CN1659135A - 适合用于治疗阿尔茨海默病或老年性痴呆的氟代苯甲酰胺 - Google Patents

适合用于治疗阿尔茨海默病或老年性痴呆的氟代苯甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的氟代苯甲酰胺衍生物，其中：R1是氢、(C1－C6)－烷基或羟基－(C1－C6)－烷基；R2是(C1－C6)－烷基、－CO－NR8R9、－(CH2) n－NR8R9、－(CH2) p－OR8或－(CH2) n－CN；R3选自氢、卤素、卤素－(C1－C6)－烷基、氰基、C1－C6－烷氧基或卤素－(C1－C6)－烷氧基；R4、R5、R6和R7是氢或氟，并且R4、R5、R6和R7中至少一个是氟；R8和R9相互独立地是氢或(C1－C6)－烷基；m是1、2或3；n是0、1、2或3；且p是1或2；以及其可药用的盐。通式(I)的化合物是选择性单胺氧化酶B抑制剂，因此，它们适合用于治疗阿尔茨海默病或老年性痴呆。

Description

适合用于治疗阿尔茨海默病或老年性痴呆的氟代苯甲酰胺
本发明涉及通式I的氟代苯甲酰胺衍生物：
Figure A0381366900071
其中：
R1是氢、(C1-C6)-烷基或羟基-(C1-C6)-烷基；
R2是(C1-C6)-烷基，
-CO-NR8R9，
-(CH2)n-NR8R9，
-(CH2)p-OR8，或
-(CH2)n-CN；
R3选自氢、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；
R4、R5、R6和R7是氢或氟，
并且R4、R5、R6和R7中至少一个是氟；
R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1、2或3；且
p是1或2；
及其可药用盐。
通式I的化合物是选择性单胺氧化酶B抑制剂。
单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是一种含黄素酶，负责对内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量胺例如苯基乙胺以及许多胺异生素进行氧化脱氨。该酶以两种形式存在，即MAO-A和MAO-B，它们由不同的基因编码(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988，85，4934-4938)，并且在组织分布、结构和底物特异性方面有差异。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有更高的亲和性；而MAO-B的天然底物是苯基乙胺和酪胺。据认为这两种同工型均可氧化多巴胺。MAO-B广泛分布于包括脑在内的多个器官中(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。脑MAO-B的活性似乎随年龄增长而增加。该活性增加已被归因于与衰老相关的神经胶质增生(C.J.Fowler等，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。此外，MAO-B的活性在阿尔茨海默病患者的脑中显著升高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol.1989，38，555-561)，而且已发现其在老年斑周围的星形胶质细胞中被高度表达(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。在此方面，由于MAO对一级单胺的氧化脱氨作用产生NH3、醛和H2O2，均为具有已确定或潜在毒性的物质，因此这表明用选择性MAO-B抑制剂治疗痴呆和帕金森病具有理论依据。抑制MAO-B导致多巴胺的酶失活减少，从而使多巴胺能神经元中的神经递质的有效性延长。与衰老、阿尔茨海默病和帕金森病相关的变性过程也可归因于由于MAO活性增加及因此由MAO-B导致的H2O2形成增加所造成的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可通过减少氧自由基的形成和升高脑中单胺水平发挥作用。
考虑到在上述神经系统疾病中涉及MAO-B，人们对获得可控制该酶活性的有效的和选择性抑制剂非常关注。一些已知的MAO-B抑制剂的药理学例如被D.Bentué-Ferrer等在CNS Drugs 1996，6，217-236中进行了讨论。不可逆性和非选择性MAO抑制剂活性的一个主要限制是需要遵守饮食禁忌，因为当摄入食用酪胺时会诱发高血压危象，并存在与其它药物相互作用的可能(D.M.Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，而这些不良事件较少与MAO、特别是MAO-B的可逆性和选择性抑制剂相关。因此，需要对该酶具有高选择性且无低选择性的不可逆性MAO抑制剂的典型不良副作用的MAO-B抑制剂。
因此，本发明的目的是提供必须具有上述有利性质的化合物。已发现本发明的式I化合物具有成为高选择性MAO-B抑制剂的潜能。本发明的主题还包括制备式I化合物的方法以及式I化合物在控制或预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病中的用途以及它们各自在制备相应药物中的用途。
无论所述的术语是单独出现还是组合出现，本专利申请中所用的通用术语的以下定义均适用。必须指出：除非上下文中明确说明，否则说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个(种)”和“这个(种)”也包括复数形式。
本申请中所用的术语“C1-C6-烷基”(“低级烷基”)表示含1至6个碳原子、优选含1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤素-(C1-C6)-烷基”或“卤素-(C1-C6)-烷氧基”分别意指在任何位置上被一个或多个此处所定义的卤素原子取代的此处所定义的低级烷基或低级烷氧基。卤素烷基的例子包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。“卤素烷氧基”包括三氟甲氧基。
“C1-C6-烷氧基”意指残基-O-R，其中R是此处所定义的低级烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“羟基-(C1-C6)-烷基”意指在任何位置上被一个或多个羟基取代的此处所定义的低级烷基。羟基烷基的例子有羟甲基。
化合物的“可药用盐”意指药学上可接受的盐，它们通常安全、无毒且不具有生物学上或其它方面所不期望的性质，并且具有所需的母体化合物的药理学活性。这些盐衍生自无机或有机的酸或碱。
应当理解：所有对可药用盐的提及均包括相同酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
在本发明的化合物中，优选某些式I化合物或其可药用盐。
式I化合物可被1、2或3个选自氢、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基的R3所取代。
R3优选选自卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基。
优选的式I化合物是其中R3是卤素或卤素-(C1-C6)-烷基的那些。尤其优选的是其中R3是氟或三氟甲基的那些式I化合物。优选的式I化合物是被一个R3取代的那些。
R2选自以下基团：(C1-C6)-烷基、-CO-NR8R9、-(CH2)n-NR8R9、-(CH2)p-OR8或-(CH2)n-CN。优选的是其中R2是-CO-NR8R9且R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基的式I化合物。尤其优选的是其中R2是-CO-NH2的那些式I化合物。
式I化合物是其中R4、R5、R6和R7是氢或氟并且其中R4、R5、R6或R7中至少一个是氟的那些。尤其优选的是其中R5是氟且R4、R6和R7是氢的式I化合物。
更优选的是其中R5是氟，R4、R6和R7是氢并且其中R2是-CO-NR8R9且R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基的式I化合物。
甚至更优选的是其中R5是氟，R4、R6和R7是氢，R2是-CO-NR8R9，R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基并且其中R3是氟的式I化合物。
以下是该类化合物的例子：
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，2-[4-(3-氟苄氧基)-2-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺，
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
(R)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，2-[4-(4-氟苄氧基)-2-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺，和
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺。
还优选的是其中R5是氟，R4、R6和R7是氢，R2是-CO-NR8R9，R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基并且其中R3是三氟甲基的式I化合物。
该类化合物的例子如下：
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺，和
(S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-苯甲酰胺。
另一组优选的式I化合物是其中R5是氟，R4、R6和R7是氢并且其中R2是-(CH2)p-OR8，R8是氢或(C1-C6)-烷基且p是1或2的那些。
因此，例子有(S)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺、2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺和2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺。
另一组优选的式I化合物是其中R5是氟，R4、R6和R7是氢并且其中R2是-(CH2)n-NR8R9，R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基且n是0、1、2或3的那些。
