JP2016512556A - オキサビシクロ［２．２．２］酸のｇｐｒ１２０モジュレーター - Google Patents

オキサビシクロ［２．２．２］酸のｇｐｒ１２０モジュレーター Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：(式中、全ての可変基は、本明細書に規定されるとおりである)の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を提供する。これらの化合物は、医薬として使用し得るＧＰＲ１２０ Ｇタンパク質共役受容体モジュレーターである。

Description

関連出願
(関連出願の相互参照)
本願は、米国仮出願番号第６１／７８２,３３９号(２０１３年３月１４日に出願)および米国仮出願番号第１４／２０５,４２１号(２０１４年３月１２日に出願)の優先権による利益を主張する；引用によりこれらの全体を本明細書中に組み込む。
(発明の分野)
本発明は、ＧＰＲ１２０Ｇタンパク質共役型受容体のモジュレーターである新規オキサビシクロ[２.２.２]化合物およびそのアナログ、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法、例えば、糖尿病および関連疾患の治療のための方法を提供する。
本発明の背景
糖尿病は、多発する進行性の消耗性疾患であり、様々な微小血管性および大血管性合併症ならびに病的状態を引き起こす。最も一般的な糖尿病のタイプは、２型糖尿病であり、代償性高インスリン血症期後のインスリン分泌不足に関連したインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。多価不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)、例えばオメガ−３脂肪酸が、インスリンに対する感受性を改善することが知られている。インスリン感受性は、単球および／またはマクロファージにおける抗炎症効果を発揮すること、および／または脂肪および筋肉へのグルコースの取り込みを増強させることにより改善され得る。ＧＰＲ１２０は、ＰＵＦＡに応答性の膜結合型受容体であり、これは脂肪組織および単球／マクロファージにて優先的に発現されている。血糖コントロールの改善を通して２型糖尿病の医療負担を軽減するために、ＧＰＲ１２０モジュレーター化合物は、インスリンに対する感作効果に影響を及ぼす可能性ならびに広範囲の抗糖尿病薬との組合せに関する可能性を秘めている。
本発明は、ＧＰＲ１２０を調節する能力を有する新規の置換二環式の酸化合物に関する。故に、かかる化合物は、糖尿病および関連する症状の治療に有用な可能性がある。
(発明の要旨)
本発明は、ＧＰＲ１２０モジュレーターとして有用なオキサビシクロ[２.２.２]化合物、およびそのアナログを提供し、それらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を包含する。
本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するためのプロセスおよび中間体も提供する。
本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もまた提供する。
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害、例えば、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連した微小血管合併症、糖尿病に関連した大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する病態、グルコース代謝の障害、肥満症および別の疾患などの治療に用いられ得る。
本発明の化合物は、治療に用いられ得る。
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害の治療剤の製造に用いられ得る。
本発明の化合物は、単独で用いられてもよいか、あるいは他の本発明の化合物または１つもしくはそれ以上の別の薬剤(複数可)と組み合わせて用いられてもよい。
本発明の他の特性および効果は、以下の詳細な説明および請求項により明らかとなろう。
(発明の詳細な説明)
Ｉ.本発明の化合物
第１態様において、本発明は、特に、式(Ｉ)：
Figure 2016512556
 (Ｉ)
[式中、
Ｘは、独立して、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｌ１は、独立して、０〜２つのＲｃで置換された炭化水素リンカー、０〜２つのＲｃで置換された炭化水素−ヘテロ原子リンカー、または−(Ｏ)０−１−(ＣＨ２)１−３−(０〜２つのＲｃで置換されたＣ３−４シクロアルキル)−(ＣＨ２)０−２−であり；前記炭化水素リンカーは、１〜６個の炭素原子を有しており、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜４個の炭素原子とＯ、ＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｐ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＮＨＣＯ２から選択される１つの基を有しており；
Ｒ１は、独立して、Ｃ６−１０炭素環ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員ヘテロ環から選択され；前記炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ３および０〜１つのＲ４で置換されており；
Ｒ２は、独立して、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＨ−(ＣＨ２)０−３−(炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５員ヘテロアリール)から選択され；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルチオおよびＮＯ２から選択され；
Ｒ４は、独立して、−Ｌ２−Ｒ５であり；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ(＝Ｏ)および−ＯＳＯ２から選択され；
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６炭素環、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環から選択され；前記各環部分は、０〜４つのＲａで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−(ＣＨ２)０−２−(０〜３つのＲｄで置換されたフェニル)から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒｄは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選択され；
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択され；ならびに
ｎは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第２態様において、本発明の開示は、
Ｌ１は、独立して、０〜１つのＲｃで置換された炭化水素リンカー、０〜１つのＲｃで置換された炭化水素−ヘテロ原子リンカー、または−(Ｏ)０−１−(ＣＨ２)１−３−(０〜１つのＲｃで置換されたＣ３−４シクロアルキル)−(ＣＨ２)０−１−であり；前記炭化水素リンカーは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜４個の炭素原子とＯ、ＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｐ、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯ２から選択される１つの基を有しており；
Ｒ１は、独立して、フェニル、インダニル、ナフチル、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環から選択され；各環部分は、０〜４つのＲ３および０〜１つのＲ４で置換されており；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２および−ＯＳＯ２から選択され；
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４ハロアルキル、テトラヒドロピラニル、−(ＣＨ２)ｎ−(０〜２つのＲａで置換されたＣ３−６炭素環)、および０〜１つのＲａで置換されたピリジルから選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第３態様において、本発明の開示は、第１または第２態様の範囲内の、式(ＩＩ)：
Figure 2016512556
[式中、
Ｘは、独立して、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｌ１は、独立して、０〜１つのＯＨで置換された炭化水素リンカー、炭化水素−ヘテロ原子リンカーまたは−(Ｏ)０−１−(ＣＨ２)１−３−(シクロプロピル)−(ＣＨ２)０−１−であり；前記炭化水素リンカーは、１〜５個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜５個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であってもよく、かつ１〜３個の炭素原子とＯ、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯ２から選択される１つの基を有しており；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ４は、独立して、−Ｌ２−Ｒ５であり；
Ｌ２は、独立して、結合、ＯまたはＳであり；
Ｒ５は、独立して、−(ＣＨ２)０−１−Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、０〜２つのＲａで置換されたピリジル、および−(ＣＨ２)ｎ−(０〜２つのＲａで置換されたフェニル)から選択され；そして、
Ｒａは、各々独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第４態様において、本発明の開示は、上記態様の範囲内の、式(I)または(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を包含する：Ｌ１は、独立して、(ＣＨ２)３−４、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２、
Figure 2016512556
から選択され；Ｒ４は、独立して、シクロペンテニル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−(ＣＨ２)０−１−シクロヘキシル、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−ピリジル、および−Ｌ３−(ＣＨ２)０−１−(０〜２つのＲａで置換されたフェニル)から選択される。
第５態様において、本発明の開示は、上記態様の範囲内の、式(ＩＩＩ)：
Figure 2016512556
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を包含する：Ｘは、独立して、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり、Ｌ１は、独立して、(ＣＨ２)３−４、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２、
Figure 2016512556
から選択され；Ｌ２は、独立して、ＯまたはＳであり；Ｒ３は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシであり；ならびに、Ｒａは、各々独立して、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される。
第６態様において、本発明の開示は、上記態様の範囲内の、式(Ｉ)、(ＩＩ)または(ＩＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する：Ｌ１は、独立して、(ＣＨ２)４、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、
Figure 2016512556
から選択され；そして、
Ｌ２はＯである。
別の態様において、本開示は、とりわけ、第１態様の範囲内の、式(Ｉ)
[式中、
Ｘは、独立して、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｌ１は、独立して、０〜２つのＲｃで置換された炭化水素リンカー、０〜２つのＲｃで置換された炭化水素−ヘテロ原子リンカー、または−(ＣＨ２)１−３−(０〜２つのＲｃで置換されたＣ３−４シクロアルキル)−(ＣＨ２)０−２−であり；前記炭化水素リンカーは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜４個の炭素原子とＯ、ＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｐ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＮＨＣＯ２から選択される１つの基を有しており；
Ｒ１は、独立して、Ｃ６−１０炭素環、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員ヘテロ環から選択され；前記炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ３および０〜１つのＲ４で置換されており；
Ｒ２は、独立して、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｅ、および−ＣＯＮＨ−(ＣＨ２)０−３−(炭素原子かつＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール)から選択され；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルチオおよびＮＯ２から選択され；
Ｒ４は、独立して、−Ｌ２−Ｒ５であり；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ(＝Ｏ)および−ＯＳＯ２から選択され；
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６炭素環、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環から選択され；前記各環部分は、０〜２つのＲａで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)０−２−(０〜３つのＲｄで置換されたフェニル)から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒｄは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選択され；
ｐは、独立して、各々、０、１および２から選択され；ならびに
ｎは、独立して、各々、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本開示は、とりわけ、第１態様の範囲内の、式(Ｉ)：
[式中、
Ｌ１は、独立して、０〜１つのＲｃで置換された炭化水素リンカー、０〜１つのＲｃで置換された炭化水素−ヘテロ原子リンカーまたは−(ＣＨ２)１−２−(０〜１つのＲｃで置換されたＣ３−４シクロアルキル)−(ＣＨ２)０−１−であり；前記炭化水素リンカーは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜４個の炭素原子とＯ、ＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｐ、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯ２から選択される１つの基を有しており；
Ｒ１は、独立して、フェニル、インダニル、ナフチル、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環から選択され；各環部分は、０〜４つのＲ３および０〜１つのＲ４で置換されており；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２および−ＯＳＯ２から選択され；
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４ハロアルキル、テトラヒドロピラニル、−(ＣＨ２)ｎ−(０〜２つのＲａで置換されたＣ３−６炭素環)ならびに０〜１つのＲａで置換されたピリジルから選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を包含する。
別の態様において、本開示は、とりわけ、第１または第２態様の範囲内の、式(ＩＩ)：
[式中、
Ｘは、独立して、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｌ１は、独立して、０〜１つのＯＨで置換された炭化水素リンカー、炭化水素−ヘテロ原子リンカーまたは−(ＣＨ２)１−２−(シクロプロピル)−(ＣＨ２)０−１−であり；前記炭化水素リンカーは、１〜５個の炭素原子を有しており、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜５個の炭素原子を有しており、直鎖または分枝鎖であってもよく、かつ１〜３個の炭素原子とＯ、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯ２から選択される１つの基を有しており；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ４は、独立して、−Ｌ２−Ｒ５であり；
Ｌ２は、独立して、結合、ＯまたはＳであり；
Ｒ５は、独立して、−(ＣＨ２)０−１−Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、０〜２つのＲａで置換されたピリジルおよび−(ＣＨ２)ｎ−(０〜２つのＲａで置換されたフェニル)から選択され；ならびに
Ｒａは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を包含する。
別の態様において、本開示は、上記態様のいずれかの範囲内において、式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を包含する：
Ｌ１は、独立して、(ＣＨ２)４、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２、
Figure 2016512556
から選択され；
Ｒ４は、独立して、シクロペンテニル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−(ＣＨ２)０−１−シクロヘキシル、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−ピリジルおよび−Ｌ３−(ＣＨ２)０−１−(０〜２つのＲａで置換されたフェニル)から選択される。
別の態様において、本開示は、上記態様のいずれかの範囲内において、式(ＩＩＩａ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を包含する：
Ｘは、独立して、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
Ｌ１は、独立して、(ＣＨ２)４、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２、
Figure 2016512556
から選択され；
Ｌ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲンであり；
Ｒａは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される。
第７態様において、本開示は、第１態様の範囲内において例示された実施態様から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を包含する。
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内において、化合物の任意のサブセットのリストから選択された化合物を提供する。
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内において、ＸはＣＨ２Ｏである。
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内において、ＸはＯＣＨ２である。
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内において、Ｌ２はＯである。
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内において、Ｌ２はＳである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ１２０ ＥＣ５０値＜１０μｍを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ１２０ ＥＣ５０値＜５μｍを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ１２０ ＥＣ５０値＜５μｍを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ１２０ ＥＣ５０値＜１μｍを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ１２０ ＥＣ５０値＜０.５μｍを有する。
ＩＩ.発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造する方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、別の治療剤を更に含む医薬組成物を提供する。本発明の別の治療剤の例には、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧症薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗膵炎薬、脂質低下薬、食欲減退薬および食欲抑制薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ(ＤＰＰ４)阻害剤(例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチン)、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２(ＳＧＬＴ２)阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンから選択されるメンバー)、ＧＰＲ４０／ＦＦＡＲ１(遊離脂肪酸受容体１)アゴニスト(例えば、ＴＡＫ−８７５)、および／またはＭＧＡＴ２(モノアシルグリセロールトランスフェラーゼ２)阻害剤(例えば、WO2012/124744の化合物、またはBioorg. Med. Chem. Lett.(2013), doi：http：//dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084からの化合物(S)-10)である、医薬組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ(ＤＰＰ４)阻害剤、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２阻害剤および１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤である、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害の治療方法を提供するものであって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明に従って予防、調節、または治療することができるＧＰＲ１２０活性と関連のある疾患または障害の例には、例えば、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎障害、心腎症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低い高比重リポタンパク質(ＨＤＬ)、高い低比重リポタンパク質(ＬＤＬ)、脂質障害ならびに肝障害、例えばＮＡＳＨ(非アルコール性脂肪性肝炎)、ＮＡＦＬＤ(非アルコール性脂肪性肝疾患)および肝硬変症が挙げられるが、これらに限定するものではない。
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質代謝異常、および高血圧の治療方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、高血糖症の治療方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、肥満症の治療方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、脂質代謝異常の治療方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療における使用を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害の治療のための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
別の一実施態様において、本発明はまた、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害の治療のための方法であって、治療上の有効量の第１および第２の治療剤(ここで、第１の治療剤は本発明の化合物である)を治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ(ＤＰＰ４)阻害剤(例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択されるメンバーである)である。
別の実施態様において、本発明は、治療において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の治療剤(複数可)の合剤を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害を治療において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の薬剤(複数可)の合剤を提供する。
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病薬および／または１以上の別のタイプの治療剤と組合せて使用してもよい。本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与して、更なる薬物治療の利益をもたらし得る１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高血糖薬であり得る。
本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターと組合せて用いられる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤、その他のＧＰＲ１２０受容体モジュレーター、その他の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰ４)阻害剤(例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびビルダグリプチン)、ビグアナイド類(例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン)、スルホニル尿素類(例えば、グリブリド、グリメピリドおよびグリピジド)、グルコシダーゼ阻害剤類(例えば、アカルボース、ミグリトール)、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト類(例えば、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザールおよびアレグリタザール)、グルコキナーゼ活性剤(例えば、ＰＦ−０４９３７３１９およびＡＭＧ−１５１)、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター(例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、およびＡＰＤ５９７)、ナトリウム−グルコーストランスポーター２(ＳＧＬＴ２)阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン)、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト(例えば、ＴＡＫ−８７５)、アミリンアナログ、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤類および／またはＡＧＥ阻害剤類が挙げられる。
本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターを、適宜、１以上の食欲減退薬および／または減量薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ 受容体モジュレーター、ＭＧＡＴ２阻害剤などと組合せて用いてもよい。本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターを、グルカゴン様ペプチド−１受容体(ＧＬＰ−１Ｒ)のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１(１−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３７)と組合せて用いてもよく、これらは、注射、鼻腔内、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれの他の実施態様(単数または複数)と組み合わされて別のさらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素がいずれの実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
ＩＩＩ.化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。用語「立体異性体(複数含む)」は、同じ化学構成を有するが、空間内での原子または基の配置が異なる化合物をいう。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。用語「キラル」とは、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子をいい、一方用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに基づいて重ね合わせることができない分子をいう。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等量モルをいう。
Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはＥ−およびＺ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。
本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、立体異性体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
別段の記載がなければ、不十分な価数を有する任意のヘテロ原子は、その価数を充たすに十分な水素原子を有すると考えられる。
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも１つの水素により置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられるが、これらに限定するものではない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合には、それは、直接結合を示すことを意図される。
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素-炭素の二重結合を有する直鎖または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を包含することが意図される。実施例アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)、およびｔ−ブトキシを包含するが、これらに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した規定数の炭素原子を有する上記に規定したようなアルキル基を意味し、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例には、１またはそれ以上のフルオロで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」も包含される。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素による架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に包含される。用語「シクロアルケニル」は環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むと意図される。シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルであるが、これに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、「炭素環」、「炭素環の」または「炭素環残基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式または二環式の、あるいは７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環式環または三環式の環を意味し、そのいずれも、飽和であっても、一部不飽和であっても、芳香族であってもよい。かかる炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環の定義にも含まれる（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上、好ましくは１〜３個の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環は三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上に存在し得る。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合した環および炭素原子を含む安定な９または１０員炭素環式環を意味すると意図される。２つの縮合した環の内、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；第２の環は、飽和、一部不飽和、または芳香族の５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてもそのペンダント基と結合していてよい。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、その結果得られる化合物が安定であるなら、いずれの炭素原子において置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例は、限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
「アリール」基は単環式または二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、およびナフチルである。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York(1997) に記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。
