JP4427578B2 - 新規ｍａｏ−ｂインヒビター - Google Patents
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Description
本発明は、一般式：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
ｎ、ｍ又はｏは、０、１又は２である］
で示されるベンジルオキシ誘導体及びそれらの薬学的に許容される塩に関するものである。
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
ｎ、ｍ又はｏは、０、１又は２である］
で示されるベンジルオキシ誘導体及びそれらの薬学的に許容される塩に関するものである。
本発明は、式Ｉの化合物の個々の異性体ならびにそれらのラセミ及び非ラセミ混合物を包含する。
式Ｉの化合物の個々の異性体ならびにそれらのラセミ及び非ラセミ混合物としての式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩（以後、薬用化合物）は薬理活性を有し、薬剤として有用である。特に、薬用化合物はモノアミンオキシダーゼＢの活性を阻害する。
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、内因性モノアミン神経伝達物質、例えばドパミン、セロトニン、アドレナリン、又はノルアドレナリン、及び微量アミン、例えばフェニルエチルアミン、ならびに幾つかの生体異物アミンの酸化的脱アミノ化に関わるフラビン含有酵素である。この酵素は、異なる遺伝子によりコードされる二つの形態、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂとして存在し（A. W. Bachら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938）、組織分布、構造及び基質特異性が異なっている。ＭＡＯ−Ａはセロトニン、オクトパミン、アドレナリン、及びノルアドレナリンに高い親和性を持ち、これに対してＭＡＯ−Ｂの天然基質はフェニルエチルアミン及びチラミンである。ドパミンはいずれのアイソフォームによっても酸化されると考えられる。ＭＡＯ−Ｂは脳をはじめとする幾つかの臓器に広く分布している（A. M. Cesura and A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297）。脳のＭＡＯ−Ｂ活性は年齢と共に増大する。この増大は加齢に伴うグリオーシスのためであるとされてきた（C. J. Fowlerら、J. Neural. Transm. 1980, 49, 1-20）。さらに、ＭＡＯ−Ｂ活性はアルツハイマー病患者の脳で有意に高く（P. Dostertら、Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561）、老人斑周囲の星状細胞で高度に発現されることが判明した（Sauraら、Neuroscience 1994, 70, 755-774）。このような状況において、ＭＡＯによる第一級モノアミンの酸化的脱アミノ化は、立証された又は潜在的な毒性を有する物質であるＮＨ３、アルデヒド及びＨ２Ｏ２を産生するため、認知症及びパーキンソン病の処置に選択的ＭＡＯ−Ｂインヒビターを使用することには論理的根拠があると示唆される。ＭＡＯ−Ｂの阻害は酵素によるドパミン不活性化の低下を惹起し、よってドパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の利用可能性の延長をもたらす。加齢ならびにアルツハイマー病及びパーキンソン病に付随する変性プロセスは、ＭＡＯ活性増大による酸化的ストレス及び結果として生じるＭＡＯ−ＢによるＨ２Ｏ２の生成増加にも帰することができる。故に、ＭＡＯ−Ｂインヒビターは、酸素ラジカル生成を低下させ、脳のモノアミンレベルを上げることの両方によって作用し得る。
上述のような神経疾患にＭＡＯ−Ｂが関係しているとすれば、この酵素活性を制御できる強力且つ選択的インヒビターの取得には多大な関心が寄せられる。幾つかの既知ＭＡＯ−Ｂインヒビターの薬理が、例えばD. Bentue-Ferrerら、CNS Drugs 1996, 6, 217-236で検討されている。食餌由来のチラミンを摂取する場合の高血圧性クリーゼを誘発する危険性の故に、そして他の医薬との相互作用の可能性の故に、非可逆的及び非選択的ＭＡＯインヒビター活性の大幅な制限は、食餌上の注意を守らなければならないことである（D. M. Gardnerら、J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104）一方で、可逆的及び選択的ＭＡＯインヒビター、特にＭＡＯ−Ｂインヒビターではこれらの副作用の懸念が小さい。したがって、高い選択性があり、この酵素に対する選択性が低い非可逆的ＭＡＯインヒビターに典型的な望ましくない副作用の無い、ＭＡＯ−Ｂインヒビターに対する必要性がある。
したがって、薬用化合物は、例えばモノアミンオキシダーゼＢの働きが役割を果たす、又は関わっている疾病及び状態の治療又は予防において、モノアミンオキシダーゼＢの選択的インヒビターとして有用である。このような状態は特に、急性及び／又は慢性神経疾患を包含する。
急性及び／又は慢性神経疾患は、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、軽度認識障害のような認知障害及び記憶障害、加齢による認知低下、血管性認知症、パーキンソン病、鬱又は不安に伴う記憶障害、ダウン症候群、卒中、脳外傷、及び注意欠陥障害を包含する。処置され得るその他の適応は、バイパス手術又は移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止及び低血糖により引き起こされる脳機能の限定である。更なる処置可能な適応は、急性及び慢性疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、目の損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は薬剤により惹起されたパーキンソン病、及び、グルタミン酸欠乏機能を導く状態、例えば筋痙攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病性エピソード、アヘン剤嗜癖、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱である。
或る態様では、急性及び／又は慢性神経疾患はアルツハイマー病である。別の態様では、急性及び／又は慢性神経疾患は軽度認識障害又は老年認知症である。
故に本発明の目的は、上に述べた有利な性質を有するに相違ない化合物を提供することである。本発明に係る式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、高度に選択的なＭＡＯ−Ｂインヒビターである可能性を示す。本発明の対象はさらに、本発明に従う式Ｉの化合物に基づく医薬、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩の製造方法、及びモノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより仲介される疾患の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用、ならびに、それぞれ対応する医薬の製造のための使用である。
本特許出願に使用される一般用語について、問題の用語が単独で現れるか組み合わされて現れるかに拘わらず、以下の定義を適用する。明細書及び添付の請求の範囲で使用される時、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそれに反する旨を述べていない限り、複数形を包含する。
本出願で使用される用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」（「低級アルキル」）は、１ないし６個の炭素原子、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
「アルコキシ」又は「（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ」とは、残基−Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義の低級アルキル残基である］を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを包含するが、これらに限定される訳ではない。
ある化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される塩を意味し、これは一般に、安全であり、非毒性であり、そして生物学的にもその他の点でも有害でなく、また、親化合物の望ましい薬理活性を有する。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。
そのような塩は以下を包含する：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などといった無機酸によって形成される、又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸などといった有機酸によって形成される酸付加塩；あるいは、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などといった無機酸によって形成される、又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸などといった有機酸によって形成される酸付加塩；あるいは、
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに置き換わるか；又は有機若しくは無機塩基と配位している時に形成される塩。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを包含する。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する。
薬学的に許容される塩への言及は全て、その酸付加塩の溶媒付加型（溶媒和物）又は結晶型（多形）を包含すると理解すべきである。
「薬学的に許容される」、例えば薬学的に許容される担体、賦形剤などは、薬理学的に許容される、そして、その化合物が投与される対象に対して実質上非毒性である事を意味する。
「治療有効量」とは、疾患の症状の予防、軽減又は改善に有効な、又は処置される対象の生存を延長する量を意味する。
さらに、本明細書中使用する、急性及び／又は慢性神経疾患の処置を必要とする哺乳動物とは、急性及び／又は慢性神経疾患に罹患している、又は罹患の危険性のある、哺乳動物、例えばヒトを意味する。
本明細書中使用する、急性及び／又は慢性神経疾患に適用する場合の「処置する」、「処置している」及び「処置」という語は、その時対象が苦しんでいる前記疾患又はその疾患に随伴する任意の症状を減速させ、改善し、低減し又は回復させる方法、及び、そうした疾患又はその任意の症状が起こるのを予防する方法を指す。
本発明化合物のなかでも、式Ｉの特定の化合物又は薬学的に許容されるその塩が好ましい。
好ましい式Ｉの化合物は、ｏが１でありｍが０である化合物、例えば以下の化合物である：
２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
（Ｓ又はＲ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド又は
（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド。
２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
（Ｓ又はＲ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド又は