另一组优选的式I化合物是其中R5是氟，R4、R6和R7是氢并且其中R2是-(CH2)n-CN且n是0、1、2或3的那些。
还优选的是其中R4是氟且R5、R6和R7是氢的式I化合物。
更优选的是其中R4是氟，R5、R6和R7是氢并且其中R2是-CO-NR8R9且R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基的式I化合物。
尤其优选的是其中R4是氟，R5、R6和R7是氢，R2是-CO-NR8R9且R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基并且其中R3是氟的那些式I化合物。
该类化合物的例子如下：
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，2-[4-(4-氟苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺，
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，2-[4-(3-氟苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺，
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
(R)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，和
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺。
还优选的是其中R4是氟，R5、R6和R7是氢，R2是-CO-NR8R9且R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基并且其中R3是三氟甲基的式I化合物。
以下是该类化合物的例子：
2-[4-(4-三氟甲基苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺，和
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺。
还优选的是其中R4是氟，R5、R6和R7是氢并且其中R2是-(CH2)p-OR8，R8是氢或(C1-C6)-烷基且p是1或2的式I化合物。
还优选其中R4是氟，R5、R6和R7是氢并且其中R2是-(CH2)n-NR8R9，R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基且n是0、1、2或3的式I化合物。
还优选的式I化合物是其中R4是氟，R5、R6和R7是氢并且其中R2是-(CH2)n-CN且n是0、1、2或3的那些。
此外，还优选其中R3是氢的式I化合物。
还优选其中R4和R5均是氟且R6和R7是氢的式I化合物，例如以下化合物：
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，N-氨基甲酰基甲基-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，N-氰基甲基-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
(S)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺和2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺。
通式I的化合物及其可药用盐可如下制备：使式II化合物：
Figure A0381366900121
与式III化合物反应：
Figure A0381366900131
得到式IV化合物：
将其转化成式V化合物：
并与式VI化合物反应：
Figure A0381366900134
得到式I化合物：
并且如果需要，将式I化合物转化成可药用的盐。
根据本发明，通式I的化合物可以根据以下的流程图1制备：使式II化合物与式III的苄基溴于碳酸钾存在下进行反应，得到IV型化合物，然后将其与氢氧化钠溶液一起加热，形成V型的酸。
                        流程图1
Figure A0381366900141
或者，可以如流程图2所示制备酸V(其中R5＝R6＝F)，即将IIa型的苯酚O-苄基化得到IVa，其可以被邻位金属化(例如用BuLi锂化)、用二氧化碳停止反应，将反应混合物酸化，得到酸V。
                        流程图2
将酸V用羰基二咪唑(或其它适宜的活化剂)活化，然后与VI型的胺反应，得到式I化合物(流程图3)。
                          流程图3
用本身已知的方法并考虑待转化成盐的化合物的性质可以容易地制备式I化合物的可药用盐。无机酸或有机酸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适合用于形成碱性式I化合物的可药用盐。包含碱金属或碱土金属、例如钠、钾、钙、镁等的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适合用于形成酸性化合物的可药用盐。
正如以上已提及的，式I化合物及其可药用盐是单胺氧化酶B抑制剂，可用于治疗或预防MAO-B抑制剂对其可能有益的疾病。这些疾病包括急性和慢性神经系统病症、认知障碍和记忆缺陷。可治疗的神经系统病症有例如神经系统的创伤性或慢性变性过程，如阿尔茨海默病、其它类型的痴呆、轻微认知损伤(minimal cognitive impairment)或帕金森病。其它适应症包括精神疾病如抑郁症、焦虑症、惊恐发作、社交恐怖、精神分裂症、进食和代谢障碍如肥胖症，以及预防和治疗滥用酒精、尼古丁和其它成瘾性药物诱发的戒断综合征。其它可治疗的适应症可以是奖励缺乏综合征(reward deficiency syndrome)(G.M.Sullivan，国际专利申请No.WO01/34172 A2)、癌症化疗引起的外周神经病(G.Bobotas，国际专利申请No.WO 97/33572 A1)，或治疗多发性硬化症(R.Y.Harris，国际专利申请No.WO 96/40095 A1)和其它神经炎性疾病。
式I化合物及其可药用盐尤其可用于治疗和预防阿尔茨海默病和老年性痴呆。
用以下方法检验了所述化合物的药理学活性：
使用E.-J.Schlaeger和K.Christensen(在不含血清的混悬培养基中生长的哺乳动物细胞中的短暂基因表达；Cytotechnology，15，1-13，1998)所述的操作方法，将编码人MAO-A和MAO-B的cDNA短暂转染到EBNA细胞中。转染后，将细胞用Polytron匀浆器在含有0.5mM EGTA和0.5mM苯基甲磺酰氟的pH8.0的20mM Tris HCl缓冲液中进行均化。通过在45,000×g下离心得到细胞膜，在用含有0.5mM EGTA的pH8.0的20mMTris HCl缓冲液洗涤两次后，最后将细胞膜重新混悬在上述缓冲液中，并将等分试样贮存在-80℃下备用。
使用由M.Zhou和N.Panchuk-Voloshina(用于连续测定单胺氧化酶活性的一步荧光测定法，Analytical Biochemistry，253，169-174，1997)所述的方法改进得到的分光光度测定法在96孔板上测定MAO-A和MAO-B的酶活性。简言之，在存在或不存在各种浓度的化合物的条件下，将膜的等分试样在pH7.4的0.1M磷酸钾缓冲液中于37℃下温育30分钟。之后，通过加入MAO底物酪胺以及1U/ml辣根过氧化物酶(Roche Biochemicals)和80μM N-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)引发酶反应。将样品以200μl的终体积在37℃下再温育30分钟，然后使用SpectraMax读板仪(Molecular Devices)在570nm波长下测定吸收度。对于MAO-A在10μM的氯吉灵存在下或者对于MAO-B在10μM的L-盐酸司来吉兰存在下测定背景(非特异性)吸收。
通过用计算机程序将数据拟合为一个四参数逻辑方程由用一式两份的9个抑制剂浓度获得的抑制曲线确定IC50值。
本发明的化合物是特异性MAO-B抑制剂。用上述方法测定的式I化合物的活性为420nM或更小，通常为100nM或更小，且理想的是30nM或更小。一些优选化合物的数据如下表所述。
实施例号 IC50，MAO-B抑制(nM) 实施例号 IC50，MAO-B抑制(nM)
    1     5.9     25     5.0
    2     15.3     26     19.0
    4     8.0     27     23.0
    5     11.6     28     12.0
    6     19.5     31     16.0
    10     11.6     34     25.0
    11     7.0     36     19.0
    12     25.7     37     22.0
    18     7.0     39     27.0
    19     3.1     41     13.0
    20     11.0     45     23.0
    22     18.0     51     24.0
式I化合物及其可药用盐可以作为药物使用，例如以药用制剂形式使用。所述药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂形式口服施用。但是，也可以经直肠施用，例如以栓剂形式经直肠施用，或经胃肠外施用，例如以注射用溶液剂形式经胃肠外施用。
可将式I化合物及其可药用盐与用于制备药物制剂的药学惰性的无机或有机载体一起进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。用于软明胶胶囊剂的适宜载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；但是根据活性物质的性质，软明胶胶囊剂通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。助剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的水性注射用溶液剂，但通常不是必需的。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