本明細書中で用いられる用語「ベンジル」とは、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいう。
本明細書中で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全な不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の二環式ヘテロ環式環を意味し；上と同義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合したいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは、指定される場合、他の置換基である)。ヘテロ環式環は安定な構造が得られるなら、いずれのヘテロ原子もしくは炭素原子でそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それは「ヘテロアリール」を含むと意図される。
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
５〜１０員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
５〜６員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば上と同義のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。該第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環(但し、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾではない)を含む５または６員単環式環である。
二環ヘテロ環式基は、安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子でもそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環ヘテロ環式基は、炭素または窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。
二環ヘテロ環式基の例示には、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンである。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。
５〜６員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられるが、これらに限定するものではない。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。
５〜６員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。１以上の、好ましい１〜３個の原子(即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ)が２つの隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に、有橋環が生じる。有橋環の例示には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上に存在し得る。
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの負に荷電した種類、またはナトリウム(Ｎａ＋)、カリウム(Ｋ＋)、アンモニウム(ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０−４であり、ｍ＝０−４である)などの正に荷電した種類の意味に用いられる。
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和されることを示す。
本明細書中で用いられるように、該用語「アミン保護基」とは、エステル還元試薬、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元試薬、活性化剤、強塩基、障害アミン、塩基および環化剤に対して安定であるアミン基を保護するための、有機合成の技術分野で公知のいずれかの基である。これらの条件を充たすかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007) および The Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York(1981)に記述されており、この開示内容を参照により本明細書に組み込む。アミン保護基の例示には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：(１)アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル；(２)芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)、置換ベンジルオキシカルボニル、１−(p−ビフェニル)−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)；(３)脂肪族カルバメート型、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；(４)環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；(５)アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；(６)トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；(７)チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに(８)アルキル型、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル；ならびに、置換されたアルキル型、例えば２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチル；ならびに、トリアルキルシラン型、例えばトリメチルシラン。
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味するが、但し、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)。
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)の処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を包含すると見做される。
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々の出現時における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、そのような置換基はその環上のいずれの原子にも結合し得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分に結合する際に介する原子を指定することなく置換基が記載される場合、そのような置換基は、該置換基におけるいずれの原子を介しても結合し得る。
置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
成句「医薬的に許容される」とは、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益/リスク比に見合って適切であることを意味する。
本発明の化合物は塩を形成でき、これもまた本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本願化合物に関する言及は、１以上のその塩に関する言及を含むものと理解される。医薬的に許容される塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用でありうるので、本発明の範囲であると考えられる。
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を調製することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリ塩または有機塩である。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩(例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩)を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など)から得られる塩；および有機酸(酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など)から得られる塩である。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい)で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Allen, L.V., Jr., ed., Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK(2012)に記載され、その開示内容を参照により本明細書に取り込む。
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤(即ち、式Ｉの化合物)を提供するいずれの薬剤もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)；
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285(1988)；
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692(1984)；
f) Rautio, J. et al., Nature Rev. Drug Discovery, 7：255-270(2008)；および
g) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH(2011)。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる別の周知の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK(Second Edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland(2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA(2008)に記載される。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはデュートリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Ｃおよび14Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在する。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含む。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
本明細書中で用いられる略語は以下である：「１Ｘ」：１回、「２Ｘ」：２回、「３Ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間またはｈ、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ.」：濃縮、「ａｑ」：「水溶液」、「ｓａｔ」または「ｓａｔ'ｄ：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、[Ｍ−Ｈ]：親質量−プロトン、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロード、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」：当業者に周知の立体化学の記号。

Figure 2016512556
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本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これに限定するものではない。該反応は、用いる試薬および物質に適しており、かつ行われる変換に対して適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者には自明であろう。これにより、いくつかの場合において目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を調整すること、または１つの特定の工程を他の１つの工程より優先して選択することが必要となろう。
本発明の新規の化合物は、このセクションに記載される反応および技法を用いて製造され得る。さらに、以下の合成方法の記載において、全ての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ工程はその反応に標準的なものとして選択されたものであり、当業者はそれを容易に認識すると理解されるべきである。反応条件と適合性の置換基の制限は当業者には明らかであり、その場合、別の方法を用いられなければならない。
合成
式(Ｉ)の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される例示した製造方法、ならびに当業者に用いられる関連する文献的方法により製造されてもよい。これらの反応のための試薬および方法の例示は、以下および実施例に記載される。下記工程における保護および脱保護は、当分野で周知の常法により行われ得る(例えば、Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007))。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY(1991)；Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY(2007)；Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY(2004)；Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY(1999)およびその引用文献に記載される。
スキーム１は、３−(１−アリール／ヘテロアリール)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−２−イル)プロパン酸類似体５の合成を記載するものである。適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール臭化物を、適切なリチウム試薬(例えば、ｎ−ブチルリチウム)を用いてメタル化し、シクロヘキサン ビス−トシレート２(ジエチルマトネートおよびエチルアクリレートからの６工程の文献の合成に従う、例えばＷＯ２００１／０３４６１０Ａ１に記載したとおり)と反応させて、中間体のシクロヘキシルアルコール３を得て、これを塩基(例えば、ＮａＯＨ水溶液)で処理して、２つの等価トシレート基の１つと分子内アルキル化に供し、オキサビシクロ[２.２.２]トシレート３を得る。次いで、中間体トシレート３を、標準的な塩基性条件下において、マロネートエステルと反応させて、アルキル化マロネートエステル４を得る。双方のエステル基の加水分解により、中間体の二塩基酸を得て、これを加熱すると、自発的な脱カルボキシル化を経て、カルボン酸アナログ５を得る。
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スキーム２は、５−(１−アリール／ヘテロアリール)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン酸アナログ７の合成を示す。３−(１−アリール／ヘテロアリール)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−２−イル)プロパン酸アナログ５を、標準的な３工程のアーント・アイシュタート合成手順(例えば、塩化オキサリルなどとの酸塩化物の形成、α−ジアゾケトンを提供するための前記酸塩化物とＴＭＳＣＨＮ２との反応、その後銀を媒介としたウルフ転位によるホモロゲーションされた酸を提供する(Aoyama, T. et al., Tetrahedron Lett., 21：4461(1980))を用いて、ホモロゲーションを行い、ホモロゲーションされた酸６を得る。その後、４−(１−アリール／ヘテロアリール)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−３−イル)ブタン酸中間体の６を、別のアーント・アイシュタート合成手順に供して、対応する５−(１−アリール／ヘテロアリール)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン酸アナログの７を得る。
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スキーム３は、３−オキシ−置換５−(１−アリール／ヘテロアリール)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン酸アナログ９の合成を示す。オキサ二環式トシレート３を、最初に対応するアセテート(例えば、ＤＭＳＯ中でＮａＯＡｃを加熱する)に変換して、これを次いで、標準的な塩基性条件下で加水分解して、アルコール８を得る。次いで、アルコール８を、適切なアクリレートエステルを用いて１,４−共役付加に供して、その後エステルの脱保護を行い、目的とする３−オキシ−置換酸アナログ９を得る。
Figure 2016512556
スキーム４は、２−オキシ−置換５−(１−アリール／ヘテロアリール)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン酸アナログ１３の合成を示す。トシレート３を、対応するニトリル１０(例えば、ＮａＣＮ／熱)に変換して、次いでこれを還元条件下に付して(例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ)、それを対応するアルデヒド１１に変換して、これをアルコール１２に更に還元する。アルコール１２を、α−ブロモアセテートエステルを用いて塩基性条件下にてアルキル化して、次いで適切な脱保護条件下に付し、目的とする２−オキシ−置換カルボン酸アナログ１３を提供する。
Figure 2016512556
スキーム５は、さらに高度に置換されたアリールアナログ１９の合成を示す。適切に保護されたヒドロキシアリールブロミド(例えば、エステルの存在下にて選択的に脱保護できる酸不安定性のテトラヒドロピラニルエーテルとして)を、リチオ化(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ)して、シクロヘキサン ビス−トシレート１と反応させて、対応するシクロヘキサノールビス−トシレート１４を得る。塩基により媒介される、アルコールと２６のトシレートとの分子内反応により、オキサビシクロ[２.２.２]トシレート１５(スキーム１に記載のものと同じ２工程)を得る。トシレート１５を、次いで、スキーム４に記述したとおりの同じ３工程の手順にて変換して、２−オキシ−置換エステル１６を得た。次いで、フェノールの選択的脱保護を、弱酸条件下にて行い、フェノールエステル１７を得る。フェノール中間体１７を、次いで、Ｏ−アリール化反応(例えば、アリールボロン酸とのＣｈａｎ−Ｌａｍカップリング反応；例えば、Qiao, J. et al., Synthesis, 829(2011))に付して、アリールエーテル１８を得て、その後エステル脱保護に供して、対応する２−オキシ−置換カルボン酸アナログ１９を得る。
スキーム５
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別法として、スキーム６に示したように、フェノール中間体１７はまた、標準的な塩基性条件下において、アルコールのＲ５−ＯＨ(例えば、ミツノブ反応)との反応、またはアルキルハライドのＲ５−Ｘとの反応により、対応するアルキルエーテル中間体２０を得て、これを脱保護し、目的とする対応する２−オキシ−置換カルボン酸アナログ２１を得る。
Figure 2016512556
スキーム７は、ペンタン酸７への別の合成経路を示す。前記したトシレート３を、ＮａＩを用いるフィンケルシュタイン反応により、ヨウ化物２２に変換した。ヨウ化物２２を、適切なアクリレートエステルを用いて、亜鉛／ニッケル媒介性の１,４−共役付加(例えば、Tetrahedron Lett., 30：689-692(1989)に記載したとおりにＺｎ／ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ／ピリジンを用いる)に付して、対応するブタノエートエステル中間体２３を得て、次いで脱保護して、前記酸６を得る。酸６を、次いで対応するアルコール(例えば、ボラン−ＴＨＦ)へ還元して、次いで対応するメシレート(塩化メタンスルホニル／塩基)に変換して、その後ＮａＣＮと反応させて、ニトリル２４を得る。次いで、ニトリル２４の加水分解により、目的とする酸アナログ７を得る。
Figure 2016512556
スキーム８は、α,β−不飽和カルボン酸アナログ２８およびα,β−シクロプロピルカルボン酸アナログ３０の合成を示す。アルコール１２を、スキーム７(メシレートへの変換、その後のメシレートのＮａＣＮ置換)について記載したとおり、標準的な２工程手順により、対応するニトリル２５に変換する。ニトリル２５を、還元して(例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ)、対応するアルデヒド２６を得て、次いでこれを適切なホスホネートエステルを用いるホーナー・エモンス反応を行い、α,β−不飽和エステル２７を得る。エステル２７の脱保護により、目的とするα,β−不飽和カルボン酸アナログ２８を得る。別法として、α,β−不飽和エステル２７を、ジアゾメタン(例えば、Mende, U. et al., Tetrahedron Lett., 629(1975)の方法)と反応させて、α,β−シクロプロピルエステル２９を得て、次いでこれを脱保護して、対応するα,β−シクロプロピル酸アナログ３０を得る。
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スキーム９は、β,γ−シクロプロピルカルボン酸アナログ３６の合成を示す。アルデヒド２６を、適切なホスホネートエステルを用いるホーナー・エモンス反応に付して、α,β−不飽和エステル３１を得る。ジアゾメタン(例えば、Mende, U. et al., Tetrahedron Lett., 629(1975)の方法)を用いるα,β−不飽和エステル３１のシクロプロパン化により、α,β−シクロプロピルエステル３２を得る。α,β−シクロプロピルエステル２１(例えば、ＬｉＡｌＨ４)の還元により、シクロプロピルアルコール３３を得て、対応するニトリル３４(メシレートを用いて、ＮａＣＮとの連続反応)に変換した；塩基により媒介される３４の加水分解の後に、目的とするβ,γ−シクロプロピルカルボン酸アナログ３５を得る。
Figure 2016512556
スキーム１０は、この特定のケース７において、対応するカルボン酸アナログからのアシルスルホンアミドアナログ３６の合成について一般スキームを示す。これは、ＥＤＣＩ媒介性カップリング試薬を介して達成される。酸７に加えて、このアシルスルホンアミドの合成は、前記したいずれのカルボン酸アナログ、例えば１３、１９、２１、３０および３５にも適用できることは理解できよう。
Figure 2016512556
スキーム１１は、オキサビシクロ[２.２.２]酸アナログ４４に関する別の系統の合成を示す。シクロヘキサン−エステル３７のウィッティング反応は、アルケン−エステル３８を提供し、これを適切なアリールまたはヘテロアリールハライドを用いて、パラジウム媒介性のエステルのα−アリール化に供して(例えば、Johansson, C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 49：676(2010))、α−アリールエステル３９を得た。エステル３９(例えば、ＬｉＡｌＨ４)の還元により、アルケン−アルコール４０を提供して、次いでエポキシ化(例えば、ｍ−クロロ過安息香酸)を行い、エポキシド−アルコール４１を得た。酸媒介性のアルコールを用いる分子内エポキシド開環により、オキサビシクロ[２.２.２]アルコール中間体４２を得て、これを次いで、スキーム３に記載したような、適切なアクリレートエステルに対する１,４−共役付加に付して、３−オキシ−エステル４３を得て、これを次いで脱保護して、目的とする３−オキシ−カルボン酸アナログ４４を得る。
Figure 2016512556
対応する２−オキシ酢酸のカルボン酸アナログ４７の合成を、スキーム１２に示す。中間体のアルコール４２の酸化により、アルデヒド４３を得て、これを連続的にウィッティング反応に付して、アルケン４４を得て、アルケン４４をヒドロホウ素化し、アルコール４５を得る。塩基の存在下において(スキーム４において上記したような)、アルコール４５の適切なα−ハロアセテートエステルとの還元により、２−オキシ−エステル４６を得た。次いで、エステル４６の脱保護により、目的とする２−オキシ酢酸のカルボン酸アナログ４７を得る。
Figure 2016512556
スキーム１３は、α,β−シクロプロピルカルボン酸アナログ４９および対応するＺ−α,β−不飽和カルボン酸アナログ５０の合成を示す。アルデヒド２６を、標準的な塩基性条件下にて、ビス−トリフルオロエチルホスホネートのホーナー・エモンス試薬(Reference：Still, W.C. et al., Tetrahedron Lett., 24：4405(1983))を用いて処理して、Ｚ−α,β−不飽和エステル４８を選択的に得る。α,β−不飽和エステル４８を、ジアゾメタン(スキーム８〜１０に記載した方法と同じ方法において)で処理して、α,β−シクロプロピルエステルを得て、これを次いで脱保護して、対応するα,β−シクロプロピル酸アナログ４９を得る。別法として、エステル４８の脱保護は、目的とするＺ−α,β−不飽和カルボン酸アナログ５０を得る。
Figure 2016512556
スキーム１４は、官能化アリールα,β−シクロプロピルカルボン酸アナログ５５および５６の合成を示す。保護されたヒドロキシアリールトシレート１５を、シアン化物と反応させて、その後に得られるニトリル生成物を還元し、対応する第一級アルコール５１を得る。アルコール５１を、スキーム８(１２〜２６の変換について)に記載したものと同じ手順を用いてアルデヒド５２に変換した。アルデヒド５２と標準的なジエチルホスホネートとのホーナー・エモンス反応により、Ｅ−α,β−不飽和エステル５３を得て、これを、ジアゾメタンを用いて、対応するα,β−シクロプロピルエステルに変換して、その後脱保護して、フェノール−エステル５４を得る。次いで、フェノール５４を、Ｏ−アリール化反応(例えば、アリールボロン酸とのＣｈａｎ−Ｌａｍカップリング)に付して、その後エステル脱保護を得て、Ｏ−アリールα,β−シクロプロピルカルボン酸５５を得る。別法として、フェノール５４を、塩基性条件下において、適切なアルキルハライド(Ｒ５Ｘ)とアルキル化して、次いでエステル脱保護に供して、Ｏ−アルキルα,β−シクロプロピルカルボン酸５６を得る。
Figure 2016512556
スキーム１５は、ジオールアナログ５８および６０の合成を示す。銅により触媒される、アリルグリニャール試薬とヨウ化物２２とのカップリング(参照：Sai, M., Bull. Chem. Soc. Jpn., 82：1194(2009))により、最終のアルケン５７を得て、これを四酸化オスミウムと反応させて、ジオールアナログ５８を得た。別法として、エステル２３を、対応するアルコールに還元して、次いでアルデヒドに酸化して、標準的なウィティッヒ試薬と反応させて、アルケン５９を得た。アルケン５９のオスミル化により、ジオールアナログ６０を得る。
Figure 2016512556
スキーム１６は、標準的なカップリング反応条件、例えばＥＤＣＩ／ＨＯＢＴを用いて、カルボン酸アナログ、例えば７からのアミドアナログ６１の合成を示す。
Figure 2016512556
スキーム１７は、さらに高度に官能価されたアリール−置換オキシ酢酸アナログ６３および６５の合成を示す。フェノールエステル中間体１７を、トリフレート６１に変換して、次いで、パラジウム触媒作用下において、ビス(ピナコラト)ボロネートを用いて処理して、ピナコールボロネート６２(例えば、ＵＳ２０１１／１５２２４６Ａ１に記載したとおり)を得る。アリールボロネート６２を、チオフェノール類(例えば、ＷＯ２０１０／５１０３０Ａ１に記載したとおり)とのパラジウム媒介性のカップリング反応に供して、エステル脱保護後にアリールチオエーテルアナログ６３を得る。別法では、ピナコールボロネート６２を、標準条件下において加水分解して(例えば、ＷＯ２００９／６３０６１ Ａ２に記述されたとおり)、ボロン酸６４を得る；この中間体を、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムを、ｔ−ＢｕＯＯＨの存在下にて用いて(例えば、Ye, Y. et al., Org. Lett., 14：4979(2012)に記載したとおり)、その他の官能基化反応、例えばＣｕ媒介性のトリフルオロメチル化に付して、その後エステル脱保護を行ない、対応するトリフルオロメチル−アリールアナログ６５を得る。
Figure 2016512556
スキーム１８は、ヒドロキサム酸アナログ６６および６７の合成を示す。酸１３および３０を、標準条件下において、保護されたヒドロキシルアミン誘導体(例えば、テトラヒドロピラニルエーテル)と、カップリングさせて、保護基を除去して(例えば、弱酸)、対応するヒドロキサム酸アナログ６６および６７を得る。
Figure 2016512556
スキーム１９は、δ−オキシ−α,β−シクロプロピル酸アナログ７２の合成を示す。アルコール８を、アルデヒド６８に酸化する。次いで、アルデヒド６８を、対応するペルオキシドに変換して、Ｎ−オキシフリーラジカル(例えば、ＴＥＭＰＯ)の存在下において銅媒介性の断片化を受けて、アルコキシアミン６９を得る(参照：J. Org. Chem., 74：1567-1573(2007))。次いで、アルコキシアミン６９を還元して(Ｎ−Ｏ結合の還元的解裂)、橋頭アルコール中間体７０を得て、これを次いで、保護された４−ブロモブタ−２−エノエートエステルを用いてアルキル化に付して、α,β−不飽和エステル７１を得る。トリメチルスルホキソニウムイリドを用いるシクロプロパン化、その後の脱保護により、δ−オキシ−α,β−シクロプロピル酸アナログ７２を得る。
Figure 2016512556
スキーム２０は、酸アナログ４７および７４の別法の合成を示す。アルケニルアルコール４０を、水の存在下において、ハロゲン化剤(例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド)により処理して、対応するブロモヒドリンジアステレオマー７３の混合物を得て、これを塩基性条件下において処理して、対応するエポキシドジアステレオマー４１を得る。エポキシド４１を、酸条件下にて処理して、中間体アルコール４２を得る。次いで、アルコール４２を、スキーム１２に先に記述した方法に従って、オキシ酢酸アナログ４７に変換する。別法では、アルコール４２を、スキーム１２に記載した方法に従って、ホモロゲーションされたアルコール４５に変換して、次いでα,β−シクロプロピル酸アナログ７４を得る。
Figure 2016512556
スキーム２１は、酸アナログ７６の合成を示す。アルコール４５を、スキーム４に記載した方法と同じ手順を用いてホモロゲーションを行なう。アルコール４５を、塩化メシルと反応させて、対応するメシレートを得て、これを次いで、シアン化物と置換した後に、連続的な還元により、最初に対応するアルデヒド、次いで最終的にアルコール７５を得る。アルコール７５を、次いで適切なブロモアセテートエステルと反応させて、次いで脱保護して、酸アナログ７６を得る。
Figure 2016512556
ＩＶ.生物学
糖尿病は、世界で１億人を超える人々が苦しむ深刻な疾患である。それは血糖の上昇へと至る異常なグルコース恒常性を特徴とする障害の一群として診断される。糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性および神経障害性の構成要素を伴う症候群である。代謝の異常は、通常、インスリン分泌の欠如もしくは低下および／またはインスリン分泌不全を原因とする高血糖症ならびに炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の変動を特徴とする。血管疾患群とは、心血管と繋がる血管の異常、網膜の合併症および腎臓の合併症から構成される。末梢および自律神経系の異常もまた、糖尿病症候群の一部である。特に、糖尿病は、世界中の疾患による第４番目の死因であり、先進国における腎不全の最大の原因であり、工業国における失明の最大の原因であり、発展途上国におけるその有病率の増加は最大である。
２型糖尿病は、糖尿病症例の９０％を占め、代償性高インスリン血症期間後のインスリン分泌不足を伴うインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。二次的なβ細胞の機能不全の原因は、完全には理解されていない。後天的な膵島の障害もしくは疲弊および／または膵島の分泌不全が起こりやすくなる遺伝的要因が仮説として提唱されている。
近年、５種類のＧＰＣＲ(ＦＦＡＲ１(ＧＰＲ４０)、ＦＦＡＲ２(ＧＰＲ４３)、ＦＦＡＲ３(ＧＰＲ４１)、ＧＰＲ８４およびＧＰＲ１２０)は遊離脂肪酸を認識することが報告されており、ＦＦＡＲ１はパルミチン酸およびリノール酸のような中鎖から長鎖の脂肪酸を認識し、ＦＦＡＲ２およびＦＦＡＲ３は、アセテートおよびブチレートのような短鎖脂肪酸様を認識し、一方でＧＰＲ８４はラウリン酸のような中鎖脂肪酸を認識することが報告された。ＧＰＲ１２０は、長鎖脂肪酸、特にＥＰＡおよびＤＨＡを認識する(Im, D.S., Prog. Lipid Res., 51：232-237(2012))。ＧＰＲ１２０は、マクロファージ、樹状細胞、脂肪細胞、気管支上皮中のクララ細胞および大腸中の腸内分泌細胞Ｌ細胞(Miyauchi et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 379：427-434(2009))において検出されている。ＧＰＲ１２０ノックアウトマウスを用いるオメガ−３の脂肪酸の抗炎症メカニズムを調査した(Oh et al., Cell, 142：687-698(2010))。それらは、ＤＨＡによるＧＰＲ１２０の活性化が、ｂ−アレスチン−２によるＴＡＢ１と相互作用すること、そしてこの相互作用がＬＰＳまたはＴＮＦ−αによるＴＡＫ１活性化を妨害することを示唆しており、マクロファージおよび樹状細胞におけるＮＦ−κＢおよびＪＮＫを介する炎症応答を示唆している(Oh et al., Cell, 142：687-698(2010))。さらに、ＧＰＲ１２０活性化は、Ｇｑ／１１タンパク質およびＰＩ３−キナーゼを介する脂肪組織におけるインスリン誘導性のグルコース取り込みを増強することが示された。
同様に、高脂肪食を摂取したＧＰＲ１２０欠損マウスは、脂肪細胞分化および脂質生成の低下および肝臓の脂質合成の増強を伴い、肥満症、グルコース抵抗性および脂肪肝を発症した(Ichimura et al., Nature, 483(7389)：350-354(2012)。このようなマウスにおけるインスリン抵抗性は、インスリンシグナル伝達の低下および脂肪組織内の炎症の亢進と関連があることを示している。ヒトにおいては、脂肪組織におけるＧＰＲ１２０の発現は、ヤセ型コントロールの個体よりも肥満型の個体において有意に高いことが示された。肥満対象におけるＧＰＲ１２０遺伝子の配列決定により、ＧＰＲ１２０のシグナル伝達活性を阻害する有害な非同義突然変異(ｐ.Ｒ２７０Ｈ)が明らかとなった。さらに、ｐ.Ｒ２７０Ｈ変異体は、欧州人集団における肥満症のリスク増加に関連がある。
２型糖尿病に苦しむ患者は世界中で増加しているため、副作用を最低限に抑えた効果的な新規の療法が必要とされている。血糖コントロールの改善を通じて２型糖尿病の医療負担を軽減するため、本発明のＧＰＲ１２０モジュレーター化合物を、グルコース抵抗性を亢進するその能力ならびに広範囲の抗糖尿病薬との組み合わせの可能性について本明細書中において調べた。
