RU2009121553A - Новые арилбицикло[3.1.0]гексиламины и способы и композиции для их получения и применения - Google Patents

Новые арилбицикло[3.1.0]гексиламины и способы и композиции для их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2009121553A
RU2009121553A RU2009121553/04A RU2009121553A RU2009121553A RU 2009121553 A RU2009121553 A RU 2009121553A RU 2009121553/04 A RU2009121553/04 A RU 2009121553/04A RU 2009121553 A RU2009121553 A RU 2009121553A RU 2009121553 A RU2009121553 A RU 2009121553A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amine
hexane
bicyclo
hexan
alkyl
Prior art date
Application number
RU2009121553/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Фил СКОЛНИК (US)
Фил СКОЛНИК
Чжэньмин ЧЭНЬ (US)
Чжэньмин ЧЭНЬ
Дзи ЯНГ (US)
Дзи ЯНГ
Original Assignee
Дов Фармасьютикал, Инк. (Us)
Дов Фармасьютикал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дов Фармасьютикал, Инк. (Us), Дов Фармасьютикал, Инк. filed Critical Дов Фармасьютикал, Инк. (Us)
Publication of RU2009121553A publication Critical patent/RU2009121553A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Abstract

1. Соединение следующей формулы I ! формула I ! ! и его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, полиморфы, сольваты, гидраты, пролекарства и их комбинации, ! где Ar представляет собой фенильную, нафтильную или арильную гетероциклическую группу, незамещенную или содержащую в качестве одного или более заместителей фтор, хлор, бром, иод, -NO2-, -CN-, -NH2-, C1-8 алкил, С2-8 алкенил, C2-8 алкинил, галоген(C1-8)алкил, гидрокси, трифторметил, С3-8 циклоалкил, C1-3 алкоксил, C1-3 алкокси(C1-3)алкил, карбокси(C1-3)алкил, C1-3 алканоил, галоген(C1-3)алкоксил, C1-8 алкиламино- или ди(С1-8)алкиламино группу; а ! R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или , ! где R6 и R7 независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-10 алкила, С3-8 циклоалкила, C2-10 алкенила, и С3-10 алкинила и замещенного C1-10 алкила, С3-10 алкенила и С3-10 алкинила, где заместитель представляет собой одну или более групп, выбранных из гидрокси, циано, галогено групп, С1-6 алкокси, арила, содержащего в качестве заместителя С1-6 алкокси, арилокси, арилокси, содержащей в качестве заместителя один или более галогенов, С1-6 алкил, С1-6 алкил, независимо замещенный одной или более циано и галогено группами, C1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси; ! при условии, что только один из R1, R2, R3, R4 и R5 является и должен быть . ! 2. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой 4-метилфенильную или 3,4-дихлорфенильную группу, R4 и R5 представляют собой водород, a R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород или , где R6 и R7 независимо выбирают из водорода и метила при условии, что только один из R1, R2, R3 является и должен быть . ! 3. Соединение по п.2, которое выбирают из группы, включающей: 1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-1-n-толилб�

Claims (52)

1. Соединение следующей формулы I
формула I
Figure 00000001
и его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, полиморфы, сольваты, гидраты, пролекарства и их комбинации,
где Ar представляет собой фенильную, нафтильную или арильную гетероциклическую группу, незамещенную или содержащую в качестве одного или более заместителей фтор, хлор, бром, иод, -NO2-, -CN-, -NH2-, C1-8 алкил, С2-8 алкенил, C2-8 алкинил, галоген(C1-8)алкил, гидрокси, трифторметил, С3-8 циклоалкил, C1-3 алкоксил, C1-3 алкокси(C1-3)алкил, карбокси(C1-3)алкил, C1-3 алканоил, галоген(C1-3)алкоксил, C1-8 алкиламино- или ди(С1-8)алкиламино группу; а
R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или
Figure 00000002
,
где R6 и R7 независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-10 алкила, С3-8 циклоалкила, C2-10 алкенила, и С3-10 алкинила и замещенного C1-10 алкила, С3-10 алкенила и С3-10 алкинила, где заместитель представляет собой одну или более групп, выбранных из гидрокси, циано, галогено групп, С1-6 алкокси, арила, содержащего в качестве заместителя С1-6 алкокси, арилокси, арилокси, содержащей в качестве заместителя один или более галогенов, С1-6 алкил, С1-6 алкил, независимо замещенный одной или более циано и галогено группами, C1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси;
при условии, что только один из R1, R2, R3, R4 и R5 является и должен быть
Figure 00000003
.
2. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой 4-метилфенильную или 3,4-дихлорфенильную группу, R4 и R5 представляют собой водород, a R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород или
Figure 00000003
, где R6 и R7 независимо выбирают из водорода и метила при условии, что только один из R1, R2, R3 является и должен быть
Figure 00000003
.