如上所述，包含式I化合物或其可药用盐以及治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，本发明的目的还包括制备所述药物的方法，该方法包括使一种或多种式I化合物或其可药用盐以及如果需要，一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体形成盖仑剂型。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然要符合每个特定病例中的个体需求。一般而言，用于口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选的剂量为0.1-10mg/kg/天，适用于所有所述的适应症。因此，对于体重70kg的成年人而言，日剂量为每天0.7-1400mg，优选每天7至700mg。
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为是对本发明的范围的限制，而仅仅是本发明的代表。
                         实施例1
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
a) 2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苄腈
将2-氟-4-羟基-苄腈(15.0g，109mmol)、3-氟苄基溴(22.7g，120mmol)和碳酸钾(18.1g，131mmol)在干燥丙酮(250mL)中的混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将混合物过滤并蒸发滤液，得到类白色固体，将其用己烷进行洗涤，得到标题化合物(26.8g，100％)，为白色固体。MS：m/e＝245.2(M+)。
b) 2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸
将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苄腈(24.5g，100mmol)和氢氧化钠(30g，750mmol)在水(300mL)中的混悬液加热回流16小时。冷却至室温后，将混悬液用浓盐酸酸化至pH2。将所得的混合物用水(100mL)稀释并用乙醚(3×400mL)萃取。然后将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并将半蒸发滤液，形成白色沉淀，将其滤出，在用环己烷∶乙酸乙酯重结晶后得到标题化合物(14g，53％)，为白色晶体。MS：m/e＝263.1(M-H-)。
c) (S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(400mg，1.5mmol)和羰基二咪唑(258mg，1.6mmol)在干燥THF(5mL)中的混合物在氩气下加热回流30分钟。冷却至室温后，加入含有三乙胺(184mg，1.8mmol)的H-丙氨酸-NH2HCl(226mg，1.8mmol)在干燥THF(1ml)中的混悬液并将所得的混合物加热回流1小时。冷却至室温后，加入水(5mL)并将所得的沉淀滤出、相继用己烷和乙醚洗涤，得到标题化合物(272mg，54％)，为白色固体。MS：m/e＝335.3(M+H+)。
                          实施例2
          2-[4-(3-氟苄氧基)-2-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺
如实施例1c所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(400mg，1.5mmol)转化成标题化合物(375mg，77％)(用甘氨酰胺HCl代替H-丙氨酸-NH2HCl)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝321.3(M-H-)。
                        实施例3
            N-氰基甲基-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例1c所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(400mg，1.5mmol)转化成标题化合物(362mg，77％)(用氨基乙腈代替H-丙氨酸-NH2HCl)，获得的标题化合物为浅棕色固体。MS：m/e＝303.3(M+H+)。
                        实施例4
(S)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例1c所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(400mg，1.5mmol)转化成标题化合物(471mg，93％)[用(S)-1-甲氧基-2-丙胺代替H-丙氨酸-NH2HCl]，用乙酸乙酯萃取后，获得的标题化合物为浅黄色固体。MS：m/e＝336.3(M+H+)。
                     实施例5
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例1c所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(400mg，1.5mmol)转化成标题化合物(111mg，21％)(用H-丝氨酸-NH2HCl代替H-丙氨酸-NH2HCl)，在用色谱法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶1)纯化后，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝351.3(M+H+)。
                    实施例6
       2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例1c所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(400mg，1.5mmol)转化成标题化合物(397mg，82％)(用2-甲氧基乙胺代替H-丙氨酸-NH2HCl)，获得的标题化合物为浅黄色固体。MS：m/e＝322.2(M+H+)。
                     实施例7
N-(2-氨基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺1∶1盐酸盐
a) 2-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1c所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(400mg，1.5mmol)转化成标题化合物(546mg，89％)[用N-(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯代替H-丙氨酸-NH2HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝407.4(M+H+)。
b) N-(2-氨基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺1∶1盐酸盐
将2-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.3mmol)和HCl在二噁烷(4N，5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将所得的沉淀滤出，得到标题化合物(400mg，90％)，为白色固体。MS：m/e＝341.5(M-H-)。
                         实施例8
       2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例1c所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(400mg，1.5mmol)转化成标题化合物(393mg，84％)[用乙醇胺代替H-丙氨酸-NH2HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝308.1(M+H+)。
                        实施例9
(R)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(1.0g，3.8mmol)和羰基二咪唑(675mg，4.2mmol)在干燥DMF(10mL)中的混合物在氩气下加热回流30分钟。冷却至室温后，加入含有吡啶(0.49mL，6.1mmol)的H-D-丙氨酸-NH2HCl(707mg，5.7mmol)在干燥DMF(5mL)中的混悬液。48小时后，加入水(15mL)，将所得的沉淀滤出并用水洗涤，得到标题化合物(1.27g，100％)，为白色固体。MS：m/e＝335.3(M+H+)。
                        实施例10
          2-[4-(4-氟苄氧基)-2-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺
a) 2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苄腈
如实施例1a所述，将2-氟-4-羟基-苄腈(5.0g，36mmol)[用4-氟苄基溴代替3-氟苄基溴]转化成标题化合物(8.9g，100％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝245.0(M+)。
b) 2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸
如实施例1b所述，将2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苄腈(8.9g，36mmol)转化成标题化合物(1.6g，16％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝263.1(M-H-)。
c) 2-[4-(4-氟苄氧基)-2-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺
如实施例2所述，将2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(150mg，0.6mmol)[代替2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸]转化成标题化合物(113mg，62％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝321.2(M+H+)。
                     实施例11
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例10c所述，将2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(150mg，0.6mmol)[用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl]转化成标题化合物(188mg，100％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝333.2(M+H+)。
                     实施例12
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺
a) 2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄腈
如实施例1a所述，将2-氟-4-羟基-苄腈(2.6g，19mmol)[用3-三氟苄基溴代替3-氟苄基溴]转化成标题化合物(5.6g，100％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝295.0(M+)。
b) 2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸
如实施例1b所述，将2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄腈(5.6g，19mmol)转化成标题化合物(400mg，5％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝313.0(M-H-)。
c) (S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例1c所述，将2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.6mmol)[代替2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸]转化成标题化合物(39mg，16％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝385.1(M+H+)。
                          实施例13
(S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-N-氨基甲酰基甲基-2-氟-苯甲酰胺
a) 4-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苄腈
如实施例1a所述，将2-氟-4-羟基-苄腈(1.5g，10.5mmol)[用3，5-二(三氟甲基)苄基溴代替3-氟苄基溴]转化成标题化合物(3.8g，99％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝363.0(M+)。
b) 4-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯甲酸
如实施例1b所述，将4-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苄腈(3.8g，10.5mmol)转化成标题化合物(1.7g，37％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝380.9(M-H-)。
c) (S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-N-氨基甲酰基甲基-2-氟-苯甲酰胺
如实施例2所述，将4-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯甲酸(150mg，0.4mmol)[代替2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸]转化成标题化合物(63mg，37％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝439.1(M+H+)。
                         实施例14
(S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-苯甲酰胺
如实施例1c所述，将4-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯甲酸(150mg，0.4mmol)[代替2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸]转化成标题化合物(45mg，23％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝453.2(M+H+)。
                         实施例15
              2-[4-苄氧基-2-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺
a) 4-苄氧基-2-氟-苄腈
如实施例1a所述，将2-氟-4-羟基-苄腈(9.7g，71mmol)转化成标题化合物(15.0g，93％)(用苄基溴代替3-氟苄基溴)，在用环己烷重结晶后，获得的标题化合物为白色晶体。MS：m/e＝227.2(M+)。
b) 4-苄氧基-2-氟-苯甲酸
如实施例1b所述，将4-苄氧基-2-氟-苄腈(14.7g，65mmol)转化成标题化合物(12.4g，78％)，在用环己烷重结晶后，获得的标题化合物为白色晶体。MS：m/e＝246.2(M+)。
c) 2-[4-苄氧基-2-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺
如实施例2所述，将4-苄氧基-2-氟-苯甲酸(300mg，1.2mmol)转化成标题化合物(174mg，47％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝303.3(M+H+)。
                         实施例16
              4-苄氧基-N-氰基甲基-2-氟-苯甲酰胺
如实施例3所述，将4-苄氧基-2-氟-苯甲酸(200mg，0.8mmol)转化成标题化合物(205mg，89％)，获得的标题化合物为浅棕色固体。MS：m/e＝285.2(M+H+)。
                         实施例17
           4-苄氧基-2-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例4所述，将4-苄氧基-2-氟-苯甲酸(200mg，0.8mmol)转化成标题化合物(151mg，61％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝304.3(M+H+)。
                        实施例18
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
a) 3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸4-氟-苄基酯
将3-氟-4-羟基苯甲酸(4.68g，30mmol)、4-氟苄基溴(17.0g，90mmol)和碳酸钾(8.3g，60mmol)在THF∶水(1∶1，100mL)中的混合物在65℃下加热48小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取该混合物，将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发，得到的残余物用乙醚∶庚烷结晶，得到标题化合物(8.4g，75％)，为白色固体。MS：m/e＝372.0(M+)。
b) 3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸
将3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸4-氟-苄基酯(8.1g，22mmol)和氢氧化钾(6.1g，109mmol)在水∶二噁烷(4∶1，150mL)中的混合物在100℃下加热12小时。冷却至室温后，将该混合物用HCl酸化至pH 3并将该混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并半蒸发，得到沉淀，将其滤出并用乙酸乙酯∶庚烷结晶，得到标题化合物(4.9g，85％)，为白色固体。MS：m/e＝263.0(M-H-)。
c) (S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例9所述，将3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(264mg，1.0mmol)[代替2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸]转化成标题化合物(240mg，72％)[用H-丙氨酸-NH2HCl代替H-D-丙氨酸-NH2HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝335.2(M+H+)。
                         实施例19
           2-[4-(4-氟苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺
如实施例18c所述，将3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.8mmol)转化成标题化合物(224mg，92％)[用甘氨酰胺HCl代替H-D-丙氨酸-NH2HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝321.2(M+H+)。
                        实施例20
