CN105209447B - 双环[2.2.2]酸gpr120调节剂 - Google Patents

双环[2.2.2]酸gpr120调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物：

Description

双环[2.2.2]酸GPR120调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请序列号61/782,396的优先权；将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
发明领域
本发明提供了新颖的双环[2.2.2]化合物及其类似物(其为GPR120 G蛋白偶联受体调节剂)、含有它们的组合物、以及使用它们例如用于治疗糖尿病及相关状况的方法。
发明背景
糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微血管和大血管并发症及发病率。糖尿病最常见类型2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足相关的增加胰岛素抗性。已知多不饱和脂肪酸(PUFA)例如ω-3脂肪酸改善对于胰岛素的敏感性。胰岛素敏感性的改善可通过发挥单核细胞和/或巨噬细胞中的抗炎作用和/或通过增强脂肪和肌肉中的葡萄糖摄取。GPR120是一种响应PUFA的膜结合受体，其在脂肪组织和单核细胞/巨噬细胞中优先表达。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的医疗负担，GPR120调节剂化合物有希望发挥对于胰岛素的致敏效应以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
本发明涉及新颖的具有调节GPR120能力的经取代二环酸化合物。因此，此类化合物可潜在用于治疗或预防糖尿病及相关状况。
发明内容
本发明提供了用作GPR120调节剂的双环[2.2.2]化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的方法和中间体。
本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物可用于治疗与GPR120相关的多种疾病或病症，例如糖尿病及相关状况、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成状况、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其它疾病。
本发明化合物可用于治疗。
本发明化合物可用于制造用于治疗多种与GPR120相关的疾病或病症的药物。
本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一或多种其它药剂组合使用。
由以下详细说明和权利要求可明了本发明的其它特征和优点。
发明详述
I.本发明化合物
在第一方面中，本发明公开特别提供了式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
L1独立地为L4-O或O-L4；
L2独立地为取代有0-2个Rc的烃连接基或取代有0-2个Rc的烃-杂原子连接基；其中所述烃连接基具有1至6个碳原子并可为直链或支链的，饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有1至4个碳原子以及选自以下的一个基团：O、-CO-、S、-SO-、-SO2-、NH和N(C1-4烷基)；
L4独立地为键或烃连接基；其中所述烃连接基具有1至4个碳原子并可为直链或支链的；
R1独立地选自：C6-10碳环和5至10元杂环，所述杂环包含碳原子和选自N、NRb，O和S(O)p的1-4个杂原子；其中所述碳环和杂环取代有0-4个R3和0-1个R4；
R2独立地选自：CO2H和-CONHSO2(C1-4烷基)；
R3每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基和NO2；
R4独立地为-L3-R5；
L3独立地选自：键、O和C(＝O)；
R5独立地选自：苯基和5至6元杂芳基，所述杂芳基包含碳原子和选自N、NRb，O和S(O)p的1-4个杂原子；其中各环部分取代有0-2个Ra；
Ra每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
Rb每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和-(CH2)0-2-(取代有0-3个Rd的苯基)；
Rc每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
Rd每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；且
p每次出现时独立地选自0、1和2。
在第二方面中，本发明包括在第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
L1独立地为L4-O或O-L4；
L2独立地为取代有0-1个Rc的烃连接基或取代有0-1个Rc的烃-杂原子连接基；其中所述烃连接基具有1至6个碳原子并可为直链或支链的，饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有1至4个碳原子以及选自以下的一个基团：O、-CO-和S；
R1独立地选自：苯基、茚满基、萘基和5至10元杂环，所述杂环包含碳原子和选自N、NRb、O和S(O)p的1-4个杂原子；其中各环部分取代有0-4个R3和0-1个R4；且
R4独立地选自：噻吩基、噁二唑基和-L3-苯基；其中各环部分取代有0-2个Ra。
在第三方面中，本发明包括在第一或第二方面范围内的式(II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
L1独立地为L4-O或O-L4；
L2独立地为烃连接基或烃-杂原子连接基；其中所述烃连接基具有1至5个碳原子并可为直链或支链的，饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有1至5个碳原子并可为直链或支链的，并具有1至3个碳原子和1个O；
L4独立地为键或CH2；
R1独立地选自：
R3每次出现时独立地选自：NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷硫基；
R4独立地选自：噻吩基、噁二唑基和-L3-苯基；其中各环部分取代有0-2个Ra；
L3独立地为键、O或C(＝O)；
Ra每次出现时独立地选自：卤素和C1-4烷基；且
Rb独立地为取代有0-2个卤素的苯基。
在第四方面中，本发明包括在任一以上方面范围内的式(I)或(II)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
L2独立地选自：CH2CH2、CH2CH2CH2、CH＝CH、CH2OCH2；且
R1独立地选自：
在第五方面中，本发明包括在任一以上方面范围内的式(I)或(II)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1-L1-独立地选自：
在第六方面中，本发明提供了在第一方面范围内的选自示例性实施例的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一方面中，本发明提供了在任一以上方面范围内的选自任一化合物亚组列表的化合物。
在另一方面中，R1独立地为取代有0-4个R3和0-1个R4的苯基。
在另一实施方式中，本发明化合物具有≤10μM的hGPR120 EC50值。
在另一实施方式中，本发明化合物具有≤5μM的hGPR120 EC50值。
在另一实施方式中，本发明化合物具有≤1μM的hGPR120 EC50值。
在另一实施方式中，本发明化合物具有≤0.5μM的hGPR120 EC50值。
II.本发明其它实施方式
在另一实施方式中，本发明提供了一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方式中，本发明提供了用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的方法。
在另一实施方式中，本发明提供了用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的中间体。
在另一实施方式中，本发明提供了进一步包含附加治疗剂的药物组合物。根据本发明的附加治疗剂的实例包括但不限于，抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
在一个优选实施方式中，本发明提供了药物组合物，其中附加治疗剂为例如，二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如，选自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)和阿格列汀(alogliptin)的成员)、钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如，选自达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)和瑞格列净(remagliflozin)的成员)、GPR40/FFAR1(游离脂肪酸受体1)激动剂(例如，TAK-875)和/或MGAT2(单酰甘油转移酶2)抑制剂(例如，来自WO 2012/124744的化合物，或者来自Bioorg.Med.Chem.Lett.(2013)，doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084的化合物(S)-10)。
在一个优选实施方式中，本发明提供了药物组合物，其中附加治疗剂为例如，二肽基肽酶-IV抑制剂、钠-葡萄糖转运体-2抑制剂和11b-HSD-1抑制剂。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗多种与GPR120相关的疾病或病症的方法，其包括向需要此治疗的患者单独给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或任选地与本发明另一化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
可根据本发明预防、调节或治疗的与GPR120活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于，糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病、肾病、糖尿病肾病、急性肾损伤、心肾综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常(dislipidemia)、血脂障碍(dyslipidemia)、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)、高的低密度脂蛋白(LDL)、脂质失调症及诸如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化的肝病。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖症、血脂障碍和高血压的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或任选地与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗糖尿病的方法，其包括向需要此治疗的患者单独给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或任选地与本发明另一化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗高血糖症的方法，其包括向需要此治疗的患者单独给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或任选地与本发明另一化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗肥胖症的方法，其包括向需要此治疗的患者单独给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或任选地与本发明另一化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗血脂障碍的方法，其包括向需要此治疗的患者单独给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或任选地与本发明另一化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方式中，本发明提供了用于疗法中的本发明化合物。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗多种与GPR120相关的疾病或病症的疗法中的本发明化合物。
在另一实施方式中，本发明还提供了本发明化合物用于制造用于治疗多种与GPR120相关的疾病或病症的药物的用途。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗多种与GPR120相关的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂为本发明化合物。优选地，第二治疗剂为例如，二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、利格列汀、维格列汀和阿格列汀的成员)。
在另一实施方式中，本发明提供了用于同时、分开或顺序用于治疗中的本发明化合物和附加治疗剂的组合制剂。
在另一实施方式中，本发明提供了用于同时、分开或顺序用于治疗多种与GPR120相关的疾病或病症的本发明化合物和附加治疗剂的组合制剂。
如果需要时，则本发明化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂组合使用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本发明的GPR120受体调节剂组合使用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生附加药理学收益。
与本发明GPR120受体调节剂组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于，胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR120受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括但不限于，二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂(例如，西他列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和维格列汀)、双胍类(例如，二甲双胍、苯乙双胍)、磺酰基脲类(例如，格列本脲、格列美脲和格列吡嗪)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)、PPARγ激动剂例如，噻唑烷二酮类(例如，罗格列酮和吡格列酮)、PPARα/γ双重激动剂(例如，莫格列扎、培格列扎、替格列扎和阿格列扎)、葡糖激酶活化剂(例如，如PF-04937319和AMG-151)、GPR119受体调节剂(例如，MBX-2952、PSN821和APD597)、钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如，达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)和瑞格列净(remagliflozin))、GPR40受体调节剂(例如，TAK-875)、胰淀素类似物(Amylin analog)(例如普兰林肽)和/或胰岛素。
本发明的GPR120受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药剂组合使用。这些药剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
本发明的GPR120受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂和/或减重剂组合使用，所述降低食欲剂和/或减重剂为例如安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、氯卡色林(lorcaserin)、普兰林肽、托吡酯(topiramate)、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)、纳曲酮(naltrexone)、胰淀素肽(Amylin peptide)、NPY Y5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPY Y4受体调节剂、西替司他(cetilistat)、5HT2c受体调节剂等。本发明的GPR120受体调节剂还可与胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合使用，其可经由注射、鼻内或通过经皮或含服装置给药。
