KR20150130398A - 비시클로 [2.2.2] 산 gpr120 조절제 - Google Patents

비시클로 [2.2.2] 산 gpr120 조절제 Download PDF

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하오 장
피터 티.더블유. 쳉
쉬웨이 타오
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00117

상기 식에서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 의약으로서 사용될 수 있는 GPR120 G 단백질-커플링된 수용체 조절제이다.

Description

비시클로 [2.2.2] 산 GPR120 조절제 {BICYCLO [2.2.2] ACID GPR120 MODULATORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2013년 3월 14일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/782,396을 우선권 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 GPR120 G 단백질-커플링된 수용체 조절제인 신규 비시클로 [2.2.2] 화합물 및 그의 유사체, 이를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 당뇨병 및 관련 상태의 치료를 위해, 이를 사용하는 방법을 제공한다.
당뇨병은 다양한 미세혈관 및 대혈관 합병증 및 이환율을 야기하는 유행성 규모의 진행성 쇠약 장애이다. 가장 흔한 유형의 당뇨병인 제2형 당뇨병은, 대상성 고인슐린혈증 기간 후의 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성을 증가시키는 것을 특징으로 한다. 다중불포화 지방산 (PUFA), 예컨대 오메가-3 지방산은 인슐린에 대한 감수성을 개선하는 것으로 공지되어 있다. 인슐린 감수성은 단핵구 및/또는 대식세포에서 항염증 효과를 발휘함으로써 및/또는 지방 및 근육에서 글루코스 흡수를 향상시킴으로서 개선될 수 있다. GPR120은 지방 조직 및 단핵구/대식세포에서 우선적으로 발현되는 PUFA에 반응성인 막-결합 수용체이다. 향상된 혈당 조절을 통하여 제2형 당뇨병의 의학적 부담을 감소시키기 위해, GPR120 조절제 화합물은 인슐린에 감작 효과를 발휘할 가능성 뿐만 아니라 폭 넓은 범위의 항당뇨병제 약물과의 잠재적 조합 가능성을 갖는다.
본 발명은 GPR120을 조절하는 능력을 갖는 신규 치환된 비시클릭 산 화합물에 관한 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 당뇨병 및 관련 상태의 치료 또는 예방에 잠재적으로 유용하다.
본 발명은 GPR120 조절제로서 유용한 비시클로 [2.2.2] 화합물 및 그의 유사체를 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하여 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 구성요소 상태, 글루코스 대사의 장애, 비만 및 다른 병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 기타 작용제(들)과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
I. 본 발명의 화합물
제1 측면에서, 본 개시내용은, 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
L1은 독립적으로 L4-O 또는 O-L4이고;
L2는 독립적으로 0-2개의 Rc로 치환된 탄화수소 링커 또는 0-2개의 Rc로 치환된 탄화수소-헤테로원자 링커이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, -CO-, S, -SO-, -SO2-, NH 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
L4는 독립적으로 결합 또는 탄화수소 링커이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형일 수 있고;
R1은 C6-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NRb, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환되고;
R2는 CO2H 및 -CONHSO2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 각 경우에, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬티오, 및 NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 독립적으로 -L3-R5이고;
L3은 결합, O, 및 C(=O)로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NRb, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Ra로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 각 경우에, H, C1-4 알킬, 및 -(CH2)0-2-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 각 경우에, 할로겐, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는 각 경우에, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 독립적으로 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은
L1이 독립적으로 L4-O 또는 O-L4이고;
L2가 독립적으로 0-1개의 Rc로 치환된 탄화수소 링커 또는 0-1개의 Rc로 치환된 탄화수소-헤테로원자 링커이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, -CO- 및 S로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
R1이 페닐, 인다닐, 나프틸, 및 탄소 원자 및 N, NRb, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환되고;
R4가 티에닐, 옥사디아졸릴, 및 -L3-페닐로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Ra로 치환된 것인
제1 측면의 범주 내에 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
제3 측면에서, 본 발명은 제1 또는 제2 측면의 범주 내에 있는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
L1은 독립적으로 L4-O 또는 O-L4이고;
L2는 독립적으로 탄화수소 링커 또는 탄화수소-헤테로원자 링커이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 O를 갖고;
L4는 독립적으로 결합 또는 CH2이고;
R1은
Figure pct00003
, 및
Figure pct00004
로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 각 경우에, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 C1-4 할로알킬티오로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 티에닐, 옥사디아졸릴, 및 -L3-페닐로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Ra로 치환되고;
L3은 독립적으로 결합, O 또는 C(=O)이고;
Ra는 각 경우에, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 독립적으로 0-2개의 할로로 치환된 페닐이다.
제4 측면에서, 본 발명은
L2가 CH2CH2, CH2CH2CH2, CH=CH, CH2OCH2로부터 독립적으로 선택되고;
R1이
Figure pct00005
로부터 독립적으로 선택된 것인
임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은
R1-L1-이
Figure pct00006
로부터 독립적으로 선택된 것인
임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
제6 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내에 있는 예시된 실시예로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, R1은 독립적으로 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 10 μM의 hGPR120 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 5 μM의 hGPR120 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 1 μM의 hGPR120 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.5 μM의 hGPR120 EC50 값을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른, 추가의 치료제(들)의 예는 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제 및 식욕 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가, 예를 들어, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원), 소듐-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 및 레마글리플로진으로부터 선택된 구성원), GPR40/FFAR1 (유리 지방산 수용체 1) 효능제 (예를 들어, TAK-875) 및/또는 MGAT2 (모노아실글리세롤 트랜스퍼라제 2) 억제제 (예를 들어, WO 2012/124744로부터의 화합물, 또는 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013), doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084]로부터의 화합물 (S)-10)인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가, 예를 들어, 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제, 소듐-글루코스 수송체-2 억제제 및 11b-HSD-1 억제제인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 예방, 조절 또는 치료될 수 있는 GPR120의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 예는 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지질혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고-밀도 지단백질 (HDL), 높은 저-밀도 지단백질 (LDL), 지질 장애 및 간 질환, 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈당증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 고혈당증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 치료제는, 예를 들어, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어 삭사글립틴, 시타글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물과 추가의 치료제(들)의 조합된 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물과 추가의 치료제(들)의 조합된 제제를 제공한다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 사용될 수 있으며, 이는 동일한 투여 형태, 개별 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 임의로 본 발명의 GPR120 수용체 조절제와 조합으로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 1, 2, 3종 이상의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있으며, 이는 동일한 투여 형태, 개별 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여되어 추가의 약리학적 이익이 얻어질 수 있다.
본 발명의 GPR120 수용체 조절제와 조합으로 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 GPR120 수용체 조절제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 작용제는 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴 및 빌다글립틴), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 및 펜포르민), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드 및 글리피지드), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 펠리글리타자르, 테사글리타자르 및 알레글리타자르), 글루코키나제 활성화제 (예를 들어, PF-04937319 및 AMG-151), GPR119 수용체 조절제 (예를 들어, MBX-2952, PSN821, 및 APD597), 소듐-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 및 레마글리플로진), GPR40 수용체 효능제 (예를 들어, TAK-875), 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드, 및/또는 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 GPR120 수용체 조절제는 또한 임의로 당뇨병의 합병증을 치료하기 위한 작용제와 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 PKC 억제제 및/또는 AGE 억제제를 포함한다.