3. Соединение по п.2, которое выбирают из группы, включающей: 1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N,N-dirnethyl-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-methyl-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; и 5-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин, и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, полиморфы, сольваты, гидраты, пролекарства и их комбинации.
4. Соединение по п.3, которое выбирают из 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амина и его фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, полиморфов, сольватов, гидратов, пролекарств и их комбинаций.
5. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой нафтил, R2, R4 и R5 представляют собой водород, a R1 и R3 независимо представляют собой водород или
Figure 00000003
, где R6 и R7 независимо выбирают из водорода и метила при условии, что только один из R1 и R3 является и должен быть
Figure 00000003
.
6. Соединение по п.5, которое выбирают из группы, включающей: N-метил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N,N-диметил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-5-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; и N,N-диметил-5-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин, и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, полиморфы, сольваты, гидраты, пролекарства и их комбинации.
7. Соединение по п.6, которое выбирают из N-метил-1-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амина и его фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, полиморфов, сольватов, гидратов, пролекарств и их комбинаций.
8. Соединение по п.6, которое выбирают из N-метил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амина и его фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, полиморфов, сольватов, гидратов, пролекарств и их комбинаций.
9. Соединение по п.6, которое выбирают из N,N-диметил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амина и его фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, полиморфов, сольватов, гидратов, пролекарств и их комбинаций.
10. Фармацевтическая композиция, включющая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или среду.
11. Фармацевтическая композиция, включющая терапевтически эффективное количество соединения по п.3 и фармацевтически приемлемый носитель или среду.
12. Фармацевтическая композиция, включющая терапевтически эффективное количество соединения по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель или среду.
13. Выделенный (+) энантиомер соединения по п.1, по существу, свободный от его соответствующего (-) энантиомера.
14. Выделенный (-) энантиомер соединения по п.1, по существу, свободный от его соответствующего (+) энантиомера.
15. Нейробиологически активная композиция, эффективно ингибирующая поглощение клетками одного или более биогенных аминов-нейротрансмиттеров, выбираемых из норэпинефрина, серотонина и допамина, у субъектов-млекопитающих, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, полиморф, сольват, гидрат, пролекарство и их комбинацию, выбираемые из группы, включающей: 1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-диметил-3-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; и 5-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
16. Нейробиологически активная композиция по п.15, в которой поглощение клетками ингибируется в клетке или ткани млекопитающего.
17. Нейробиологически активная композиция, эффективно ингибирующая поглощение клетками одного или более биогенных аминов-нейротрансмиттеров, выбираемых из норэпинефрина, серотонина и допамина, у субъектов-млекопитающих, включающая соединение или фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, полиморф, сольват, гидрат, пролекарство и их комбинацию, выбираемые из группы, включающей: N-метил-1-(нафталин-1-ил)бицикло [3.1.0]гексан-3-амин; N,N-диметил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-5-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; и N,N-диметил-5-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
18. Нейробиологически активная композиция по п.17, в которой поглощение клетками ингибируется в клетке или ткани млекопитающего.
19. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы (ЦНС) у субъекта-млекопитающего, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.3 или 6, достаточного для лечения или предотвращения указанного расстройства ЦНС или облегчения одного или более симптомов, ассоциированных с расстройством ЦНС.
20. Способ по п.19, в котором расстройство ЦНС представляет собой депрессию.
21. Способ по п.19, в котором расстройство ЦНС представляет собой тревожное расстройство.
22. Способ по п.19, в котором расстройство ЦНС представляет собой дефицитарное расстройство внимания.
23. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы (ЦНС) у субъекта-млекопитающего, включающий введение указанному субъекту эффективного количества композиции по пп.11, 12, 15 или 17, достаточного для лечения или предотвращения указанного расстройства ЦНС или облегчения одного или более симптомов, ассоциированных с расстройством ЦНС.
24. Способ по п.23, в котором расстройство ЦНС представляет собой депрессию.
25. Способ по п.23, в котором расстройство ЦНС представляет собой тревожное расстройство.
26. Способ по п.23, в котором расстройство ЦНС представляет собой дефицитарное расстройство внимания.
