

dicloro-fenil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (14 g, 57,6 mmol) em tetraidrofurano seco (140 ml), sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi submetida ao refluxo por 5 horas e monitorada por TLC (diclorometano (100%)). A reação foi resfriada bruscamente com solução de carbonato de

BMS (17,16 ml, 18 mmol) foi adicionado a (IR)-I-(3,4-

20

BMS (10,9 ml, 115 mmol) foi adicionado a (IS)-I-(3,4- potássio a 10%. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x250 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 14g (98,5%) do produto desejado. 1H RMN δ(300 MHz, CDCl3): 0,9-0,98 (1 H,m), 1,17 (1 H,m), 1,48 (1 H,m), 3,23-3,42 (2H,m) 3,92-4,03 (2H,m) 7,10-7,13 (lH,m), 7,24-7,27 (lH,m), 7,38 (lH,m,).

(3) ((2R)-2-( 1 -naftil)-2-hidroximetilciclopropil)metanol

oxabiciclo[3.1.0] hexan-2-ona (12 g, 53,5 mmol) em tetraidrofurano seco (100 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi submetida ao refluxo por 5 horas e monitorada por TLC (diclorometano (100%)). A reação foi resfriada bruscamente com solução de carbonato de potássio a 10%. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x150 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 20,4g (92%) do produto

desejado. 1H RMN δ(300 MHz5CDCl3): 0,87 (lH,m), 1,01-1,25 (2H,m,), 1,78-1,83 (2H,m,) 3,4-3,7 (2H,m), 4,12-4,18 (2H,m), 7,36-7,52 (4H,m), 7,57- 7,75 (lH,m) 7,83-7,86 (lH,m) 8,25 (lH,brs). (4) ((2S)-2-(l-naftil)-2-hidroximetilciclopropil)metanol

oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (90 mg, 0,4 mmol) em tetraidrofurano seco (,1 ml), sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi submetida ao refluxo por 5 horas e monitorada por TLC (diclorometano (100%)). A massa de reação foi resfriada bruscamente com solução de carbonato de potássio a

BMS (8,10 ml, 107nimol) foi adicionado a (lR)-l-(l-naftil)-3-

BMS (0,2 ml, 0,8 mmol) foi adicionado a (lS)-l-(l-naftil)-3- 10%. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x10 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 90 mg (98,5%) do produto desejado. 1H RMN δ(300 MHz, CDCl3): 1,09-1,43 (3H,m), 1,67-1,69 (2H,m,) 1,83-1,90 (lH,m), 3,5-3,7 (2H,m), 4,25-4,27 (2H,m), 7,4-7,65 (4H,m), (lH,m) 7,77-7,89 (2H,m), 8,25 (1 H,brs). D. Síntese de l,2-bis(bromometil)-l-arilciclopropano (1) (1R)-1,2-bis(bromometil)-1 -(3,4-Diclorofenil)ciclopropano

hidroximetilciclopropil)-metanol (20 g, 8,1 mmol) em diclorometano (100 ml) foi adicionado tetra brometo de carbono (236 g, 71,2 mmol) em temperatura ambiente. Trifenilfosfino (87,1, 71,2 mmol) foi adicionado em porções sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A massa de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC (hexano (100%)) e resfriada bruscamente com metanol (50 ml). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter a massa viscosa bruta (150g). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/hexano (3:97) para produzir IOg (33%) do produto desejado.

1H RMN δ(300 MHz, CDC13): 0,9-1,12 (lH,t,J=6Hz), 1,48-1,53 (lH,dd,J=9,6Hz), 1,91-1,96 (1 H,m), 3,48-3,63 (2H,m), 3,71-3,78 (2H,m), 7,22-7,26 (1 H,dd,J=8,4,2,l Hz), 7,39-7,42 (1 H,d,J=8,4Hz), 7,47-7,48 (1 H,d,J=2Hz).

(2) (1S)-1,2-bis(bromometil)-1 -(3,4-Diclorofenil)ciclopropano CI

A uma solução de ((2R)-2-(3,4-Diclorofenil)-2-

A uma solução de ((2S)-2-(3,4-Diclorofenil)-2- hidroximetilciclopropil)metanol (6 g, 24,3 mmol) em diclorometano (100 ml) foi adicionado tetrabrometo de carbono (70,9 g, 213 mmol) em temperatura ambiente. Trifenil fosfino (55,8g 213 mmol) foi adicionado em porções sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A massa de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC (hexano (100%)) e resfriada bruscamente com metanol (50 ml). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter a massa viscosa bruta (50g). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/hexano (3:97) para produzir 4g (45%) do produto desejado. 1H RMN δ(300 MHz, CDCl3): 0,9-1,03 (1 H,t,J=OHz), 1,47-1,52 (1 H,dd,J=9,6Hz), 1,93 (lH,m), 3,48-3,63 (2H,m), 3,70-3,77 (2H,m), 7,22-7,26 (1 H,dd,J=9,3Hz), 7,39-7,42 (1 H,d,J=9Hz), 7,47-7,48 (lH,d,J=3Hz). (3 ) (1R)-1,2-bis(bromometil)-1 -(1 -naftil)ciclopropano

A uma solução de (((2R)-2-(l-naftil)-2- hidroximetilciclopropil)metanol (8 g, 52,6 mmol) em diclorometano (60 ml) foi adicionado tetrabrometo de carbono (153,6 g, 463 mmol) em temperatura ambiente. Trifenil fosfino (121,4,463mmol) foi adicionado em porções sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A massa de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC (hexano (100%)) e resfriada bruscamente com metanol (50 ml). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter a massa viscosa bruta (95g). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/hexano (3:97) para produzir 5 g (28%) do produto desejado. 1H RMN δ (300 MHz9CDCl3) 1,01-1,25 (lH,m,), 1,48-1,58 (lH,m,) 2,01-2,14 (lH,m), 3,5-4,2 (4H,brm), 7,36-7,52 (4H,m), 7,57-7,75 (lH,m) 7,76-7,96 (2H,m) 8,25 (1 H,brs).

(4) (IS)-1,2-bis(bromometil)-1 -(1 -naftil)ciclopropano Br

Br

A

uma

solução de ((2S)-2-(l-naftil)-2-

hidroximetilciclopropil)metanol (14 g, 61 mmol) em diclorometano (100 ml) foi adicionado tetrabrometo de carbono (179,19 g, 540 mmol) em temperatura ambiente. Trifenil fosfino (141,6,540 mmol) foi adicionado em porções sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC (hexano (100%)) e resfriada bruscamente com metanol (50 ml). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter a massa viscosa bruta (140g). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/hexano (3:97) para produzir 8,5 g (39%) do produto desejado. 1H RMN 8 (300 MHz, CDCl3) 1,01-1,25 (lH,m,), 1,48-1,58 (lH,m,) 2,01- 2,14 (lH,m), 3,5-4,2 (4H,brm), 7,36-7,52 (4H,m), 7,57-7,75 (lH,m) 7,76-7,96 (2H,m) 8,25 (1 H,brs).

E. Síntese de l-aril-3-Benzenossulfonil-3-metilsulfanil-biciclo[3.1.0]hexano (1) (1 R,5R)-3-Benzenossulfonil-1 -(3,4-diclorofenil)-3-metilsulfanil

biciclo[3.1.OJhexano

dissolvido em dimetilformamida seca (DMF, 60 ml). Hidreto de sódio (2,4 g, 100 mmol) foi adicionado em porções sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A massa de reação foi gradualmente reagida a 40°C e mantida por 30 minutos a 40°C. Uma solução de (lR)-4-(l,2-bis-bromometil-ciclopropil-l,2-dicloro- benzeno (10 g, 26 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado às gotas por 30

l-((Metiltio)metilsulfonil)benzeno (8,12 g, 40,2 mmol) foi minutos a 0°C. A temperatura da massa de reação foi gradualmente levada até a temperatura ambiente e mantida por 7 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/hexano (10:90)). A massa de reação foi resfriada bruscamente com água. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2x300 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 18,0 g de óleo bruto, que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/hexano (4:96) para produzir 5 g (45%) de produto. 1H RMN δ (300

MHz, CDCl3): 1,73 (lH,m), 1,85 (2H,m), 2,09 (3H,s), 2,29 (2H,m), 2,54 (lH,m), 2,87 (1 H,dd, J=15Hz), 7,12 (lH,d, J=3Hz), 7,15 (lH,d, J=3Hz), 7,25 (lH,m), 7,3 (lH,d, J=9Hz), 7,5-7,55 (2H,m), 7,91 (2H,m).

dissolvido em dimetilformamida seca (DMF, 40 ml). Hidreto de sódio (1,75 g, 36,5 mmol) foi adicionado em porções sob atmosfera de nitrogênio a 0°C.A massa foi gradualmente aquecida a 40°C e mantida por 30 minutos a 40°C. Uma solução de (lS)-l,2-bis(bromometil)-l-(3,4-Diclorofenil)ciclopropano (5,65 g, 14,65 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada às gotas por 30 minutos a 0°C. A temperatura da massa de reação foi levada até a temperatura ambiente lentamente e mantida por 7 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/hexano (10:90)). A massa de reação foi resfriada bruscamente com água. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2x250 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 8 g de óleo

