KR20150128860A - 옥사비시클로 [2.2.2] 산 gpr120 조절제 - Google Patents

옥사비시클로 [2.2.2] 산 gpr120 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00463

상기 식에서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 의약으로서 사용될 수 있는 GPR120 G 단백질-커플링된 수용체 조절제이다.

Description

옥사비시클로 [2.2.2] 산 GPR120 조절제 {OXABICYCLO [2.2.2] ACID GPR120 MODULATORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2013년 3월 14일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/782,339 및 2014년 3월 12일자로 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 14/205,421을 우선권 주장하며, 이들 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 GPR120 G 단백질-커플링된 수용체 조절제인 신규 옥사비시클로 [2.2.2] 화합물 및 그의 유사체, 이를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 당뇨병 및 관련 상태의 치료를 위해, 이를 사용하는 방법을 제공한다.
당뇨병은 다양한 미세혈관 및 대혈관 합병증 및 이환율을 야기하는 유행성 규모의 진행성 쇠약 장애이다. 가장 흔한 유형의 당뇨병인 제2형 당뇨병은, 대상성 고인슐린혈증 기간 후의 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성을 증가시키는 것을 특징으로 한다. 다중불포화 지방산 (PUFA), 예컨대 오메가-3 지방산은 인슐린에 대한 감수성을 개선하는 것으로 공지되어 있다. 인슐린 감수성은 단핵구 및/또는 대식세포에서 항염증 효과를 발휘함으로써 및/또는 지방 및 근육에서 글루코스 흡수를 향상시킴으로서 개선될 수 있다. GPR120은 지방 조직 및 단핵구/대식세포에서 우선적으로 발현되는 PUFA에 반응성인 막-결합 수용체이다. 향상된 혈당 조절을 통하여 제2형 당뇨병의 의학적 부담을 감소시키기 위해, GPR120 조절제 화합물은 인슐린에 감작 효과를 발휘할 가능성 뿐만 아니라 폭 넓은 범위의 항당뇨병제 약물과의 잠재적 조합 가능성을 갖는다.
본 발명은 GPR120을 조절하는 능력을 갖는 신규 치환된 비시클릭 산 화합물에 관한 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 당뇨병 및 관련 상태의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명은 GPR120 조절제로서 유용한 치환된 옥사비시클로 [2.2.2] 화합물 및 그의 유사체를 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하여 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 구성요소 상태, 글루코스 대사의 장애, 비만 및 다른 병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 기타 작용제(들)과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
I. 본 발명의 화합물
제1 측면에서, 본 개시내용은, 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 독립적으로 CH2O 또는 OCH2이고;
L1은 독립적으로 0-2개의 Rc로 치환된 탄화수소 링커, 0-2개의 Rc로 치환된 탄화수소-헤테로원자 링커, 또는 -(O)0-1-(CH2)1-3-(0-2개의 Rc로 치환된 C3-4 시클로알킬)-(CH2)0-2-이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, CO, S(O)p, NH, N(C1-4 알킬), CONH, NHCO 및 NHCO2로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
R1은 C6-10 카르보사이클 및 탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환되고;
R2는 OH, CO2H, -CONH(C1-4 알킬), -CONHOH, -CONHSO2Re, 및 -CONH-(CH2)0-3-(탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 각 경우에, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-4 할로알킬티오, 및 NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 독립적으로 -L2-R5이고;
L2는 결합, O, S, CH2, C(=O), 및 -OSO2로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, -(CH2)n-C3-6 카르보사이클 및 탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-4개의 Ra로 치환되고;
Ra는 각 경우에, OH, CN, 할로겐, 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 각 경우에, H, C1-4 알킬, 및 -(CH2)0-2-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 각 경우에, 할로겐, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는 각 경우에, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 C1-4 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
p는 독립적으로 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
n은 독립적으로 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 개시내용은
L1이 독립적으로 0-1개의 Rc로 치환된 탄화수소 링커, 0-1개의 Rc로 치환된 탄화수소-헤테로원자 링커, 또는 -(O)0-1-(CH2)1-3-(0-1개의 Rc로 치환된 C3-4 시클로알킬)-(CH2)0-1-이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, CO, S(O)p, CONH, 및 NHCO2로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
R1이 페닐, 인다닐, 나프틸, 및 탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환되고;
L2가 결합, O, S, CH2, 및 -OSO2로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-4 할로알킬, 테트라히드로피라닐, -(CH2)n-(0-2개의 Ra로 치환된 C3-6 카르보사이클), 및 0-1개의 Ra로 치환된 피리딜로부터 독립적으로 선택된 것인
제1 측면의 범주 내에 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 제1 또는 제2 측면의 범주 내에 있는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 독립적으로 CH2O 또는 OCH2이고;
L1은 독립적으로 0-1개의 OH로 치환된 탄화수소 링커, 탄화수소-헤테로원자 링커 또는 -(O)0-1-(CH2)1-3-(시클로프로필)-(CH2)0-1-이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 1 내지 3개의 탄소 원자 및 O, CONH 및 NHCO2로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
R3은 각 경우에, 할로겐, CF3, OCF3, SCF3, NO2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬티오로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 독립적으로 -L2-R5이고;
L2는 독립적으로 결합, O 또는 S이고;
R5는 -(CH2)0-1-C4-6 시클로알킬, C5-6 시클로알케닐, 테트라히드로피라닐, 0-2개의 Ra로 치환된 피리딜, 및 -(CH2)n-(0-2개의 Ra로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 각 경우에, OH, CN, 할로겐, 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
제4 측면에서, 본 개시내용은
L1이 (CH2)3-4, CH2CH2OCH2, CH2OCH2CH2, CH2CH2CH2OCH2, CH2CH2CH=CH, CH2CH=CHCH2, CH2CONHCH2, CH2NHCO2CH2,
Figure pct00003
으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 시클로펜테닐, -O-CH2-시클로부틸, -O-(CH2)0-1-시클로헥실, -O-테트라히드로피라닐, -O-피리딜, 및 -L3-(CH2)0-1-(0-2개의 Ra로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택된 것인
임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 독립적으로 CH2O 또는 OCH2이고;
L1은 (CH2)3-4, CH2CH2OCH2, CH2OCH2CH2, CH2CH2CH2OCH2, CH2CH2CH=CH, CH2CH=CHCH2, CH2CONHCH2, CH2NHCO2CH2,
Figure pct00005
으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 독립적으로 O 또는 S이고;
R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알콕시이고;
Ra는 각 경우에, CN, 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
제6 측면에서, 본 개시내용은
L1이 (CH2)4, CH2CH2OCH2, CH2OCH2CH2, CH2CH2CH2OCH2, CH2CH2CH=CH, CH2CH=CHCH2,
Figure pct00006
, 및
Figure pct00007
으로부터 독립적으로 선택되고;
L2가 O인
임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은, 특히
X가 독립적으로 CH2O 또는 OCH2이고;
L1이 독립적으로 0-2개의 Rc로 치환된 탄화수소 링커, 0-2개의 Rc로 치환된 탄화수소-헤테로원자 링커, 또는 -(CH2)1-3-(0-2개의 Rc로 치환된 C3-4 시클로알킬)-(CH2)0-2-이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, CO, S(O)p, NH, N(C1-4 알킬), CONH, NHCO 및 NHCO2로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
R1이 C6-10 카르보사이클 및 탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환되고;
R2가 OH, CO2H, -CONHSO2Re, 및 -CONH-(CH2)0-3-(탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 각 경우에, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬티오, 및 NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 독립적으로 -L2-R5이고;
L2가 결합, O, S, CH2, C(=O), 및 -OSO2로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, -(CH2)n-C3-6 카르보사이클 및 탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Ra로 치환되고;
Ra가 각 경우에, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rb가 각 경우에, H, C1-4 알킬, 및 -(CH2)0-2-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택되고;
Rc가 각 경우에, 할로겐, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
Rd가 각 경우에, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Re가 C1-4 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
p가 독립적으로 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
n이 독립적으로 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 선택된 것인
제1 측면의 범주 내에 있는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
L1이 독립적으로 0-1개의 Rc로 치환된 탄화수소 링커, 0-1개의 Rc로 치환된 탄화수소-헤테로원자 링커, 또는 -(CH2)1-2-(0-1개의 Rc로 치환된 C3-4 시클로알킬)-(CH2)0-1-이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, CO, S(O)p, CONH, 및 NHCO2로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
R1이 페닐, 인다닐, 나프틸, 및 탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환되고;
L2가 결합, O, S, CH2, 및 -OSO2로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-4 할로알킬, 테트라히드로피라닐, -(CH2)n-(0-2개의 Ra로 치환된 C3-6 카르보사이클), 및 0-1개의 Ra로 치환된 피리딜로부터 독립적으로 선택된 것인
제1 측면의 범주 내에 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
X가 독립적으로 CH2O 또는 OCH2이고;
L1이 독립적으로 0-1개의 OH로 치환된 탄화수소 링커, 탄화수소-헤테로원자 링커 또는 -(CH2)1-2-(시클로프로필)-(CH2)0-1-이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 1 내지 3개의 탄소 원자 및 O, CONH 및 NHCO2로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
R3이 각 경우에, 할로겐, CF3, OCF3, SCF3, NO2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬티오로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 독립적으로 -L2-R5이고;
L2가 독립적으로 결합, O 또는 S이고;
R5가 -(CH2)0-1-C4-6 시클로알킬, C5-6 시클로알케닐, 테트라히드로피라닐, 0-2개의 Ra로 치환된 피리딜, 및 -(CH2)n-(0-2개의 Ra로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택되고;
Ra가 각 경우에, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 것인
제1 또는 제2 측면의 범주 내에 있는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
L1이 (CH2)4, CH2CH2OCH2, CH2OCH2CH2, CH2CH2CH2OCH2, CH2CH2CH=CH, CH2CH=CHCH2, CH2CONHCH2, CH2NHCO2CH2,
Figure pct00008
으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 시클로펜테닐, -O-CH2-시클로부틸, -O-(CH2)0-1-시클로헥실, -O-테트라히드로피라닐, -O-피리딜, 및 -L3-(CH2)0-1-(0-2개의 Ra로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택된 것인
임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
X가 독립적으로 CH2O 또는 OCH2이고;
L1이 (CH2)4, CH2CH2OCH2, CH2OCH2CH2, CH2CH2CH2OCH2, CH2CH2CH=CH, CH2CH=CHCH2, CH2CONHCH2, CH2NHCO2CH2,
Figure pct00009
으로부터 독립적으로 선택되고;
L2가 독립적으로 O 또는 S이고;
R3이 독립적으로 할로겐이고;
Ra가 각 경우에, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 것인
임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 화학식 IIIa의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 제1 측면의 범주 내에 있는 예시된 실시예로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 측면의 범주 내에 있는 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 임의의 상기 측면의 범주 내에서 X는 CH2O이다.
또 다른 측면에서, 임의의 상기 측면의 범주 내에서 X는 OCH2이다.
또 다른 측면에서, 임의의 상기 측면의 범주 내에서 L2는 O이다.
또 다른 측면에서, 임의의 상기 측면의 범주 내에서 L2는 S이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 10 μM의 hGPR120 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 5 μM의 hGPR120 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 5 μM의 hGPR120 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 1 μM의 hGPR120 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.5 μM의 hGPR120 EC50 값을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른, 추가의 치료제(들)의 예는 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제 및 식욕 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가, 예를 들어, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원), 소듐-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 및 레마글리플로진으로부터 선택된 구성원), GPR40/FFAR1 (유리 지방산 수용체 1) 효능제 (예를 들어, TAK-875) 및/또는 MGAT2 (모노아실글리세롤 트랜스퍼라제 2) 억제제 (예를 들어, WO 2012/124744로부터의 화합물, 또는 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013), doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084]로부터의 화합물 (S)-10)인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가, 예를 들어, 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제, 소듐-글루코스 수송체-2 억제제 및 11b-HSD-1 억제제인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 예방, 조절 또는 치료될 수 있는 GPR120의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 예는 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지질혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고-밀도 지단백질 (HDL), 높은 저-밀도 지단백질 (LDL), 지질 장애 및 간 질환, 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈당증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 고혈당증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 치료제는, 예를 들어, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어 삭사글립틴, 시타글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물과 추가의 치료제(들)의 조합된 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물과 추가의 치료제(들)의 조합된 제제를 제공한다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 사용될 수 있으며, 이는 동일한 투여 형태, 개별 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 임의로 본 발명의 GPR120 수용체 조절제와 조합으로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 1, 2, 3종 이상의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있으며, 이는 동일한 투여 형태, 개별 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여되어 추가의 약리학적 이익이 얻어질 수 있다.
본 발명의 GPR120 수용체 조절제와 조합으로 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 GPR120 수용체 조절제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 작용제는 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴 및 빌다글립틴), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 및 펜포르민), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드 및 글리피지드), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 펠리글리타자르, 테사글리타자르 및 알레글리타자르), 글루코키나제 활성화제 (예를 들어, PF-04937319 및 AMG-151), GPR119 수용체 조절제 (예를 들어, MBX-2952, PSN821, 및 APD597), 소듐-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 및 레마글리플로진), GPR40 수용체 효능제 (예를 들어, TAK-875), 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드, 및/또는 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 GPR120 수용체 조절제는 또한 임의로 당뇨병의 합병증을 치료하기 위한 작용제와 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 PKC 억제제 및/또는 AGE 억제제를 포함한다.
본 발명의 GPR120 수용체 조절제는 또한 임의로 하나 이상의 식욕감퇴제 및/또는 체중-감소제, 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조절제, NPY Y2 수용체 조절제, NPY Y4 수용체 조절제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조절제, MGAT2 억제제 등과 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 GPR120 수용체 조절제는 또한 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)과 조합으로 사용될 수 있으며, 이는 주사, 비강내를 통해, 또는 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 취합되어 추가 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
III. 화학
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 입체 및 광학 이성질체 및 라세미체가 존재할 경우에 모든 이러한 이성질체를 포괄할 것이다. 용어 "입체이성질체(들)"은 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내의 원자 또는 기의 배열에 있어 상이한 화합물(들)을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 용어 "키랄"은 거울상 파트너와 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 입체이성질체 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 공정 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 공정 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 형태 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염은 둘 다 본 발명의 범위 내에 있다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하고 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 그들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 1개 이상의 수소가 또 다른 화학적 기로 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C3 내지 C6 시클로알킬" 또는 "C3-6 시클로알킬"은 C3, C4, C5 및 C6 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 나타낸 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄)의 정의에 포함된다. 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인다닐 및 테트라히드로나프틸이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것임을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정하다면 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 비롯한 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기로 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 이는 각각 제2 고리에 융합된다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것임을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종, 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 칼슘 (Ca2 +) 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고 m=0-4임) 등을 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이는 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호를 위해 유기 합성 분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 맞는 이러한 아민 보호기는 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 나열된 것을 포함하며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 아민 보호기의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 아실 유형, 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형, 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란, 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형, 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; (8) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸, 메틸 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형, 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형, 예컨대 트리메틸실란.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 비-수소 기로 대체되며, 단 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이것을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내어지고 청구되는 질소 원자는 나타내어진 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대해 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환되는 것으로 나타내어진 경우에, 상기 기는 최대 3개의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타내어진 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가, 이러한 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 표시하지 않고 나열된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 지칭은 그의 하나 이상의 염에 대한 지칭을 포함하는 것으로 이해된다. 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 개질한 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 유도된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984);
f) Rautio, J. et al., Nature Rev. Drug Discovery, 7:255-270 (2008); 및
g) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH (2011).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 그 자체로 화학식 I의 화합물을 생성함으로써 전구약물로서 작용하는, 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 많은 경우 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1- 6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기이든지 간에, 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "[M-H]"는 모질량 빼기 양성자, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠이며, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 실시될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 실행된다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 일치하여야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것과 비교하여 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택를 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이 선택되며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 반응 조건과 호환성인 치환기에 대한 제한은 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적 방법, 뿐만 아니라 통상의 기술자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈보호는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은 문헌 [Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)], 및 그의 참고문헌에서 발견된다.
반응식 1은 3-(1-아릴/헤테로아릴)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-2-일)프로판산 유사체 5의 합성을 기재한다. 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 적절한 리튬 시약 (예를 들어, n-부틸리튬)으로 금속화하고, 시클로헥사논 비스-토실레이트 1과 반응시켜 (예를 들어, WO 2001/034610 A1에 기재된 바와 같이, 디에틸 말로네이트 및 에틸 아크릴레이트로부터의 6 단계의 문헌 합성에 따름) 중간체 시클로헥실 알콜 2를 수득하고, 이를 염기 (예를 들어, 수성 NaOH)로 처리하고, 2 당량 중 1 당량의 토실레이트기와의 분자내 알킬화에 적용하여 옥사비시클로[2.2.2]토실레이트 3을 수득한다. 이어서, 중간체 토실레이트 3을 표준 염기성 조건 하에 말로네이트 에스테르와 반응시켜 알킬화 말로네이트 에스테르 4를 수득한다. 에스테르 기 둘 다를 가수분해함으로써 중간체 이산을 수득하며, 이는 가열 시 자발적 탈카르복실화에 적용되어 카르복실산 유사체 5를 수득한다.
<반응식 1>
Figure pct00013
반응식 2는 5-(1-아릴/헤테로아릴)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)펜탄산 유사체 7의 합성을 나타낸다. 3-(1-아릴/헤테로아릴)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로판산 유사체 5를 표준 3-단계 아른트-아이스테르트(Arndt-Eistert) 동족체화 순서 (문헌 [Aoyama, T. et al., Tetrahedron Lett., 21:4461 (1980)]에서와 같은, 예를 들어, 옥살릴 클로라이드와의 산 클로라이드 형성, α-디아조케톤을 수득하기 위한 산 클로라이드와 TMSCHN2의 반응, 및 동족체화 산을 수득하기 위한 후속 은-매개 볼프(Wolff) 재배열)를 사용하여 동족체화하여 동족체된 산 6을 수득한다. 이어서, 4-(1-아릴/헤테로아릴)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)부탄산 중간체 6을 또 다른 아른트-아이스테르트 동족체화 순서에 적용하여 상응하는 5-(1-아릴/헤테로아릴)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄산 유사체 7을 수득한다.
<반응식 2>
Figure pct00014
반응식 3은 3-옥시-치환된 5-(1-아릴/헤테로아릴)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄산 유사체 9의 합성을 나타낸다. 먼저 옥사비시클릭 토실레이트 3을 상응하는 아세테이트로 전환 (예를 들어, 가열하면서 DMSO 중 NaOAc)시키며, 이어서 이를 표준 염기성 조건 하에 가수분해하여 알콜 8을 수득한다. 이어서, 알콜 8을 적절한 아크릴레이트 에스테르를 사용하여 공액 1,4-첨가에 적용하고, 이어서 에스테르를 탈보호하여 목적 3-옥시-치환된 산 유사체 9를 수득한다.
<반응식 3>
Figure pct00015
반응식 4는 2-옥시-치환된 5-(1-아릴/헤테로아릴)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄산 유사체 13의 합성을 나타낸다. 토실레이트 3을 상응하는 니트릴 10으로 전환 (예를 들어, NaCN/열)시키며, 이어서 이를 환원 조건 (예를 들어, DIBAL-H)에 적용하여 이것을 상응하는 알데히드 11로 전환시키고, 이를 추가로 알콜 12로 환원시킨다. 알콜 12를 염기성 조건 하에 α-브로모아세테이트 에스테르를 사용하여 알킬화하고, 이어서 적절한 탈보호 조건 하에 두어 목적 2-옥시-치환된 카르복실산 유사체 13을 수득한다.
<반응식 4>
Figure pct00016
반응식 5는 보다 고도로 치환된 아릴 유사체 19의 합성을 나타낸다. 적합하게 보호된 히드록시 아릴 브로마이드 (예를 들어, 에스테르의 존재 하에 선택적으로 탈보호될 수 있는 산-불안정성 테트라히드로피라닐 에테르로서)를 리튬화 (예를 들어, n-BuLi)하고, 시클로헥사논 비스-토실레이트 1과 반응시켜 상응하는 시클로헥산올 비스-토실레이트 14를 수득한다. 알콜과 토실레이트의 염기-매개 분자내 반응은 옥사비시클로[2.2.2]토실레이트 15를 수득한다 (반응식 1에서와 동일한 2 단계). 이어서, 토실레이트 15를 반응식 4에 기재된 것과 동일한 3단계 순서로 전환시켜 2-옥시-치환된 에스테르 16을 수득한다. 이어서, 페놀의 선택적 탈보호를 온화한 산 조건 하에 달성하여 페놀 에스테르 17을 수득한다. 이어서, 페놀 중간체 17을 O-아릴화 반응 (예를 들어, 아릴 보론산과의 찬-람(Chan-Lam) 커플링 반응; 문헌 [Qiao, J. et al., Synthesis, 829 (2011)]에서의 실시예)에 적용하여 아릴 에테르 18을 수득하고, 이어서 에스테르 탈보호함으로써 상응하는 2-옥시-치환된 카르복실산 유사체 19를 수득한다.
