JP2005529176A - フルオロベンズアミド - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）p−ＯＲ8又は−（ＣＨ2）n−ＣＮであり；Ｒ3は、水素、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシから選択され；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素又はフルオロであり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの少なくとも１つがフルオロであり；Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；ｍは、１、２又は３であり；ｎは、０、１、２又は３であり；そしてｐは、１又は２である）で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。一般式Ｉの化合物は選択的モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、それゆえそれらはアルツハイマー病又は老年性痴呆の処置に適している。

Description

本発明は、一般式Ｉ：
Figure 2005529176
（式中、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、
−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、
−（ＣＨ2）p−ＯＲ8又は
−（ＣＨ2）n−ＣＮであり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素又はフルオロであり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの少なくとも１つがフルオロであり；
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
ｐは、１又は２である）で示されるフルオロベンズアミド誘導体、並びに
それらの薬学的に許容されうる塩に関する。
一般式Ｉの化合物は、選択的モノアミンオキシダーゼＢインヒビターである。
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ １．４．３．４）は、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン又はノルアドレナリン及び微量のアミン類、例えばフェニルエチルアミン並びに幾つかのアミン生体異物などの内因性モノアミン神経伝達物質の酸化的脱アミノ反応を引き起こすフラバン含有酵素である。酵素は、異なる遺伝子でコードされ（A. W. Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938）、そして組織分布、構造及び基質特異性が異なる、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの２つの形態で存在する。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン及びノルアドレナリンに対して高い親和性を有し、それに対してＭＡＯ−Ｂの天然基質は、フェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のイソ型により酸化されると考えられている。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含む数種の器官に広く分布している(A. M. Cesura and A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297)。脳のＭＡＯ−Ｂ活性は、加齢とともに増加すると思われる。この増加は、加齢に伴う神経膠症に起因すると考えられている（C. J. Fowler et al., J. Neural. Transm. 1980,49, 1-20）。加えて、ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病の患者の脳において著しく高く（P. Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561）、そして老人斑の周りの星状神経膠細胞において強く発現していることが見出された（Saura et al., Neuroscience 1994,70, 755-774）。この文脈において、ＭＡＯによる第一級モノアミンの酸化的脱アミノ反応が、確立されているか又は潜在的な毒性を有する作用物質であるＮＨ3、アルデヒド及びＨ2Ｏ2を産生するので、痴呆及びパーキンソン病の処置における選択的ＭＯＡ−Ｂインヒビターの使用について理論的根拠があることが示唆される。ＭＡＯ−Ｂの阻害は、酵素によるドーパミンの不活性化を減少させ、それによりドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の有用性を延長させる。年齢、アルツハイマー病及びパーキンソン病に伴う変性過程は、増加したＭＡＯ活性、その結果、ＭＡＯ−Ｂにより増加したＨ2Ｏ2の形成による酸化ストレスに起因すると考えることもできる。したがって、ＭＡＯ−Ｂインヒビターは、脳において酸素ラジカルの形成を減少させ、モノアミンの濃度を上昇させることの両方で作用することができる。
上記の神経性疾患におけるＭＡＯ−Ｂの関連性を考えると、この酵素活性を制御することのできる強力で選択的なインヒビターを得ることは、相当に興味深いことである。幾つかの既知のＭＡＯ−Ｂインヒビターの薬理学が、例えば、D. Bentue-FerrerらによりCNS Drugs 1996, 6, 217-236において考察されている。非可逆的かつ非選択的ＭＡＯインヒビター活性の主要な制限は、食物チラミンが経口摂取されるとき高血圧発作を誘発する危険性、並びに他の薬剤と相互作用する可能性のため、食事に注意を払う必要がある（D. M. Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 1996,57, 99-104）ことであるが、これらの副作用は、可逆的かつ選択的ＭＡＯインヒビター、特にＭＡＯ−Ｂにとっては、あまり心配することではない。したがって、高度な選択性を有し、酵素に対して低い選択性をもつ非可逆性ＭＡＯインヒビターにとって典型的である副作用を有さない、ＭＡＯ−Ｂインヒビターの必要性が存在する。
したがって本発明の目的は、上記の有益な特性を有さなければならない化合物を提供することである。本発明の式Ｉの化合物は、極めて選択的なＭＡＯ−Ｂインヒビターである可能性を示すことが見出された。本発明の主題は、更に、式Ｉの化合物の製造方法、並びにモノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより仲介される疾患の抑制又は予防における式Ｉの化合物の使用、また対応する医薬の製造のためのそれらの使用である。
本特許細書で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数形を含むことに注意しなければならない。
本明細書において使用される用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」（「低級アルキル」）は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等の、炭素原子1〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素残基を示す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
「ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ」は、本明細書で定義された１個以上のハロゲン原子により任意の位置で置換されている、それぞれ本明細書で定義された低級アルキル残基又は低級アルコキシ残基である。ハロゲンアルキル残基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及び１，１，１−トリフルオロプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロゲンアルキル」にはトリフルオロメチルオキシが挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」は、残基−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、本明細書で定義された低級アルキル基である）を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」は、１個以上のヒドロキシ基により任意の位置で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル残基を意味する。ヒドロキシアルキル残基の例は、ヒドロキシメチル基である。
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、薬学的に許容され、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでなく、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。
薬学的に許容されうる塩への全ての言及には、同じ酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）が含まれることを理解するべきである。
本発明の化合物のうち、特定の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩が好ましい。
式Ｉの化合物は、水素、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個のＲ3で置換されている。
好ましくは、Ｒ3は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシからなる群より選択される。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ3が、ハロゲン又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるものである。特に好ましいものは、Ｒ3が、フルオロ又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。式Ｉの好ましい化合物は、１個のＲ3で置換されているものである。
Ｒ2は下記の基から選択される：（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）p−ＯＲ8又は−（ＣＨ2）n−ＣＮ。好ましいものは、Ｒ2が−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9であり、そしてＲ8及びＲ9が、互いに独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ2が−ＣＯ−ＮＨ2である、式Ｉの化合物である。
式Ｉの化合物は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、水素又はフルオロであり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの少なくとも１つがフルオロであるものである。特に好ましいものは、Ｒ5がフルオロであり、そしてＲ4、Ｒ6及びＲ7が水素である、式Ｉの化合物である。