（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド。
ｏが２でありｍが０である式Ｉの更なる化合物、例えば、
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオンアミド、
が好ましい。
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオンアミド、
が好ましい。
式Ｉの化合物の更なる好ましい群は、ｏが０でありｍが２である化合物、例えば、
カルバミン酸２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルエステル、
である。
カルバミン酸２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルエステル、
である。
ｏが０でありｍが１である式Ｉの化合物、例えば、
メチル−カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステル、
もまた好ましい。
メチル−カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステル、
もまた好ましい。
式Ｉの化合物の更なる好ましい群は、ｏが１でありｍが１である化合物、例えば、
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−アセトアミド、
である。
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−アセトアミド、
である。
一般式Ｉで示される本化合物及びその薬学的に許容される塩は、当分野で公知の方法、例えば以下に記載の方法により製造でき、その方法は、
ａ）式：
で示される化合物を、式：
［式中、Ｙは脱離基である］
で示される化合物と反応させて、式：
［式中、置換基は上に記載のとおりである］
で示される化合物を得る、又は、
で示される化合物を、式：
［式中、Ｙは脱離基である］
で示される化合物と反応させて、式：
［式中、置換基は上に記載のとおりである］
で示される化合物を得る、又は、
ｂ）式：
［式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ６−アルキルである］
で示される化合物を、式：
で示されるアミンと反応させて、式：
［式中、置換基は上に記載のとおりである］
で示される化合物を得る、又は、
［式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ６−アルキルである］
で示される化合物を、式：
で示されるアミンと反応させて、式：
［式中、置換基は上に記載のとおりである］
で示される化合物を得る、又は、
ｃ）式：
で示される化合物を、
ＫＯＣＮ 又は
と反応させて、式：
［式中、置換基は上に記載のとおりである］
で示される化合物を得る、又は、
で示される化合物を、
ＫＯＣＮ 又は
と反応させて、式：
［式中、置換基は上に記載のとおりである］
で示される化合物を得る、又は、
ｄ）式：
で示される化合物を、式 ＨＮＲ３Ｒ４ Ｖ
で示される化合物と反応させて、式：
［式中、置換基は上に記載のとおりである］
で示される化合物を得る、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、
ことを含む。
で示される化合物を、式 ＨＮＲ３Ｒ４ Ｖ
で示される化合物と反応させて、式：
［式中、置換基は上に記載のとおりである］
で示される化合物を得る、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、
ことを含む。
本発明によれば、一般式Ｉの化合物を製造する可能性は、スキーム１ないし３で示される。
置換基、ｎ、ｍ及びｏは上に記載の意義を有し、Ｙは脱離基である。
一般式Ｉの化合物は、ウィリアムソンのエーテル合成により、式ＩＩで示される対応ｐ−置換フェノールから、式ＩＩＩで示されるベンジル型のハロゲン化物、トシラート、メシラート又はトリフラートとの反応によって製造できる。使用される塩基は例えばアルコラート又はカルボナート（炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウム）とすることができる。好ましい溶媒は、２０℃及び還流温度の間の温度の低級アルコール、アセトニトリル又は低級ケトンである。もう一つのアプローチは、式ＩＩＩで示されるベンジルアルコールと式ＩＩで示される対応フェノールのミツノブカップリングである。通常この反応は、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ホスフィン（例えばトリブチル又はトリフェニルホスフィン）の存在下にジアルキルアゾジカルボキシラートを用いて行う。Ｒ７がＮＲ３Ｒ４を意味する場合、上記のアルキル化反応は、直接式Ｉの所望化合物をもたらす。
式ＩＶで示されるエステルは、標準的方法：メタノール、テトラヒドロフランなどのような溶媒中、ＨＮＲ３Ｒ４とのアミノリシスによって、又は対応する酸へのケン化（例えばメタノール中でのＬｉＯＨ又はＫＯＨによる）、酸塩化物（塩化チオニル又は塩化オキサリル）による酸の活性化又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などによる活性化及びアミンＨＮＲ３Ｒ４とのカップリング、を用いて一般式Ｉで示される所望の最終生成物に変換できる。
一般式ＩＩ及びＩＸで示される化合物は、場合により置換されていてもよいベンジル基（これは水素添加分解により開裂され得る一過性の基として機能し得る）を有する式ＩＶ又はＩの化合物を用いて取得できる。得られる式ＩＩ及びＩＸのフェノールを、次いで異なるベンジル基により前記条件下で再アルキル化することができる。当業者には周知であるように、このプロセスは、他の置換基及び官能基が水素添加分解及びアルキル化反応のための前記反応条件の下で安定である場合にのみ可能である。
式Ｉの化合物のための中間体を製造する方法をスキーム２に示す。前記の方法に酷似した方法で、式ＩＩＩで示されるベンジル型のハロゲン化物、トシラート、メシラート又はトリフラートとの反応によるウィリアムソンのエーテル合成によるフェノールＸのモノアルキル化が、式ＸＩで示されるヒドロキシ誘導体を生成する。これに代わるアプローチは、式ＩＩＩで示されるベンジルアルコールと式Ｘで示される対応フェノールのミツノブカップリングである。通常この反応は、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ホスフィン（例えばトリブチル又はトリフェニルホスフィン）の存在下にジアルキルアゾジカルボキシラートを用いて行う。式ＸＩで示される化合物は、式ＸＩＩで示されるエステル誘導体によりさらにアルキル化されて式ＩＶの化合物を生成できる。さらにこのアルキル化反応のためには、既に記載し基本的には当分野で公知の条件を適用できる。
式ＸＩＶの化合物は、これらの反応条件下で不活性の溶媒、好ましくは純粋なアクリラート中、室温及び還流温度の間の温度で、式ＸＩで示されるヒドロキシ誘導体、各々その塩を、式ＸＩＩＩで示されるアクリラートにマイケル付加することにより製造できる。アルコラートを形成する塩基は例えばナトリウム又は水素化ナトリウムであってよい。式Ｉの化合物を得るため、式ＩＶ及びＸＩＶで示される前記中間体を、既に述べた方法に従って式Ｖのアミンで処理する。
置換基、ｎ及びｍは上記の意義を有する。
式Ｉａ及びＩｂ［式中、ｎ＝０］の化合物の製造をスキーム３に示す。式ＶＩで示されるヒドロキシ誘導体を密封容器中、ジクロロメタン又はトルエンのような溶媒を用いて室温及び１００℃の間の温度でシアン酸カリウム又はアルキルイソシアナートと反応させると、式Ｉａのカルバメートが生成する。
式ＶＩで示されるヒドロキシ誘導体とクロロギ酸フェニル、好ましくは置換クロロギ酸フェニル、例えばクロロギ酸４−ニトロフェニルの反応は、式ＶＩＩＩで示されるカルボナートを生成する。これらのカルボナートを、反応条件下で不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中、好ましくは封管中で、０及び６０℃の間の温度で一般式Ｖのアミンで処理すると、式Ｉｂの化合物が生成する。
置換基、ｎ及びｍは上記の意義を有する。
一般式Ｉの化合物は光学的に純粋な形態でも存在する。対掌体への分離は、それ自体既知の方法に従い、式ＸＩＩの化合物から出発する合成の初期段階で、光学活性アミン、例えば（＋）−若しくは（−）−１−フェニルエチルアミン又は（＋）−若しくは（−）−１−ナフチルエチルアミンによる塩形成及び分別結晶によるジアステレオマー塩の分離により、又は、キラル補助物質、例えば（＋）−若しくは（−）−２−ブタノール、（＋）−若しくは（−）−１−フェニルエタノール、又は（＋）−若しくは（−）−メントールによる誘導体形成及びクロマトグラフィー及び／又は結晶化によるジアステレオマー生成物の分離及びそれに続くキラル補助物質との結合の開裂により；あるいは、最終段階で、キラル相のクロマトグラフィーによる式Ｉのエナンチオマーの分離によって実施できる。さらに、式Ｉの化合物は、生物学的変換、例えば、酵素、例えばヒドロラーゼ又はリパーゼによる式ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩ、又はＸＩＶで示されるエステルの加水分解によって得られるエナンチオ純粋中間体から取得することもできる。得られた誘導体の絶対配置を決定するため、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体を常套的分光法で分析できるが、単結晶によるＸ線分光法が特に好適な方法である。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、それ自体既知の方法に従い、塩に変換される化合物の性質を考慮して容易に製造することができる。無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容される塩の形成に好適である。アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸が、酸性化合物の薬学的に許容される塩の形成に好適である。
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、既に上で述べたように、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、ＭＡＯ−Ｂインヒビターが有益となり得る疾患の治療又は予防に使用できる。これらは急性及び慢性神経疾患、認知障害及び記憶障害を包含する。処置可能な神経疾患は、例えば外傷性又は慢性の神経系変性プロセス、例えばアルツハイマー病、他の型の認知症、軽度認識障害又はパーキンソン病である。その他の適応は、精神疾患、例えば、鬱、不安、パニック発作、社会恐怖、統合失調症、摂食及び代謝障害（例えば肥満）、ならびにアルコール、ニコチン及びその他の依存性薬物乱用により誘発される離脱症状の予防及び治療を包含する。その他の処置可能な適応は、報酬欠乏症候群（reward deficiency syndrome; G. M. Sullivan、国際特許出願ＷＯ ０１／３４１７２Ａ２）、癌化学療法により惹起される末梢神経障害（G. Bobotas、国際特許出願ＷＯ ９７／３３５７２ Ａ１）、又は多発性硬化症（R. Y. Harris、国際特許出願ＷＯ ９６／４００９５ Ａ１）及びその他の神経炎症疾患の処置である。
本化合物の薬理活性を以下の方法を用いて試験した：
薬用化合物の薬理活性を、例えば以下のように立証できる：
ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードしているｃＤＮＡをSchlaeger及びChristensen［Cytotechnoloogy 15:1-13(1998)］に記載の方法を用いてＥＢＮＡ細胞に一過性トランスフェクションした。トランスフェクション後、細胞を、ポリトロンホモジナイザーにより０．５mM ＥＧＴＡ及び０．５mMフェニルメタンスルホニルフルオリドを含有する２０mM トリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中でホモジナイズした。４５０００ｘｇで遠心して細胞膜を得、０．５mM ＥＧＴＡを含有する２０mMトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）で２回すすいだ後、膜を最終的に上の緩衝液に再懸濁し、使用するまでアリコートを−８０℃で保存した。
ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性をZhou及びPanchuk-Voloshina［Analytical Biochemistry 253:169-174(1997)］に記載の方法から適合させた分光学的定量法を用いて９６ウェルプレートで検定した。簡潔に述べると、膜のアリコートを０．１Mリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、種々の濃度の当該化合物を加えて又は加えずに、３７℃で３０分間インキュベートした。この時間の後、１U/mlのセイヨウワサビペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）及び８０μMのＮ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red、Molecular Probes）と共にＭＡＯ基質チラミンを添加することにより酵素反応を開始させた。試料を最終容量２００μlで３７℃でさらに３０分間インキュベートし、次いでSpectraMaxプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて波長５７０nmで吸光度を測定した。ＭＡＯ−Ａについては１０μMクロルジリン、そしてＭＡＯ−Ｂについては１０μM Ｌ−デプレニルの存在下でバックグラウンド（非特異的）吸光度を測定した。
９種類のインヒビター濃度（ｎ＝２）を使用し、コンピュータープログラムを用いて４パラメータロジスティック方程式にデータをフィッティングさせることにより、得られた阻害曲線からＩＣ５０値を決定した。
本発明化合物は特異的ＭＡＯ−Ｂインヒビターである。上記の検定で測定された式Ｉの化合物のＩＣ５０値は、１μM又はそれ以下、理想的には０．１μM又はそれ以下の範囲である。下の表は、式Ｉで示される化合物のエナンチオマー型の一つのＩＣ５０値の例を示す：
薬用化合物は、例えば薬学的調製物の形態で医薬として使用できる。薬学的調製物は、経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤又は懸濁剤の形態で投与できる。しかしながら投与は、直腸内、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば注射溶液の形態でも実施できる。
薬用化合物は、薬学的調製物の製造のための薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて加工できる。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体は通常不要である。溶液及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アジュバント、例えばアルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などを、式Ｉの化合物の水溶性塩を含む水性注射溶液に使用できるが、原則としてそれらは不要である。坐剤に好適な担体は、例えば天然又は硬化油、ろう、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
さらに、この薬学的調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有させることができる。さらに、その他の治療上価値ある物質を含有させることもできる。
用量は広範囲に変えることができ、無論、各症例の個別的要件に適合させる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は０．０１−２０mg/kg/日であり、０．１−１０mg/kg/日が記載した全ての適応に対して好ましい。したがって体重７０kgの成人に対する日用量は、１日あたり０．７−１４００mg、好ましくは７及び７００mgの間である。
本発明を例示するため以下の実施例を供する。これらは本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単に本発明の代表例であると考えるべきである。
実施例１
２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド
ａ）４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノール
アセトニトリル９０ml中のヒドロキノン１０ｇの溶液を、４−フルオロベンジルブロミド８．５８ｇ及び炭酸カリウム１５．７ｇで処理した。混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を室温に冷却し、冷水で処理した。形成した固体物質を濾過し、冷水で２回洗浄し、乾燥させた。ビス−エーテルからの精製及び分離のため、粗物質を、ヘプタン及び酢酸エチルの４：１の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルでクロマトグラフィーに付した。４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノール４．０５ｇ（理論値２７％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８（Ｍ）+。
２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド
ａ）４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノール
アセトニトリル９０ml中のヒドロキノン１０ｇの溶液を、４−フルオロベンジルブロミド８．５８ｇ及び炭酸カリウム１５．７ｇで処理した。混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を室温に冷却し、冷水で処理した。形成した固体物質を濾過し、冷水で２回洗浄し、乾燥させた。ビス−エーテルからの精製及び分離のため、粗物質を、ヘプタン及び酢酸エチルの４：１の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルでクロマトグラフィーに付した。４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノール４．０５ｇ（理論値２７％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８（Ｍ）+。
ｂ）［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
２−ブタノン４０ml中の４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノール３ｇの溶液を、炭酸カリウム２．５ｇ及びブロモ酢酸エチル１．６mlで処理した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次に、反応を完了させるために、炭酸カリウム１．７ｇ及びブロモ酢酸エチル１．９mlを４回に分けて２４時間の間に順次加えた。後処理のため、反応混合物を室温に冷却し、次に水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル２．９５ｇ（理論値７１％）を褐色を帯びた結晶として得た。その結晶は、更に精製しないで次の工程で使用できるほど純粋であった；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ）+。
２−ブタノン４０ml中の４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノール３ｇの溶液を、炭酸カリウム２．５ｇ及びブロモ酢酸エチル１．６mlで処理した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次に、反応を完了させるために、炭酸カリウム１．７ｇ及びブロモ酢酸エチル１．９mlを４回に分けて２４時間の間に順次加えた。後処理のため、反応混合物を室温に冷却し、次に水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル２．９５ｇ（理論値７１％）を褐色を帯びた結晶として得た。その結晶は、更に精製しないで次の工程で使用できるほど純粋であった；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ）+。
ｃ）２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド
テトラヒドロフラン１０ml中の［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル５００mgの溶液を、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）３．３mlで処理した。混合物を５０℃で２時間加熱し、次にそれを室温に冷却し、塩酸（１Ｎ）３．３mlを加えた。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させる間に沈殿した酸を、その後フィルタ漏斗上に回収した。水で洗浄し、減圧下で乾燥させた後、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェノキシ］酢酸３７６mgを得て、それを更なる変換に直接使用した。
粗酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、１，１'−カルボニル−ジイミダゾール２９３mgを加え、得られた溶液を５０℃で１時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液（２５％）０．１６mlを加え、撹拌を室温で１８時間続けた。後処理のため、反応混合物を水で処理し、生成物を沈殿させ、それをフィルタ漏斗上に回収し、水で洗浄した。水から結晶化させた後、２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド３３７mg（理論値７４％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）+。
テトラヒドロフラン１０ml中の［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル５００mgの溶液を、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）３．３mlで処理した。混合物を５０℃で２時間加熱し、次にそれを室温に冷却し、塩酸（１Ｎ）３．３mlを加えた。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させる間に沈殿した酸を、その後フィルタ漏斗上に回収した。水で洗浄し、減圧下で乾燥させた後、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−フェノキシ］酢酸３７６mgを得て、それを更なる変換に直接使用した。
粗酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、１，１'−カルボニル−ジイミダゾール２９３mgを加え、得られた溶液を５０℃で１時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム溶液（２５％）０．１６mlを加え、撹拌を室温で１８時間続けた。後処理のため、反応混合物を水で処理し、生成物を沈殿させ、それをフィルタ漏斗上に回収し、水で洗浄した。水から結晶化させた後、２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド３３７mg（理論値７４％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２