本发明可以其它具体形式实施，而并不背离其精神或必要特征。本发明涵盖本文中所提及的本发明优选方面的所有组合。应当理解的是，本发明的任一和所有实施方式可结合任一其它实施方式(一个或多个)以描述附加实施方式。还应当理解的是，实施方式的每一个别要素为其自身独立的实施方式。另外，实施方式的任一要素意欲与任一实施方式的任一和所有其它要素组合以描述附加实施方式。
III.化学
贯穿说明书和所附权利要求书，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其外消旋体(在存在此异构体的情况下)。术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但有关原子或基团在空间中的排列不同的化合物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。术语“手性”是指具有镜像伴侣不重叠性性质的分子，而术语“非手性”是指在其镜像伴侣上可重叠的分子。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，没有光学活性。
化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系等的许多几何异构体，且所有此类稳定异构体均涵盖于本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分立体异构体或通过从光学活性起始物质合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物和其中制得的中间体的所有方法均视为本发明的部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如，通过层析或分步结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式和盐均在本发明范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置至分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。
除非另外指明，否则具有未满足价态的任意杂原子被假定为具有足以满足所述价态的氢原子。
如本文中使用的，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代或取代的(其中至少一个氢被另一化学基团取代)。烷基实例包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接的键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定碳原子数和一个或多个、优选一个至两个碳-碳双键(其可存在于沿链的任一稳定点处)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基(alkylthio)”或“硫代烷基(thioalkoxy)”代表具有指定数量碳原子的借由硫桥进行连接的如上所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂肪族烃基的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表具有指定数量碳原子的借由氧桥进行连接的如上所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷基”代表具有指定数量碳原子的借由硫桥进行连接的如上所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，其包括单环、双环或多环系统。例如，“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基。环烷基实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基(norbornyl)。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环状烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C6环烯基。环烯基实例包括但不限于，环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
如本文中使用的，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意欲指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或双环或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元双环或三环，其中任一者可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上所示，桥接环还包括在碳环的定义内(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个、优选一个至三个碳原子连接两个非相邻碳原子时，则产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
如本文中使用的，术语“双环碳环”或“双环碳环基团”意欲指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定9或10元碳环环系。在所述两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5或6员元碳环。双环碳环基团可在任一碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物稳定，则本文所述的双环碳环基团可在任一碳上取代。双环碳环基团的实例为，但不限于，萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或双环芳香烃，其包括例如，苯基和萘基。芳基部分是公知的且描述于例如Lewis,R.J.编，Hawley's Condensed Chemical Dictionary，第13版，JohnWiley&Sons，Inc.，New York(1997)中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
如本文中使用的，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基取代的甲基。
如本文中使用的，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或双环或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任一上文所定义杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可为取代或未取代的(即，如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选被季铵化。优选地，当杂环基中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不超过1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并硫代苯基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基(chromanyl)、色烯基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃(dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran)、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基(imidazolopyridinyl)、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基(pyridooxazolyl)、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基(pyridothiazolyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
5至10元杂环的实例包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的实例包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
如本文中使用的，术语“双环杂环”或“双环杂环基”意欲指稳定的9或10元杂环环统，其含有两个稠合环且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在所述两个稠合环中，一个环为5或6元单环芳香族环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环且各自稠合至第二环。第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5或6元单环，且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时第一环并非苯并环)。
双环杂环基可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物稳定，则本文所述的双环杂环基可在碳或氮原子上被取代。优选地，当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不超过1。
双环杂环基的实例为，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文中使用的，术语“芳香杂环基”或“杂芳基”意欲指包括至少一个诸如硫、氧或氮杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基(benzodioxolanyl)和苯并二噁烷基。杂芳基为取代或未取代的。氮原子为取代或未取代的(即，如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另外的取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5至6元杂芳基的实例包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
如本文中使用的，术语“芳香杂环基”或“杂芳基”意欲指包括至少一个诸如硫、氧或氮杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为取代或未取代的。氮原子为取代或未取代的(即，如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另外的取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5至6元杂芳基的实施例包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选地一个至三个原子(即，C、O、N或S)连接两个非相邻碳或氮原子时，产生桥接环。桥接环的实例包括但不限于，一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基也可存在于桥上。
术语“抗衡离子”是用于代表带负电荷物质(例如氯离子、溴离子、氢氧根、醋酸根和硫酸根)或带正电荷物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、铵离子(RnNHm +，其中n＝0-4且m＝0-4))等。
当在环结构内使用虚线环时，其表明所述环结构可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本文中使用的，术语“胺保护基”意指在有机合成领域中已知用于保护胺基的任意基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的上述胺保护基包括Wuts,P.G.M等人，ProtectingGroups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)和The Peptides:Analysis，Synthesis，Biology，第3卷，Academic Press，New York(1981)中列举的那些，通过引用方式将其公开内容并入本文中。胺保护基的实例包括但不限于以下类型：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的类型，例如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；及取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；及三烷基甲硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
如本文中所提及的，术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常化合价且该取代得到稳定化合物。如本文中使用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在每种其它出现下的定义。因此，例如，如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则该取代基可键合至该环上的任意原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则该取代基可经由该取代基中的任意原子来键合。
取代基和/或变量的组合仅在此类组合可产生稳定化合物时才容许。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指那些如下化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的收益/风险比相称。
本发明化合物可形成盐，所述盐也在本发明范围内。除非另外指明，否则提及发明化合物被理解为包括提及其一种或多种盐。药学上可接受的盐是优选的。然而，其它盐可用于例如制备期间其可被使用的分离或纯化步骤中，因此，考虑将其落入本发明范围内。
如本文中使用的，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自诸如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；及由诸如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic acid)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸(isethionic acid)等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适合碱或酸反应来制备此类盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Allen,L.V.，Jr.编，Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press，London，UK(2012)，通过引用方式将其公开内容并入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围和精神内的前药为在体内将转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任意化合物。前药的各种形式是本领域中公知的。例如，此类前药衍生物参见：
a)Bundgaard,H.编，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)，以及Widder,K.等人编，Methods in Enzymology，112:309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.，第5章，"Design and Application of Prodrugs"，Krosgaard-Larsen,P.等人编，A Textbook of Drug Design and Development，113-191页，HarwoodAcademic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.，77:285(1988)；
e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.，32:692(1984)；
f)Rautio,J.等人，Nature Rev.Drug Discovery，7:255-270(2008)，以及
g)Rautio,J.编，Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry)，Vol.47，Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在机体中自身水解以产生式I化合物来用作前药。由于在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解，因此优选口服给药此类前药。肠胃外给药可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基(glycyloxymethyl)、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于例如青霉素和头孢菌素技术中的其它公知的生理学上可水解的酯。可通过本领域中已知的常规技术来制备此类酯。