より好ましいものは、Ｒ5がフルオロであり、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が水素であり、そしてＲ2が−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8及びＲ9が、互いに独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物である。
更により好ましいものは、Ｒ5がフルオロであり、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が水素であり、Ｒ2が−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8及びＲ9が、互いに独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ3がフルオロである、式Ｉの化合物である。
以下は、そのような化合物の例である：
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
２−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
２−〔４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド。
また好ましいものは、Ｒ5がフルオロであり、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が水素であり、Ｒ2が−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8及びＲ9が、互いに独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ3がトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
このような化合物の例は、下記のものである：
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、及び
（Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−ベンズアミド。
更なる式Ｉの好ましい化合物の群は、Ｒ5がフルオロであり、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が水素であり、そしてＲ2が−（ＣＨ2）p−ＯＲ8であり、Ｒ8が、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ｐが、１又は２であるものである。
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、
２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、及び
２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミドがこれらの例である。
式Ｉの好ましい化合物の別の群は、Ｒ5がフルオロであり、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が水素であり、そしてＲ2が−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8及びＲ9が、互いに独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ｎが、０、１、２又は３であるものである。
更なる式Ｉの好ましい化合物の群は、Ｒ5がフルオロであり、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が水素であり、そしてＲ2が−（ＣＨ2）n−ＣＮであり、ｎが、０、１、２又は３であるものである。
また好ましいものは、Ｒ4がフルオロであり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素である、式Ｉの化合物である。
より好ましいものは、Ｒ4がフルオロであり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素であり、そしてＲ2が−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8及びＲ9が、互いに独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである、式Ｉの化合物である。
特に好ましいものは、Ｒ4がフルオロであり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素であり、Ｒ2が−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8及びＲ9が、互いに独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ3がフルオロである、式Ｉの化合物である。
このような化合物の例は、下記のものである：
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
２−〔４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−４−（4−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
２−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド。
また好ましいものは、Ｒ4がフルオロであり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素であり、Ｒ2が−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8及びＲ9が、互いに独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ3がトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
以下は、そのような化合物の例である：
２−〔４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド。
更に好ましいものは、Ｒ4がフルオロであり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素であり、そしてＲ2が−（ＣＨ2）p−ＯＲ8であり、Ｒ8が、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ｐが、１又は２である、式Ｉの化合物である。
Ｒ4がフルオロであり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素であり、そしてＲ2が−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8及びＲ9が、互いに独立して水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ｎが、０、１、２又は３ある、式Ｉの化合物も好ましい。
式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｒ4がフルオロであり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が水素であり、そしてＲ2が−（ＣＨ2）n−ＣＮであり、ｎが、０、１、２又は３であるものである。
更に、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物も好ましい。
Ｒ4及びＲ5が両方ともフルオロであり、そしてＲ6及びＲ7が水素である、式Ｉの化合物も好ましく、例えば下記の化合物である：
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−シアノメチル−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、及び
２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド。
一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、式ＩＩ：
Figure 2005529176
の化合物を式ＩＩＩ：
Figure 2005529176
の化合物と反応させて、式ＩＶ：
Figure 2005529176
の化合物を得、それを式Ｖ：
Figure 2005529176
の化合物に変換し、式ＶＩ：
Figure 2005529176
の化合物で処理して、式Ｉ：
Figure 2005529176
の化合物を得、そして
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
によって製造することができる。
本発明によると、一般式Ｉの化合物は、下記のスキーム１に従って調製することができる。式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの臭化ベンジルにより炭酸カリウムの存在下で処理して、ＩＶ型の化合物を得て、次にそれを水酸化ナトリウムの溶液と共に加熱して、Ｖ型の酸を形成する。
Figure 2005529176
あるいはまた、酸Ｖ（ここで、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｆ）は、スキーム２で示されるように、ＩＩａ型のフェノールのＯ−ベンジル化によりＩＶａを得て、それをオルト金属化（例えば、ＢｕＬｉによるリチオ化）し、二酸化炭素でクエンチし、反応混合物を酸性化して酸Ｖを得ることによって調製することができる。
Figure 2005529176
カルボニルジイミダゾール（又は他の適切な活性化剤）による酸Ｖの活性化、続くＶＩ型のアミンによる処理によって、式Ｉの化合物を得る（スキーム３）。
Figure 2005529176
式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、塩に転換する化合物の性質を考慮しながら、それ自体が公知の方法に従って、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機又は有機酸が、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適している。アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含有する化合物が、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、既に上記で述べたように、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、ＭＡＯ−Ｂインヒビターが有用でありうる疾患の治療又は予防において使用することができる。これらには、急性及び慢性の神経障害、認知障害、並びに記憶欠乏が挙げられる。処置可能な神経障害は、例えば、アルツハイマー病、他の種類の痴呆、最小認知障害又はパーキンソン病などの外傷的又は慢性的な神経系の変性過程である。他の適応症には、うつ病、不安、不安発作、社交恐怖、統合失調症などの精神疾患、肥満などの摂食及び代謝障害が挙げられ、並びにアルコール、ニコチン及び他の習慣性薬物により誘発される退薬症候群の予防及び治療が挙げられる。他の処置可能な適応症は、報い不全症候群（reward deficiency syndrome）（G. M. Sullivan、国際特許出願第ＷＯ０１／３４１７２Ａ２号）、癌化学療法により引き起こされる末梢神経障害（G. Bobotas、国際特許出願第ＷＯ９７／３３５７２Ａ１号）であってもよく、又は多発性硬化症（R. Y. Harris、国際特許出願第ＷＯ９６／４００９５Ａ１号）及び他の神経炎症性疾患の処置であってもよい。