(2) (lS,5S)-3-Benzenossulfonil-l-(3,4-diclorofenil)-3-

metilsulfanilbiciclo[3.1.0]hexano

l-((Metiltio)metilsulfonil)benzeno (2,95 g, 14,6 mmol) foi bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila /hexano (4:96) para produzir 2 g (33%) de produto. 1H RMN δ (300 MHz, CDC13): 1,73 (lH,m), 1,85 (2H,m), 2,04 (3H,s), 2,29 (2H,m), 2,54 (lH,m), 2,88 (1H, dd, J=I5Hz), 7,12 (1 H,d,J=3Hz), 7,15 (1 H,d,J=3 Hz), 7,25 (lH,m), 7,3 (1 H,d,J=9Hz), 7,55-7,57 (2H,m), 7,91 (2H,m). (3) (1 R,5R)-3-Benzenossulfonil-1 -(1 -naftil)-3-metilsulfanil

biciclo[3.1.0]hexano

dissolvido em dimetilformamida seca (DMF, 15 ml). Hidreto de sódio (1,69 g, 35,3 mmol) foi adicionado em porções sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A massa de reação foi gradualmente aquecida a 40°C e mantida por 30 minutos a 40°C. Uma solução de (lR)-l,2-bis(bromometil)-l-(l- naftil)ciclopropano (2,5 g, 7,0 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado às gotas por 30 minutos a 0°C. A temperatura da massa de reação foi lentamente levada até a temperatura ambiente e mantida por 7 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/hexano (10:90)). A massa de reação foi resfriada bruscamente com água. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2x150 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 10,0 g

de óleo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/hexano (4:96) para produzir 1,92 g (69%) de produto. 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3): 1,93 (2H,m), 2,01 (lH,m), 2,07 (3H,s), 2,28 (2H,m), 2,44 (2H,m), 2,88 (lH,dd, J=15Hz), 7,36 (lH,m), 7,47-7,68 (7H,m), 7,74 (lH,m), 7,91-7,97 (3H,m). (4) (lS,5S)-3-Benzenossulfonil-l-(l-naftil)-3-metilsulfanil

l-((Metiltio)metilsulfonil)benzeno (2,85 g, 14,1 mmol) foi biciclo[3.1 .Ojhexano

l-((Metiltio)metilsulfonil)benzeno (6,54 g, 32,2 mmol) foi

dissolvido em dimetilformamida seca (DMF, 40 ml). Hidreto de sódio (3,86 g, 80,5 mmol) foi adicionado em porções sob atmosfera de nitrogênio a 0°C.

A massa de reação foi gradualmente aquecida a 40°C e mantida por 30 minutos a 40°C. (lS)-l,2-bis(bromometil)-l-(l-naftil)ciclopropano (5,7 g, 6,1 mmol) dissolvido em DMF (15 ml) foi adicionado às gotas por 30 minutos a 0°C. A temperatura da massa de reação foi gradualmente levada até a temperatura ambiente e mantida por 7 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/hexano (10:90)). A massa de reação foi resfriada bruscamente com água. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2x250 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 12,0 g de óleo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/hexano (4:96) para produzir 3,5 g (53%) de produto. 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3): 1,93 (2H,m), 2,01 (lH,m), 2,07 (3H,s), 2,28 (2H,m), 2,44 (2H,m), 2,88 (1H, dd, J=15Hz), 7,36 (lH,m), 7,47-7,68 (7H,m), 7,74 (lH,m), 7,91-7,97 (3H,m).

F. Síntese de l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-ona (1) (lR,5R)-l-(3,4-Diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona

metilsulfanilbiciclo[3.1 .OJhexano (1,4 g, 3,3 mmol), metanol (6 ml) e ácido

o

(1 R,5R)-3 -Benzenossulfonil-1 -(3,4-diclorofenil)-3 - clorídrico concentrado (1,5 ml) foram aquecidos até o refluxo por 7 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/hexano (20:80)). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover metanol. O pH da massa de reação foi ajustado a 8-9 com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir l,lg de óleo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para produzir 560 mg (70%) de 99% de produto puro. 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 0,67-0,70 (lH,t, J=4Hz), 1,25-

1,35 (lH,m), 1,94-2,15 (lH,m), 2,36-2,42 (lH,d,J=18Hz), 2,59-2,65 (1 H,d,J=18Hz), 2,83-2,89 (2H,m),6,99-7,03 (1 H,dd,J=9,3Hz), 7,25-7,26 (1 H,d,J=3Hz),7,36-7,39 (1 H,d,J=9Hz). 13C RMN (CDCl3) δ: 215,25, 143,49, 132,55, 130,39, 130,06, 128,07, 125,40, 45,34, 42,08, 27,18, 23,32, 22,24. (2) (1 S,5 S)-1 -(3,4-Diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona

metilsulfanilbiciclo[3.1.0]hexano (3,5 g, 8,4 mmol), metanol (15 ml) e ácido clorídrico concentrado (3 ml) foram aquecidos até o refluxo por 7 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila / hexano (20:80)). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o metanol. O pH da massa de reação foi ajustado a 8-9 com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (300 ml). A camada orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 3 g de óleo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para dar 900 mg (45%) de 99% de produto

puro. 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 0,68-0,70 (lH,t, J=4Hz), 1,25-1,35 (lH,m), 1,94-2,15 (lH,m), 2,36-2,42 (1H, d, J=IOHz), 2,59-2,66 (1

o

15

(lS,5S)-3-Benzenossulfonil-l-(3,4-diclorofenil)-3- Η,d,J=IOHz), 2,83-2,89 (2H,m), 6,99-7,03 (lH,dd,J=9,3Hz), 7,25-7,26 (lH,d,J=3Hz), 7,36-7,39 (1 H,d,J=9Hz). 13C RMN (CDCl3) δ: 215,28, 143,49, 132,57, 130,4, 130,07, 128,09, 125,41, 45,35, 42,08, 27,20, 23,31, 22,23.

(3) (lR,5R)-l-(l-naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona

Φ'

o

(lR,5R)-3-Benzenossulfonil-l-(l-naftil)-3-metilsulfanil

biciclo[3.1.0]hexano (620 mg, 1,6 mmol), metanol (4 ml) e ácido clorídrico concentrado (0,7 ml) foram aquecidos até o refluxo por 7 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila / hexano (20:80)) A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover metanol. O pH da massa de reação foi ajustado a 8-9 com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 458 mg de óleo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para produzir 135 mg (39%) de 99% produto puro. 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 0,76-0,79 (lH,t, J=4Hz), 1,38 (lH,m), 2,01 (lH,m), 2,49-2,56 (lH,d, J=IOHz), 2,75 (2H,d,J=6Hz), 3,05-3,15 (2H,dd,J=IOHz), 7,40-7,45 (1 H,m), 7,50-7,56 (3H,m), 7,76-7,79 (1 H,d,J=9Hz), 7,88-7,90 (lH,m), 8,13-8,15 (2H,d,J=6Hz). 13C RMN (CDCl3) δ: 218,25, 139,12, 134,01, 128,96, 127,80, 126,77, 126,17, 125,78, 125,33, 124,0, 48,18, 42,46, 27,80, 20,62, 20,05.

(4) (1 S,5 S)-1 -(1 -naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona

o

(1 S,5S)-3-Benzenossulfonil-1 -(1 -naftil)-3- metilsulfanilbiciclo[3.1.0]hexano (3 g, 7,6 mmol), metanol (18 ml) e ácido clorídrico concentrado (5,4 ml) foram aquecidos até o refluxo por 7 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila / hexano (20:80)). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover metanol. O pH da massa de reação foi ajustado a 8-9 com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (300 ml). A camada orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 3 g de óleo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para dar 1 g (62%) de 99% de produto puro.

1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) δ 0,75-0,78 (1 H,t, J=4Hz), 1,37 (lH,m), 1,98- 2,04 (lH,m), 2,49-2,55 (lH,d,J=18Hz), 2,77-2,79 (2H,d,J=6Hz), 3,03-3,11 (2H,dd,J=l 8,6Hz), 7,39-7,44 (lH,m), 7,48-7,57 (3H,m),7,76-7,78 (1 H,d,J=6Hz), 7,87-7,90 (1 H,m), 8,12-8,15 (2H,d,J=9Hz). 13C RMN (CDCl3) δ 218,25, 139,05, 133,93, 132,48, 128,91, 127,75, 126,7, 126,13,125,74, 125,45, 124,36, 48,12, 42,43,27,74, 20,54, 19,99. G. Síntese de l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina

(1) (1 R,5R)-1 -(3,4-Diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

[3.1.0]hexan-3-ona (0,9 g, 3,73 mmol) em metanol (112 ml) foi adicionado acetato de amônio (28,3 g, 373 mmol), agitado por 15 minutos em temperatura ambiente e ciano boroidreto de sódio (1,87 g, 30,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/metanol/trietilamina (89:10:1)). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o metanol a 30°C, a massa residual foi resfriada bruscamente com água (50 ml) e a camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila (3x100 ml). A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio e extraída novamente com