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例18c所述，将3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.8mmol)转化成标题化合物(235mg，89％)[用H-Ser-NH2HCl代替H-D-丙氨酸-NH2HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝351.2(M+H+)。
                        实施例21
            N-氰基甲基-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例18c所述，将3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.8mmol)转化成标题化合物(183mg，80％)[用氨基乙腈HCl代替H-D-丙氨酸-NH2HCl]，在用色谱法(SiO2，CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)纯化后，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝303.3(M+H+)。
                        实施例22
        3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例18c所述，将3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(264mg，1.0mmol)转化成标题化合物(280mg，87％)[用2-甲氧基乙胺代替H-D-丙氨酸-NH2HCl]，在用色谱法(SiO2，CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)纯化后，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝322.3(M+H+)。
                       实施例23
N-(2-氨基-乙基)-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺1∶1盐酸盐
a) 2-[3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
如实施例7a所述，将3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.8mmol)[代替2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸]转化成标题化合物(400mg，99％)。在用色谱法(SiO2，CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)纯化后，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝407.4(M+H+)。
b) N-(2-氨基-乙基)-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺1∶1盐酸盐
如实施例7b所述，将2-[3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.1mmol)转化成标题化合物(239mg，92％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝307.2(M+H+)。
                      实施例24
N-(3-氨基-丙基)-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺1∶1盐酸盐
如实施例18c所述，将3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.8mmol)转化成氨基甲酸叔丁酯保护的标题化合物[用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯代替H-D-丙氨酸-NH2HCl]，获得的标题化合物为白色固体。然后将其如实施例7b所述进行反应，得到标题化合物(243mg，90％)，为白色固体。MS：m/e＝320.9(M+H+)。
                       实施例25
           2-[4-(3-氟苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺
a) 3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸3-氟-苄基酯
如实施例18a所述，将3-氟-4-羟基苯甲酸(3.6g，23.1mmol)转化成标题化合物(6.9g，81％)[用3-氟苄基溴代替4-氟苄基溴]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝372.1(M+)。
b) 3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸
如实施例18b所述，将3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸3-氟-苄基酯(6.9g，18.6mmol)[代替3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸4-氟-苄基酯]转化成标题化合物(4.4g，90％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝263.0(M+)。
c) 2-[4-(3-氟苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺
如实施例19所述，将3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.8mmol)[代替3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸]转化成标题化合物(216mg，89％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝321.3(M+H+)。
                       实施例26
   (S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例25所述，将3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.8mmol)转化成标题化合物(225mg，89％)[用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝335.2(M+H+)。
                       实施例27
(R)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例25c所述，将3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.8mmol)转化成标题化合物(240mg，95％)[用H-D-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝335.2(M+H+)。
                        实施例28
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例25c所述，将3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.8mmol)转化成标题化合物(116mg，41％)[用H-Ser-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl]，在用以MeCN 0.1％TFA，水洗脱的HPLC(Waters Xterra RP18(5μM，×50×19mm)纯化后，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝351.2(M+H+)。
                        实施例29
           N-氰基甲基-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例25c所述，将3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.8mmol)转化成标题化合物(208mg，91％)[用氨基乙腈HCl代替甘氨酰胺HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝303.1(M+H+)。
                         实施例30
   N-(2-氨基-乙基)-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺1∶1盐酸盐
a) {2-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1c所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(300mg，1.1mmol)[代替2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸]转化成标题化合物(403mg，87％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝407.3(M+H+)。
b) N-(2-氨基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺1∶1盐酸盐
如实施例9b所述，将{2-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(373mg，0.9mmol)[代替2-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯]转化成标题化合物(299mg，95％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝341.5(M-H-)。
                         实施例31
        2-[4-(4-三氟甲基苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺
a) 3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸4-三氟甲基-苄基酯
如实施例18a所述，将3-氟-4-羟基苯甲酸(2.5g，16mmol)[用4-(三氟甲基)-苄基溴代替4-氟苄基溴]转化成标题化合物(5.3g，69％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝472.1(M+)。
b) 3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸
如实施例18b所述，将3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸4-三氟甲基-苄基酯(5.3g，11mmol)[代替3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸4-三氟甲基-苄基酯]转化成标题化合物(3.1g，90％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝312.9(M-H-)。
c) 2-[4-(4-三氟甲基苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺
如实施例9所述，将3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.6mmol)[代替2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸]转化成标题化合物(208mg，88％)[用甘氨酰胺HCl代替H-D-丙氨酸-NH2HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS:m/e=371.2(M+H+)。
                       实施例32
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例31c所述，将3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.6mmol)转化成标题化合物(214mg，88％)[用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝385.2(M+H+)。
                        实施例33
(R)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例31c所述，将3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.6mmol)转化成标题化合物(213mg，87％)[用H-D-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝385.2(M+H+)。
                         实施例34
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例31c所述，将3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.6mmol)转化成标题化合物(124mg，49％)[用H-Ser-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl]，在用以MeCN 0.1％TFA，水洗脱的HPLC(Waters Xterra RP18(5μM，×50×19mm)纯化后，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝401.4(M+H+)。
                        实施例35
       N-氰基甲基-3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例31c所述，将3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸(200mg，0.6mmol)转化成标题化合物(206mg，92％)[用氨基乙腈HCl代替甘氨酰胺HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝353.2(M+H+)。
                         实施例36
N-(2-氨基-乙基)-3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺1∶1盐酸盐
a) {2-[3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
如实施例31c所述，将3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酸(300mg，1.0mmol)转化成标题化合物(384mg，88％)[用N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯代替甘氨酰胺HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝457.5(M+H+)。
b) N-(2-氨基-乙基)-3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺1∶1盐酸盐
如实施例7b所述，将{2-[3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(357mg，0.8mmol)[代替2-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯]转化成标题化合物(278mg，100％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝357.2(M+H+)。
                        实施例37
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
a) 3，5-二氟-(4-氟-苄氧基)-苯
将3，5-二氟苯酚(11.0g，84.6mmol)、4-氟苄基溴(16.5g，84.6mmol)和碳酸钾(12.7g，92.2mmol)在丙酮(50mL)中的混合物加热回流6小时。冷却至室温后，将该混合物过滤并蒸发滤液。将残余物溶解在乙醚中、用碳酸钠(饱和溶液)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到标题化合物(20.8g，96％)，为浅黄色液体。MS：m/e＝238.1(M+)。
b) 2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸
在-78℃、氩气下，将BuLi(1.6M，在己烷中，27.1mL，43.4mmol)加至3，5-二氟-(4-氟-苄氧基)-苯(10.5g，41.4mmol)在干燥THF中的溶液中，将反应混合物在该温度下维持1小时，随即向该溶液中通入二氧化碳气体10分钟。然后，使反应混合物温热至室温并加入水。将所得的混合物用乙醚萃取。用HCl将水相调至pH2并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用HCl(0.1N)洗涤，然后用硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到白色固体。将其用戊烷-乙醚研磨，得到标题化合物(6.8g，59％)，为白色固体。MS：m/e＝280.9(M-H-)。
c) (S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例1c所述，将2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(282mg，1mmol)转化成标题化合物(237mg，65％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝353.2(M+H+)。
                          实施例38
(R)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例9所述，将2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(282mg，1mmol)转化成标题化合物(264mg，71％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝353.2(M+H+)。
                          实施例39
        N-氨基甲酰基甲基-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例2所述，将2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(282mg，1mmol)转化成标题化合物(292mg，85％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝339.1(M+H+)。
                          实施例40
         N-氰基甲基-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例3所述，将2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(282mg，1mmol)转化成标题化合物(279mg，87％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝321.2(M+H+)。
                         实施例41
     2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例6所述，将2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(282mg，1mmol)转化成标题化合物(306mg，90％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝340.2(M+H+)。
                        实施例42