본 발명의 GPR120 수용체 조절제는 또한 임의로 하나 이상의 식욕감퇴제 및/또는 체중-감소제, 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조절제, NPY Y2 수용체 조절제, NPY Y4 수용체 조절제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조절제, MGAT2 억제제 등과 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 GPR120 수용체 조절제는 또한 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)과 조합으로 사용될 수 있으며, 이는 주사, 비강내를 통해, 또는 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 취합되어 추가 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
III. 화학
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 입체 및 광학 이성질체 및 라세미체가 존재할 경우에 모든 이러한 이성질체를 포괄할 것이다. 용어 "입체이성질체(들)"은 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내의 원자 또는 기의 배열에 있어 상이한 화합물(들)을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 용어 "키랄"은 거울상 파트너와 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 입체이성질체 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 공정 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 공정 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 형태 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염은 둘 다 본 발명의 범위 내에 있다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하고 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 그들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 1개 이상의 수소가 또 다른 화학적 기로 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C3 내지 C6 시클로알킬" 또는 "C3-6 시클로알킬"은 C3, C4, C5 및 C6 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 나타낸 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄)의 정의에 포함된다. 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인다닐 및 테트라히드로나프틸이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것임을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정하다면 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 비롯한 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기로 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 이는 각각 제2 고리에 융합된다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것임을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종, 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 칼슘 (Ca2 +) 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고 m=0-4임) 등을 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이는 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호를 위해 유기 합성 분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 맞는 이러한 아민 보호기는 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 나열된 것을 포함하며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 아민 보호기의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 아실 유형, 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형, 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란, 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형, 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; (8) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸, 메틸 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형, 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형, 예컨대 트리메틸실란.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 비-수소 기로 대체되며, 단 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이것을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내어지고 청구되는 질소 원자는 나타내어진 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대해 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환되는 것으로 나타내어진 경우에, 상기 기는 최대 3개의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타내어진 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가, 이러한 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 표시하지 않고 나열된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 지칭은 그의 하나 이상의 염에 대한 지칭을 포함하는 것으로 이해된다. 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 개질한 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 유도된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984);
f) Rautio, J. et al., Nature Rev. Drug Discovery, 7: 255-270 (2008); 및
g) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH (2011).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 그 자체로 화학식 I의 화합물을 생성함으로써 전구약물로서 작용하는, 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 많은 경우 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1- 6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기이든지 간에, 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "[M-H]"는 모질량 빼기 양성자, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠이며, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 실시될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 실행된다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 일치하여야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것과 비교하여 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택를 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이 선택되며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 반응 조건과 호환성인 치환기에 대한 제한은 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적 방법, 뿐만 아니라 통상의 기술자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈보호는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley (2007)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은 문헌 [Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Sixth Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, Second Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)], 및 그의 참고문헌에서 발견된다.
화학식 1a 및 1b의 화합물의 일반적 합성을 반응식 1에 기재하였다. 알콜 3을 트리플산은 또는 산화은-매개 조건을 사용하여 알킬 할라이드 2로 알킬화하고 (Burk et al., Tetrahedron Lett., 35:8111 (1994)), 이어서 염기 (즉., 1 N NaOH 또는 1 N LiOH)로 가수분해하여 산 1a를 수득한다. 대안적으로, 반응식 1에 또한 나타내어진 바와 같이 알콜 3을 미츠노부 반응 조건 하에 알킬화한 다음 (예를 들어, [Swamy, K. et al., Chem. Rev., 109:2551 (2009)]), 염기 가수분해하여 화합물 1b를 수득할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00010
알킬 할라이드 2는 상업적으로 입수가능하거나 문헌의 절차에 따라 그의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다. 반응식 2는 알킬 할라이드 2를 합성하는 전형적인 방법을 도시한다.
<반응식 2>
Figure pct00011
반응식 3 및 4는 중간체 알콜 3의 합성을 도시한다.
BH3-THF를 사용하여 산 6을 환원시켜 (Adcock et al., J. Org. Chem., 47:2951 (1982)) 상응하는 알콜을 수득하며, 이를 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난으로 처리하여 아이오다이드 알데히드 7을 수득한다. 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴) 아세테이트와의 비티히(Wittig) 반응에 이어 가수분해를 실행하여 에스테르 8을 수득한다. 이어서, 8 중 메틸 에테르를 Ac2O 및 BF3.OEt2를 사용하여 디에스테르 9로 전환시킨다. 9를 염기성 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 수득하며, 이를 에스테르화하여 알콜 중간체 3a 또는 3b를 수득한다.
에스테르 8은 또한 3단계 순서로 (그의 알콜로의 환원, 그의 메실레이트로의 전환, 이어서 시안화나트륨 처리) 시아나이드 10으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 10 중 메틸 에테르를 Ac2O / BF3.OEt2 조건 하에 에스테르로 전환시키고 (탈메틸화에 이어 아세틸화), 이어서 마지막으로 염기 가수분해를 실행하여 중간체 3c를 수득한다.
<반응식 3>
Figure pct00012
반응식 4는 중간체 알콜 3d의 합성을 도시한다. 디에스테르 11을 염기성 가수분해하여 모노-산 12를 수득하며, 이를 아세틸아세톤 철 (III) 염의 존재 하에 상응하는 산 클로라이드와 (3,5-디플루오로페닐) 마그네슘브로마이드의 반응을 통해 케톤 13으로 전환시킨다. 메틸 에스테르의 가수분해 후, 예를 들어 H2O2를 사용하여 케톤의 바이에르-빌리게르(Baeyer-Villiger) 산화를 실행하여 벤조에이트 14를 수득한다. 카르복실산 14의 보란 환원을 실행하여 상응하는 알콜을 수득하며, 이를 염기성 조건 하에 tert-부틸 2-브로모아세테이트로 알킬화하여 상응하는 tert-부틸 에스테르를 수득한다. 마지막으로 3,5-디플루오로벤조에이트의 선택적 염기-매개 가수분해를 실행하여 알콜 중간체 3d를 수득한다.
<반응식 4>
Figure pct00013
IV. 생물학
당뇨병은 전세계적으로 1억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 질환이다. 이것은 혈액 글루코스를 상승시키는 비정상적 글루코스 항상성을 특징으로 하는 일군의 장애로서 진단된다. 당뇨병은 상호관련된 대사, 혈관 및 신경병증성 구성요소를 갖는 증후군이다. 대사 이상은 일반적으로 인슐린 분비의 부재 또는 감소 및/또는 효과없는 인슐린 분비에 의해 유발되는 고혈당증 및 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 변화를 특징으로 한다. 혈관 증후군은 심혈관, 망막 및 신장 합병증을 유발하는 혈관의 이상으로 이루어진다. 말초 및 자율 신경계의 이상도 또한 당뇨병 증후군의 일부이다. 두드러지게, 당뇨병은 세계적으로 질환에 의한 사망의 제4 주요 원인이고, 선진국에서 신부전의 가장 큰 원인이고, 산업화 국가에서 시각 상실의 주요 원인이며, 개발도상국에서 최대 유병률 증가를 갖는다.
당뇨병 사례의 90%를 차지하는 제2형 당뇨병은 대상성 고인슐린혈증 기간 후 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성의 증가를 특징으로 한다. 2차적인 β 세포 장애의 원인은 충분히 이해되지 않고 있다. 후천적인 췌장섬 손상 또는 소진, 및/또는 섬 분비 기능부전을 일으키는 유전 인자가 가설로서 제기되어 왔다.