２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド
ａ）４−ベンジルオキシ−フェノール
実施例１ａ）に記載の手順と同様にして、ヒドロキノンを臭化ベンジルでアルキル化して、４−ベンジルオキシ−フェノールを無色の固体として得た。
２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド
ａ）４−ベンジルオキシ−フェノール
実施例１ａ）に記載の手順と同様にして、ヒドロキノンを臭化ベンジルでアルキル化して、４−ベンジルオキシ−フェノールを無色の固体として得た。
ｂ）（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
実施例１ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸セシウムを塩基として使用して、４−ベンジルオキシ−フェノールをブロモ酢酸メチルでアルキル化して、（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ）+。
実施例１ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸セシウムを塩基として使用して、４−ベンジルオキシ−フェノールをブロモ酢酸メチルでアルキル化して、（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ）+。
ｃ）２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例１ｃ）に記載の手順と同様にして、１，１'−カルボニル−ジイミダゾールを縮合試薬として使用して、（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酢酸をメチルアミンと反応させた。２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１ｃ）に記載の手順と同様にして、１，１'−カルボニル−ジイミダゾールを縮合試薬として使用して、（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酢酸をメチルアミンと反応させた。２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３
２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ａ）２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド
テトラヒドロフラン１５０ml中の２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド［実施例２ｃ）］４．７ｇの溶液を、触媒としてパラジウム担持炭（１０％）４７０mgを使用して、大気圧ならびに室温で水素化した。後処理のため、反応混合物をDicalite層で濾過し、得られた溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、固体をフィルタ漏斗上に回収した。乾燥後、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド２．９５ｇ（理論値９３％）を白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８１（Ｍ）+。
２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ａ）２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド
テトラヒドロフラン１５０ml中の２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド［実施例２ｃ）］４．７ｇの溶液を、触媒としてパラジウム担持炭（１０％）４７０mgを使用して、大気圧ならびに室温で水素化した。後処理のため、反応混合物をDicalite層で濾過し、得られた溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、固体をフィルタ漏斗上に回収した。乾燥後、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド２．９５ｇ（理論値９３％）を白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８１（Ｍ）+。
ｂ）２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−ブタノン２５ml中の２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド５００mgの溶液を炭酸カリウム７６２mg及び４−ブロモメチル−ベンゾニトリル５９５mgで処理した。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水で処理し、次に酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、得られた結晶をフィルタ漏斗上に回収した。乾燥後、２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド７４４mg（理論値９５％）を白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）+。
２−ブタノン２５ml中の２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド５００mgの溶液を炭酸カリウム７６２mg及び４−ブロモメチル−ベンゾニトリル５９５mgで処理した。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水で処理し、次に酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、得られた結晶をフィルタ漏斗上に回収した。乾燥後、２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド７４４mg（理論値９５％）を白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４
２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド［実施例３ａ）］を２−ブタノン中で１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンによりアルキル化して、２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）+。
２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド［実施例３ａ）］を２−ブタノン中で１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンによりアルキル化して、２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５
２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド［実施例３ａ）］を２−ブタノン中の１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼンとアルキル化して、２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド［実施例３ａ）］を２−ブタノン中の１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼンとアルキル化して、２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド［実施例３ａ）］を２−ブタノン中で１−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゼンによりアルキル化して、２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド［実施例３ａ）］を２−ブタノン中で１−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゼンによりアルキル化して、２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７
２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル［実施例１ｂ）］５００mg及びメチルアミン（エタノール中、約８Ｍ）２mlの混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理のため、溶液を室温に冷却し、水で処理した。純粋な生成物を沈殿させ、フィルタ漏斗上に回収した。乾燥後、２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド３９８mg（理論値８６％）を白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル［実施例１ｂ）］５００mg及びメチルアミン（エタノール中、約８Ｍ）２mlの混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理のため、溶液を室温に冷却し、水で処理した。純粋な生成物を沈殿させ、フィルタ漏斗上に回収した。乾燥後、２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド３９８mg（理論値８６％）を白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例８
２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
実施例７に記載の手順と同様にして、［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルをジメチルアミンでアミノ分解して、２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
実施例７に記載の手順と同様にして、［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルをジメチルアミンでアミノ分解して、２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９
（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
ａ）（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸セシウムを塩基として使用して、４−ベンジルオキシ−フェノール［実施例２ａ）］をアセトン中の（ＲＳ）−２−ブロモプロピオン酸メチルでアルキル化して、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋ＮＨ4）+。
（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
ａ）（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸セシウムを塩基として使用して、４−ベンジルオキシ−フェノール［実施例２ａ）］をアセトン中の（ＲＳ）−２−ブロモプロピオン酸メチルでアルキル化して、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋ＮＨ4）+。
ｂ）（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド：