<반응식 5>
Figure pct00017
대안적으로, 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 페놀 중간체 17을 또한 알콜 R5-OH와의 반응 (예를 들어, 미츠노부 반응), 또는 염기성 조건 하에 알킬 할라이드 R5-X와의 반응에 적용하여 상응하는 알킬 에테르 중간체 20을 수득하며, 이를 탈보호하여 목적 상응하는 2-옥시-치환된 카르복실산 유사체 21을 수득한다.
<반응식 6>
Figure pct00018
반응식 7은 펜탄산 7로의 대안적인 합성 경로를 나타낸다. 상기 기재된 토실레이트 3을 NaI와의 핀켈스타인(Finkelstein) 반응에 의해 아이오다이드 22로 전환시킨다. 아이오다이드 22를 적절한 아크릴레이트 에스테르를 사용하는 아연/니켈-매개 1,4-공액 첨가 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Lett., 30:689-692 (1989)]에 기재된 바와 같이 Zn/NiCl2.6H2O/피리딘을 사용)에 적용하여 상응하는 부타노에이트 에스테르 중간체 23을 수득하며, 이어서 이를 탈보호하여 상기 기재된 산 6을 수득한다. 이어서, 산 6을 상응하는 알콜로 환원 (예를 들어, 보란-THF)시키고, 이를 상응하는 메실레이트로 전환 (메탄술포닐 클로라이드/염기)시킨 다음, NaCN과 반응시켜 니트릴 24를 수득한다. 이어서, 니트릴 24를 가수분해하여 목적 산 유사체 7을 수득한다.
<반응식 7>
Figure pct00019
반응식 8은 α,β-불포화 카르복실산 유사체 28 및 α,β-시클로프로필 카르복실산 유사체 30의 합성을 나타낸다. 알콜 12를 반응식 7에 대해 기재된 것과 같은 표준 2 단계 순서 (메실레이트로의 전환, 이어서 메실레이트의 NaCN 치환)에 의해 상응하는 니트릴 25로 전환시킨다. 니트릴 25를 상응하는 알데히드 26으로 환원 (예를 들어, DIBAL-H)시키며, 이어서 이를 적절한 포스포네이트-에스테르와의 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응에 적용하여 α,β-불포화 에스테르 27을 수득한다. 에스테르 27을 탈보호하여 목적 α,β-불포화 카르복실산 유사체 28을 수득한다. 대안적으로, α,β-불포화 에스테르 27을 디아조메탄과 반응시켜 (예를 들어, 문헌 [Mende, U. et al., Tetrahedron Lett., 629 (1975)]의 절차) α,β-시클로프로필 에스테르 29를 수득하며, 이어서 이를 탈보호하여 상응하는 α,β-시클로프로필 산 유사체 30을 수득한다.
<반응식 8>
Figure pct00020
반응식 9는 β,γ-시클로프로필 카르복실산 유사체 36의 합성을 나타낸다. 알데히드 26을 적절한 포스포네이트 에스테르와의 호르너-에몬스 반응에 적용하여 α,β-불포화 에스테르 31을 수득한다. 디아조메탄을 사용한 α,β-불포화 에스테르 31을 시클로프로판화하여 (예를 들어, 문헌 [Mende, U. et al., Tetrahedron Lett., 629 (1975)]의 절차) α,β-시클로프로필 에스테르 32를 수득한다. α,β-시클로프로필 에스테르 21을 환원 (예를 들어, LiAlH4)시켜 시클로프로필 알콜 33을 수득하며, 이를 상응하는 니트릴 34로 (메실레이트 및 NaCN과의 후속 반응을 통해) 전환시키고; 이어서 34를 염기-매개 가수분해하여 목적 β,γ-시클로프로필 카르복실산 유사체 35를 수득한다.
<반응식 9>
Figure pct00021
반응식 10은 상응하는 카르복실산 유사체, 이러한 특정한 경우에 7로부터의 아실술폰아미드 유사체 36의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 이는 EDCI-매개 커플링 반응을 통해 달성된다. 산 7에 더하여, 이러한 아실술폰아미드 합성은 또한 다른 상기 기재된 카르복실산 유사체, 예를 들어, 13, 19, 21, 30 및 35 중 임의의 것에 적용가능하다.
<반응식 10>
Figure pct00022
반응식 11은 또 다른 시리즈의 옥사비시클로[2.2.2] 산 유사체 44의 합성을 도시한다. 시클로헥사논-에스테르 37의 비티히(Wittig) 반응을 행하여 알켄-에스테르 38을 수득하며, 이를 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 사용하는 에스테르의 팔라듐-매개 α-아릴화 (예를 들어, 문헌 [Johansson, C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 49:676 (2010)])에 적용하여 α-아릴 에스테르 39를 수득한다. 에스테르 39를 환원 (예를 들어, LiAlH4)시켜 알켄-알콜 40을 수득하며, 이어서 이를 에폭시화 (예를 들어, m-클로로퍼벤조산)에 적용하여 에폭시드-알콜 41을 수득한다. 알콜을 사용한 산-매개 분자내 에폭시드 개환을 행하여 옥사비시클로[2.2.2] 알콜 중간체 42를 수득하며, 이어서 이를 반응식 3에 기재된 바와 같은 적절한 아크릴레이트 에스테르로의 1,4-공액 첨가에 적용하여 3-옥시-에스테르 43을 수득하며, 이어서 이를 탈보호하여 목적 3-옥시-카르복실산 유사체 44를 수득한다.
<반응식 11>
Figure pct00023
상응하는 2-옥시아세트산 카르복실산 유사체 47의 합성을 반응식 12에 나타내었다. 중간체 알콜 42를 산화시켜 알데히드 43을 수득하며, 이를 연소적으로 비티히 반응에 적용하여 알켄 44를 수득하고, 이어서 알켄 44를 히드로붕소화하여 알콜 45를 수득한다. 염기의 존재 하에 알콜 45과 적절한 α-할로아세테이트 에스테르를 반응시켜 (반응식 4에 상기 기재된 바와 같음) 2-옥시-에스테르 46을 수득한다. 이어서, 에스테르 46을 탈보호하여 목적 2-옥시아세트산 카르복실산 유사체 47을 수득한다.
<반응식 12>
Figure pct00024
반응식 13은 α,β-시클로프로필 카르복실산 유사체 49 및 상응하는 Z-α,β-불포화 카르복실산 유사체 50의 합성을 나타낸다. 알데히드 26을 표준 염기성 조건 하에 비스-트리플루오로에틸 포스포네이트 호르너-에몬스 시약으로 처리하여 (참고문헌: Still, W.C. et al., Tetrahedron Lett., 24:4405 (1983)) Z-α,β-불포화 에스테르 48을 선택적으로 수득한다. α,β-불포화 에스테르 48을 디아조메탄과 (반응식 8-10에 기재된 것과 동일한 방식으로) 반응시켜 α,β-시클로프로필 에스테르를 수득하며, 이어서 이를 탈보호하여 상응하는 α,β-시클로프로필 산 유사체 49를 수득한다. 대안적으로, 에스테르 48을 탈보호하여 목적 Z-α,β-불포화 카르복실산 유사체 50을 제공한다.
<반응식 13>
Figure pct00025
반응식 14는 관능화 아릴 α,β-시클로프로필 카르복실산 유사체 55 및 56의 합성을 나타낸다. 보호된 히드록시아릴 토실레이트 15를 시아나이드와 반응시키고, 그 후 생성된 니트릴 생성물을 상응하는 1급 알콜 51로 환원시킨다. 알콜 51을 (12에서 26으로의 전환을 위해) 반응식 8에 기재된 것과 동일한 순서를 사용하여 알데히드 52로 전환시킨다. 알데히드 52를 표준 디에틸 포스포네이트와 호르너-에몬스 반응시켜 E-α,β-불포화 에스테르 53을 수득하며, 이를 디아조메탄을 사용하여 상응하는 α,β-시클로프로필 에스테르로 전환시키고, 이어서 탈보호하여 페놀-에스테르 54를 수득한다. 이어서, 페놀 54를 O-아릴화 반응 (예를 들어, 아릴 보론산과의 찬-람 커플링)에 이어서 에스테르 탈보호에 적용하여 O-아릴 α,β-시클로프로필 카르복실산 55를 수득한다. 대안적으로, 페놀 54를 염기성 조건 하에 적절한 알킬 할라이드 (R5X)를 사용하여 알킬화하고, 이어서 에스테르 탈보호하여 O-알킬 α,β-시클로프로필 카르복실산 56을 수득한다.
<반응식 14>
Figure pct00026
반응식 15는 디올 유사체 58 및 60의 합성을 나타낸다. 알릴 그리냐르 시약과 아이오다이드 22의 구리-촉매된 커플링 (참고문헌: Sai, M., Bull. Chem. Soc. Jpn., 82:1194 (2009))을 행하여 말단 알켄 57을 수득하며, 이를 사산화오스뮴과 반응시켜 디올 유사체 58을 수득한다. 대안적으로, 에스테르 23을 상응하는 알콜로 환원시킨 다음, 알데히드로 산화시키고, 표준 비티히 시약과 반응시켜 알켄 59를 수득한다. 알켄 59를 오스밀화하여 디올 유사체 60을 수득한다.
<반응식 15>
Figure pct00027
반응식 16은 표준 커플링 반응 조건, 예컨대 EDCI/HOBT를 사용하는 카르복실산 유사체, 예컨대 7로부터의 아미드 유사체 61의 합성을 나타낸다.
<반응식 16>
Figure pct00028
반응식 17은 보다 고도의 관능화 아릴-치환된 옥시아세트산 유사체 63 및 65의 합성을 나타낸다. 페놀 에스테르 중간체 17을 트리플레이트 61로 전환시키며, 이를 팔라듐 촉매작용 하에 비스(피나콜레이토)보로네이트로 처리하여 피나콜 보로네이트 62를 수득한다 (예를 들어, US 2011/152246 A1에 기재된 바와 같음). 아릴 보로네이트 62를 티오페놀과의 팔라듐-매개 커플링 반응에 적용하여 (예를 들어, WO 2010/51030 A1에 기재된 바와 같음), 에스테르 탈보호 후, 아릴 티오에테르 유사체 63을 수득한다. 대안적으로, 피나콜 보로네이트 62를 표준 조건 하에 가수분해하여 (예를 들어, WO 2009/63061 A2에 기재된 바와 같음) 보론산 64를 수득하고; 상기 중간체를 다른 관능화 반응, 예컨대 t-BuOOH의 존재 하에 소듐 트리플루오로메탄술피네이트를 사용하는 Cu-매개 트리플루오로메틸화 (예를 들어, 문헌 [Ye, Y. et al., Org. Lett., 14:4979 (2012)]에 기재된 바와 같음)에 적용하고, 이어서 에스테르 탈보호하여 상응하는 트리플루오로메틸-아릴 유사체 65를 수득하였다.
<반응식 17>
Figure pct00029
반응식 18은 히드록삼산 유사체 66 및 67의 합성을 나타낸다. 산 13 및 30을 표준 조건 하에 보호된 히드록실아민 유도체 (예를 들어 테트라히드로피라닐 에테르)와 커플링하고, 보호기를 제거 (예를 들어 온화한 산)하여 상응하는 히드록삼산 유사체 66 및 67을 수득한다.
<반응식 18>
Figure pct00030
반응식 19는 δ-옥시-α,β-시클로프로필 산 유사체 72의 합성을 나타낸다. 알콜 8을 알데히드 68로 산화시킨다. 이어서, 알데히드 68을 상응하는 퍼옥시드로 전환시키고, N-옥시 유리 라디칼 (예를 들어 TEMPO)의 존재 하에 구리-매개 단편화에 적용하여 알콕시아민 69를 수득한다 (참고문헌: J. Org. Chem., 74:1567-1573 (2007)). 이어서, 알콕시아민 69를 환원시켜 (N-O 결합 환원성 절단) 브리지헤드 알콜 중간체 70을 수득하며, 이어서 이를 보호된 4-브로모부트-2-에노에이트 에스테르를 사용하는 알킬화에 적용하여 α,β-불포화 에스테르 71을 수득한다. 트리메틸술폭소늄 일리드를 사용하는 시클로프로판화에 이어 탈보호를 행하여 δ-옥시-α,β-시클로프로필 산 유사체 72를 수득한다.
<반응식 19>
Figure pct00031
반응식 20은 산 유사체 47 및 74의 대안적 합성을 나타낸다. 알케닐 알콜 40을 물의 존재 하에 할로겐화제 (예를 들어 N-브로모숙신이미드)로 처리하여 상응하는 브로모히드린 부분입체이성질체 73의 혼합물을 수득하며, 이를 염기성 조건 하에 처리하여 상응하는 에폭시드 부분입체이성질체 41을 수득한다. 에폭시드 41을 산성 조건 하에 처리하여 중간체 알콜 42를 수득한다. 이어서, 알콜 42를 반응식 12에 상기 기재된 절차에 따라 옥시아세트산 유사체 47로 전환시킨다. 대안적으로, 알콜 42를 반응식 12에 기재된 절차에 따라 동족체화 알콜 45로, 이어서 α,β-시클로프로필 산 유사체 74로 전환시킨다.
<반응식 20>
Figure pct00032
반응식 21은 산 유사체 76의 합성을 나타낸다. 알콜 45를 반응식 4에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 동족체화한다. 알콜 45를 메실 클로라이드와 반응시켜 상응하는 메실레이트를 수득하며, 이어서 이를 시아나이드로 대체하고, 이어서 연속 환원을 행하여 먼저 상응하는 알데히드, 이어서 최종적으로 알콜 75를 수득한다. 이어서, 알콜 75를 적절한 브로모아세테이트 에스테르와 반응시킨 다음, 탈보호하여 산 유사체 76을 수득한다.
<반응식 21>
Figure pct00033
IV. 생물학
당뇨병은 전세계적으로 1억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 질환이다. 이것은 혈액 글루코스를 상승시키는 비정상적 글루코스 항상성을 특징으로 하는 일군의 장애로서 진단된다. 당뇨병은 상호관련된 대사, 혈관 및 신경병증성 구성요소를 갖는 증후군이다. 대사 이상은 일반적으로 인슐린 분비의 부재 또는 감소 및/또는 효과없는 인슐린 분비에 의해 유발되는 고혈당증 및 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 변화를 특징으로 한다. 혈관 증후군은 심혈관, 망막 및 신장 합병증을 유발하는 혈관의 이상으로 이루어진다. 말초 및 자율 신경계의 이상도 또한 당뇨병 증후군의 일부이다. 두드러지게, 당뇨병은 세계적으로 질환에 의한 사망의 제4 주요 원인이고, 선진국에서 신부전의 가장 큰 원인이고, 산업화 국가에서 시각 상실의 주요 원인이며, 개발도상국에서 최대 유병률 증가를 갖는다.
당뇨병 사례의 90%를 차지하는 제2형 당뇨병은 대상성 고인슐린혈증 기간 후 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성의 증가를 특징으로 한다. 2차적인 β 세포 장애의 원인은 충분히 이해되지 않고 있다. 후천적인 췌장섬 손상 또는 소진, 및/또는 섬 분비 기능부전을 일으키는 유전 인자가 가설로서 제기되어 왔다.
최근에, 5종의 GPCR (FFAR1 (GPR40), FFAR2 (GPR43), FFAR3 (GPR41), GPR84 및 GPR120)은 유리 지방산을 인지하는 것으로 보고되었으며, FFAR1은 중-장쇄 지방산, 예컨대 팔미트산 및 리놀레산을 인지하고, FFAR2 및 FFAR3은 단쇄 지방산, 예컨대 아세테이트 및 부티레이트를 인지하고, 반면에 GPR84는 중쇄 지방산, 예컨대 라우르산을 인지한다. GPR120은 장쇄 지방산, 특히 EPA 및 DHA를 인지한다 (Im, D.S., Prog. Lipid Res., 51:232-237 (2012)). GPR120은 대식세포, 수지상 세포, 지방세포, 세기관지 상피 내 클라라 세포 및 결장 내 장내분비 L 세포에서 검출되었다 (Miyauchi et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 379:427-434 (2009)). 오메가-3 지방산의 항염증 메카니즘은 GPR120 녹-아웃(knock-out) 마우스를 사용하여 조사되었다 (Oh et al., Cell, 142:687-698 (2010)). 상기 문헌은 DHA에 의해 GPR120이 활성화되면 b-아레스틴-2를 통해 TAB1과 상호작용하고, 상기 상호작용이 LPS 또는 TNF-알파에 의한 TAK1 활성화를 방해하여, 대식세포 및 수지상 세포에서 NF-κB 및 JNK를 통한 염증 반응이 억제된다는 것을 제안하였다 (Oh et al., Cell, 142:687-698 (2010)). 또한, GPR120 활성화가 Gq/11 단백질 및 PI 3-키나제를 통해 지방 조직에서의 인슐린-유도된 글루코스 흡수를 증진시킨다는 것을 나타내었다.
유사하게, 고-지방 식이를 급이한 GPR120-결함 마우스는 비만, 글루코스 불내성 및 지방간과 감소된 지방세포 분화 및 지질생성 및 증진된 간 지질생성이 발생하였다 (Ichimura et al., Nature, 483(7389):350-354 (2012)). 이러한 마우스의 인슐린 저항성은 지방 조직에서의 감소된 인슐린 신호전달 및 증진된 염증과 연관된 것으로 나타났다. 인간에서, 지방 조직에서의 GPR120 발현은 마른 대조군에서보다 비만 개체에서 유의하게 더 높은 것으로 나타났다. 비만 대상체에서의 GPR120 유전자 서열분석은 GPR120 신호전달 활성을 억제하는 해로운 비-동의성 돌연변이 (p.R270H)를 밝혀내었다. 또한, p.R270H 변이체는 유럽인 집단에서 비만의 위험 증가와 연관이 있었다.
제2형 당뇨병을 앓는 환자 집단의 전세계적 증가를 고려하면, 유해 사례를 최소로 하는 효과적인 신규 요법에 대한 필요성이 존재한다. 증진된 혈당 조절을 통해 제2형 당뇨병의 의료 부담을 감소시키기 위해, 본 발명의 GPR120 조절제 화합물은 글루코스 내성을 증가시키는 그의 능력 뿐만 아니라 폭 넓은 범위의 항당뇨병제 약물과의 가능한 조합에 대해 본원에서 연구되었다.
용어 "조절제"는 생물학적 활성 또는 과정 (예를 들어, 효소 활성 또는 수용체 결합)의 기능적 특성을 증진시키는 능력 (예를 들어, "효능제" 활성) 또는 부분적으로 증진시키는 능력 (예를 들어, "부분 효능제" 활성) 또는 억제하는 능력 (예를 들어, "길항제" 활성 또는 "역 효능제" 활성)을 갖는 화학적 화합물을 지칭하고; 이러한 증진 또는 억제는 구체적 사건, 예컨대 신호 전달 경로의 활성화, 수용체 내재화의 발생에 좌우될 수 있고/거나 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있다.