최근에, 5종의 GPCR (FFAR1 (GPR40), FFAR2 (GPR43), FFAR3 (GPR41), GPR84 및 GPR120)은 유리 지방산을 인지하는 것으로 보고되었으며, FFAR1은 중-장쇄 지방산, 예컨대 팔미트산 및 리놀레산을 인지하고, FFAR2 및 FFAR3은 단쇄 지방산, 예컨대 아세테이트 및 부티레이트를 인지하고, 반면에 GPR84는 중쇄 지방산, 예컨대 라우르산을 인지한다. GPR120은 장쇄 지방산, 특히 EPA 및 DHA를 인지한다 (Im, Progress in Lipid Research, 51:232-237 (2012)). GPR120은 대식세포, 수지상 세포, 지방세포, 세기관지 상피 내 클라라 세포 및 결장 내 장내분비 L 세포에서 검출되었다 (Miyauchi et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 379:427-434 (2009)). 오메가-3 지방산의 항염증 메카니즘은 GPR120 녹-아웃(knock-out) 마우스를 사용하여 조사되었다 (Oh et al., Cell, 142:687-698 (2010)). 상기 문헌은 DHA에 의해 GPR120이 활성화되면 b-아레스틴-2를 통해 TAB1과 상호작용하고, 상기 상호작용이 LPS 또는 TNF-알파에 의한 TAK1 활성화를 방해하여, 대식세포 및 수지상 세포에서 NF-κB 및 JNK를 통한 염증 반응이 억제된다는 것을 제안하였다 (Oh et al., Cell, 142:687-698 (2010)). 또한, GPR120 활성화가 Gq/11 단백질 및 PI 3-키나제를 통해 지방 조직에서의 인슐린-유도된 글루코스 흡수를 증진시킨다는 것을 나타내었다.
유사하게, 고-지방 식이를 급이한 GPR120-결함 마우스는 비만, 글루코스 불내성 및 지방간과 감소된 지방세포 분화 및 지질생성 및 증진된 간 지질생성이 발생하였다 (Ichimura et al., Nature, 483(7389):350-354 (2012)). 이러한 마우스의 인슐린 저항성은 지방 조직에서의 감소된 인슐린 신호전달 및 증진된 염증과 연관된 것으로 나타났다. 인간에서, 지방 조직에서의 GPR120 발현은 마른 대조군에서보다 비만 개체에서 유의하게 더 높은 것으로 나타났다. 비만 대상체에서의 GPR120 유전자 서열분석은 GPR120 신호전달 활성을 억제하는 해로운 비-동의성 돌연변이 (p.R270H)를 밝혀내었다. 또한, p.R270H 변이체는 유럽인 집단에서 비만의 위험 증가와 연관이 있었다.
제2형 당뇨병을 앓는 환자 집단의 전세계적 증가를 고려하면, 유해 사례를 최소로 하는 효과적인 신규 요법에 대한 필요성이 존재한다. 증진된 혈당 조절을 통해 제2형 당뇨병의 의료 부담을 감소시키기 위해, 본 발명의 GPR120 조절제 화합물은 글루코스 내성을 증가시키는 그의 능력 뿐만 아니라 폭 넓은 범위의 항당뇨병제 약물과의 가능한 조합에 대해 본원에서 연구되었다.
용어 "조절제"는 생물학적 활성 또는 과정 (예를 들어, 효소 활성 또는 수용체 결합)의 기능적 특성을 증진시키는 능력 (예를 들어, "효능제" 활성) 또는 부분적으로 증진시키는 능력 (예를 들어, "부분 효능제" 활성) 또는 억제하는 능력 (예를 들어, "길항제" 활성 또는 "역 효능제" 활성)을 갖는 화학적 화합물을 지칭하고; 이러한 증진 또는 억제는 구체적 사건, 예컨대 신호 전달 경로의 활성화, 수용체 내재화의 발생에 좌우될 수 있고/거나 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있다.
예로서 제시되며, 제한하는 것을 의도하지는 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서, 공지된 항당뇨병제와 비교하여 유리하고 개선된 특성을 갖는 화합물을 발견하는 것이 또한 요망되고 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 비롯한 약동학적 특성; (b) 제약적 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈액 약물 농도 최고점-최저점 특성을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용에 대한 부담을 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적과 비교하여 선택성을 비롯한 유해 부작용에 대한 가능성을 감소시키는 인자; 및 (h) 저혈당증의 경향이 더 낮은 개선된 치료 지수.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 GPR120 조절제에 의한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 대사 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 체중, 가족력, 또는 인슐린 저항성의 징후, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지질혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "치료하는 것" 또는 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서, 질환-상태의 치료를 포괄하고, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 진전을 저지하는 것; (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것; 및/또는 (c) 포유 동물에서, 특히, 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 발병된 것으로 진단되지 않았을 경우에, 질환-상태가 발병하는 것을 예방하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방하는 것" 또는 "예방"은 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료 (즉, 예방 및/또는 위험 감소)를 포괄한다. 환자는, 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 근거한 예방적 요법을 위해 선택된다. "예방" 요법은 (a) 일차 예방 및 (b) 이차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 일차 예방은 아직 임상 질환 상태를 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 한편, 이차 예방은 동일하거나 유사한 임상 질환 상태의 이차 발생을 예방하는 것으로 정의된다. 본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 일차 및 이차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 GPR120을 조절하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합으로 투여될 때 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우, 상기 용어는 조합하여, 연속 또는 동시 투여되는지 간에, 예방 또는 치료 효과를 생성하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
G 단백질 수용체가 직접적으로 및/또는 하류 신호전달 사건을 위한 스캐폴드로서의 역할을 하는 아레스틴의 동원을 통해 ERK 신호전달 캐스케이드를 활성화하는 것으로 알려져 있기 때문에, GPR120 활성은 ERK (pERK)의 인산화를 측정함으로써 모니터링하였다. 또한 바람직한 약동학적 특성을 가지며 pERK 검정에서 충분한 효력 및 효능을 갖는 GPR120을 활성화하는 분자는 마우스에서 글루코스 저하에 대해 경구 글루코스 내성 검사 (oGTT)에 의해 경구 글루코스 부하의 성질을 모니터링함으로써 평가하였다.
GPR120 pERK 알파스크린 슈어파이어(AlphaScreen SureFire) 검정
인간 및 마우스 GPR120-매개 세포내 인산화 ERK 검정은 인간 또는 마우스 GPR120 수용체의 짧은 형태로 안정하게 형질감염된 CHOA12 세포를 사용하여 확립하였다. 세포를 5% 목탄/덱스트란 FBS (인비트로젠(Invitrogen) Cat. #12676-029), 500μg/mL 게네티신(GENETICIN)® (라이프 테크놀로지스((Life Technologies) Cat. #10131-027) 및 250μg/mL 제오신(Zeocin) (인비트로젠 Cat. #R250-01)을 함유하는 F-12 배지 (인비트로젠 Cat. #11765)로 이루어진 성장 배지에서 배양하였다. 세포를 90% 목탄/덱스트란 FBS 및 10% DMSO에서, 2x107개 세포/mL의 농도로 동결보존하고, 낮은 계대수에서 액체 질소로 동결시켰다.
pERK 검정을 위해, 2x107개 세포/mL 동결보존된 인간 및 마우스 세포를 37℃ 수조에서 급속 해동하고, 50 mL 성장 배지를 함유하는 T-225 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밤새 조직 배양 인큐베이터에 두었다 (37℃, 5% CO2). 다음날, 세포를 트립신 (깁코(Gibco) Cat. #25300-054)을 사용하여 수확하고, 혈청-함유 성장 배지 중에 재현탁시키고, 셀로미터(Cellometer) 및 0.6x106개 세포/mL의 농도로 조정된 부피를 사용하여 계수하였다. 세포를 384-웰 투명 바닥 조직 배양 플레이트 (BD Cat. #353962)에 50 μL/웰로, 멀티드롭(MULTIDROP)®을 사용하여 30,000개 세포/웰의 밀도가 되도록 플레이팅하고, 5% CO2 하에 37℃에서 16-18시간 (밤새) 동안 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 임의의 혈청 또는 항생제 없이 37℃에서 2시간 동안 F-12 배지 30 μL에서 혈청 고갈시켰다.