NH2

A uma solução de (lR,5R)-l-(3,4-diclorofenil)biciclo acetato de etila (3x100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 2,4 g de óleo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para dar 600 mg (66%) de 99% produto puro. 1H RMN δ (300 MHz, CD3OD) δ 0,92-0,99 (2H,m), 1,27 (lH,m), 1,78-1,83 (3H,m), 2,04-2,15 (2H,m), 2,57- 2,74 (3H,m), 3,98-4,01 (1 H,m), 7,11-7,14 (lH,m), 7,36-7,41 (2H,m). 13C RMN (CD30D) δ 145,92, 133,22, 131,50, 130,76, 129,77, 129,30, 127,57, 127,06, 54,35, 40,52, 37,67, 35,74, 34,36, 33,53, 31,10, 28,25, 26,08, 25,87, 18,50. Pureza: 99,15% (a/a) por HPLC. MS, M+(241). Sal de HCl: A uma solução de (lR,5R)-l-(3,4-

diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina (400 mg, 1,65 mmol) em éter dietílico (10 ml), foi adicionado solução de HCl/éter dietílico (2 ml) a O0C e agitado por 30 minutos em temperatura ambiente. A massa da pasta foi filtrada e lavada com éter dietílico (10 ml) e secado sob vácuo por 12 horas para produzir 320 mg de sólido branco (69,5%). 1H RMN δ (300 MHz, CD3OD) δ 0,91-0,94 (2H,m), 1,18 (lH,m), 1,74-1,75 (3H,m), 2,01-2,08 (2H,m), 2,50-2,66 (3H,m), 3,92-3,95 (lH,m), 7,03-7,06 (lH,m), 7,26-7,34 (2H,m), 13C RMN (CD3OD) δ 145,93, 133,19, 131,50, 130,72, 129,76, 129,30, 127,59, 127,09, 54,39, 40,50, 37,64, 35,73, 34,35, 33,53, 31,09, 28,27, 26,09, 25,93, 18,51. Pureza: 99,56% (ala) por HPLC. MS, M+(241). (2) (1 S,5S)-1 -(3,4-Diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (0,7 g, 2,9 mmol) em metanol (87,5 ml) foi adicionado acetato de amônio (22,05 g, 290 mmol), agitado por 15 minutos em temperatura ambiente e cianoboroidreto de sódio (1,45 g, 23 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas. A reação

A

uma

solução de (lS,5S)-l-(3,4- foi monitorada por TLC (acetato de etila/metanol/trietilamina (89:10:1)). A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida para remover metanol a 30°C, a massa bruta foi resfriada bruscamente com água (20 ml) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x75 ml). A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio e re-extraída com acetato de etila (3x75 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 2,4 g de óleo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para produzir 430 mg (66%) de 99% de produto puro. 1 H RMN δ (300 MHz, CD3OD) 0,92-0,98 (2H,m), 1,28

(lH,m), 1,76-1,87 (3H,m), 2,08-2,14 (2H,m), 2,57-2,75 (3H,m), 3,98-4,04 (lH,m),7,10-7,15 (lH,m), 7,35-7,42 (2H,m). 13C RMN (CD30D) δ 145,91, 133,24, 131,51, 130,79, 129,78, 129,29, 127,58, 127,05, 54,33, 40,53, 37,67, 35,75, 34,36, 33,54, 31,10, 28,25, 26,08, 25,84, 18,53. Pureza: 99,53% (a/a) por HPLC. MS, M+(241).

(3) (lR,5R)-l-(l-naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

ona (480 mg, 2,1 mmol) em metanol (60 ml) foi adicionado acetato de amônio (16,8 g, 210 mmol), agitado por 15 minutos em temperatura ambiente e cianoboroidreto de sódio (1,08 g, 17 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/metanol/trietilamina (89:10:1)). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover metanol a 3 0°C, a massa bruta foi resfriada bruscamente com água (25 ml) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x100 ml). A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio e re- extraída com acetato de etila (3x100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob

NH2

A uma solução de (lR,5R)-l-(l-naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3- pressão reduzida para produzir 1,5 g de óleo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para dar 280 mg (58%) de 99% de produto puro. 1H RMN δ (300 MHz, CD3OD): 1,10-1,23 (2H,m), 1,86-1,98 (2H,m) 2,25-2,31 (lH,m), 2,44-2,51 (lH,m), 2,90 (lH,m), 4,06-4,08 (lH,m), 7,33-7,56 (4H,m), 7,71-7,74 (1 H,d,6Hz), 7,82-7,85 (1H, d, 9Hz), 8,20-8,28 (1H, m). 13C RMN (CD3OD): 140,75, 140,30, 135,49, 135,44, 133,92, 129,78, 128,61, 127,75, 127,09, 127,00, 126,72, 126,67, 126,58, 126,52, 125,68, 54,95, 43,05, 40,40, 36,35, 34,52, 33,88, 33,64, 25,86, 24,94, 23,70, 15,70. Pureza: 98,04% (a/a) por HPLC. MS, M+(224). Sal de HCl: A uma solução de (1R,5R)-1-(1-

naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina (350 mg, 1,56 mmol) em éter dietílico (10 ml) foi adicionada solução de HCl/éter dietílico (2 ml) a 0°C e agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A massa da pasta foi filtrada e lavada com éter dietílico (10 ml) e secada sob vácuo por 12 horas para produzir sólido branco (300 mg). 1H RMN δ (300 MHz, CD3OD): 1,15-1,17 (lH,m), 1,24 (lH,m), 1,88-1,92 (2H,m), 2,25-2,32 (lH,m), 2,49-2,53 (lH,m), 2,93 (lH,m), 4,11 (lH,m), 7,37-7,57 (4H,m), 7,74-7,76 (lH,d,6Hz), 7,85-7,88 (lH,d,9Hz), 8,21-8,30 (lH,m). 13C RMN (CD3OD): 40,74, 140,30, 135,52, 133,92, 129,82, 128,65, 127,14, 127,01, 126,75, 126,54, 125,69, 55,02, 43,09, 40,43, 36,17, 34,54, 33,93, 25,88, 24,99, 23,70, 15,76. Pureza: 99,63% a/a por HPLC. MS, M+(224).

(4) (1 S,5S)-1 -(1 -naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

NH2

A uma solução de (lS,5S)-l-(l-naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3- ona (0,7 g, 3,1 mmol) em metanol (87,5 ml) foi adicionado acetato de amônio (24,3 g, 310 mmol), agitado durante 15 minutos em temperatura ambiente e cianoboroidreto de sódio (1,58 g, 25 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas. A reação foi monitorada por TLC (acetato de etila/metanol/trietilamina (89:10:1)). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover metanol a 3 O0C, a massa bruta foi resfriada bruscamente com água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x150 ml). A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio e re- extraída com acetato de etila (3x150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 2,4 g de óleo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa a 400 mg (57%) de 99% de produto puro. 1H RMN δ (300 MHz, CD3OD): 1,1-1,15 (1 H,m), 1,21-1,24 (1 H,m), 1,88-1,93 (2H,m), 2,24- 2,31 (lH,m), 2,45-2,57 (lH,m), 2,90-2,92 (lH,m), 4,10-4,2 (lH,m), 7,37-7,57 (4H,m), 7,74-7,76 (lH,d, 6Hz), 7,85-7,88 (1 H,d,9Hz), 8,20-8,29 (lH,m). 13C RMN (CD3OD): 140,74, 140,30, 135,51, 133,93, 129,81, 128,64, 127,76, 127,12, 127,01, 126,74, 126,59, 125,67 119,93, 54,97, 43,08, 40,42, 36,16, 34,53, 33,91, 25,88, 24,94, 23,70,15,76. Pureza: 98,5% (a/a) por HPLC. MS, M+(224).

Sal de HCl: A uma solução de (1S,5S)-1-(1- naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina (500 mg, 1,56 mmol) em éter dietílico (10 ml) foi adicionada solução de HCl/éter dietílico (2 ml) a 0°C e agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A massa da pasta foi filtrada e lavada com éter dietílico (10 ml) e secada sob vácuo por 12 horas para produzir sólido branco (350 mg). 1H RMN δ (300 MHz, CD3OD): 1,10-1,23 (2H,m), 1,86- 1,98 (2H,m), 2,25-2,31 (lH,m), 2,44-2,51 (lH,m), 2,90 (lH,m), 4,06-4,08 (lH,m), 7,33-7,56 (4H,m), 7,71-7,74 (1 H,d,6Hz), 7,82-7,85 (lH,d,9Hz), 8,20-8,28 (lH,m). 13C RMN (CD3OD): 140,75, 140,31, 135,49, 135,44, 133,91, 129,79, 128,62, 127,75, 127,12, 127,01, 126,73, 126,67, 126,59, 126,53, 125,70, 55,02, 43,06, 40,39, 36,15, 34,52, 33,90, 31,65, 25,87, 24,99, 23,68, 15,76. Pureza: 99,09% (a/a) por HPLC. MS, M+(224). H. Separação de diastereômeros de (lR,5R)-l-(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

A base livre foi purificada pelo HPLC quiral preparativo (coluna CHIRALPAK AD, 5x50 cm 20 gm, fase móvel heptano/etanol 97:3 pré-mistura, taxa de fluxo 118 ml/minuto, uv 230 nm). A base livre foi dissolvida em 70:30 heptano/etanol. As injeções de 10 ml da solução (85 mg) e eluição forneceu a separação dos diastereômeros (frações analisadas por HPLC quiral e frações puras mistas e concentrado a vácuo). As frações mistas foram combinadas e re-dissolvidas em fase móvel e separadas. O resíduo foi secado sob vácuo durante a noite (50°C).

O espectro COSY 2D RMN foi obtido para verificar as

indicações de todos os prótons. Com esta informação em mãos, um experimento de diferença ID nOe foi realizado (irradiação no próton de metina) e para o 2o diastereômero, uma intensificação grande entre o ciclopropil metileno e o próton de aminociclopentano metina foi observado.