예로서 제시되며, 제한하는 것을 의도하지는 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서, 공지된 항당뇨병제와 비교하여 유리하고 개선된 특성을 갖는 화합물을 발견하는 것이 또한 요망되고 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 비롯한 약동학적 특성; (b) 제약적 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈액 약물 농도 최고점-최저점 특성을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용에 대한 부담을 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적과 비교하여 선택성을 비롯한 유해 부작용에 대한 가능성을 감소시키는 인자; 및 (h) 저혈당증의 경향이 더 낮은 개선된 치료 지수.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 GPR120 조절제에 의한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 대사 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 체중, 가족력, 또는 인슐린 저항성의 징후, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지질혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "치료하는 것" 또는 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서, 질환-상태의 치료를 포괄하고, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 진전을 저지하는 것; (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것; 및/또는 (c) 포유 동물에서, 특히, 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 발병된 것으로 진단되지 않았을 경우에, 질환-상태가 발병하는 것을 예방하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방하는 것" 또는 "예방"은 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료 (즉, 예방 및/또는 위험 감소)를 포괄한다. 환자는, 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 근거한 예방적 요법을 위해 선택된다. "예방" 요법은 (a) 일차 예방 및 (b) 이차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 일차 예방은 아직 임상 질환 상태를 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 한편, 이차 예방은 동일하거나 유사한 임상 질환 상태의 이차 발생을 예방하는 것으로 정의된다. 본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 일차 및 이차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 GPR120을 조절하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합으로 투여될 때 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우, 상기 용어는 조합하여, 연속 또는 동시 투여되는지 간에, 예방 또는 치료 효과를 생성하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
G 단백질 수용체가 직접적으로 및/또는 하류 신호전달 사건을 위한 스캐폴드로서의 역할을 하는 아레스틴의 동원을 통해 ERK 신호전달 캐스케이드를 활성화하는 것으로 알려져 있기 때문에, GPR120 활성은 ERK (pERK)의 인산화를 측정함으로써 모니터링하였다. 또한 바람직한 약동학적 특성을 가지며 pERK 검정에서 충분한 효력 및 효능을 갖는 GPR120을 활성화하는 분자는 마우스에서 글루코스 저하에 대해 경구 글루코스 내성 검사 (oGTT)에 의해 경구 글루코스 부하의 성질을 모니터링함으로써 평가하였다.
GPR120 pERK 알파스크린 슈어파이어(AlphaScreen SureFire) 검정
인간 및 마우스 GPR120-매개 세포내 인산화 ERK 검정은 인간 또는 마우스 GPR120 수용체의 짧은 형태로 안정하게 형질감염된 CHOA12 세포를 사용하여 확립하였다. 세포를 5% 목탄/덱스트란 FBS (인비트로젠(Invitrogen) Cat. #12676-029), 500μg/mL 게네티신(GENETICIN)® (라이프 테크놀로지스((Life Technologies) Cat. #10131-027) 및 250μg/mL 제오신(Zeocin) (인비트로젠 Cat. #R250-01)을 함유하는 F-12 배지 (인비트로젠 Cat. #11765)로 이루어진 성장 배지에서 배양하였다. 세포를 90% 목탄/덱스트란 FBS 및 10% DMSO에서, 2x107개 세포/mL의 농도로 동결보존하고, 낮은 계대수에서 액체 질소로 동결시켰다.
pERK 검정을 위해, 2x107개 세포/mL 동결보존된 인간 및 마우스 세포를 37℃ 수조에서 급속 해동하고, 50 mL 성장 배지를 함유하는 T-225 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밤새 조직 배양 인큐베이터에 두었다 (37℃, 5% CO2). 다음날, 세포를 트립신 (깁코(Gibco) Cat. #25300-054)을 사용하여 수확하고, 혈청-함유 성장 배지 중에 재현탁시키고, 셀로미터(Cellometer) 및 0.6x106개 세포/mL의 농도로 조정된 부피를 사용하여 계수하였다. 세포를 384-웰 투명 바닥 조직 배양 플레이트 (BD Cat. #353962)에 50 μL/웰로, 멀티드롭(MULTIDROP)®을 사용하여 30,000개 세포/웰의 밀도가 되도록 플레이팅하고, 5% CO2 하에 37℃에서 16-18시간 (밤새) 동안 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 임의의 혈청 또는 항생제 없이 37℃에서 2시간 동안 F-12 배지 30 μL에서 혈청 고갈시켰다.
시험 화합물을 테칸(Tecan)에 의한 REMP 검정 플레이트 (매트릭스(Matrix) Cat. #4307)에서 DMSO 중에 3배, 11점 연속 희석하고, 5 μL를 ECHO 공급원 플레이트 (랩사이트(LABCYTE)® Cat. #LC-0200)로 옮겼다. 이어서, 세포를 37℃에서 7분 동안 ECHO 액체 취급기를 사용하여 화합물 희석액 50 nL로 자극하였다. 화합물은 33.33 μM 내지 0.56 nM의 최종 검정 농도 범위였다.
이어서, 배지를 버리고, 세포를 알파스크린 슈어파이어 포스포-ERK 1/2 키트(AlphaScreen SureFire Phospho-ERK 1/2 Kit) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) Cat. #6760617M)로부터의 1X 용해 완충제 20 μL로 용해시켰다. 용해 완충제를 사용 전에 물로 5배 희석하였다. 플레이트를 진탕기에서 10분 동안 교반하고, 그 후 2 μL를 384-웰 백색 프록시플레이트 (퍼킨 엘머 Cat. #6008289)로 옮겼다. 슈어파이어 검정 시약 혼합물을 60부의 반응 완충제, 10부의 활성화 완충제, 1부의 공여자 비드, 1부의 수용자 비드 (퍼킨 엘머 Cat. #TGRES10K)를 혼합하여 제조하였다. 상기 시약 혼합물 3.5 μL/웰을 다중채널 피펫터를 사용하여 프로시플레이트에 수동으로 첨가하였다. 플레이트를 2분 동안 1000 rpm으로 회전시키고, 이어서 실온에서 2시간 동안 광-차단 인큐베이션하였다. 플레이트를 제조업체의 명세서에 따라 알파스크린 프로토콜을 사용하여 알파-테크놀로지(Alpha-technology) 호환성 엔비전 멀티라벨 플레이트 리더(Envision multilabel plate reader) 상에서 판독하였다. 화합물의 효능제 효과는 100 x (평균 샘플-평균 블랭크)/(평균 합계-평균 블랭크)로 표현되며, 여기서 샘플은 시험 화합물 존재 하의 발광 활성이고, 블랭크는 DMSO 대조군 존재 하의 발광 활성과 동일하고, 합계는 참조 화합물로서 50 μM 리놀렌산에 의해 유도된 신호이다. 농도의 범위에 걸친 시험 화합물에 대한 활성화 데이터는 시험 화합물의 백분율 활성화로서 플롯팅하였다 (100% = 최대 반응). 배경에 대해 보정 후, EC50 값을 결정하였다. EC50은 최대 반응의 50%를 유발하는 시험 화합물의 농도로 규정되며, 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 정량화하여 데이터를 핏팅하였다.
인간 및 마우스 GPR120-매개 세포내 인산화 ERK 검정은, 또한 인간 또는 마우스 GPR120 수용체의 짧은 형태로 안정하게 형질감염된 CHO-K1 세포를 사용하여 확립하였다. 세포를 5% 목탄/덱스트란 FBS (인비트로젠 Cat. #12676-029) 및 500μg/mL 게네티신® (라이프 테크놀로지스 Cat. #10131-027)을 함유하는 F-12 배지 (인비트로젠 Cat. #11765)로 이루어진 성장 배지 내에서 배양하였다. 세포를 70% F-12, 20% 목탄/덱스트란 FBS 및 10% DMSO 중에서 3x106개 세포/mL의 농도로 동결 보존하고, 낮은 계대 수에서 액체 질소로 동결시켰다.
pERK 검정을 위해, 3x106개 세포/mL 동결보존된 인간 및 마우스 세포를 37℃ 수조에서 급속 해동하고, 50 mL 성장 배지를 함유하는 T-225 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밤새 조직 배양 인큐베이터에 두었다 (37℃, 5% CO2). 다음날, 세포를 트립신 (깁코 Cat. #25300-054)을 사용하여 수확하고, 혈청-함유 성장 배지 중에 재현탁시키고, 셀로미터 및 0.5x106개 세포/mL의 농도로 조정된 부피를 사용하여 계수하였다. 세포를 384-웰 투명 바닥 조직 배양 플레이트 (BD Cat. #353962)에 50 μL/웰로, 멀티드롭®을 사용하여 25,000개 세포/웰의 밀도를 위해 플레이팅하고, 5% CO2 하에 37℃에서 16-18시간 (밤새) 동안 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 Ca++/Mg++가 없는 PBS (Gibco Cat. #14190-036) 50 μL로 1회 세척하고, 임의의 혈청 또는 항생제 없이 37℃에서 2시간 동안 F-12 배지 25 μL에서 혈청 고갈시켰다.
시험 화합물을 테칸에 의한 REMP 검정 플레이트 (매트릭스 Cat. #4307)에서 DMSO 중에 3배, 11점 연속 희석하고, 5 μL를 ECHO 공급원 플레이트 (랩사이트® Cat. #LC-0200)로 옮겼다. 이어서, 세포를 37℃에서 7분 동안 ECHO 액체 취급기를 사용하여 화합물 희석액 40 nL로 자극하였다. 화합물은 32 μM 내지 0.54 nM의 최종 검정 농도 범위였다.
이어서, 배지를 버리고, 세포를 알파스크린 슈어파이어 포스포-ERK 1/2 키트 (퍼킨 엘머 Cat. #6760617M)로부터의 1X 용해 완충제 20 μL로 용해시켰다. 용해 완충제를 사용 전에 물로 5배 희석하였다. 플레이트를 진탕기에서 10분 동안 교반하고, 그 후 2 μL를 384-웰 백색 프록시플레이트 (퍼킨 엘머 Cat. #6008289)로 옮겼다. 슈어파이어 검정 시약 혼합물을 60부의 반응 완충제, 10부의 활성화 완충제, 1부의 공여자 비드, 1 부의 수용자 비드 (퍼킨 엘머 Cat. #TGRES10K)를 혼합하여 제조하였다. 상기 시약 혼합물 3.5 μL/웰을 다중채널 피펫터를 사용하여 프로시플레이트에 수동으로 첨가하였다. 플레이트를 2분 동안 1000 rpm으로 회전시키고, 이어서 실온에서 2시간 동안 광-차단 인큐베이션하였다. 플레이트를 제조업체의 명세서에 따라 알파스크린 프로토콜을 사용하여 알파-테크놀로지 호환성 엔비전 멀티라벨 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 화합물의 효능제 효과는 100 x (평균 샘플-평균 블랭크)/(평균 합계-평균 블랭크)로 표현되며, 여기서 샘플은 시험 화합물 존재 하의 발광 활성이고, 블랭크는 DMSO 대조군 존재 하의 발광 활성과 동일하고, 합계는 참조 화합물로서 50 μM 리놀렌산에 의해 유도된 신호이다.
농도의 범위에 걸친 시험 화합물에 대한 활성화 데이터는 시험 화합물의 백분율 활성화로서 플롯팅하였다 (100% = 최대 반응). 배경에 대해 보정 후, EC50 값을 결정하였다. EC50은 최대 반응의 50%를 생산하는 시험 화합물의 농도로 규정되며, 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 정량화하여 데이터를 핏팅하였다.
하기 개시된 예시된 실시예를 상기 기재된 GPR120 시험관내 검정에서 시험하여, GPR120 효능제 활성을 갖는 것을 밝혀내었다. 하기 표 1은 하기 실시예에 대해 인간 GPR120 pERK 검정에서 측정된 EC50 값을 나열한다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
생체내 GPR120 검정
1) 급성 경구 글루코스 내성 검사
C57BL/6 마우스를 개별적으로 수용하고, 표준 설치류 사료 식이를 급이하였다. 대략 11주령에, 5시간 동안 금식시킨 후, 글루코스 투여 (2 g/kg) 60분 전에, 이들 마우스를 비히클 또는 시험 화합물로 경구로 처리하였다. 글루코스 투여 -60, 0, 15, 30, 60 및 120분 후에 혈액 글루코스 수준을 꼬리 채혈로부터 결정하였다. t = 0-120분으로부터의 혈액 글루코스 변동 프로파일을 사용하여 화합물 처리에 대해 곡선하 면적 (AUC)을 계산하였다. 화합물 처리에 대한 이러한 AUC는 비히클 처리와 비교된다.
30 mg/kg의 투여량으로 마우스에서의 경구 글루코스 내성 검사에서, 실시예 6, 14 및 80은 각각 40%, 30% 및 60%만큼 글루코스 AUC 수준이 감소하였다.
2) 급성 복강내 인슐린 내성 검사
C57BL/6 마우스를 개별적으로 수용하고, 표준 설치류 사료 식이를 급이하였다. 대략 11주령에, 5시간 동안 금식시킨 후, 인슐린 투여 (0.1 U/kg) 30분 전에, 이들 마우스를 비히클 또는 시험 화합물로 경구로 처리하였다. 인슐린 주사 -30, 0, 15, 30, 60, 90 및 120분 후에 혈액 글루코스 수준을 꼬리 채혈로부터 결정하였다. t = 0-120분으로부터의 혈액 글루코스 변동 프로파일을 사용하여 화합물 처리에 대한 음성 곡선하 면적 (AUC)을 계산하였다. 화합물 처리에 대한 이러한 AUC는 비히클 처리와 비교된다.
본 발명의 화합물은 GPR120의 조절제로서의 활성을 보유하고, 따라서 GPR120 활성과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다. GPR120의 조절을 통해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 인슐린 및/또는 장 호르몬, 예컨대 GLP-1, GIP, PYY, CCK 및 아밀린의 생산/분비를 조절하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 구성요소 상태, 염증성 질환 및 다른 병의 치료, 예방 또는 그의 진행의 저지를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증과 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근 허혈, 졸중, 심부전), 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 지질 장애, 지방이영양증, 간 질환 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증의 예방, 억제 또는 치료, 및 당뇨병과 관련된 부작용의 치료에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
대사 증후군 또는 "증후군 X"는 문헌 [Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) 및 Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)]에 기재되어 있다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 비롯하여 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합으로 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 속성에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 비롯한 매질을 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 다양한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유로, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은, 예를 들어 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]와 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은, 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 속성 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 표시된 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 전체 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무와 일치하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와의 혼합물로 전형적으로 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
전형적인 경구 투여용 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 번호 1 젤라틴 캡슐 내에 패킹하였다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 (250 mg)를 바이알 내로 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉시킴으로써 제조한다. 사용하기 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 제약 담체와의 조합으로 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 항당뇨병제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 GPR120 조절제 또는 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 식욕 억제제, 심부전용 치료제, 말초 동맥 질환용 치료제 및 항염증제를 비롯한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 적합한 치료제와 조합으로 사용될 수 있다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있는 하나 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 임의로 본 발명의 GPR120 수용체 조절제와 조합으로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 동일한 투여 형태, 개별 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1, 2, 3종 이상의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 GPR120 수용체 조절제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 작용제는 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 빌다글립틴), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피지드), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존, 피오글리타존), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 펠리글리타자르, 테사글리타자르, 알레글리타자르), 글루코키나제 활성화제 (예를 들어, PF-04937319 및 AMG-151, 뿐만 아니라 문헌 [Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653 (2009)]에 기재되고 본원에 참조로 포함된 다른 화합물), GPR40 수용체 조절제 (예를 들어, TAK-875), GPR119 수용체 조절제 (예를 들어, MBX-2952, PSN821, APD597), 다른 GPR120 수용체 조절제 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., 55:4511-4515 (2012)]로부터의 화합물 43), 소듐-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 카나글리플로진, 레모글리플로진), 11β-HSD-1 억제제 (예를 들어 MK-0736, BI35585, BMS-823778 및 LY2523199), 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드, 및/또는 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당뇨병의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1):125-195 (2009), 및 Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008)]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 GPR120 수용체 조절제는 또한 임의로 당뇨병의 합병증을 치료하기 위한 작용제와 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 PKC 억제제 및/또는 AGE 억제제를 포함한다.
본 발명의 GPR120 수용체 조절제는 또한 임의로 하나 이상의 식욕감퇴제, 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조절제, NPY Y2 수용체 조절제, NPY Y4 수용체 조절제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조절제, MGAT2 (모노아실글리세롤 트랜스퍼라제 2) 억제제 (예를 들어, WO 2012/124744로부터의 화합물 또는 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013), doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084]로부터의 화합물 (S)-10) 등과 조합으로 사용될 수 있다. 구조식 I의 화합물은 또한 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (그의 개시내용이 본원에 참조로 포함된 하베너(Habener) 등의 미국 특허 번호 5,614,492에 개시된 바와 같음)과 조합으로 사용될 수 있으며, 이는 주사, 비강내를 통해, 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있다. 비만의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Reviews: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici, S., Endocrinology, 150(6):2512-2517 (2009); 및 Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1):10-24 (2009)]에서 발견할 수 있다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 표시된 양으로, 상기 제시된 특허에서와 같이, 또는 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 하나를 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 주고 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 역할을 하는 물질로 코팅할 수 있다. 또한, 지속-방출 성분을 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅하는, 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동시에 투여하든지 간에, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방법 뿐만 아니라 다른 방법은 본 개시내용을 숙지한 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. "조합으로 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합으로 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GPR120 수용체를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 GPR120 또는 항당뇨병 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 실행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발할 때, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GPR120을 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) (상기 정의된 바와 같이) 제약 조성물이 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 명시한 포장 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 포장 삽입물은 제약 조성물이 GPR120과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위한 제2 치료제와 조합으로 (상기 정의된 바와 같이) 사용될 수 있음을 명시한다. 제조품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 물품을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하기 위해 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 포장 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 나무상자, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 포장 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 위치할 수 있다. 대안적으로, 포장 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 포장 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
포장 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재한 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 기재한다. 포장 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 그 위에 목적 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)할 수 있는 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특징은, 본 발명의 예시를 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되지는 않은 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다.
VI. 실시예
하기 실시예는 예시로서, 본 발명의 부분적 범위 및 특정한 실시양태로서 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 약어 및 화학적 기호는 달리 나타내지 않는 한 그의 일반적이고 통상적인 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조되고, 단리되고, 특성화되거나, 또는 이를 사용하여 제조될 수 있다.
적절한 경우에, 반응을 건조 질소 (또는 아르곤)의 분위기 하에 수행하였다. 무수 반응의 경우, EM으로부터의 드리솔브(DRISOLV)® 용매를 사용하였다. 다른 반응의 경우, 시약 등급 또는 HPLC 등급 용매를 이용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 상업적으로 입수한 시약은 입수된 그대로 사용하였다.
실시예의 특성화 또는 정제에서 사용된 HPLC/MS 및 정제용/분석용 HPLC 방법
NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼은 전형적으로 제시된 용매 중 브루커(Bruker) 또는 제올(JEOL)® 400MHz 및 500MHz 기기 상에서 획득하였다. 모든 화학적 이동은 내부 표준으로서 용매 공명을 갖는 테트라메틸실란으로부터 ppm으로 보고하였다. 1H NMR 스펙트럼 데이터는 전형적으로 하기와 같이 보고하였다: 화학적 이동, 다중도 (s = 단일선, br s = 넓은 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, sep = 칠중선, m = 다중선, app = 겉보기), 커플링 상수 (Hz), 및 적분값.
용어 HPLC는 하기 방법 중 하나에 따른 시마즈(Shimadzu) 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭한다:
HPLC-1: 선파이어(SunFire) C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 μ, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지
이동상 A: 물:CH3CN (95:5) 중 0.05% TFA
이동상 B: CH3CN:물 (95:5) 중 0.05% TFA
TFA 완충제 pH = 2.5; 유량: 1 mL/ 분; 파장: 254 nm, 220 nm.
HPLC-2: 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) (4.6 x 150 mm) 3.5 μ, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지
이동상 A: 물:CH3CN (95:5) 중 0.05% TFA
이동상 B: CH3CN:물 (95:5) 중 0.05% TFA
TFA 완충제 pH = 2.5; 유량: 1 mL/ 분; 파장: 254 nm, 220 nm.
HPLC-3: 키랄팩(CHIRALPAK)® AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μ.
이동상: 30% EtOH-헵탄 (1:1) / 70% CO2
유량 = 40 mL/분, 100 Bar, 35℃; 파장: 220 nm.