시험 화합물을 테칸(Tecan)에 의한 REMP 검정 플레이트 (매트릭스(Matrix) Cat. #4307)에서 DMSO 중에 3배, 11점 연속 희석하고, 5 μL를 ECHO 공급원 플레이트 (랩사이트(Labcyte) Cat. #LC-0200)로 옮겼다. 이어서, 세포를 37℃에서 7분 동안 ECHO 액체 취급기를 사용하여 화합물 희석액 50 nL로 자극하였다. 화합물은 33.33 μM 내지 0.56 nM의 최종 검정 농도 범위였다.
이어서, 배지를 버리고, 세포를 알파스크린 슈어파이어 포스포-ERK 1/2 키트(AlphaScreen SureFire Phospho-ERK 1/2 Kit) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) Cat. #6760617M)로부터의 1x 용해 완충제 20 μL로 용해시켰다. 용해 완충제를 사용 전에 물로 5배 희석하였다. 플레이트를 진탕기에서 10분 동안 교반하고, 그 후 2 μL를 384-웰 백색 프록시플레이트 (퍼킨 엘머 Cat. #6008289)로 옮겼다. 슈어파이어 검정 시약 혼합물을 60부의 반응 완충제, 10부의 활성화 완충제, 1부의 공여자 비드, 1부의 수용자 비드 (퍼킨 엘머 Cat. #TGRES10K)를 혼합하여 제조하였다. 상기 시약 혼합물 3.5 μL/웰을 다중채널 피펫터를 사용하여 프로시플레이트에 수동으로 첨가하였다. 플레이트를 2분 동안 1000 rpm으로 회전시키고, 이어서 실온에서 2시간 동안 광-차단 인큐베이션하였다. 플레이트를 제조업체의 명세서에 따라 알파스크린 프로토콜을 사용하여 알파-테크놀로지(Alpha-technology) 호환성 엔비전 멀티라벨 플레이트 리더(Envision multilabel plate reader) 상에서 판독하였다. 화합물의 효능제 효과는 100 x (평균 샘플-평균 블랭크)/(평균 합계-평균 블랭크)로 표현되며, 여기서 샘플은 시험 화합물 존재 하의 발광 활성이고, 블랭크는 DMSO 대조군 존재 하의 발광 활성과 동일하고, 합계는 참조 화합물로서 50 μM 리놀렌산에 의해 유도된 신호이다. 농도의 범위에 걸친 시험 화합물에 대한 활성화 데이터는 시험 화합물의 백분율 활성화로서 플롯팅하였다 (100% = 최대 반응). 배경에 대해 보정 후, EC50 값을 결정하였다. EC50은 최대 반응의 50%를 유발하는 시험 화합물의 농도로 규정되며, 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 정량화하여 데이터를 핏팅하였다.
인간 및 마우스 GPR120-매개 세포내 인산화 ERK 검정은, 또한 인간 또는 마우스 GPR120 수용체의 짧은 형태로 안정하게 형질감염된 CHO-K1 세포를 사용하여 확립하였다. 세포를 5% 목탄/덱스트란 FBS (인비트로젠 Cat. #12676-029) 및 500μg/mL 게네티신® (라이프 테크놀로지스 Cat. #10131-027)을 함유하는 F-12 배지 (인비트로젠 Cat. #11765)로 이루어진 성장 배지 내에서 배양하였다. 세포를 70% F-12, 20% 목탄/덱스트란 FBS 및 10% DMSO 중에서 3x106개 세포/mL의 농도로 동결 보존하고, 낮은 계대 수에서 액체 질소로 동결시켰다.
pERK 검정을 위해, 3x106개 세포/mL 동결보존된 인간 및 마우스 세포를 37℃ 수조에서 급속 해동하고, 50 mL 성장 배지를 함유하는 T-225 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밤새 조직 배양 인큐베이터에 두었다 (37℃, 5% CO2). 다음날, 세포를 트립신 (깁코 Cat. #25300-054)을 사용하여 수확하고, 혈청-함유 성장 배지 중에 재현탁시키고, 셀로미터 및 0.5x106개 세포/mL의 농도로 조정된 부피를 사용하여 계수하였다. 세포를 384-웰 투명 바닥 조직 배양 플레이트 (BD Cat. #353962)에 50 μL/웰로, 멀티드롭®을 사용하여 25,000개 세포/웰의 밀도를 위해 플레이팅하고, 5% CO2 하에 37℃에서 16-18시간 (밤새) 동안 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 Ca++/Mg++가 없는 PBS (Gibco Cat. #14190-036) 50 μL로 1회 세척하고, 임의의 혈청 또는 항생제 없이 37℃에서 2시간 동안 F-12 배지 25 μL에서 혈청 고갈시켰다.
시험 화합물을 테칸에 의한 REMP 검정 플레이트 (매트릭스 Cat. #4307)에서 DMSO 중에 3배, 11점 연속 희석하고, 5 μL를 ECHO 공급원 플레이트 (랩사이트 Cat. #LC-0200)로 옮겼다. 이어서, 세포를 37℃에서 7분 동안 ECHO 액체 취급기를 사용하여 화합물 희석액 40 nL로 자극하였다. 화합물은 32 μM 내지 0.54 nM의 최종 검정 농도 범위였다.
이어서, 배지를 버리고, 세포를 알파스크린 슈어파이어 포스포-ERK 1/2 키트 (퍼킨 엘머 Cat. #6760617M)로부터의 1x 용해 완충제 20 μL로 용해시켰다. 용해 완충제를 사용 전에 물로 5배 희석하였다. 플레이트를 진탕기에서 10분 동안 교반하고, 그 후 2 μL를 384-웰 백색 프록시플레이트 (퍼킨 엘머 Cat. #6008289)로 옮겼다. 슈어파이어 검정 시약 혼합물을 60부의 반응 완충제, 10부의 활성화 완충제, 1부의 공여자 비드, 1 부의 수용자 비드 (퍼킨 엘머 Cat. #TGRES10K)를 혼합하여 제조하였다. 상기 시약 혼합물 3.5 μL/웰을 다중채널 피펫터를 사용하여 프로시플레이트에 수동으로 첨가하였다. 플레이트를 2분 동안 1000 rpm으로 회전시키고, 이어서 실온에서 2시간 동안 광-차단 인큐베이션하였다. 플레이트를 제조업체의 명세서에 따라 알파스크린 프로토콜을 사용하여 알파-테크놀로지 호환성 엔비전 멀티라벨 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 화합물의 효능제 효과는 100 x (평균 샘플-평균 블랭크)/(평균 합계-평균 블랭크)로 표현되며, 여기서 샘플은 시험 화합물 존재 하의 발광 활성이고, 블랭크는 DMSO 대조군 존재 하의 발광 활성과 동일하고, 합계는 참조 화합물로서 50 μM 리놀렌산에 의해 유도된 신호이다.