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例5所述，将2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(282mg，1mmol)转化成标题化合物(191mg，52％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝369.2(M+H+)。
                        实施例43
N-(2-氨基-乙基)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺1∶1盐酸盐
如实施例7所述，将2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(282mg，1mmol)转化成标题化合物(179mg，72％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝325.2(M-Cl+)。
                         实施例44
      2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例8所述，将2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(282mg，1mmol)转化成标题化合物(241mg，74％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝326.3(M+H+)。
                        实施例45
(S)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例1c所述，将2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(282mg，1mmol)转化成标题化合物(205mg，59％)[用L-丙氨醇(alaninol)代替H-丙氨酸-NH2HCl]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝340.2(M+H+)。
                        实施例46
(R)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例45所述，将2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(282mg，1mmol)转化成标题化合物(218mg，62％)[用D-丙氨醇代替L-丙氨醇]，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝340.2(M+H+)。
                        实施例47
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
a) 3，5-二氟-(3-氟-苄氧基)-苯
如实施例37a所述，将3，5-二氟苯酚(10g，76.9mmol)转化成标题化合物(18.1g，97％)[用3-氟苄基溴代替4-氟苄基溴]，获得的标题化合物为浅黄色液体。MS：m/e＝238.1(M+H+)。
b) 2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸
如实施例37b所述，将3，5-二氟-(3-氟-苄氧基)-苯(13g，54.6mmol)转化成标题化合物(6.3g，41％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝280.9(M+H+)。
c) (S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2，6-二氟-4-(3氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例37c所述，将2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(250mg，0.89mmol)转化成标题化合物(226mg，72％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝353.2(M+H+)。
                        实施例48
(R)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例38所述，将2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(250mg，0.89mmol)转化成标题化合物(224mg，72％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝353.2(M+H+)。
                       实施例49
       N-氨基甲酰基甲基-2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例39所述，将2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(250mg，0.89mmol)转化成标题化合物(212mg，71％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝339.2(M+H+)。
                       实施例50
     N-氰基甲基-2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例40所述，将2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(250mg，0.89mmol)转化成标题化合物(245mg，86％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝321.2(M+H+)。
                       实施例51
       2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例41所述，将2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(250mg，0.89mmol)转化成标题化合物(264mg，88％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝340.2(M+H+)。
                        实施例52
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
如实施例42所述，将2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(250mg，0.89mmol)转化成标题化合物(234mg，72％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝369.2(M+H+)。
                         实施例53
N-(2-氨基-乙基)-2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺(1∶1)盐酸盐
如实施例43所述，将2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(250mg，0.89mmol)转化成标题化合物(264mg，89％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝325.3(M-Cl+)。
                         实施例54
        2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例44所述，将2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(250mg，0.89mmol)转化成标题化合物(1 65mg，57％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝326.3(M+H+)。
                         实施例55
(S)-2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例45所述，将2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(250mg，0.89mmol)转化成标题化合物(120mg，40％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝340.2(M+H+)。
                         实施例56
(R)-2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺
如实施例46所述，将2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(250mg，0.89mmol)转化成标题化合物(100mg，33％)，获得的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝340.2(M+H+)。
                             实施例A
用常规方法制备以下组合物的片剂：
                                    mg/片
活性成分                            100
粉末状乳糖                          95
白玉米淀粉                          35
聚乙烯吡咯烷酮                      8
羧甲基淀粉钠                        10
硬脂酸镁                            2
片重                                250
                              实施例B
用常规方法制备以下组合物的片剂：
                                    mg/片