27. Способ получения арилбицикло[3.1.0]гексиламина следующей формулы II
формула II
Figure 00000004
где Ar представляет собой фенильную, нафтильную или арильную гетероциклическую группу, незамещенную или содержащую в качестве одного или более заместителей фтор, хлор, бром, иод, -NO2-, -CN-, -NH2-, С1-8 алкил, C2-8 алкенил, C2-8 алкинил, галоген(С1-8)алкил, гидрокси, трифторметил, С3-8 циклоалкил, C1-3 алкоксил, C1-3 алкокси(C1-3)алкил, карбокси(C1-3)алкил, C1-3 алканоил, галоген(C1-3)алкоксил, С1-8 алкиламино-, и ди(С1-8)алкиламино группу; a R1 и R2 независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-10 алкила, С3-8 циклоалкила, C2-10 алкенила, и С3-10 алкинила, и замещенного C1-10 алкила, С3-10 алкенила и С3-10 алкинила, где заместитель представляет собой одну или более групп, выбранных из гидрокси, циано, галогено групп, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси, содержащей в качестве заместителя арил, арилокси, арилокси, содержащей в качестве заместителя один или более галогенов, С1-6 алкил, С1-6 алкил, независимо замещенный одной или более циано и галогено группами, C1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси, включающий стадии:
(a) проведение реакции сочетания соединения следующей формулы (i)
Figure 00000005
, где Ar соответствует определению выше, с пропаргиловым спиртом с получением соединения следующей формулы (ii)
Figure 00000006
;
(b) окисление соединения формулы (ii) с получением соединения следующей формулы (iii)
Figure 00000007
(c) осуществление реакции соединения формулы (iii) с
Figure 00000008
с получением соединения следующей формулы (iv)
Figure 00000009
;
(d) осуществление ацилирования с последующей циклизацией (образованием кольца) и удалением защитных групп у соединения формулы (iv) с получением соединения следующей формулы (v)
Figure 00000010
; и
(e) осуществление восстановительного аминирования соединения формулы (v) путем реагирования соединения формулы (v) с NHR1R2, где R1 и R2 соответствуют определениям выше, с получением арилбицикло[3.1.0]гексиламина.
28. Способ по п.27, дополнительно включающий:
(f) конверсию арилбицикло[3.1.0]гексиламина в фармацевтически приемлемую соль.
29. Способ получения арилбицикло[3.1.0]гексиламина следующей формулы III
формула III
Figure 00000011
где Ar представляет собой фенильную, нафтильную или арильную гетероциклическую группу, незамещенную или содержащую в качестве одного или более заместителей фтор, хлор, бром, иод, -NO2-, -CN-, -NH2, С1-8 алкил, C2-8 алкенил, С2-8 алкинил, галоген(С1-8)алкил, гидрокси, трифторметил группу, С3-8 циклоалкил, C1-3 алкоксил, C1-3 алкокси(C1-3)алкил, карбокси(C1-3)алкил, C1-3 алканоил, галоген(C1-3)алкоксил, С1-8 алкиламино-, и ди(С1-8)алкиламино группу; a R1 и R2 независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-10 алкила, С3-8 циклоалкила, С2-10 алкенила, и С3-10 алкинила, и замещенного C1-10 алкила, С3-10 алкенила и С3-10 алкинила, где заместитель представляет собой одну или более групп, выбранных из гидрокси, циано, галогено группы, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси, содержащей в качестве заместителя арил, арилокси, арилокси, содержащей в качестве заместителя один или более галогенов, С1-6 алкил, С1-6 алкил, независимо замещенный одной или более циано и галогено группами, C1-4 алкокси и C1-4 галогеналкокси включающий стадии:
(a) проведение реакции сочетания соединения следующей формулы (i),
Figure 00000005
, где Ar соответствует определению выше, с пропаргиловым спиртом с получением соединения следующей формулы (ii)
Figure 00000012
;
(b) окисление соединения формулы (ii) с получением соединения следующей формулы (iii)
Figure 00000013
(c) осуществление реакции соединения формулы (iii) с
Figure 00000014
с получением соединения следующей формулы (iv)
Figure 00000015
;
(d) осуществление циклизации (образование кольца) в соединении формулы (iv) с получением соединения следующей формулы (vi)
Figure 00000016
; и
(e) осуществление восстановительного аминирования соединения формулы (vi) путем реагирования соединения формулы (vi) с NHR1R2, где R1 и R2 соответствуют определениям выше, с получением арилбицикло[3.1.0]гексиламина.
30. Способ по п.29, дополнительно включающий:
(f) конверсию арилбицикло[3.1.0]гексиламина в фармацевтически приемлемую соль.