用語「モジュレーター」は、生物学的活性またはプロセスの機能特性(例えば、酵素活性または受容体への結合)を亢進(例えば、「アゴニスト」活性)または部分的に亢進(例えば、「パーシャルアゴニスト」活性)または阻害(例えば、「アンタゴニスト」活性または「インバースアゴニスト」活性)する能力を有する化合物を意味し；かかる亢進または阻害は、特定の事象（例えば、シグナル伝達経路の活性化、受容体内在化）の出現時に左右され得る、および／または特定の細胞種においてのみ発揮され得る。
既知の抗糖尿病薬と比較して、例えば、限定されないが、例示として示される１つまたはそれ以上の以下のカテゴリーにおいて有益かつ改善された特性を有する化合物の発見が望ましく、また好ましい：(ａ)薬物動態学的性質、例えば、経口バイオアベイラビリティ、半減期、およびクリアランス；(ｂ)薬理学的性質；(ｃ)必要な投与量；(ｄ)血中薬物濃度最高−最低間特性を低減する因子；(ｅ)受容体における活性な薬物濃度を上昇させる因子；(ｆ)臨床における薬剤−薬剤相互作用の不利益を軽減する因子；(ｇ)例えば他の生物学的ターゲットに対する選択性などの副作用の可能性を低減する因子；(ｈ)低血糖症の傾向の低減を示す治療指標の改善。
本明細書中で用いられるように、用語「患者」は全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられるように、用語「対象」は、ＧＰＲ１２０モジュレーターを用いた治療に恩恵を受ける可能性のある全てのヒトまたはヒト以外の生物を意味する。対象の例は、例えば、代謝性疾患のリスク因子を有するあらゆる年齢のヒトである。一般的なリスク因子とは、例えば、年齢、性別、体重、家族暦またはインスリン抵抗性の兆候(黒色表皮腫、高血圧症、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)など)であるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含するもので、後記を含む：(ａ)疾患状態の阻害、即ち、その進行を止めること；(ｂ)疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと；および／または(ｃ)疾患状態を哺乳類にて発症させないよう防止すること(特に、そのような哺乳類が、まだ疾患状態を有するとして診断されていないが、その疾患状態に罹り易い傾向がある場合)。
本明細書中で用いられるように、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療(即ち、予防法および/またはリスク低減)を包含する。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防的」療法は、(ａ)第１次予防および(ｂ)二次予防に分類される。第１次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療として定義され、二次予防は同一のまたは同様の臨床的な疾患状態の２回目の発症の防止として定義される。本明細書中で用いられるように、「リスクの低減」とは、臨床的な疾患状態の発症率を低下する療法を包含する。従って、第１次予防療法および二次予防療法とは、リスクの低減の例である。
「治療上の有効量」は、ＧＰＲ１２０を調節する、および／または本明細書中に記載される障害を治療または予防するために単独または組み合わせて投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含する。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて投与、時間差、または同時に投与されるかどうかに拘わらず、予防的効果または治療的効果を提供する活性成分の組み合わせの量を意味する。
Ｇタンパク質受容体が、ＥＲＫシグナル伝達カスケードを、直接活性化すること、および／または下流のシグナル伝達事象に対するスキャホルドとして機能するアレスチンの補充を通じて活性化することが知られているため、ＧＰＲ１２０活性をＥＲＫ(ｐＥＲＫ)のリン酸化を測定することによりモニターした。目的の薬物動態特性も有しており、ｐＥＲＫアッセイにおいて十分な効力および効果にてＧＰＲ１２０を活性化する分子を、経口ブドウ糖耐性試験(ｏＧＴＴ)にて、負荷される経口グルコースの体内動態をモニターすることにより、マウスにおけるグルコース低下を評価した。
ＧＰＲ１２０ ｐＥＲＫ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅアッセイ
ヒトおよびマウスＧＰＲ１２０媒介性の細胞内リン酸化ＥＲＫアッセイを、短い形態のヒトまたはマウスＧＰＲ１２０受容体を用いて安定にトランスフェクトしたＣＨＯＡ１２細胞を用いて行なった。細胞を、５％ Charcoal/Dextran FBS(Invitrogen Cat. #12676-029)、５００μｇ／ｍＬ GENETICIN(登録商標)(Life Technologies Cat. #10131-027)および２５０μｇ／ｍＬ Zeocin(Invitrogen Cat. #R250-01)を加えたＦ−１２培地からなる増殖培地(Invitrogen Cat. #11765)中で培養した。細胞を、９０％ Charcoal/Dextran FBSおよび１０％ＤＭＳＯ中において２ｘ１０７細胞／ｍＬの濃度にて凍結保存して、少ない継代数にて窒素中に保存した。
ｐＥＲＫアッセイのために、２ｘ１０７細胞／ｍＬの凍結保存されたヒトおよびマウスの細胞を、３７℃の水浴中で迅速に溶かして、増殖培地(50 mL)を入れたＴ−２２５フラスコに加えた。このフラスコを、組織培養インキュベーター内で一晩（３７℃，５％ＣＯ２）静置した。翌日、細胞を、トリプシン(Gibco Cat. #25300-054)を用いて収集して、血清含有増殖培地に再懸濁させて、Cellometerを用いて計測し、体積を０.６ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度に調整した。細胞を、MULTIDROP(登録商標)を用いて、５０μＬ／ウェルにて、３０,０００細胞／ウェル密度として、３８４−ウェルの透明底の組織培養プレート(BD Cat. #353962)に入れて、１６〜１８時間(一晩)、３７℃で５％ＣＯ２を用いてインキュベートした。翌日、細胞をいずれの血清または抗生物質も含まないＦ−１２培地（３０μＬ）中において、３７℃で２時間血清飢餓状態とした。
試験化合物を、TecanによるＲＥＭＰアッセイプレート(マトリックス Cat. #4307)中で、３重でＤＭＳＯ中に１１点連続希釈して、５μＬを、ECHO source plate(LABCYTE(登録商標) Cat. #LC-0200)に移し入れた。その後、細胞を、３７℃で７分間ＥＣＨＯ液体ハンドラーを用いて化合物の希釈液(50 nL)を用いて刺激した。化合物の最終アッセイ濃度は、３３.３３μｍ〜０.５６ｎＭの範囲であった。
次いで、培地を入れて、細胞を、AlphaScreen SureFire Phospho-ERK 1/2 Kit(Perkin Elmer Cat. #6760617M)の1X 溶解緩衝液（２０μＬ）で溶解した。溶解緩衝液を、使用前に水で５倍希釈した。このプレートを、１０分間振振器上で攪拌して、この後に２μＬを、３８４ウェルの白色のプロキシプレート(Perkin Elmer Cat. #6008289)に移し入れた。SureFire アッセイ試薬混合物を、６０量部の反応緩衝液、１０量部の活性化緩衝液、１量部のドナービーズ、１量部のアクセプタービーズ(Perkin Elmer Cat. #TGRES10K)を混合することにより調製した。この試薬混合物（３.５μＬ／ウェル）を、マルチチャンネルピペッターを用いて、手動でプロキシプレートに加えた。プレートを、１０００ｒｐｍで２分間回転させて、その後、室温で２時間遮光してインキュベーションを行なった。プレートを、製造者の指示書に従うAlphaScreenプロトコールを用いて、Alpha-technology compatible Envision multilabel plate readerで読み出した。化合物のアゴニスト効果を、１００ｘ(サンプル平均−ブランク平均)／(全量平均−ブランク平均）として表した：ここでサンプルとは、試験化合物の存在下における発光活性であり、ブランクとは、ＤＭＳＯコントロール存在下における発光活性に等しく、全量とは、参照化合物としてリノレン酸(50μm)により誘導されたシグナルである。濃度範囲全体の試験化合物についての活性化データを、試験化合物の活性化％（１００％＝最大応答）としてプロットした。バックグランドについての校正後に、ＥＣ５０値を決定した。ＥＣ５０は、最大応答の５０％をもたらす試験化合物の濃度として規定され、４パラメーターロジスティック方程式を用いて、このデータを適合させて定量化した。
ヒトおよびマウスのＧＰＲ１２０−媒介性細胞内リン酸化 ＥＲＫアッセイもまた、短い形態のヒトまたはマウスのＧＰＲ１２０受容体を用いてより安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞により行なった。細胞を、５％ Charcoal/Dextran FBS(Invitrogen Cat. #12676-029)および５００μｇ／ｍＬ GENETICIN(登録商標)(Life Technologies Cat. #10131-027)を入れたＦ−１２培地(Invitrogen Cat. #11765)の増殖培地中で培養した。細胞を、７０％Ｆ−１２、２０％ Charcoal/Dextran FBSおよび１０％ＤＭＳＯ中で３ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度にて凍結保存して、少ない継代数にて液体窒素中で凍結させた。
ｐＥＲＫアッセイのために、凍結保存したヒトおよびマウス細胞の３ｘ１０６細胞／ｍＬを、３７℃の水浴中で迅速に溶かして、培養培地（５０ｍＬ）を入れたＴ−２２５フラスコに加えた。このフラスコを、組織培養インキュベーター内（３７℃，５％ＣＯ２）に一晩静置した。翌日、細胞を、トリプシン(Gibco Cat. #25300-054)を用いて収集して、血清含有培養培地中に再懸濁して、Cellometerを用いて計測して、体積を０.５ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度に調整した。細胞を、MULTIDROP(登録商標)を用いて２５,０００細胞/ウェルの密度として、５０μＬ／ウェル(BD Cat. #353962)で３８４ウェルの透明底の組織培養プレートに入れて、３７℃で１６〜１８時間(一晩)、５％ＣＯ２にてインキュベートした。翌日、細胞を、Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋(Gibco Cat. #14190-036)不含のＰＢＳ（５０μＬ）により１回洗浄して、いずれの血清または抗生物質も含まないＦ−１２の培地（２５μＬ）中において２時間３７℃で血清飢餓状態とした。
試験化合物を、TecanによるＲＥＭＰアッセイプレート(マトリックス Cat. #4307)中で、ＤＭＳＯ中に３重で１１点連続希釈して、５μＬを、ECHO source plate(LABCYTE(登録商標) Cat. #LC-0200)に移し入れた。その後、細胞を、３７℃で７分間、ＥＣＨＯ液体ハンドラーを用いて化合物の希釈物（５０ｎＬ）を用いて刺激した。化合物は、最終アッセイ濃度が、３２μｍ〜０.５４ｎＭの範囲であった。
次いで、培地を入れて、細胞を、AlphaScreen SureFire Phospho-ERK 1/2 Kit(Perkin Elmer Cat. #6760617M)の1X 溶解緩衝液（２０μＬ）で溶解した。溶解緩衝液を、使用前に水で５倍希釈した。このプレートを、１０分間振振器上で攪拌して、この後に２μＬを、３８４ウェルの白色のプロキシプレート(Perkin Elmer Cat. #6008289)に移し入れた。SureFire アッセイ試薬混合物を、６０量部の反応緩衝液、１０量部の活性化緩衝液、１量部のドナービーズ、１量部のアクセプタービーズ(Perkin Elmer Cat. #TGRES10K)を混合することにより調製した。この試薬混合物（３.５μＬ／ウェル）を、マルチチャンネルピペッターを用いて、手動でプロキシプレートに加えた。プレートを、１０００ｒｐｍで２分間回転させて、その後、室温で２時間、遮光してインキュベーションを行なった。プレートを、製造者の指示書に従うAlphaScreenプロトコールを用いる、Alpha-technology compatible Envision multilabel plate readerにて読み出した。化合物のアゴニスト効果を、１００ｘ(サンプル平均−ブランク平均)／(全量平均−ブランク平均）として表した：ここで、サンプルとは、試験化合物の存在下における発光活性であり、ブランクとは、ＤＭＳＯコントロール存在下における発光活性に等しく、全量とは、参照化合物としてリノレン酸(５０μｍ)により誘導されたシグナルである]。
濃度範囲全体の試験化合物についての活性化データを、試験化合物の活性化％(１００％＝最大応答)としてプロットした。バックグランドについての校正後に、ＥＣ５０値を決定した。ＥＣ５０は、最大応答の５０％をもたらす試験化合物の濃度として規定され、４パラメーターロジスティック方程式を用いて、このデータを適合させて定量化した。
以下に開示される例示した実施例を、上記したＧＰＲ１２０インビトロアッセイで試験して、ＧＰＲ１２０アゴニスト活性を有することを見出した。以下の表１は、以下の実施例のためにヒトＧＰＲ１２０ｐＥＲＫアッセイにおいて測定したＥＣ５０値を挙げたものである。

Figure 2016512556
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インビボでのＧＰＲ１２０アッセイ
１)急性経口ブドウ糖負荷試験
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、個別に飼育して、標準的なげっ歯類の食餌を与えた。約１１週齢にて、５時間の絶食後に、これらのマウスを、グルコース投与(２ｇ／ｋｇ)前の６０分間、ビヒクルまたは試験化合物を用いて経口処理した。グルコース投与後の−６０、０、１５、３０、６０および１２０分時に採血した尾部血液から血液グルコースレベルを決定した。ｔ＝０〜１２０分の血液グルコースの可動域プロファイルを用いて、化合物処理についての曲線下面積(ＡＵＣ)を算出した。化合物処理についてのＡＵＣをビヒクル処理と比較した。
マウスにおける３０ｍｇ／ｋｇの用量での経口ブドウ糖耐性試験において、実施例６、１４および８０は、グルコースＡＵＣレベルを各々４０％、３０％および６０％低下させた。
２)急性腹腔内インスリン抵抗性試験
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、個別に飼育して、標準的なげっ歯類の食餌を与えた。約１１週齢にて、５時間の絶食後に、これらのマウスを、インスリン投与（０.１Ｕ／ｋｇ）前の３０分間、ビヒクルまたは試験化合物を用いて経口処理した。血液グルコースレベルを、インスリン投与後の−３０、０、１５、３０、６０、９０および１２０分時に採血した尾部血液から決定した。ｔ＝０〜１２０分の血液グルコースの可動域プロファイルを用いて、化合物処理についてのネガティブな曲線下面積(ＡＵＣ)を算出した。化合物処理についてのこのＡＵＣをビヒクル処理と比較した。
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０のモジュレーターとしての活性を有しており、故にＧＰＲ１２０活性に関連した疾患の治療に使用され得る。ＧＰＲ１２０の調節により、本発明の化合物を用いて、好ましくは、インスリンおよび／または消化管ホルモン、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹ、ＣＣＫおよびアミリンの産生/分泌を調節できる。
従って、本発明の化合物を、哺乳類、好ましくはヒトに、様々な症状および疾患を治療するために、例えば、後記に限定しないが、糖尿病および関連症状、糖尿病に伴う微小血管合併症、糖尿病に伴う大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する症状、炎症性疾患および他の疾患の治療、予防、または進行遅延のために投与できる。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎障害、心腎症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症(急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全)、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質障害、肝疾患[例えば、ＮＡＳＨ(非アルコール性脂肪性肝炎)、ＮＡＦＬＤ(非アルコール性脂肪性肝疾患)および肝硬変]ならびに糖尿病に関連する副作用の治療に使用され得ると考えられる。
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287：356−359 (2002)、およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem.-Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1−24 (2001)に記載されている。
Ｖ.医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、本明細書中に記載されるあらゆる用途のために、いずれの適切な手段により、例えば、経口により、例えば、錠剤、カプセル剤(それらの各々には、徐放性または持続放出製剤を含む)、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤)、シロップおよび乳剤など；舌下により；口腔内により；非経口により、例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または点滴技術(例えば、注射可能な滅菌された水性または非水性溶液または懸濁液)；鼻腔内により、例えば、吸入スプレーにより鼻粘膜に；局所的に、例えば、クリーム剤または軟膏の剤形により；または坐剤の剤形により直腸に投与されてもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的には投与経路および標準的な製薬基準に基づいて選択される医薬用担体と共に投与されるであろう。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体(希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤(dispensing agent)など)であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。
医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；および標的とする治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる別の成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Allen, L.V., Jr. et al., Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press(2012)などに見られる。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依存して異なる。
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、望ましい効果を得るために用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ／日、もっとも好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、１日あたりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップなどの投与形態に応じて、一般的な製薬基準に沿って適切に選択される医薬的希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書中では集合的に医薬的担体と呼ぶ)との混合物において投与される。
投与に適した投与剤形(医薬組成物)は、投与単位当たり約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量の約０.１〜９５重量％の量にて存在する。
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物(２５０ｍｇ)、乳糖(７５ｍｇ)、およびステアリン酸マグネシウム(１５ｍｇ)を含む。該混合物を、６０メッシュの篩に通して、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物(２５０ｍｇ)を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用する際には、バイアルの内容物を、２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、活性成分として、単独または医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいは他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の別の治療薬(複数可)、例えば抗糖尿病薬もしくは別の薬理学的活性物質を組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物は、別のＧＰＲ１２０モジュレーターまたは前記の障害の治療に有用な１つもしくはそれ以上の別の適切な治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧症薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵炎薬、脂質低下薬、食欲低下薬、食欲抑制薬、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療剤および抗炎症薬と組み合わせて用いられてもよい。
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病薬および／または１以上の他のタイプの治療剤を組合せて使用してもよい。本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプとは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る、更なる薬物治療の恩恵を提供する１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高糖血薬であってもよい。
本発明の化合物と組合せて用いることができる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、別のＧＰＲ１２０受容体モジュレーター、別の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤類(例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、フェンホルミン)、スルホニル尿素類(例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジド)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール)、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、ＰＰＡＲα/γ二重アゴニスト類(例えば、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール、アレグリタザール)、グルコキナーゼ活性剤（例えば、ＰＦ−０４９３７３１９およびＡＭＧ−１５１、ならびにFyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8)：641-653(2009)および参照により本明細書に組み込まれる他の化合物)、ＧＰＲ４０受容体モジュレーター（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、ＡＰＤ５９７）、他のＧＰＲ１２０受容体 モジュレーター(例えば、J. Med. Chem., 55：4511-4515(2012)の化合物４３)、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、レマグリフロジン）、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−０７３６、ＢＩ３５５８５、ＢＭＳ−８２３７７８、およびＬＹ２５２３１９９）、アミリンアナログ類、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。糖尿病の治療のための現行および新規の療法に関するレビューは、後記に見いだされる：Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1)：125-195(2009), およびMizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15：61-74(2008)。
本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤類および／またはＡＧＥ阻害剤類が挙げられる。
本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターを、適宜、１以上の食欲減退薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ 受容体モジュレーター、ＭＧＡＴ２(モノアシルグリセロールトランスフェラーゼ２)阻害剤(例えば、ＷＯ２０１２／１２４７４４の化合物またはBioorg. Med. Chem. Lett.(2013), doi：http：//dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084からの化合物（Ｓ）−１０)などと組合せて用いてもよい。構造Ｉの化合物を、グルカゴン様ペプチド−１受容体(ＧＬＰ−１Ｒ)のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１(１−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３７)(米国特許第5,614,492号(Habener)に開示されたとおり、この開示内容は、参照により本明細書の一部に組み込まれる)と組合せて用いてもよく、これらは、注射により、経鼻腔内、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。肥満症の治療のための現行および新規の療法に関する概説は、Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5：369-370(2006)；Jones, D., Nature Reviews：Drug Discovery, 8：833-834(2009)；Obici, S., Endocrinology, 150(6)：2512-2517(2009)；および Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1)：10-24(2009)に見いだされる。
前記の別の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Referenceにおいて指定される量において、あるいは当業者により決定される量で、前記において設定された患者に用いられてもよい。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされる複数の活性成分間の化学的な相互作用が起こる可能性がある。このために、本発明の化合物および第２の治療薬が、それらが製剤化される単一の投与単位に組み合わされる場合に、活性成分は単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるように(即ち、軽減されるように)、単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分は、腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限となるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを消化管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、消化管内を通して持続放出に作用し、かつ組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするように働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、活性成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチには、１つの成分を、持続性および／または腸放出性ポリマーでコーティングして、また活性成分をさらに分離するために、もう一方の活性成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした合剤製品の製剤化が挙げられる。該ポリマーコーティングは、他方の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように機能する。
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの方法ならびに別の方法は、単一投与剤形または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかどうかに拘わらず、本開示を触れた当業者には容易に理解されるであろう。
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上の別の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の別の治療薬が治療される哺乳類に同時に投与されることが意味される。組み合わせて投与される場合、各成分は同時に、または異なる時点でいずれの順序において時間差で投与されてもよい。従って、各成分は、別々に、しかし目的の治療効果を提供するよう十分に近接した時間内にて投与され得る。
本発明の化合物は、標準化合物または参照化合物として、例えば、ＧＰＲ１２０受容体が関連する試験またはアッセイにおける品質基準またはコントロールとして有用である。かかる化合物は、市販のキットとして、例えば、ＧＰＲ１２０または抗糖尿病活性に関する薬学研究にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として用いることができる。これにより、実験者は該アッセイが適切に実施されていることを確認し、特に試験化合物が、参照化合物の誘導体である場合、比較の根拠を得ることができる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物をその効用の評価に用いることができる。
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０が関与する診断アッセイに用いられてもよい。
本発明は、製造物品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造物品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製造物品は、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内に位置する医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療薬を含む；および(ｃ)ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害を治療および／または予防するために該医薬組成物を用いることができることが記載されたパッケージ挿入物を含む。別の一実施態様において、パッケージ挿入物には、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害を治療するために第２の治療薬と組み合わせて(上と同義)該医薬組成物を用い得ることが記載される。該製造物品は、さらに、(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に位置し、構成要素(ｃ)は第２の容器内または外に位置する)を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム剤用)、または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器を包含すると意図される。
第２の容器は、第１の容器、および適宜、パッケージ挿入物を保持することに用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、厚紙またはプラスティック)、木箱、ダンボール箱、袋(例えば、紙製またはプラスティックの袋)、ポーチおよびサックである。パッケージ挿入物は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在してもよい。別法として、パッケージ挿入物は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。あるいは、それは第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を統括する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。パッケージ挿入物は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、目的の情報が、素材上に形成される(例えば、印刷または貼付)ような印刷可能な素材(例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど)である。
本発明の別の特性は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
ＶＩ.実施例
以下の実施例は具体例として、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、略語および化学記号は通常および慣例の意味を有する。特に指示がない限り、本明細書に記載される化合物は本明細書中で開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離および特徴付けられるか、あるいは、同じものを用いて製造されてもよい。
適切な場合には、反応を、乾燥窒素(またはアルゴン)雰囲気内で行なう。無水の反応のために、ＥＭ由来のDRISOLV(登録商標)溶媒を用いた。他の反応のために、試薬グレードまたはＨＰＬＣグレードの溶媒を利用した。別段の記載がなければ、入手できる場合には市販品を用いた。
実施例の特徴分析または精製に用いたＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析ＨＰＬＣ方法
ＮＭＲ(核磁気共鳴)スペクトルを、所定の溶媒中において、BrukerまたはJEOL(登録商標)４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚの機器にて、一般的に得た。全ての化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴を有するテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータを、下記のように一般的に報告される：化学シフト、多重度(ｓ＝シングレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｓｅｐ＝セプテット、ｍ＝マルチプレット、ａｐｐ＝見かけ)、カップリング定数(Ｈｚ)および積分。
用語としてＨＰＬＣは、以下の方法の１つを用いるShimadzu高速液体クロマトグラフィーを指す：
ＨＰＬＣ−１：SunFire C18(4.6×150 mm)3.5 μ，１２分間で１０〜１００％Ｂ：Ａのグラジエント、その後１００％Ｂで３分間保持
移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ／水：ＣＨ３ＣＮ(９５：５)
移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：水(９５：５)
ＴＦＡ緩衝液(ｐＨ＝２.５)；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ，２２０ｎｍ.