실시예 1
3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판산
Figure pct00038
1A. 에틸 4,4-디메톡시시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00039
25 mL MeOH 중 에틸-4-옥소시클로헥산 카르복실레이트 (23.4 mL, 147 mmol) 및 p-TsOH (0.25 g, 1.31 mmol)의 용액에 HC(OMe)3 (24.10 mL, 220 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 무수 Na2CO3 1.5 g을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하고, 여과하였다. TEA (0.18 mL, 1.31 mmol)를 여과물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (4 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 (0에서 20% EtOAc:헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (32 g, 100% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00040
1B. 1-에틸 1-메틸 4,4-디메톡시시클로헥산-1,1-디카르복실레이트
Figure pct00041
THF (50 mL) 중 iPr2NEt (3.95 mL, 27.7 mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M 용액 17.3 mL; 27.7 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 에틸 4,4-디메톡시시클로헥산-카르복실레이트 (4.0 g, 18.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 (2.87 mL, 37.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 20% EtOAc:헥산의 연속 구배)하여 표제 화합물 (4.7 g, 93% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00042
1C. (4,4-디메톡시시클로헥산-1,1-디일)디메탄올
Figure pct00043
0℃에서 건조 Et2O (250 mL) 중 1-에틸 1-메틸 4,4-디메톡시시클로헥산-1,1-디카르복실레이트 (4.7 g, 17.13 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 2 M 용액 17.1 mL; 34.3 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaOH (1N 용액 7.3 mL; 7.3 mmol)로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.6 g, 100% 수율)을 반고체로서 수득하였다.
Figure pct00044
1D. (4,4-디메톡시시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)
Figure pct00045
피리딘 (20 mL) 중 (4,4-디메톡시시클로헥산-1,1-디일)디메탄올 (3.6 g, 17.62 mmol)의 용액에 토실 클로라이드 (7.39 mL, 38.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.4 g, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00046
1E. (4-옥소시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)
Figure pct00047
THF (20 mL) 중 (4,4-디메톡시시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (5.4 g, 10.53 mmol)의 용액에 1 N 수성 HCl (60 mL, 60.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 층을 EtOAc (5 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.3 g, 87% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00048
1F. (4-히드록시-4-(3-페녹시페닐)시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)
Figure pct00049
-78℃에서 무수 THF (10 mL) 중 1-브로모-3-페녹시벤젠 (0.320 g, 1.29 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M 용액 0.804 mL; 1.286 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 (4-옥소시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (0.5 g, 1.07 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.39 g, 57% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00050
1G. (1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00051
THF (5 mL) 중 (4-히드록시-4-(3-페녹시페닐)시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (390 mg, 0.612 mmol) 및 분말 NaOH (320 mg, 8.00 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (244 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00052
1H. 디에틸 2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)말로네이트
Figure pct00053
나트륨 (5 mg, 0.215 mmol)을 EtOH (2 mL) 중에 용해시켜 NaOEt의 용액을 형성한 다음, 디에틸 말로네이트 (0.033 mL, 0.215 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (10 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조건 하에 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 촉매량의 n-Bu4NI를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조건 하에 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 82% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 1
DMSO (1 mL) 중 디에틸 2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)말로네이트 (50 mg, 0.110 mmol), LiCl (9.4 mg, 0.221 mmol), 및 물 (8 μL, 0.442 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 190℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH (0.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스(PHENOMENEX)® 악시아(Axia) 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 2
3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판산
Figure pct00056
2A. 1-디아조-4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄-2-온
Figure pct00057
0℃에서 DCM (1 mL) 중 실시예 1 (75 mg, 0.213 mmol)의 용액에 (COCl)2 (DCM 중 2 M 용액 0.32 mL; 0.638 mmol), 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF/MeCN (1:1) (1 mL) 중에 용해시키고, TMSCHN2 (0.532 mL, 1.064 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 재용해시키고, 물 (5 mL), 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 87% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00058
2B. 4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄산
Figure pct00059
THF (1 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 1-디아조-4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄-2-온 (70 mg, 0.186 mmol) 및 질산은 (95 mg, 0.558 mmol)의 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하고, 생성된 슬러리를 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (61 mg, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 2
2A로부터 2B의 합성에 대해 기재된 동일한 3-단계 순서 (즉, 산 클로라이드 합성에 이어서 상응하는 디아조케톤으로의 전환, 이어서 수성 AgNO3와의 볼프 재배열)를 사용하여 중간체 2B로부터 실시예 2를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (19 mg, 0.047 mmol, 57.9% 수율).
Figure pct00061
실시예 3
5-(1-(3-메톡시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄산
Figure pct00062
3A. (4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)
Figure pct00063
0℃에서 THF (5 mL) 중 (4-옥소시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (417 mg, 0.894 mmol)의 용액에 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 (1.073 mL, 1.073 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (372 mg, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 3
(4-히드록시-4-(3-페녹시페닐)시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 (4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)시클로-헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1 및 2의 것과 유사한 순서를 사용하여 실시예 3을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12 mg, 0.036 mmol, 49.5% 수율).
Figure pct00065
실시예 4
5-(1-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄산
Figure pct00066
4A. (1-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00067
1-브로모-3-페녹시벤젠을 2-메틸-4-페닐티아졸로 대체한 것을 제외하고는 (1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트와 유사한 절차를 사용하여 (1-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 제조하였다. 표제 화합물을 담황색빛 오일로서 수득하였다 (0.125 g, 0.266 mmol, 62.1% 수율).
Figure pct00068
4B. 5-(4-(아이오도메틸)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-메틸-4-페닐티아졸
Figure pct00069
아세톤 (5 mL) 중 (1-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (125 mg, 0.266 mmol) 및 NaI (120 mg, 0.799 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브 중에서 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (5 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 88% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00070
4C. 메틸 4-(1-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부타노에이트
Figure pct00071
50℃에서 아연 분말 (154 mg, 2.351 mmol), 무수 피리딘 (5 mL) 및 메틸 아크릴레이트 (0.212 ml, 2.351 mmol)의 혼합물에 NiCl2·6 H2O (56 mg, 0.235 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃로 가온하고, 그의 녹색이 적색빛 갈색으로 변화할 때까지 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 무수 피리딘 (3 mL) 중 5-(4-(아이오도메틸)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-메틸-4-페닐티아졸 (100 mg, 0.235 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 셀라이트(CELITE)®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (77 mg, 85% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00072
4D. 4-(1-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄산
Figure pct00073
MeOH (1 mL) 중 메틸 4-(1-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부타노에이트 (77 mg, 0.200 mmol) 및 1 N 수성 NaOH (0.200 mL, 0.200 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 65% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 4
실시예 1을 4-(1-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄산으로 대체한 것을 제외하고는 2B와 유사한 절차를 사용하여 실시예 4를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 0.034 mmol, 26.7% 수율).
Figure pct00075
실시예 5
3-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메톡시)프로판산
Figure pct00076
5A. (1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올
Figure pct00077
DMSO (5 mL) 중 (1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (0.1 g, 0.215 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.212 g, 2.58 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밀봉 튜브에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 물 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 아세테이트를 수득하였다. THF/MeOH (1:1의 2 mL 용액) 중 상기 아세테이트 (0.076 g, 0.216 mmol) 및 1 M NaOH (0.65 mL, 0.647 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 물 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.05 g, 75% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00078
5B. tert-부틸 3-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메톡시)프로파노에이트
Figure pct00079
톨루엔 (1 mL) 중 (1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올 (50 mg, 0.161 mmol), tert-부틸 아크릴레이트 (0.059 mL, 0.403 mmol), 및 트리톤 B (MeOH 중 40%) (7 μL, 0.016 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (61 mg, 85% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 5
MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 3-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메톡시)프로파노에이트 (61 mg, 0.139 mmol) 및 1 M NaOH (1.39 mL, 1.391 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밀봉된 튜브에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 TFA를 사용하여 산성화시킨 다음, 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (43 mg, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 6
2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00082
6A. 2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산
Figure pct00083
(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (400 mg, 0.861 mmol), NaCN (127 mg, 2.58 mmol), 및 테트라부틸암모늄아이오다이드 (31.8 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 165℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸렌 글리콜 (5 mL) 및 물 (1 mL)로 녹이고, 40% 수성 KOH (1208 mg, 8.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 165℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 나머지 용액을 물로 희석하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (280 mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
6B. 2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올
Figure pct00085
THF (5 mL) 중 2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산 (140 mg, 0.414 mmol) 및 LAH (0.414 mL, 0.414 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)의 적가로 켄칭한 다음, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (64 mg, 48% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 6
톨루엔 (5 mL) 중 2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올 (60 mg, 0.185 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 클로라이드 수화물 (16.4 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 35% NaOH (5 mL)에 이어서 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.041 mL, 0.277 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N 수성 HCl (3 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트를 수득하였다. 상기 에스테르를 1 N 수성 NaOH (3 mL) 및 MeOH (5 mL)와 함께 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl (5 mL) 및 H2O (3 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 67% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 7
2-(2-(1-(3-이소프로폭시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00088
7A. 4-(아이오도메틸)-1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄
Figure pct00089
2-메틸-4-페닐티아졸을 2-(3-브로모페녹시)테트라히드로-2H-피란으로 대체한 것을 제외하고는 5-(4-(아이오도메틸)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-메틸-4-페닐티아졸과 유사한 절차를 사용하여 4-(아이오도메틸)-1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 2.80 mmol, 100% 수율).
Figure pct00090
7B. 2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산
Figure pct00091
DMF (8 mL) 중 4-(아이오도메틸)-1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄 (1.5 g, 3.50 mmol) 및 NaCN (0.687 g, 14.01 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세토니트릴 (1.15 g, 3.50 mmol, 100% 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다. 상기 니트릴 (1.15 g, 3.50 mmol)을 에틸렌 글리콜 (20 mL)에 녹이고, 40% KOH (5.00 mL, 35.0 mmol)로 처리하였다. 반응물을 165℃에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl으로 pH 2로 산성화시키고, EtOAc (5 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.91 g, 99% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
7C. 메틸 2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트
Figure pct00093
MeOH (10 mL) 중 2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산 (910 mg, 3.47 mmol) 및 p-TsOH (66 mg, 0.347 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (887 mg, 93% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00094
7D. 메틸 2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트
Figure pct00095
DCM (10 ml) 중 메틸 2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트 (887 mg, 3.21 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (0.5 ml, 5.47 mmol), 및 PPTS (81 mg, 0.321 mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (887 mg, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
7E. tert-부틸 2-(2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00097
2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산을 메틸 2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)아세테이트로 대체한 것을 제외하고는 tert-부틸 2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트와 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 2-(2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트를 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (1 g, 2.24 mmol, 91% 수율).
Figure pct00098
7F. tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00099
MeOH (10 ml) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (1000 mg, 2.24 mmol) 및 PPTS (169 mg, 0.672 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (723 mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 7
DMF (0.5 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (25 mg, 0.069 mmol), K2CO3 (47.7 mg, 0.345 mmol) 및 2-아이오도프로판 (0.014 ml, 0.140 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 상기 에스테르를 THF (2 mL) 중 1 M NaOH (0.690 mL, 0.690 mmol)와 함께 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (3 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl, 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 40% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 55% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 8
2-(2-(1-(3-(시클로헥실옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00102
2-아이오도프로판을 아이오도시클로헥산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 7의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 8을 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (4 mg, 9.8 μmol, 18% 수율).
Figure pct00103
실시예 9
2-(2-(1-(3-이소부톡시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00104
2-아이오도프로판을 1-아이오도-2-메틸프로판으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 7과 유사한 절차를 사용하여 실시예 9를 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (14 mg, 0.037 mmol, 83% 수율).
Figure pct00105
실시예 10
5-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄산
Figure pct00106
10A. 4-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄산
Figure pct00107
5-(4-(아이오도메틸)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-메틸-4-페닐티아졸을 4-(아이오도-메틸)-1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄으로 대체한 것을 제외하고는 5-(1-(2-메틸-4-페닐-티아졸-5-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄산과 유사한 절차를 사용하여 4-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄산을 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.88 g, 2.2 mmol, 95% 수율).
Figure pct00108
10B. 4-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄-1-올
Figure pct00109
N2 하에 0℃에서 건조 THF (1 mL) 중 4-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄산 (115 mg, 0.307 mmol)의 용액에 BH3·THF (0.461 ml, 0.461 mmol)를 3분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (111 mg, 100% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00110
10C. 4-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부틸 메탄술포네이트
Figure pct00111
MsCl (0.036 ml, 0.462 mmol)을 0℃에서 DCM (2 mL) 중 4-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄-1-올 (111 mg, 0.31 mmol) 및 TEA (0.129 ml, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 물 (4 x 5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 0에서 50% EtOAc: 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (133 mg, 98% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00112
10D. 5-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄니트릴
Figure pct00113
DMF (2 mL) 중 4-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로 [2.2.2]옥탄-4-일)부틸 메탄술포네이트 (133 mg, 0.303 mmol) 및 NaCN (60 mg, 1.224 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (6 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (5 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (102 mg, 91% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 10
EtOH (5 mL) 중 5-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로 [2.2.2]옥탄-4-일)펜탄니트릴 (102 mg, 0.276 mmol) 및 4 N 수성 NaOH (0.690 mL, 2.76 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3일 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 3으로 조심스럽게 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (98 mg, 87% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 11
(E)-5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-엔산
Figure pct00116
11A. 3-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판니트릴
Figure pct00117
4-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄-1-올을 2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올로 대체한 것을 제외하고는 5-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄니트릴과 유사한 절차를 사용하여 3-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판니트릴을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (490 mg, 1.435 mmol, 87% 수율).
Figure pct00118
11B. 3-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판알
Figure pct00119
DCM (2.153 ml, 2.153 mmol) 중 1.0 M DIBAL-H를 N2 하에 -78℃에서 DCM (10 mL) 중 3-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판니트릴 (490 mg, 1.435 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트® (750 mg)를 첨가하고, -78℃의 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, MgSO4 (500 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (493 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
11C. (E)-메틸 5-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트
Figure pct00121
N2 하에 MeCN (2 mL) 중 LiCl (55.4 mg, 1.306 mmol)의 0℃ 현탁액에 트리메틸 포스포노아세테이트 (0.188 mL, 1.306 mmol) 및 DBU (0.197 mL, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판알 (300 mg, 0.871 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
11D. (E)-메틸 5-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트
Figure pct00123
tert-부틸 2-(2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트를 (E)-메틸 5-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트로 대체한 것을 제외하고는 tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트와 유사한 절차를 사용하여 (E)-메틸 5-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (210 mg, 0.66 mmol, 89% 수율).
Figure pct00124
실시예 11
tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트를 (E)-메틸 5-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트로 대체하고, 피리딘-3-보론산을 페닐보론산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 22와 유사한 절차를 사용하여 실시예 11을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (73 mg, 0.183 mmol, 71.9% 수율)로서 제조하였다.
Figure pct00125
실시예 12
2-(3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로폭시)아세트산
Figure pct00126
12A. 3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판알
Figure pct00127
2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올을 2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올로 대체한 것을 제외하고는 3-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판알과 유사한 절차를 사용하여 3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판알 (투명한 오일)을 제조하였다.
Figure pct00128
12B. 3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판-1-올
Figure pct00129
N2 하에 -78℃에서 DCM (1 mL) 중 3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판알 (40 mg, 0.119 mmol)에 DCM (0.178 ml, 0.178 mmol) 중 1M DIBAL-H의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트® (250 mg)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. MgSO4 (200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (40 mg, 99% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 12
2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올을 3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판-1-올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사한 절차를 사용하여 실시예 12 (백색 고체)를 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 13
트랜스-2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판-카르복실산
Figure pct00132
Et2O (5 mL) 및 40% KOH (1 mL)의 격렬히 교반하는 혼합물에 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (1.00 g, 6.80 mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 교반을 멈추었다. 유기 층을 분리하고, KOH 펠릿으로 건조시켰다. 용액을 THF (2 mL/ mL) 중 (E)-메틸 5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트 (230 mg, 0.586 mmol)의 용액에 부었다. 이어서, Pd(OAc)2 (13.16 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트 (149 mg, 63%)를 투명한 오일로서 수득하였다. THF (1 mL) 중 상기 에스테르 (149 mg, 0.367 mmol) 및 1 N 수성 NaOH (1.1 mL, 1.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 14 및 실시예 15
(1S,2S)-2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실산, 및 (1R,2R)-2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실산
Figure pct00134
실시예 13을 키랄 정제용 HPLC (키랄팩® AD-H, 21 x 250 mm, 5 μm 칼럼; 220 nm 에서 검출; 유량 = 40 mL/분, 100 Bar, 35℃; 이동상: 25% 헵탄:EtOH (1:1) / 75% CO2; 주입: 0.5 mL의 3 mg/mL EtOH:iPrOH:MeOH:CHCl3 (5:1:1:0.4))에 의해 분리하여 실시예 14를 HPLC 상에서 보다 빠르게 용리하는 이성질체로서, 및 실시예 15를 HPLC 상에서 보다 천천히 용리하는 이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 16
2-(2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)시클로프로필)아세트산 (트랜스)
Figure pct00136
16A. 메틸 2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00137
3-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판니트릴을 2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세토니트릴로 대체한 것을 제외하고는 메틸 2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트와 유사한 절차를 사용하여 메틸 2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸) 시클로프로판카르복실레이트 (투명한 오일)를 제조하였다.
Figure pct00138
16B. (2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)시클로프로필)메탄올
Figure pct00139
0℃에서 THF (1 mL) 중 메틸 2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트 (110 mg, 0.280 mmol)의 용액에 LAH (0.280 ml, 0.280 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트® (200 mg)를 첨가하고, -78℃로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, MgSO4 (200 mg)를 첨가하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (101 mg, 99% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 16
4-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄-1-올을 (2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)시클로프로필)메탄올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 10과 유사한 절차를 사용하여 실시예 16 (투명한 오일)을 제조하였다.
Figure pct00141
실시예 17 및 실시예 18
2-((1R,2R)-2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)시클로프로필)아세트산, 및 2-((1S,2S)-2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)시클로프로필)아세트산
Figure pct00142
실시예 16을 키랄 정제용 HPLC (키랄팩® AD-H, 21 x 250 mm, 5 μ 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 50 mL/분, 100 Bar, 35℃; 이동상: 10% 메탄올 / 90% CO2; 주입: 0.5 mL의 3 mg/mL 메탄올)에 의해 분리하여 실시예 17을 HPLC 상에서 보다 빠르게 용리하는 이성질체로서, 및 실시예 18을 HPLC 상에서 보다 천천히 용리하는 이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 19
2-(2-(1-(3-(2-메틸알릴옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00144
2-아이오도프로판을 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 7과 유사한 절차를 사용하여 실시예 19 (투명한 오일)를 제조하였다.
Figure pct00145
실시예 20
2-(2-(1-(3-(2-메틸프로프-1-에닐옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00146
DMSO (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-(2-메틸알릴옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (39 mg, 0.094 mmol) 및 KO-t-Bu (10.51 mg, 0.094 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 90% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 21
2-(2-(1-(3-(피리딘-3-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산, TFA 염
Figure pct00148
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (46 mg, 0.127 mmol), 피리딘-3-보론산 (93.6 mg, 0.762 mmol), TEA (0.1 ml, 0.717 mmol), 피리딘 (0.1 ml, 1.236 mmol), 및 아세트산구리 (II) (25.4 mg, 0.140 mmol)의 혼합물을 실온에서 공기 하에 3일 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 물 (5 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1 mL) 중 1 N 수성 NaOH와 함께 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분 동안 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 28% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 22
2-(2-(1-(3-(3-메톡시페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00150
피리딘-3-보론산을 (3-메톡시페닐) 보론산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 21과 유사한 절차를 사용하여 실시예 22 (담갈색빛 오일)를 제조하였다.
Figure pct00151
실시예 23
2-(2-(1-(3-플루오로-5-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00152
피리딘-3-보론산을 페닐보론산으로 대체하고, 2-(3-브로모페녹시)테트라히드로-2H-피란을 2-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)테트라히드로-2H-피란으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 21과 유사한 절차를 사용하여 실시예 23 (담갈색빛 고체)을 제조하였다.
Figure pct00153
실시예 24
2-(2-(1-(3-시클로펜테닐페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00154
24A. 메틸 2-(2-(1-(3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00155
N2 하에 -78℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (중간체 7F; 230 mg, 0.635 mmol) 및 TEA (0.177 mL, 1.269 mmol)의 혼합물을 트리플산 무수물 (0.107 mL, 0.635 mmol)에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 산을 THF/MeOH (1:1, 2 mL) 중에 용해시키고, TMSCHN2 (헥산 중 1 M, 0.635 mL, 0.635 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (179 mg, 62% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 24
Pd(Ph3P)4 (10 mg, 8.65 μmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 2-(2-(1-(3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산 (34 mg, 0.075 mmol), 시클로펜트-1-엔-1-일보론산 (17 mg, 0.150 mmol), 및 K2CO3 (31 mg, 0.225 mmol)의 탈기된 혼합물에 N2 하에 한 번에 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 NaOH (0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 36% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 25
5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)-N-(페닐술포닐)펜탄아미드
Figure pct00158
DCM (0.5 mL) 중 3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판산 (실시예 2; 14 mg, 0.037 mmol), 벤젠술폰아미드 (6.94 mg, 0.044 mmol), DMAP (7.64 mg, 0.063 mmol), 및 EDC (10.58 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 50% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 26
N-(메틸술포닐)-5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄아미드
Figure pct00160
반응 중에서 벤젠술폰아미드 대신에 메탄술폰아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 25와 유사한 절차를 사용하여 실시예 26 (투명한 오일)을 제조하였다.