前药的制备是本领域中公知的且描述在例如King,F.D.编，MedicinalChemistry:Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(第2版，复制，2006)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.编，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，Academic Press，San Diego，CA(2008)中。
本发明意欲包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数而质量数不同的那些原子。作为普通实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或可通过与本文所述方法类似的方法使用适当的同位素标记试剂替代原本采用的未经标记试剂来制备。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如，当一种或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够被分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则配置和/或无序配置存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于，水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
如本文中使用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter或microliters)，“N”表示当量浓度(normal)，“M”表示摩尔浓度(molar)，“mmol”表示毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示气压，“psi”表示磅/立方英寸，“conc.”表示浓缩物，“aq”表示“水溶液”，“sat”或“sat'd”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱和质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“[M-H]”表示母体质量减去一个质子，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层层析，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧佛豪瑟效应光谱(nuclearOverhauser effect spectroscopy)，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹(hertz)，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”表示本领域技术人员所熟悉的立体化学名称。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Hex 己烷
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
i-PrOH或IPA 异丙醇
AcOH或HOAc 醋酸
Ag2CO3 碳酸银
AgOAc 醋酸银
AgOTf 三氟甲磺酸银
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
cDNA 互补DNA
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc 醋酸乙酯
Et2O 乙醚
AlCl3 氯化铝
Boc 叔丁氧基羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KCN 氰化钾
mCPBA或m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Pd/C 钯碳
PhSO2Cl 苯磺酰氯
i-Pr2NEt 二异丙基乙胺
PS 聚苯乙烯
SiO2 二氧化硅/硅胶
SnCl2 氯化锡(II)
TEA 三乙胺
TFA 三氟醋酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基硅烷化重氮甲烷
KOAc 醋酸钾
MgSO4 硫酸镁
MsCl 甲磺酰氯
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
可以有机合成领域技术人员已知的诸多方式来制备本发明化合物。可使用下述方法连同合成有机化学技术中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些方法。在适于所用试剂和物质且适于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中进行反应。有机合成领域技术人员应当理解的是，分子上存在的官能团应与所提出的转化保持一致。有时这需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。
可使用此部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。而且，在下文所述合成方法的说明中，应当理解的是，所有所提出反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理程序)均选择用于该反应的标准条件，其应由本领域技术人员容易地识别。本领域技术人员将易于明了与反应条件相容的取代基的限制且然后必须使用替代方法。
合成
可通过在下列方案和工作实施例中所述的示例性方法和本领域技术人员所使用的相关公开文献程序来制备式(I)化合物。用于这些反应的示例性试剂和程序呈现于下文和工作实施例中。下文方法中的保护和去保护可通过本领域中熟知的程序来实施(参见，例如，Wuts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007))。有机合成和官能团转变的一般方法参见：Trost，B.M.等人编，Comprehensive OrganicSynthesis:Selectivity，Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry，Pergamon Press，New York，NY(1991)；Smith,M.B.等人，March's Advanced OrganicChemistry:Reactions，Mechanisms，and Structure，第6版，Wiley&Sons，New York，NY(2007)；Katritzky,A.R.等人编，Comprehensive Organic Functional GroupsTransformations II，第2版，Elsevier Science Inc.，Tarrytown，NY(2004)；Larock,R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，NY(1999)及其中的参考文献。
方案1中描述了式1a和1b化合物的一般合成。使用三氟甲磺酸银或氧化银介导条件，采用烷基卤化物2烷基化醇3(Burk等人，Tetrahedron Lett.，35:8111(1994))，然后通过用碱(即，1N NaOH或1N LiOH)水解以得到酸1a。或者如也在方案1中所示的，可在Mitsunobu反应(光延反应)条件下(例如，Swamy,K.等人，Chem.Rev.，109:2551(2009))烷基化醇3并接着碱水解以提供化合物1b。
方案1
烷基卤化物2是市售的或可根据文献程序由其相应的醇制备。方案2描述了合成烷基卤化物2的典型方法。
方案2
方案3和4阐述了中间体醇3的合成。用BH3-THF还原酸6(Adcock等人，J.Org.Chem.，47:2951(1982))提供对应的醇，用戴斯马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)对其进行处理以得到碘化醛7。与2-(三苯基膦烯)醋酸甲酯(methyl 2-(triphenylphosphoranylidene)acetate)进行维蒂希反应(Wittig reaction)后接着氢化得到酯8。然后使用Ac2O和BF3.OEt2将8中甲醚转化为二酯9。碱水解9提供相应的羧酸，将其酯化以得到醇中间体3a或3b。
还可通过三步顺序将酯8转化为氰化物10(还原为其醇、转化为其甲磺酸酯并接着氰化钠处理)。然后在Ac2O/BF3.OEt2条件下将10中甲醚转化为酯(脱甲基后乙酰化)，之后通过最终碱水解以提供中间体3c。
方案3
方案4阐述了中间体醇3d的合成。碱性水解二酯11提供单酸12，通过相应酸性氯化物与(3,5-二氟苯基)溴化镁在乙酰丙酮铁(III)盐存在下的反应将其转化为酮13。水解甲酯后，使用例如H2O2对所述酮进行拜尔-维利格氧化(Baeyer-Villiger oxidation)以提供苯甲酸酯14。硼烷还原羧酸14提供相应醇，在碱性条件下采用2-溴醋酸叔丁酯将其烷基化以得到相应叔丁酯。3,5-二氟苯甲酸酯的最终选择性碱介导水解得到醇中间体3d。
方案4
IV.生物学
糖尿病是影响全世界超过1亿人的严重疾病。其被诊断为一组特征为导致血糖升高的葡萄糖体内平衡异常的病症。糖尿病为具有内在相关的代谢、血管和神经病症状(component)的综合征。代谢异常的特征通常为高血糖症和由胰岛素分泌缺乏或减少和/或胰岛素分泌失效引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢变化。血管综合征由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经系统异常也是糖尿病综合征的部分。显著地，糖尿病是由疾病造成的全球死亡的第四主要病因，是发达国家肾衰竭的最大病因，是工业化国家视力丧失的主要病因，且在发展中国家的流行率增加最快。
占糖尿病病例90％的2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足相关的增加的胰岛素抗性。尚未完全了解β细胞继发性衰竭的原因。已推测引起对胰岛分泌不足敏感的获得性胰岛损伤或耗竭和/或遗传因素。
近来报道了五种GPCR(FFAR1(GPR40)、FFAR2(GPR43)、FFAR3(GPR41)、GPR84和GPR120)识别游离脂肪酸，FFAR1识别中长链脂肪酸如棕榈酸和亚油酸，FFAR2和FFAR3识别短链脂肪酸如醋酸和丁酸盐，而GPR84识别中链脂肪酸如月桂酸。GPR120识别长链脂肪酸，特别是EPA和DHA(Im，Progress in Lipid Research，51:232-237(2012))。已在巨噬细胞、树突细胞、脂肪细胞、细支气管上皮内克拉拉细胞以及结肠内肠内分泌L细胞中检测到GPR120(Miyauchi等人，Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol.，379:427-434(2009))。已使用GPR120敲除小鼠研究了ω-3脂肪酸的抗炎机制(Oh等人，Cell，142:687-698(2010))。它们认为DHA活化GPR120经由b-抑制蛋白-2与TAB1相互作用，且此相互作用中断了由LPS或TNF-α导致的TAK1活化，经由NF-κB和JNK抑制巨噬细胞和树突细胞中的炎症反应(Oh等人，Cell，142:687-698(2010))。此外，显示GPR120活化通过Gq/11蛋白和PI 3-激酶增强脂肪组织中胰岛素介导的葡萄糖摄取。
同样地，GPR120-缺陷小鼠进食高脂膳食发展了肥胖症、葡萄糖不耐受和脂肪肝，脂肪细胞分化和脂肪生成降低且肝脏脂肪生成增加(Ichimura等人，Nature，483(7389):350-354(2012)。在此小鼠中显示胰岛素抗性与减少的胰岛素信号转导以及脂肪组织中增强的炎症相关。在人类中，显示出在肥胖个体中相比于在瘦身对照中的显著更高的脂肪组织内GPR120表达。在肥胖受试者中的GPR120基因测序显示抑制GPR120信号转导活性的有害非同义突变(p.R270H)。此外，所述p.R270H变体在欧洲人群中与增加的肥胖症风险相关。
考虑到全世界受2型糖尿病折磨的患者群体的增加，需要有效且具有最低不良事件的新颖疗法。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的医疗负担，在此研究本发明GPR120调节剂化合物增加葡萄糖耐受的能力以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
术语“调节剂”是指具有以下能力的化学化合物：增强(例如，“激动剂”活性)或部分增强(例如，“部分激动剂”活性)或抑制(例如，“拮抗剂”活性或“反向激动剂”活性)生物活性或过程(例如，酶活性或受体结合)的功能性质；此类增强或抑制可取决于具体事件(例如信号转导路径的活化、受体内化)的发生，和/或可仅在特定细胞类型中表现。
还期望且优选地寻找与已知抗糖尿病剂相比在一种或多种以下种类中具有有利和改善特性的化合物，所述种类的特性以实例给出且并无意于具有限制性：(a)药代动力学性质，包括口服生物可用度、半衰期和清除率；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血药浓度峰谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向的因素；(g)降低不良副作用可能性的因素，包括对其它生物靶标选择性；及(h)改善治疗指数且具有较小低血糖症倾向。
如本文中使用的，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本文中使用的，术语“受试者”是指可潜在地受益于GPR120调节剂治疗的任意人类或非人类有机体。示例性受试者包括具有代谢疾病风险因素的任意年龄的人类。常见风险因素包括但不限于，年龄、性别、体重、家族史或胰岛素抗性体征(例如黑色棘皮病、高血压、血脂障碍或多囊性卵巢综合征(PCOS))。
如本文中使用的，“治疗”(treating或treatment)涵盖哺乳动物(特别是人类)中疾病状态的治疗，且包括：(a)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；(b)减轻所述疾病状态，即使该疾病状态消退；和/或(c)预防哺乳动物(特别是人类)中的疾病状态发生，当此哺乳动物倾向于所述疾病状态但尚未被诊断患有其时。
如本文中使用的“预防”(preventing或prevention)涵盖哺乳动物(特别是人类)中亚临床疾病状态的预防性治疗(即，预防和/或减小风险)，其旨在减小发生临床疾病状态的概率。基于已知与一般群体相比增加患有临床疾病状态的风险的因素来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。将初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的个体，而将二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。如本文中使用的，“风险减小”涵盖降低临床疾病状态发生机率的疗法。由此，初级和二级预防疗法为风险减小的实例。
“治疗有效量”意欲包括当单独或组合给药时可有效调节GPR120和/或预防或治疗本文所列病症的本发明化合物的量。当应用于组合中时，该术语是指导致预防或治疗效应的活性成分组合量，不管是组合给药、连续给药或同时给药。
由于已知G蛋白受体直接和/或通过招募用作下游信号事件支架蛋白的抑制蛋白活化ERK信号级联，因此通过测定ERK磷酸化(pERK)监测GPR120活性。在小鼠中评价在pERK分析中以足够效力和功效活化GPR120并还具有期望药代动力学特性的分子的葡萄糖降低，所述评价是通过在口服葡萄糖耐受试验(oGTT)中监控口服葡萄糖负载配置。GPR120 pERKAlphaScreen SureFire分析
使用稳定转染短型人或鼠GPR120受体的CHOA12细胞建立人和鼠GPR120-介导的细胞内磷酸化ERK分析。在组成为具有5％活性炭/葡聚糖FBS(Invitrogen目录编号#12676-029)、500μg/mL(Life Technologies目录编号#10131-027)和250μg/mL博来霉素(Zeocin)(Invitrogen目录编号#R250-01)的F-12介质(Invitrogen目录编号#11765)的生长介质中培养细胞。在2x107细胞/mL浓度下，在90％活性炭/葡聚糖FBS和10％DMSO中冷冻保存细胞，并以低传代数在液氮中冻结。
对于所述pERK分析，在37℃水浴中快速解冻2x107细胞/mL的冷冻保存人和鼠细胞并将其加至含有50mL生长介质的T-225烧瓶。将烧瓶置于组织培养箱中过夜(37℃，5％CO2)。第二天，用胰蛋白酶(Gibco目录编号#25300-054)收获细胞并将其再悬于含血清生长介质中，使用Cellometer细胞计数仪计数并调节体积至0.6x106细胞/mL浓度。以50μL/孔将细胞点样入384-孔澄清底组织培养板(BD目录编号#353962)，针对30,000细胞/孔密度使用并在37℃、5％CO2下温育16-18小时(过夜)。第二天，在37℃在不含任何血清或抗生素的30μL F-12介质中血清饥饿细胞2小时。