Portanto, este diastereômero é o isômero que corresponde ao diastereômero 1R,3R,5R.

(1) (1 R,3S,5R)-1 -(3,4-Diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

H2N H

O Io diastereômero é de 93 mg (55%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 3,85-3,65 (m, 1H), 2,45-2,20 (m, 2H), 1,85 (dd, J=4, 4 Hz, 1H), 1,70- 1,60 (m, 1H), 1,55 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 1,22 (t, J=7 Hz, 1H), 1,00-0,90 (m, 1H); MS (ESI) m/z 242 [M + H]+; HPLC quiral (Método 2) 98,2% (AUC), tR=9,02 minutos.

Sal de HCl: Uma solução agitada de (lR,5R)-l-(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina do Io diastereômero eluído (93 mg, 0,38 mmol) em metanol (10 ml), foi adicionado HCl aquoso (0,18 ml, 2,0 M, 0,38 mmol). A mistura foi concentrada a vácuo para produzir 103 mg (96%) of sólido branco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,42 (d, J=8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 4,10-3,09 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,12 (dd, J= 14, 4 Hz, 1H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,80 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 1,28 (t, J= 7 Hz, 1H), 0,99 (t, J=7 Hz, 1H); 13C RMN (125MHz, CD3OD) δ 145,89, 133,26, 131,45, 130,83, 129,82, 127,60, 54,37, 40,57, 35,78, 34,39, 28,25, 25,85; MS (ESI) m/z 242 [M + H]+; HPLC (Método 1) >99% (AUC), tR= 11,91 min; HPLC quiral (Método 2) 97,4% (AUC), tR=9,19 min; Rotação ótica [a]25D +82,3°; Ponto de fusão 222 a 225°C.

(2) (lR,3R,5R)-l-(3,4-Diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

CDCl3) δ 7,31 (d, J=8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 3,25-3,00 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 1H), 0,90 (t, J=5 Hz, 1H), 0,80-0,60 (m, 1H); MS (ESI) m/z 242 [M + H]+; HPLC quiral (Método 2) 98,9% (AUC), tR=l3,47 min.

diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina do 2o diastereômero eluído (27 mg, 0,11 mmol) em metanol (2 ml), foi adicionado HCl aquoso (0,06 ml, 2,0 M, 0,12 mmol). A mistura foi concentrada a vácuo para produzir 31 mg (99%) de

sólido branco amarelado: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,43 (d, J=8 Hz, 1H), 7,36 (d, J=2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,67- 2,58 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,01 (t, J=5 Hz, 1H), 0,93 (t, J=7 Hz, 1H); ,3C RMN (125MHz, CD3OD) δ 145,82, 133,27, 131,51, 130,72, 129,33, 127,09, 49,57, 37,73, 33,60, 31,14, 26,10, 18,55; MS (ESI) m/z 242 [M + H]+; HPLC (Método 1) 98,2% (AUC), tR= 12,00 min; HPLC quiral (Método 2) > 99% (AUC), tR=13,49 min; Rotação

H NH2

2o diastereômero é de 27 mg (16%): 1H RMN (300 MHz,

Sal de HCl: Uma solução agitada de (lR,5R)-l-(3,4- Ótica [a]25D +68,4°; Ponto de fusão 218 a 220°C.

I. Separação de diastereômeros de (1R,5R)-1-(1-

naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

A base livre foi purificada pelo HPLC quiral preparativo (coluna CHIRALPAK AD, 5x50 cm 20 p.m, fase móvel heptano/etanol 97:3 pré-mistura, taxa de fluxo de 118 ml/minuto, uv 230 nm). A base livre foi dissolvida em 70:30 heptano/etanol. As injeções de 10 ml da solução (85 mg) e a eluição forneceram a separação dos diastereômeros (frações analisadas por HPLC quiral e as frações puras mistas e concentradas a vácuo). As frações mistas foram combinadas e re-dissolvidas em fase móvel e separada. O resíduo foi secado a vácuo durante a noite (50°C).

O espectro COSY 2D RMN foi obtido para verificar as indicações de todos os prótons. Com esta informação em mãos, um experimento de diferença 1 D nOe foi realizado (irradiação do próton de metina) e, para o 2o diastereômero, uma intensificação grande entre ciclopropil metileno e o próton de aminociclopentano metina foi observada. Portanto, este diastereômero é o isômero correspondente ao diasterômero 1R,3R,5R. (1) (1 R,3 S,5R)-1 -(1 -naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

H2N H

O 1° diastereômero é de 93 mg (54%): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, J=7 Hz, 1H), 7,85 (d, J=7 Hz, 1H), 7,71 (d, J=7 Hz, 1H), 7,60-7,30 (m, 4H), 3,90-3,70 (m, 1H), 2,71-2,58 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 1H), 1,98 (dd, J=I4, 4 Hz, 1H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,39 (t, J=7 Hz, 1H), 1,10-1,00 (m, 1H); MS (ESI) m/z 224 [M + H]+; HPLC quiral (Método 2) > 99% (AUC), tR=6,96 min.

Sal de HCl: Uma solução agitada de (lR,5R)-l-(naftalen-

lil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina do Io diastereômero eluído (93 mg, 0,42 mmol) em metanol (10 ml), foi adicionado HCl aquoso (0,21 ml, 2,0 M, 0,42 mmol). A mistura foi concentrada a vácuo para produzir 107 mg (99%) de sólido branco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,23 (d, J=7 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,44 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,60- 2,50 (m, 1H), 2,28 (dd, J=I4,4 Hz, 1H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 1H), 1,14 (t, J=7 Hz, 1H); 13C RMN (125MHz, CD3OD) δ 140,75, 135,59, 133,97, 129,90, 128,73, 127,20, 127,07, 126,81, 126,59, 125,70, 55,06, 43,17, 36,25, 34,61, 25,95, 25,04; MS (ESI) m/z 224 [M + H]+; HPLC (Método 1) > 99% (AUC), tR=l 1,45 min; HPLC quiral (Método 2) > 99% (AUC), tR=7,06 minutos; Rotação Ótica [a]25D +51,5°; Ponto de fusão 203 a 205°C. (2) (1 R,3R,5R)-1 -(1 -naftil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina

CDCl3) δ 8,30 (d, J=7 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7 Hz, 1H), 7,60-7,30 (m, 4H), 3,40-3,20 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,82-1,62 (m, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 1H), 0,82-0,72 (m, 1H); HPLC quiral (Método 2) 98,5% (AUC), tR=9,87 min.

lil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina do 2o diastereômero eluído (24 mg, 0,11

mmol) em metanol (2 ml), foi adicionado HCl aquoso (0,06 ml, 2,0 M, 0,12 mmol). A mistura foi concentrada a vácuo para produzir 29 mg (103%) de sólido branco amarelado: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, J=7 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7 Hz, 1H), 7,58-7,46 (m, 3H), 7,41 (t, J=7 Hz, 1H), 3,60-3,48 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 2,40- 2,28 (m, 1H), 2,05 (t, J=7 Hz, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,15 (t, J=7 Hz, 1H), 0,89 (t, J=7 Hz, 1H); 13C RMN (125MHz, CD3OD) δ 138,79, 134,01, 132,47,

H NH2

O 2o diastereômero é de 24 mg (14%): 1H RMN (300 MHz,

Sal de HCl: Uma solução agitada de (lR,5R)-l-(naftalen- 128,36, 127,24, 125,48, 125,23, 125,12, 124,17, 48,48, 38,79, 32,47, 30,20, 22,21, 14,29; MS (ESI) m/z 224 [Μ + H]+; HPLC (Método 1) 98,4% (AUC), tR=l 1,60 min; HPLC quiral (Método 2) 98,3% (AUC), tR=10,13 min; Rotação Ótica [a]25D +49,2°; Ponto de Fusão 260 a 263°C. Exemplo X

Actividade, Seletividade e Potência de Arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas para Inibir o Transporte de Neurotransmissor de Monoamina

Os efeitos de arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas da invenção para inibir o transporte de norepinefrina (NE) e/ou dopamina (DA) e/ou serotonina (5-HT) foram avaliados usando-se as preparações de sinaptossomas de regiões diferentes do cérebro do rato de acordo com técnicas relatadas previamente. [Perovic, S. and Muller, W.E., Arzneimittelforschung 45: 1145-1148 (1995); Janowsky, A. et al., J. Neurochem. 46: 1272-1276 (1986)]. Os métodos de ensaio do assunto são modelos aceitos na técnica para, no geral, estimar e predizer as atividades dos medicamentos que modulam o transporte de amina biogênico.