ＨＰＬＣ−２：XBridge フェニル(4.6×150mm)3.5 μ，１２分間で１０〜１００％Ｂ：Ａのグラジエント、その後１００％Ｂで３分間保持
移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ／水：ＣＨ３ＣＮ(９５：５)
移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：水(９５：５)
ＴＦＡ緩衝液(ｐＨ＝２.５)；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ，２２０ｎｍ.

ＨＰＬＣ−３：CHIRALPAK(登録商標)AD-H, 4.6×250 mm, 5μ
移動相：３０％ＥｔＯＨ〜ヘプタン(１：１)／７０％ＣＯ２
流速＝４０ｍＬ／分，１００Ｂａｒ，３５℃；波長：２２０ｎｍ
実施例１
３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパン酸
Figure 2016512556
 １Ａ．エチル４,４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2016512556
ＭｅＯＨ(２５ｍＬ)中のエチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(２３.４ｍＬ，１４７ｍｍｏｌ)およびｐ−ＴｓＯＨ(０.２５ｇ，１.３１ｍｍｏｌ)の溶液に、ＨＣ(ＯＭｅ)３(２４.１０ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ)を滴加した。反応を、室温で１５時間攪拌して、無水Ｎａ２ＣＯ３(１.５ｇ)を加えた。反応を、室温で更に３０分間攪拌して、濾過した。ＴＥＡ(０.１８ｍＬ，１.３１ｍｍｏｌ)を、濾液に加えて、得られる混合液を、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈して、水(４×３０ｍＬ)で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(３２ｇ，１００％収率)を透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 4.15(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.21(s, 3H), 3.18(s, 3H), 2.41 - 2.28(m, 1H), 2.08 - 1.96(m, 2H), 1.91 - 1.79(m, 2H), 1.77 - 1.61(m, 2H), 1.43(td, J=12.9, 4.1 Hz, 2H), 1.27(t, J=7.1 Hz, 3H).
１Ｂ．１−エチル １−メチル ４,４−ジメトキシシクロヘキサン−１,１−ジカルボキシレート
Figure 2016512556
 −７８℃で、ＴＨＦ(５０ｍＬ)中のｉＰｒ２ＮＥｔ(３.９５ｍＬ，２７.７ｍｍｏｌ)の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中で１.６Ｍ溶液を１７.３ｍＬ；２７.７ｍｍｏｌ)を加えた。１５分後に、エチル ４,４−ジメトキシシクロヘキサン−カルボキシレート(４.０ｇ，１８.５０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を、−７８℃で１時間攪拌した。メチル クロロホルメート(２.８７ｍＬ，３７.０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を室温に昇温させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で抽出した。有機層を乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製油状物をクロマトグラフィーに供して(ＳｉＯ２；０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの連続グラジエント)、表題化合物(４.７ｇ，９３％収率)を透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 4.21(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.19(s, 6H), 2.16 - 2.05(m, 4H), 1.79 - 1.69(m, 4H), 1.27(t, J=7.1 Hz, 3H).
１Ｃ.(４,４−ジメトキシシクロヘキサン−１,１−ジイル)ジメタノール
Figure 2016512556
乾燥Ｅｔ２Ｏ(２５０ｍＬ)中で１−エチル １−メチル ４,４−ジメトキシシクロヘキサン−１,１−ジカルボキシレート(４.７ｇ，１７.１３ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で１５分間かけてＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中で２Ｍ溶液の１７.１ｍＬ；３４.３ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合液を、０℃で１５分間攪拌して、次いで室温に昇温させて、１時間攪拌した。次いで、０℃に冷却して、ＮａＯＨ水溶液(１Ｎ 溶液を７.３ｍＬ；７.３ｍｍｏｌ)を用いて注意深くクエンチした。混合液を、濾過して、濾液を、真空濃縮して、表題化合物(３.６ｇ，１００％収率)を半固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 3.65(d, J=4.4 Hz, 4H), 3.20(s, 6H), 2.42(t, J=4.6 Hz, 2H), 1.67(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 4H), 1.53 - 1.41(m, 4H).
１Ｄ.(４,４−ジメトキシシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)
Figure 2016512556
ピリジン(２０ｍＬ)中の(４,４−ジメトキシシクロヘキサン−１,１−ジイル)ジメタノール(３.６ｇ，１７.６２ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化トシル(７.３９ｍＬ，３８.８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で１８時間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈した。有機混合液を、１０％クエン酸水溶液で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、真空にて濃縮して、表題化合物(５.４ｇ，６０％収率)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.73(d, J=8.3 Hz, 4H), 7.35(d, J=8.2 Hz, 4H), 3.84(s, 4H), 3.09(s, 6H), 2.45(s, 6H), 1.54 - 1.45(m, 4H), 1.42 - 1.34(m, 4H).
１Ｅ.(４−オキソシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)
Figure 2016512556
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の(４,４−ジメトキシシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)(５.４ｇ，１０.５３ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(６０ｍＬ，６０.０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を３時間還流した。揮発物質を、真空除去して、水溶液を、ＥｔＯＡｃ(５×１０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(４.３ｇ，８７％収率)を透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, J=8.3 Hz, 4H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 4H), 3.97(s, 4H), 2.50(s, 6H), 2.25(t, J=7.0 Hz, 4H), 1.75(t, J=7.0 Hz, 4H).
１Ｆ．(４−ヒドロキシ−４−(３−フェノキシフェニル)シクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)
Figure 2016512556
−７８℃で無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の１−ブロモ−３−フェノキシベンゼン(０.３２０ｇ，１.２９ｍｍｏｌ)の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中で１.６Ｍ溶液を０.８０４ｍＬ；１.２８６ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、−７８℃で０.５時間攪拌して、次いでＴＨＦ(５ｍＬ)中の(４−オキソシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)(０.５ｇ，１.０７ｍｍｏｌ)の溶液を滴加した。反応混合液を、ゆっくりと室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、水で希釈した。混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(０.３９ｇ，５７％収率)を白色泡沫状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.78(t, J=8.6 Hz, 4H), 7.41 - 7.33(m, 6H), 7.29(dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10(m, 1H), 7.08 - 6.99(m, 4H), 6.89 - 6.84(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.81(s, 2H), 2.49(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.75 - 1.47(m, 8H).
１Ｇ．(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2016512556
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の(４−ヒドロキシ−４−(３−フェノキシフェニル)シクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)(３９０ｍｇ，０.６１２ｍｍｏｌ)および粉末状ＮａＯＨ(３２０ｍｇ，８.００ｍｍｏｌ)の混合液を、２４時間還流した。反応を、室温に冷却して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(２４４ｍｇ，８６％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]+=465.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.36(m, 2H), 7.37 - 7.31(m, 2H), 7.28(dd, J=9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.08(m, 3H), 7.03 - 6.98(m, 2H), 6.87(ddd, J=8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.83(d, J=1.3 Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 2.49(s, 3H), 2.09 - 1.97(m, 4H), 1.75(tt, J=9.6, 2.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.60(m, 2H).
１Ｈ．ジエチル ２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル)マロネート
Figure 2016512556
ナトリウム(５ｍｇ，０.２１５ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(２ｍＬ)に溶解して、ＮａＯＥｔ溶液を形成させて、次いでマロン酸ジエチル(０.０３３ｍＬ，０.２１５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で３０分間攪拌して、次いで(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート(１０ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、１２０℃で、マイクロウェーブ条件下において３０分間攪拌した。ｎ−Ｂｕ４ＮＩの触媒作用量を加えて、この反応を１２０℃で１８時間マイクロウェーブ条件下にて攪拌した。反応に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(８ｍｇ，８２％収率)を透明な油状物として得た。LCMS, [M-Et+H]+=425.4.
実施例１
ＤＭＳＯ(１ｍＬ)中でジエチル ２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル)マロネート(５０ｍｇ，０.１１０ｍｍｏｌ)、ＬｉＣｌ(９.４ｍｇ，０.２２１ｍｍｏｌ)および水(８μＬ，０.４４２ｍｍｏｌ)の混合液を、マイクロウェーブ条件下において１９０℃で１時間攪拌した。反応混合液を、室温に冷却して、酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を、ブラインで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ(１ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.５ｍＬ)を加えて、室温で１８時間攪拌した。混合液を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化して、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(１２ｍｇ，２９％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M-H]+=351.3. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31(m, 2H), 7.29(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.07(m, 3H), 7.04 - 6.98(m, 2H), 6.87(ddd, J=8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 2.43 - 2.29(m, 2H), 2.12 - 1.98(m, 4H), 1.77 - 1.61(m, 4H), 1.62 - 1.52(m, 2H). HPLC-1：RT=11.2 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=9.7 min, 純度=94.2%.
実施例２
３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパン酸
Figure 2016512556
 ２Ａ．１−ジアゾ−４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン−２−オン
Figure 2016512556
０℃でＤＣＭ(１ｍＬ)中の実施例１(７５ｍｇ，０.２１３ｍｍｏｌ)の溶液に、(ＣＯＣｌ)２(ＤＣＭ中で２Ｍ溶液、０.３２ｍＬ；０.６３８ｍｍｏｌ)および触媒量のＤＭＦを加えた。反応を、１時間室温で攪拌して、真空で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ／ＭｅＣＮ(１：１)(１ｍＬ)に溶解して、ＴＭＳＣＨＮ２(０.５３２ｍＬ，１.０６４ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。次いで、反応を、室温で１８時間攪拌した。該溶媒を、減圧除去して、残留物をＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)に再溶解して、水(５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ｍＬ)およびブライン(５ｍＬ)で洗浄した。有機相を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製油状物、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(７０ｍｇ，８７％収率)を黄色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+=377.1.
２Ｂ．４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン酸
Figure 2016512556
ＴＨＦ(１ｍＬ)および水(０.３ｍＬ)中の１−ジアゾ−４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン−２−オン(７０ｍｇ，０.１８６ｍｍｏｌ)および硝酸銀(９５ｍｇ，０.５５８ｍｍｏｌ)の混合液を、暗所にて室温で３時間攪拌した。反応混合液を、真空で濃縮してＴＨＦを除去して、得られるスラリーをＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。水溶液を、ＥｔＯＡｃ(２×２ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、真空で濃縮して、残留物を、分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(６１ｍｇ，８５％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M-H]+=365.4. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.26(m, 3H), 7.19 - 7.07(m, 3H), 7.04 - 6.99(m, 2H), 6.89 - 6.84(m, 1H), 3.83(s, 2H), 2.37(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.12 - 1.95(m, 4H), 1.79 - 1.54(m, 6H), 1.26 - 1.16(m, 2H).
実施例２
実施例２を、２Ａ(即ち、酸塩化物の合成の後に、対応するジアゾケトンに変換して、次いでＡｇＮＯ３水溶液を用いるウルフ再配置)からの２Ｂの合成について記述したような、同じ３工程手順を用いて、中間体２Ｂから製造した。表題化合物(１９ｍｇ，０.０４７ｍｍｏｌ，５７.９％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M-H]+=379.4. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.34(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.28(t, J=7.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.06(m, 3H), 7.01(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.86(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.81(s, 2H), 2.39(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.16 - 1.91(m, 4H), 1.80 - 1.51(m, 6H), 1.40 - 1.25(m, 2H), 1.25 - 1.10(m, 2H). HPLC-1：RT=12.3 min, 純度=93.7%；HPLC-2：RT=10.5 min, 純度=94.0%.
実施例３
５−(１−(３−メトキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン酸
Figure 2016512556
３Ａ．(４−ヒドロキシ−４−(３−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)
Figure 2016512556
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の(４−オキソシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)(４１７ｍｇ，０.８９４ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、５分かけて３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(１.０７３ｍＬ，１.０７３ｍｍｏｌ)を滴加した。反応を、０℃で２時間攪拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１ｍＬ)でクエンチした。混合液を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈して、水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。残存粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(３７２ｍｇ，７２％収率)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.76(dd, J=10.9, 8.3 Hz, 4H), 7.37(d, J=7.7 Hz, 4H), 7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.88(m, 1H), 6.88 - 6.82(m, 1H), 6.78(dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 3.81 - 3.78(m, 5H), 2.47(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.79(s, 1H), 1.73 - 1.60(m, 2H), 1.61 - 1.53(m, 4H), 1.53 - 1.45(m, 2H).
実施例３
実施例３を、(４−ヒドロキシ−４−(３−フェノキシフェニル)シクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)が、(４−ヒドロキシ−４−(３−メトキシフェニル)シクロ−ヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)で置き換えられることを除いて、実施例１および２の方法と同じ手順を用いて製造した。表題化合物(１２ｍｇ，０.０３６ｍｍｏｌ，４９.５％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M-H]+=317.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.24(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.00(m, 1H), 7.00 - 6.95(m, 1H), 6.80 - 6.76(m, 1H), 3.85 - 3.82(m, 5H), 2.40(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.04(t, J=7.9 Hz, 4H), 1.74 - 1.60(m, 6H), 1.38 - 1.27(m, 2H), 1.24 - 1.16(m, 2H). HPLC-1：RT=9.8 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=8.5 min, 純度=95%.
実施例４
５−(１−(２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン酸
Figure 2016512556
４Ａ．(１−(２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2016512556
(１−(２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネートを、１−ブロモ−３−フェノキシベンゼンが、２−メチル−４−フェニルチアゾールで置き換えられることを除いて、(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネートと同様の方法を用いて製造した。表題化合物(０.１２５ｇ，０.２６６ｍｍｏｌ，６２.１％収率)を、淡黄色味油状物として得た。LCMS, [M+H]+=470.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.72(m, 2H), 7.43 - 7.32(m, 7H), 3.75(s, 2H), 3.66(s, 2H), 2.64(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.08 - 1.99(m, 2H), 1.82(ddd, J=13.3, 11.6, 4.3 Hz, 2H), 1.61(qd, J=7.2, 3.0 Hz, 2H), 1.43(td, J=12.4, 4.8 Hz, 2H).
４Ｂ．５−(４−(ヨードメチル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)−２−メチル−４−フェニルチアゾール
Figure 2016512556
 アセトン(５ｍＬ)中の(１−(２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート(１２５ｍｇ，０.２６６ｍｍｏｌ)およびＮａＩ(１２０ｍｇ，０.７９９ｍｍｏｌ)の混合液を、８５℃で１８時間、密封管内で攪拌した。反応を、室温に冷却して、ＤＣＭ(５ｍＬ)で希釈して、濾過した。濾液を、真空濃縮して、残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(１００ｍｇ，８８％収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.34(m, 5H), 3.79(s, 2H), 2.96(s, 2H), 2.66(s, 3H), 2.12 - 2.00(m, 2H), 1.90 - 1.78(m, 2H), 1.71 - 1.51(m, 4H).
４Ｃ．メチル ４−(１−(２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタノエート
Figure 2016512556
亜鉛粉末(１５４ｍｇ，２.３５１ｍｍｏｌ)、無水ピリジン(５ｍＬ)およびメチルアクリレート(０.２１２ｍＬ，２.３５１ｍｍｏｌ)の混合液に、５０℃で、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ(５６ｍｇ，０.２３５ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合液を、７５℃に昇温させて、その緑色が赤褐色に変化するまで２時間攪拌した。０℃に冷却した後に、無水ピリジン(３ｍＬ)中の５−(４−(ヨードメチル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)−２−メチル−４−フェニルチアゾール(１００ｍｇ，０.２３５ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、反応混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈して、得られる沈殿物を、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)パッドを通して濾去した。濾液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、真空にて濃縮した。表題化合物(７７ｍｇ，８５％収率)を透明な油状物として得た。LCMS, [M+H]+=386.0. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.40(m, 2H), 7.40 - 7.32(m, 3H), 3.72(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.24(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.97(m, 2H), 1.87 - 1.77(m, 2H), 1.57 - 1.45(m, 6H), 1.12 - 1.02(m, 2H).
４Ｄ. ４−(１−(２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン酸
Figure 2016512556
ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中のメチル４−(１−(２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタノエート(７７ｍｇ，０.２００ｍｍｏｌ)および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.２００ｍＬ，０.２００ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１８時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で洗浄して、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで保持時間２分間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(５１ｍｇ，６５％収率)を透明な油状物として得た。LCMS, [M+H]+=372.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.86(s, 1H), 7.56 - 7.39(m, 3H), 7.39 - 7.31(m, 2H), 3.76(s, 2H), 2.89(s, 3H), 2.27(t, J=7.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.86(m, 2H), 1.85 - 1.71(m, 2H), 1.61 - 1.41(m, 6H), 1.17 - 1.04(m, 2H).
実施例４
実施例４を、実施例１が、４−(１−(２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン酸で置き換えられることを除いて、２Ｂと同様の方法を用いて製造した。表題化合物(１４ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ，２６.７％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]+=386.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.81(br, 1H), 7.57 - 7.51(m, 1H), 7.48(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.34(m, 2H), 3.77(s, 2H), 2.93(s, 3H), 2.35(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.88(m, 2H), 1.86 - 1.75(m, 2H), 1.63 - 1.47(m, 6H), 1.22(dt, J=10.6, 8.0 Hz, 2H), 1.15 - 1.06(m, 2H). HPLC-1：RT=11.5 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=9.9 min, 純度=99.0%.
実施例５
３−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メトキシ)プロパン酸
Figure 2016512556
５Ａ．(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メタノール
Figure 2016512556
ＤＭＳＯ(５ｍＬ)中の(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート(０.１ｇ，０.２１５ｍｍｏｌ)および酢酸ナトリウム(０.２１２ｇ，２.５８ｍｍｏｌ)の混合液を、７０℃で３日間、密閉管内で攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で希釈して、水(３×５ｍＬ)で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)酢酸メチルを得た。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１溶液，２ｍＬ)中の上記アセテート(０.０７６ｇ，０.２１６ｍｍｏｌ)および１Ｍ ＮａＯＨ(０.６５ｍＬ，０.６４７ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１８時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で希釈して、水(３×５ｍＬ)で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(０.０５ｇ，７５％収率)を透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.26(m, 3H), 7.21 - 7.14(m, 2H), 7.14 - 7.08(m, 1H), 7.05 - 7.00(m, 2H), 6.88(ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.89(m, 2H), 3.38(s, 2H), 2.16 - 2.00(m, 4H), 1.84 - 1.71(m, 3H), 1.71 - 1.57(m, 2H).
５Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メトキシ)プロパノエート
Figure 2016512556
トルエン(１ｍＬ)中の(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メタノール(５０ｍｇ，０.１６１ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル アクリレート(０.０５９ｍＬ，０.４０３ｍｍｏｌ)、およびＴｒｉｔｏｎ Ｂ(ＭｅＯＨ中で４０％)(７μＬ，０.０１６ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で５時間攪拌した。混合液を、真空で濃縮して、残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(６１ｍｇ，８５％収率)を透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31(m, 2H), 7.28(dd, J=9.1, 6.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.13(m, 2H), 7.12 - 7.07(m, 1H), 7.01(ddd, J=4.4, 3.3, 1.8 Hz, 2H), 6.86(ddd, J=8.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 3.65(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.17(s, 2H), 2.48(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.95(m, 4H), 1.86 - 1.73(m, 2H), 1.70 - 1.58(m, 2H), 1.49(s, 9H).
実施例５
ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ３−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メトキシ)プロパノエート(６１ｍｇ，０.１３９ｍｍｏｌ)および１Ｍ ＮａＯＨ(１.３９ｍＬ，１.３９１ｍｍｏｌ)の混合液を、密閉管内において７０℃で５時間攪拌した。次いで、反応を、室温に冷却して、真空で濃縮した。残留物を、ＴＦＡで酸性化して、次いで分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(４３ｍｇ，７９％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M-H]+=381.0. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.54(bs, 1H), 7.39 - 7.31(m, 2H), 7.29(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16(ddd, J=9.8, 3.1, 1.4 Hz, 2H), 7.13 - 7.07(m, 1H), 7.01(dd, J=8.6, 0.9 Hz, 2H), 6.87(ddd, J=8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.93(s, 2H), 3.70(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.20(s, 2H), 2.63(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.14 - 1.97(m, 4H), 1.86 - 1.74(m, 2H), 1.70 - 1.58(m, 2H). HPLC-1：RT=11.5 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=9.9 min, 純度=99.0%.
実施例６
２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
 ６Ａ．２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)酢酸
Figure 2016512556
(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート(４００ｍｇ，０.８６１ｍｍｏｌ)、ＮａＣＮ(１２７ｍｇ，２.５８ｍｍｏｌ)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(３１.８ｍｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)の混合液を、１６５℃で一晩攪拌した。反応混合液を、次いで室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を、水で洗浄して、真空で濃縮した。残留物を、エチレングリコール(５ｍＬ)および水(１ｍＬ)に移して、４０％ＫＯＨ水溶液(１２０８ｍｇ，８.６１ｍｍｏｌ)を加えた。この反応を、１６５℃で１８時間加熱した。混合液を、真空で濃縮して、残存溶液を水で希釈して、濃ＨＣｌでｐＨ３に調整した。混合液を、ＥｔＯＡｃ(２×５ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮して、表題化合物(２８０ｍｇ，９１％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M-H]+=337.0. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27(m, 3H), 7.19 - 7.08(m, 3H), 7.03 - 6.99(m, 2H), 6.87(ddd, J=8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 2.23(s, 2H), 2.17 - 2.00(m, 4H), 1.95 - 1.79(m, 4H).