Figure pct00161
실시예 27
2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트아미도)아세트산
Figure pct00162
DCM (0.5 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산 (6A; 31 mg, 0.092 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (11.50 mg, 0.092 mmol), HOBT (14.03 mg, 0.092 mmol), 휘니그 염기 (0.016 mL, 0.092 mmol), 및 EDC (17.56 mg, 0.092 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl, 물로 연속적으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (4 mL)로 희석하고, 1 N 수성 HCl 및 물로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 71% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 28
2-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸카르바모일옥시)아세트산
Figure pct00164
28A. 2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세틸 아지드
Figure pct00165
0℃에서 아세톤 (1 mL) 중 2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산 (6A: 97 mg, 0.287 mmol)의 용액에 TEA (0.064 mL, 0.459 mmol)에 이어서 에틸 클로로포르메이트 (0.044 mL, 0.459 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0.5 mL 물 중 NaN3 (37.3 mg, 0.573 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수 (5 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (5 mL), 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (104 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 28
톨루엔 (1 mL) 중 2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세틸 아지드 (104 mg, 0.286 mmol) 및 에틸 글리콜레이트 (0.1 mL, 1.057 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-((1-(3-페녹시-페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸카르바모일옥시)아세테이트를 투명한 오일로서 수득하였다. 상기 에스테르를 THF (1 mL) 중 1 N 수성 NaOH (0.572 mL, 0.572 mmol)와 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (2 mL)로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 물로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 47% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 29
3-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸술포닐)프로판산
Figure pct00168
29A. 메틸 3-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸티오)프로파노에이트
Figure pct00169
아세토니트릴 중 4-(아이오도메틸)-1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄 (7A; 41 mg, 0.098 mmol), 메틸 3-메르캅토프로파노에이트 (21.14 μl, 0.195 mmol), 및 K2CO3 (135 mg, 0.976 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (5 mL)으로 희석한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 87% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 29
DCM (3 mL) 중 메틸 3-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸티오)프로파노에이트 (35 mg, 0.085 mmol) 및 mCPBA (43.9 mg, 0.255 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH (0.848 mL, 0.848 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, EtOAc (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 30
3-((4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메톡시)프로판산
Figure pct00172
30A. 에틸 4-메틸렌시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00173
0℃에서 THF (50 mL) 중 (메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.18 g, 14.51 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (9.07 mL, 14.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (8 mL) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (1.9 g, 11.16 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.58 g, 84% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00174
30B. 에틸 4-메틸렌-1-(3-페녹시페닐)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00175
0℃에서 Ar 하에 둥근 바닥 플라스크에 들어 있는 톨루엔 (20 mL) 중 건조 디시클로헥실아민 (0.777 mL, 3.90 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (2.44 mL, 3.90 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 제조된 리튬 디시클로헥실아미드 용액에 톨루엔 (1 mL) 중 에틸 4-메틸렌시클로헥산카르복실레이트 (555 mg, 3.30 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반하여 리튬 엔올레이트를 생성하였다. 5 mL 배-형상의 플라스크에 디-μ-브로모비스(트리-tert-부틸포스피노)디팔라듐 (I) (1.2 mg, 1.5 μmol)을 넣고, 플라스크를 고무 격막으로 마개를 막았다. 아르곤 기체를 플라스크를 통해 10분 동안 플러싱하였다. 이어서, 톨루엔 (1 mL) 중 1-브로모-3-페녹시벤젠 (747 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 캐뉼라에 의해 에틸 에스테르의 리튬 엔올레이트의 0℃ THF 용액이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 추가의 톨루엔 (2 x 0.5 mL)을 배-형상의 플라스크에 첨가하고, 상기 용액을 또한 캐뉼라에 의해 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (221 mg, 22% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00176
30C. (4-메틸렌-1-(3-페녹시페닐)시클로헥실)메탄올
Figure pct00177
0℃에서 THF (5 mL) 중 에틸 4-메틸렌-1-(3-페녹시페닐)시클로헥산-카르복실레이트 (96 mg, 0.285 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (Et2O 중 1.0 M 0.314 mL; 0.314 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 EtOAc에 이어서 포화 수성 황산나트륨의 첨가로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (84 mg, 100% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00178
30D. (6-(3-페녹시페닐)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)메탄올
Figure pct00179
0℃에서 CH2Cl2 (0.9 mL) 중 (4-메틸렌-1-(3-페녹시페닐)시클로헥실)메탄올 (53 mg, 0.180 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (43.5 mg, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 NaOH, 물, 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (56 mg, 100% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00180
30E. (4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올
Figure pct00181
0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 (6-(3-페녹시페닐)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)메탄올 (55.9 mg, 0.180 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (3.43 mg, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 27% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00182
30F. 메틸 3-((4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메톡시)프로파노에이트
Figure pct00183
톨루엔 1.5 mL 중 (4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올 (15 mg, 0.048 mmol)의 용액에 메탄올 중 메틸 아크릴레이트 (10.88 μL, 0.121 mmol) 및 N,N,N-트리메틸-1-페닐메탄아미늄 수산화물 (20.21 mg, 0.048 mmol)의 40% 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.2 mg, 11% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 30
THF (0.8 mL) 및 물 (0.400 mL) 중 메틸 3-((4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메톡시)프로파노에이트 (2.2 mg, 5.55 μmol)의 용액에 LiOH.H2O (0.664 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.4 mg, 63% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 31
2-(2-(4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에톡시)아세트산
Figure pct00186
31A. 4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드
Figure pct00187
0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 (4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올 (5A; 182 mg, 0.586 mmol) 및 NaHCO3 (59 mg, 0.704 mmol)의 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (298 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (123 mg, 68% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00188
31B. 4-(3-페녹시페닐)-1-비닐-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄
Figure pct00189
0℃에서 THF (1 mL) 중 (메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (80 mg, 0.224 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (0.140 ml, 0.224 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (0.5 mL) 중 4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드 (23 mg, 0.075 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 61% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00190
31C. 2-(4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에탄올
Figure pct00191
0℃에서 THF (1 mL) 중 4-(3-페녹시페닐)-1-비닐-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄 (14 mg, 0.046 mmol)의 용액에 BH3.SMe2 복합체 (Et2O 중 2.0 M 용액 0.046 mL; 0.091 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 1 N 수성 NaOH 및 30% 수성 H2O2 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 70% 구배 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 57% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 31
2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올을 2-(4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에탄올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6을 합성하는데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 31을 제조하였다.
Figure pct00193
실시예 32
시스-2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판-카르복실산 (라세미)
Figure pct00194
32A. (Z)-메틸 5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트
Figure pct00195
-78℃에서 THF (10 mL) 중 비스 (2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카르보닐메틸) 포스포네이트 (0.113 mL, 0.535 mmol) 및 18-크라운-6 (471 mg, 1.78 mmol)의 용액에 KHMDS (톨루엔 중 0.5 M 용액 1.07 mL; 0.535 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, THF (4 mL) 중 2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트알데히드 (11B 화합물; 120 mg, 0.357 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0에서 20% 구배 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 0.331 mmol, 93% 수율)을 투명한 담황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00196
32B. 시스-메틸 2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸) 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00197
Et20 (5 mL) 및 수성 40% KOH (1 mL)의 격렬히 교반하는 혼합물에 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (750 mg, 2.55 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 에테르 층을 분리하고, 5분 동안 건조시켰다 (KOH 펠릿). 에테르성 용액을 다시 건조시킨 다음 (KOH 펠릿), (Z)-메틸 5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트 (100 mg, 0.255 mmol)를 함유하는 THF 용액 (에테르성 디아조메탄 용액 1 mL/mL)에 천천히 첨가하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (5.7 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 EtOAc/헥산의 0%에서 30% 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 0.246 mmol, 97% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 32
MeOH (2 mL) 중 시스-메틸 2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸) 시클로프로판카르복실레이트 (100 mg, 0.246 mmol) 및 수성 NaOH (1 M 용액 0.8 mL, 0.80 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (92 mg, 0.223 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 33
3-메톡시-5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄산
Figure pct00200
실시예 34
(E)-5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-3-엔산
Figure pct00201
실시예 35
(Z)-5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-엔산
Figure pct00202
MeOH (1 mL) 중 (Z)-메틸 5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트 (30 mg, 0.076 mmol) 및 1N 수성 NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, LC-MS는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 19 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10 mM NH4OAc 완충액을 함유하는 5:95 MeCN/물; 이동상 B: 10 mM NH4OAc 완충액을 함유하는 95:5 MeCN/물; 구배: 25분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 65% B에서 10분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 33 (7.2 mg, 0.017 mmol, 22% 수율)을 오일로서, 실시예 34 (4 mg, 10.0 μmol, 13% 수율)를 오일로서, 및 실시예 35 (3.8 mg, 9.5 μmol, 12% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
실시예 36
2-(2-(1-(3-플루오로-5-이소부톡시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00206
36A. 2-(3-브로모-5-플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란
Figure pct00207
DCM (10 mL) 중 3-브로모-5-플루오로페놀 (1.64 g, 8.59 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (1.56 mL, 17.2 mmol) 및 PPTS (0.216 g, 0.859 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 15분에 걸쳐 0%에서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.24 g, 8.14 mmol, 95% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00208
36B. (4-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-4-히드록시시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)
Figure pct00209
THF (30 mL) 중 2-(3-브로모-5-플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란 (2.24 g, 8.14 mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M 용액 6 mL; 9.60 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 4-옥소시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠술포네이트) (1E; 3.44 g, 7.37 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 천천히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 0%에서 50% EtOAc/헥산 (15분에 걸침)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.39 g, 3.61 mmol, 49% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
36C. (1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00210
THF (50 mL) 중 (4-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-4-히드록시시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (2.39 g, 3.61 mmol) 및 분말 NaOH (1.442 g, 36.1 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 물 (20 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 0%에서 50% EtOAc/헥산 (15분에 걸침)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.9 g, 1.84 mmol, 51% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00211
36D. 1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-4-(아이오도메틸)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄
Figure pct00212
아세톤 (15 mL) 중 36C (0.9 g, 1.84 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (3.8 g, 25.4 mmol)의 혼합물을 78℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, DCM (10 mL)에 녹이고, 여과하였다. 잔류 고체를 DCM (5 mL x 2)으로 세척하였다. 합한 유기 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 0%에서 30% EtOAc/헥산 (15분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.730 g, 1.64 mmol, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00213
36E. 2-(1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세토니트릴
Figure pct00214
DMF (1 mL) 중 1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-4-(아이오도메틸)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄 (732 mg, 1.640 mmol), 18-크라운-6 (43 mg, 0.164 mmol), 및 NaCN (88 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 N2 하에 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)에 녹이고, 여과하였다. 잔류 고체를 DCM (10 mL x 2)으로 세척하였다. 합한 유기 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 0%에서 30% EtOAc/헥산 (15분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (560 mg, 1.62 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
36F. 2-(1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일) 아세트알데히드
Figure pct00215
N2 하에 DCM (5 mL) 중 2-(1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세토니트릴 (520 mg, 1.51 mmol)의 -78℃ 용액에 DIBAL-H (DCM 중 1.0 M 용액 1.66 mL, 1.66 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 0%에서 30% EtOAc/헥산 (10분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (424 mg, 1.22 mmol, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00216
36G. 2-(1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일) 에탄올
Figure pct00217
N2 하에 DCM (5 mL) 중 2-(1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일) 아세트알데히드 (424 mg, 1.22 mmol)의 -78℃ 용액에 DIBAL-H (DCM 중 1.0 M 용액 1.34 mL, 1.34 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고; 이어서 셀라이트® (500 mg)를 첨가하고, 반응을 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, MgSO4 (500 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류 고체를 DCM (3x)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 0%에서 50% EtOAc/헥산 (10분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 1.00 mmol, 82% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00218
36H. tert-부틸 2-(2-(1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로 [2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00219
톨루엔 (1 mL) 중 2-(1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일) 에탄올 (350 mg, 1.00 mmol)의 용액에 Bu4NCl.H2O (89 mg, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에, 수성 35% NaOH (10 mL) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (295 μL, 1.99 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, H2O (5 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 pH = 7까지 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 0%에서 30% EtOAc/헥산 (10분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 0.861 mmol, 86% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00220
36I. tert-부틸 2-(2-(1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00221
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로 [2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (400 mg, 0.861 mmol) 및 PPTS (65 mg, 0.258 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 0%에서 30% EtOAc/헥산 (10분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (292 mg, 0.768 mmol, 89% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 36
DMF (0.5 mL) 중 36I (25 mg, 0.066 mmol), K2CO3 (45.4 mg, 0.329 mmol) 및 1-아이오도-2-메틸프로판 (0.014 ml, 0.121 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 상응하는 조 알킬화 t-부틸 에스테르 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 수성 NaOH (1M 용액 0.657 mL, 0.657 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (3 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl, 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 0.040 mmol, 60.8% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 37. 2-(2-(1-(2-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00224
37A. (1-(2-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00225
무수 THF (5 mL) 중 1-브로모-2-페녹시벤젠 (283 mg, 1.136 mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M 용액 545 μL, 1.363 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF (4 mL) 중 (4-옥소시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠술포네이트) (1E; 530 mg, 1.14 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 분석용 HPLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 분말 NaOH (91 mg, 2.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 0%에서 40% EtOAc/헥산 (15분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 0.495 mmol, 44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00226
37B. 2-(1-(2-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세토니트릴
Figure pct00227
DMSO (10 mL) 중 (1-(2-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠-술포네이트 (230 mg, 0.495 mmol), Bu4NI (2 mg, 4.95 μmol), 및 NaCN (73 mg, 1.49 mmol)의 혼합물을 N2 하에 135℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc (10 ml)로 희석하고, 물 (20 ml x 4)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 0%에서 30% EtOAc/헥산 (20분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 0.470 mmol, 95% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00228
37C. 2-(1-(2-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트알데히드
Figure pct00229
N2 하에 DCM (5 mL) 중 2-(1-(2-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세토니트릴 (150 mg, 0.470 mmol)의 -78℃ 용액에 DIBAL-H (DCM 중 1 M 용액 0.564 mL, 0.564 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 셀라이트® (3500 mg)를 첨가하였다. 이어서, 반응을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 78℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, MgSO4 (1000 mg)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속한 후, 혼합물을 여과하였다. 고체를 DCM (4x)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 0%에서 30% EtOAc/헥산 (20분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 0.465 mmol, 99% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00230
37D. 2-(1-(2-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올
Figure pct00231
N2 하에 DCM (5 mL) 중 2-(1-(2-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트알데히드 (150 mg, 0.465 mmol)의 -78℃ 용액에 DIBAL-H (DCM 중 1 M 용액 0.558 mL, 0.558 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 셀라이트® (3500 mg)를 첨가하였다. 이어서, 반물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 -78℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, MgSO4 (1000 mg)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속한 후, 혼합물을 여과하였다. 고체를 DCM (4x)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 0%에서 50% EtOAc/헥산 (10분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (135 mg, 0.416 mmol, 89% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 37
6B로부터 실시예 6의 합성과 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 2-(1-(2-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올로부터 합성하였다. 표제 화합물을 투명한 오일 (29 mg, 0.074 mmol, 96% 수율)로서 정제하였다.
Figure pct00233
실시예 38
2-(2-(1-(3-(페닐티오)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00234
38A. tert-부틸 2-(2-(1-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00235
N2 하에 CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일) 에톡시)아세테이트 (414 mg, 1.14 mmol) 및 TEA (0.64 mL, 4.57 mmol)의 -78℃ 혼합물에 트리플산 무수물 (DCM 중 1M 용액 1.37 mL, 1.37 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 10분 후, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 0%에서 30% EtOAc/헥산 (10분)의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (540 mg, 1.09 mmol, 96% 수율)을 담황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00236
38B. tert-부틸 2-(2-(1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로 [2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00237
1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 2-(2-(1-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (109 mg, 0.241 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (153 mg, 0.602 mmol), 및 KOAc (59 mg, 0.602 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 소니케이터에서 3분 동안 탈기한 다음, [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]Pd(II)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 Ar 하에 80℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 0%에서 20% EtOAc/헥산 (10분)의 구배를 사용하여 크로마토그래피 (SiO2)하여 표제 화합물 (81 mg, 0.188 mmol, 78% 수율)을 담황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00238
38C. tert-부틸 2-(2-(1-(3-(페닐티오)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00239
1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (80 mg, 0.162 mmol), 티오페놀 (0.025 mL, 0.243 mmol), 크산트포스 (18.72 mg, 0.032 mmol), 및 Pd2(dba)3 (14.8 mg, 0.016 mmol)의 용액을 저진공 하에 Ar 하에 소니케이터를 사용하여 5회 탈기하였다. 동일한 방식으로 미리탈기한 DIPEA (0.085 mL, 0.485 mmol)를 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 0%에서 50% EtOAc/헥산 (10분)의 구배를 사용하여 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 0.154 mmol, 95% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 38
MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-(페닐티오)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)에톡시) 아세테이트 (70 mg, 0.154 mmol) 및 수성 NaOH (1 M 용액 1.54 mL, 1.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시킨 다음, EtOAc (1 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 0.143 mmol, 93% 수율)을 담황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00241
실시예 39-45
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (7F; 25 mg, 69 μmol), (4-플루오로페닐)보론산 (17 mg, 0.124 mmol), Cu(OAc)2 (13 mg, 0.069 mmol), TEA (70 mg, 0.7 mmol), 피리딘 (6 mg, 0.07 mmol) 및 4A 분자체 (30 mg)의 혼합물을 실온에서 공기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 LCMS 분석은 목적 O-아릴화 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 샘플을 N2의 스트림을 사용하여 농축시키고; 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, H2O (200 μL) 중 NaOH (11 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 N2의 스트림에 의해 제거하였다. 조 물질을 정제용 HPLC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 20-mM NH4OAc를 함유하는 물; 이동상 B: 20-mM NH4OAc를 함유하는 95:5 MeCN:물; 구배: 20분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 39를 오일로서 수득하였다. 실시예 39에 대한 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 적절한 상응하는 치환된 페닐보론산을 이용하여 실시예 40-45를 합성하였다.