31. Способ получения арилбицикло[3.1.0]гексиламина следующей формулы IV
формула IV
Figure 00000017
где Ar представляет собой фенильную, нафтильную или арильную гетероциклическую группу, незамещенную или содержащую в качестве одного или более заместителей фтор, хлор, бром, иод, -NO2-, -CN-, -NH2-, C1-8 алкил, С2-8 алкенил, C2-8 алкинил, галоген(C1-8)алкил гидрокси, трифторметил, С3-8 циклоалкил, С1-3 алкоксил, С1-3 алкокси(С1-3)алкил, карбокси(С1-3)алкил, С1-3 алканоил, галоген(С1-3)алкоксил, C1-8 алкиламино-, и ди(C1-8)алкиламино группу; a R1 и R2 независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-10 алкила, С3-8 циклоалкила, C2-10 алкенила, и С3-10 алкинила, и замещенного C1-10 алкила, С3-10 алкенила и С3-10 алкинила, где заместитель представляет собой одну или более групп, выбранных из гидрокси, циано, галогено групп, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси, содержащей в качестве заместителя арил, арилокси, арилокси, содержащей в качестве заместителя один или более галогенов, С1-6 алкил, С1-6 алкил, независимо замещенный одной или более циано и галогено группами, С1-4 алкокси и C1-4 галогеналкокси, включающий стадии:
(a) проведение реакции сочетания соединения следующей формулы (i)
Figure 00000018
, где Ar соответствует определению выше, а Х представляет собой Br или I, с 3-метокси-2-циклопентен-1-оном с получением соединения следующей формулы (vii)
Figure 00000019
;
(b) восстановление соединения формулы (vii) с получением соединения следующей формулы (viii)
Figure 00000020
,
(c) осуществление циклопропанирования (образование циклопропанового кольца) соединения формулы (viii) с получением соединения следующей формулы (ix)
Figure 00000021
;
(d) окисление соединения формулы (ix) с получением соединения следующей формулы (х)
Figure 00000022
и
(e) осуществление восстановительного аминирования соединения формулы (vi) путем реагирования соединения формулы (х) с NHR1R2, где R1 и R2 соответствуют определениям выше, с получением арилбицикло[3.1.0]гексиламина.
32. Способ по п.31, дополнительно включающий:
(f) конверсию арилбицикло[3.1.0]гексиламина в фармацевтически приемлемую соль.
33. Способ получения арилбицикло[3.1.0]гексиламина следующей формулы III
формула III
Figure 00000011
где Ar представляет собой фенильную, нафтильную или арильную гетероциклическую группу, незамещенную или содержащую в качестве одного или более заместителей фтор, хлор, бром, иод, -NO2-, -CN-, -NH2-, C1-8 алкил, С2-8 алкенил, С2-8 алкинил, галоген(С1-8)алкил, гидрокси, трифторметил, С3-8 циклоалкил, C1-3 алкоксил, С1-3 алкокси(С1-3)алкил, карбокси(С1-3)алкил, С1-3 алканоил, галоген(С1-3)алкоксил, C1-8 алкиламино-, и ди(С1-8)алкиламино группу; a R1 и R2 независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-10 алкила, С3-8 циклоалкила, С2-10 алкенила, и С3-10 алкинила, и замещенного C1-10 алкила, С3-10 алкенила и С3-10 алкинила, где заместитель представляет собой одну или более группу, выбранную из гидрокси, циано, галогено групп, С1-6 алкокси, C1-6 алкокси, содержащей в качестве заместителя арил, арилокси, арилокси, содержащей в качестве заместителя один или более галогенов, C1-6 алкил, C1-6 алкил, независимо замещенный одной или более циано и галогено группами, C1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси, включающий стадии:
(а) осуществление реакции соединения следующей формулы (xi)
Figure 00000023
, где Ar соответствует определению выше, с эпихлоргидрином или его энантиомером с получением соединения следующей формулы (xii)
Figure 00000024
, или его энантиомера или диастереомера, или соединения следущей формулы (xiii)
Figure 00000025
(b) проведение гидролиза и циклизации (образование кольца) соединения формулы (xii), или его энантиомера или диастереомера, или соединения формулы (xiii) с получением соединения следующей формулы (xiv)
Figure 00000026
;
(c) восстановление соединения формулы (xiv) с получением соединения следующей формулы (xv)
Figure 00000027
,
(d) осуществление бромирования соединения формулы (xv) с получением соединения следующей формулы (xvi)
Figure 00000028
;
(e) осуществление реакции соединения формулы (xvi) с K2Fe(СО)4 с получением соединения следующей формулы (vi)
Figure 00000016
; и
(f) осуществление восстановительного аминирования соединения формулы (vi) путем реагирования соединения формулы (vi) с NHR1R2, где R1 и R2 соответствуют определениям выше, с получением арилбицикло[3.1.0]гексиламина.
34. Способ по п.33, дополнительно включающий:
(g) конверсию арилбицикло[3.1.0]гексиламина в фармацевтически приемлемую соль.
35. Соединение, выбираемое из группы, включающей: N,N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N,N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N,N-диметил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; (1R,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1S,5S)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3S,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3R,5R)-1-(3,4дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1S,5S)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3S,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; и (1R,3R,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин, и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, полиморфы, сольваты, гидраты, пролекарства и их комбинации.
36. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.35 и фармацевтически приемлемый носитель или среду.