６Ｂ．２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノール
Figure 2016512556
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)酢酸(１４０ｍｇ，０.４１４ｍｍｏｌ)およびＬＡＨ(０.４１４ｍＬ，０.４１４ｍｍｏｌ)の混合液を、０℃で２時間攪拌した。反応を、水の滴加(１ｍＬ)によりクエンチして、次いで室温で１０分間攪拌した。混合液を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で希釈して、濾過した。濾液を、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、表題化合物(６４ｍｇ，４８％収率)を透明な油状物として得た。LCMS, [M+Na]+=347.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.16(m, 3H), 7.10 - 6.96(m, 3H), 6.96 - 6.87(m, 2H), 6.76(ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 3.62(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.88(m, 4H), 1.73 - 1.57(m, 4H), 1.38(t, J=7.3 Hz, 2H).
実施例６
トルエン(５ｍＬ)中の２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノール(６０ｍｇ，０.１８５ｍｍｏｌ)の溶液に、テトラブチル塩化アンモニウム水和物(１６.４ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、０℃に冷却して、３５％ＮａＯＨ(５ｍＬ)に続いて、ｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート(０.０４１ｍＬ，０.２７７ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で４時間攪拌した。有機層を、分離して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(３×５ｍＬ)およびブライン(５ｍＬ)で洗浄して、乾燥させて、真空にて濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートを得た。上記エステルを、還流下にて２時間、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(３ｍＬ)およびＭｅＯＨ(５ｍＬ)と共に攪拌した。混合液を、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(３×５ｍＬ)で洗浄して、真空で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(５０ｍｇ，６７％収率)を透明な油状物として得た。LCMS, [M+H]+=383.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.59(s, 1H), 7.35 - 7.21(m, 3H), 7.17 - 7.02(m, 3H), 7.02 - 6.92(m, 2H), 6.85(ddd, J=8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.59(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.16 - 1.92(m, 4H), 1.72(q, J=7.6 Hz, 4H), 1.53(t, J=6.9 Hz, 2H). HPLC-1：RT=11.0 min, 純度=92.1%；HPLC-2：RT=9.7 min, 純度=91.1%.
実施例７
２−(２−(１−(３−イソプロポキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
７Ａ．４−(ヨードメチル)−１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン
Figure 2016512556
４−(ヨードメチル)−１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタンを、２−メチル−４−フェニルチアゾールが、２−(３−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランで置き換えられることを除いて、５−(４−(ヨードメチル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)−２−メチル−４−フェニルチアゾールと同様の方法を用いて製造した。表題化合物(１.２ｇ，２.８０ｍｍｏｌ，１００％収率)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.24(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.11(m, 1H), 7.02(ddd, J=7.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 6.96(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.45(t, J=3.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.87(m, 3H), 3.62(dtd, J=11.3, 4.1, 1.2 Hz, 1H), 3.08(s, 2H), 2.16 - 1.98(m, 5H), 1.93 - 1.58(m, 9H).
７Ｂ．２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)酢酸
Figure 2016512556
 ＤＭＦ(８ｍＬ)中の４−(ヨードメチル)−１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン(１.５ｇ，３.５０ｍｍｏｌ)およびＮａＣＮ(０.６８７ｇ，１４.０１ｍｍｏｌ)の混合液を、８０℃で１８時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈して、水(３×１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトニトリル(１.１５ｇ，３.５０ｍｍｏｌ，１００％収率)を淡褐色油状物として得た。上記ニトリル(１.１５ｇ，３.５０ｍｍｏｌ)を、エチレングリコール(２０ｍＬ)中に移し入れて、４０％ＫＯＨ(５.００ｍＬ，３５.０ｍｍｏｌ)で処理した。反応を、１６５℃で１８時間攪拌して、真空で濃縮した。残留物を、水(１５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化して、ＥｔＯＡｃ(５×５ｍＬ)で抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、表題化合物(０.９１ｇ，９９％収率)を淡褐色固体として得た。LCMS, [M-H]+=261.3.
７Ｃ．メチル ２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセテート
Figure 2016512556
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)酢酸(９１０ｍｇ，３.４７ｍｍｏｌ)およびｐ−ＴｓＯＨ(６６ｍｇ，０.３４７ｍｍｏｌ)の混合液を、６０℃で１８時間攪拌した。反応を、真空下で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(８８７ｍｇ，９３％収率)を透明な油状物として得た。LCMS, [M+H]+=277.3. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.13(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.84(m, 2H), 6.69 - 6.63(m, 1H), 6.13(s, 1H), 3.94(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.18(s, 2H), 2.06 - 1.94(m, 4H), 1.86 - 1.72(m, 4H).
７Ｄ．メチル ２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセテート
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中のメチル ２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセテート(８８７ｍｇ，３.２１ｍｍｏｌ)、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.５ｍＬ，５.４７ｍｍｏｌ)およびＰＰＴＳ(８１ｍｇ，０.３２１ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で４日間攪拌した。反応を、真空下で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(８８７ｍｇ，７７％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+NH4]+=378.4. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.21(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.08(m, 1H), 6.99(ddd, J=7.8, 1.5, 1.0 Hz, 1H), 6.93(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.43(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.86(m, 3H), 3.67(s, 3H), 3.64 - 3.54(m, 1H), 2.17(s, 2H), 2.11 - 1.96(m, 5H), 1.90 - 1.74(m, 6H), 1.72 - 1.49(m, 3H).
７Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートを、２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)酢酸が、メチル ２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセテートで置き換えられたことを除いて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートと同様の方法を用いて製造した。表題化合物(１ｇ，２.２４ｍｍｏｌ，９１％収率)を透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.19(m, 1H), 7.12 - 7.09(m, 1H), 7.02 - 6.98(m, 1H), 6.93(ddd, J=8.3, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.43(t, J=3.3 Hz, 1H), 5.31(s, 1H), 3.94(s, 2H), 3.88 - 3.86(m, 2H), 3.63 - 3.54(m, 3H), 2.05 - 1.99(m, 5H), 1.88 - 1.82(m, 2H), 1.75 - 1.69(m, 5H), 1.69 - 1.56(m, 4H), 1.55 - 1.51(m, 2H), 1.50(s, 9H).
７Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(１０００ｍｇ，２.２４ｍｍｏｌ)およびＰＰＴＳ(１６９ｍｇ，０.６７２ｍｍｏｌ)の混合液を、５０℃で３時間攪拌した。反応を、真空下で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(７２３ｍｇ，８９％収率)を白色固体として得た。LCMS,[M-H]+=361.4. 1H NMR(500 MHz，CDCl3) δ 7.19(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.91(m, 2H), 6.71(ddd, J=8.0, 2.5,1.0 Hz, 1H), 4.83(s, 1H), 3.96(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.59(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.06 - 2.00(m, 4H),1.78 - 1.71(m, 4H),1.54(t, J=7.0 Hz, 2H), 1.51(s, 9H).
実施例７
ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(２５ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(４７.７ｍｇ，０.３４５ｍｍｏｌ)および２−ヨードプロパン(０.０１４ｍＬ，０.１４０ｍｍｏｌ)の混合液を、７０℃で３時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で希釈して、水で洗浄した。有機層を、真空で濃縮して、粗製ｔｅｒt−ブチルエステルを得た。このエステルを、室温で１８時間、ＴＨＦ(２ｍＬ)中の１Ｍ ＮａＯＨ(０.６９０ｍＬ，０.６９０ｍｍｏｌ)で攪拌した。反応を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水で洗浄して、真空で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて４０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(１４ｍｇ，５５％収率)を透明な油状物として得た。LCMS, [M-H]+=347.4. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 7.22(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.89(m, 2H), 6.77(ddd, J=8.2, 2.4, 0.6 Hz, 1H), 4.58(dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.64(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.97(m, 4H), 1.73(t, J=7.9 Hz, 4H), 1.56(t, J=7.0 Hz, 2H), 1.34(d, J=6.1 Hz, 6H). HPLC-1：RT=10.0 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=8.4 min, 純度=100%.
実施例８
２−(２−(１−(３−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
実施例８を、２−ヨードプロパンがヨードシクロヘキサンで置き換えられることを除いて、実施例７の合成について使用した方法と同様の方法を用いて製造した。表題化合物(４ｍｇ，９.８μｍｏｌ，１８％収率)を透明な油状物として得た。LCMS, [M-H]+=387.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.21(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.97(m, 1H), 6.94(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.78(ddd, J=8.3, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.23(m, 1H), 4.13(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.65(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.95(m, 6H), 1.82(dd, J=9.5, 3.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.70(m, 4H), 1.63 - 1.48(m, 5H), 1.44 - 1.27(m, 3H). HPLC-1：RT=12.0 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=9.8 min, 純度=95.0%.
実施例９
２−(２−(１−(３−イソブトキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
実施例９を、２−ヨードプロパンが、１−ヨード−２−メチルプロパンで置き換えられることを除いて、実施例７と同様の方法を用いて製造した。表題化合物(１４ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ，８３％収率)を透明な油状物として得た。LCMS, [M-H]+=361.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.98(m, 1H), 6.96 - 6.92(m, 1H), 6.78(ddd, J=8.1, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.74(d, J=6.6 Hz, 2H), 3.63(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.01(m, 5H), 1.74(t, J=7.8 Hz, 4H), 1.56(t, J=7.0 Hz, 2H), 1.04(d, J=6.6 Hz, 6H). HPLC-1：RT=6.6 min, 純度=95.0%；HPLC-2：RT=5.5 min, 純度=95.0%.
実施例１０
５−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン酸
Figure 2016512556
１０Ａ．４−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン酸
Figure 2016512556
４−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン酸を、５−(４−(ヨードメチル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)−２−メチル−４−フェニルチアゾールが、４−(ヨードメチル)−１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタンで置き換えられることを除いて、５−(１−(２−メチル−４−フェニル−チアゾール−５−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン酸と同様の方法を用いて製造した。表題化合物を(０.８８ｇ，２.２ｍｍｏｌ，９５％収率)透明な油状物として得た。LCMS, [M-H]+=373.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10(m, 1H), 7.05 - 6.99(m, 1H), 6.95(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.45(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.94(ddd, J=11.3, 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 3.67 - 3.58(m, 1H), 2.36(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.99(m, 5H), 1.91 - 1.82(m, 2H), 1.77 - 1.54(m, 9H), 1.26 - 1.16(m, 2H).
１０Ｂ．４−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン−１−オール
Figure 2016512556
乾燥ＴＨＦ中(１ｍＬ)で４−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン酸(１１５ｍｇ，０.３０７ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ２下において、０℃で３分かけてＢＨ３・ＴＨＦ(０.４６１ｍＬ，０.４６１ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合液を、０℃で３０分間、室温で３時間攪拌した。反応を、０℃に冷却して、注意深く水でクエンチした。混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄して、乾燥させて、真空で濃縮して、表題化合物(１１１ｍｇ，１００％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.11(m, 1H), 7.04 - 7.00(m, 1H), 6.94(ddd, J=8.2, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.45(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.91(m, 1H), 3.83(s, 2H), 3.67(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.58(m, 1H), 2.04(t, J=7.8 Hz, 5H), 1.90 - 1.83(m, 2H), 1.75 - 1.50(m, 10H), 1.38 - 1.26(m, 2H), 1.22 - 1.15(m, 2H).
１０Ｃ．４−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブチル メタンスルホネート
Figure 2016512556
ＭｓＣｌ(０.０３６ｍＬ，０.４６２ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＤＣＭ(２ｍＬ)中で４−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン−１−オール(１１１ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.１２９ｍＬ，０.９２ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。次いで、反応を、室温で２時間攪拌して、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解して、水(４×５ｍＬ)で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)により精製して、表題化合物(１３３ｍｇ，９８％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.10(m, 1H), 7.03 - 6.99(m, 1H), 6.94(ddd, J=8.2, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.44(t, J=3.2 Hz, 1H), 4.25(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.04 - 3.88(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.67 - 3.55(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.06 - 1.99(m, 5H), 1.90 - 1.83(m, 2H), 1.79 - 1.57(m, 9H), 1.43 - 1.34(m, 2H), 1.23 - 1.16(m, 2H).
１０Ｄ．５−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタンニトリル
Figure 2016512556
ＤＭＦ(２ｍＬ)中の４−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブチル メタンスルホネート(１３３ｍｇ，０.３０３ｍｍｏｌ)およびＮａＣＮ(６０ｍｇ，１.２２４ｍｍｏｌ)の混合液を、６０℃で１８時間攪拌した。反応を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(６ｍＬ)で希釈した。有機相を、水(５×５ｍＬ)で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空にて濃縮して、表題化合物(１０２ｍｇ，９１％収率)を、淡黄色油状物として得た。LCMS, [M+H]+=370.5. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.10(m, 1H), 7.01(ddd, J=7.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 6.94(ddd, J=8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.45(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.89(m, 1H), 3.83(s, 2H), 3.66 - 3.57(m, 1H), 2.38(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.96(m, 5H), 1.90 - 1.81(m, 2H), 1.75 - 1.55(m, 10H), 1.49 - 1.37(m, 2H), 1.22 - 1.14(m, 2H).
実施例１０
ＥｔＯＨ(５ｍＬ)中の５−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタンニトリル(１０２ｍｇ，０.２７６ｍｍｏｌ)および４Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.６９０ｍＬ，２.７６ｍｍｏｌ)の混合液を、還流下にて３日間攪拌した。反応を、０℃に冷却して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨ３に注意深く酸性化した。混合液を、ＥｔＯＡｃ(３×５ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(３×５ｍＬ)で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空にて濃縮して、表題化合物(９８ｍｇ，８７％収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS, [M-H]+=387.4. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.11(m, 1H), 7.02(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.45(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.90(m, 1H), 3.83(s, 2H), 3.67 - 3.58(m, 1H), 2.39(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.97(m, 5H), 1.91 - 1.83(m, 2H), 1.77 - 1.55(m, 9H), 1.38 - 1.26(m, 2H), 1.23 - 1.15(m, 2H).
実施例１１
(Ｅ)−５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エン酸
Figure 2016512556
１１Ａ．３−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパンニトリル
Figure 2016512556
３−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパンニトリルを、４−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン−１−オールが、２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノールで置き換えられることを除いて、５−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタンニトリルと同様の方法を用いて製造した。表題化合物(４９０ｍｇ，１.４３５ｍｍｏｌ，８７％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M+NH4]+=359.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.24(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.10(m, 1H), 7.03 - 6.99(m, 1H), 6.96(ddd, J=8.2, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.45(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.94(ddd, J=11.3, 9.7, 3.2 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 3.62(m, 1H), 2.36 - 2.30(m, 2H), 2.11 - 1.98(m, 5H), 1.90 - 1.84(m, 2H), 1.77 - 1.59(m, 9H).
１１Ｂ．３−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパナール
Figure 2016512556
ＤＣＭ(２.１５３ｍＬ，２.１５３ｍｍｏｌ)中の１.０Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈを、ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の３−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパンニトリル(４９０ｍｇ，１.４３５ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ２下にて−７８℃で滴加した。反応混合液を、−７８℃で２時間攪拌して、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)(７５０ｍｇ)を加えて、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１ｍＬ)を用いてクエンチした。反応を、室温で３０分間攪拌して、次いでＭｇＳＯ４(５００ｍｇ)を加えた。混合液を、室温で更に１時間攪拌して、次いで濾過した。固体を、ＤＣＭで洗った。濾液を、真空濃縮して、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(４９３ｍｇ，１００％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M-H]+=343.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.82(t, J=1.5 Hz, 1H), 7.24(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.10(m, 1H), 7.04 - 6.98(m, 1H), 6.95(ddd, J=8.2, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.45(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.94(ddd, J=11.4, 9.9, 3.2 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 3.65 - 3.59(m, 1H), 2.47 - 2.42(m, 2H), 2.10 - 1.98(m, 5H), 1.89 - 1.84(m, 2H), 1.75 - 1.60(m, 7H), 1.56 - 1.51(m, 2H).
１１Ｃ．(Ｅ)−メチル ５−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエート
Figure 2016512556
０℃でＮ２下において、ＭｅＣＮ(２ｍＬ)中のＬｉＣｌ(５５.４ｍｇ，１.３０６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、トリメチルホスホノアセテート(０.１８８ｍＬ，１.３０６ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(０.１９７ｍＬ，１.３１ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、０℃で３０分間攪拌して、次いで３−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパナール(３００ｍｇ，０.８７１ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で２時間攪拌して、真空で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(３００ｍｇ，８６％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M+NH4]+=418.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.11(m, 1H), 7.03 - 6.93(m, 3H), 5.86(dt, J=15.7, 1.5 Hz, 1H), 5.45(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.94(ddd, J=11.3, 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.65 - 3.59(m, 1H), 2.23 - 2.15(m, 2H), 2.09 - 1.98(m, 5H), 1.89 - 1.84(m, 2H), 1.75 - 1.58(m, 8H), 1.37 - 1.31(m, 2H).
１１Ｄ．(Ｅ)−メチル ５−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエート
Figure 2016512556
(Ｅ)−メチル ５−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエートを、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートが、(Ｅ)−メチル ５−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエートで置き換えられることを除いて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートと同様の方法を用いて製造した。表題化合物(２１０ｍｇ，０.６６ｍｍｏｌ，８９％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M-H]+=315.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.17(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.89(m, 3H), 6.70(ddd, J=8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.87(dt, J=15.7, 1.5 Hz, 1H), 5.71(s, 1H), 3.85(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.23 - 2.15(m, 2H), 2.03(dd, J=9.1, 4.7 Hz, 4H), 1.74 - 1.62(m, 4H), 1.37 - 1.30(m, 2H).
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートが、(Ｅ)−メチル ５−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエートで置き換えられ、かつピリジン−３−ボロン酸が、フェニルボロン酸で置き換えられることを除いて、実施例２２と同様の方法を用いて、実施例１１を製造した。表題化合物(７３ｍｇ，０.１８３ｍｍｏｌ，７１.９％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M-H]+=377.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27(m, 3H), 7.20 - 7.07(m, 4H), 7.02(dd, J=8.7, 1.0 Hz, 2H), 6.88(ddd, J=8.0, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.90 - 5.84(m, 1H), 3.85(s, 2H), 2.27 - 2.18(m, 2H), 2.12 - 2.00(m, 4H), 1.76 - 1.64(m, 4H), 1.40 - 1.32(m, 2H). HPLC-1：RT=11.9 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=9.9 min, 純度=96.9%.
実施例１２
２−(３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロポキシ)酢酸
Figure 2016512556
１２Ａ．３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパナール
Figure 2016512556
３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパナール(透明な油状物)を、２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノールが、２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノールで置き換えられることを除いて、３−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパナールと同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M-H]+=335.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.78(t, J=1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.23(m, 3H), 7.14 - 7.03(m, 3H), 7.01 - 6.95(m, 2H), 6.87 - 6.81(m, 1H), 3.81 - 3.78(m, 2H), 2.43 - 2.36(m, 2H), 2.09 - 1.94(m, 4H), 1.69 - 1.58(m, 4H), 1.54 - 1.47(m, 2H).
１２Ｂ．３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパン−１−オール
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１ｍＬ)中の３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパナール(４０ｍｇ，０.１１９ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ２下において−７８℃で、ＤＣＭ(０.１７８ｍＬ，０.１７８ｍｍｏｌ)中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈを加えた。反応混合液を、−７８℃で２時間攪拌して、次いでＣＥＬＩＴＥ(登録商標)(２５０ｍｇ)を加えた。反応を、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(０.５ｍＬ)を用いてクエンチして、次いで室温で３０分間攪拌した。ＭｇＳＯ４(２００ｍｇ)を加えて、混合液を、室温で１時間攪拌した。混合液を濾過した。固体を、ＤＣＭで洗った。濾液を合わせて、真空にて濃縮して、表題化合物(４０ｍｇ，９９％収率)を、油状物として得た。LCMS, [M+NH4]+=356.2.
実施例１２
実施例１２(白色固体)を、２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノールが、３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパン−１−オールで置き換えられることを除いて、実施例６と同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M-H]+=395.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27(m, 3H), 7.19 - 7.07(m, 3H), 7.04 - 6.98(m, 2H), 6.90 - 6.85(m, 1H), 4.14(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.56(t, J=6.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.99(m, 4H), 1.74 - 1.57(m, 6H), 1.29 - 1.20(m, 2H). HPLC-1：RT=11.5 min, 純度=96.7%；HPLC-2：RT=9.6 min, 純度=93.6%.
実施例１３
ｔｒａｎｓ−２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパン−カルボン酸
Figure 2016512556
Ｅｔ２Ｏ(５ｍＬ)および４０％ＫＯＨ(１ｍＬ)の激しく攪拌した混合液に、０℃で１５分間Ｎ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン(１.００ｇ，６.８０ｍｍｏｌ)を滴加した。添加完了時に、攪拌を停止した。有機層を、分離して、ＫＯＨペレットで乾燥させた。溶液を、ＴＨＦ(２ｍＬ／ｍＬ)中の(Ｅ)−メチル ５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエート(２３０ｍｇ，０.５８６ｍｍｏｌ)の溶液に注ぎ入れた。次いで、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１３.１６ｍｇ，０.０５９ｍｍｏｌ)を加えて、この反応を室温に昇温させて、１時間攪拌した。反応を、真空濃縮して、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)、メチル ２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(１４９ｍｇ，６３％)を透明な油状物として得た。ＴＨＦ(１ｍＬ)中の上記エステル(１４９ｍｇ，０.３６７ｍｍｏｌ)および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１.１ｍＬ，１.１０ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１８時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗い、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製した(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(１１０ｍｇ，７３％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M-H]+=391.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.23(m, 3H), 7.17 - 7.05(m, 3H), 6.98(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.83(dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 2.07 - 1.92(m, 4H), 1.69 - 1.55(m, 4H), 1.44 - 1.18(m, 7H), 0.82 - 0.73(m, 1H). HPLC-1：RT=12.3 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=10.2 min, 純度=96.3%.