Figure pct00242
Figure pct00243
실시예 46
2-(2-(1-(3-(3-시아노페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00244
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (7F; 29 mg, 0.080 mmol), (3-시아노페닐)보론산 (24 mg, 0.160 mmol), TEA (0.2 mL, 1.44 mmol), 피리딘 (0.2 mL, 2.473 mmol), Cu(OAc)2 (16 mg, 0.088 mmol), 4A 분자체 (200 mg)의 혼합물을 실온에서 공기 하에 3일 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)와 1N 수성 HCl (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (5 mL x 5)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 조 3-시아노페녹시페닐 t-부틸 에스테르 중간체를 수득하였다. 상기 물질을 MeOH (1 mL) 중 1N 수성 NaOH에 녹이고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH = 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 95:5 MeCN:물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 0.040 mmol, 50% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 47
2-(2-(1-(3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00246
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (28 mg, 0.057 mmol) 및 포름산 (0.022 mL, 0.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 95:5 MeCN:물; 구배: 10분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 0.043 mmol, 76% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 48
2-(2-(1-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00248
48A. (Z)-tert-부틸 2-(2-(1-(3-(1-아미노-2-히드록시비닐)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00249
EtOH (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-시아노페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (실시예 46 끝에서 두 번째 중간체; 89 mg, 0.240 mmol) 및 물 중 50% 히드록실아민 (0.025 mL, 0.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 조 오일을 0%에서 100% EtOAc/헥산 (10분)의 구배 를 사용하여 크로마토그래피 (SiO2)하여 표제 화합물 (76 mg, 0.19 mmol, 78% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 48
DMF (1 mL) 중 (Z)-tert-부틸 2-(2-(1-(N'-히드록시카르밤이미도일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시) 아세테이트 (76 mg, 0.188 mmol), HOAc (0.012 mL, 0.21 mmol), HOBT (35 mg, 0.23 mmol), 및 EDC (43 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응 순서의 제1 단계가 이 시점에서 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 120℃로 3시간 동안 가열하였다. LC-MS는 제2 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포름산 (0.72 mL, 18.8 mmol)과 함께 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 0.047 mmol, 25% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 49
2-(2-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00252
49A. 3-(4-(2-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)에틸)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)페닐 보론산
Figure pct00253
아세톤 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (38B; 400 mg, 0.847 mmol) 및 NH4OAc (392 mg, 5.08 mmol)의 혼합물에 NaIO4 (543 mg, 2.54 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (201 mg, 0.505 mmol, 59.6% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00254
49B. tert-부틸 2-(2-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시) 아세테이트
Figure pct00255
DCM (0.5 mL)/MeOH (0.5 mL)/물 (0.2 mL) 중 3-(4-(2-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)에틸)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)페닐보론산 (50 mg, 0.128 mmol), 소듐 트리플루오로메탄술피네이트 (60 mg, 0.38 mmol) 및 Cu(I)Cl (13 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 70% 수성 t-BuOOH 용액 (0.088 mL, 0.64 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 0.097 mmol, 75% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 49
tert-부틸 2-(2-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일) 에톡시)아세테이트 (40 mg, 0.097 mmol) 및 포름산 (185 μl, 4.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 0.071 mmol, 74% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 50
2-(2-(1-(3-벤질페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00258
50A. tert-부틸 2-(2-(1-(3-벤질페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00259
1,4-디옥산 (1 mL)/물 (0.2 mL) 중 (3-(4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)페닐)보론산 (49A; 20 mg, 0.051 mmol), 벤질 브로마이드 (0.012 mL, 0.102 mmol), 및 Na2CO3 (16 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 3분 동안 울트라소니케이터를 사용하여 탈기한 다음, (Ph3P)4Pd (59 mg, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 Ar 하에 100℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)와 물 사이에 분배하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 50
tert-부틸 2-(2-(1-(3-벤질페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (22 mg, 0.051 mmol) 및 포름산 (2.0 μL, 0.051 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 0.1% 포름산을 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 0.1% 포름산을 함유하는 95:5 MeCN:물; 구배: 10분에 걸쳐 40-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.2 mg, 8.2 μmol, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 51
2-(2-(1-(3-(시클로부틸메톡시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00261
MeCN (1.0 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (7F; 15 mg, 0.041 mmol), (브로모메틸)시클로부탄 (9.25 mg, 0.062 mmol) 및 Cs2CO3 (41 mg, 0.124 mmol)의 혼합물을 ~60℃로 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 알킬화 페놀 에스테르 생성물을 THF/MeOH (1:1 혼합물 1 mL) 및 수성 NaOH (1 N 용액 90 μL, 0.090 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (3 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl, 물, 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 0.1% HCO2H를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 0.1% HCO2H를 함유하는 95:5 MeCN:물; 구배: 20분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.7 mg, 67% 수율; LC/MS에 의한 99% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 52
2-(2-(1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00263
알킬화제로서 (브로모메틸)시클로부탄 대신에 (브로모메틸)시클로헥산을 사용한 것을 제외하고는 7F (tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트)로부터 실시예 51을 합성하는데 사용된 것과 유사한 순서에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM NH4OAc를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 10-mM NH4OAc를 함유하는 95:5 MeCN:물; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에 걸쳐 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 65% 수율; LC/MS에 의한 100% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00264
실시예 53
2-(2-(1-(3-(펜탄-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산 (라세미체)
Figure pct00265
알킬화제로서 (브로모메틸)시클로부탄 대신에 2-브로모펜탄을 사용한 것을 제외하고는 7F (tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트)로부터 실시예 51을 합성하는데 사용된 것과 유사한 순서에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10 mM NH4OAc를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 10 mM NH4OAc를 함유하는 95:5 MeCN:물; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.5 mg, 88% 수율; LC/MS에 의한 96% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00266
실시예 54
2-(2-(1-(3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00267
54A. tert-부틸 2-(2-(1-(3-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00268
아세톤 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-2-옥사비시클로 [2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (36I; 17 mg, 0.045 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄- 술포네이트 (10.0 μL, 0.067 mmol), 및 K2CO (12.4 mg, 0.089 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL)에 녹이고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포름산 (0.5 mL)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (오일)을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 (16 mg, 0.039 mmol, 86% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 55
2-(2-(1-(3-플루오로-5-(3-플루오로페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시) 아세트산
Figure pct00270
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트 (36I; 17 mg, 0.045 mmol), (3-플루오로페닐)보론산 (7.5 mg, 0.054 mmol), Cu(OAc)2 (9.7 mg, 0.054 mmol), TEA (0.062 mL, 0.45 mmol), 피리딘 (0.036 mL, 0.45 mmol), 및 4A 분자체 (0.2 g)의 혼합물을 실온에서 공기 하에 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 수성 1N HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 3-플루오로페녹시 에테르 에스테르 생성물을 포름산 (0.5 mL)과 함께 3시간 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 0.033 mmol, 73% 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 56
4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄-1,2-디올
Figure pct00272
56A. 4-(아이오도메틸)-1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄
Figure pct00273
MeCN (10 mL) 중 (1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1G; 950 mg, 2.05 mmol) 및 NaI (3.07 g, 20.45 mmol)의 혼합물을 70℃로 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (745 mg, 1.77 mmol; 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00274
56B. 4-(부트-3-에닐)-1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄
Figure pct00275
디이소프로필 에테르 (1.0 mL) 중 4-(아이오도메틸)-1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄 (70 mg, 0.17 mmol)의 용액을 Cu(OTf)2 (3.0 mg, 8.3 μmol)가 들어 있는 플라스크에 첨가하고, 이어서 알릴마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 1M 용액 500 μL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl의 느린 첨가로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 중 0에서 50% 구배)에 의해 정제한 다음, 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의한 최종 정제를 수행하여 표제 화합물 (11 mg, 19% 수율; LC/MS에 의한 95% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00276
실시예 56
THF (0.5 mL) 중 4-(부트-3-엔-1-일)-1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄 (9 mg, 0.027 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린 N-옥시드 (5 mg, 0.040 mmol)에 이어서 OsO4 (물 중 4.5% 용액 3.8 μL, 0.54 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, Na2SO3로 켄칭하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 10% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (9 mg, 88% 수율; LC/MS에 의한 99% 순도).
Figure pct00277
실시예 57
4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄-1-올
Figure pct00278
57A. 메틸 4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부타노에이트
Figure pct00279
Zn (622 mg, 9.52 mmol), 무수 피리딘 (5 mL) 및 메틸 아크릴레이트 (0.95 mL, 9.52 mmol)의 혼합물을 50℃로 가온한 후, NiCl2.6H2O (283 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃로 1시간 동안 가열하고, 그 후에 용액의 색상이 적색빛 갈색이 될 때까지 교반한 다음, 0℃로 냉각시킨 후, 피리딘 (2 mL) 중 4-(아이오도메틸)-1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄 (500 mg, 1.190 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온되도록 한 다음, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 50% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (318 mg, 73% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00280
실시예 57
메틸 4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)부타노에이트 (250 mg, 0.66 mmol)의 0℃ 용액에 LiAlH4 (DCM 중 1 M 용액 0.657 mL, 0.657 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, EtOAc에 이어서 포화 수성 NaSO4 (1 mL)의 적가로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 100% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (230 mg, 99% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 58
5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄-1,2-디올
Figure pct00282
58A. 4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄알
Figure pct00283
DCM (3 mL) 중 4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄-1-올 (150 mg, 0.426 mmol)의 0℃ 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (217 mg, 0.511 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3-Na2S2O3의 수성 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 40% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (120 mg, 80% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00284
58B. 4-(펜트-4-에닐)-1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄
Figure pct00285
THF (8 mL) 중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (236 mg, 0.66 mmol)의 0℃ 혼합물에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M 용액 0.27 mL, 0.66 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, THF (2 mL) 중 4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄알 (116 mg, 0.33 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 30% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (94 mg; 81% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 58
THF (1 mL) 중 4-(펜트-4-엔-1-일)-1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄 (27 mg, 0.077 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (13.61 mg, 0.116 mmol)에 이어서 OsO4 (물 중 4.5% 용액 11 μL, 1.6 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2SO3의 첨가로 켄칭한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 25% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하였다. 생성된 정제된 생성물 (그러나 TFA와의 반응으로부터의 트리플루오로아세테이트 에스테르에 의해 오염됨)을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 1N 수성 NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (3 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 100% EtOAc:헥산의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (13 mg, 43% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 59 및 60
S-5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄-1,2-디올 및
R-5-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜탄-1,2-디올
Figure pct00288
실시예 58 (라세미체)을 키랄 정제용 HPLC (키랄셀(CHIRALCEL)® OD-H, 21 x 250 mm, 5 μm 칼럼; 210 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분, 120 Bar, 40℃; 이동상: 20% EtOH, 80% CO2; 주입: 0.5 mL의 12 mg/mL)에 의해 분리하여 키랄 정제용 HPLC 상에서 보다 빠르게 이동하는 이성질체로서 실시예 59를 수득하였다. 실시예 59에 대한 분석: 키랄팩® AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm. 이동상: 30% EtOH-헵탄 (1:1) / 70% CO2, 유량 = 40 mL/분, 100 Bar, 35℃; 파장: 220 nm.
Figure pct00289
키랄 정제용 HPLC 상에서 보다 천천히 이동하는 이성질체로서 실시예 60을 단리하였다. 실시예 60에 대한 분석: 키랄팩® AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm. 이동상: 30% EtOH-헵탄 (1:1) / 70% CO2, 유량 = 40 mL/분, 100 Bar, 35℃; 파장: 220 nm. 순도 = 99.5%, 99.0% ee.
Figure pct00290
실시예 61
2-(2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸) 시클로프로판카르복실산
Figure pct00291
61A. 메틸 2-(2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00292
Et2O (80 mL), 40% 수성 KOH (20 mL, 140 mmol) 및 물 (10 mL)의 격렬히 교반하는 혼합물에 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (6.0 g, 20.4 mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 교반을 멈추고, 수성 층을 분리하였다. 에테르성 층을 KOH 펠릿 (2x)으로 건조시켰다. Et2O (40 mL) 중 디아조메탄 용액의 ~절반을 THF (20 mL) 중 (E)-메틸 5-(1-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로 [2.2.2]옥탄-4-일) 펜트-2-에노에이트 (2.5 g, 6.24 mmol)의 0℃ 용액과 혼합하였다. THF (2 mL) 중 Pd(OAc)2 (0.08 g, 0.36 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 에테르성 디아조메탄 용액 (40 mL)의 나머지를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. 4회의 상기 반응으로부터 합한 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 0%에서 50% EtOAc/헥산의 구배)하여 표제 화합물 (8.3 g, 20.0 mmol, 99% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 61
MeOH (3 mL) 중 메틸 2-(2-(1-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트 (120 mg, 0.29 mmol) 및 1N 수성 NaOH (1.45 mL, 1.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (110 mg, 0.26 mmol, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 62
N-((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸) 시클로프로판카르복스아미드 (단일 거울상이성질체; 나타낸 절대 입체화학은 임의적임)
Figure pct00295
DMF (1 mL) 중 2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실산 (실시예 15; 10 mg, 0.025 mmol)의 용액에 3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (8.3 mg, 0.061 mmol)에 이어서 EDC (10 mg, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 4-DMAP (0.3 mg, 2.6 μmol) 및 iPr2NEt (0.018 mL, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (8 mg, 0.061 mmol) 및 EDC (10 mg, 0.051 mmol)를 더 첨가하고, 반응물을 밤새 교반한 다음, 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 20분에 걸쳐 25% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.9 mg, 40% 수율; LC/MS에 의한 96.7% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 63
2-(2-(1-(3-플루오로-5-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판-카르복실산
Figure pct00297
63A. 2-(1-(3-플루오로-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00298
메탄술포닐 클로라이드 (0.100 mL, 1.28 mmol)를 DCM (5 mL) 중 2-(1-(3-플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올 (36G; 0.373 g, 1.06 mmol) 및 TEA (0.46 mL 3.19 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl 및 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 다시 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (0.456 g, 1.06 mmol, 100% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
63B. 3-(1-(3-플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)프로판니트릴
Figure pct00299
DMSO (10 mL) 중 2-(1-(3-플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸 메탄술포네이트 (0.45 g, 1.05 mmol), NaCN (0.309 g, 6.30 mmol), 및 Bu4NI (0.039 g, 0.105 mmol)의 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (3x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 크로마토그래피 (SiO2; 10분에 걸쳐 0%에서 30% EtOAc/헥산의 구배)하여 표제 화합물 (0.348 g, 0.968 mmol, 92% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00300
63C. 3-(1-(3-플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)프로판알
Figure pct00301
DIBAL-H (헵탄 중 1.0 M 용액 1.45 mL, 1.452 mmol)를 DCM (100 mL) 중 3-(1-(3-플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시) 페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일) 프로판니트릴 (0.348 g, 0.968 mmol)의 -78℃ 용액에 적가한 다음, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 셀라이트® (50 g)를 첨가하고, 반응을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반한 후, MgSO4 (30 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 DCM (4x)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 크로마토그래피 (SiO2; 15분에 걸쳐 0%에서 50% EtOAc/헥산의 구배)하여 표제 화합물 (0.33 g, 0.911 mmol, 94% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00302
63D. (E)-메틸 5-(1-(3-플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트
Figure pct00303
MeCN (5 mL) 중 트리메틸 포스포노아세테이트 (0.209 mL, 1.45 mmol), DBU (0.218 mL, 1.45 mmol) 및 LiCl (0.061 g, 1.45 mmol)의 0℃ 혼합물을 N2 하에 30분 동안 교반한 후, MeCN (5 mL) 중 3-(1-(3-플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판알 (0.35 g, 0.966 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 희석한 다음, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 크로마토그래피 (SiO2; 20분에 걸쳐 0%에서 50% EtOAc/헥산의 구배)하여 표제 화합물 (0.30 g, 0.717 mmol, 74.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00304
63E. 메틸 2-(2-(1-(3-플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00305
Et2O (10 mL), 40% 수성 KOH (2 mL, 14.0 mmol) 및 물 (2 mL)의 격렬히 교반하는 0℃ 2상 용액에 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (0.844 g, 2.87 mmol)을 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가의 완결시에, 에테르 층을 분리하고, KOH 펠릿으로 건조시켰다. 내용물을 5분 동안 정치하도록 둔 다음, 새로운 KOH 펠릿 상에서 재건조시켰다. 디아조메탄 용액 5 mL (총 부피의 ~50%)에 THF (2 mL) 중 (E)-메틸 5-(1-(3-플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)펜트-2-에노에이트 (0.3 g, 0.717 mmol)의 0℃ 용액을 첨가하였다. THF (2 mL) 중 PdOAc2 (0.016 g, 0.072 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하고, 반응을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 디아조메탄 용액 (~5 mL)의 나머지를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반한 다음, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 크로마토그래피 (SiO2; 10분에 걸쳐 0%에서 30% EtOAc/헥산의 구배)하여 표제 화합물 (0.26 g, 0.601 mmol, 84% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00306
63F. 메틸 2-(2-(1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸) 시클로프로판 카르복실레이트
Figure pct00307
MeOH (5 mL) 중 메틸 2-(2-(1-(3-플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시) 페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트 (260 mg, 0.601 mmol) 및 PPTS (30.2 mg, 0.120 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 크로마토그래피 (SiO2; 10분에 걸쳐 0%에서 30% EtOAc/헥산의 구배)하여 표제 화합물 (160 mg, 0.459 mmol, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00308
라세미 63F의 2종의 거울상이성질체를 키랄 분리 (기기: 베르게르 멀티그램(Berger Multigram) II; 칼럼: 키랄팩® AD-H, 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 30% MeOH/70% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: MeOH-MeCN 중 51 mg/mL의 0.5 mL)에 의해 분리하여 개별 거울상이성질체 A (75 mg, 0.215 mmol, 46.9% 수율) 및 B (71 mg, 0.204 mmol, 44.4% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1번째 용리 거울상이성질체: A[α] = +84.68° (MeOH 중 0.035% w/v) @ 589; 2번째 용리 거울상이성질체 B: [α] = -62.17° (MeOH 중 0.0017% w/v) @ 589 nm.
실시예 63 (단일 거울상이성질체; 절대 입체화학은 결정되지 않음)
Figure pct00309
DCM (3 mL) 중 메틸 2-(2-(1-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)에틸)시클로프로판 카르복실레이트 (63G 거울상이성질체 A; 35 mg, 0.100 mmol), 페닐보론산 (12.3 mg, 0.100 mmol), Cu(OAc)2 (21.9 mg, 0.121 mmol), TEA (0.140 mL, 1.01 mmol), 피리딘 (0.081 mL, 1.01 mmol), 및 4A 분자체 (5 g)의 혼합물을 실온에서 공기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 생성물 페닐 에테르 에스테르에 THF (2 mL) 중 1N 수성 NaOH (1.01 mL, 1.01 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 0.092 mmol, 91% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 64
2-(2-(1-(3-플루오로-5-(3-플루오로페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸) 시클로프로판카르복실산 (단일 거울상이성질체; 절대 입체화학은 결정되지 않음)
Figure pct00311
63F 거울상이성질체 A로부터 실시예 63의 합성에 대한 것과 동일한 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였으며, 단 페닐보론산 대신에 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물 (41 mg, 0.088 mmol, 88% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 65
2-(2-(1-(3-(3-플루오로페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4 일)에틸)시클로프로판 카르복실산
Figure pct00313
65A 및 65B: 메틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판 카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2; 도시된 절대 입체화학은 임의의 방식임)
Figure pct00314
MeOH (50 mL) 중 메틸 2-(2-(1-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트 (61A; 8.8 g, 21.2 mmol), 및 PPTS (1.07 g, 4.25 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 크로마토그래피 (SiO2; 20분에 걸쳐 0%에서 30% EtOAc/헥산 구배)하여 메틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트 (라세미체; 7.0 g, 21.2 mmol, 100% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00315
상기 라세미체를 키랄 정제용 HPLC (기기 = 베르게르 멀티그램 II SFC; 칼럼: 키랄팩® AD-H, 30 x 250 mm, 5 μ; 이동상: 20% MeOH / 80% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: 1.0 mL의 ~150 mg/mL)에 의해 분리하여 실시예 65A (2.35 g, 7.11 mmol, 45% 수율; [α] = +60.6° (DCM 중 1.8%) @ 589 nm) 및 실시예 65B (2.34 g, 7.08 mmol, 45% 수율; [α] = -72.2° (DCM 중 1.0%) @ 589 nm)를 오일로서 수득하였다.
실시예 65
DCM (2 mL) 중 메틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로-프로판카르복실레이트 (실시예 65B; 27 mg, 0.082 mmol), (3-플루오로페닐)보론산 (11 mg, 0.082 mmol), Cu(OAc)2 (18 mg, 0.098 mmol), TEA (0.11 mL, 0.82 mmol), 피리딘 (0.066 mL, 0.82 mmol), 및 4A 분자체 (5 g)의 혼합물을 실온에서 공기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 3-플루오로페닐 에테르 에스테르 생성물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 NaOH (1.23 mL, 1.23 mmol)와 함께 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시킨 다음, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 0.064 mmol, 78% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 66
2-(2-(1-(3-이소부톡시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실산 (단일 거울상이성질체)
Figure pct00317
DMF (1 mL) 중 메틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로-프로판 카르복실레이트 (실시예 65B; 28 mg, 0.085 mmol), 1-아이오도-2-메틸프로판 (0.020 mL, 0.17 mmol), 및 K2CO3 (59 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 이소부틸 에테르 에스테르 생성물을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 1M 수성 LiOH (0.85 mL, 0.85 mmol)와 함께 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 4분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 0.058 mmol, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 67
2-(2-(1-(3-(3-메톡시페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로-프로판카르복실산 (단일 거울상이성질체)
Figure pct00319
실시예 65의 합성에 사용된 것과 동일한 2-단계 순서를 사용하여 메틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸) 시클로프로판카르복실레이트 (실시예 65B; 25 mg, 0.076 mmol) 및 (3-메톡시페닐) 보론산 (12 mg, 0.076 mmol)으로부터 실시예 67을 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 4분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 0.063 mmol, 84% 수율)을 담갈색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 68
N-((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복스아미드 (단일 거울상이성질체; 나타낸 절대 입체화학은 임의적임)
Figure pct00321
α,β-시클로프로필 산의 반대 거울상이성질체 (즉, 실시예 14; 10 mg; 0.025 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 62에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (8 mg; 무색 오일)을 합성하였다.