37. Нейробиологически активная композиция, эффективно ингибирующая поглощение клетками одного или более биогенных аминов-нейротрансмиттеров, выбираемых из норэпинефрина, серотонина и допамина, у субъектов-млекопитающих, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, полиморф, сольват, гидрат, пролекарство и их комбинацию, выбираемые из группы, включающей: N,N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N,N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N,N-диметил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1,0]гексан-3-амин; 5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; (1R,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1S,5S)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3S,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3R,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1,0]гексан-3-амин; (1S,5S)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3S,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; и (1R,3R,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
38. Нейробиологически активная композиция по п.37, в которой поглощение клетками ингибируется в клетке или ткани млекопитающего.
39. Соединение, выбираемое из группы, включающей: N,N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1,0]гексан-2-амин; N-метил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N,N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N,N-диметил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1,0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)-N,N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 5-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N,N-диметил-5-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; и N,N-диметил-5-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин, и его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, полиформы, сольваты, гидраты, пролекарства и их комбинации.
40. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.39 и фармацевтически приемлемый носитель или среду.
41. Нейробиологически активная композиция, эффективно ингибирующая поглощение клетками одного или более биогенных аминов-нейротрансмиттеров, выбираемых из норэпинефрина, серотонина и допамина, у субъектов-млекопитающих, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, полиморф, сольват, гидрат, пролекарство и их комбинацию, выбираемые из группы, включающей:
N,N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N,N-диметил-1-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-метилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 1-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диметилбицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N,N-диметил-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; N-метил-1-(нафталин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; 5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; N-метил-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амин; и N,N-диметил-5-n-толилбицикло[3.1.0]гексан-2-амина, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
42. Нейробиологически активная композиция по п.41, в которой поглощение клетками ингибируется в клетке или ткани млекопитающего.
43. Соединение, выбираемое из группы, включающей:
(1R,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1S,5S)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3S,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3R,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1S,5S)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3S,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; и (1R,3R,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин, и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, полиформы, сольваты, гидраты, пролекарства и их комбинации.
44. Нейробиологически активная композиция, эффективно ингибирующая поглощение клетками одного или более биогенных аминов-нейротрансмиттеров, выбираемых из норэпинефрина, серотонина и допамина, у субъектов-млекопитающих, включающая соединение или фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, полиморф, сольват, гидрат, пролекарство и их комбинацию, выбираемые из группы, включающей:
(1R,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1S,5S)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3S,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3R,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1S,5S)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; (1R,3S,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин; и (1R,3R,5R)-1-(нафталин-1-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-амин, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
45. Нейробиологически активная композиция по п.44, в которой поглощение клетками ингибируется в клетке или ткани млекопитающего.
46. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы (ЦНС) у субъекта-млекопитающего, включающий введение указанному субъекту эффективного количества композиции по пп.37, 41 или 44, достаточного для лечения или предотвращения указанного расстройства ЦНС или облегчения одного или более симптомов, ассоциированных с расстройством ЦНС.
47. Способ по п.46, в котором расстройство ЦНС представляет собой депрессию.
48. Способ по п.46, в котором расстройство ЦНС представляет собой тревожное расстройство.
49. Способ по п.46, в котором расстройство ЦНС представляет собой дефицитарное расстройство внимания.
50. Способ получения 1-арилбицикло[3.1.0]гексан-3-амина согласно следующей схеме реакции
Figure 00000029
или эквивалентной схеме реакции, где стадия (а) представляет собой любую стадию циклопропанирования (образования циклопропанового кольца), проводимую в щелочных условиях; стадия (b) включает любой процесс гидролиза и циклизации (образования колец), проводимый в подходящих кислотных условиях; стадия (с) представляет собой любую стадию восстановления с помощью подходящего восстановителя; стадия (d) представляет собой любую стадию галогенирования с использованием подходящего галогенирующего агента; стадия (е) представляет собой любую стадию алкилирования, проводимую в щелочных условиях; стадия (f) представляет собой любую стадию гидролиза, проводимую в щелочных условиях; и стадия (g) представляет собой любую стадию восстановительного аминирования с помощью подходящего амина,
где Ar представляет собой фенильную, нафтильную или арильную гетероциклическую группу, незамещенную или содержащую в качестве одного или более заместителей фтор, хлор, бром, иод, -NO2-, -CN-, -NH2-, C1-8 алкил, C2-8 алкенил, C2-8 алкинил, галоген(С1-8)алкил, гидрокси, трифторметил, С3-8 циклоалкил, С1-3 алкоксил, С1-3 алкокси(С1-3)алкил, карбокси(С1-3)алкил, С1-3 алканоил, галоген(С1-3)алкоксил, C1-8 алкиламино-, и ди(С1-8)алкиламино-групп; a R1 и R2 независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-10 алкила, С3-8 циклоалкила, С2-10 алкенила, и С3-10 алкинила, и замещенного C1-10 алкила, С3-10 алкенила и С3-10 алкинила, где заместитель представляет собой одну или более групп, выбранных из гидрокси, циано, галогено групп, C1-6 алкокси, C1-6 алкокси, содержащей в качестве заместителя арил, арилокси, арилокси, содержащей в качестве заместителя один или более галогенов, C1-6 алкил, C1-6 алкил, независимо замещенный одной или более циано и галогено группами, C1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси.