実施例７に記載の手順と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドをメチルアミンでアミノ分解して、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７に記載の手順と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドをメチルアミンでアミノ分解して、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１０
（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
ａ）（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
実施例３ａ）に記載の手順と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを水素化分解して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９４（Ｍ−Ｈ）-。
（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
ａ）（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
実施例３ａ）に記載の手順と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを水素化分解して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９４（Ｍ−Ｈ）-。
ｂ）（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で２−フルオロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で２−フルオロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１
（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で３−フルオロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で３−フルオロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２
（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で３−クロロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）+。
（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で３−クロロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３
（Ｒ又はＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド及び（Ｓ又はＲ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
２個の異性体（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（実施例１２）３００mgの分離を、ｎ−ヘプタン及びエタノールの８５：１５の混合物を溶離剤として使用する分取キラルＨＰＬＣカラム（CHIRALPAK（登録商標）AD、圧力：２０bar、流速：３５ml／分）で実施した。第一の溶離異性体（Ｒ又はＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド１２２mg（理論値４１％）及び後の溶離異性体（Ｓ又はＲ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド８６０mg（理論値３９％）を、各々白色の固体として得た。
（Ｒ又はＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド及び（Ｓ又はＲ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
２個の異性体（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（実施例１２）３００mgの分離を、ｎ−ヘプタン及びエタノールの８５：１５の混合物を溶離剤として使用する分取キラルＨＰＬＣカラム（CHIRALPAK（登録商標）AD、圧力：２０bar、流速：３５ml／分）で実施した。第一の溶離異性体（Ｒ又はＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド１２２mg（理論値４１％）及び後の溶離異性体（Ｓ又はＲ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド８６０mg（理論値３９％）を、各々白色の固体として得た。
実施例１４
（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で４−ブロモメチル−ベンゾニトリルによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+。
（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で４−ブロモメチル−ベンゾニトリルによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１５
（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
ａ）（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル
実施例１ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸セシウムを塩基として使用して、４−ベンジルオキシ−フェノール［実施例２ａ）］をアセトン中で（ＲＳ）−２−ブロモ酪酸エチルによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酪酸エチルエステルを褐色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ）+。
（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
ａ）（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル
実施例１ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸セシウムを塩基として使用して、４−ベンジルオキシ−フェノール［実施例２ａ）］をアセトン中で（ＲＳ）−２−ブロモ酪酸エチルによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−酪酸エチルエステルを褐色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ）+。
ｂ）（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例７に記載の手順と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルをメチルアミンでアミノ分解して、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７に記載の手順と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルをメチルアミンでアミノ分解して、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１６
（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
ａ）（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例３ａ）に記載の手順と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを水素化分解して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミドを２−ブタノン中の２−フルオロ−ベンジルブロミドでアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+。
（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
ａ）（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例３ａ）に記載の手順と同様にして、（ＲＳ）−２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを水素化分解して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミドを２−ブタノン中の２−フルオロ−ベンジルブロミドでアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１７
（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミドを２−ブタノン中で３−フルオロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+。
（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミドを２−ブタノン中で３−フルオロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１８
（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミドを２−ブタノン中で３−クロロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+。
（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミドを２−ブタノン中で３−クロロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１９
（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミドを２−ブタノン中で４−ブロモメチル−ベンゾニトリルによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）+。
（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、（ＲＳ）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ブチルアミドを２−ブタノン中で４−ブロモメチル−ベンゾニトリルによりアルキル化して、（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２０
２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
実施例７に記載の手順と同様にして、２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをメチルアミンでアミノ分解して、２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+。
２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
実施例７に記載の手順と同様にして、２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをメチルアミンでアミノ分解して、２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２１