Figure pct00322
실시예 69
N-에틸-2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸) 시클로프로판카르복스아미드 (단일 거울상이성질체; 나타낸 절대 입체화학은 임의적임)
Figure pct00323
α,β-시클로프로필 산의 반대 거울상이성질체 (즉, 실시예 14; 10 mg; 0.025 mmol)를 에틸아민 (THF 중 2 M 용액 0.025 mL; 0.05 mmol)과 함께 사용한 것을 제외하고는 실시예 62에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (8 mg; 무색 오일)을 합성하였다.
Figure pct00324
실시예 70
2-(2-(1-(3-(3-히드록시페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸) 시클로프로판카르복실산 (단일 거울상이성질체; 나타낸 절대 입체화학은 임의적임)
Figure pct00325
70A. 메틸 2-(2-(1-(3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페녹시)페닐)-2-옥사비시클로 [2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00326
DCM (10 mL) 중 메틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판- 카르복실레이트 (65B; 360 mg, 1.09 mmol), (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)보론산 (340 mg, 1.348 mmol), Cu(OAc)2 (237 mg, 1.31 mmol), TEA (1.52 mL, 10.9 mmol), 피리딘 (0.88 mL, 10.9 mmol), 및 4A 분자체 (5 g)의 혼합물을 실온에서 공기 하에 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 EtOAc (15 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 크로마토그래피 (SiO2; 10분에 걸쳐 0%에서 30% EtOAc/헥산의 구배)하여 표제 화합물 (570 mg, 1.06 mmol, 97% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00327
실시예 70
MeOH (1 mL)/THF (1 mL) 중 메틸 2-(2-(1-(3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페녹시) 페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트 (70A; 32 mg, 0.060 mmol) 및 1M 수성 NaOH (0.060 mL, 0.060 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 반응을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 조 오일을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 5:95 MeCN: 물; 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 95:5 MeCN: 물; 구배: 10분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 0.046 mmol, 76% 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00328
실시예 71-74를 중간체 페놀 65B 및 적절한 상응하는 치환된 아릴 보론산으로부터 실시예 65에 대한 것과 동일한 프로토콜에 따라 합성하였다.
Figure pct00329
실시예 75-78을 중간체 페놀 7F 및 적절한 상응하는 치환된 아릴 보론산으로부터 실시예 39-45에 대한 것과 동일한 프로토콜에 따라 합성하였다.
Figure pct00330
실시예 79-86을 중간체 페놀 36I 및 적절한 상응하는 치환된 아릴 보론산으로부터 실시예 55에 대한 것과 동일한 프로토콜에 따라 합성하였다.
Figure pct00331
Figure pct00332
실시예 87-89를 실시예 65에 대한 것과 동일한 프로토콜에 따라 합성하였다. 이들 합성에 사용된 페놀 중간체는 적절한 상응하는 치환된 아릴 보론산과 조합된 tert-부틸 2-(2-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로 [2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트이었다. tert-부틸 2-(2-(1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트를 36I의 합성에 대한 것과 동일한 합성 순서를 사용하여 2-(5-브로모-2-플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란으로부터 합성하였다.
Figure pct00333
실시예 90-93을 실시예 65에 대한 것과 동일한 프로토콜에 따라 합성하였다. 이들 합성에 사용된 페놀 중간체는 적절한 상응하는 치환된 아릴 보론산과 조합된 tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시-5-메톡시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트이었다. tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시-5-메톡시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트를 36I의 합성에 대한 것과 동일한 합성 순서를 사용하여 2-(3-브로모-5-메톡시페녹시)테트라히드로-2H-피란으로부터 합성하였다.
Figure pct00334
실시예 94
2-(2-(1-(3-플루오로-5-(3-플루오로-4-메틸페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)-N-히드록시아세트아미드
Figure pct00335
94A. 2-(2-(1-(3-플루오로-5-(3-플루오로-4-메틸페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)아세트아미드
Figure pct00336
THF (1 mL)/DMF (1 mL) 중 2-(2-(1-(3-플루오로-5-(3-플루오로-4-메틸페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산 (23 mg, 0.053 mmol), HOBT (10 mg, 0.064 mmol), EDC (12 mg, 0.064 mmol)의 혼합물에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (7.5 mg, 0.064 mmol) 및 TEA (0.074 mL, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 10% 수성 시트르산 (5 mL), 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (오일)을 크로마토그래피 [SiO2; EtOAc/헥산 (10분에 걸쳐 0%에서 50%)의 구배]하여 표제 화합물 (27 mg, 0.051 mmol, 96% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00337
94. 2-(2-(1-(3-플루오로-5-(3-플루오로-4-메틸페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)-N-히드록시아세트아미드
Figure pct00338
파트 A 화합물 (27 mg, 0.051 mmol) 및 포름산 (1 mL, 26.1 mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 0.028 mmol, 56% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00339
실시예 95
2-(2-(1-(3,4-디플루오로-5-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시) 아세트산
Figure pct00340
95A. 2-(5-브로모-2,3-디플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란
Figure pct00341
DCM (10 mL) 중 5-브로모-2,3-디플루오로페놀 (2.75 g, 13.16 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (2.39 mL, 26.3 mmol) 및 PPTS (0.165 g, 0.658 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 분석용 HPLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 조 유성 생성물을 크로마토그래피 [SiO2; EtOAc/헥산 (15분에 걸쳐 0%에서 20%)의 연속 구배]하여 표제 화합물 (2.5 g, 8.5 mmol, 65% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00342
95B. (3,4-디플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)마그네슘 브로마이드
Figure pct00343
THF (10 mL) 중 실시예 95A [2-(5-브로모-2,3-디플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란] (600 mg, 2.047 mmol), Mg (60 mg, 2.456 mmol), 및 I2 (5 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 N2 하에 환류 하에 5시간 동안 교반하여 표제 화합물 (2.05 mmol, 100% 수율)을 갈색 용액으로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 직접 사용하였다.
95C. (1-(3,4-디플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00344
-78℃에서 THF (10 mL) 중 조 실시예 95B (3,4-디플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)마그네슘 브로마이드 (2.05 mmol)의 용액에 THF (10 mL) 중 실시예 1E (4-옥소시클로헥산-1,1-디일)비스 (메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (0.70 g, 1.50 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 분말 NaOH (0.60 g, 15.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 24시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 빙수와 EtOAc (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL x 3)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 [SiO2; EtOAc/헥산 (14분에 걸쳐 0%에서 30%)의 연속 구배]하여 표제 화합물 (0.20 g, 0.39 mmol, 26% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00345
95D. 2-(1-(3,4-디플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세토니트릴
Figure pct00346
37A로부터의 실시예 37B의 합성과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.137 g, 0.377 mmol, 96% 수율).
Figure pct00347
95E. 2-(1-(3,4-디플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-4-일)아세트알데히드
Figure pct00348
37B로부터의 실시예 37C의 합성과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.12 g, 0.33 mmol, 87% 수율).
Figure pct00349
95F. 2-(1-(3,4-디플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올
Figure pct00350
37C로부터의 실시예 37D의 합성과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.081 g, 0.22 mmol, 67% 수율).
Figure pct00351
95G. tert-부틸 2-(2-(1-(3,4-디플루오로-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00352
6B (실시예 6의 합성의 끝에서 두 번째 단계)로부터의 tert-부틸 2-(2-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트의 합성과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (74 mg, 0.15 mmol, 70% 수율).
Figure pct00353
95H. tert-부틸 2-(2-(1-(3,4-디플루오로-5-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00354
표제 화합물을 실시예 7F의 합성과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (41 mg, 0.10 mmol, 67% 수율).
Figure pct00355
95. 2-(2-(1-(3,4-디플루오로-5-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00356
피리딘-3-보론산 대신에 (4-플루오로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21의 합성과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 담황색빛 오일로서 수득하였다 (29 mg, 0.065 mmol, 65% 수율).
Figure pct00357
실시예 96
2-(((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)옥시)메틸) 시클로프로판카르복실산
Figure pct00358
96A. 1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르브알데히드
Figure pct00359
DMSO (0.50 mL, 7.04 mmol)를 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2M 용액 1.76 mL, 3.52 mmol)에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, DCM (10 mL) 중 실시예 5A [(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올] (0.91 g, 2.93 mmol)의 용액을 적가하였다. 15분 후, TEA (2.04 mL, 14.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl (3 x 10 mL), 물 (10 mL), 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 [SiO2; EtOAc/헥산 (12분에 걸쳐 0%에서 50%)의 연속 구배]하여 표제 화합물 (0.89 g, 2.89 mmol, 98% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00360
96B. 2,2,6,6-테트라메틸-1-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)옥시) 피페리딘-4-올
Figure pct00361
iPrOH (7 mL)/물 (0.6 mL) 중 96A [1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르브알데히드] (452 mg, 1.47 mmol), 4-히드록시-TEMPO (252 mg, 1.47 mmol), Cu(I)Cl (15 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 30% 수성 H2O2 (0.299 mL, 2.93 mmol)에 5시간에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 물 (3 mL x 3)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (107 mg, 0.237 mmol, 16% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 부산물 1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실산 (117 mg, 0.361 mmol, 25% 수율)을 또한 회수하였다.
Figure pct00362
96C. 1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-올
Figure pct00363
THF (1 mL)/물 (0.5 mL) 중 96B [2,2,6,6-테트라메틸-1-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)옥시)피페리딘-4-올] (140 mg, 0.310 mmol), 활성화된 아연 분진 (203 mg, 3.10 mmol), 및 HOAc (3.55 mL, 62.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 [SiO2; EtOAc/헥산 (10분에 걸쳐 0%에서 50%)의 연속 구배]하여 표제 화합물 (62 mg, 0.209 mmol, 68% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00364
96D. (E)-메틸 4-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)옥시)부트-2-에노에이트
Figure pct00365
DCM (0.5 mL) 중 96C [1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-올] (63 mg, 0.213 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (0.075 mL, 0.64 mmol), 2,6-디-tert-부틸피리딘 (0.334 mL, 1.49 mmol), 및 AgOTf (164 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 3일 동안 교반하였다. LC-MS는 생성물의 존재를 나타내었고, 반응물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 [SiO2; EtOAc/헥산 (10분에 걸쳐 0%에서 10%)의 연속 구배]하여 표제 화합물 (42 mg, 0.106 mmol, 50% 수율)을 오일로서 수득하였다.
96. 2-(((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)옥시)메틸) 시클로프로판카르복실산
Figure pct00367
0℃에서 DMSO (3 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (297 mg, 1.35 mmol) 및 광유 중 60% NaH (54 mg, 1.35 mmol)의 혼합물에 Ar 하에 건조 DMSO (1 mL) 중 실시예 96D [(E)-메틸 4-((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)옥시) 부트-2-에노에이트] (41 mg, 0.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 반응을 물로 켄칭하고, 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 50% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.9 mg, 4.34 μmol, 4% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00368
실시예 97
트랜스-2-(((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메톡시)메틸) 시클로프로판 카르복실산
Figure pct00369
97A. 트랜스-메틸 2-(((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메톡시)메틸) 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00370
CH2Cl2 (0.6 mL) 중 0℃의 실시예 5A 화합물 (30 mg, 0.068 mmol)의 2,6-디-tert-부틸피리딘 (0.046 mL, 0.20 mmol) 및 AgOTf (52 mg, 0.20 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 트랜스-메틸 2-(브로모메틸)시클로프로판 카르복실레이트 (39 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00371
97B. 트랜스-메틸 2-(((1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메톡시)메틸) 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00372
조 97B 화합물에 THF (0.5 mL), MeOH (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 KOH (0.19 g, 3.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH = ~2-3으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드(XBridge Shield) RP18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 5:95 아세토니트릴: 물; 이동상 B: 10-mM NH4OAc를 함유하는 95:5 아세토니트릴: 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발에 의해 농축시켰다 (백색 고체, 11 mg, 실시예 5A 화합물로부터 38% 수율).
Figure pct00373
분석용 LC/MS 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 10 mM NH4OAc을 함유하는 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 10 mM NH4OAc를 함유하는 95:5 MeCN:H2O; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 98 (단일 거울상이성질체; 절대 입체화학은 결정되지 않음, 임의적으로 도시함)
Figure pct00374
실시예 99 (단일 거울상이성질체; 절대 입체화학은 결정되지 않음, 임의적으로 도시함).
Figure pct00375
라세미 실시예 97의 2종의 개별 거울상이성질체를 키랄 정제용 HPLC (기기: PIC 솔루션(PIC Solution) 200 SFC; 칼럼: 키랄팩® OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μ; 이동상: 15%IPA-0.1%FA / 85% CO2; 유량 조건: 45 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm; 주입 세부사항: ACN:EtOH(1:1) 중 4 mg/mL의 0.5 mL)에 의해 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 실시예 98 (2.3 mg, 순도 = 96%)로서 지정하였다: > 99% ee. 제2 용리 거울상이성질체를 실시예 99 (2.9 mg, 순도 = 96%)로서 지정하였다: 98.2% ee.
실시예 100
2-(2-(4-(3-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에톡시) 아세트산
Figure pct00376
100A. 에틸 4-메틸렌-1-(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐) 시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00377
n-BuLi (헥산 중 2.5 M 용액 3.33 mL; 8.32 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중 디시클로헥실아민 (1.65 mL, 8.32 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 (2 mL) 중 에틸 4-메틸렌시클로헥산카르복실레이트 (실시예 30A 화합물; 1.18 g, 7.04 mmol)의 용액을 리튬 디시클로헥실아미드의 용액에 천천히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, 톨루엔 (1 mL) 중 디-μ-브로모비스(트리-tert-부틸포스피노)디팔라듐 (I) (25 mg, 0.032 mmol)을 N2로 퍼징하고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 최종적으로, 톨루엔 (5 mL) 중 2-(3-브로모페녹시)테트라히드로-2H-피란 (2.0 g, 7.78 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 셀라이트®의 패드로 여과하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2; 100:0에서 60:40 헥산/EtOAc의 연속 구배)하여 표제 화합물 (2.4 g, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00378
100B. (4-메틸렌-1-(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)시클로헥실) 메탄올
Figure pct00379
LiAlH4 (THF 중 1.0 M 용액 7.22 mL, 7.22 mmol)를 THF (30 mL) 중 파트 A 화합물 (2.35 g, 6.02 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 물 (5 mL) 및 MeOH (3 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 희석하고, 1N 수성 HCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 100:0에서 60:40 헥산/EtOAc의 연속 구배)하여 표제 화합물 (1.79 g, 85% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00380
100C. (6-(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)메탄올
Figure pct00381
아세톤 (12 mL) 및 물 (12 mL) 중 파트 B 화합물에 N-브로모 숙신이미드 (0.911 g, 5.12 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 3부분으로 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 브로모히드린 생성물을 MeOH (5 mL) 및 몇 방울의 물 중에 용해시킨 후, 고체 NaOH (0.195 g, 4.88 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거한 다음, DCM (20 mL)으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2; 100:0에서 0:100 헥산/EtOAc의 연속 구배)하여 표제 화합물 (0.84 g, 47% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 이 물질은 부분입체이성질체의 ~70:30 혼합물이었다.
100D. (4-(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올
Figure pct00382
DCM (10 mL) 중 파트 C 화합물 (0.84 g, 2.30 mmol) 및 TsOH.H2O (0.022 g, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 100:0에서 0:100 헥산/EtOAc의 연속 구배)하여 표제 화합물 (0.588 g, 70% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00383
100E. 4-(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드
Figure pct00384
DCM (8 mL) 중 파트 D 화합물 (0.60 g, 1.65 mmol) 및 NaHCO3 (1.38 g, 16.5 mmol)의 0℃ 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.838 g, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 100:0에서 40:60 헥산/EtOAc의 연속 구배)하여 표제 화합물 (0.41 g, 69% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00385
100F. 트리메틸(2-((3-(1-비닐-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)페녹시)메톡시)에틸) 실란
Figure pct00386
n-BuLi (헥산 중 2.5M 용액 0.66 mL; 1.66 mmol)를 THF (7 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.591 g, 1.66 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 파트 E 화합물 (0.40 g, 1.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 100:0에서 60:40 헥산/EtOAc의 연속 구배)하여 표제 화합물 (0.241 g, 54.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00387
100G. 2-(4-(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에탄올
Figure pct00388
THF (3 mL) 중 파트 F 화합물 (200 mg, 0.555 mmol)의 0℃ 용액에 보란 디메틸 술피드 복합체 (THF 중 2.0 M 용액 0.56 mL, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 수성 NaOH (1 N 용액 1.7 mL, 1.7 mmol) 및 30% 수성 H2O2 (0.23 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 100:0에서 50:50 헥산/EtOAc의 연속 구배)하여 표제 화합물 (110 mg, 52% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00389
100H. tert-부틸 2-(2-(4-(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-2-옥사비시클로 [2.2.2]옥탄-1-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00390
KOtBu (0.79 g, 7.04 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중 파트 G 화합물 (0.533 g, 1.41 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, t-부틸 2-브로모아세테이트 (0.62 mL, 4.22 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 100:0에서 50:50 헥산/EtOAc의 연속 구배)하여 표제 화합물 (0.403 g, 58% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00391
100I. tert-부틸 2-(2-(4-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00392
HCl (디옥산 중 4N 용액 0.41 mL; 1.64 mmol)을 DCM (2 mL) 중 파트 H 화합물 (0.40 g, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.253g 86% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00393
100J. tert-부틸 2-(2-(4-(3-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-1-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00394
DCM (1.5 mL) 중 파트 I 화합물 (17 mg, 0.05 mmol), 3-플루오로-4-메톡시페닐 보론산 (16 mg, 0.09 mmol), Cu(II)OAc2 (26 mg, 0.14 mmol), 피리딘 (38 μL, 0.47 mmol), Et3N (19.6 μL, 0.14 mmol), 및 4A 분자체 (60 mg)의 혼합물을 공기 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5 μ; 30 x 100 mm 칼럼; 220 nM에서 검출; 유량 = 40mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 40% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지, 여기서 A = 10:90:0.1 MeOH-H2O-TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH-H2O-TFA)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 53% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00395
실시예 100. 2-(2-(4-(3-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에톡시)아세트산
Figure pct00396
DCM (1 mL) 중 파트 J 화합물 (12 mg, 0.03 mmol) 및 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5 μ; 30 x 100 mm 칼럼; 220 nM에서 검출; 유량 = 40mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 40% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지, 여기서 A = 10:90:0.1 MeOH-H2O-TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH-H2O-TFA)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (8.5 mg, 23% 수율)을 회백색 검로서 수득하였다.
Figure pct00397
실시예 101-107을 중간체 페놀 실시예 100I로부터의 실시예 100의 합성과 동일한 일반적 2-단계 프로토콜을 사용하여 합성하였다 (적절한 상응하는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과의 찬-람(Chan-Lam) 커플링에 이어서, 에스테르 탈보호에 의해).
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
실시예 108. 2-(2-(4-(3-플루오로-5-(3-플루오로-4-메틸페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에톡시)아세트산
Figure pct00401
실시예 100A의 실시예 100으로의 전환과 동일한 반응 순서 (2-(3-브로모페녹시)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)테트라히드로-2H-피란을 사용한 것을 제외함)를 사용하여 실시예 108을 합성하였다.
Figure pct00402
실시예 109. 2-(2-(4-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에톡시)아세트산
Figure pct00403
4-아이오도피리딘 대신에 2-아이오도피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14를 합성하는데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 109를 실시예 5 파트 1로부터 제조하였다.