51. Способ получения хирального 1-арилбицикло[3.1.0]гексан-3-амина согласно следующей схеме реакции
Figure 00000030
или эквивалентной схеме реакции, где стадия (а) представляет собой любую стадию циклопропанирования (образования циклопропанового кольца), проводимую в щелочных условиях; стадия (b) включает любой процесс гидролиза и циклизации (образования колец), проводимый в подходящих кислотных условиях; стадия (с) представляет собой любую стадию восстановления с помощью подходящего восстановителя; стадия (d) представляет собой любую стадию галогенирования с использованием подходящего галогенирующего агента; стадия (е) представляет собой любую стадию алкилирования, проводимую в щелочных условиях; стадия (f) представляет собой любую стадию гидролиза, проводимую в щелочных условиях; стадия (g) представляет собой любую стадию восстановительного аминирования с помощью подходящего амина; и стадия (h) представляет собой любой способ разделения или хирального разделения,
где Ar представляет собой фенильную, нафтильную или арильную гетероциклическую группу, незамещенную или содержащую в качестве одного или более заместителей фтор, хлор, бром, иод, -NO2-, -CN-, -NH2-, C1-8 алкил, C2-8 алкенил, C2-8 алкинил, галоген(С1-8)алкил, гидроксил, трифторметил, С3-8 циклоалкил, C1-3 алкоксил, C1-3 алкокси(C1-3)алкил, карбокси(C1-3)алкил, C1-3 алканоил, галоген(C1-3)алкоксил, 1-8 алкиламино-, и ди(С1-8)алкиламино группу; a R1 и R2 независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-10 алкила, С3-8 циклоалкила, C1-10 алкенила, и С2-10 алкинила, и замещенного C1-10 алкила, С3-10 алкенила и С3-10 алкинила, где заместитель представляет собой одну или более групп, выбранных из гидрокси, циано, галогено групп, C1-6 алкокси, C1-6 алкокси, содержащей в качестве заместителя арил, арилокси, арилокси, содержащей в качестве заместителя один или более галогенов, С1-6 алкил, C1-6 алкил, независимо замещенный одной или более циано и галогено группами, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси.
52. Способ получения хирального 1-арилбицикло[3.1.0]гексан-3-амина согласно следующей схеме реакции.
Figure 00000031
или эквивалентной схеме реакции, где стадия (а) представляет собой любую стадию циклопропанирования (образования циклопропанового кольца), проводимую в щелочных условиях; стадия (b) включает любой процесс гидролиза и циклизации (образования колец), проводимый в подходящих кислотных условиях; стадия (с) представляет собой любую стадию восстановления с помощью подходящего восстановителя; стадия (d) представляет собой любую стадию галогенирования с использованием подходящего галогенирующего агента; стадия (е) представляет собой любую стадию алкилирования, проводимую в щелочных условиях; стадия (f) представляет собой любую стадию гидролиза, проводимую в щелочных условиях; стадия (g) представляет собой любую стадию восстановительного аминирования с помощью подходящего амина; и стадия (h) представляет собой любой способ разделения или хирального разделения,
где Ar представляет собой фенильную, нафтильную или арильную гетероциклическую группу, незамещенную или содержащую в качестве одного или более заместителей фтор, хлор, бром, иод, -NO2-, -CN-, -NH2-, C1-8 алкил, С2-8 алкенил, С2-8 алкинил, галоген(С1-8)алкил, гидрокси, трифторметил, С3-8 циклоалкил, C1-3 алкоксил, C1-3 алкокси(C1-3)алкил, карбокси(C1-3)алкил, C1-3 алканоил, галоген(C1-3)алкоксил, C1-8 алкиламино-, и ди(С1-8)алкиламино группу; a R1 и R2 независимо выбирают из водорода, незамещенного C1-10 алкила, С3-8 циклоалкила, С2-10 алкенила, и С3-10 алкинила, и замещенного С1-10 алкила, С3-10 алкенила и С3-10 алкинила, где заместитель представляет собой одну или более групп, выбранных из гидрокси, циано, галогено групп, C1-6 алкокси, C1-6 алкокси, содержащей в качестве заместителя арил, арилокси, арилокси, содержащей в качестве заместителя один или более галогенов, C1-6 алкил, C1-6 алкил, независимо замещенный одной или более циано и галогено группами, С1-4 алкокси и C1-4 галогеналкокси.