농도의 범위에 걸친 시험 화합물에 대한 활성화 데이터는 시험 화합물의 백분율 활성화로서 플롯팅하였다 (100% = 최대 반응). 배경에 대해 보정 후, EC50 값을 결정하였다. EC50은 최대 반응의 50%를 생산하는 시험 화합물의 농도로 규정되며, 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 정량화하여 데이터를 핏팅하였다.
하기 개시된 예시된 실시예를 상기 기재된 GPR120 시험관내 검정에서 시험하여, GPR120 효능제 활성을 갖는 것을 밝혀내었다. 하기 표 1은 하기 실시예에 대해 인간 GPR120 pERK 검정에서 측정된 EC50 값을 나열한다.
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생체내 GPR120 검정
1) 급성 경구 글루코스 내성 검사
C57BL/6 마우스를 개별적으로 수용하고, 표준 설치류 사료 식이를 급이하였다. 대략 11주령에, 5시간 동안 금식시킨 후, 글루코스 투여 (2 g/kg) 60분 전에, 이들 마우스를 비히클 또는 시험 화합물로 경구로 처리하였다. 글루코스 투여 -60, 0, 15, 30, 60 및 120분 후에 혈액 글루코스 수준을 꼬리 채혈로부터 결정하였다. t = 0-120분으로부터의 혈액 글루코스 변동 프로파일을 사용하여 화합물 처리에 대해 곡선하 면적 (AUC)을 계산하였다. 화합물 처리에 대한 이러한 AUC는 비히클 처리와 비교된다.
2) 급성 복강내 인슐린 내성 검사
C57BL/6 마우스를 개별적으로 수용하고, 표준 설치류 사료 식이를 급이하였다. 대략 11주령에, 5시간 동안 금식시킨 후, 인슐린 투여 (0.1 U/kg) 30분 전에, 이들 마우스를 비히클 또는 시험 화합물로 경구로 처리하였다. 인슐린 주사 -30, 0, 15, 30, 60, 90 및 120분 후에 혈액 글루코스 수준을 꼬리 채혈로부터 결정하였다. t = 0-120분으로부터의 혈액 글루코스 변동 프로파일을 사용하여 화합물 처리에 대한 음성 곡선하 면적 (AUC)을 계산하였다. 화합물 처리에 대한 이러한 AUC는 비히클 처리와 비교된다.
본 발명의 화합물은 GPR120의 조절제로서의 활성을 보유하고, 따라서 GPR120 활성과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다. GPR120의 조절을 통해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 인슐린 및/또는 장 호르몬, 예컨대 GLP-1, GIP, PYY, CCK 및 아밀린의 생산/분비를 조절하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 구성요소 상태, 염증성 질환 및 다른 병의 치료, 예방 또는 그의 진행의 저지를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증과 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근 허혈, 졸중, 심부전), 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 지질 장애, 지방이영양증, 간 질환 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증의 예방, 억제 또는 치료, 및 당뇨병과 관련된 부작용의 치료에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
대사 증후군 또는 "증후군 X"는 문헌 [Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) 및 Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)]에 기재되어 있다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 비롯하여 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합으로 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 속성에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 비롯한 매질을 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 다양한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유로, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은, 예를 들어 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]와 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은, 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 속성 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 표시된 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 전체 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무와 일치하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와의 혼합물로 전형적으로 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
전형적인 경구 투여용 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 번호 1 젤라틴 캡슐 내에 패킹하였다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 (250 mg)를 바이알 내로 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉시킴으로써 제조한다. 사용하기 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 제약 담체와의 조합으로 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 항당뇨병제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 GPR120 조절제 또는 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 심부전용 치료제, 말초 동맥 질환용 치료제 및 항염증제를 비롯한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 적합한 치료제와 조합으로 사용될 수 있다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있는 하나 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 임의로 본 발명의 GPR120 수용체 조절제와 조합으로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 동일한 투여 형태, 개별 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1, 2, 3종 이상의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 GPR120 수용체 조절제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 작용제는 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 빌다글립틴), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피지드), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존, 피오글리타존), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 펠리글리타자르, 테사글리타자르, 알레글리타자르), 글루코키나제 활성화제 (예를 들어, PF-04937319 및 AMG-151, 뿐만 아니라 문헌 [Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653 (2009)]에 기재되고 본원에 참조로 포함된 다른 화합물), GPR40 수용체 조절제 (예를 들어, TAK-875), GPR119 수용체 조절제 (예를 들어, MBX-2952, PSN821, APD597), 다른 GPR120 수용체 조절제 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., 55:4511-4515 (2012)]로부터의 화합물 43), 소듐-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 카나글리플로진, 레모글리플로진), 11β-HSD-1 억제제 (예를 들어 MK-0736, BI35585, BMS-823778 및 LY2523199), 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드, 및/또는 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당뇨병의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1):125-195 (2009), 및 Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008)]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 GPR120 수용체 조절제는 또한 임의로 당뇨병의 합병증을 치료하기 위한 작용제와 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 PKC 억제제 및/또는 AGE 억제제를 포함한다.
본 발명의 GPR120 수용체 조절제는 또한 임의로 하나 이상의 식욕감퇴제, 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조절제, NPY Y2 수용체 조절제, NPY Y4 수용체 조절제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조절제, MGAT2 (모노아실글리세롤 트랜스퍼라제 2) 억제제 (예를 들어, WO 2012/124744로부터의 화합물 또는 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013), doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084]로부터의 화합물 (S)-10) 등과 조합으로 사용될 수 있다. 구조식 I의 화합물은 또한 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (그의 개시내용이 본원에 참조로 포함된 하베너(Habener) 등의 미국 특허 번호 5,614,492에 개시된 바와 같음)과 조합으로 사용될 수 있으며, 이는 주사, 비강내를 통해, 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있다. 비만의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Reviews: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici, S., Endocrinology, 150(6):2512-2517 (2009); 및 Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1):10-24 (2009)]에서 발견할 수 있다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 표시된 양으로, 상기 제시된 특허에서와 같이, 또는 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 하나를 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 주고 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 역할을 하는 물질로 코팅할 수 있다. 또한, 지속-방출 성분을 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅하는, 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동시에 투여하든지 간에, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방법 뿐만 아니라 다른 방법은 본 개시내용을 숙지한 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. "조합으로 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합으로 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GPR120 수용체를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 GPR120 또는 항당뇨병 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 실행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발할 때, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GPR120을 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) (상기 정의된 바와 같이) 제약 조성물이 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 명시한 포장 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 포장 삽입물은 제약 조성물이 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위한 제2 치료제와 조합으로 (상기 정의된 바와 같이) 사용될 수 있음을 명시한다. 제조품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 물품을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하기 위해 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 포장 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 나무상자, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 포장 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 위치할 수 있다. 대안적으로, 포장 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 포장 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
포장 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재한 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 기재한다. 포장 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 그 위에 목적 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)할 수 있는 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특징은, 본 발명의 예시를 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되지는 않은 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다.
VI. 실시예
하기 실시예는 예시로서, 본 발명의 부분적 범위 및 특정한 실시양태로서 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 약어 및 화학적 기호는 달리 나타내지 않는 한 그의 일반적이고 통상적인 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조되고, 단리되고, 특성화되거나, 또는 이를 사용하여 제조될 수 있다.
적절한 경우에, 반응을 건조 질소 (또는 아르곤)의 분위기 하에 수행하였다. 무수 반응의 경우, EM으로부터의 드리솔브(DRISOLV)® 용매를 사용하였다. 다른 반응의 경우, 시약 등급 또는 HPLC 등급 용매를 이용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 상업적으로 입수한 시약은 입수된 그대로 사용하였다.