Os cérebros totais foram obtidos a partir de ratos normais, e preparações sinaptossomais foram feitas a partir dos cérebros totais (5-HT), estriado (DA) ou hipotálamo (NE) pela interrupção leve em 10 volumes (p/v) de 0,32 M de sacarose (0 a 4°C) usando-se um homogeneizador de Teflon-vidro. O homogeneizado foi então centrifugado a IOOOxg por 10 minutos. O sobrenadante foi retido e centrifugado a 23000 g por 20 minutos. O grânulo resultante foi, levemente recolocado em suspensão em 200 volumes de 0,32 M de sacarose (0 a 4°C) usando-se um homogeneizador de Teflon-vidro. Alíquotas (250 μΐ) desta preparação foram adicionadas a tubos, junto com 0,2 IACi/ ml de [JH]5-HT, [3H]DA ou [3H]NE, 200 μΐ, dos compostos de teste de 1- arilbiciclo[3.1.OJhexanamina selecionados (para produzir concentrações finais de 500 nM) e 1 ml de tampão de bicarbonato de Krebs-Ringer (pH 7,4). As misturas foram incubadas por 15 (absorção de DA e 5-HT) ou 20 (absorção de NE) minutos a 37°C. No fim deste período, o ensaio foi terminado pela filtração rápida em filtros de fibra de vidro Whatman GF/C. os filtros foram enxaguados 3 vezes com 4 ml de tampão de bicarbonato de Krebs-Ringer (0 a 4°C) e a radioatividade retida nos filtros foi medida por espectrometria de cintilação líquida. Os resultados deste ensaio são mostrados na Tabe 2, abaixo, que indica, para cada um dos exemplos, a estrutura do substituinte e níveis de porcentagem de inibição de absorção observada para cada um dos neurotransmissores indicados.

Tabela 2

Inibição de Absorção de Amina Biogênica Por Arilbiciclo[3.1.0.]hexilaminas

Substituídas Exemplares

Estrutura 1M) itlnüijâL® iesliíttrjãe i SCCiiM iUbfarfão IC5C (nM) NE 5-HT DA NE 5-HT DA Ò?· 14 20 18 ô?Vr \ COOH OH 8 4 33 a 71 0 70 2090 >5000 335 ApC HCI 34 5 86 /yOC } \ α ι-π ,αα»ι 1 COCTi m 94 15 101 18 3680 3 96 33 99 11 1240 9 38 21 44 73 69 43 Tabela 2 (cont.)

Inibição de Absorção de Amina Biogênica Por Arilbiciclo[3.1.0.]hexilaminas

Substituídas Exemplares

Estrutura

Vd lcinili[ü lialifiiqüi t ÍtOiM

NE 5-HT DA

AUmxfãc ICSt (r.M)

NE 5-HT DA

50 se

76 89 77 126 38 111

92 95 95 83 37

60

59 75 83 454 172 283

60 92 65 464 32 312

40 95

48 tf.

76 65 53 282 425 496

42 74

39 Tabela 2 (cont.)

Inibição de Absorção de Amina Biogênica Por Arilbiciclo[3.1.0.]hexilaminas

Substituídas Exemplares

Estrutura W lcnüi(ã(iltd)fiir|iii a SOO iJrt AIbfCifSA IC50 (nM) NE 5-HT Dft NE 5-HT DA £ j,» 81 82 23 74 76 8730 £ 50 83 17 805 70 >1 OjOOO ftCO 56 95 66 333 35 221 HCI 50 25 31 89 37 63 313 1190 858 ,J^fr j HCt 57 44 55 JtfX HCt 35 53 23 Λ Cra H HCI 63 94 56 444 75 360 Tabela 2 (cont.)

Inibição de Absorção de Amina Biogênica Por Arilbiciclo[3.1.0.]hexilaminas

Substituídas Exemplares

Facilmente discemíveis dos resultados precedentes está o alto grau de diversidade com respeito às mudanças de atividade biológica que foram atingidas alterando-se diferencialmente os substituintes para produzir novas arilbiciclo[3.1.OJhexilaminas de acordo com a invenção — desse modo a potência absoluta em qualquer transportador pode ser alterada dramaticamente e, em padrões distintos, entre os compostos exemplificados. As mudanças radicais na taxa de potência de THF foram evidenciadas entre os compostos de arilbiciclo[3.1.0]hexilamina exemplares. As taxas de potência diferenciais para a inibição de absorção de neurotransmissor que afeta o transporte de dopamina, serotonina e norepinefrina produz potenciais terapêuticos profundos e distintos entre os compostos novos diferentes da invenção. Ambas as mudanças absolutas em potência e as mudanças na "taxa" de potência demonstradas aqui para compostos exemplares da invenção não foram expressados ou preditíveis com uma expectativa razoável de sucesso pelas pessoas habilitadas na técnica.

Os dados fornecidos na Tabela 2 demonstram que diversas das arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas exemplares são inibidores potentes de absorção de norepinefrina e/ou serotonina e/ou dopamina. Como tais, os compostos e formulações relacionadas e métodos da invenção fornecem ferramentas neurobiologicamente ativas para modular o transporte de amina biogênica em pacientes mamíferos. Estes pacientes podem incluir célula de mamífero in vitro ou ex vivo, cultura celular, cultura de tecido ou explantes orgânicos, bem como de seres humanos ou de outros indivíduos mamíferos que se apresentam com ou em risco aumentado de desenvolver, por exemplo, um distúrbio do sistema nervoso central (CNS), incluindo distúrbios neuropsiquiátricos, tais como ansiedade ou depressão.

Em certas formas de realização, as composições neurobiologicamente ativas que compreendem uma

arilbiciclo[3.1.0]hexilamina da invenção são eficazes para inibir a absorção celular de norepinefrina em um paciente mamífero. Em outras formas de realização, estas composições inibirão eficazmente a absorção celular de serotonina em mamíferos. Outras composições da invenção serão eficazes para inibir a absorção celular de dopamina em pacientes mamíferos.

Como ilustrado pelos exemplos precedentes, composições neurobiologicamente ativas adicionais da invenção serão eficazes para inibir a absorção celular de neurotransmissores de amina biogênicos múltiplos em pacientes mamíferos, por exemplo, norepinefrina e serotonina, norepinefrina e dopamina ou serotonina e dopamina. Em formas de realização adicionais, as composições da invenção são eficazes para inibir a absorção celular de norepinefrina, serotonina e dopamina em pacientes mamíferos.

Em outras formas de realização adicionais, como exemplificado pelos resultados apresentados na tabela 2, as composições neurobiologicamente ativas da invenção surpreendentemente inibem a reabsorção celular de duas ou três, aminas biogênicas selecionadas de norepinefrina, serotonina e dopamina em um paciente mamífero "de maneira não uniforme" através de uma faixa afetada de alvos de amina biogênica múltiplos. Os perfis de atividade de inibição de reabsorção duplos e triplos distintos demonstraram neste, compostos exemplares da invenção que ilustram a natureza poderosa e imprevisível do paciente, compostos e, além disso, evidencia a capacidade de seguir as explicações da presente divulgação para produzir, selecionar e utilizar outras arilbiciclo[3.1.OJhexilaminas substituídas de acordo com a invenção tendo perfis de atividade distintos para satisfazer os usos terapêuticos adicionais dentro da invenção para tratar distúrbios de CNS diversos.

Em formas de realização exemplares, a inibição de reabsorção diferencial mediada pelos compostos da invenção podem produzir um perfil/razão de atividades de inibição de reabsorção para todos os três neurotransmissores, norepinefrina, dopamina e serotonina, respectivamente, nas razões/perfis de inibição de reabsorção como exemplificado na Tabela 2, selecionado dos seguintes perfis/taxas de inibição aproximados: (2:1:1); (3:10:1); (2:5:1); (12:1:5); (15:1:12); (3:8:5); (2:4:1); (3:1:2) e (2:4:1). Embora estes valores sejam aproximados, estes se correlacionarão de uma maneira mensurável com os novos perfis/razões de inibição de reabsorção in vivo como será facilmente determinado por aquele habilitado na técnica.

Em formas de realização relacionadas, as composições neurobiologicamente ativas da invenção inibirão a absorção celular de dois ou três neurotransmissores de amina biogênicos de maneira não uniforme, por exemplo, pela inibição da absorção de pelo menos um membro de um grupo de transmissores incluindo norepinefrina, serotonina e dopamina por um fator de duas a dez vezes maior do que uma potência da mesma composição para inibir a absorção de um ou mais neurotransmissores diferentes. Em formas de realização exemplares, as composições da invenção compreendem arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas, inibem a absorção celular de serotonina por um fator de pelo menos aproximadamente duas vezes, três vezes, cinco vezes, dez vezes ou maior em comparação com a potência da mesma composição para inibir a absorção de norepinefrina, dopamina, ou tanto norepinefrina quanto dopamina. Em outras formas de realização exemplares, arilbiciclo[3.1.0]hexilaminas diferentes da invenção inibem a absorção celular de dopamina por um fator de pelo menos aproximadamente duas vezes, três vezes, cinco vezes, dez vezes ou maior em comparação com uma potência da composição para inibir a absorção de norepinefrina, serotonina ou tanto norepinefrina quanto serotonina. Em formas de realização exemplares adicionais, as composições descritas neste inibem a absorção celular de norepinefrina por um fator de pelo menos aproximadamente duas vezes, três vezes, cinco vezes, dez vezes ou maior em comparação com uma potência da mesma composição para inibir a absorção de serotonina. Em formas de realização exemplares diferentes, as composições são fornecidas inibindo a absorção celular de dopamina por um fator de pelo menos aproximadamente duas vezes, três vezes, cinco vezes, dez vezes ou maior em comparação com uma potência da composição para inibir a absorção de serotonina. Ainda, em formas de realização adicionais, as composições neurobiologicamente ativas são fornecidas apresentando potência aproximadamente equivalente para a inibição da absorção celular de norepinefrina e de serotonina, enquanto, ao mesmo tempo, inibe a absorção de dopamina por um fator de pelo menos aproximadamente duas vezes, três vezes, cinco vezes, dez vezes ou maior em comparação com uma potência da composição para inibir a absorção de norepinefrina e serotonina. Ainda, em outras formas de realização exemplares, as composições da invenção apresentam potência aproximadamente equivalente para a inibição da absorção celular de serotonina e dopamina, enquanto, ao mesmo tempo, inibe a norepinefrina por um fator não maior do que aproximadamente metade da potência para inibir a absorção de serotonina e dopamina. Em certas formas de realização, as composições da invenção apresentam potência aproximadamente equivalente para a inibição da absorção celular de norepinefrina, serotonina, e dopamina.