実施例１４および実施例１５
(１Ｓ,２Ｓ)−２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸および(１Ｒ,２Ｒ)−２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016512556
実施例１３を、キラル分取ＨＰＬＣ(CHIRALPAK(登録商標) AD-H，21×250mm，5μmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分，１００Ｂａｒ，３５℃；移動相：２５％ヘプタン：ＥｔＯＨ(１：１)／７５％ＣＯ２；インジェクション：３ｍｇ／ｍＬ、ＥｔＯＨ中の、０.５ｍＬ：ｉＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３(５：１：１：０.４))により分離して、実施例１４をＨＰＬＣにて早く溶出するアイソマーとして、また実施例１５をＨＰＬＣにて遅く溶出するアイソマーとして得た。実施例１４(白色固体)についての分析：LCMS, [M-H]+=391.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.20(m, 3H), 7.18 - 6.94(m, 5H), 6.83(dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 2.07 - 1.92(m, 4H), 1.69 - 1.55(m, 4H), 1.48 - 1.17(m, 7H), 0.98 - 0.72(m, 1H). HPLC-3：純度=98.1%, 96.2% ee. [α]=+56.1°(DCM中で1.1%)@ 589 nm. 実施例１５(白色固体)についての分析：LCMS, [M-H]+=391.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.20(m, 3H), 7.18 - 6.94(m, 5H), 6.83(dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 2.07 - 1.92(m, 4H), 1.69 - 1.55(m, 4H), 1.48 - 1.17(m, 7H), 0.98 - 0.72(m, 1H). HPLC-3：純度=96.0%, 92.0% ee. [α]=-52.2°(DCM中で1.1%) @589 nm.
実施例１６
２−(２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル)シクロプロピル)酢酸(トランス)
Figure 2016512556
１６Ａ．メチル ２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016512556
メチル ２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(透明な油状物)を、３−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパンニトリルが、２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトニトリルで置き換えられることを除いて、メチル ２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレートと同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M+H]+=393.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.26(m, 3H), 7.19 - 7.08(m, 3H), 7.04 - 6.99(m, 2H), 6.87(ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.86(m, 2H), 3.71(s, 3H), 2.09 - 2.01(m, 4H), 1.80 - 1.71(m, 4H), 1.39 - 1.33(m, 2H), 1.30 - 1.21(m, 2H), 1.18 - 1.11(m, 1H).
１６Ｂ．(２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル)シクロプロピル)メタノール
Figure 2016512556
ＴＨＦ(１ｍＬ)中に、０℃で、メチル ２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(１１０ｍｇ，０.２８０ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬＡＨ(０.２８０ｍＬ，０.２８０ｍｍｏｌ)を滴加した。反応を、室温で３時間攪拌して、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)(２００ｍｇ)を加えて、−７８℃に冷却して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(０.５ｍＬ)でクエンチした。混合液を、室温で３０分間攪拌して、ＭｇＳＯ４(２００ｍｇ)を加えて、室温で更に１時間攪拌した。混合液を濾過した。固体を、ＤＣＭで洗った。濾液を合わせて、真空にて濃縮して、残留物を、ＳｉＯ２(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(１０１ｍｇ，９９％収率)を透明な油状物として得た。LCMS, [M+NH4]+=382.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.24(m, 3H), 7.16 - 7.10(m, 2H), 7.09 - 7.05(m, 1H), 7.00 - 6.96(m, 2H), 6.85 - 6.81(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.55(dd, J=11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.41(dd, J=11.0, 7.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.99(m, 4H), 1.76 - 1.69(m, 4H), 1.14(dd, J=6.9, 4.7 Hz, 2H), 0.84 - 0.76(m, 1H), 0.62 - 0.54(m, 1H), 0.45 - 0.39(m, 1H), 0.28(dt, J=8.3, 4.8 Hz, 1H).
実施例１６
実施例１６(透明な油状物)を、４−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン−１−オールが、(２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル)シクロプロピル)メタノールで置き換えられることを除いて、実施例１０と同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M-H]+=391.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.35(br. s., 1H), 7.33 - 7.23(m, 3H), 7.16 - 7.09(m, 2H), 7.09 - 7.03(m, 1H), 7.01 - 6.95(m, 2H), 6.83(ddd, J=8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.81(m, 2H), 2.37 - 2.16(m, 2H), 2.08 - 1.94(m, 4H), 1.70(t, J=7.8 Hz, 4H), 1.18 - 1.07(m, 2H), 0.79 - 0.70(m, 1H), 0.56 - 0.47(m, 1H), 0.38(dt, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 0.31(dt, J=8.1, 5.2 Hz, 1H). HPLC-1：RT=12.3 min, 純度=93.4%；HPLC-2：RT=10.2 min, 純度=95.9%.
実施例１７および実施例１８
２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル)シクロプロピル)酢酸、および２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル)シクロプロピル)酢酸
Figure 2016512556
実施例１６を、キラル分取ＨＰＬＣ(CHIRALPAK(登録商標) AD-H，21×250mm，5μカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝５０ｍＬ／分，１００Ｂａｒ，３５℃；移動相：１０％メタノール／９０％ＣＯ２；インジェクション：３ｍｇ／ｍＬ,メタノール中, ０.５ｍＬ)により分離して、ＨＰＬＣにて早く溶出するアイソマーを実施例１７として、またＨＰＬＣにて遅く溶出するアイソマーを実施例１８として得た。実施例１７(透明な油状物)についての分析：LCMS, [M-H]+=391.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.23(m, 3H), 7.16 - 7.03(m, 3H), 7.01 - 6.95(m, 2H), 6.84(ddd, J=8.0, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.81(m, 2H), 2.37 - 2.16(m, 2H), 2.08 - 1.94(m, 4H), 1.70(t, J=7.8 Hz, 4H), 1.18 - 1.07(m, 2H), 0.79 - 0.70(m, 1H), 0.56 - 0.47(m, 1H), 0.38(dt, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 0.31(dt, J=8.1, 5.2 Hz, 1H). HPLC-3：純度=99.5%, 99.0% ee. 実施例１８(透明な油状物)についての分析：LCMS, [M-H]+=391.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.23(m, 3H), 7.16 - 7.03(m, 3H), 7.01 - 6.95(m, 2H), 6.84(ddd, J=8.0, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.81(m, 2H), 2.37 - 2.16(m, 2H), 2.08 - 1.94(m, 4H), 1.70(t, J=7.8 Hz, 4H), 1.18 - 1.07(m, 2H), 0.79 - 0.70(m, 1H), 0.56 - 0.47(m, 1H), 0.38(dt, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 0.31(dt, J=8.1, 5.2 Hz, 1H). HPLC-3：純度=99.5%, 99.0% ee.
実施例１９
２−(２−(１−(３−(２−メチルアリルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
実施例１９(透明な油状物)を、２−ヨードプロパンが、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エンで置き換えられることを除いて、実施例７と同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M-H]+=359.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03(dd, J=2.5, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.94(m, 1H), 6.80(ddd, J=8.1, 2.6, 0.8 Hz, 1H), 5.14 - 4.96(m, 2H), 4.45(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.64(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.10 - 2.02(m, 4H), 1.85(s, 3H), 1.79 - 1.70(m, 4H), 1.56(t, J=7.0 Hz, 2H). HPLC-1：RT=10.6 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=8.9 min, 純度=91.2%.
実施例２０
２−(２−(１−(３−(２−メチルプロパ−１−エニルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
ＤＭＳＯ(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(２−メチルアリルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(３９ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(１０.５１ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)の混合液を、１００℃で１８時間攪拌した。反応を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗い、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(３２ｍｇ，９０％収率)を、淡褐色固体として得た。LCMS, [M-H]+=359.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.02(sb, 1H), 7.24(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.00(m, 2H), 6.85(ddd, J=8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.23(dt, J=2.8, 1.4 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.63(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.10 - 1.99(m, 4H), 1.79 - 1.66(m, 10H), 1.56(t, J=6.9 Hz, 2H). HPLC-1：RT=11.4 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=9.3 min, 純度=96.5%.
実施例２１
２−(２−(１−(３−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸，ＴＦＡ塩
Figure 2016512556
ＤＣＭ(２ｍＬ)中でｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(４６ｍｇ，０.１２７ｍｍｏｌ)、ピリジン−３−ボロン酸(９３.６ｍｇ，０.７６２ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(０.１ｍＬ，０.７１７ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.１ｍＬ，１.２３６ｍｍｏｌ)、および銅(ＩＩ)アセテート(２５.４ｍｇ，０.１４０ｍｍｏｌ)の混合液を、大気下にて室温で３日間攪拌した。反応を、濾過して、濾液を、真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解して、水(５×５ｍＬ)で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液と共に、室温で１８時間攪拌した。反応を、真空下で濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗い、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(１９ｍｇ，２８％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS, [M-H]+=382.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.60(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.50(d, J=2.5 Hz, 2H), 7.86(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.42(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.28(m, 1H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 6.98(dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.61(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.04(dd, J=10.2, 5.9 Hz, 4H), 1.78 - 1.70(m, 4H), 1.55(t, J=6.8 Hz, 2H). HPLC-1：RT=5.4 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=5.3 min, 純度=98.8%.
実施例２２
２−(２−(１−(３−(３−メトキシフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
実施例２２(淡褐色油状物)を、ピリジン−３−ボロン酸が(３−メトキシフェニル)ボロン酸で置き換えられることを除いて、実施例２１と同様の方法を用いて製造した。LCMS [M-H]+=411.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.25 - 7.09(m, 4H), 6.85(ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.63(ddd, J=8.2, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.57 - 6.53(m, 2H), 4.10(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.60(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.09 - 1.95(m, 4H), 1.77 - 1.65(m, 4H), 1.53(t, J=6.9 Hz, 2H). HPLC-1：RT=10.9 min, 純度=95.3%；HPLC-2：RT=9.3 min, 純度=90.7%.
実施例２３
２−(２−(１−(３−フルオロ−５−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
実施例２３(淡褐色油状物)を、ピリジン−３−ボロン酸が、フェニルボロン酸で置き換えられ、かつ２−(３−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランが、２−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランで置き換えられることを除いて、実施例２１と同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M-H]+=399.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.97 - 8.40(bs, 1H), 7.41 - 7.34(m, 2H), 7.18 - 7.12(m, 1H), 7.07 - 7.00(m, 2H), 6.91 - 6.86(m, 2H), 6.54(dt, J=9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.62(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.94(m, 4H), 1.77 - 1.69(m, 4H), 1.55(t, J=6.9 Hz, 2H). HPLC-1：RT=6.4 min, 純度=95.0%；HPLC-2：RT=5.5 min, 純度=94.4%.
実施例２４
２−(２−(１−(３−シクロペンテニルフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
２４Ａ．メチル ２−(２−(１−(３−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
−７８℃でＮ２下において、ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(中間体７Ｆ；２３０ｍｇ，０.６３５ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.１７７ｍＬ，１.２６９ｍｍｏｌ)の混合液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.１０７ｍＬ，０.６３５ｍｍｏｌ)を滴加した。反応を、室温まで昇温させて、３０分間攪拌した。反応を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解して、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。粗製酸を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１，２ｍＬ)に溶解して、ＴＭＳＣＨＮ２(ヘキサン中で１Ｍ，０.６３５ｍＬ，０.６３５ｍｍｏｌ)を用いて処理した。反応を、室温で１時間攪拌して、次いで真空濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(１７９ｍｇ，６２％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS, [M+H]+=453.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35(m, 3H), 7.14 - 7.11(m, 1H), 4.08(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.60(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.98(m, 4H), 1.76(t, J=7.8 Hz, 4H), 1.55(t, J=6.9 Hz, 2H).
実施例２４
Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１０ｍｇ，８.６５μｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(１ｍＬ)および水(０.１ｍＬ)中の２−(２−(１−(３−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸(３４ｍｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)、シクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸(１７ｍｇ，０.１５０ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(３１ｍｇ，０.２２５ｍｍｏｌ)の脱気した混合液に、Ｎ２下において一度に加えた。反応を、１３０℃で１時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.５ｍＬ)を加えて、反応を、室温で３日間攪拌した。反応を、真空下で濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗い、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(１０ｍｇ，３６％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS, [M-H]+=355.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.50(s, 1H), 7.35 - 7.22(m, 3H), 6.20(quin, J=2.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.10(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.68 - 3.60(m, 2H), 2.77 - 2.69(m, 2H), 2.54(tq, J=7.4, 2.4 Hz, 2H), 2.12 - 1.98(m, 6H), 1.79 - 1.71(m, 4H), 1.57(t, J=6.9 Hz, 2H). HPLC-1：RT=12.0 min, 純度=98.5%；HPLC-2：RT=9.5 min, 純度=93.4%.
実施例２５
５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)ペンタンアミド
Figure 2016512556
ＤＣＭ(０.５ｍＬ)中の３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパン酸(実施例２；１４ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)、ベンゼンスルホンアミド(６.９４ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(７.６４ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(１０.５８ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１８時間攪拌した。反応を、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(１０ｍｇ，５０％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS, [M-H]+=518.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 8.12 - 8.06(m, 2H), 7.74 - 7.64(m, 1H), 7.63 - 7.55(m, 2H), 7.38 - 7.25(m, 4H), 7.18 - 7.06(m, 3H), 7.05 - 6.97(m, 2H), 6.86(ddd, J=8.1, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 2.28(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.92(m, 4H), 1.66 - 1.49(m, 6H), 1.24 - 1.04(m, 4H). HPLC-1：RT=13.1 min, 純度=94.1%；HPLC-2：RT=11.5 min, 純度=95.6%.
実施例２６
Ｎ−(メチルスルホニル)−５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタンアミド
Figure 2016512556
実施例２６(透明な油状物)を、メタンスルホンアミドを、ベンゼンスルホンアミドの代わりに反応に用いたことを除いて、実施例２５と同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M-H]+=456.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 7.38 - 7.25(m, 3H), 7.19 - 7.06(m, 3H), 7.04 - 6.97(m, 2H), 6.86(ddd, J=8.1, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.81(s, 2H), 3.32(s, 3H), 2.34(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.96(m, 4H), 1.72 - 1.58(m, 6H), 1.36 - 1.24(m, 2H), 1.22 - 1.13(m, 2H). HPLC-1：RT=12.1 min, 純度=94.0%；HPLC-2：RT=10.6 min, 純度=96.5%.
実施例２７
２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトアミド)酢酸
Figure 2016512556
ＤＣＭ(０.５ｍＬ)およびＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)酢酸(６Ａ；３１ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)、グリシンメチルエステル塩酸塩(１１.５０ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(１４.０３ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０１６ｍＬ，０.０９２ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(１７.５６ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で２時間攪拌した。反応を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(２ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水を用いて連続的に洗い、真空で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ(１ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.５ｍＬ)を加えた。反応を、室温で１８時間攪拌して、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(４ｍＬ)で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水を用いて連続的に洗った。有機層を、真空で濃縮して、残留物を、分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(２７ｍｇ，７１％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS, [M-H]+=394.0. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.23(m, 3H), 7.16 - 7.06(m, 3H), 7.05 - 6.96(m, 2H), 6.86(ddd, J=8.2, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.58(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.03(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 2.13(s, 2H), 2.12 - 1.97(m, 4H), 1.81(t, J=7.9 Hz, 4H). HPLC-1：RT=9.1 min, 純度=98.5%；HPLC-2：RT=8.3 min, 純度=99.2%.
実施例２８
２−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチルカルバモイルオキシ)酢酸
Figure 2016512556
２８Ａ．２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセチルアジド
Figure 2016512556
アセトン(１ｍＬ)中で２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)酢酸(６Ａ：９７ｍｇ，０.２８７ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＴＥＡ(０.０６４ｍＬ，０.４５９ｍｍｏｌ)、次いでエチル クロロホルメート(０.０４４ｍＬ，０.４５９ｍｍｏｌ)を滴加した。混合液を、０℃で３０分間攪拌した。水(０.５ｍＬ)中のＮａＮ３(３７.３ｍｇ，０.５７３ｍｍｏｌ)の溶液を、ゆっくりと加えて、混合液を、０℃で更に１時間攪拌した。次いで、反応混合液を、氷水(５ｍＬ)に注ぎ入れて、ジエチルエーテル(３×２ｍＬ)で抽出した。抽出物を合わせて、水(５ｍＬ)で連続的に洗浄して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ｍＬ)および水(５ｍＬ)で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、表題化合物(１０４ｍｇ，１００％収率)を得た。LCMS, [M+Na]+=386.1.
実施例２８
トルエン(１ｍＬ)中の２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセチルアジド(１０４ｍｇ，０.２８６ｍｍｏｌ)およびエチルグリコレート(０.１ｍＬ，１.０５７ｍｍｏｌ)の混合液を、８０℃で１８時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２でフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、エチル ２−((１−(３−フェノキシ−フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチルカルバモイルオキシ)アセテートを透明な油状物として得た。上記エステルを、ＴＨＦ(１ｍＬ)中の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.５７２ｍＬ，０.５７２ｍｍｏｌ)と共に、室温で２時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃで希釈して(２ｍＬ)、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水で洗い、次いで真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである) により精製して、表題化合物(５８ｍｇ，４７％収率)を、白色泡沫状物として得た。LCMS, [M+H]+=412.3. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.90(s, 1H), 7.37 - 7.31(m, 2H), 7.31 - 7.26(m, 1H), 7.16 - 7.07(m, 3H), 7.01(dd, J=8.6, 0.9 Hz, 2H), 6.88(ddd, J=8.2, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 5.23(t, J=6.5 Hz, 1H), 4.67(d, J=15.8 Hz, 2H), 3.91(d, J=11.1 Hz, 2H), 3.08(dd, J=14.4, 6.5 Hz, 2H), 2.18 - 1.96(m, 4H), 1.81 - 1.59(m, 4H). HPLC-1：RT=10.0 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=9.0 min, 純度=100%.
実施例２９
３−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチルスルホニル)プロパン酸
Figure 2016512556
２９Ａ．メチル ３−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチルチオ)プロパノエート
Figure 2016512556
アセトニトリル中の４−(ヨードメチル)−１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン(７Ａ；４１ｍｇ，０.０９８ｍｍｏｌ)、メチル ３−メルカプトプロパノエート(２１.１４μＬ，０.１９５ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１３５ｍｇ，０.９７６ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で２日間攪拌した。反応を、ＤＣＭ(５ｍＬ)を用いて希釈して、次いでろ過した。濾液を、真空濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２(０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(３５ｍｇ，８７％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS, [M+H]+=413.1.
実施例２９
ＤＣＭ(３ｍＬ)中のメチル ３−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチルチオ)プロパノエート(３５ｍｇ，０.０８５ｍｍｏｌ)およびｍＣＰＢＡ(４３.９ｍｇ，０.２５５ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１８時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を、真空で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ(２ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.８４８ｍＬ，０.８４８ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で５時間攪拌して、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で希釈した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を、真空で濃縮して、残留物を、分取ＨＰＬＣ上で精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(１１ｍｇ，２９％収率)を、白色固体として得た。CMS, [M+H]+=431.0. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.22(m, 3H), 7.09(dt, J=8.7, 7.5 Hz, 3H), 7.02 - 6.95(m, 2H), 6.88 - 6.82(m, 1H), 4.06(s, 2H), 3.30(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.86(m, 4H), 2.17 - 1.97(m, 8H). HPLC-1：RT=11.6 min, 純度=97.9%；HPLC-2：RT=10.5 min, 純度=98.0%.
実施例３０
３−((４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メトキシ)プロパン酸
Figure 2016512556
３０Ａ．エチル ４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2016512556
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の(メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(５.１８ｇ，１４.５１ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウム(９.０７ｍＬ，１４.５１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、０℃で、３０分間攪拌した。ＴＨＦ(８ｍＬ)中のエチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(１.９ｇ，１１.１６ｍｍｏｌ)を、次いで０℃で加えて、反応を、室温に温めて２時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(１.５８ｇ，８４％収率)を、無色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 4.65(s, 2H), 4.17 - 4.11(m, 2H), 2.44(tt, J=11.1, 3.8 Hz, 1H), 2.35(dt, J=13.7, 4.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.96(m, 4H), 1.64 - 1.54(m, 2H), 1.28 - 1.23(m, 3H).