活性成分                            200
粉末状乳糖                          100
白色玉米淀粉                        64
聚乙烯吡咯烷酮                      12
羧甲基淀粉钠                        20
硬脂酸镁                            4
片重                                400
                            实施例C
制备以下组合物的胶囊剂：
                                mg/胶囊
活性成分                        50
结晶性乳糖                      60
微晶纤维素                      34
滑石粉                          5
硬脂酸镁                        1
胶囊填充重量                    150
将具有适宜粒度的活性成分、结晶性乳糖和微晶纤维素相互混合均匀、过筛，然后与滑石粉和硬脂酸镁混合。将终混合物填充入适宜型号的硬明胶胶囊中。
                           实施例D
注射用溶液剂可具有以下组成，并且可用常规方法制备：
活性物质                         1.0mg
1N HCl                           20.0μl
乙酸                             0.5mg
NaCl                             8.0mg
苯酚                             10.0mg
1N NaOH                          适量至pH5
H2O                             适量至1ml

Claims (34)

1.通式I的化合物：
其中：
R1       是氢、(C1-C6)-烷基或羟基-(C1-C6)-烷基；
R2       是(C1-C6)-烷基，
          -CO-NR8R9，
          -(CH2)n-NR8R9，
          -(CH2)p-OR8，或
          -(CH2)n-CN；
R3       选自氢、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤
          素-(C1-C6)-烷氧基；
R4、R5、R6和R7    是氢或氟，
          并且R4、R5、R6和R7中至少一个是氟；
R8和R9  相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基；
m         是1、2或3；
n         是0、1、2或3；且
p         是1或2；
及其可药用盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中R2是(C1-C6)-烷基。
3.权利要求1的式I化合物，其中R3是卤素、卤素-(C1-C6)烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基。
4.权利要求1的式I化合物，其中R2是-CO-NR8R9且R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基。
5.权利要求1的式I化合物，其中R5是氟且R4、R6和R7是氢。
6.权利要求5的式I化合物，其中R2是-CO-NR8R9且R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基。
7.权利要求6的式I化合物，其中R3是氟。
8.权利要求7的式I化合物，其中所述的化合物选自：
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
2-[4-(3-氟苄氧基)-2-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺，
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
(R)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
2-[4-(4-氟苄氧基)-2-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺，和
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺。
9.权利要求6的式I化合物，其中R3是三氟甲基。
10.权利要求9的式I化合物，其中所述的化合物选自：
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺，和
(S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2-氟-苯甲酰胺。
11.权利要求5的式I化合物，其中R2是-(CH2)p-OR8，R8是氢或(C1-C6)-烷基且p是1或2。
12.权利要求11的式I化合物，其中所述的化合物选自：
(S)-2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺，
2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，和
2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺。
13.权利要求5的式I化合物，其中R2是-(CH2)n-NR8R9并且其中R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基且n是0、1、2或3。
14.权利要求6的式I化合物，其中R2是-(CH2)n-CN且n是0、1、2或3。
15.权利要求1的式I化合物，其中R4是氟且R5、R6和R7是氢。
16.权利要求15的式I化合物，其中R2是-CO-NR8R9且R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基。
17.权利要求16的式I化合物，其中R3是氟。
18.权利要求17的式I化合物，其中所述的化合物选自：
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
2-[4-(4-氟苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺，
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
2-[4-(3-氟苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺，
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
(R)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，和
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酰胺。
19.权利要求16的式I化合物，其中R3是三氟甲基。
20.权利要求19的式I化合物，其中所述的化合物选自：
2-[4-(4-三氟甲基苄氧基)-3-氟-苯甲酰氨基]乙酰胺，和
(S)-N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺。
21.权利要求15的式I化合物，其中R2是-(CH2)p-OR8，R8是氢或(C1-C6)-烷基且p是1或2。
22.权利要求15的式I化合物，其中R2是-(CH2)n-NR8R9并且其中R8和R9相互独立地是氢或(C1-C6)-烷基且n是0、1、2或3。
23.权利要求5的式I化合物，其中R2是-(CH2)n-CN且n是0、1、2或3。
24.权利要求1的式I化合物，其中R3是氢。
25.权利要求1的式I化合物，其中R4和R5均是氟且R6和R7是氢。
26.权利要求25的式I化合物，其中所述的化合物选自：
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
N-氨基甲酰基甲基-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
N-氰基甲基-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺，
2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
(S)-2，6-二氟-4-(4-氟-苄氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺和2，6-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺。
27.制备权利要求1至26中任一项的式I化合物的方法，该方法包括：
使式II化合物：
Figure A038136690005C1
与式III化合物反应：
Figure A038136690005C2
得到式IV化合物：
将其转化成式V化合物：
Figure A038136690005C4
并与式VI化合物反应：
Figure A038136690005C5
得到式I化合物：
并且如果需要，将式I化合物转化成可药用的盐。
28.用权利要求27的方法制备的权利要求1至26中任一项的式I化合物。
29.用于治疗和预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的药物，其包含一种或多种权利要求1至26中任一项所述的化合物和可药用赋形剂。
30.用于治疗和预防阿尔茨海默病和老年性痴呆的权利要求29的药物。
31.用于治疗或预防疾病的权利要求1至26中任一项的式I化合物及其可药用盐。
32.权利要求1至26中任一项的式I化合物及其可药用盐在制备治疗和预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的药物中的用途。
33.权利要求32的用途，其中所述的疾病是阿尔茨海默病或老年性痴呆。
34.上文所述的发明。
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