실시예의 특성화 또는 정제에 사용된 HPLC/MS 및 정제용/분석용 HPLC 방법
분석용 HPLC를 (달리 언급되지 않는 한) 실행하여 하기 방법을 사용하여 시마즈(Shimadzu) SIL-10A 상에서 화합물 순도를 결정한다:
HPLC-1: 선파이어(SunFire) C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 μ, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지
이동상 A: 물:CH3CN (95:5) 중 0.05% TFA
이동상 B: CH3CN:물 (95:5) 중 0.05% TFA
TFA 완충제 pH = 2.5;
유량: 1 mL/분;
파장: 254 nm, 220 nm.
HPLC-2: 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) (4.6 x 150 mm) 3.5 μ, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지
이동상 A: 물:CH3CN (95:5) 중 0.05% TFA
이동상 B: CH3CN:물 (95:5) 중 0.05% TFA
TFA 완충제 pH = 2.5;
유량: 1 mL/분;
파장: 254 nm, 220 nm.
실시예의 특성화에 사용된 NMR
NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼은 전형적으로 제시된 용매 중 브루커(Bruker) 또는 제올(JEOL)® 400MHz 및 500MHz 기기 상에서 획득하였다. 모든 화학적 이동은 내부 표준으로서 용매 공명을 갖는 테트라메틸실란으로부터의 ppm으로 보고하였다. 1H NMR 스펙트럼 데이터는 전형적으로 하기와 같이 보고하였다: 화학적 이동, 다중도 (s = 단일선, br s = 넓은 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, sep = 칠중선, m = 다중선, app = 겉보기), 커플링 상수 (Hz), 및 적분값.
스펙트럼 데이터는 화학적 이동 (다중도, 수소 개수, 커플링 상수 (Hz))으로서 기록하였고, 1H NMR 스펙트럼의 경우에는 내부 표준 (테트라메틸실란 = 0 ppm)에 대해 ppm (δ 단위)으로 기록하거나, 잔류 용매 피크 (CD3SOCD2H의 경우에 2.49 ppm, CD2HOD의 경우에 3.30 ppm, CHD2CN의 경우에 1.94, CHCl3의 경우에 7.26 ppm, CDHCl2의 경우에 5.32 ppm)를 기준으로 하였다.
실시예 1
3-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판산
Figure pct00015
1A. (4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올
Figure pct00016
THF (20 mL) 중 메틸 4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.04 mmol)의 -78℃ 용액에 LiAlH4 (Et2O 중 1 M 용액 5.04 mL, 5.04 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 30분 동안 유지하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)에 이어서 1 N 수성 HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (860 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00017
1B. 4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드
Figure pct00018
CH2Cl2 (30 mL) 중 (4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올 (860 mg, 5.05 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.14 g, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트(CELITE)®의 플러그를 통해 여과하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 100% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00019
1C. (E)-메틸 3-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아크릴레이트
Figure pct00020
THF (3 mL) 중 4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드 (340 mg, 1.42 mmol) 및 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (946 mg, 2.83 mmol)의 용액을 100℃로 마이크로웨이브 바이알 중에서 40분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 100% EtOAc:헥산의 구배)하여 표제 화합물 (230 mg, 73% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00021
1D. 메틸 3-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트
Figure pct00022
(E)-메틸 3-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아크릴레이트 (230 mg, 1.03 mmol) 및 10% Pd/C (55 mg, 0.051 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2의 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (230 mg, 99% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00023
1E. 메틸 3-(4-아세톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트
Figure pct00024
메틸 3-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트 (230 mg, 1.02 mmol), BF3·OEt2 (0.013 mL, 0.10 mmol), 및 Ac2O (1 mL, 10.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 10% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 100% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00025
1F. 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판산
Figure pct00026
메틸 3-(4-아세톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트 (280 mg, 1.101 mmol) 및 KOH (MeOH 중 10% w/v; 3.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, Et2O (5 X 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (220 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00027
1G. 메틸 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트
Figure pct00028
MeOH (1 mL) 중 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판산 (280 mg, 1.41 mmol) 및 TMSCHN2 (0.71 mL, 1.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 67% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00029
1H. 2-메틸알릴 5-클로로-2-(2-메틸알릴옥시)벤조에이트
Figure pct00030
N2 하에 20 mL DMF 중 K2CO3 (20.2 g, 146 mmol) 및 KI (0.58 g, 3.5 mmol)의 용액에 20 ml DMF 중 5-클로로-2-히드록시벤조산 (12 g, 69.5 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 가열하고, 3-클로로-2-메틸-프로프-1-엔 (15.79 mL, 160 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 21시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O (3 x 10 mL) 및 염수 (5 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 15% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.5 g, 100% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00031
1I. 2-메틸알릴 5-클로로-2-히드록시-3-(2-메틸알릴)벤조에이트
Figure pct00032
2-메틸알릴 5-클로로-2-((2-메틸알릴)옥시)벤조에이트 (13.0 g, 46.3 mmol)를 수회 공비혼합하고, 16시간 동안 195℃에서 가열하여 표제 화합물 (13 g, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00033
1J. 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산
Figure pct00034
포름산 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-메틸알릴 5-클로로-2-히드록시-3-(2-메틸알릴)벤조에이트 (7.5 g, 26.7 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30시간 동안 가열하였다. 용매를 증류시키고, 톨루엔을 첨가하고, 스트리핑하여 잔류 포름산을 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 연화처리하여 표제 화합물 (3.59 g, 59% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00035
1K. 메틸 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실레이트
Figure pct00036
MeOH (30 mL) 중 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산 (5.0 g, 22.1 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (12.9 mL, 176 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 20% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.36 g, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00037
1K. (5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메탄올
Figure pct00038
N2 하에 0℃에서 THF (40 mL) 중 메틸 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실레이트 (5.42 g, 22.5 mmol)의 용액에 LAH (THF 중 2 M 용액 11.3 mL, 22.5 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc에 이어서 포화 수성 Na2SO4 16 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 40% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.0 g, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00039
1L. 7-(브로모메틸)-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
Figure pct00040
무수 DCM (5 mL) 중 (5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메탄올 (180 mg, 0.85 mmol) 및 NBS (181 mg, 1.02 mmol)의 0℃ 혼합물에 Ph3P (266 mg, 1.02 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 10% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (190 mg, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 1
EtOAc (1 mL) 중 7-(브로모메틸)-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (26 mg, 0.094 mmol), 메틸 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트 (10 mg, 0.047 mmol), 및 산화은 (22 mg, 0.094 mmol)의 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 3일 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스(PHENOMENEX)® 악시아(Axia) 5 μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 60% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 10분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA임)에 의해 정제하여 상응하는 에스테르 (3 mg, 16% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 에스테르 생성물 (3 mg, 7.4 μmol)을 THF/물 (1:1) (1 mL) 중에 용해시키고, LiOH.H2O (1 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시고, 이어서 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5 μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 60% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 15분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA임)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 2
4-(4-((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)메톡시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)부탄산
Figure pct00043
2A. 3-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판-1-올
Figure pct00044
THF (1 mL) 중 메틸 3-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트 (124 mg, 0.548 mmol) 및 LiBH4 (THF 중 2 M 용액 0.55 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (4 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 50% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (99 mg, 91% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00045
2B. 4-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)부탄니트릴
Figure pct00046
DCM (2 mL) 중 3-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판-1-올 (99 mg, 0.50 mmol) 및 TEA (0.167 mL, 1.20 mmol)의 용액에 MsCl (0.078 mL, 1.0 mmol)을 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 5 mL), 물 (5 mL), 및 1 N 수성 HCl (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일 (~150 mg)을 DMSO (2 mL) 중 NaCN (98 mg, 2.0 mmol)과 함께 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (5 x 5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 20% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (93 mg, 90% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00047
2C. 4-(3-시아노프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세테이트
Figure pct00048
4-(3-시아노프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세테이트를, 메틸 3-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트를 4-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)부탄니트릴로 대체한 것을 제외하고는 메틸 3-(4-아세톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00049
2D. 4-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)부탄산
Figure pct00050