通过Tecan将测试化合物在REMP测定板(Matrix目录编号#4307)中的DMSO中3倍、11点逐级稀释，并将5μL转入ECHO源板(Labcyte目录编号#LC-0200)。然后在37℃使用ECHO液体处理器，采用50nL化合物稀释液刺激细胞7分钟。化合物最终分析浓度范围为33.33μM至0.56nM。
然后倾掉介质并用来自AlphaScreen SureFire Phospho-ERK 1/2试剂盒(PerkinElmer目录编号#6760617M)的20μL 1x裂解缓冲液溶解细胞。所述裂解缓冲液在使用前用水稀释5倍。在摇床上摇板10分钟，之后将2μL转入384-孔白色ProxiPlate(Perkin Elmer目录编号#6008289)。SureFire检测试剂混合物的制备是通过混合60份反应缓冲液、10份活化缓冲液、1份供体珠、1份受体珠(Perkin Elmer目录编号#TGRES10K)。采用多道移液器将3.5μL/孔此试剂混合物手动加至ProxiPlate。1000rpm下将板旋转2分钟，之后在室温下光保护温育2小时。在兼容Alpha-technology的Envision多标记酶标仪上根据制造商说明书使用AlphaScreen协议进行读板。化合物的激动剂效应表达为100x(平均样本-平均空白)/(平均总值-平均空白)，其中样本为测试化合物存在下的发光活性，空白等于DMSO对照存在下的发光活性而总值为由作为参照化合物的50μM亚麻酸诱导的信号。以测试化合物的百分数活化(100％＝最大响应)对测试化合物在一定浓度范围内的活化数据绘表。针对背景进行校正后，测定EC50值。EC50被定义为产生50％最大响应的测试化合物浓度，并使用4参数逻辑方程拟合数据来进行量化。
还使用稳定转染短型人或鼠GPR120受体的CHO-K1细胞建立人和鼠GPR120-介导的细胞内磷酸化ERK分析。在组成为具有5％活性炭/葡聚糖FBS(Invitrogen目录编号#12676-029)和500μg/mL(Life Technologies目录编号#10131-027)的F-12介质(Invitrogen目录编号#11765)的生长介质中培养细胞。在3x106细胞/mL浓度下，在70％F-12、20％活性炭/葡聚糖FBS和10％DMSO中冷冻保存细胞，并以低传代数在液氮中冻结。
对于所述pERK分析，在37℃水浴中快速解冻3x106细胞/mL的冷冻保存人和鼠细胞并将其加至含有50mL生长介质的T-225烧瓶。将烧瓶置于组织培养箱中过夜(37℃，5％CO2)。第二天，用胰蛋白酶(Gibco目录编号#25300-054)收获细胞并将其再悬于含血清生长介质中，使用Cellometer细胞计数仪计数并调节体积至0.5x106细胞/mL浓度。以50μL/孔将细胞点样入384-孔澄清底组织培养板(BD目录编号#353962)，针对25,000细胞/孔密度使用并在37℃、5％CO2下温育16-18小时(过夜)。第二天，用50μL不含Ca++/Mg++的PBS(Gibco目录编号#14190-036)洗涤细胞一次并在37℃在不含任何血清或抗生素的25μL F-12介质中血清饥饿细胞2小时。
通过Tecan将测试化合物在REMP测定板(Matrix目录编号#4307)中的DMSO中3倍、11点逐级稀释，并将5μL转入ECHO源板(Labcyte目录编号#LC-0200)。然后在37℃使用ECHO液体处理器，采用40nL化合物稀释液刺激细胞7分钟。化合物最终分析浓度范围为32μM至0.54nM。
然后倾掉介质并用来自AlphaScreen SureFire Phospho-ERK 1/2试剂盒(PerkinElmer目录编号#6760617M)的20μL 1x裂解缓冲液溶解细胞。所述裂解缓冲液在使用前用水稀释5倍。在摇床上摇板10分钟，之后将2μL转入384-孔白色ProxiPlate(Perkin Elmer目录编号#6008289)。SureFire检测试剂混合物的制备是通过混合60份反应缓冲液、10份活化缓冲液、1份供体珠、1份受体珠(Perkin Elmer目录编号#TGRES10K)。采用多道移液器将3.5μL/孔此试剂混合物手动加至ProxiPlate。1000rpm下将板旋转2分钟，之后在室温下光保护温育2小时。在兼容Alpha-technology的Envision多标记酶标仪上根据制造商说明书使用AlphaScreen协议进行读板。化合物的激动剂效应表达为100x(平均样本-平均空白)/(平均总值-平均空白)，其中样本为测试化合物存在下的发光活性，空白等于DMSO对照存在下的发光活性而总值为由作为参照化合物的50μM亚麻酸诱导的信号。
将测试化合物经一系列浓度的活化数据作表为测试化合物的百分数活化(100％＝最大响应)。校正背景后，测定EC50值。EC50被定义为产生50％最大响应的测试化合物浓度，并使用4参数逻辑方程拟合数据来进行量化。
在上述体外GPR120分析中测试以下公开的示例性实施例并发现其具有GPR120激动活性。下表1列出了针对以下实施例的人GPR120 pERK分析中测定的EC50值。
实施例编号 (EC50μM)
1 0.61
2 2.47
3 1.11
4 2.74
5 0.43
6 0.40
7 6.91
8 0.27
9 0.28
10 0.68
11 0.87
12 0.54
13 2.69
14 0.90
15 1.34
体内GPR120分析
1)急性口服葡萄糖耐受性试验
将C57BL/6小鼠个别圈养并喂养标准啮齿动物饮食。在约11周龄时，禁食5h后，在葡萄糖挑战(2g/kg)前60min采用口服媒介物或测试化合物处理这些小鼠。由葡萄糖挑战后-60、0、15、30、60和120min时采集的尾血测定血糖浓度。使用t＝0-120min的血糖偏移曲线计算针对化合物处理的曲线下面积(AUC)。将针对化合物处理的此AUC与媒介物处理进行对比。
2)急性腹膜内胰岛素耐受试验
将C57BL/6小鼠个别圈养并喂养标准啮齿动物饮食。在约11周龄时，禁食5h后，在胰岛素挑战(0.1U/kg)前30min采用口服媒介物或测试化合物处理这些小鼠。由胰岛素注射后-30、0、15、30、60、90和120min时采集的尾血测定血糖浓度。使用t＝0-120min的血糖偏移曲线计算针对化合物处理的曲线下负面积(AUC)。将针对化合物处理的此AUC与媒介物处理进行对比。
本发明化合物具有作为GPR120调节剂的活性，且由此可用于治疗与GPR120活性相关的疾病。经由调节GPR120，本发明化合物可优选地用于调节胰岛素和/或胃肠激素(例如GLP-1、GIP、PYY、CCK和胰淀素)的产生/分泌。
因此，可向哺乳动物(优选人类)给药本发明化合物以治疗各种状况和病症，包括但不限于治疗、预防或减缓以下疾病的进展：糖尿病及相关状况、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成状况、炎性疾病及其它疾病。因此，据信本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病、肾病、糖尿病肾病、急性肾损伤、心肾综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心力衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂障碍、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、脂质失调、脂肪代谢障碍、诸如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化的肝病、及治疗与糖尿病相关的副作用。
代谢综合征或“综合征X”描述于以下文献中：Ford等人，J.Am.Med.Assoc.，287:356-359(2002)以及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.&Metab.Agents，1:1-24(2001)。
V.药物组合物、制剂和组合
可通过任何合适方式给药本发明化合物以用于本文中任意所述用途，所述方式例如，口服，诸如片剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；肠胃外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，诸如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，例如以栓剂形式。其可单独给药，但通常采用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种附加药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(特别是哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其取决于给药模式和剂型的性质。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质以及各种固体和半固体剂型。此类载体还可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，此类附加成分由于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如，稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药学上可接受的载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,L.V.,Jr.等人，Remington:The Science and Practice ofPharmacy(2卷)，第22版，Pharmaceutical Press(2012)。
当然，本发明化合物的剂量方案取决于已知因素而有所变化，例如具体药剂的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状和重量；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。
根据一般指导，当用于指定效应时，各活性成分的日口服剂量应为约0.001至约5000mg/天，优选地为约0.01至约1000mg/天，且最优选地为约0.1至约250mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量应为约0.01至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一日剂量给药，或可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克活性成分/剂量单位至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1-95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物通过60网目筛，并装入1号明胶胶囊。
通过以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于小瓶中、以无菌方式冻干并密封来产生典型的可注射制剂。为进行使用，将小瓶内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明范围内包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病剂或其它药学活性物质)组合使用。
本发明化合物可与其它GPR120调节剂或一种或多种可用于治疗上述病症的其它合适治疗剂组合使用，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉病治疗剂和抗炎剂。
需要时，本发明化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂组合使用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本发明GPR120受体调节剂组合使用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生附加药理学益处。
与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于，胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR120受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括但不限于，二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂(例如，西他列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、维格列汀)、双胍类(例如，二甲双胍、苯乙双胍)、磺酰基脲类(例如，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)、PPARγ激动剂例如，噻唑烷二酮类(例如，罗格列酮、吡格列酮)、PPARα/γ双重激动剂(例如，莫格列扎、培格列扎、替格列扎、阿格列扎)、葡糖激酶活化剂(例如，如PF-04937319和AMG-151，以及Fyfe,M.C.T.等人，Drugs of the Future，34(8):641-653(2009)中所述的其它化合物，且通过引用方式将该其并入本文中)、GPR40受体调节剂(例如，TAK-875)、GPR119受体调节剂(例如，MBX-2952、PSN821、APD597)、其它GPR120受体调节剂(例如来自J.Med.Chem.，55:4511-4515(2012)的化合物43)，钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如，达格列净、卡格列净、瑞格列净)、11β-HSD-1抑制剂(例如，MK-0736、BI35585、BMS-823778和LY2523199)、胰淀素类似物(例如普兰林肽)和/或胰岛素。关于用于治疗糖尿病的当前和新出现疗法的综述可参见：Mohler,M.L.等人，Medicinal ResearchReviews，29(1):125-195(2009)，以及Mizuno,C.S.等人，Current Medicinal Chemistry，15:61-74(2008)。
本发明GPR120受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药剂组合使用。这些药剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
本发明GPR120受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂组合使用，所述降低食欲剂例如为安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明、奥利司他、西布曲明、氯卡色林、普兰林肽、托吡酯、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素、纳曲酮、胰淀素肽、NPY Y5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPY Y4受体调节剂、西替司他、5HT2c受体调节剂、MGAT2(单酰甘油转移酶2)抑制剂(例如，来自WO 2012/124744的化合物，或者来自Bioorg.Med.Chem.Lett.(2013)的化合物(S)-10，doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084)等。结构I化合物还可与胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合使用(如Habener的美国专利第5,614,492号中所公开，通过引用方式将其公开内容并入本文中)，所述药剂可经由注射、经鼻内或通过经皮或含服装置给药。关于用于治疗肥胖症的当前和新出现疗法的综述可参见：Melnikova,I.等人，Nature Reviews Drug Discovery，5:369-370(2006)；Jones，D.，Nature Reviews:DrugDiscovery，8:833-834(2009)；Obici,S.，Endocrinology，150(6):2512-2517(2009)；以及Elangbam，C.S.，Vet.Pathol.，46(1):10-24(2009)。
当与本发明化合物组合使用时，上述其它治疗剂可例如以那些在Physicians'Desk Reference中指定、如上述专利中或由本领域技术人员以其它方式确定的量使用。
具体地，当以单一剂量单位形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于该原因，当将本发明化合物和第二治疗剂组合成单一剂量单元时，其调配法应使得尽管将活性成分组合成单一剂量单元，但仍使活性成分之间的物理性接触最小化(即，减少)。例如，可对一种活性成分包覆肠溶性包衣。通过肠溶性包衣一种活性成分，可能不仅使所组合活性成分间的接触最小化，且还可能控制其中一种组分在胃肠道中的释放，以使得所述其中一种组分不在胃中释放而是在肠中释放。其中一种活性成分还可使用会影响在整个胃肠道内的持续释放且还用于使所组合活性成分间的物理性接触最小化的物质包覆。此外，可另外以肠溶性包衣包覆持续释放的组分，以使得仅在肠中释放此组分。另一方式可涉及调配组合产品，其中一种组分使用持续和/或肠释放聚合物包覆，且另一组分也使用聚合物(例如低粘度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成阻隔与其它组分交互作用的另一屏障。
借助本发明，本领域技术人员将易于明了可使本发明组合产品中各组分(无论以单一剂型给药还是在相同时间通过相同方式以分开形式给药)间的接触最小化的这些形式以及其它形式。