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
ａ）２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
実施例３ａ）に記載の手順と同様にして、２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド［実施例２０］を水素化分解して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９（Ｍ）+。
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
ａ）２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
実施例３ａ）に記載の手順と同様にして、２−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド［実施例２０］を水素化分解して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９（Ｍ）+。
ｂ）２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で３−フルオロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを褐色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で３−フルオロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを褐色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２２
２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で３−クロロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを褐色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+。
２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
実施例３ｂ）に記載の手順と同様にして、炭酸カリウムを塩基として使用して、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを２−ブタノン中で３−クロロ−ベンジルブロミドによりアルキル化して、２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを褐色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２３
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオンアミド
ａ）３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル
アクリル酸メチル５ml中の４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノール［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノールのために、実施例１ａ）に記載の手順とほぼ同様の方法で調製］及びヒドロキノン１．４mgの溶液をナトリウムで処理し、その後それを７．５時間加熱還流した。後処理のため、混合物を室温に冷却し、酢酸で中和した。減圧下で蒸発させた後、残渣をエーテル及び酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水で３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を少量のメタノールで再結晶化させた。３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル１．１ｇ（理論値５４％）を白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオンアミド
ａ）３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル
アクリル酸メチル５ml中の４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノール［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノールのために、実施例１ａ）に記載の手順とほぼ同様の方法で調製］及びヒドロキノン１．４mgの溶液をナトリウムで処理し、その後それを７．５時間加熱還流した。後処理のため、混合物を室温に冷却し、酢酸で中和した。減圧下で蒸発させた後、残渣をエーテル及び酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水で３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を少量のメタノールで再結晶化させた。３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル１．１ｇ（理論値５４％）を白色の結晶として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
テトラヒドロフラン５ml及び塩酸（１９％）２５mlの混合物中の３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル５００mgの溶液を７０℃で７時間加熱した。後処理のため、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、水層を酢酸エチル４０mlで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテル中で粉砕し、固体物質をフィルタ漏斗上に回収した。乾燥後、３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸１１４mg（理論値３０％）を白色の結晶として得た。
テトラヒドロフラン５ml及び塩酸（１９％）２５mlの混合物中の３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル５００mgの溶液を７０℃で７時間加熱した。後処理のため、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、水層を酢酸エチル４０mlで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテル中で粉砕し、固体物質をフィルタ漏斗上に回収した。乾燥後、３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸１１４mg（理論値３０％）を白色の結晶として得た。
ｃ）３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオンアミド
ジクロロメタン（＋Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド１滴）４ml中の３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸７０mgの溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル０．０３mlで処理した。撹拌を１．５時間続け、その後ほとんどのジクロロメタンを蒸発させた。テトラヒドロフラン１ml中の水酸化アンモニウム水溶液（２５％）０．５mlの溶液を調製し、０℃に冷却した。酸塩化物の溶液を上記溶液に加え、週末の間撹拌を続けながら混合物を室温に温めた。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル中で粉砕し、３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオンアミド４２mg（理論値６０％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ＋ＮＨ4）+。
ジクロロメタン（＋Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド１滴）４ml中の３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸７０mgの溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル０．０３mlで処理した。撹拌を１．５時間続け、その後ほとんどのジクロロメタンを蒸発させた。テトラヒドロフラン１ml中の水酸化アンモニウム水溶液（２５％）０．５mlの溶液を調製し、０℃に冷却した。酸塩化物の溶液を上記溶液に加え、週末の間撹拌を続けながら混合物を室温に温めた。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル中で粉砕し、３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオンアミド４２mg（理論値６０％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ＋ＮＨ4）+。
実施例２４
カルバミン酸２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルエステル
ａ）２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノール
アセトニトリル１００ml中の２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノール５．０ｇ及び炭酸カリウム５．０ｇの混合物をアルゴン雰囲気下０℃にて、３−フルオロベンジルブロミド４．５mlで滴下により処理した。完全に加えた後、撹拌を０℃で１５分間続け、次に反応混合物を室温に温めるにまかせ、撹拌を１８時間続けた。後処理のため、溶媒を減圧下で蒸発させ、その後残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製するため、得られた粗物質（黄色の油状物１０．２ｇ）を、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの９５：５の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。エーテル及びシクロヘキサンの混合物から再結晶化させた後、２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノール４．１ｇ（理論値４６％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）+。
カルバミン酸２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルエステル
ａ）２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノール
アセトニトリル１００ml中の２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノール５．０ｇ及び炭酸カリウム５．０ｇの混合物をアルゴン雰囲気下０℃にて、３−フルオロベンジルブロミド４．５mlで滴下により処理した。完全に加えた後、撹拌を０℃で１５分間続け、次に反応混合物を室温に温めるにまかせ、撹拌を１８時間続けた。後処理のため、溶媒を減圧下で蒸発させ、その後残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製するため、得られた粗物質（黄色の油状物１０．２ｇ）を、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの９５：５の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。エーテル及びシクロヘキサンの混合物から再結晶化させた後、２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノール４．１ｇ（理論値４６％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）カルバミン酸２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルエステル