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、アルツハイマー病及び老年性痴呆の治療及び予防において特に有用である。
それらの化合物の薬理学的活性を、以下の方法を使用して試験した：
ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、E.-J. Schlaeger及びK. Christensenにより記載された手順（Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15: 1-13,1998）を使用して、ＥＢＮＡ細胞に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクトした後、細胞を、０．５mM ＥＧＴＡ及び０．５mMフッ化フェニルメタンスルホニルを含有するｐＨ８．０の２０mMトリスＨＣｌ緩衝液中で、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズした。細胞膜を４５，０００×ｇの遠心分離により得て、０．５mM ＥＧＴＡを含有するｐＨ８．０の２０mMトリスＨＣｌ緩衝液を用いる２工程のすすぎ洗いの後、膜を上記の緩衝液に最終的に再懸濁し、使用するまでアリコートを−８０℃で保管した。
ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの酵素活性を、M. Zhou及びN. Panchuk-Voloshinaにより記載された方法（A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253: 169-174, 1997）を適用し、分光光度アッセイを使用して９６ウエルプレートでアッセイした。簡潔には、膜アリコートを、化合物の種々の濃度を有するか又は有さない、ｐＨ７．４の０．１Mリン酸カリウム緩衝液中、３７℃で３０分間インキュベートした。この時間の後、ＭＡＯ基質チラミンを、１Ｕ/ml ホースラディッシュペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）及び８０μM Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red, Molecular Probes）と一緒に加えることにより、酵素反応を開始させた。サンプルを最終容量２００μl中、３７℃で３０分間更にインキュベートし、次に吸光度を、SpectraMaxプレート読取機（Molecular Devices）を使用して、波長５７０nmで測定した。バックグラウンド（非特異的）吸光度を、ＭＡＯ−Ａでは１０μM クロルジリン、ＭＡＯＢでは１０μM Ｌ−デプレニルの存在下で測定した。
ＩＣ50値を、９つのインヒビターの濃度を二回使用し、コンピュータプログラムを使用して４パラメータロジスティック方程式にデータを当てはめることによって得られた阻害曲線から測定した。
本発明の化合物は、ＭＡＯ−Ｂインヒビターに特異的である。上記アッセイにおいて測定された式Ｉの化合物の活性は、４２０nM以下、典型的には１００nM以下、理想的には３０nM以下の範囲である。好ましい化合物の幾つかのデータを下記の表に記載する：
Figure 2005529176
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるそれらの塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適する担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合には、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の佐剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは他の治療上貴重な物質を含んでもよい。
前述のように、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩と、治療的に不活性な添加剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、１個以上の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるそれらの塩と、所望により、１個以上のその他の治療上有用な物質とを、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０kgの成人の一日用量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
ａ）２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリル
無水アセトン（２５０mL）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１５．０ｇ、１０９mmol）、３−フルオロベンジルブロミド（２２．７ｇ、１２０mmol）及び炭酸カリウム（１８．１ｇ、１３１mmol）の混合物を還流下、４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させるとオフホワイトの固体が残り、それをヘキサンで洗浄して、標記化合物（２６．８ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４５．２（Ｍ+）。
ｂ）２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
水（３００mL）中の２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリル（２４．５ｇ、１００mmol）及び水酸化ナトリウム（３０ｇ、７５０mmol）の懸濁液を還流下、１６時間加熱した。室温に冷却した後、懸濁液を濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。得られた混合物を水（１００mL）で希釈し、エーテル（３×４００mL）で抽出した。次に合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を半分蒸発させると白色の沈殿物が形成され、それを濾取し、シクロヘキサン：酢酸エチルから再結晶させた後、標記化合物（１４ｇ、５３％）を白色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６３．１（Ｍ−Ｈ-）。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
無水ＴＨＦ（５mL）中の２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（４００mg、１．５mmol）及びカルボニルジイミダゾール（２５８mg、１．６mmol）のアルゴン下の混合物を、還流下、３０分間加熱した。室温に冷却した後、無水ＴＨＦ（１mL）中のトリエチルアミン（１８４mg、１．８mmol）含有Ｈ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌ（２２６mg、１．８mmol）の懸濁液を加え、得られた混合物を還流下、１時間加熱した。室温に冷却した後、水（５mL）を加え、得られた沈殿物を濾取し、ヘキサン及びジエチルエーテルで連続して洗浄して、標記化合物（２７２mg、５４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２
２−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド
実施例１ｃに記載されているように２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（４００mg、１．５mmol）を標記化合物（３７５mg、７７％）に（Ｈ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにグリシンアミドＨＣｌを使用して）変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３２１．３（Ｍ−Ｈ-）。
実施例３
Ｎ−シアノメチル−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例１ｃに記載されているように２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（４００mg、１．５mmol）を標記化合物（３６２mg、７７％）に（Ｈ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにアミノアセトニトリルを使用して）変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
実施例１ｃに記載されているように２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（４００mg、１．５mmol）を標記化合物（４７１mg、７７％）に〔Ｈ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりに（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンを使用して〕変換し、酢酸エチルで抽出した後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３３６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例１ｃに記載されているように２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（４００mg、１．５mmol）を標記化合物（１１１mg、２１％）に（Ｈ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにＨ−セリン−ＮＨ2 ＨＣｌを使用して）変換し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：ヘキサン １：１）により精製した後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３５１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６
２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
実施例１ｃに記載されているように２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（４００mg、１．５mmol）を標記化合物（３９７mg、８２％）に（Ｈ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用して）変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例７
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド １：１塩酸塩