本发明化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指向所治疗哺乳动物同时给药本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。当组合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任一顺序依序给药。因此，可分开给药各组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本发明化合物还可用作涉及GPR120受体的测试或测定中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。此化合物可提供于商品化试剂盒中以(例如)用于涉及GPR120或抗糖尿病活性的药学研究。例如，本发明化合物可用作测定中的参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。这将确保实验者适当实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物的情形下。当研发新测定或方案时，可使用根据本发明的化合物测试其有效性。
本发明化合物还可用于涉及GPR120的诊断测定中。
本发明还涵盖制品。如本文中使用的，制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)药物组合物，其位于第一容器内，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；及(c)药品说明书(package insert)，其说明所述药物组合物可用于治疗多种与GPR120相关的疾病或病症(如前所定义)。在另一实施方式中，药品说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如前所定义)以用于治疗多种与GPR120相关的疾病或病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或位于其外侧。位于第一和第二容器内意指相应容器将物品容纳于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器(receptacle)。此容器可用于制造、储存、运送和/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏剂制备)或用于制造、容纳、储存或分布药物产品的任一其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选地药品说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱(crate)、纸箱(carton)、袋(例如，纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或另一连接方法物理连接至第一容器外侧，或其可在与第一容器并无任一物理连接方式下置于第二容器内侧。可替换地，药品说明书位于第二容器外侧。当位于第二容器外侧时，优选地，药品说明书经由胶带、胶水、钉或另一连接方法发生物理连接。可替换地，其可毗邻或接触第二容器外侧且并无物理连接。
药品说明书为标记、卷标、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常由管理出售制品的区域的管理机构(例如，美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration))确定。优选地，药品说明书具体列举已批准使用药物组合物的适应症。药品说明书可由任一材料制得，人们可在该材料上阅读其中或其上所含有的信息。优选地，药品说明书为上面形成(例如，印刷或施加)有期望信息的可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、粘着剂背衬纸或塑料等)。
在下文所述示例性实施方式的过程中将明了本发明的其它特征，给予所述示例性实施方式以用于说明本发明而无意于限制本发明。
实施例
提供以下实施例以用于说明目的、用作本发明的部分范围和具体实施方案，且无意于限制本发明范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其常用和习惯含义。除非另外指明，否则本文中所述的化合物已使用本文中所公开的方案和其它方法进行了制备、分离和表征或可以使用其进行制备。
反应酌情在干氮(或氩)气氛下进行。对于无水反应，使用来自于EM的溶剂。对于其它反应，使用试剂级或HPLC级溶剂。除非另外指出，否则所有市售获得试剂如接收时原样使用。
实施例的表征或纯化中所使用的HPLC/MS和制备性/分析性HPLC方法
在Shimadzu SIL-10A上使用以下方法进行分析性HPLC(除非另有说明)以确定化合物纯度：
HPLC-1:SunFire C18(4.6x 150mm)3.5μ，梯度10至100％B:A12min，然后在100％B下保持3min
流动相A:水:CH3CN(95:5)中的0.05％TFA
流动相B:CH3CN:水(95:5)中的0.05％TFA
TFA缓冲pH＝2.5
流速:1mL/min
波长:254nm，220nm
HPLC-2:XBridge Phenyl(4.6x 150mm)3.5μ，梯度10至100％B:A12min，然后在100％B下保持3min
流动相A:水:CH3CN(95:5)中的0.05％TFA
流动相B:CH3CN:水(95:5)中的0.05％TFA
TFA缓冲pH＝2.5
流速:1mL/min
波长:254nm，220nm
实施例的表征中所采用的NMR
典型在Bruker或400MHz和500MHz仪器上在所示溶剂中获得NMR(核磁共振)光谱。以自四甲基硅烷的ppm报告所有化学位移，采用溶剂峰作为内标。1H NMR光谱数据典型以以下形式报告：化学位移，多重性(s＝单峰，br s＝宽单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝明显的)，偶合常数(Hz)和积分。
以化学位移(多重性、氢数、偶合常数(以Hz表示))形式报告光谱数据，且对于1HNMR光谱而言以相对于内标(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ单位)形式进行报告，或参照残余溶剂峰(CD3SOCD2H为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CHD2CN为1.94，CHCl3为7.26ppm，CDHCl2为5.32ppm)。
实施例1
3-(4-((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸
1A.(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇
向4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-甲酸甲酯(1.0g，5.04mmol)在THF(20mL)中的-78℃溶液中滴加LiAlH4(5.04mL Et2O中的1M溶液，5.04mmol)。将反应加温至室温(rt)并保持在室温下30min，然后冷却至0℃并用EtOAc(20mL)，然后是1N HCl水溶液(10mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并有机萃取物，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到标题化合物(860mg，100％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.28(s，2H)，3.19(s，3H)，1.70-1.65(m，6H)，1.58-1.53(m，6H)。
1B.4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-甲醛
向(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇(860mg，5.05mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(2.14g，5.05mmol)。室温下搅拌反应混合物1h，然后过滤通过塞，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥和真空浓缩。通过快速层析(SiO2；梯度自0至100％EtOAc：己烷)纯化粗产物以得到白色固体状的标题化合物(340mg，28％收率)。LCMS，[M+H]+＝169.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，3.16(s，3H)，1.77-1.72(m，6H)，1.71-1.64(m，6H)。
1C.(E)-3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸甲酯
在微波瓶中将4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-甲醛(340mg，1.42mmol)和2-(三苯基膦烯)醋酸甲酯(946mg，2.83mmol)在THF(3mL)中的溶液加热至100℃40min，然后冷却至室温并真空浓缩。层析粗产物(SiO2；梯度自0至100％EtOAc：己烷)以得到无色油状的标题化合物(230mg，73％收率)。LCMS，[M+H]+＝225.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.87(d，J＝16.0Hz，1H)，5.68(d，J＝16.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.19(s，3H)，1.75-1.65(m，12H)。
1D.3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯
室温和H2气氛下搅拌(E)-3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸甲酯(230mg，1.03mmol)和10％Pd/C(55mg，0.051mmol)的混合物18h。将反应过滤通过塞并真空浓缩滤液以得到澄清油状的标题化合物(230mg，99％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.66(s，3H)，3.17(s，3H)，2.25-2.18(m，2H)，1.66-1.61(m，6H)，1.51-1.43(m，8H)。
1E.3-(4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯
室温下搅拌3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯(230mg，1.02mmol)、BF3·OEt2(0.013mL，0.10mmol)和Ac2O(1mL，10.6mmol)的混合物60h。将反应混合物倾入冰水并用Et2O萃取。用包含NaHCO3水溶液洗涤经合并有机萃取物，干燥并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；梯度自0至10％EtOAc：己烷)纯化粗油状物以得到澄清油状的标题化合物(280mg，100％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.63(s，3H)，2.20-2.16(m，2H)，1.97-1.91(m，9H)，1.51-1.41(m，8H)。
1F.3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸
室温下搅拌3-(4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯(280mg，1.101mmol)和KOH(10％w/v在MeOH中；3.30mmol)的混合物3天。真空除去挥发物。将残留物溶于水中，用浓HCl酸化至pH 2，然后用Et2O萃取(5×2mL)。用MgSO4干燥经合并有机萃取物并真空浓缩以得到白色固体状的标题化合物(220mg，100％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.30-2.21(m，2H)，1.64(dd，J＝10.1，5.8Hz，6H)，1.55-1.44(m，8H)。
1G.3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯
室温下搅拌3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(280mg，1.41mmol)和TMSCHN2(0.71mL，1.41mmol)在MeOH(1mL)中的混合物2h并真空浓缩以得到澄清油状的标题化合物(200mg，67％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.30-2.21(m，2H)，1.64(dd，J＝10.1，5.8Hz，6H)，1.55-1.44(m，8H)。
1H.5-氯-2-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸2-甲基烯丙酯
N2下经5min向K2CO3(20.2g，146mmol)和KI(0.58g，3.5mmol)在20mL DMF中的溶液中加入20ml DMF中的5-氯-2-羟基苯甲酸(12g，69.5mmol)。65℃加热该反应混合物并加入3-氯-2-甲基-丙-1-烯(15.79mL，160mmol)。65℃搅拌反应混合物21h，然后冷却至室温并在水和EtOAc之间分配。用H2O(3×10mL)和盐水(5×10mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；梯度自0至15％EtOAc：己烷)纯化残留物以得到淡黄色油状的标题化合物(20.5g，100％收率)。LCMS，[M+Na]+＝302.9。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝2.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，5.16(dd，J＝1.5，1.0Hz，1H)，5.08(s，1H)，5.01(s，1H)，5.00-4.97(m，1H)，4.73(s，2H)，4.50(s，2H)，1.83(s，6H)。
1I.5-氯-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯甲酸2-甲基烯丙酯
共沸5-氯-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸2-甲基烯丙酯(13.0g，46.3mmol)若干次并在195℃加热16h以得到标题化合物(13g，100％收率)。LCMS，[M+Na]+＝302.9。
1J.5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸
110℃加热5-氯-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯甲酸2-甲基烯丙酯(7.5g，26.7mmol)在甲酸(20mL)和水(2mL)中的混合物30h。蒸除溶剂，加入甲苯并将其脱去以除去残留甲酸。用甲苯磨碎残留物以得到标题化合物(3.59g，59％收率)。LCMS，[M+H]+＝226.8。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.80(m，1H)，7.33(dt，J＝2.3，1.2Hz，1H)，3.10(s，2H)，1.60(s，6H)。
1K.5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯
60℃加热5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(5.0g，22.1mmol)和氯化亚砜(12.9mL，176mmol)在MeOH(30mL)中的混合物4h，然后冷却至室温。真空浓缩反应并通过快速层析(SiO2；梯度自0至20％EtOAc：己烷)纯化残留物以得到白色固体状的标题化合物(3.36g，63％收率)。LCMS，[M+H]+＝262.8。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71-7.67(m，1H)，7.24(dt，J＝2.3，1.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.00(s，2H)，1.54(s，6H)。
1K.(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇
在0℃和N2下经15min向5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(5.42g，22.5mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入LAH(11.3mL THF中的2M溶液，22.5mmol)。将反应缓慢加温至室温并在室温下维持2h。将反应冷却至0℃并用EtOAc然后是16mL饱和Na2SO4水溶液淬灭反应。将混合物过滤通过真空浓缩滤液。通过快速层析(SiO2；梯度自0至40％EtOAc：己烷)纯化残留物以得到标题化合物(5.0g，93％收率)。LCMS，[M-H]+＝211.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.09(s，1H)，7.04(s，1H)，4.61(d，J＝6.3Hz，2H)，2.99(s，2H)，2.11(t，J＝6.2Hz，1H)，1.48(s，6H)。