アルゴン雰囲気下、室温にて、ベンゼン２ml中の２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノール１．０ｇ及びイソシアン酸カリウム０．６６ｇの懸濁液を、撹拌しながらトリフルオロ酢酸０．６２mlで滴下により処理した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、蒸発させた。カルバミン酸２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルエステル０．５２ｇ（理論値４４％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
アルゴン雰囲気下、室温にて、ベンゼン２ml中の２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノール１．０ｇ及びイソシアン酸カリウム０．６６ｇの懸濁液を、撹拌しながらトリフルオロ酢酸０．６２mlで滴下により処理した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、蒸発させた。カルバミン酸２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルエステル０．５２ｇ（理論値４４％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２５
カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステル
ａ）４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ml中の４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド６．０ｇ及び炭酸カリウム１３．５８ｇの混合物を、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ml中の３−フルオロ−ベンジルブロミド１１．１４ｇの溶液で滴下により処理した。３時間後、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、油状物（９．８５ｇ）を得て、それを放置して結晶化させた；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ）+。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステル
ａ）４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ml中の４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド６．０ｇ及び炭酸カリウム１３．５８ｇの混合物を、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ml中の３−フルオロ−ベンジルブロミド１１．１４ｇの溶液で滴下により処理した。３時間後、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、油状物（９．８５ｇ）を得て、それを放置して結晶化させた；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ）+。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
ｂ）［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール
テトラヒドロフラン１０ml中の４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド３．７９ｇの溶液を、室温で、テトラヒドロフラン４０ml中の水素化リチウムアルミニウム１．２５ｇの懸濁液に滴下により加えた。室温で２時間後、冷却しながら順次、水１．２５ml、次に水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）３．７５ml、最後に水１．２５mlを滴下により加えた。混合物をDicalite層で濾過し、減圧下で、テトラヒドロフランを溶液から留去した。残留層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテル及びｎ−ヘキサンの混合物から結晶化させて、［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール２．２６ｇ（理論値５９％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ）+。
テトラヒドロフラン１０ml中の４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド３．７９ｇの溶液を、室温で、テトラヒドロフラン４０ml中の水素化リチウムアルミニウム１．２５ｇの懸濁液に滴下により加えた。室温で２時間後、冷却しながら順次、水１．２５ml、次に水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）３．７５ml、最後に水１．２５mlを滴下により加えた。混合物をDicalite層で濾過し、減圧下で、テトラヒドロフランを溶液から留去した。残留層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテル及びｎ−ヘキサンの混合物から結晶化させて、［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール２．２６ｇ（理論値５９％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ）+。
ｃ）カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステル
実施例２４ｂ）に記載の手順と同様にして、［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノールをベンゼン中でイソシアン酸カリウム及びトリフルオロ酢酸と反応させて、カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステルを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
実施例２４ｂ）に記載の手順と同様にして、［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノールをベンゼン中でイソシアン酸カリウム及びトリフルオロ酢酸と反応させて、カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステルを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
実施例２６
メチル−カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステル
密閉したガラス管内で、ジクロロメタン４０ml中の［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール［実施例２５ｂ）］１．０ｇ、トリエチルアミン０．０３ml及びイソシアン酸メチル０．２４５ｇの溶液を４０℃で３日間加熱した。このとき、ＮＭＲにより決定される変換率は５０％に達した。後処理のため、反応混合物を冷却し、蒸発させた。残渣をピリジン２ml及び無水酢酸１mlに溶解し、溶液を室温で３時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で蒸発させた。精製するため、得られた粗物質を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの２：１の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。メチル−カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステル５８０mg（理論値４７％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９（Ｍ）+。
メチル−カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステル
密閉したガラス管内で、ジクロロメタン４０ml中の［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール［実施例２５ｂ）］１．０ｇ、トリエチルアミン０．０３ml及びイソシアン酸メチル０．２４５ｇの溶液を４０℃で３日間加熱した。このとき、ＮＭＲにより決定される変換率は５０％に達した。後処理のため、反応混合物を冷却し、蒸発させた。残渣をピリジン２ml及び無水酢酸１mlに溶解し、溶液を室温で３時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で蒸発させた。精製するため、得られた粗物質を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの２：１の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。メチル−カルバミン酸４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルエステル５８０mg（理論値４７％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９（Ｍ）+。
実施例２７
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−アセトアミド
テトラヒドロフラン１０ml中の［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール［実施例２５ｂ）］５００mgの溶液を、室温にて、水素化ナトリウム（油中分散５５％）５７mgで処理し、１時間撹拌した。その後、クロロアセトアミド１８３mgを加え、混合物を４８時間加熱還流した。後処理のため、冷却した混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製するため、得られた粗物質を、溶離剤としてジクロロメタン〜ジクロロメタン及びメタノールの４：１の混合物の勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。エーテルから結晶化させた後、２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−アセトアミド２９mg（理論値５％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ＋ＮＨ4）+。
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−アセトアミド