Os compostos da invenção que inibem a absorção de

norepinefrina e/ou serotonina e/ou dopamina tem uma ampla faixa de usos terapêuticos, principalmente para tratar distúrbios de CNS, incluindo vários distúrbios neuropsiquiátricos, como descrito acima. Certos distúrbios de CNS abrangidos aqui serão responsáveis por um composto da invenção que, preferivelmente inibe, por exemplo, absorção de dopamina com relação à absorção de norepinefrina e/ou serotonina, como no caso de algumas formas de depressão. Outros distúrbios serão determinados ser mais responsivos pelos compostos da invenção que inibem mais potencialmente a reabsorção de norepinefrina com relação à absorção de serotonina e reabsorção de dopamina. Outros distúrbios de CNS, por exemplo, hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), pode responder melhor aos compostos da invenção que preferivelmente inibe a reabsorção de dopamina e norepinefrina com relação à absorção de serotonina. Desta maneira, o hospedeiro de compostos exemplares descritos neste, que fornece uma faixa de perfis/razões de inibição de reabsorção, fornecerão candidatos a medicamento úteis para uma faixa diversa de distúrbios de CNS e eficazmente, tratar, eficazmente, distúrbios específicos com perfis de efeito colateral menores do que os medicamentos correntemente disponíveis.

Será entendido que a presente invenção não está limitada às formulações particulares, etapas de processo e materiais divulgados neste como tais formulações, etapas de processo e materiais podem variar algumas vezes. Também será entendido que a terminologia utilizada neste é usada para os propósitos de descrever formas de realização particulares apenas e não é pretendido ser limitante, visto que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas e equivalentes destes.

Todas as publicações e patentes mencionadas neste são incorporadas neste por referência para o propósito de descrever e divulgar, por exemplo, as construções e metodologias que são descritas nas publicações, que devem ser usadas em conexão com a invenção presentemente divulgada. As publicações divulgadas acima e por todo o texto são fornecidos unicamente para a sua divulgação anterior à data de depósito do presente pedido. Nada aqui, deve ser construído como uma admissão que os inventores não são intitulados para antecipar tal divulgação em virtude da invenção anterior. Referências

Skolnick, P. et al Eur. J. Pharmacol. 461:99 (2003) Skolnick, P. et al., Life

Sei. 73: 3175-3179 (2003) Bulletin Chem. Soe. Japan 62: 2728 (1989)

Yon g, W. et al., Synlett 9: 911-912 (1996)

McBriar, M.D. et al., J. Med. Chem. 49: 2294-2310 (2006)

"Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons,

New York, N.Y., 1981, Chapter 7

"Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2

Green, T.W. and Wuts, P.G.M. in "Protective Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999

Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition), The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994

Perovic, S. and Muller, W.E., Arzneimittelforschung 45: 1145-1148 (1995)

Janowsky, A. et al., J. Neurochem. 46: 1272-1276 (1986)

Skolnick, P., Basile, A. and Chen, Z., International Patent Application, Pub.

No. W0/2006/098101; September 14, 2006

Patente US No. 6,132,724; Blum; October 17, 2000

Patente US No. 4,122,193; Scherm et al.; October 24, 1978 125

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da seguinte fórmula I: Fórmula I <formula>formula see original document page 142</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas, e combinações destes, em que: Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Ci.8, alquenila C2_8, alquinila C2.8, haloalquila (C].8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcóxi Ci_3, alquila Ci_3 alcóxi (Ci_3), carbóxi alquila (Cm), alcanoila Ci_3, halo alcóxi (C].3), alquil amino Ci_8 e dialquila (Cj.8) amino; e Ri, R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou <formula>formula see original document page 142</formula> em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci_io não substituída, cicloalquila C3.8, alquenila C2-io, e alquinila C3.]0, e alquila Cmo substituída, alquenila C3.i0 e alquinila C3.i0 em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi Ci_6, aril alcóxi Ci_6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila C].6, alquila Ci_6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C 1.4, e haloalcóxi C 1.4; com a condição que apenas um de Ri, R2, R3, R4 e R5 é e deve <formula>formula see original document page 143</formula>

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar é 4-metilfenila ou 3,4-diclorofenila, R4 e R5 são hidrogênio e Rjj R2 e R3 são independentemente de hidrogênio ou <formula>formula see original document page 143</formula> em que R6, R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila, com a condição que apenas um de Rj5 R2 e R3 é e deve ser <formula>formula see original document page 143</formula>

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: 1 -p- tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-1 -p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2- amina; N,N-dimetil-l-p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N- metil-1 -p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; Ν,Ν-dimetil-1 -p- tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; l-(3,4-diclorofenil)biciclo-[3.1.0]hexan-3- amina; 1 -(3,4-diclorofenil)-N-metilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; 1 -(3,4- diclorofenil)-N,N-dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; 5- p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5 p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2- amina; N,N-dimetil-5p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 5-(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 5-(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; e 5-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina, e sais aceitáveis farmaceuticamente, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas, e combinações destes.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é selecionado de l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3- amina e sais aceitáveis farmaceuticamente, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas e combinações destes.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que em que Ar é um grupo naftila, R2, R4 e R5 são hidrogênio e Ri e R3 são independentemente hidrogênio ou <formula>formula see original document page 144</formula> em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila, com a condição que apenas um de Rj e R3 é e deve ser <formula>formula see original document page 144</formula>

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é selecionados do grupo que consiste de: N-metil-l- (naftalen-l-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina;N,N-dimetil-l-(naftalen-l- il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-l-(naftalen-2-il)biciclo [3.1 .OJhexan-3-amina; N-metil-5-(naftalen-1 -il)biciclo[3.1,0]hexan-2-amina; N,N-dimetil- 5-(naftalen-l -il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-(naftalen-2- il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; e N,N-dimetil-5-(naftalen-2- il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina, e sais aceitáveis farmaceuticamente, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas, e combinações destes.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado de N-metil-1-(naftalen-2- il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina, e sais aceitáveis farmaceuticamente, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas, e combinações destes.

8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado de N-metil-l-(naftalen-l- il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina, e sais aceitáveis farmaceuticamente, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas, e combinações destes.

9. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado de N,N-dimetil-l-(naftalen-l- il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina, e sais aceitáveis farmaceuticamente, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas, e combinações destes.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 3 e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 6 e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável deste.

13. Enanciômero isolado (+), caracterizado pelo fato de ser do composto como definido na reivindicação 1 livre substancialmente de seu enanciômero (-) correspondente.

14. Enanciômero (-) isolado, caracterizado pelo fato de ser do composto como definido na reivindicação 1 livre substancialmente de seu enanciômero (+) correspondente.

15. Composição neurobiologicamente ativa eficaz para inibir a absorção celular de um ou mais neurotransmissores de amina biogênica selecionados de norepinefrina, serotonina, e dopamina em um paciente mamífero, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, enanciômero, polimorfo, solvato, hidrato, pró-droga, ou combinação destes, selecionados do grupo que consiste de: 1 -p- tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-1 -/?-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2- amina; N,N-dimetil-l-/?-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 1 -p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N- metil-1 -p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; Ν,Ν-dimetil-1 -p- tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3- amina; l-(3,4-diclorofenil)-N-metilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; l-(3,4- diclorofenil)-N,N-dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; 5- p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5 p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2- amina; N,N-dimetil-5-/?-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 5-(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 5-(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; e 5-(3,4-diclorofenil)- N,N-dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Composição neurobiologicamente ativa de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a absorção celular é inibida em uma célula ou tecido do mamífero.

17. Composição neurobiologicamente ativa eficaz para inibir a absorção celular de um ou mais neurotransmissores de amina biogênica selecionados de norepinefrina, serotonina, e dopamina em um paciente mamífero, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, enanciômero, polimorfo, solvato, hidrato, pró-droga, ou combinação destes, selecionados do grupo que consiste de: N- metil-1 -(naftalen-1 -il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; Ν,Ν-dimetil-1 -(naftalen- l-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-l-(naftalen-2- il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-5-(naftalen-l-il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N,N-dimetil-5-(naftalen-1 -il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; e N,N-dimetil-5-(naftalen-2- il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

18. Composição neurobiologicamente ativa de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a absorção celular é inibida em uma célula ou tecido de mamífero.

19. Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central (CNS) em um paciente mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 3 ou reivindicação 6 suficiente para tratar ou prevenir o dito distúrbio de CNS ou para aliviar um ou mais sintomas associados com o distúrbio de CNS.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de CNS é depressão

21. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de CNS é um distúrbio de ansiedade.

22. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de CNS é um distúrbio de déficit de atenção.

23. Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central (CNS) em um paciente mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito paciente uma quantidade eficaz de uma composição como definida na reivindicação 11, 12, 15 ou 17 suficiente para tratar ou prevenir o dito distúrbio de CNS ou para aliviar um ou mais sintomas associado com o distúrbio de CNS.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de CNS é depressão.