1L.7-(溴甲基)-5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃
向(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(180mg，0.85mmol)和NBS(181mg，1.02mmol)在无水DCM(5mL)中的0℃混合物中分批加入Ph3P(266mg，1.02mmol)。然后在室温下搅拌反应1h，接着真空浓缩。通过快速层析(SiO2；梯度自0至10％EtOAc：己烷)纯化粗残留产物以得到白色固体状的标题化合物(190mg，81％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02(dt，J＝2.2，1.1Hz，1H)，4.40(s，2H)，2.98(s，2H)，1.48(s，6H)。
实施例1
40℃搅拌7-(溴甲基)-5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(26mg，0.094mmol)、3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯(10mg，0.047mmol)和氧化银(22mg，0.094mmol)在EtOAc(1mL)中的混合物18h，然后在60℃搅拌3天，接着冷却至室温。将反应过滤并并真空浓缩。通过制备性HPLC(Axia 5μC18 30×100mm柱；220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度经10min自60％B至100％B+100％B下10min保留时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)纯化残留物以得到白色固体状的相应酯(3mg，16％收率)。将酯产物(3mg，7.4μmol)溶于THF/水(1:1)(1mL)中并加入LiOH.H2O(1mg，0.037mmol)。室温下搅拌反应18h，然后用1N HCl水溶液酸化至pH 2并接着通过制备性HPLC(Axia 5μC18 30×100mm柱；220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度经10min自60％B至100％B+100％B下15min保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)纯化以得到白色固体状的标题化合物(3mg，82％收率)。LCMS，[M-H]+＝391.3。1H NMR(500MHz，)δ7.20(dd，J＝1.5，0.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.38(s，2H)，2.98(s，2H)，2.35-2.24(m，2H)，1.77(dd，J＝9.7，6.1Hz，6H)，1.57-1.48(m，8H)，1.47(s，6H)。HPLC-1:RT＝12.4min，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝10.7min，纯度＝92.9％。
实施例2
4-(4-((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丁酸
2A.3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙-1-醇
室温下搅拌3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯(124mg，0.548mmol)和LiBH4(0.55mL THF中的2M溶液，1.1mmol)在THF(1mL)中的混合物3天，之后加入饱和NH4Cl水溶液(0.2mL)并用Et2O(4×3mL)萃取混合物。经MgSO4干燥经合并有机萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；梯度自0至50％EtOAc：己烷)纯化粗油状物以得到澄清油状的标题化合物(99mg，91％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.60(t，J＝6.7Hz，2H)，3.19(s，3H)，1.71-1.59(m，6H)，1.57-1.41(m，9H)，1.19-1.10(m，2H)。
2B.4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丁腈
0℃经5min向3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙-1-醇(99mg，0.50mmol)和TEA(0.167mL，1.20mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入MsCl(0.078mL，1.0mmol)。室温下搅拌反应2h并真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)、水(5mL)和1N HCl水溶液(5mL)洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。在50℃搅拌粗油状物(～150mg)与DMSO(2mL)中的NaCN(98mg，2.0mmol)18h。将反应冷却至室温并用Et2O(5mL)稀释。用水(5×5mL)洗涤该混合物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；梯度自0至20％EtOAc：己烷)纯化残留物以得到无色油状的标题化合物(93mg，90％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.15(s，3H)，2.29(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68-1.59(m，6H)，1.59-1.44(m，8H)，1.26-1.18(m，2H)。
2C.4-(3-氰基丙基)双环[2.2.2]辛-1-基醋酸酯
4-(3-氰基丙基)双环[2.2.2]辛-1-基醋酸酯的制备使用类似于3-(4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯的步骤，除了用4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丁腈替代3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯以外。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.30(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00-1.95(m，6H)，1.95(s，3H)，1.60-1.48(m，8H)，1.27-1.20(m，2H)。
2D.4-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丁酸
120℃搅拌4-(3-氰基丙基)双环[2.2.2]辛-1-基醋酸酯(95mg，0.404mmol)、6NKOH水溶液(1.35mL，8.1mmol)在乙醇(2mL)中的混合物2h，接着冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶于水(5mL)中并接着用浓HCl酸化至pH 2。用Et2O(4×3mL)萃取该混合物。干燥(MgSO4)经合并有机萃取物并真空浓缩以得到白色固体状的标题化合物(75mg，88％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69-1.45(m，14H)，1.17-1.07(m，2H)。
实施例2
实施例2的制备使用类似于实施例1的步骤，除了用澄清油状的4-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丁酸替代3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸以外。LCMS，[M-H]+＝405.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.38(s，2H)，2.97(s，2H)，2.33(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80-1.71(m，6H)，1.63-1.50(m，8H)，1.47(s，6H)，1.20-1.10(m，2H)。HPLC-1:RT＝13.1min，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝11.1min，纯度＝92.7％。
实施例3
4-(4-(3-氰基苯氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丁酸
80℃搅拌4-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丁酸(17mg，0.075mmol)、3-羟基苄腈(11mg，0.09mmol)、Ph3P(24mg，0.09mmol)和DIAD(0.029mL，0.15mmol)在甲苯(1mL)中的混合物18h。真空浓缩该反应并通过制备性HPLC(Axia 5μC18 30×100mm柱；220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度经10min自30％B至100％B+100％B下5min保持时间，其中A＝90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)纯化以得到淡黄色油状的酯(3mg，12％收率)。室温下搅拌THF(0.5mL)中的该酯(3mg，9.2μmol)和1M NaOH水溶液(0.046mL，0.046mmol)18h，然后真空浓缩。通过制备性HPLC(Axia 5μC18 30×100mm柱；220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度经10min自30％B至100％B+100％B下5min保持时间，其中A＝90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)纯化残留物以得到澄清油状的标题化合物(2mg，60％收率)。LCMS，[M-H]+＝312.3。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39-7.34(m，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)2.33(t，J＝7.4Hz，2H)，1.88-1.78(m，6H)，1.62-1.49(m，8H)，1.21-1.11(m，2H)。HPLC-1:RT＝10.2min，纯度＝93.3％；HPLC-2:RT＝9.2min，纯度＝95.0％。
实施例4
3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸
4A.3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸叔丁酯
N2气氛下将3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(75mg，0.38mmol)在甲苯(2mL)中的混合物加热至80℃。经3h滴加1,1-二叔丁氧基三甲胺(385mg，1.89mmol)。80℃加热该反应混合物5h，然后冷却至室温并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；梯度自0至20％EtOAc：己烷)纯化粗油状物以得到澄清油状的标题化合物(89mg，92％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.15-2.09(m，2H)，1.66-1.60(m，6H)，1.54-1.47(m，6H)，1.47-1.39(m，11H)。
实施例4
将3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸叔丁酯(19mg，0.075mmol)、2,6-二叔丁基吡啶(0.101mL，0.448mmol)和AgOTf(115mg，0.45mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混悬液冷却至0℃。加入5-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑(26mg，0.090mmol)并在室温下搅拌反应18h，然后过滤。真空浓缩滤液并通过制备性HPLC(Axia 5μC18 30×100mm柱；220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度经10min自50％B至100％B+100％B下5min保持时间，其中A＝90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)纯化以得到澄清油状的酯。将该酯(10mg，0.022mmol)溶于DCM(0.5mL)中并加入TFA(2μL，0.022mmol)。室温下搅拌反应5h。真空浓缩反应并在制备性HPLC(Axia5μC18 30×100mm柱；220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度经10min自50％B至100％B+100％B下5min保持时间，其中A＝90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)上纯化以得到白色固体状的标题化合物(6.3mg，68％收率)。LCMS，[M-H]+＝401.3。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，6.24(s，1H)，4.30(s，2H)，2.33(s，3H)，2.31-2.25(m，2H)，1.75-1.67(m，6H)，1.57-1.47(m，8H)。HPLC-1:RT＝10.5min，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.1min，纯度＝95.2％。
以类似于实施例4的方式制备以下实施例。
实施例9
3-(4-(5-氟-2-苯氧基苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸
9A.5-氟-2-苯氧基苄腈
向2,5-二氟苄腈(0.5g，3.59mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入苯酚(0.507g，5.4mmol)和K2CO3(0.50g，3.6mmol)。100℃搅拌该混合物3h，然后冷却至室温。用EtOAc稀释溶液并用饱和NaHCO3水溶液和10％LiCl水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；梯度10％EtOAc：己烷)纯化残留物以得到标题化合物(0.65g，81％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.41(dd，J＝8.7，7.6Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.4，3.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，6.89(dd，J＝9.2，4.3Hz，1H)。
9B.5-氟-2-苯氧基苯甲醛
-78℃向5-氟-2-苯氧基苄腈(0.7g，3.28mmol)在10mL DCM中的溶液中加入DIBAL-H(3.28mL DCM中的1M溶液；3.28mmol)。-78℃搅拌该溶液2h并加入10mL 1N HCl水溶液。将混合物加温至室温并搅拌1h。分离有机层。用DCM萃取水层。干燥经合并有机萃取物(MgSO4)并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；10％EtOAc：己烷)纯化残留物以得到标题化合物(0.60g，80％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.44(d，J＝3.0Hz，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.21-7.17(m，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.94(dd，J＝9.1，4.1Hz，1H)。
9C.(5-氟-2-苯氧基苯基)甲醇