에탄올 (2 mL) 중 4-(3-시아노프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 아세테이트 (95 mg, 0.404 mmol), 6 N 수성 KOH (1.35 mL, 8.1 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 Et2O (4 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (75 mg, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 2
실시예 2를 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판산을 투명한 오일로서의 4-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)부탄산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00052
실시예 3
4-(4-(3-시아노페녹시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)부탄산
Figure pct00053
톨루엔 (1 mL) 중 4-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)부탄산 (17 mg, 0.075 mmol), 3-히드록시벤조니트릴 (11 mg, 0.09 mmol), Ph3P (24 mg, 0.09 mmol), 및 DIAD (0.029 mL, 0.15 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5 μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA임)에 의해 정제하여 에스테르 (3 mg, 12% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. THF (0.5 mL) 중 이 에스테르 (3 mg, 9.2 μmol) 및 1 M 수성 NaOH (0.046 mL, 0.046 mmol)를 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5 μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 30% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA임)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 mg, 60% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 4
3-(4-((1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판산
Figure pct00055
4A. tert-부틸 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트
Figure pct00056
N2의 분위기 하에 톨루엔 (2 mL) 중 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판산 (75 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1,1-디-tert-부톡시트리메틸아민 (385 mg, 1.89 mmol)을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 20% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (89 mg, 92% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 4
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트 (19 mg, 0.075 mmol), 2,6-디-tert-부틸피리딘 (0.101 mL, 0.448 mmol), 및 AgOTf (115 mg, 0.45 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 5-(브로모메틸)-1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸 (26 mg, 0.090 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5 μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 50% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA임)에 의해 정제하여 에스테르를 투명한 오일로서 수득하였다. 이 에스테르 (10 mg, 0.022 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 μL, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5 μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 50% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA임)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.3 mg, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
하기 실시예를 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00059
Figure pct00060
실시예 9
3-(4-(5-플루오로-2-페녹시벤질옥시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판산
Figure pct00061
9A. 5-플루오로-2-페녹시벤조니트릴
Figure pct00062
MeCN (10 mL) 중 2,5-디플루오로벤조니트릴 (0.5 g, 3.59 mmol)의 용액에 페놀 (0.507 g, 5.4 mmol) 및 K2CO3 (0.50 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 10% 수성 LiCl로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 10% EtOAc:헥산으로부터의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.65 g, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00063
9B. 5-플루오로-2-페녹시벤즈알데히드
Figure pct00064
10 mL DCM 중 5-플루오로-2-페녹시벤조니트릴 (0.7 g, 3.28 mmol)의 용액에 -78℃에서 DIBAL-H (DCM 중 1 M 용액 3.28 mL; 3.28 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 1 N 수성 HCl 10 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 10% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.60 g, 80% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00065
9C. (5-플루오로-2-페녹시페닐)메탄올
Figure pct00066
MeOH (10 mL) 중 5-플루오로-2-페녹시벤즈알데히드 (0.60 g, 2.8 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.136 g, 3.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 녹이고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.53 g, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00067
9D. 2-(브로모메틸)-4-플루오로-1-페녹시벤젠
Figure pct00068
DCM (5 mL) 중 (5-플루오로-2-페녹시페닐)메탄올 (0.35 g, 1.6 mmol)의 0℃ 용액에 PBr3 (DCM 중 1 M 용액 1.76 mL; 1.76 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 10% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.06 g, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 9
실시예 9를, 5-(브로모메틸)-1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸을 2-(브로모메틸)-4-플루오로-1-페녹시벤젠으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 4와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00070
실시예 10
2-((4-(3-페녹시벤질옥시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메톡시)아세트산
Figure pct00071
10A. 메틸 4-(3,5-디플루오로벤조일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
Figure pct00072
10 mL MeOH 중 디메틸 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실레이트 (2.0 g, 8.84 mmol)의 혼합물에 NaOH (0.35 g, 8.8 mmol) 및 0.5 mL 물을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 세척하였다. 수성 층을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 여과하였다. 여과물을 CHCl3로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 진공하에 농축시켜 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (1.2 g, 58% 수율)을 수득하였다. 상기 산 (1.2 g, 5.65 mmol)에 SOCl2 (10 mL, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, 진공 하에 3회 농축시켜 과량의 SOCl2를 제거하였다. 잔류물 (1.0 g, 4.3 mmol)을 10 mL THF 중에 용해시키고, 아세틸아세톤 철 (III) 염 (0.046 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 오렌지색 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (3,5-디플루오로페닐)마그네슘브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액 11.3 mL, 5.64 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 10% EtOAc: 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.9 g, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00073
10B. 4-(3,5-디플루오로벤조일옥시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure pct00074
10 mL MeOH 중 메틸 4-(3,5-디플루오로벤조일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.62 mmol)의 용액에 NaOH (0.130 g, 3.24 mmol) 및 물 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 20 mL 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 건조시켜 4-(3,5-디플루오로벤조일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (0.42 g, 84% 수율)을 수득하였다. TFA 5 mL 중 상기 산 (0.42 g, 1.36 mmol)에 30% H2O2 (0.56 mL, 5.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 5 mL 중 메타중아황산나트륨 (0.258 g, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.395 g, 89% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00075
10C. 4-(히드록시메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 3,5-디플루오로벤조에이트
Figure pct00076
10 mL THF 중 4-((3,5-디플루오로벤조일)옥시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (0.336 g, 1.083 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3·THF (THF 중 1M 용액 1.08 mL, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 20% EtOAc: 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.16 g, 47% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00077
10D. 4-((2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 3,5-디플루오로벤조에이트
Figure pct00078
5 mL 톨루엔 중 4-(히드록시메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 3,5-디플루오로벤조에이트 (50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (49 mg, 0.25 mmol), Bu4NCl (15 mg, 0.051 mmol), 및 30% 수성 NaOH (5 mL, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 녹이고, 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5 μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 70% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA임)에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 10
5 mL THF 중 4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 3,5-디플루오로벤조에이트 (30 mg, 0.073 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (3.5 mg, 0.15 mmol) 및 물 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반한 다음, 1 N 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 2-((4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메톡시) 아세테이트 및 2-((4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메톡시)아세트산의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 DCM 5 mL에 녹이고, 1-(클로로메틸)-3-페녹시벤젠 (56 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,6-디-tert-부틸피리딘 (49 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, AgOTf (60 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, DCM 중에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 mL MeOH 중에 용해시키고, 2 mL 1 N 수성 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 1 N 수성 HCl로 중화시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5 μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 30% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:ACN:TFA 및 B = 90:10:0.1 ACN:H2O:TFA임)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 11
3-(4-(3-플루오로-5-이소프로폭시벤질옥시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판산
Figure pct00081
11A. (E)-4-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-에닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 3,5-디플루오로벤조에이트
Figure pct00082
(E)-4-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-에닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 3,5-디플루오로벤조에이트를, (4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올을 4-(히드록시메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 3,5-디플루오로벤조에이트로 대체한 것을 제외하고는 (E)-메틸 3-(4-메톡시비시클로 [2.2.2]옥탄-1-일)아크릴레이트와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00083
11B. (E)-메틸 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아크릴레이트
Figure pct00084
메탄올 10 mL 중 (E)-4-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일 3,5-디플루오로벤조에이트 (0.17 g, 0.485 mmol)의 용액에 NaOMe (0.210 g, 0.970 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 녹이고, 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.105 g, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00085