25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de CNS é um distúrbio de ansiedade.

26. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de CNS é um distúrbio de déficit de atenção.

27. Método para a fabricação de um composto, o dito composto sendo arilbiciclo[3.1 .OJhexilamina da seguinte fórmula II, Fórmula II <formula>formula see original document page 148</formula> em que Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila C^8, alquenila C2.8, alquinila C2.8, halo alquila (Ci_8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcóxi Ci.3, alquila C,_3 alcóxi (Cu3), carbóxi alquila (Ci_3), alcanoila Ci_3, halo alcoxila (C^3), alquil amino Ci.8, e dialquila (Ci.8) amino e Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cmo não substituída, cicloalquila C3_8, alquenila C2.i0 e alquinila C3_io, e alquila Cm0 substituída, alquenila C3.]0 e alquinila C3_i0 em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi Ci_6, aril alcóxi Cu6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila Cu6, alquila Cj.6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C 1-4 e haloalcóxi Cj.4, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) ligar um composto da seguinte fórmula (i), Ar—I, em que Ar é definido como acima, como álcool propargílico produzindo um composto da seguinte Fórmula (ii), <formula>formula see original document page 148</formula> (b) oxidar o composto da Fórmula (ii) produzindo um composto da seguinte Fórmula (iii), <formula>formula see original document page 149</formula> (c) reagir o composto da Fórmula (iii) com <formula>formula see original document page 149</formula> produzir um composto da seguinte fórmula (iv), <formula>formula see original document page 149</formula> (d) causar acilação seguida pela ciclização e desproteção do composto da Fórmula (iv) para produzir um composto da seguinte fórmula <formula>formula see original document page 149</formula> (e) causar aminação redutiva do composto da Fórmula (v) pela reação do composto da Fórmula (v) com NHRiR2, em que Ri e R2 são definidos como acima, para produzir o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que ainda compreende: (f) converter o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina a um sal farmaceuticamente aceitável.

29. Método para a fabricação de um composto, o dito composto sendo arilbiciclo [3.1.0]hexilamina da seguinte fórmula III, Fórmula III <formula>formula see original document page 150</formula> em que Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Ci_8, alquenila C2.8, alquinila C2.8, halo alquila (Ci_8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcóxi C1.3, alquila C].3 alcóxi (C1.3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoila C].3, halo alcoxila (Cl-3), alquil amino Ci_8, e di alquila (Cl-3) amino, e Rj e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cmo não substituída, cicloalquila C3.8, alquenila C2.i0, e alquinila C3.io, e alquila Cm0 substituída, alquenila C3.io e alquinila C3.io em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi C\.6, aril alcóxi C].6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila Ci_6, alquila Cj. 6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C 1-4, e haloalcóxi C 1.4, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas (a) ligar um composto da seguinte fórmula (i), A—I, em que Ar é definido como acima, como álcool propargílico para produzir um composto da seguinte Fórmula (ii), <formula>formula see original document page 150</formula> (b) oxidar o composto da Fórmula (ii) para produzir um composto da seguinte Fórmula (iii) <formula>formula see original document page 150</formula> (c) reagir o composto da Fórmula (iii) com <formula>formula see original document page 151</formula> para produzir um composto da seguinte fórmula (iv), <formula>formula see original document page 151</formula> (e) causar aminação redutiva do composto da Fórmula (vi) pela reação do composto da Fórmula (vi) com NHR1R2, em que Ri e R2 são definidos como acima, para produzir o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que ainda compreende: (f) converter o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina a um sal farmaceuticamente aceitável.

31. Método para a fabricação de um composto, dito composto sendo arilbiciclo[3.1.0]hexilamina da seguinte fórmula IV, Fórmula IV <formula>formula see original document page 151</formula> em que Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Ci_8, alquenila C2_8, alquinila C2.8, halo alquila (Ci_8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcóxi Ci_3, alquila C1-3 alcóxi (C1.3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoila C1.3, halo alcoxila (Cl-3), alquilamino Ci.8, e di(Ci_8)alquilamino, e Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci.10 não substituída, cicloalquila C3.8, alquenila C2_i0, e alquinila C3.10, e alquila Cmo substituída, alquenila C3.10 e alquinila C3.)0 em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi Ci.6, aril alcóxi Ci.6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila Ci.6, alquila Ci_6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C 1-4, e haloalcóxi Cm, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) ligar um composto da seguinte fórmula (i), Ar—X, em que Ar é definido como acima e X é Br ou I, com 3-metóxi-2-ciclopenten-l-ona para produzir um composto da seguinte fórmula (vii), <formula>formula see original document page 152</formula> (b) reduzir o composto da Fórmula (vii) para produzir um composto da seguinte Fórmula (viii), <formula>formula see original document page 152</formula> (c) causar ciclopropanação do composto da Fórmula (viii) para produzir um composto da seguinte fórmula (ix), <formula>formula see original document page 153</formula> (d) oxidar o composto da Fórmula (ix) para produzir um composto da seguinte Fórmula (x), <formula>formula see original document page 153</formula> (e) causar a ammação redutiva do composto da Fórmula (vi) pela reação do composto da Fórmula (x) com NHRiR2, em que Ri e R2 são definidos como acima, para produzir o arilbiciclo[3.1 .OJhexilamina.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que ainda compreende: (f) converter o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina a um sal farmaceuticamente aceitável.

33. Método para a fabricação de um composto, o dito composto sendo arilbiciclo[3.1.0]hexilamina da seguinte fórmula III, Fórmula III <formula>formula see original document page 153</formula> em que Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Ci_8, alquenila C2_8, alquinila C2_8, halo alquila (C^8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcóxi Ci_3, alquila C,.3 alcóxi(Ci_3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoila C,.3, halo alcoxila (Cl-3), alquil amino Ci.8, e di(Ci.8)alquilamino, e R, e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cmo não substituída, cicloalquila C3.8, alquenila C3.i0, e alquinila C3.i0, e alquila Cmo substituída, alquenila C3_io e alquinila C3.10 em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi Ci_6, aril alcóxi Cj.6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila C 1.6, alquila C 1.6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C 1.4, e haloalcóxi C 1.4, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) reagir o composto da seguinte fórmula (xi), <formula>formula see original document page 154</formula> em que Ar é definido como acima, com epicloidrina ou um enanciômero destes, para produzir um composto da seguinte fórmula (xii), <formula>formula see original document page 154</formula> ou um enanciômero ou diasterômero destes, ou um composto da seguinte fórmula (xiii), <formula>formula see original document page 154</formula> (b) hidrolisar e ciclizar o composto da Fórmula (xii), ou um enanciômero ou diasterômero destes, ou o composto da Fórmula (xiii) para produzir um composto da seguinte fórmula (xiv), <formula>formula see original document page 154</formula> (c) reduzir o composto da Fórmula (xiv) para produzir um composto da seguinte Fórmula (xv), <formula>formula see original document page 155</formula> (d) causar bromação do composto da Fórmula (xv) para produzir um composto da seguinte Fórmula (xvi), <formula>formula see original document page 155</formula> (e) reagir o composto da Fórmula (xvi) com K2Fe(CO)4 para produzir um composto da seguinte fórmula (vi), <formula>formula see original document page 155</formula> (f) causar aminação redutiva do composto da Fórmula (vi) pela reação do composto da Fórmula (vi) com NHRiR2, em que R] e R2 são definidos como acima, para produzir o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que ainda compreende: (g) converter o arilbiciclo[3.1.0]hexilamina a um sal farmaceuticamente aceitável.

35. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste de: N,N-dimetil-l-jp-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 1- (3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 1 -(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 1 -(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-1 -p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3 - amina; N,N-dimetil-l-/?-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; l-(3,4- diclorofenil)biciclo[3. 1.0]hexan-3-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo [3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-l-(naftalen-l- il)biciclo[3.1.0]hexan-3 -amina; Ν,Ν-dimetil-1 -(naftalen-1 - il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-1 -(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan- 3-amina; 5-p->tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-ρ- tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N,N-dimetil-5-p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2- amina; 5-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 5-(3,4-diclorofenil)- N-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 5-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-(naftalen-1 - il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N,N-dimetil-5-(naftalen-l- il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan- 2-amina; N,N-dimetil-5-(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; (1R,5R)- 1 -(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 S,5 S)-1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (lR,3S,5R)-l-(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 R,3R,5R)-1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3, 1.0]hexan-3-amina; (lR,5R)-l-(naftalen- lil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 S,5S)-1 -(naftalen-1 -il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 R,3 S,5R)-1 -(naftalen-1 -il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; e (lR,3R,5R)-l-(naftalen-l-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina, e sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas, e combinações destes.

36. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 35 e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.