ａ）２−〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１ｃに記載されているように２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（４００mg、１．５mmol）を標記化合物（５４６mg、８９％）に〔Ｈ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにtert−ブチルＮ−（２−アミノエチル）−カルバマートを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：４０７．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド １：１塩酸塩
ジオキサン（４N、５mL）中の２−〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５３０mg、１．３mmol）及びＨＣｌの混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して、白色の固体として得られる標記化合物（４００mg、９０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３４１．５（Ｍ−Ｈ-）。
実施例８
２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
実施例１ｃに記載されているように２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（４００mg、１．５mmol）を標記化合物（３９３mg、８４％）に〔Ｈ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにエタノールアミンを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
無水ＤＭＦ（１０mL）中の２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（１．０ｇ、３．８mmol）及びカルボニルジイミダゾール（６７５mg、４．２mmol）のアルゴン下の混合物を、還流下、３０分間加熱した。室温に冷却した後、無水ＤＭＦ（５mL）中のピリジン（０．４９mL、６．１mmol）含有Ｈ−Ｄ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌ（７０７mg、５．７mmol）の懸濁液を加えた。４８時間後、水（１５mL）を加え、得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄して、標記化合物（１．２７ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１０
２−〔４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド
ａ）２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリル
実施例１ａに記載されているように２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３６mmol）を〔３−フルオロベンジルブロミドの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを使用して〕標記化合物（８．９ｇ、１００％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４５．０（Ｍ+）。
ｂ）２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
実施例１ｂに記載されているように２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリル（８．９ｇ、３６mmol）を標記化合物（１．６ｇ、１６％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６３．１（Ｍ−Ｈ-）。
ｃ）２−〔４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド
実施例２に記載されているように２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（１５０mg、０．６mmol）を〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸の代わりに〕標記化合物（１１３mg、６２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３２１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例１０ｃに記載されているように２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（１５０mg、０．６mmol）を〔グリシンアミドＨＣｌの代わりにＨ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌを使用して〕標記化合物（１８８mg、１００％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３３３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
ａ）２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリル
実施例１ａに記載されているように２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．６ｇ、１９mmol）を〔３−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−トリフルオロベンジルブロミドを使用して〕標記化合物（５．６ｇ、１００％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２９５．０（Ｍ+）。
ｂ）２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸
実施例１ｂに記載されているように２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリル（５．６ｇ、１９mmol）を標記化合物（４００mg、５％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１３．０（Ｍ−Ｈ-）。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例１ｃに記載されているように２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．６mmol）を〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸の代わりに〕標記化合物（３９mg、１６％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３８５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１３
（Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ−カルバモイルメチル−２−フルオロ−ベンズアミド
ａ）４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例１ａに記載されているように２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．５ｇ、１０．５mmol）を〔３−フルオロベンジルブロミドの代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを使用して〕標記化合物（３．８ｇ、９９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３６３．０（Ｍ+）。
ｂ）４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−安息香酸
実施例１ｂに記載されているように４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３．８ｇ、１０．５mmol）を標記化合物（１．７ｇ、３７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８０．９（Ｍ−Ｈ-）。
ｃ）（Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ−カルバモイルメチル−２−フルオロ−ベンズアミド
実施例２に記載されているように４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−安息香酸（１５０mg、０．４mmol）を〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸の代わりに〕標記化合物（６３mg、３７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：４３９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１４
（Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−ベンズアミド
実施例１ｃに記載されているように４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−安息香酸（１５０mg、０．４mmol）を〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸の代わりに〕標記化合物（４５mg、２３％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：４５３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１５
２−〔４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド
ａ）４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例１ａに記載されているように２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（９．７ｇ、７１mmol）を標記化合物（１５．０ｇ、９３％）に（３−フルオロベンジルブロミドの代わりに臭化ベンジルを使用して〕変換し、シクロヘキサンから再結晶した後、白色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２２７．２（Ｍ+）。
ｂ）４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸
実施例１ｂに記載されているように４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１４．７ｇ、６５mmol）を標記化合物（１２．４ｇ、７８％）に変換し、シクロヘキサンから再結晶した後、白色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４６．２（Ｍ+）。
ｃ）２−〔４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド
実施例２に記載されているように４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸（３００mg、１．２mmol）を標記化合物（１７４mg、４７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１６
４−ベンジルオキシ−Ｎ−シアノメチル−２−フルオロ−ベンズアミド
実施例３に記載されているように４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を標記化合物（２０５mg、８９％）に変換し、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１７
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
実施例４に記載されているように４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を標記化合物（１５１mg、６１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
ａ）３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸４−フルオロ−ベンジルエステル
ＴＨＦ：水（１：１、１００mL）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（４．６８ｇ、３０mmol）、４−フルオロベンジルブロミド（１７．０ｇ、９０mmol）及び炭酸カリウム（８．３ｇ、６０mmol）の混合物を６５℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び蒸発により残渣を得て、それをエーテル：ヘプタンから結晶化させて、標記化合物（８．４ｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３７２．０（Ｍ+）。
ｂ）３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
水：ジオキサン（４：１、１５０mL）中の３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸４−フルオロ−ベンジルエステル（８．１ｇ、２２mmol）及び水酸化カリウム（６．１ｇ、１０９mmol）の混合物を１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び半分の蒸発により沈殿物を得て、それを濾取し、エーテル：ヘプタンから結晶化させて、標記化合物（４．９ｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６３．０（Ｍ−Ｈ-）。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例９に記載されているように３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２６４mg、１．０mmol）を〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸の代わりに〕標記化合物（２４０mg、７２％）に〔Ｈ−Ｄ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにＨ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３３５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１９
２−〔４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド
実施例１８ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を標記化合物（２２４mg、９２％）に〔Ｈ−Ｄ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにグリシンアミドＨＣｌを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３２１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例１８ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を標記化合物（２３５mg、８９％）に〔Ｈ−Ｄ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにＨ−Ｓｅｒ−ＮＨ2 ＨＣｌを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３５１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２１
Ｎ−シアノメチル−３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例１８ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を標記化合物（１８３mg、８０％）に〔Ｈ−Ｄ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにアミノアセトニトリルＨＣｌを使用して〕変換し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：２N ＮＨ3／ＭｅＯＨ ９９：１〜９：１）により精製した後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２２
３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
実施例１８ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２６４mg、１．０mmol）を標記化合物（２８０mg、８７％）に〔Ｈ−Ｄ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用して〕変換し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：２N ＮＨ3／ＭｅＯＨ ９９：１〜９：１）により精製した後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３２２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２３
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド １：１塩酸塩
ａ）２−〔３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例７ａに記載されているように３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸の代わりに〕標記化合物（４００mg、９９％）に変換し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：２N ＮＨ3／ＭｅＯＨ ９９：１〜９：１）により精製した後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：４０７．４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド １：１塩酸塩
実施例７ｂに記載されているように２−〔３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４００mg、０．１mmol）を標記化合物（２３９mg、９２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２４
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド １：１塩酸塩
実施例１８ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．８mmol）をtert−ブチルカルバマートで保護されている標記化合物に〔Ｈ−Ｄ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して〕変換し、白色の固体として得た。次にこれを実施例７ｂで記載されているように反応させて、標記化合物（２４３mg、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３２０．９（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２５
２−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド
ａ）３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸３−フルオロ−ベンジルエステル
実施例１８ａに記載されているように３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（３．６ｇ、２３．１mmol）を標記化合物（６．９ｇ、８１％）に〔４−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−フルオロベンジルブロミドを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３７２．１（Ｍ+）。
ｂ）３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
実施例１８ｂに記載されているように３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸３−フルオロ−ベンジルエステル（６．９ｇ、１８．６mmol）を〔３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸４−フルオロ−ベンジルエステルの代わりに〕標記化合物（４．４ｇ、９０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６３．０（Ｍ+）。
ｃ）２−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド
実施例１９に記載されているように３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を〔３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸の代わりに〕標記化合物（２１６mg、８９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３２１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例２５に記載されているように３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を標記化合物（２２５mg、８９％）に〔グリシンアミドＨＣｌの代わりにＨ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３３５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例２５ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を標記化合物（２４０mg、９５％）に〔グリシンアミドＨＣｌの代わりにＨ−Ｄ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３３５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２８