11C. 메틸 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트
Figure pct00086
메틸 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트를, (E)-메틸 3-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아크릴레이트를 (E)-메틸 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아크릴레이트로 대체한 것을 제외하고는 메틸 3-(4-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 11
실시예 11을, tert-부틸 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트를 백색 동결건조물로서의 메틸 3-(4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트 (10 mg, 16.3% 수율)로 대체한 것을 제외하고는 실시예 4와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00088
실시예 12
3-(4-(3-플루오로-5-(4-플루오로페녹시)벤질옥시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판산
Figure pct00089
실시예 12 (10 mg, 14% 수율; 백색 동결건조물)을, 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-이소프로폭시벤젠을 1-(브로모메틸) -3-플루오로-5-(4-플루오로페녹시) 벤젠으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 11과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00090
실시예 13
(E)-3-(4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2] 옥탄-1-일)아크릴산
Figure pct00091
13A. 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일 아세테이트
Figure pct00092
CH2Cl2 (25 mL) 중 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-올 (5 g, 30.5 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (3.73 g, 36.5 mmol)에 이어서 피리딘 (2.46 mL, 30.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고; 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.1 g, 97% 수율; LC/MS에 의해 75% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00093
13B. 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일 아세테이트
Figure pct00094
아세트산 (60 mL) 중 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일 아세테이트 (8.1 g, 29.5 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (6.5 g, 48.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 부피를 약 1/3로 감소시켰다. 물 (12.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaOH 용액 (20%)을 천천히 첨가하여 pH를 약 7로 조정하였다. 용액을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 20에서 50% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.74 g, 95% 수율; LC/MS에 의해 99% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
13C. 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-올
Figure pct00096
MeOH (25mL) 중 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일 아세테이트 (6.74 g, 28 mmol)의 용액에 0℃에서 20% NaOH (30 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12℃~18℃에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액의 pH를 10% HCl을 사용하여 ~3으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 냉수로 3회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.5 g, 99% 수율, LC/MS에 의해 99% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
13D. 메틸 4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로 [2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
Figure pct00098
0℃에서 톨루엔 (2 mL) 중 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-올 (108 mg, 0.545 mmol), 메틸 4-(히드록시메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.454 mmol) 및 트리페닐포스핀 (179 mg, 0.681 mmol)의 용액에 톨루엔 (0.5 mL) 중 (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (157 mg, 0.681 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5 μm C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 30% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA임)에 의해 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 41.5% 수율; LC/MS에 의해 95% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00099
13E. (4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2] 옥탄-1-일)메탄올
Figure pct00100
0℃에서 THF (0.4 mL) 중 메틸 4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (70.0 mg, 0.185 mmol)의 용액에 LAH (0.092 mL, CH2Cl2 중 2N, 0.185 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc 및 포화 Na2SO4 (0.2 mL) 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (70 mg, 100% 수율, LC/MS에 의해 93% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00101
13F. 4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2] 옥탄-1-카르브알데히드
Figure pct00102
디클로로메탄 (1 mL) 중 (4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올 (65 mg, 0.185 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (79 mg, 0.185 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3-Na2S2O3의 포화 수용액 (1 mL, 1:1) 및 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 40% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00103
13G. (E)-에틸 3-(4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아크릴레이트
Figure pct00104
THF (1 mL) 중 4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드 (47 mg, 0.135 mmol) 및 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (67.6 mg, 0.202 mmol)의 용액을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5 μm C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 10분에 걸친 30% B에서 100% B의 연속식 구배 + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA임)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26.5 mg, 54.6% 수율, LC/MS에 의해 99% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 13
THF (1 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아크릴레이트 (26 mg, 0.062 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 LiOH.H2O (13 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 1 N 수성 NaOH (0.3 mL) 및 MeOH (0.1 mL)를 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH ~3으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (23 mg, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 14
3-(4-(((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판산
Figure pct00107
Ar 하에 1.5 mL EtOAc 중 (E)-3-(4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아크릴산 (10 mg, 0.026 mmol)의 용액에 Pd/C (3 mg, 2.82 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, H2-충전된 풍선을 사용하여 채우고, 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8 mg, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 15
3-(4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2] 옥탄-1-일)프로판산
Figure pct00109
Ar 하에 1.5 mL MeOH/THF (1:1) 중 (E)-3-(4-(((5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)옥시)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아크릴산 (4 mg, 10.23 μmol)의 용액에 산화Pt(IV) (1.162 mg, 5.12 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, H2 풍선을 사용하여 채우고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00111

    상기 식에서,
    L1은 독립적으로 L4-O 또는 O-L4이고;
    L2는 독립적으로 0-2개의 Rc로 치환된 탄화수소 링커 또는 0-2개의 Rc로 치환된 탄화수소-헤테로원자 링커이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, -CO-, S, -SO-, -SO2-, NH 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
    L4는 독립적으로 결합 또는 탄화수소 링커이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형일 수 있고;
    R1은 C6-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NRb, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환되고;
    R2는 CO2H 및 -CONHSO2(C1-4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 각 경우에, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬티오, 및 NO2로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 독립적으로 -L3-R5이고;
    L3은 결합, O, 및 C(=O)로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NRb, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Ra로 치환되고;
    Ra는 각 경우에, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 각 경우에, H, C1-4 알킬, 및 -(CH2)0-2-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 할로겐, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는 각 경우에, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 독립적으로 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    L1이 독립적으로 L4-O 또는 O-L4이고,
    L2가 독립적으로 0-1개의 Rc로 치환된 탄화수소 링커 또는 0-1개의 Rc로 치환된 탄화수소-헤테로원자 링커이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, -CO- 및 S로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
    R1이 페닐, 인다닐, 나프틸, 및 탄소 원자 및 N, NRb, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환되고;
    R4가 티에닐, 옥사디아졸릴, 및 -L3-페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Ra로 치환된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00112

    상기 식에서,
    L1은 독립적으로 L4-O 또는 O-L4이고;
    L2는 독립적으로 탄화수소 링커 또는 탄화수소-헤테로원자 링커이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 O를 갖고;
    L4는 독립적으로 결합 또는 CH2이고;
    R1은
    Figure pct00113
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 각 경우에, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 C1-4 할로알킬티오로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 티에닐, 옥사디아졸릴, 및 -L3-페닐로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Ra로 치환되고;
    L3은 독립적으로 결합, O 또는 C(=O)이고;
    Ra는 각 경우에, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 독립적으로 0-2개의 할로로 치환된 페닐이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 CH2CH2, CH2CH2CH2, CH=CH, CH2OCH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R1이
    Figure pct00114

    로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1-L1-이
    Figure pct00115

    Figure pct00116

    로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 예시된 실시예 1 내지 15 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
  7. 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제 및 식욕 억제제를 포함하는 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 적합한 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제, 소듐-글루코스 수송체-2 억제제 및 11b-HSD-1 억제제로부터 선택된 하나 이상의 다른 적합한 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지질혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고-밀도 지단백질 (HDL), 높은 저-밀도 지단백질 (LDL), 지질 장애 및 간 질환, 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물이 하나 이상의 추가의 치료제와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 것인 화합물.
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