Figure pct00404
실시예 110. 2-(3-(4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로폭시)아세트산
Figure pct00405
110A. 2-(4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00406
DCM (2 mL) 중 실시예 31 파트 C 화합물 (82 mg, 0.253 mmol) 및 Et3N (0.11 mL, 0.76 mmol)의 0℃ 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.024 mL, 0.30 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N 수성 HCl, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (100 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00407
110B. 3-(4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판니트릴
Figure pct00408
DMSO (3 mL) 중 110A 화합물 (100 mg, 0.25 mmol) 및 NaCN (61 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 1N 수성 HCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2; 100:0에서 50:50 헥산/EtOAc의 연속 구배)하여 표제 화합물 (62 mg, 75% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00409
110C. 3-(4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판알
Figure pct00410
DCM (2 mL) 중 110B 화합물 (62 mg, 0.19 mmol)의 -78℃ 용액에 DIBAL-H (톨루엔 중 1M 용액 0.24 mL; 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트® (300 mg)를 첨가하고, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트® 및 MgSO4의 1:1 혼합물을 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 100:0에서 0:100 헥산/EtOAc의 연속 구배)하여 표제 화합물 (34 mg, 54% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00411
110D. 3-(4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판-1-올
Figure pct00412
DCM (2 mL) 중 110C 화합물 (35 mg, 0.10 mmol)의 -78℃ 용액에 DIBAL-H (톨루엔 중 1M 용액 0.16 mL; 16 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaH4Cl로 켄칭하고, 셀라이트® (200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트® 및 MgSO4의 1:1 혼합물을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (22 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00413
110E. tert-부틸 2-(3-(4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로폭시) 아세테이트
Figure pct00414
tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.026 mL, 0.18 mmol)를 톨루엔 (1 mL) 중 110D 화합물 (20 mg, 0.06 mmol) 및 KOtBu (33 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 초음파처리한 다음, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N 수성 HCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5 μ; 30 x 100 mm 칼럼; 220 nM에서 검출; 유량 = 40mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 40% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지, 여기서 A = 10:90:0.1 MeOH-H2O-TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH-H2O-TFA)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 39% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00415
실시예 110. 2-(3-(4-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로폭시)아세트산
Figure pct00416
DCM (1.5 mL) 중 110E 화합물 (10.5 mg, 0.02 mmol) 및 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5 μ; 30 x 100 mm 칼럼; 220 nM에서 검출; 유량 = 40mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 0% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지, 여기서 A = 10:90:0.1 ACN-H2O-TFA 및 B = 90:10:0.1 ACN-H2O-TFA)을 이용하여 정제하여 표제 화합물 (7.5 mg, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00417
실시예 111. 2-(2-(4-(3-(시클로헥실옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에톡시) 아세트산
Figure pct00418
111A. tert-부틸 2-(2-(4-(3-(시클로헥실옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00419
DMF (0.8 mL) 중 실시예 5 파트 1 화합물 (20 mg, 0.06 mmol) 및 아이오도시클로헥산 (116 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 NaH (4.4 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 몇 방울의 물로 켄칭하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5 μm; 30 x 100 mm 칼럼; 220 nM에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 0% B에서 100% B + 100%에서 5분 유지 B, 여기서 A = 10:90:0.1 ACN-H2O-TFA 및 B = 90:10:0.1 ACN-H2O-TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 29% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00420
실시예 111. 2-(2-(4-(3-(시클로헥실옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에톡시)아세트산
Figure pct00421
DCM (1 mL) 중 111A 화합물 (7 mg, 0.016 mmol) 및 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5 μ; 30 x 100 mm 칼럼; 220 nM에서 검출; 유량 = 40mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 0% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지, 여기서 A = 10:90:0.1 ACN-H2O-TFA 및 B = 90:10:0.1 ACN-H2O-TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.5 mg, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00422
2-(3-브로모페녹시) 테트라히드로-2H-피란) 대신에 2-(3-브로모-6-플루오로-페녹시)테트라히드로-2H-피란을 사용한 것을 제외하고는 실시예 100A 화합물로부터의 실시예 100의 제조에 사용된 것과 동일한 합성 경로를 사용하여 실시예 112-114를 합성하였다.
Figure pct00423
실시예 115. 2-(2-(1-(3-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00424
중간체 페놀 7F로부터의 실시예 39-45의 합성에 대한 것과 동일한 2-단계 프로토콜을 사용하지만 6-메틸피리딘-3-일보론산으로 실시예 115를 합성하였다.
Figure pct00425
실시예 116. 2-(2-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시) 아세트산
Figure pct00426
116A. 2-브로모-6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘
Figure pct00427
N-메틸-2-피롤리디논 (10 mL) 중 3,4-디플루오로페놀 (1.55 g, 11.9 mmol), 2,6-디브로모피리딘 (2.82 g, 11.9 mmol), 및 Cs2CO3 (3.88 g, 11.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc (10 mL) 및 1N 수성 NaOH (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 12분에 걸쳐 0%에서 10% EtOAc/헥산의 연속 구배)하여 표제 화합물 (2.90 g, 10.1 mmol, 85% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였고, 이는 최종적으로 백색 고체가 되었다.
Figure pct00428
116B. (1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠- 술포네이트
Figure pct00429
실시예 37A의 합성과 유사한 절차를 사용하여 화합물 116A 및 4-옥소시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌)비스(4-메틸벤젠술포네이트로부터 (1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠 술포네이트를 제조하였다. 표제 화합물을 담황색빛 오일로서 수득하였다 (0.078 g, 0.156 mmol, 8% 수율).
Figure pct00430
116C. 2-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세토니트릴
Figure pct00431
실시예 37B의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 116B로부터 2-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세토니트릴을 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색빛 오일로서 수득하였다 (55 mg, 0.15 mmol, 99% 수율).
Figure pct00432
116D. 2-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트알데히드
Figure pct00433
실시예 37C의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 116C로부터 2-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트알데히드를 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (54 mg, 0.150 mmol, 97% 수율).
Figure pct00434
116E. 2-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올
Figure pct00435
실시예 37D의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 116D로부터 2-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올을 제조하였다. 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (42 mg, 0.116 mmol, 77% 수율).
Figure pct00436
실시예 116
톨루엔 (1 mL) 중 2-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄올 (42 mg, 0.116 mmol)의 용액에 Bu4NCl.H2O (10.3 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 수성 35% 수성 NaOH (0.15 mL)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.021 mL, 0.139 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, H2O (5 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 pH ~7까지 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 tert-부틸 에스테르 생성물을 HCO2H (0.5 mL)와 함께 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 카르복실산 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 2분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 그의 TFA 염으로서의 표제 화합물 (27 mg, 0.050 mmol, 43% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00437
실시예 117. 2-(2-(1-(3-(3-히드록시페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00438
117A. tert-부틸 2-(2-(1-(3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트
Figure pct00439
DCM (10 mL) 중 실시예 7F 화합물 [tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트] (350 mg, 0.97 mmol), (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)보론산 (244 mg, 0.97 mmol), Cu(OAc)2 (144 mg, 0.97 mmol), Et3N (98 mg, 0.97 mmol) 및 피리딘 (76 mg, 0.97 mmol), 4A 분자체 (1 g)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 0-40% EtOAc/헥산의 연속 구배)하여 표제 화합물을 담황색 오일 (380 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00440
실시예 117
1 mL MeOH 중 실시예 117A [tert-부틸 2-(2-(1-(3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트] (12 mg, 0.021 mmol)의 용액에 1N 수성 NaOH (0.105 mL, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 95:5 MeCN:물; 구배: 15분에 걸쳐 20-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 표제 생성물의 수율은 4.4 mg (51%)이었고, LCMS 분석에 의해 추정된 그의 순도는 96%이었다. 2회의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 10 mM 수성 NH4OAc를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 10 mM 수성 NH4OAc를 함유하는 95:5 MeCN:물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 95:5 MeCN:물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
Figure pct00441
실시예 118. (1R,2R)-2-(2-(1-(3-(3-에틸페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로- 프로판 카르복실산
Figure pct00442
118A. (1R,2R)-메틸 2-(2-(1-(3-(3-에틸페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로-프로판카르복실레이트
Figure pct00443
DCM (3 mL) 중 실시예 65B [(1R,2R)-메틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일) 에틸)시클로프로판카르복실레이트] (25 mg, 0.076 mmol), (3-에틸페닐)보론산 (15 mg, 0.098 mmol), Cu(OAc)2 (14 mg, 0.091 mmol), Et3N (0.105 mL, 0.757 mmol), 피리딘 (0.061 mL, 0.76 mmol) 및 4A 분자체 (0.5 g)의 혼합물을 공기의 분위기 하에 3일 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 0-40% EtOAc/헥산의 연속 구배)하여 표제 화합물을 무색 오일 (22 mg, 67%)로서 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 118
1 mL MeOH 중 실시예 65B 화합물 [(1R,2R)-메틸 2-(2-(1-(3-(3-에틸페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에틸)시클로프로판카르복실레이트] (22 mg, 0.051 mmol)의 용액에 1N 수성 NaOH (0.5 mL; 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시켰다 (MgSO4). 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 5:95 MeCN: 물; 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 95:5 MeCN:물; 구배: 10분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12.3 mg이었고, LCMS 분석에 의해 추정된 그의 순도는 100%이었다. 2회의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 10 mM 수성 NH4OAc를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 10 mM 수성 NH4OAc를 함유하는 95:5 MeCN:물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220nm에서 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 0.1% TFA에서 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 0.1% TFA에서 95:5 MeCN:물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
Figure pct00445
실시예 119. 2-(2-(1-(3-(3-에틸페녹시)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세트산
Figure pct00446
중간체 페놀 7F [tert-부틸 2-(2-(1-(3-히드록시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)에톡시)아세테이트]로부터의 실시예 39-45의 합성과 동일한 반응 순서를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 오일 (13 mg, 66%)로서 수득하였고, LCMS 분석에 의해 추정된 그의 순도는 96%이었다. 2회의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 10 mM 수성 NH4OAc를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 10 mM 수성 NH4OAc를 함유하는 95:5 MeCN:물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220nm에서 UV. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 5:95 MeCN:물; 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 95:5 MeCN:물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
Figure pct00447
실시예 120. 2-(3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로필) 시클로프로판 카르복실산
Figure pct00448
120A. 4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄알
Figure pct00449
DCM (3 mL) 중 실시예 57 화합물 [4-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄-1-올] (110 mg, 0.312 mmol)의 0℃ 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (159 mg, 0.375 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3-Na2S2O3를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 40% EtOAc/헥산의 연속 구배)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (60 mg, 55% 수율 및 98% 순도)
Figure pct00450
120B. (E)-메틸 6-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)헥스-2-에노에이트
Figure pct00451
트리메틸 포스포노아세테이트 (47 mg, 0.26 mmol) 및 DBU (39 mg, 0.26 mmol)를 MeCN (0.6 mL) 중 LiCl (11 mg; 0.26 mmol)의 0℃ 용액에 아르곤 하에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, MeCN (0.5 mL) 중 120A 화합물 [4-(1-(3-페녹시-페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)부탄알] (60 mg, 0.171 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 희석하고, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 40% EtOAc/헥산의 연속 구배)하여 표제 화합물을 백색 고체 (65 mg, 89%)로서 수득하였다.
Figure pct00452
120C. 메틸 2-(3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로필)시클로프로판 카르복실레이트
Figure pct00453
Et2O (5 mL) 및 40% 수성 KOH (3 mL)의 격렬히 교반하는 혼합물에 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (470 mg, 1.60 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. MNNG의 첨가의 완료 후에, 교반을 중지하고, 수성 층을 분리하였다. 에테르 층을 KOH 펠릿으로 5분 동안 2회 건조시킨 다음, THF (1 mL) 중 실시예 120B 화합물 [(E)-메틸 6-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)헥스-2-에노에이트] (65 mg, 0.160 mmol)의 용액에 부었다. THF (0.2 mL) 중 Pd(OAc)2 (3.6 mg, 0.016 mmol)를 후속적으로 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2; 0에서 40% EtOAc/헥산의 연속 구배)하여 표제 화합물을 무색 오일 (66 mg, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00454
실시예 120
1:1 THF:물 (2 mL) 및 MeOH (0.3 mL) 중 실시예 120C 화합물 [메틸 2-(3-(1-(3-페녹시페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로필)시클로프로판 카르복실레이트] (65 mg, 0.155 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (33 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, THF를 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 악시아 5 μ C18 30 x 100 mm 칼럼; 220 nm에서 검출; 유량 = 40 mL/분; 연속 구배 10분에 걸쳐 30% B에서 100% B + 100% B에서 5분 유지 시간, 여기서 A = 90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA 및 B = 90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00455

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00456

    상기 식에서,
    X는 독립적으로 CH2O 또는 OCH2이고;
    L1은 독립적으로 0-2개의 Rc로 치환된 탄화수소 링커, 0-2개의 Rc로 치환된 탄화수소-헤테로원자 링커, 또는 -(O)0-1-(CH2)1-3-(0-2개의 Rc로 치환된 C3-4 시클로알킬)-(CH2)0-2-이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, CO, S(O)p, NH, N(C1-4 알킬), CONH, NHCO 및 NHCO2로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
    R1은 C6-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환되고;
    R2는 OH, CO2H, -CONH(C1-4 알킬), -CONHOH, -CONHSO2Re, 및 -CONH-(CH2)0-3-(탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 각 경우에, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-4 할로알킬티오, 및 NO2로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 독립적으로 -L2-R5이고;
    L2는 결합, O, S, CH2, C(=O), 및 -OSO2로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, -(CH2)n-C3-6 카르보사이클 및 탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-4개의 Ra로 치환되고;
    Ra는 각 경우에, OH, CN, 할로겐, 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 각 경우에, H, C1-4 알킬, 및 -(CH2)0-2-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 할로겐, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는 각 경우에, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Re는 C1-4 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 독립적으로 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    L1이 독립적으로 0-1개의 Rc로 치환된 탄화수소 링커, 0-1개의 Rc로 치환된 탄화수소-헤테로원자 링커, 또는 -(O)0-1-(CH2)1-3-(0-1개의 Rc로 치환된 C3-4 시클로알킬)-(CH2)0-1-이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 O, CO, S(O)p, CONH, 및 NHCO2로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
    R1이 페닐, 인다닐, 나프틸, 및 탄소 원자 및 N, NRb, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-4개의 R3 및 0-1개의 R4로 치환되고;
    L2가 결합, O, S, CH2, 및 -OSO2로부터 독립적으로 선택되고;
    R5가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-4 할로알킬, 테트라히드로피라닐, -(CH2)n-(0-2개의 Ra로 치환된 C3-6 카르보사이클), 및 0-1개의 Ra로 치환된 피리딜로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00457

    상기 식에서,
    X는 독립적으로 CH2O 또는 OCH2이고;
    L1은 독립적으로 0-1개의 OH로 치환된 탄화수소 링커, 탄화수소-헤테로원자 링커 또는 -(O)0-1-(CH2)1-3-(시클로프로필)-(CH2)0-1-이며; 여기서 상기 탄화수소 링커는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고; 상기 탄화수소-헤테로원자 링커는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 1 내지 3개의 탄소 원자 및 O, CONH 및 NHCO2로부터 선택된 1개의 기를 갖고;
    R3은 각 경우에, 할로겐, CF3, OCF3, SCF3, NO2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬티오로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 독립적으로 -L2-R5이고;
    L2는 독립적으로 결합, O 또는 S이고;
    R5는 -(CH2)0-1-C4-6 시클로알킬, C5-6 시클로알케닐, 테트라히드로피라닐, 0-2개의 Ra로 치환된 피리딜, 및 -(CH2)n-(0-2개의 Ra로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 OH, CN, 할로겐, 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 (CH2)3-4, CH2CH2OCH2, CH2OCH2CH2, CH2CH2CH2OCH2, CH2CH2CH=CH, CH2CH=CHCH2, CH2CONHCH2, CH2NHCO2CH2,
    Figure pct00458
    으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4가 시클로펜테닐, -O-CH2-시클로부틸, -O-(CH2)0-1-시클로헥실, -O-테트라히드로피라닐, -O-피리딜, 및 -L3-(CH2)0-1-(0-2개의 Ra로 치환된 페닐)로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00459

    상기 식에서,
    X는 독립적으로 CH2O 또는 OCH2이고;
    L1은 (CH2)3-4, CH2CH2OCH2, CH2OCH2CH2, CH2CH2CH2OCH2, CH2CH2CH=CH, CH2CH=CHCH2, CH2CONHCH2, CH2NHCO2CH2,
    Figure pct00460
    으로부터 독립적으로 선택되고;
    L2는 독립적으로 O 또는 S이고;
    R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알콕시이고;
    Ra는 각 경우에, CN, 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 (CH2)4, CH2CH2OCH2, CH2OCH2CH2, CH2CH2CH2OCH2, CH2CH2CH=CH, CH2CH=CHCH2,
    Figure pct00461
    , 및
    Figure pct00462
    으로부터 독립적으로 선택되고;
    L2가 O인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 예시된 실시예 1 내지 120 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제 및 식욕 억제제를 포함하는 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 적합한 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제, 소듐-글루코스 수송체-2 억제제 및 11b-HSD-1 억제제로부터 선택된 하나 이상의 다른 적합한 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지질혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고-밀도 지단백질 (HDL), 높은 저-밀도 지단백질 (LDL), 지질 장애 및 간 질환 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물이 하나 이상의 추가의 치료제와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 것인 화합물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102016217273A1 (de) 2015-09-11 2017-03-16 Mando Corporation Elektrisches bremssystem

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2870336A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 Novartis Ag Cyclic bridgehead ether dgat1 inhibitors
MX358499B (es) * 2012-11-16 2018-08-23 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de dihidropirazol del receptor acoplado a la proteína g (gpr40).
US9598390B2 (en) 2013-03-14 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo[2.2.2]acid GPR120 modulators
SG11201506796XA (en) 2013-03-14 2015-09-29 Bristol Myers Squibb Co Bicyclo [2.2.1] acid gpr120 modulators
EP2860177A3 (en) * 2013-09-20 2015-06-10 Bayer Intellectual Property GmbH Synthesis of functionalized arenes
ES2738726T3 (es) 2014-09-09 2020-01-24 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de GPR120 con ácido carboxílico que contiene ciclobutano
EP3191453B1 (en) 2014-09-09 2019-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-(aza)cycloalkyl carboxylic acid gpr120 modulators
ES2705773T3 (es) 2014-09-09 2019-03-26 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de GPR120 de ácido ciclopropanocarboxílico
US11008317B2 (en) 2016-03-18 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase and/or EPX
WO2018049324A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Numerate, Inc. Monocyclic compounds useful as gpr120 modulators
CN108456213B (zh) * 2017-02-22 2021-01-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法
RU2020132179A (ru) 2018-03-15 2022-04-15 Акссам С.П.А. Замещенные пиразолы, являющиеся агонистами рецептора FFA4/GPR120
EP3853232B1 (en) 2018-09-18 2023-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo acids as lpa antagonists
CN111233889B (zh) * 2020-03-02 2021-09-14 北方民族大学 一种噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-甲醇衍生物的制备方法
CN113912619B (zh) * 2021-11-26 2022-12-06 沈阳药科大学 五味子中提取分离的倍半萜化合物及其方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
SI1230243T1 (sl) 1999-11-12 2009-08-31 Biogen Idec Inc Policikloalkilpurini kot antagonisti adenozinskega receptorja
WO2005051890A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
MY151167A (en) * 2005-04-15 2014-04-30 Eisai R&D Man Co Ltd Benzimidazole compound
EP1916234B1 (en) 2005-07-29 2014-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
AR069545A1 (es) 2007-11-16 2010-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de aril y heteroarilcarbonilo de benzomorfanos y estructuras relacionadas, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, obtencion de las mismas, su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (hsd) 1 y
ES2535083T3 (es) * 2007-12-20 2015-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores 190 de DGAT1
TW201029649A (en) 2008-10-30 2010-08-16 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
EP2486005B1 (en) 2009-10-06 2014-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators
CN104530079B (zh) 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
WO2012124744A1 (ja) 2011-03-14 2012-09-20 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
CA2870336A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 Novartis Ag Cyclic bridgehead ether dgat1 inhibitors
WO2014022253A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino-heteroaryl 7-hydroxy-spiropiperidine indolinyl antagonists of p2y1 receptor
JP6322202B2 (ja) 2012-11-16 2018-05-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ピロリジンｇｐｒ４０修飾因子
MX2015005858A (es) 2012-11-16 2015-09-24 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del receptor acoplado a proteina g (gpr40) de dihidropirazol.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102016217273A1 (de) 2015-09-11 2017-03-16 Mando Corporation Elektrisches bremssystem
DE102016217273B4 (de) 2015-09-11 2024-01-11 Hl Mando Corporation Elektrisches bremssystem

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CA2905448A1 (en) 2014-09-25

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