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例２５ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を標記化合物（１１６mg、４１％）に〔グリシンアミドＨＣｌの代わりにＨ−Ｓｅｒ−ＮＨ2 ＨＣｌを使用して〕変換し、ＭｅＣＮ ０．１％ ＴＦＡ、水で溶離するＨＰＬＣ（Waters Xterra RP18（５μM、×５０×１９mm）により精製した後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３５１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２９
Ｎ−シアノメチル−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例２５ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．８mmol）を標記化合物（２０８mg、９１％）に〔グリシンアミドＨＣｌの代わりにアミノアセトニトリルＨＣｌを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３０３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３０
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド １：１塩酸塩
ａ）｛２−〔３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１ｃに記載されているように２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（３００mg、１．１mmol）を〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸の代わりに〕標記化合物（４０３mg、８７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：４０７．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド １：１塩酸塩
実施例９ｂに記載されているように｛２−〔３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ〕−エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３７３mg、０．９mmol）を〔２−〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに〕標記化合物（２９９mg、９５％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３４１．５（Ｍ−Ｈ-）。
実施例３１
２−〔４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド
ａ）３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例１８ａに記載されているように３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２．５ｇ、１６mmol）を〔４−フルオロベンジルブロミドの代わりに４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミドを使用して〕標記化合物（５．３ｇ、６９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４７２．１（Ｍ+）。
ｂ）３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸
実施例１８ｂに記載されているように３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル（５．３ｇ、１１mmol）を〔３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステルの代わりに〕標記化合物（３．１ｇ、９０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１２．９（Ｍ−Ｈ-）。
ｃ）２−〔４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド
実施例９に記載されているように３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．６mmol）を〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸の代わりに〕標記化合物（２０８mg、８８％）に〔Ｈ−Ｄ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにグリシンアミドＨＣｌを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例３１ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（２１４mg、８８％）に〔グリシンアミドＨＣｌの代わりにＨ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例３１ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（２１３mg、８７％）に〔グリシンアミドＨＣｌの代わりにＨ−Ｄ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例３１ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（１２４mg、４９％）に〔グリシンアミドＨＣｌの代わりにＨ−Ｓｅｒ−ＮＨ2 ＨＣｌを使用して〕変換し、ＭｅＣＮ ０．１％ ＴＦＡ、水で溶離するＨＰＬＣ（Waters Xterra RP18（５μM、×５０×１９mm）により精製した後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：４０１．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３５
Ｎ−シアノメチル−３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例３１ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸（２００mg、０．６mmol）を標記化合物（２０６mg、９２％）に〔グリシンアミドＨＣｌの代わりにアミノアセトニトリルＨＣｌを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３６
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド １：１塩酸塩
ａ）｛２−〔３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例３１ｃに記載されているように３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−安息香酸（３００mg、１．０mmol）を標記化合物（３８４mg、８８％）に〔グリシンアミドＨＣｌの代わりにtert−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバマートを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：４５７．５（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド １：１塩酸塩
実施例７ｂに記載されているように｛２−〔３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３５７mg、０．８mmol）を〔２−〔２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに〕標記化合物（２７８mg、１００％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
ａ）３，５−ジフルオロ−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼン
アセトン（５０mL）中の３，５−ジフルオロフェノール（１１．０ｇ、８４．６mmol）、４−フルオロベンジルブロミド（１６．５ｇ、８４．６mmol）及び炭酸カリウム（１２．７ｇ、９２．２mmol）の混合物を還流下、６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、炭酸ナトリウム（飽和溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物（２０．８ｇ、９６％）が明黄色の液体として残った。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３８．１（Ｍ+）。
ｂ）２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、２７．１mL、４３．４mmol）を無水ＴＨＦ中の３，５−ジフルオロ−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼン（１０．５ｇ、４１．４mmol）の溶液にアルゴン下、−７８℃で加え、反応混合物をこの温度で１時間保持し、そこで、二酸化炭素ガスを溶液中で１０分間泡立てた。次に反応混合物を室温まで温め、水を加えた。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。水相をＨＣｌでｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をＨＣｌ（０．１N）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体が残った。これをペンタン−ジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物（６．８ｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２８０．９（Ｍ−Ｈ-）。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例１ｃに記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２８２mg、１mmol）を標記化合物（２３７mg、６５％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３８
（Ｒ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例９に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２８２mg、１mmol）を標記化合物（２６４mg、７１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３９