３０Ｂ．エチル ４−メチレン−１−(３−フェノキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2016512556
丸底フラスコ中のトルエン(２０ｍＬ)中の乾燥ジシクロヘキシルアミン(０.７７７ｍＬ，３.９０ｍｍｏｌ)の溶液に、Ａｒ下にて０℃で、ｎ−ブチルリチウム(２.４４ｍＬ，３.９０ｍｍｏｌ)をゆっくりと加えた。反応を、０℃で３０分間攪拌した。この製造したリチウム ジシクロヘキシルアミド溶液に、トルエン(１ｍＬ)中のエチル ４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(５５５ｍｇ，３.３０ｍｍｏｌ)を、５分かけてゆっくりと加えた。反応混合液を、０℃で更に３０分攪拌して、リチウムエノレートを生成させた。５ｍＬのナス型フラスコ内で、ジ−μ−ブロモビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ジパラジウム(Ｉ)(１.２ｍｇ，１.５μｍｏｌ)を入れて、フラスコを、ラバーセプタムで閉じた。アルゴンを、１０分間フラスコに通してフラッシュした。トルエン(１ｍＬ)中の１−ブロモ−３−フェノキシベンゼン(７４７ｍｇ，３ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、カニューレを介して、０℃で、エチルエステルのリチウムエノレートのＴＨＦ溶液を入れた丸底フラスコに移した。追加のトルエン(２×０.５ｍＬ)を、ナス型フラスコに加えて、この溶液もカニューレを介して丸底フラスコに移し入れた。反応混合液を、室温に昇温させて、室温で３日間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである) により精製して、表題化合物(２２１ｍｇ，２２％収率)を、無色油状物として得た。LCMS, [M+H]+=337.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33(m, 2H), 7.33 - 7.27(m, 1H), 7.19 - 7.10(m, 3H), 7.04 - 6.99(m, 2H), 6.89(ddd, J=8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.68(s, 2H), 4.17(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.53(m, 2H), 2.36 - 2.21(m, 4H), 1.88 - 1.79(m, 2H), 1.22(t, J=7.0 Hz, 3H).
３０Ｃ．(４−メチレン−１−(３−フェノキシフェニル)シクロヘキシル)メタノール
Figure 2016512556
ＴＨＦ(５ｍＬ)中のエチル ４−メチレン−１−(３−フェノキシフェニル)シクロヘキサン−カルボキシレート(９６ｍｇ，０.２８５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム(Ｅｔ２Ｏ中で１.０Ｍの０.３１４ｍＬ；０.３１４ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を、室温に温めて、１時間攪拌した。次いで、反応を、ＥｔＯＡｃ、次いで飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えることにより０℃でクエンチした。混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液を、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、真空にて濃縮した。表題化合物(８４ｍｇ，１００％収率)を、無色油状物として得た。LCMS, [M+Na]+=317.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32(m, 3H), 7.20 - 7.16(m, 1H), 7.15 - 7.09(m, 2H), 7.04 - 7.00(m, 2H), 6.88(ddd, J=8.1, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 3.53(s, 2H), 2.28 - 2.19(m, 4H), 2.16 - 2.07(m, 2H), 1.72 - 1.64(m, 2H).
３０Ｄ.(６−(３−フェノキシフェニル)−１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−イル)メタノール
Figure 2016512556
ＣＨ２Ｃｌ２(０.９ｍＬ)中の(４−メチレン−１−(３−フェノキシフェニル)シクロヘキシル)メタノール(５３ｍｇ，０.１８０ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸(４３.５ｍｇ，０.２５２ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を室温に温めて、１時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮して、表題化合物(５６ｍｇ，１００％収率)を、無色油状物として得た。LCMS, [M+H]+=311.1.
３０Ｅ．(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メタノール
Figure 2016512556
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中の(６−(３−フェノキシフェニル)−１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−イル)メタノール(５５.９ｍｇ，０.１８０ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(３.４３ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を、室温に温めて、１時間攪拌した。次いで、反応を、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(１５ｍｇ，２７％収率)を、油状物として得た。LCMS, [M+Na]+=333.0.
３０Ｆ．メチル ３−((４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メトキシ)プロパノエート
Figure 2016512556
トルエン(１.５ｍＬ)中の(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メタノール(１５ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)の溶液に、メチルアクリレート(１０.８８μＬ，０.１２１ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−フェニルメタンアミニウムヒドロキシド(２０.２１ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)／メタノールの４０％溶液を加えた。反応を、室温で４０時間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を、水およびブラインで洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである) により精製して、表題化合物(２.２ｍｇ，１１％収率)を、無色油状物として得た。LCMS, [M+Na]+=419.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31(m, 2H), 7.29 - 7.24(m, 1H), 7.11(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.95(m, 4H), 6.83(dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.34(s, 2H), 2.63(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.96(m, 4H), 1.95 - 1.86(m, 2H), 1.72 - 1.63(m, 2H).
実施例３０
ＴＨＦ(０.８ｍＬ)および水(０.４００ｍＬ)中のメチル ３−((４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メトキシ)プロパノエート(２.２ｍｇ，５.５５μｍｏｌ)の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.６６４ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で１５時間攪拌した。混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ〜５に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(１.４ｍｇ，６３％収率)を、無色油状物として得た。LCMS, [M+H]+=383.0. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.32(m, 2H), 7.29 - 7.25(m, 1H), 7.13 - 7.09(m, 1H), 7.03 - 6.98(m, 3H), 6.97(t, J=2.1 Hz, 1H), 6.84(ddd, J=8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.01(s, 2H), 3.79(t, J=5.9 Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 2.68(t, J=5.9 Hz, 2H), 2.11 - 2.00(m, 4H), 1.98 - 1.89(m, 2H), 1.72 - 1.63(m, 2H). HPLC-1：RT=10.7 min, 純度=100%；HPLC-2：RT=9.1 min, 純度=90.7%.
実施例３１
２−(２−(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
３１Ａ．４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルバルデヒド
Figure 2016512556
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中の(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メタノール(５Ａ；１８２ｍｇ，０.５８６ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３(５９ｍｇ，０.７０４ｍｍｏｌ)の混合液に、０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン(２９８ｍｇ，０.７０ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を、室温に温めて、１時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続的に洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(１２３ｍｇ，６８％収率)を、無色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.65(s, 1H), 7.41 - 7.28(m, 3H), 7.12-7.16(m, 1H), 7.06 - 6.89(m, 4H), 6.88(ddd, J=8.3, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.09(m, 2H), 2.17 - 1.90(m, 8H).
３１Ｂ．４−(３−フェノキシフェニル)−１−ビニル−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン
Figure 2016512556
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の(メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(８０ｍｇ，０.２２４ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム(０.１４０ｍＬ，０.２２４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ(０.５ｍＬ)中の４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルバルデヒド(２３ｍｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)の溶液を、次いで０℃で加えた。反応を、室温に温めて、４時間攪拌した。次いで、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２(０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(１４ｍｇ，６１％収率)を、無色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.29(m, 3H), 7.14 - 7.10(m, 1H), 7.01(d, J=7.7 Hz, 4H), 6.84(ddd, J=8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.89(dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.20(d, J=17.3 Hz, 1H), 5.07(d, J=10.7 Hz, 1H), 4.08 - 4.03(m, 2H), 2.13 - 1.91(m, 6H), 1.87 - 1.80(m, 2H).
３１Ｃ．２−(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エタノール
Figure 2016512556
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の４−(３−フェノキシフェニル)−１−ビニル−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン(１４ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＢＨ３・ＳＭｅ２錯体(２.０Ｍ溶液／Ｅｔ２Ｏを０.０４６ｍＬ；０.０９１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、０℃で１０分間攪拌して、次いで室温に昇温させた。１時間室温で攪拌した後に、反応混合液を、０℃に冷却して、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(数滴)および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液を加えた。得られる混合液を、室温に昇温させて、２時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜７０％のグラジエント、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(９ｍｇ，５７％収率)を、無色油状物として得た。LCMS, [M+H]+=325.1. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.27(m, 3H), 7.14 - 7.08(m, 2H), 7.04 - 6.95(m, 4H), 6.84(ddd, J=8.1, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.94(m, 2H), 3.85 - 3.78(m, 2H), 2.17 - 1.89(m, 6H), 1.74 - 1.69(m, 2H), 1.68 - 1.62(m, 2H).
実施例３１
実施例３１を、２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノールが、２−(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エタノールで置き換えられることを除いて、実施例６を合成するために使用した方法と同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M+Na]+=405.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.26(m, 3H), 7.11(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.95(m, 4H), 6.85(dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 4.04(s, 2H), 3.74(t, J=5.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.04(m, 4H), 2.01 - 1.92(m, 2H), 1.80(t, J=5.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.64(m, 2H). HPLC-1：RT=10.8 min, 純度=95.0%；HPLC-2：RT=9.2 min, 純度=100%.
実施例３２
シス−２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパン−カルボン酸(ラセミ化合物)
Figure 2016512556
３２Ａ．(Ｚ)−メチル ５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエート
Figure 2016512556
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中のビス(２,２,２−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(０.１１３ｍＬ，０.５３５ｍｍｏｌ)および１８−クラウン−６(４７１ｍｇ，１.７８ｍｍｏｌ)の溶液に、−７８℃で、ＫＨＭＤＳ(０.５Ｍ溶液／トルエンを１.０７ｍＬ；０.５３５ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合液を、−７８℃で１５分間攪拌して、次いで、ＴＨＦ(４ｍＬ)中の２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトアルデヒド(１１Ｂ化合物；１２０ｍｇ，０.３５７ｍｍｏｌ)の溶液を、１５分かけてゆっくりと加えた。反応混合液を、−７８℃で３０分間攪拌して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１ｍＬ)でクエンチして、室温に昇温させて、ＥｔＯＡｃ(３ｘ５ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製油状物を、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％のグラジエント、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製して、表題化合物(１３０ｍｇ，０.３３１ｍｍｏｌ，９３％収率)を、透明な淡黄色味油状物として得た。LCMS, [M+H]+=393.2. 1H NMR(CDCl3) δ：7.38 - 7.31(m, 2H), 7.31 - 7.26(m, 1H), 7.19 - 7.13(m, 2H), 7.12 - 7.07(tt, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.98(m, 2H), 6.89 - 6.84(ddd, J=8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.28 - 6.20(dt, J=11.4, 7.5 Hz, 1H), 5.82 - 5.77(dt, J=11.3, 1.6 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 3.74(s, 3H), 2.69 - 2.60(m, 2H), 2.12 - 1.97(m, 4H), 1.79 - 1.65(m, 4H), 1.35 - 1.27(m, 2H)；
３２Ｂ．シス−メチル ２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016512556
Ｅｔ２０(５ｍＬ)および４０％ＫＯＨ水溶液(１ｍＬ)の激しく攪拌した混合液に、Ｎ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン(７５０ｍｇ，２.５５ｍｍｏｌ)を１０分かけて０℃で滴加した。添加完了時に、エーテル層を分離して、５分間乾燥させた(ＫＯＨペレット)。エーテル様溶液を、再度乾燥させて(ＫＯＨペレット)、次いで(Ｚ)−メチル ５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエート(１００ｍｇ，０.２５５ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ溶液(１ｍＬ／ｍＬ、エーテル様ジアゾメタン溶液中)中にゆっくりと加えた。次いで、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５.７ｍｇ，０.０２５ｍｍｏｌ)を加えて、この反応を室温に昇温させて、１時間攪拌した。反応を、真空下にて濃縮して、粗製油状物を、０％〜３０％のグラジエントのＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(１００ｍｇ，０.２４６ｍｍｏｌ，９７％収率)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H]+=407.2. 1H NMR(CDCl3) δ：7.36 - 7.31(m, 2H), 7.30 - 7.25(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.12(m, 2H), 7.12 - 7.07(m, 1H), 7.04 - 6.98(m, 2H), 6.88 - 6.84(ddd, J=8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.76(d, J=1.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.68(s, 3H), 2.07 - 1.96(m, 4H), 1.77 - 1.52(m, 6H), 1.49 - 1.37(m, 1H), 1.34 - 1.16(m, 2H), 1.15 - 1.01(m, 2H), 1.00 - 0.93(dt, J=7.0, 4.9 Hz, 1H).
実施例３２
ＭｅＯＨ(２ｍＬ)中のシス−メチル ２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(１００ｍｇ，０.２４６ｍｍｏｌ)およびＮａＯＨ水溶液(１Ｍ溶液を０.８ｍＬ，０.８０ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化して、混合液を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で抽出した。有機層を、水で洗浄して、真空で濃縮した。粗製油状物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(９２ｍｇ，０.２２３ｍｍｏｌ，９１％収率)を白色固体として得た。LCMS [M-H]+=391.2. 1H NMR(CDCl3) δ：7.34 - 7.21(m, 3H), 7.15 - 7.03(m, 3H), 7.01 - 6.94(m, 2H), 6.86 - 6.80(ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 2.08 - 1.91(m, 4H), 1.74 - 1.40(m, 7H), 1.34 - 1.20(m, 2H), 1.20 - 1.05(m, 2H), 1.00 - 0.93(dt, J=7.1, 4.9 Hz, 1H).
実施例３３
３−メトキシ−５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン酸
Figure 2016512556
実施例３４
(Ｅ)−５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−３−エン酸
Figure 2016512556
実施例３５
(Ｚ)−５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エン酸
Figure 2016512556
ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中の(Ｚ)−メチル ５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエート(３０ｍｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.５ｍＬ，０.５００ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で３時間攪拌して、その後ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された。反応を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨ＝２に酸性化して、混合液を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で抽出した。有機層を、水で洗浄して、真空で濃縮した。残存する粗製油状物を、分取ＨＰＬＣ (Waters XBridge C18，19x100 mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ／水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ／水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含む)；グラジエント：２５分かけて１５〜６５％Ｂ、次いで１０分間、６５％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分) により精製して、実施例３３(７.２ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ，２２％収率)を油状物として、また実施例３４(４ｍｇ，１０.０μｍｏｌ，１３％収率)を油状物として、そして実施例３５(３.８ｍｇ，９.５μｍｏｌ，１２％収率)を油状物として得た。
実施例３３：LCMS [M-H]+=409.1. 1H NMR(DMSO-d6) δ：7.43 - 7.36(m, 2H), 7.33 - 7.28(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.10(m, 2H), 7.05 - 7.02(m, 1H), 7.01 - 6.96(m, 2H), 6.86 - 6.82(ddd, J=8.1, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.64(m, 2H), 3.55 - 3.45(m, 1H), 3.21(s, 3H), 2.42 - 2.35(dd, J=15.1, 6.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.23(dd, J=15.1, 5.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.97(ddd, J=13.3, 11.3, 4.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.73(m, 2H), 1.68 - 1.47(m, 4H), 1.49 - 1.32(m, 2H), 1.25 - 1.13(td, J=12.9, 12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.13 - 1.03(td, J=13.4, 12.9, 4.9 Hz, 1H).
実施例３４：LCMS [M-H]+=377.1；1H NMR(DMSO-d6) δ：7.42 - 7.36(m, 2H), 7.33 - 7.27(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.09(m, 2H), 7.05 - 7.01(m, 1H), 7.01 - 6.96(dd, J=7.5, 1.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.80(dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.44(m, 2H), 3.72 - 3.65(s, 2H), 2.97 - 2.91(d, J=4.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.98(ddd, J=13.0, 10.8, 4.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.83(d, J=5.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.74(m, 2H), 1.67 - 1.51(m, 4H).
実施例３５：LCMS [M-H]+=377.1；1H NMR(DMSO-d6) δ：7.42 - 7.36(m, 2H), 7.33 - 7.28(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.10(m, 2H), 7.05 - 7.02(m, 1H), 7.01 - 6.96(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 2H), 6.86 - 6.81(dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.21 - 6.12(dt, J=11.4, 7.7 Hz, 1H), 5.72 - 5.66(dt, J=11.4, 1.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.66(d, J=1.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.99(ddd, J=13.2, 11.2, 4.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.76(td, J=11.3, 4.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.51(m, 4H), 1.26 - 1.16(m, 2H).
実施例３６
２−(２−(１−(３−フルオロ−５−イソブトキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
３６Ａ．２−(３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の３−ブロモ−５−フルオロフェノール(１.６４ｇ，８.５９ｍｍｏｌ)、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.５６ｍＬ，１７.２ｍｍｏｌ)およびＰＰＴＳ(０.２１６ｇ，０.８５９ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応を、真空下で濃縮した。残存する粗製油状物を、１５分かけて０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(２.２４ｇ，８.１４ｍｍｏｌ，９５％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：7.05(dd, J=2.8, 2.1 Hz, 1H), 6.90(ddd, J=8.0, 2.2, 1.8 Hz, 1H), 6.77(dt, J=10.6, 2.2 Hz, 1H), 5.41(t, J=3.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.81(m, 1H), 3.72 - 3.58(m, 1H), 2.05 - 1.92(m, 1H), 1.92 - 1.82(m, 2H), 1.81 - 1.58(m, 3H)；19F NMR(CDCl3) δ：-110.28(s)；13C NMR(CDCl3) δ：164.22(s), 162.24(s), 158.78(d, J=11.8 Hz), 122.41(d, J=12.5 Hz), 115.88(d, J=3.3 Hz), 112.33(s), 112.13(s), 103.42(s), 103.22(s), 96.67(s), 61.97(s), 30.05(s), 25.01(s), 18.39(s).
３６Ｂ．(４−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)
Figure 2016512556
ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の２−(３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(２.２４ｇ，８.１４ｍｍｏｌ)の−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍ溶液／ヘキサン，６ｍＬ；９.６０ｍｍｏｌ)を滴加した。−７８℃で１時間攪拌した後に、ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の４−オキソシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート(１Ｅ；３.４４ｇ，７.３７ｍｍｏｌ)の溶液を、滴加した。反応混合液を、１時間かけてゆっくりと室温に昇温させて、室温で２時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、次いで真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)に溶解して、水で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製油状物を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１５分かけて)のグラジエントによりフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(２.３９ｇ，３.６１ｍｍｏｌ，４９％収率)を透明な油状物として得た。
３６Ｃ．(１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2016512556
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の(４−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)(２.３９ｇ，３.６１ｍｍｏｌ)および粉末状ＮａＯＨ(１.４４２ｇ，３６.１ｍｍｏｌ)の混合液を、６０℃で２日間攪拌した。反応を、濾過して、濾液を、真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)に溶解して、水(２０ｍＬｘ３)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。粗製油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１５分かけて)の０％〜５０％グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(０.９ｇ，１.８４ｍｍｏｌ，５１％収率)を透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：7.80(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.35(m, 2H), 6.84(t, J=1.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.65(m, 2H), 5.39(t, J=3.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.84(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.66 - 3.58(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.00(t, J=8.0 Hz, 5H), 1.88 - 1.81(m, 2H), 1.80 - 1.58(m, 7H)；19F NMR(CDCl3) δ：-111.87(s).
３６Ｄ．１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−４−(ヨードメチル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン
Figure 2016512556
アセトン(１５ｍＬ)中の３６Ｃ(０.９ｇ，１.８４ｍｍｏｌ)およびヨウ化ナトリウム(３.８ｇ，２５.４ｍｍｏｌ)の混合液を、７８℃で１８時間攪拌した。反応を室温に冷却して、濾過した。濾液を、真空濃縮して、ＤＣＭ(１０ｍＬ)中に移して、濾過した。残留固体を、ＤＣＭ(５ｍＬｘ２)で洗浄した。合わせた有機濾液を、真空で濃縮した。残留油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１５分)の０％〜３０％グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(０.７３０ｇ，１.６４ｍｍｏｌ，８９％収率)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ：6.88(t, J=1.7 Hz, 1H), 6.76(ddd, J=10.1, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 6.70(dt, J=10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.41(t, J=3.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.85(m, 3H), 3.68 - 3.60(m, 1H), 3.07(s, 2H), 2.10 - 1.95(m, 5H), 1.89 - 1.58(m, 9H)；19F NMR(CDCl3) δ：-111.9(s).
３６Ｅ．２−(１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトニトリル
Figure 2016512556
ＤＭＦ(１ｍＬ)中の１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−４−(ヨードメチル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン(７３２ｍｇ，１.６４０ｍｍｏｌ)、１８−クラウン−６(４３ｍｇ，０.１６４ｍｍｏｌ)、およびＮａＣＮ(８８ｍｇ，１.８０ｍｍｏｌ)の混合液を、Ｎ２下において、４０℃で１８時間攪拌した。反応を、ＲＴに冷却して濾過した。濾液を、真空濃縮した。残留物を、ＤＣＭ(５０ｍＬ)中に移して、濾過した。残留固体を、ＤＣＭ(１０ｍＬｘ２)で洗浄した。合わせた有機濾液を、真空で濃縮した。粗製油状物を、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント(１５分間)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(５６０ｍｇ，１.６２ｍｍｏｌ，９９％収率)を白色固体として得た。
３６Ｆ．２−(１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトアルデヒド
Figure 2016512556
ＤＣＭ(５ｍＬ)中の２−(１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトニトリル(５２０ｍｇ，１.５１ｍｍｏｌ)の−７８℃の溶液に、Ｎ２下において、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(ＤＣＭ中で１.０Ｍ溶液，１.６６ｍＬ，１.６６ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合液を、−７８℃で２時間攪拌して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製油状物を、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１０分)のグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(４２４ｍｇ，１.２２ｍｍｏｌ，８１％収率)を、白色固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ：9.85(t, J=2.7 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 6.88 - 6.85(m, 1H), 6.78 - 6.73(m, 1H), 6.70(dt, J=10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.41(t, J=3.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.84(m, 3H), 3.68 - 3.58(m, 1H), 2.28(d, J=2.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.94(m, 5H), 1.96 - 1.79(m, 6H), 1.78 - 1.57(m, 3H)；19F NMR(CDCl3) δ：-111.9(s).