テトラヒドロフラン１０ml中の［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール［実施例２５ｂ）］５００mgの溶液を、室温にて、水素化ナトリウム（油中分散５５％）５７mgで処理し、１時間撹拌した。その後、クロロアセトアミド１８３mgを加え、混合物を４８時間加熱還流した。後処理のため、冷却した混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製するため、得られた粗物質を、溶離剤としてジクロロメタン〜ジクロロメタン及びメタノールの４：１の混合物の勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。エーテルから結晶化させた後、２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−アセトアミド２９mg（理論値５％）を白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ＋ＮＨ4）+。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末ラクトース ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末ラクトース ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例Ｂ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末ラクトース １００
白色トウモロコシデンプン ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末ラクトース １００
白色トウモロコシデンプン ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例Ｃ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル剤
活性成分 ５０
結晶質乳糖 ６０
微晶質セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル剤充填重量 １５０
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル剤
活性成分 ５０
結晶質乳糖 ６０
微晶質セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル剤充填重量 １５０
適切な粒径の活性成分、結晶質乳糖及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切なサイズの硬質ゼラチンカプセル剤に充填した。
実施例Ｄ
注射用液剤は下記の組成を有することができ、通常の方法で製造した。
活性物質 １．０mg
１Ｎ ＨＣｌ ２０．０μl
酢酸 ０．５mg
ＮａＣｌ ８．０mg
フェノール １０．０mg
１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ５．０にするのに十分な量
Ｈ2Ｏ １mlにするのに十分な量
注射用液剤は下記の組成を有することができ、通常の方法で製造した。
活性物質 １．０mg
１Ｎ ＨＣｌ ２０．０μl
酢酸 ０．５mg
ＮａＣｌ ８．０mg
フェノール １０．０mg
１Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ５．０にするのに十分な量
Ｈ2Ｏ １mlにするのに十分な量
Claims (21)
- 一般式：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
ｎ、ｍ又はｏは、０、１又は２である］
で示される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩；但し、
カルバミン酸４−（ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ブチル、
２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］アセトアミド、
ジメチル−カルバミン酸４−（フェニルメトキシ）フェニルエステル、
２−［４−（３−クロロベンゾキシ）ベンゾキシ］アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）オキシ）ヘプタンカルボキサミド、
（２Ｒ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−オキシヘプチルカルボキシアミド）−ベンゼン、
ジメチル−カルバミン酸４−ベンジルオキシ−ベンジルエステル、
メチル−カルバミン酸４−ベンジルオキシ−フェニルエステル、
２−［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］−２−メチル−プロピオンアミド、及び
２−［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）プロピオンアミドを除く。 - ｏが１であり、ｍが０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物；但し、
２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）オキシ）ヘプタンカルボキサミド、
（２Ｒ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−オキシヘプチルカルボキシアミド）−ベンゼン、
２−［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］−２−メチル−プロピオンアミド、及び
２−［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）プロピオンアミドを除く。 - ２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
（Ｓ又はＲ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド、
（ＲＳ）−２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド又は
（ＲＳ）−２−［４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
である、請求項２に記載の式Ｉの化合物。 - ｏが２であり、ｍが０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
- ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェノキシ］−プロピオンアミドである、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
- ｏが０であり、ｍが２である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
- カルバミン酸２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルエステルである、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
- ｏが０であり、ｍが１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物；但し、
ジメチル−カルバミン酸４−ベンジルオキシ−ベンジルエステルを除く。 - メチルカルバミン酸４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルエステルである、請求項８に記載の式Ｉの化合物。
- ｏが１であり、ｍが１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
- ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−アセトアミドである、請求項１０に記載の式Ｉの化合物。
- ａ）式：
で示される化合物と反応させて、式：
で示される化合物を得る、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、
ことを含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。 - ｂ）式：
で示される化合物を、式：
で示される化合物を得る、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、
ことを含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。 - ｃ）式：
で示される化合物を得る、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、
ことを含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。 - ｄ）式：
で示される化合物と反応させて、式：
で示される化合物を得る、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、
ことを含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。 - 請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法により製造される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
- モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより仲介される疾患の治療及び予防のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物１種以上（但し、カルバミン酸４−（ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ブチル、２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］アセトアミド、２−［４−（３−クロロベンゾキシ）ベンゾキシ］アセトアミド、ジメチル−カルバミン酸４−ベンジルオキシ−ベンジルエステル、２−［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］−２−メチル−プロピオンアミド、及び２−［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）プロピオンアミドを除く）及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
- アルツハイマー病及び老年認知症の治療及び予防のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物１種以上（但し、カルバミン酸４−（ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ブチル、２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］アセトアミド、２−［４−（３−クロロベンゾキシ）ベンゾキシ］アセトアミド、ジメチル−カルバミン酸４−ベンジルオキシ−ベンジルエステル、
２−［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］−２−メチル−プロピオンアミド、及び２−［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）プロピオンアミドを除く）及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。 - 疾患の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
- モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより仲介される疾患の治療及び予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 疾患がアルツハイマー病又は老年認知症である、請求項２０に記載の使用。
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