Ｎ−カルバモイルメチル−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例２に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２８２mg、１mmol）を標記化合物（２９２mg、８５％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４０
Ｎ−シアノメチル−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例３に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２８２mg、１mmol）を標記化合物（２７９mg、８７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３２１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４１
２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
実施例６に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２８２mg、１mmol）を標記化合物（３０６mg、９０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３４０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４２
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例５に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２８２mg、１mmol）を標記化合物（１９１mg、５２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４３
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド １：１塩酸塩
実施例７に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２８２mg、１mmol）を標記化合物（１７９mg、７２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３２５．２（Ｍ−Ｃｌ+）。
実施例４４
２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロ−エチル）−ベンズアミド
実施例８に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２８２mg、１mmol）を標記化合物（２４１mg、７４％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３２６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４５
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
実施例１ｃに記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２８２mg、１mmol）を標記化合物（２０５mg、５９％）に〔Ｈ−アラニン−ＮＨ2 ＨＣｌの代わりにＬ−アラニノールを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３４０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４６
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
実施例４５に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２８２mg、１mmol）を標記化合物（２１８mg、６２％）に〔Ｌ−アラニノールの代わりにＤ−アラニノールを使用して〕変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３４０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
ａ）３，５−ジフルオロ−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼン
実施例３７ａに記載されているように３，５−ジフルオロフェノール（１０ｇ、７６．９mmol）を標記化合物（１８．１ｇ、９７％）に〔４−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−フルオロベンジルブロミドを使用して〕変換し、明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：２３８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
実施例３７ｂに記載されているように３，５−ジフルオロ−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼン（１３ｇ、５４．６mmol）を標記化合物（６．３ｇ、４１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：２８０．９（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例３７ｃに記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２５０mg、０．８９mmol）を標記化合物（２２６mg、７２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例３８に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２５０mg、０．８９mmol）を標記化合物（２２４mg、７２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４９
Ｎ−カルバモイルメチル−２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例３９に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２５０mg、０．８９mmol）を標記化合物（２１２mg、７１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５０
Ｎ−シアノメチル−２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例４０に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２５０mg、０．８９mmol）を標記化合物（２４５mg、８６％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３２１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５１
２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
実施例４１に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２５０mg、０．８９mmol）を標記化合物（２６４mg、８８％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３４０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
実施例４２に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２５０mg、０．８９mmol）を標記化合物（２３４mg、７２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５３
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド（１：１）塩酸塩
実施例４３に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２５０mg、０．８９mmol）を標記化合物（２６４mg、８９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３２５．３（Ｍ−Ｃｌ+）。
実施例５４
２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
実施例４４に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２５０mg、０．８９mmol）を標記化合物（１６５mg、５７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３２６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５５
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
実施例４５に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２５０mg、０．８９mmol）を標記化合物（１２０mg、４０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３４０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５６
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
実施例４６に記載されているように２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２５０mg、０．８９mmol）を標記化合物（１００mg、３３％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ：３４０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末ラクトース ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム塩 １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
例Ｂ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末ラクトース １００
白色トウモロコシデンプン ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム塩 ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
例Ｃ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶質ラクトース ６０
微晶質セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
適切な粒径の活性成分、結晶質ラクトース及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加し混合した。最終混合物を、適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
例Ｄ