0℃向5-氟-2-苯氧基苯甲醛(0.60g，2.8mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(0.136g，3.6mmol)并在室温下搅拌反应1h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并真空浓缩。将残留物加入EtOAc并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)并真空浓缩以得到标题化合物(0.53g，83％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.31(m，2H)，7.24(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.96-6.92(m，2H)，6.90-6.82(m，2H)，4.72(s，2H)。
9D.2-(溴甲基l)-4-氟-1-苯氧基苯
向(5-氟-2-苯氧基苯基)甲醇(0.35g，1.6mmol)在DCM(5mL)中的0℃溶液中加入PBr3(1.76mL DCM中的1M溶液；1.76mmol)。0℃搅拌该溶液1h。加入饱和NaHCO3水溶液，将混合物加温至室温并用DCM萃取。干燥有机层(MgSO4)并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；10％EtOAc：己烷)纯化残留物以得到标题化合物(0.06g，12％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32-7.27(m，2H)，7.17(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，6.89-6.84(m，3H)，3.77(s，2H)。
实施例9
实施例9的制备使用类似于实施例4的步骤，除了用2-(溴甲基l)-4-氟-1-苯氧基苯替代5-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑以外。LCMS，[M-H]+＝397.1。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.21(dd，J＝8.80，7.43Hz，2H)，7.17(dd，J＝9.35，3.03Hz，1H)，6.94-7.00(m，1H)，6.81-6.85(m，1H)，6.78-6.81(m，2H)，6.73-6.77(m，1H)，4.32(s，2H)，2.12-2.18(m，2H)，1.54-1.60(m，6H)，1.37-1.42(m，6H)，1.32-1.37(m，2H)。HPLC-1:RT＝11.0min，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.0min，纯度＝94.0％。
实施例10
2-((4-(3-苯氧基苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)醋酸
10A.4-(3,5-二氟苯甲酰基)双环[2.2.2]辛-1-甲酸甲酯
向双环[2.2.2]辛-1,4-二甲酸二甲酯(2.0g，8.84mmol)在10mL MeOH中的混合物中加入NaOH(0.35g，8.8mmol)和0.5mL水。在75℃搅拌该混合物4h并在室温下搅拌12h。用水稀释混合物并用Et2O洗涤。用1N HCl水溶液将水层酸化至pH 2并过滤。用CHCl3萃取滤液。干燥萃取物并真空浓缩以得到4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛-1-甲酸(1.2g，58％收率)。向以上酸(1.2g，5.65mmol)中加入SOCl2(10mL，5.65mmol)。90℃搅拌该混合物3h。真空浓缩该溶液，将其再溶于DCM中并真空浓缩3次以除去过量SOCl2。将残留物(1.0g，4.3mmol)溶于10mLTHF中并加入乙酰丙酮铁(III)盐(0.046g，0.13mmol)。将橙色混合物冷却至0℃并滴加(3,5-二氟苯基)溴化镁(11.3mL THF中的0.5M溶液，5.64mmol)。0℃搅拌该混合物2h。加入1NHCl水溶液并用EtOAc萃取该混合物。干燥经合并有机层(MgSO4)并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；10％EtOAc：己烷)纯化残留物以得到标题化合物(0.9g，67％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.06-7.12(m，2H)，6.93(tt，J＝8.63，2.24Hz，1H)，3.69(s，3H)，1.93-1.98(m，6H)，1.88-1.93(m，6H)。
10B.4-(3,5-二氟苯甲酰氧基)双环[2.2.2]辛-1-甲酸
向4-(3,5-二氟苯甲酰基)双环[2.2.2]辛-1-甲酸甲酯(0.5g，1.62mmol)在10mLMeOH中的溶液中加入NaOH(0.130g，3.24mmol)和1mL水。75℃搅拌该混合物3h，然后冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶于20mL水中并用1N HCl水溶液酸化至pH 2。过滤白色沉淀物并干燥以得到4-(3,5-二氟苯甲酰基)双环[2.2.2]辛-1-甲酸(0.42g，84％收率)。往5mLTFA中的以上酸(0.42g，1.36mmol)中加入30％H2O2(0.56mL，5.4mmol)并在50℃搅拌该溶液4h。将混合物冷却至0℃并加入5mL水中的焦亚硫酸钠(0.258g，1.36mmol)。0℃搅拌该混合物2h。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥以得到标题化合物(0.395g，89％收率)。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.33-7.43(m，2H)，6.87-6.96(m，1H)，2.06-2.16(m，6H)，1.92-2.02(m，6H)。
10C.4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛-1-基3,5-二氟苯甲酸酯
0℃向4-((3,5-二氟苯甲酰基)氧基)双环[2.2.2]辛-1-甲酸(0.336g，1.083mmol)在10mL THF中的溶液中加入BH3·THF(1.08mL THF中的1M溶液，1.08mmol)。室温下搅拌该溶液2h并加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取该混合物。干燥有机层并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；20％EtOAc：己烷)纯化残留物以得到标题化合物(0.16g，47％收率)。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.52-7.43(m，2H)，7.04-6.97(m，1H)，3.22(s，2H)，2.15-2.09(m，6H)，1.65-1.58(m，6H)。
10D.4-((2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基3,5-二氟苯甲酸酯
向4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛-1-基3,5-二氟苯甲酸酯(50mg，0.17mmol)在5mL甲苯中的溶液中加入2-溴醋酸叔丁酯(49mg，0.25mmol)、Bu4NCl(15mg，0.051mmol)和30％NaOH水溶液(5mL，0.169mmol)。室温下搅拌该混合物4天。将混合物加入EtOAc并用1N HCl水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)并真空浓缩。通过制备性HPLC(Axia 5μC18 30×100mm柱；220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度经10min自70％B至100％B+100％B下5min保持时间，其中A＝90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)纯化残留物以得到标题化合物(40mg，56％收率)。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.48(dd，J＝7.8，2.3Hz，2H)，7.00(tt，J＝8.7，2.4Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.14(s，2H)，2.10(s，6H)，1.70-1.64(m，6H)，1.46(s，9H)。
实施例10
向4-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基3,5-二氟苯甲酸酯(30mg，0.073mmol)在5mL THF中的溶液中加入LiOH.H2O(3.5mg，0.15mmol)和1mL水。室温下搅拌该混合物6.5h，然后用1N HCl水溶液酸化。真空浓缩该混合物。将残留物加入EtOAc中并用1N HCl水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)并真空浓缩以得到2-((4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)醋酸叔丁酯和2-((4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)醋酸的混合物。将混合物加入5mL DCM中并加入1-(氯甲基)-3-苯氧基苯(56mg，0.26mmol)，然后是2,6-二叔丁基吡啶(49mg，0.26mmol)。室温下搅拌该混合物5min并加入AgOTf(60mg，0.23mmol)。室温下搅拌反应18h，然后加入DCM并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)并真空浓缩。将残留物溶于5mL MeOH中并加入2mL 1N NaOH水溶液。室温下搅拌混合物6h并用1N HCl水溶液中和。真空浓缩该混合物。将残留物加入EtOAc中并用1N HCl水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)并真空浓缩。通过制备性HPLC(Axia 5μC18 30×100mm柱；220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度经10min自30％B至100％B+100％B下5min保持时间，其中A＝90:10:0.1 H2O:ACN:TFA且B＝90:10:0.1 ACN:H2O:TFA)纯化残留物以得到白色固体状的标题化合物(6mg，20％收率)。LCMS，[M-H]+＝395.4。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.21-7.27(m，2H)，7.18(t，J＝7.98Hz，1H)，6.99-7.03(m，1H)，6.96(d，J＝7.70Hz，1H)，6.87-6.92(m，3H)，6.77(dd，J＝8.25，1.93Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.95(s，2H)，3.12(s，2H)，1.61-1.68(m，6H)，1.48-1.54(m，6H)。HPLC-1:RT＝10.5min，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝8.7min，纯度＝95.0％。
实施例11
3-(4-(3-氟-5-异丙氧基苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸
11A.(E)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)双环[2.2.2]辛-1-基3,5-二氟苯甲酸酯
(E)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)双环[2.2.2]辛-1-基3,5-二氟苯甲酸酯的制备使用类似于(E)-3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸甲酯的步骤，除了用4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛-1-基3,5-二氟苯甲酸酯替代(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇以外。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.49(dd，J＝7.70，2.20Hz，2H)，6.96-7.05(m，1H)，6.89(d，J＝15.96Hz，1H)，5.73(d，J＝15.96Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.13-2.25(m，6H)，1.73-1.83(m，6H)。
11B.(E)-3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸甲酯
向(E)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基3,5-二氟苯甲酸酯(0.17g，0.485mmol)在10mL甲醇中的溶液中加入NaOMe(0.210g，0.970mmol)。室温下搅拌该溶液3h。用1N HCl水溶液酸化溶液至pH 2并真空浓缩。将残留物加入EtOAc中并用1N HCl水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)并真空浓缩以得到白色固体状的标题化合物(0.105g，93％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.86(d，J＝16.0Hz，1H)，5.68(d，J＝16.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.70(s，12H)。
11C.3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯
3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯的制备使用类似于3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯的步骤，除了用(E)-3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸甲酯以外。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.66(s，3H)，2.30-2.21(m，2H)，1.64(dd，J＝10.1，5.8Hz，6H)，1.55-1.44(m，8H)。
实施例11
除了用3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯替代3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸叔丁酯以外，使用类似于实施例4的步骤制备白色冻干物状的实施例11化合物(10mg，16.3％收率)。LCMS，[M-H]+＝363.0。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ6.53(s，1H)6.51(d，J＝9.35Hz，1H)，6.38(dt，J＝10.94，2.24Hz，1H)，4.42(dt，J＝12.10，6.05Hz，1H)，4.26(s，2H)，2.15-2.20(m，2H)，1.60-1.66(m，6H)，1.42-1.47(m，6H)，1.35-1.41(m，2H)，1.22(d，J＝6.05Hz，6H)。HPLC-1:RT＝13.9min，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝12.2min，纯度＝100％。
实施例12
3-(4-(3-氟-5-(4-氟苯氧基)苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸
除了用1-(溴甲基l)-3-氟-5-(4-氟苯氧基)苯替代1-(溴甲基l)-3-氟-5-异丙氧基苯以外，使用类似于实施例11的步骤制备实施例12化合物(10mgs，14％收率；白色冻干状物)。LCMS，[M-H]+＝415.1。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ6.96-7.01(m，2H)，6.89-6.94(m，2H)，6.69(dd，J＝9.22，0.96Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.42(dt，J＝10.18，2.34Hz，1H)，4.27(s，2H)，2.15-2.19(m，2H)，1.57-1.63(m，6H)，1.40-1.46(m，6H)，1.35-1.39(m，2H)。HPLC-1:RT＝13.9min，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝12.2min，纯度＝100％。
实施例13
(E)-3-(4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸
13A.2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基醋酸酯