37. Composição neurobiologicamente ativa eficaz para inibir a absorção celular de um ou mais neurotransmissores de amina biogênica selecionados de norepinefrina, serotonina e dopamina em um paciente mamífero, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, enanciômero, polimorfo, solvato, hidrato, pró-droga, ou combinação destes, selecionados do grupo que consiste de: Ν,Ν-dimetil-1 -p-tolilbiciclo [3.1.0]hexan-2-amina; 1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-l-/?-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3- amina; Ν,Ν-dimetil-1 -p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; 1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3,1.0]hexan-3-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo [3.1.0]hexan-3 -amina; 1 -(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-l-(naftalen- lil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N,N-dimetil-l-(naftalen-l- il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-1 -(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0] hexan-3-amina; 5-/>tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-/?- tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N,N-dimetil-5-/?-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2- amina; 5-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 5-(3,4-diclorofenil)- N-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 5-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-(naftalen-1 - il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N,N-dimetil-5-(naftalen-l- il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-(naftalen-2-il)biciclo[3.1. Ojhexan-2-amina; N,N-dimetil-5-(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; (1R,5R)- 1 -(3,4-diclorofenil)biciclo [3.1.0]hexan-3-amina; (1 S,5 S)-1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 R,3 S,5R)-1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 R,3R,5R)-1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (lR,5R)-l-(naftalen- lil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 S,5S)-1 -(naftalen-1 -il)biciclo[3.1.0] hexan- 3-amina; (lR,3S,5R)-l-(naftalen-l-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; e (1R,3R,5R)-1-(naftalen-l-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

38. Composição neurobiologicamente ativa de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que a absorção celular é inibida em uma célula ou tecido do mamífero.

39. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: Ν,Ν-dimetil-1 -/?-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-l-/?-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3- amina; Ν,Ν-dimetil-1 -p-tolilbiciclo [3.1.0]hexan-3 -amina; 1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-l-(naftalen- lil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; Ν,Ν-dimetil-1 -(naftalen-1 - il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-l-(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan- 3-amina; 5-p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-/?- tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N,N-dimetil-5-p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2- amina; 5-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 5-(3,4-diclorofenil)- N-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; 5-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-(naftalen-l- il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N,N-dimetil-5-(naftalen- lil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan- 2-amina; e N,N-dimetil-5-(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina, e sais aceitáveis farmaceuticamente, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas, e combinações destes.

40. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 39 e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.

41. Composição neurobiologicamente ativa eficaz para inibir a absorção celular de um ou mais neurotransmissores de amina biogênica selecionados de norepinefrina, serotonina, e dopamina em um paciente mamífero, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, enanciômero, polimorfo, solvato, hidrato, pró-droga, ou combinação destes, selecionados do grupo que consiste de: N,N-dimetil-l-p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-1-p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3- amina; Ν,Ν-dimetil-1 -p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-3 -amina; 1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; 1 -(3,4-diclorofenil)-N- metilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; l-(3,4-diclorofenil)-N,N- dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-1-(naftalen- lil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; Ν,Ν-dimetil-1 -(naftalen-1 - il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; N-metil-1 -(naftalen-2-il)biciclo[3.1.0]hexan- 3-amina; 5-p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; N-metil-5-ρ- tolilbiciclo[3.1.0]hexan-2-amina; e N,N-dimetil-5-p-tolilbiciclo[3.1.0]hexan- 2-amina, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

42. Composição neurobiologicamente ativa de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que a absorção celular é inibida em uma célula ou tecido do mamífero.

43. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: (lR,5R)-l-(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3- amina; (1 S,5S)-1 -(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 R,3 S,5R)- 1 -(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 R,3R,5R)-1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 R,5R)-1 -(naftalen-1 - il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 S,5S)-1 -(naftalen-1 -il)biciclo[3.1.0]hexan- 3-amina; (IR,3S,5R)-1 -(naftalen-1 -il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; e (lR,3R,5R)-l-(naftalen-l-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina, e sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, pró-drogas, e combinações destes.

44. Composição neurobiologicamente ativa eficaz para inibir a absorção celular de um ou mais neurotransmissores de amina biogênica selecionados de norepinefrina, serotonina, e dopamina em um paciente mamífero, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, enanciômero, polimorfo, solvato, hidrato, pró-droga, ou combinação destes, selecionados do grupo que consiste de: (1 R,5R)-1 -(3,4-diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 S,5 S)-1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1,0]hexan-3-amina; (1 R,3 S,5R)-1 -(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (lR,3R,5R)-l-(3,4- diclorofenil)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 R,5R)-1 -(naftalen-1 - il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; (1 S,5 S)-1 -(naftalen-1 -il)biciclo[3.1.0]hexan- 3-amina; (1 R,3 S,5R)-1 -(naftalen-1 -il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina; e (IR,3R,5R)-1-(naftalen-l-il)biciclo[3.1.0]hexan-3-amina, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

45. Composição neurobiologicamente ativa de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que a absorção celular é inibida em uma célula ou tecido do mamífero.

46. Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central (CNS) em um paciente mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz de uma composição como definida na reivindicação 37, 41, ou 44 suficiente para tratar ou prevenir o dito distúrbio de CNS, ou para aliviar um ou mais sintomas associados com o distúrbio de CNS.

47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de CNS é depressão.

48. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de CNS é um distúrbio de ansiedade.

49. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de CNS é um distúrbio de déficit de atenção.

50. Método para a fabricação de um composto, dito composto sendo l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina, caracterizado pelo fato de ser de acordo com o seguinte esquema de reação: <formula>formula see original document page 161</formula> ou um esquema de reação equivalente em que a etapa (a) é qualquer etapa de ciclopropanação realizada sob condições de base; etapa (b) inclui qualquer processo de hidrólise e ciclização realizado sob as condições ácidas adequadas; etapa (c) é qualquer etapa de redução usando um agente de redução adequado; etapa (d) é qualquer etapa de halogenação usando um agente de halogenação adequado; etapa (e) é qualquer etapa de alquilação realizada sob condições básicas; etapa (f) é qualquer etapa de hidrólise realizada sob condições básicas; e a etapa (g) é qualquer etapa da aminação redutiva usando uma amina adequada, em que Ar é uma fenila, uma nafltila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila C].8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, halo alquila (C].8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcóxi C1.3, alquila Ct.3 alcóxi (Ci_3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoila C1.3, halo alcoxila (Cl-3), alquil amino Ci.8, e di(Ci.8)alquilamino, e Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cwo não substituída, cicloalquila C3.8, alquenila C2-io, e alquinila C3.io, e alquila Cmo substituído, alquenila C3-10 e alquinila C3-I0 em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi Ci.6, aril alcóxi Ci.β substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila Ci.6, alquila Ci. 6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C 1-4, e haloalcóxi Cm.

51. Método para a fabricação de um composto, dito composto sendo l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina quiral, caracterizado pelo fato de ser de acordo com o seguinte esquema de reação: <formula>formula see original document page 162</formula> ou um esquema de reação equivalente em que a etapa (a) é qualquer etapa de ciclopropanação realizada sob condições de base; etapa (b) inclui qualquer processo de hidrólise e ciclização realizado sob condições ácidas adequadas; etapa (c) é qualquer etapa de redução usando um agente de redução adequado; etapa (d) é qualquer etapa de halogenação usando um agente de halogenação adequado; etapa (e) é qualquer etapa de alquilação realizada sob condições básicas; etapa (f) é qualquer etapa de hidrólise realizada sob condições básicas; etapa (g) é qualquer etapa da aminação redutiva usando uma amina adequada; e a etapa (h) é qualquer método adequado da resolução ou separação quiral, em que Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila Ci.8, alquenila C2.8, alquinila C2_8, halo alquila (Ci_8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcóxi Ci_3, alquila Cj.3 alcóxi (C1.3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoila C].3, halo alcoxila (Cl-3), alquil amino Ci.8, e di(Ci_8)alquilamino, e Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cm0 não substituída, cicloalquila C3.8, alquenila C2.i0, e alquinila C3.io, e alquila Cmo substituída, alquenila C3_io e alquinila C3-I0 em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi Ci_6, aril alcóxi C].6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila C 1.6, alquila C]. 6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C].4, e haloalcóxi Cm.

52. Método para a fabricação de um composto, dito composto sendo l-arilbiciclo[3.1.0]hexan-3-amina quiral, caracterizado pelo fato de ser de acordo com o seguinte esquema de reação: <formula>formula see original document page 164</formula> ou um esquema de reação equivalente em que a etapa (a) é qualquer etapa de ciclopropanação realizada sob condições de base; etapa (b) inclui qualquer processo de hidrólise e ciclização realizado sob condições ácidas adequadas; etapa (c) é qualquer etapa de redução usando um agente de redução adequado; etapa (d) é qualquer etapa de halogenação usando um agente de halogenação adequado; etapa (e) é qualquer etapa de alquilação realizada sob condições básicas; etapa (f) é qualquer etapa de hidrólise realizada sob condições básicas; etapa (g) é qualquer etapa da aminação redutiva usando uma amina adequada; e a etapa (h) é qualquer método adequado da resolução ou separação quiral, em que Ar é uma fenila, uma naftila ou um grupo heterociclo arila que é substituído ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, -NO2, -CN, -NH2, alquila C^8, alquenila C2.8, alquinila C2.8, halo alquila (C1 _8), hidróxi, trifluorometila, cicloalquila C3.8, alcóxi C,.3, alquila Cn3 alcóxi(C,.3), carbóxi alquila (Cl-3), alcanoila Cm, halo alcoxila (Cl-3), alquil amino Ci.8, e di(C,.8)alquilamino, e R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C não substituído, cicloalquila C3.8, alquenila C2-io, e alquinila C3.10, e alquila Cmo substituída, alquenila C3.]0e alquinila C3.i0em que o substituinte é um ou mais de hidróxi, ciano, halogênio, alcóxi C1-6, aril alcóxi C1-6 substituído, arilóxi, arilóxi substituído por um ou mais halogênios, alquila C 1.6, alquila Ci_6 independentemente substituído por um ou mais de ciano e halogênio, alcóxi C 1-4, e haloalcóxi C1.4.