注射液剤は下記の成分を有してもよく、通常の方法で製造された。
活性物質 １．０mg
１N ＨＣｌ ２０．０μl
酢酸 ０．５mg
ＮａＣｌ ８．０mg
フェノール １０．０mg
１N ＮａＯＨ ｐＨ５．０にするのに十分な量
Ｈ2Ｏ １mlにするのに十分な量

Claims (34)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 2005529176
    （式中、
    Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
    −ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、
    −（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9、
    −（ＣＨ2）p−ＯＲ8又は
    −（ＣＨ2）n−ＣＮであり；
    Ｒ3は、水素、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシから選択され；
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素又はフルオロであり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの少なくとも１つがフルオロであり；
    Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
    ｍは、１、２又は３であり；
    ｎは、０、１、２又は３であり；そして
    ｐは、１又は２である）で示される化合物、並びに
    それらの薬学的に許容されうる塩。
  2. Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｒ3が、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ2が、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9であり、そしてＲ8及びＲ9が、互いに独立して、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  5. Ｒ5がフルオロであり、そしてＲ4、Ｒ6及びＲ7が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ2が、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9であり、そしてＲ8及びＲ9が、互いに独立して、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである、請求項５記載の式Ｉの化合物。
  7. Ｒ3がフルオロである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  8. 化合物が、下記：
    （Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
    ２−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
    ２−〔４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド、及び
    （Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項７記載の式Ｉの化合物。
  9. Ｒ3がトリフルオロメチルである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  10. 化合物が、下記：
    （Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、及び
    （Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２−フルオロ−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項９記載の式Ｉの化合物。
  11. Ｒ2が、−（ＣＨ2）p−ＯＲ8であり、Ｒ8が、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてｐが、１又は２である、請求項５記載の式Ｉの化合物。
  12. 化合物が、下記：
    （Ｓ）−２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、
    ２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、及び
    ２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項１１記載の式Ｉの化合物。
  13. Ｒ2が、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、Ｒ8及びＲ9が、互いに独立して、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてｎが、０、１、２又は３である、請求項５記載の式Ｉの化合物。
  14. Ｒ2が、−（ＣＨ2）n−ＣＮであり、そしてｎが、０、１、２又は３である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  15. Ｒ4がフルオロであり、そしてＲ5、Ｒ6及びＲ7が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  16. Ｒ2が、−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9であり、そしてＲ8及びＲ9が、互いに独立して、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである、請求項１５記載の式Ｉの化合物。
  17. Ｒ3がフルオロである、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
  18. 化合物が、下記：
    （Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
    ２−〔４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−４−（4−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
    ２−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、及び
    （Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
  19. Ｒ3がトリフルオロメチルである、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
  20. 化合物が、下記：
    ２−〔４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアミド〕アセトアミド、及び
    （Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項１９記載の式Ｉの化合物。
  21. Ｒ2が、−（ＣＨ2）p−ＯＲ8であり、Ｒ8が、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてｐが、１又は２である、請求項１５記載の式Ｉの化合物。
  22. Ｒ2が、−（ＣＨ2）n−ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、Ｒ8及びＲ9が、互いに独立して、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてｎが、０、１、２又は３である、請求項１５記載の式Ｉの化合物。
  23. Ｒ2が、−（ＣＨ2）n−ＣＮであり、そしてｎが、０、１、２又は３である、請求項５記載の式Ｉの化合物。
  24. Ｒ3が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  25. Ｒ4及びＲ5が両方ともフルオロであり、そしてＲ6及びＲ7が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  26. 化合物が、下記：
    （Ｓ）−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
    Ｎ−カルバモイルメチル−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
    Ｎ−シアノメチル−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド、
    ２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、
    （Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、及び
    ２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項２５記載の式Ｉの化合物。
  27. 請求項１〜２６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    式ＩＩ：
    Figure 2005529176
    の化合物を式ＩＩＩ：
    Figure 2005529176
    の化合物と反応させて、式ＩＶ：
    Figure 2005529176
    の化合物を得、これを式Ｖ：
    Figure 2005529176
    の化合物に変換し、式ＶＩ：
    Figure 2005529176
    の化合物で処理して、式Ｉ：
    Figure 2005529176
    の化合物を得、そして
    所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
    を含む方法。
  28. 請求項２７記載の方法により製造される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  29. 請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の１種以上と薬学的に許容されうる添加剤とを含有する、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより仲介される疾患の治療及び予防用医薬。
  30. アルツハイマー病及び老年性痴呆の治療及び予防用の、請求項２９記載の医薬。
  31. 疾患の治療又は予防用の、請求項１〜２６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容されうる塩。
  32. モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより仲介される疾患の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容されうる塩の使用。
  33. 疾患がアルツハイマー病又は老年性痴呆である、請求項３２記載の使用。
  34. 本明細書に記載される発明。
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