RU2009121553/04A 2006-11-07 2007-11-07 Новые арилбицикло[3.1.0]гексиламины и способы и композиции для их получения и применения RU2009121553A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85766706P 2006-11-07 2006-11-07
US60/857,667 2006-11-07
US11/936,016 US8138377B2 (en) 2006-11-07 2007-11-06 Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US11/936,016 2007-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2009121553A true RU2009121553A (ru) 2011-01-27

Family

ID=39365134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009121553/04A RU2009121553A (ru) 2006-11-07 2007-11-07 Новые арилбицикло[3.1.0]гексиламины и способы и композиции для их получения и применения

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8138377B2 (ru)
EP (1) EP2086328A4 (ru)
JP (1) JP2010509334A (ru)
KR (1) KR20090079984A (ru)
BR (1) BRPI0718654A2 (ru)
CA (1) CA2705457A1 (ru)
RU (1) RU2009121553A (ru)
WO (1) WO2008057575A2 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
EP1915146A4 (en) 2005-07-27 2010-06-02 Dov Pharmaceutical Inc NOVEL 1-ARYL-3-AZABICYCLO [3.1.0] HEXANEES. PREPARATION AND USE FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISEASES
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20090069374A1 (en) * 2007-06-06 2009-03-12 Phil Skolnick Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments
BR112012000657A2 (pt) 2009-06-26 2016-11-16 Panacea Biotec Ltd novos azabicilohexanos
RU2617696C2 (ru) * 2012-02-17 2017-04-26 ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД Способы и соединения, которые можно использовать для синтеза антагонистов рецепторов орексина-2

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE800903A (fr) * 1973-06-14 1973-12-14 Babitsky Boris D Procede d'obtention de polymeres d'alcoyl-2 butadienes-1,3 ou de copolymeres d'alcoyl-2 butadienes-1,3-butadiene-1,3
JPS535994B2 (ru) * 1974-09-26 1978-03-03
US4196120A (en) * 1975-07-31 1980-04-01 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes, method of use and preparation of the same
US4231935A (en) * 1975-07-31 1980-11-04 American Cyanamid Company 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
US4088652A (en) * 1975-07-31 1978-05-09 American Cyanamid Company Acylazabicyclohexanes
US4131611A (en) * 1975-07-31 1978-12-26 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes
GB1532682A (en) * 1976-04-27 1978-11-22 Bristol Myers Co Process for the preparation of cephadroxil
GR72713B (ru) 1976-09-15 1983-12-01 American Cyanamid Co
US4118393A (en) * 1977-06-23 1978-10-03 American Cyanamid Company Phenyl azabicyclohexanones
US4118417A (en) * 1977-06-23 1978-10-03 American Cyanamid Company Process for resolving cis-1-substituted phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acids
IL65843A (en) 1977-08-11 1986-12-31 American Cyanamid Co Pharmaceutical compositions for the treatment of depression containing 3-aza-bicyclo(3.1.0)hexane derivatives and certain novel compounds of this type
CH644580A5 (de) * 1980-01-29 1984-08-15 Hoffmann La Roche Cyclohexen-derivate.
IL63968A (en) 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4435419A (en) * 1981-07-01 1984-03-06 American Cyanamid Company Method of treating depression using azabicyclohexanes
JPS58150526A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Ube Ind Ltd 光学活性プロパルギルアルコ−ル類およびその製法
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4521131A (en) * 1984-05-14 1985-06-04 Shell Offshore Inc. Lightweight semi-flexible dike
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US5198459A (en) * 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5075341A (en) * 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5130430A (en) * 1990-10-31 1992-07-14 Neurogen Corporation 2-substituted imidazoquinoxaline diones, a new class of gaba brain receptor ligands
US6204284B1 (en) * 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5232934A (en) * 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5556837A (en) * 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5762925A (en) * 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
BR9609872A (pt) * 1995-07-17 1999-03-23 Warner Lambert Co Hemi sal de cálcio de ácido (R-(R*R*)]-2-(4-fluorfenil-)-beta delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino) carbonil]-1H- pirrol-1heptanóico (atorvasta-tina)c ristalino
AUPN605795A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
EA000894B1 (ru) * 1995-11-16 2000-06-26 Эли Лилли Энд Компани Замещенные бициклогексанкарбоновые кислоты и их производные в качестве антагонистов рецептора возбуждающих аминокислот, способ их получения и применение
ZA969485B (en) * 1995-11-16 1998-05-12 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists.