向2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇(5g，30.5mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中加入醋酸酐(3.73g，36.5mmol)，然后是吡啶(2.46mL，30.5mmol)，室温下搅拌反应混合物18h。将水(10mL)加至该反应混合物；用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到无色油状的标题化合物(8.1g，97％收率；LC/MS测得75％纯度)。LCMS，[M+H]+＝407，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.07-6.94(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.82-6.76(m，1H)，3.04(s，2H)，2.31(s，3H)，1.48(s，6H)
13B.5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基醋酸酯
向2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基醋酸酯(8.1g，29.5mmol)在醋酸(60mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(6.5g，48.7mmol)。将反应混合物加热至60℃5h。将反应冷却至室温。真空浓缩该混合物至减少体积为约1/3。加水(12.5mL)并将混合物冷却至0℃。缓慢加入NaOH溶液(20％)至调节pH至约7。用Et2O萃取该溶液两次。用水、盐水洗涤经合并有机级份，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗物质。通过快速层析(SiO2；梯度自20至50％EtOAc：己烷)纯化粗油状物以得到白色固体状的标题化合物(6.74g，95％收率；LC/MS测得99％纯)。LCMS，[M+H]+＝441。
13C.5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇
0℃向5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基醋酸酯(6.74g，28mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入20％NaOH(30mL)溶液。12℃～18℃搅拌反应混合物30min，真空浓缩并冷却至0℃。用10％HCl将溶液pH调至～3。过滤固体，用冷水洗涤三次并真空干燥以得到淡黄色固体状的标题化合物(5.5g，99％收率，LC/MS测得99％纯)。LCMS，[M+H]+＝199。
13D.4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-甲酸甲酯
0℃向5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇(108mg，0.545mmol)、4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛-1-甲酸甲酯(90mg，0.454mmol)和三苯基膦(179mg，0.681mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中缓慢加入甲苯(0.5mL)中的(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(157mg，0.681mmol)。室温下搅拌反应混合物5min并将反应混合物加热至90℃18小时。冷却至室温后，将二氯甲烷(5mL)和水(5mL)加至该反应混合物。分离各层。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗物质。通过制备性HPLC(Axia 5μm C1830×100mm柱；220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度经10min自30％B至100％B+100％B下5min保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)纯化此粗物质以得到淡黄色油状的标题化合物(75mg，41.5％收率；LC/MS测得95％纯)。[M+Na]+＝401，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.70(dd，J＝14.3，1.6Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.63(s，2H)，2.96(s，2H)，1.86-1.77(m，6H)，1.59-1.55(m，6H)，1.48(s，6H)。
13E.(4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇
0℃向4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-甲酸甲酯(70.0mg，0.185mmol)在THF(0.4mL)中的溶液中滴加LAH(0.092mL，CH2Cl2中2N，0.185mmol)。0℃保持该反应混合物30min，然后加温至室温并在室温下搅拌1小时。将反应冷却至0℃，并通过加入EtOAc和饱和Na2SO4(0.2mL)水溶液淬灭。过滤该混合物并真空浓缩滤液以得到白色固体状的标题化合物(70mg，100％收率，LC/MS测得93％纯)[M+Na]+＝373，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78-6.64(m，2H)，3.62(s，2H)，3.29(d，J＝5.8Hz，2H)，2.95(s，2H)，1.60-1.55(m，6H)，1.47(s，6H)，1.50-1.41(m，6H)。
13F.4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-甲醛
向(4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇(65mg，0.185mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入戴斯马丁氧化剂(79mg，0.185mmol)。室温下搅拌该混合物1小时。加入NaHCO3-Na2S2O3饱和水溶液(1mL，1:1)和二氯甲烷(5mL)。室温下搅拌该混合物5min。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗物质。通过快速层析(SiO2；梯度自0至40％EtOAc：己烷)纯化粗物质以得到白色固体状的标题化合物(48mg，74％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，6.74-6.72(m，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.96(s，2H)，1.73-1.57(m，12H)，1.47(s，6H)。
13G.(E)-3-(4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸乙酯
将4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-甲醛(47mg，0.135mmol)和2-(三苯基膦烯)醋酸甲酯(67.6mg，0.202mmol)在THF(1mL)中的溶液加热至100℃18h。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗物质。通过制备性HPLC(Axia 5μm C18 30×100mm柱；220nm下检测；流速＝40mL/min；连续梯度经10min自30％B至100％B+100％B下5min保留时间，其中A＝90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)纯化此粗物质以得到无色油状的标题化合物(26.5mg，54.6％收率，LC/MS测得99％纯)。[M+H]+＝419，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(d，J＝15.9Hz，1H)，6.70(dd，J＝11.4，1.5Hz，2H)，5.67(d，J＝15.9Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63(s，2H)，2.96(s，2H)，1.59(s，12H)，1.47(s，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例13
向(E)-3-(4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸乙酯(26mg，0.062mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入水(0.5mL)中的LiOH.H2O(13mg，0.31mmol)。将反应混合物搅拌过夜，之后加入1N NaOH水溶液(0.3mL)和MeOH(0.1mL)并另外搅拌反应2h，然后真空浓缩并用1N HCl水溶液调节至pH～3。用EtOAc(3x 5mL)萃取该混合物。用盐水洗涤经合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到白色固体状的标题化合物(23mg，92％收率)。LCMS，[M-H]+＝389.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝15.9Hz，1H)，6.73-6.71(m，1H)，6.69(d，J＝1.6Hz，1H)，5.69(d，J＝15.9Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.96(s，2H)，1.60(s，12H)，1.48(s，6H)。HPLC-1:RT＝12.4min，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝10.6min，纯度＝98.4％。
实施例14
3-(4-(((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸
氩气下向(E)-3-(4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸(10mg，0.026mmol)在1.5mL EtOAc中的溶液中加入Pd/C(3mg，2.82μmol)。将反应混合物脱气，用充满H2气球充填并搅拌40h。将混合物过滤通过并真空浓缩滤液以得到白色固体状的标题化合物(8mg，85％收率)。LCMS，[M-H]+＝357.4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78-6.67(m，3H)，3.65(s，2H)，3.00(s，2H)，2.33-2.24(m，2H)，1.60-1.46(m，14H)，1.44-1.36(m，6H)。HPLC-1:RT＝11.6min，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.8min，纯度＝100％。
实施例15
3-(4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸
氩气下向(E)-3-(4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸(4mg，10.23μmol)在1.5mL MeOH/THF(1:1)中的溶液中加入Pt(IV)氧化物(1.162mg，5.12μmol)。将反应混合物脱气，用H2气球充填并搅拌30min。将混合物过滤通过并真空浓缩以得到白色固体状的标题化合物(4mg，100％收率)。LCMS，[M-H]+＝393.4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73-6.70(m，1H)，6.69(d，J＝1.6Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.96(s，2H)，2.33-2.26(m，2H)，1.59-1.46(m，14H)，1.45-1.37(m，6H)。HPLC1:RT＝12.8min，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝11.1min，纯度＝100％。

Claims (13)

1.式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1独立地为L4-O或O-L4；
L4独立地为键或CH2；
L2独立地选自：CH2CH2、CH2CH2CH2、CH＝CH、CH2OCH2；且
R1独立地选自：
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R1-L1-独立地选自：
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
3-(4-((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(1)；
4-(4-((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丁酸(2)；
4-(4-(3-氰基苯氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丁酸(3)；
3-(4-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(4)；
3-(4-(3-苯氧基苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(5)；
3-(4-(2-苯氧基苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(6)；
4-(4-(3-甲氧基苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丁酸(7)；
3-(4-(3-氟-5-苯氧基苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(8)；
3-(4-(5-氟-2-苯氧基苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(9)；
2-((4-(3-苯氧基苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)醋酸(10)；
3-(4-(3-氟-5-异丙氧基苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(11)；
3-(4-(3-氟-5-(4-氟苯氧基)苄氧基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(12)；
(E)-3-(4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙烯酸(13)；
3-(4-(((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(14)；
3-(4-(((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酸(15)；
或其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及权利要求1至3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的药物组合物，其进一步包含用于治疗病症的一种或多种其它适当治疗剂，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述抗血脂异常剂选自抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂和抗高胆固醇血症剂。
7.根据权利要求4的药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它适当治疗剂：二肽基肽酶-IV抑制剂、钠-葡萄糖转运体-2抑制剂和11b-HSD-1抑制剂。
8.权利要求1至3中任一项所述的化合物在制备用于治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病、肾病、心肾综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常、血脂障碍、脂质失调症以及肝病的药物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述糖尿病为妊娠糖尿病。
10.根据权利要求8的用途，其中所述肾病选自糖尿病肾病和急性肾损伤。
11.根据权利要求8的用途，其中所述血脂异常选自高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)和高的低密度脂蛋白(LDL)。
12.根据权利要求8的用途，其中所述肝病选自NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化。
13.根据权利要求8的用途，其中权利要求1至3中任一项的化合物与一种或多种附加治疗剂同时、分开或顺序使用。
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