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
US5911992A (en) * 1997-06-12 1999-06-15 A. Glenn Braswell Method for controlling weight with hypericum perforatum and garcinia cambogia
US6121261A (en) * 1997-11-19 2000-09-19 Merck & Co., Inc. Method for treating attention deficit disorder
ATE260896T1 (de) * 1997-12-05 2004-03-15 Eisai Co Ltd Donepezil polykristalle und verfharen zu ihrer herstellung
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6109269A (en) * 1999-04-30 2000-08-29 Medtronic, Inc. Method of treating addiction by brain infusion
US6372919B1 (en) * 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
AR037621A1 (es) * 2001-12-04 2004-11-17 Schering Corp Antagonistas de la hormona concentradora de melanina (mch), composiciones farmaceuticas, un proceso para elaborar una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos, solos o en combinacion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
US20040127541A1 (en) * 2002-07-31 2004-07-01 Janet Codd Bicifadine formulation
CA2498152C (en) * 2002-09-16 2012-01-10 Sepracor Inc. Treatment of cns disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine and its formamide
RU2005117630A (ru) * 2002-11-08 2006-01-20 Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) Полиморфы гидрохлорида бицифадина
ES2326980T3 (es) * 2003-10-02 2009-10-22 Schering Corporation Aminobenzimidazoles utiles como antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentrada de melamina (mch) para el tratamiento de la obesidad y desordenes asociados.
ES2380990T3 (es) 2004-02-23 2012-05-22 Glaxo Group Limited Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como moduladores de los receptores D3 de dopamina
CA2573772A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Schering Corporation Heterocyclyls as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders
CN101052393A (zh) 2004-08-18 2007-10-10 Dov药物公司 氮杂双环己烷的新型多晶型物
US20060223875A1 (en) * 2005-03-08 2006-10-05 Phil Skolnick Methods and compositions for production, formulation and use of 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
GB0507602D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1915146A4 (en) 2005-07-27 2010-06-02 Dov Pharmaceutical Inc NOVEL 1-ARYL-3-AZABICYCLO [3.1.0] HEXANEES. PREPARATION AND USE FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISEASES
WO2007022933A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Glaxo Group Limited Triazole derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
GB0517191D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517193D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008057575A2 (en) 2008-05-15
JP2010509334A (ja) 2010-03-25
EP2086328A2 (en) 2009-08-12
CA2705457A1 (en) 2008-05-15
KR20090079984A (ko) 2009-07-22
WO2008057575A3 (en) 2008-07-03
US8138377B2 (en) 2012-03-20
BRPI0718654A2 (pt) 2013-11-19
EP2086328A4 (en) 2011-03-16
US20080293822A1 (en) 2008-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009121553A (ru) Новые арилбицикло[3.1.0]гексиламины и способы и композиции для их получения и применения
RU2008107336A (ru) Новые 1-арил-з-азабицикло{3.1.0.} гексаны: получение и применение для лечения психоневрологических расстройств
JP2010509334A5 (ru)
JP5373405B2 (ja) 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
JP6592510B2 (ja) Ｐ２ｘ７調節因子
MX2015015893A (es) 2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidinas como agentes formadores de imagen.
RU2014138037A (ru) Способы получения (s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2- метансульфонилэтиламина
JP2008013556A (ja) 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
JP2818958B2 (ja) ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
JP2009538358A (ja) 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター
AR077960A1 (es) Derivados de benzamida n-sustituidos como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1)
JPS58105969A (ja) （＋）−２−〔１−（２，６−ジクロロフエノキシ）−エチル〕−１，３−ジアザシクロペント−２−エン
TWI725098B (zh) 藉由使用極性非質子性溶劑掌性解析n-[4-(1-胺基乙基)-苯基]-磺醯胺衍生物之方法
WO2013173779A1 (en) Process for making amino acid compounds
JPWO2015030010A1 (ja) ピロール誘導体の製造方法及びその中間体
ATE476417T1 (de) Verfahren zur herstellung von carvedilol
EP3010887A1 (en) Preparation of chiral 1-methyl-2,3,4,5-1h-benzodiazepines via asymmetric reduction of alpha-substituted styrenes
CN1172908C (zh) N-取代苄基或苯基芳香磺酰胺化合物及其用途
WO2014118606A2 (en) A novel process for the preparation of silodosin
HRP20161692T1 (hr) Ariletinil pirimidini
CN100371319C (zh) N-[2-(芳氧基）乙基]-2-（芳硫基）苄胺衍生物及制备方法和应用
FR2738569A1 (fr) Nouveaux derives naphtamide de 3 beta-amino azabicyclo octane ou nonane, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament antipsychotique
JP2019511512A (ja) ドロキシドパを製造するための改良された方法及びその中間体
RU2009104060A (ru) Новые оптически активные соединения фенилэтаноламинов и способ их получнеия
EP0718299B1 (fr) Ethers d'oximes tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20110314