３６Ｇ．２−(１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノール
Figure 2016512556
ＤＣＭ(５ｍＬ)中の２−(１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトアルデヒド(４２４ｍｇ，１.２２ｍｍｏｌ)の−７８℃の溶液に、Ｎ２下において、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１.０Ｍ溶液／ＤＣＭを１.３４ｍＬ，１.３４ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合液を、−７８℃で２時間攪拌した；次いで、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)(５００ｍｇ)を加えて、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(０.５ｍＬ)でクエンチした。混合液を、室温で３０分間攪拌して、ＭｇＳＯ４(５００ｍｇ)を加えて、混合液を、室温で３０分間攪拌した。混合液を、濾過して、残留固体をＤＣＭ(３ｘ)で洗浄した。濾液を合わせて、真空にて濃縮した。粗製油状物を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１０分間)のグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(３５０ｍｇ，１.００ｍｍｏｌ，８２％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：6.85(t, J=1.7 Hz, 1H), 6.73(ddd, J=10.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 6.66(dt, J=10.6, 2.3 Hz, 1H), 5.38(t, J=3.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.81(m, 3H), 3.70(td, J=7.2, 4.1 Hz, 2H), 3.60(dtd, J=11.3, 4.0, 1.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.92(m, 5H), 1.90 - 1.77(m, 2H), 1.76 - 1.52(m, 8H), 1.45(t, J=7.3 Hz, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-112.1(s).
３６Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
トルエン(１ｍＬ)中の２−(１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノール(３５０ｍｇ，１.００ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｂｕ４ＮＣｌ・Ｈ２Ｏ(８９ｍｇ，０.３００ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、０℃に冷却して、この後に、３５％ＮａＯＨ水溶液(１０ｍＬ)およびｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート(２９５μＬ，１.９９ｍｍｏｌ)を連続して加えた。反応を、ｒｔで１８時間攪拌した。有機層を、分離して、ｐＨ＝７までＨ２Ｏ(５ｘ１５ｍＬ)およびブライン(１５ｍＬ)で洗浄して、次いで真空で濃縮した。残留する粗製油状物を、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント(１０分)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(４００ｍｇ，０.８６１ｍｍｏｌ，８６％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ：6.86(t, J=1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.72(m, 1H), 6.67(d, J=10.5 Hz, 1H), 5.39(s, 1H), 3.94(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.57(t, J=6.9 Hz, 3H), 2.04 - 1.95(m, 5H), 1.84(d, J=5.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.57(m, 7H), 1.55 - 1.50(m, 11H)；19F NMR(471MHz, CDCl3) δ：-112.2(s, 1F).
３６Ｉ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(４００ｍｇ，０.８６１ｍｍｏｌ)およびＰＰＴＳ(６５ｍｇ，０.２５８ｍｍｏｌ)の混合液を、５０℃で３時間攪拌した。反応を、室温に冷却して、次いで真空で濃縮した。残留する粗製油状物を、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント(１０分)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(２９２ｍｇ，０.７６８ｍｍｏｌ，８９％収率)を透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：6.71 - 6.66(m, 1H), 6.66 - 6.61(m, 1H), 6.42(d, J=10.2 Hz, 1H), 5.96(s, 1H), 3.96(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.58(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.92(m, 4H), 1.80 - 1.70(m, 4H), 1.57 - 1.49(m, 11H)；19F NMR(471MHz, CDCl3) δ：-112.25(s, 1F).
実施例３６
ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の３６Ｉ(２５ｍｇ，０.０６６ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(４５.４ｍｇ，０.３２９ｍｍｏｌ)および１−ヨード−２−メチルプロパン(０.０１４ｍＬ，０.１２１ｍｍｏｌ)の混合液を、７０℃で１８時間攪拌した。反応を、ＲＴに冷却して、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)および水との間に分配した。有機層を、真空で濃縮して、対応する粗製アルキル化ｔ−ブチルエステル生成物を得た。この物質を、ＴＨＦ(２ｍＬ)に溶解して、ＮａＯＨ水溶液(１Ｍ 溶液の０.６５７ｍＬ，０.６５７ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で１時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水で洗浄して、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである) により精製して、表題化合物(１６ｍｇ，０.０４０ｍｍｏｌ，６０.８％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS [M-H]+=379.3. 1H NMR(CDCl3) δ：6.77 - 6.73(t, J=1.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.65(ddd, J=10.1, 2.3, 1.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.45(dt, J=10.6, 2.3 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.73 - 3.68(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.59(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.14 - 1.95(m, 5H), 1.79 - 1.68(t, J=7.8 Hz, 4H), 1.61 - 1.51(t, J=6.9 Hz, 2H), 1.07 - 0.99(d, J=6.7 Hz, 6H)；19F NMR(CDCl3) δ：-112.18(s).
実施例３７．２−(２−(１−(２−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
３７Ａ．(１−(２−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2016512556
無水ＴＨＦ(５ｍＬ)中の１−ブロモ−２−フェノキシベンゼン(２８３ｍｇ，１.１３６ｍｍｏｌ)の−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中で２.５Ｍ 溶液，５４５μＬ，１.３６３ｍｍｏｌ)を滴加した。反応を、−７８℃で０.５時間攪拌して、この後にＴＨＦ(４ｍＬ)中の４−オキソシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート(１Ｅ；５３０ｍｇ，１.１４ｍｍｏｌ)の溶液を、滴加した。反応混合液を、ゆっくりと室温に昇温させて、２時間攪拌した。分析用ＨＰＬＣにより、反応が完了したことが示された。粉末状ＮａＯＨ(９１ｍｇ，２.２７ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を、還流下において１８時間攪拌した。反応を、室温に冷却して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製油状物を、０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１５分)のグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(２３０ｍｇ，０.４９５ｍｍｏｌ，４４％収率)を白色固体として得た。LCMS [M+H]+=465.1；1H NMR(CDCl3) δ：7.85 - 7.77(m, 2H), 7.76 - 7.69(dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.30(m, 4H), 7.20 - 7.14(td, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.06(m, 2H), 6.98 - 6.92(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 2H), 6.83 - 6.76(dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.75(s, 2H), 2.59 - 2.50(ddd, J=13.5, 11.3, 4.1 Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 1.98 - 1.87(m, 2H), 1.75 - 1.64(td, J=11.3, 10.8, 2.7 Hz, 2H), 1.60 - 1.51(m, 2H).
３７Ｂ．２−(１−(２−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトニトリル
Figure 2016512556
ＤＭＳＯ(１０ｍＬ)中の(１−(２−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼン−スルホネート(２３０ｍｇ，０.４９５ｍｍｏｌ)、Ｂｕ４ＮＩ(２ｍｇ，４.９５μｍｏｌ)、およびＮａＣＮ(７３ｍｇ，１.４９ｍｍｏｌ)の混合液を、Ｎ２下において、１３５℃で２０分間攪拌して、次いで室温に冷却した。反応を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈して、水(２０ｍＬｘ４)で洗浄した。有機層を、真空で濃縮して、粗製褐色油状物を得て、これを０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント(２０分間)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(１５０ｍｇ，０.４７０ｍｍｏｌ，９５％収率)を透明な油状物として得た。LCMS [M+Na]+=342.1. 1H NMR(CDCl3) δ：7.77 - 7.72(dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.33(m, 2H), 7.22 - 7.16(m, 1H), 7.15 - 7.10(m, 2H), 7.01 - 6.95(m, 2H), 6.83 - 6.79(dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 2.70 - 2.58(m, 2H), 2.22(s, 2H), 2.05 - 1.94(m, 2H), 1.88 - 1.74(m, 4H).
３７Ｃ．２−(１−(２−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトアルデヒド
Figure 2016512556
ＤＣＭ(５ｍＬ)中の２−(１−(２−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトニトリル(１５０ｍｇ，０.４７０ｍｍｏｌ)の−７８℃の溶液に、Ｎ２下において、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１Ｍ 溶液／ＤＣＭ，０.５６４ｍＬ，０.５６４ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合液を、−７８℃で２時間攪拌して、この後にＣＥＬＩＴＥ(登録商標)(３５００ｍｇ)を加えた。次いで、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２ｍＬ)を用いて−７８℃でクエンチした。混合液を、室温で３０分間攪拌して、この後にＭｇＳＯ４(１０００ｍｇ)を加えた。攪拌を１時間室温で継続し、この後に混合液を濾過した。固体を、ＤＣＭ(４ｘ)で洗浄した。濾液を合わせて、真空にて濃縮して、粗製油状物を得て、これを０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント(２０分間)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(１５０ｍｇ，０.４６５ｍｍｏｌ，９９％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：9.86 - 9.82(t, J=2.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.70(m, 1H), 7.40 - 7.31(tt, J=7.1, 2.0 Hz, 2H), 7.21 - 7.07(m, 3H), 7.02 - 6.94(m, 2H), 6.85 - 6.77(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.00(s, 1H), 2.67 - 2.55(m, 2H), 2.30 - 2.24(d, J=2.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.93(m, 2H), 1.92 - 1.76(m, 4H).
３７Ｄ．２−(１−(２−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノール
Figure 2016512556
ＤＣＭ(５ｍＬ)中の２−(１−(２−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトアルデヒド(１５０ｍｇ，０.４６５ｍｍｏｌ)の−７８℃の溶液に、Ｎ２下において、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１Ｍ溶液／ＤＣＭ，０.５５８ｍＬ，０.５５８ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合液を、−７８℃で２時間攪拌して、この後にＣＥＬＩＴＥ(登録商標)(３５００ｍｇ)を加えた。次いで、反応を、−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２ｍＬ)を用いてクエンチした。混合液を、室温で３０分間攪拌して、この後にＭｇＳＯ４(１０００ｍｇ)を加えた。攪拌を室温で１時間継続させて、この後に混合液を濾過した。固体をＤＣＭ(４ｘ)で洗った。濾液を合わせて、真空にて濃縮して、粗製油状物を得て、これを、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１０分間)のグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(１３５ｍｇ，０.４１６ｍｍｏｌ，８９％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：7.78 - 7.73(dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.32(m, 2H), 7.20 - 7.07(m, 3H), 7.01 - 6.95(m, 2H), 6.83 - 6.78(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.84(s, 2H), 3.75 - 3.66(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.50(m, 2H), 1.98 - 1.88(m, 2H), 1.75 - 1.61(m, 4H), 1.51 - 1.42(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.33(s, 1H).
実施例３７
表題化合物を、６Ｂから実施例６の合成と同じ反応手順を用いて、２−(１−(２−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノールから合成した。表題化合物(２９ｍｇ，０.０７４ｍｍｏｌ，９６％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS [M-H]+=381.3；1H NMR(CDCl3) δ：7.77 - 7.72(dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31(m, 2H), 7.20 - 7.07(m, 3H), 7.00 - 6.94(m, 2H), 6.83 - 6.77(dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.65 - 3.57(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.48(dt, J=13.6, 7.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.89(m, 2H), 1.71 - 1.63(t, J=8.0 Hz, 4H), 1.58 - 1.50(t, J=7.0 Hz, 2H).
実施例３８
２−(２−(１−(３−(フェニルチオ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
３８Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(４１４ｍｇ，１.１４ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.６４ｍＬ，４.５７ｍｍｏｌ)の−７８℃の混合液に、Ｎ２下において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(ＤＣＭ中で１Ｍ溶液、１.３７ｍＬ，１.３７ｍｍｏｌ)を滴加した。−７８℃で１０分間の後に、反応を、室温で３０分間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解して、水で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留油状物を、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント(１０分間)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、表題化合物(５４０ｍｇ，１.０９ｍｍｏｌ，９６％収率)を、淡く黄色味油状物として得た。LCMS [M+Na]+=517.1；1H NMR(CDCl3) δ：7.40 - 7.35(m, 2H), 7.34(dt, J=3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.11(dt, J=6.2, 2.7 Hz, 1H), 3.93(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.56(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.94(m, 4H), 1.74(t, J=7.9 Hz, 4H), 1.53(t, J=6.8 Hz, 2H), 1.49(s, 9H)；19F NMR(CDCl3) δ：-73.0.
３８Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中のメチル ２−(２−(１−(３−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(１０９ｍｇ，０.２４１ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１５３ｍｇ，０.６０２ｍｍｏｌ)およびＫＯＡｃ(５９ｍｇ，０.６０２ｍｍｏｌ)の混合液を、Ａｒ下において、ソニケーターで３分間脱気して、次いで[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]Ｐｄ(ＩＩ)Ｃｌ２(１０ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、８０℃で１８時間、Ａｒ下にて攪拌して、次いで室温に冷却して、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解して、水で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残存する粗製油状物を、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１０分間)のグラジエントを用いるクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)に供して、表題化合物(８１ｍｇ，０.１８８ｍｍｏｌ，７８％収率)を、淡黄色油状物として得た。[M+NH4]+=490.0；1H NMR(CDCl3) δ：7.81(s, 1H), 7.66(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.57(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.05(qt, J=13.0, 7.0 Hz, 4H), 1.71(t, J=8.0 Hz, 4H), 1.52(t, J=7.0 Hz, 2H), 1.33(s, 12H)；11B NMR(CDCl3) δ：31.45.
３８Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(フェニルチオ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
１,４−ジオキサン(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(８０ｍｇ，０.１６２ｍｍｏｌ)、チオフェノール(０.０２５ｍＬ，０.２４３ｍｍｏｌ)、ＸａｎｔＰｈｏｓ(１８.７２ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(１４.８ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ)の溶液を、Ａｒ下において、ソニケーターを用いて低真空により５回脱気した。同じ方法で予め脱気したＤＩＰＥＡ(０.０８５ｍＬ，０.４８５ｍｍｏｌ)を、Ａｒの大気下にて加えた。混合液を、２時間還流加熱して、次いで室温に冷却して、濾過して、濾液を、真空濃縮した。粗製油状物を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１０分間)のグラジエントを用いるクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)に供して、表題化合物(７０ｍｇ，０.１５４ｍｍｏｌ，９５％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS：[M+Na]+=477.1. 1H NMR(CDCl3) δ：7.48(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.27(m, 6H), 7.26 - 7.18(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.58(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.97(m, 4H), 1.73(dd, J=9.1, 6.8 Hz, 4H), 1.51(s, 11H).
実施例３８
ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(フェニルチオ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(７０ｍｇ，０.１５４ｍｍｏｌ)およびＮａＯＨ水溶液(１Ｍ 溶液の１.５４ｍＬ，１.５４ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１８時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化して、次いでＥｔＯＡｃ(１ｍＬｘ３)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水で洗浄して、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)で精製して、表題化合物(６０ｍｇ，０.１４３ｍｍｏｌ，９３％収率)を、淡黄色油状物として得た。LCMS [M-H]+=397.2；1H NMR(CDCl3) δ：7.44(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23(m, 6H), 7.24 - 7.14(m, 2H), 4.10(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.59(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.92(m, 4H), 1.70(dd, J=9.3, 6.6 Hz, 4H), 1.53(t, J=6.9 Hz, 2H).
実施例３９−４５
ＤＣＭ(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(７Ｆ；２５ｍｇ，６９μｍｏｌ)、(４−フルオロフェニル)ボロン酸(１７ｍｇ，０.１２４ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(１３ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(７０ｍｇ，０.７ｍｍｏｌ)、ピリジン(６ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)および４Ａモレキュラーシーブ(３０ｍｇ)の混合液を、大気下において、室温で一晩攪拌した。反応混合液のＬＣＭＳ分析により、目的とするＯ−アリール化生成物が形成されていたことが示された。サンプルを、Ｎ２流を用いて濃縮した；残留物をＭｅＯＨ(１ｍＬ)に溶解して、Ｈ２Ｏ(２００μＬ)中のＮａＯＨ(１１ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を２時間攪拌して、この後に揮発物質をＮ２気流により除去した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ(カラム：Waters XBridge C18，19ｘ200mm，5μm粒子；移動相Ａ：水(２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ＭｅＣＮ：水(２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２０分かけて１０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分)により精製して、実施例３９を油状物として得た。実施例４０〜４５を、適切な対応する置換フェニルボロン酸を用いて、実施例３９と同じプロトコールを用いて合成した。
Figure 2016512556
実施例４６
２−(２−(１−(３−(３−シアノフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(７Ｆ；２９ｍｇ，０.０８０ｍｍｏｌ)、(３−シアノフェニル)ボロン酸(２４ｍｇ，０.１６０ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(０.２ｍＬ，１.４４ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.２ｍＬ，２.４７３ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(１６ｍｇ，０.０８８ｍｍｏｌ)、４Ａモレキュラーシーブ(２００ｍｇ)の混合液を、大気下にて、室温で３日間攪拌した。反応を濾過して、濾液を真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)および１Ｎ ＨＣｌ水溶液(５ｍＬ)との間に分配した。有機相を、水(５ｍＬｘ５)で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空にて濃縮して、粗製３−シアノフェノキシフェニルｔ−ブチルエステル中間体を得た。この物質を、ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に移して、室温で２時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝５に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗い、真空で濃縮した。粗製物質を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して(カラム：Waters XBridge C18，19ｘ200mm，５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18，19ｘ10mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：２０分かけて４０〜８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分)、表題化合物(１７ｍｇ，０.０４０ｍｍｏｌ，５０％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS [M-H]+=406.1；1H NMR(DMSO-d6) δ：7.62 - 7.55(m, 2H), 7.47(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.36(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.30(dt, J=5.9, 2.8 Hz, 1H), 7.21(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.92(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.49(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.12 - 1.99(m, 2H), 1.87 - 1.74(m, 2H), 1.72 - 1.57(m, 4H), 1.40(t, J=6.8 Hz, 2H).
実施例４７
２−(２−(１−(３−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
ＣＨ２Ｃｌ２(０.５ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(２８ｍｇ，０.０５７ｍｍｏｌ)およびギ酸(０.０２２ｍＬ，０.５７ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１８時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。粗製物質を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製して(カラム：Waters XBridge C18，19ｘ100 mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：１０分かけて４０〜８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分)、表題化合物(１９ｍｇ，０.０４３ｍｍｏｌ，７６％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS [M-H]+=437.0；1H NMR(DMSO-d6) δ：7.53 - 7.48(m, 2H), 7.42(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.34(dt, J=7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.50(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.05(m, 2H), 1.89 - 1.74(m, 2H), 1.73 - 1.59(m, 4H), 1.42(t, J=6.8 Hz, 2H).
実施例４８
２−(２−(１−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
４８Ａ．(Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(１−アミノ−２−ヒドロキシビニル)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
ＥｔＯＨ(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−シアノフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(実施例４６の最後から二番目の中間体；８９ｍｇ，０.２４０ｍｍｏｌ)および５０％ヒドロキシルアミン／水(０.０２５ｍＬ，０.４１ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で３日間攪拌した。反応を、真空濃縮して、残存する粗製油状物を、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１０分間)のグラジエントを用いるクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)に供して、表題化合物(７６ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ，７８％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS [M+H]+=405.3；1H NMR(CDCl3) δ：7.69(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.50(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.45(m, 1H), 7.35(t, J=7.8 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.58(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.12 - 1.98(m, 4H), 1.75(t, J=8.0 Hz, 4H), 1.54(t, J=7.0 Hz, 2H), 1.51(s, 9H).
実施例４８
ＤＭＦ(１ｍＬ)中の(Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(７６ｍｇ，０.１８８ｍｍｏｌ)、ＨＯＡｃ(０.０１２ｍＬ，０.２１ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(３５ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(４３ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応手順の第一工程がこの時点で完了したことが示された。混合液を、真空で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃおよび水との間に分配して、ブラインで洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ(１ｍＬ)に溶解して、１２０℃で３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、第二の反応が完了してことが示された。混合液を、室温で冷却し、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物を、ギ酸(０.７２ｍＬ，１８.８ｍｍｏｌ)と共に、室温で１８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示され、混合液を真空で濃縮した。残存する粗製油状物を、分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである) により精製して、表題化合物(１８ｍｇ，０.０４７ｍｍｏｌ，２５％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS [M-H]+=371.2；1H NMR(CDCl3) δ：8.00(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.84(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.49(dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.35(t, J=7.8 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.54(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 2.09 - 1.94(m, 4H), 1.66(t, J=7.9 Hz, 4H), 1.48(t, J=6.9 Hz, 2H).
実施例４９
２−(２−(１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
４９Ａ．３−(４−(２−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)エチル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)フェニルボロン酸
Figure 2016512556
アセトン(５ｍＬ)および水(５ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(３８Ｂ；４００ｍｇ，０.８４７ｍｍｏｌ)およびＮＨ４ＯＡｃ(３９２ｍｇ，５.０８ｍｍｏｌ)の混合液に、攪拌しながらＮａＩＯ４(５４３ｍｇ，２.５４ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で１８時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗浄した。有機層を、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ (PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである) により精製して、表題化合物(２０１ｍｇ，０.５０５ｍｍｏｌ，５９.６％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS [M+NH4]+=408.0.
４９Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
ＤＣＭ(０.５ｍＬ)／ＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)／水(０.２ｍＬ)中の３−(４−(２−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)エチル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)フェニルボロン酸(５０ｍｇ，０.１２８ｍｍｏｌ)、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(６０ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ)およびＣｕ(Ｉ)Ｃｌ(１３ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ)の混合液に、３０分かけて、７０％ｔ−ＢｕＯＯＨ水溶液(０.０８８ｍＬ，０.６４ｍｍｏｌ)を滴加した。反応を、室温で１８時間攪拌して、次いで濾過した。濾液を、真空濃縮して、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(４０ｍｇ，０.０９７ｍｍｏｌ，７５％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：7.70(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.58(dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43(t, J=7.7 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.59(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.16 - 1.99(m, 4H), 1.77(t, J=8.0 Hz, 4H), 1.56(t, J=6.8 Hz, 2H), 1.51(s, 9H)；19F NMR(CDCl3) δ：-62.5.
実施例４９
ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(４０ｍｇ，０.０９７ｍｍｏｌ)およびギ酸(１８５μＬ，４.８３ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で２日間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(２６ｍｇ，０.０７１ｍｍｏｌ，７４％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS [M+H]+=359.0；1H NMR(CDCl3) δ：7.70(t, J=1.7 Hz, 1H), 7.58(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.47(m, 1H), 7.43(t, J=7.7 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.64(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.15 - 1.99(m, 4H), 1.76(t, J=7.9 Hz, 4H), 1.57(t, J=6.8 Hz, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-62.5.
実施例５０
２−(２−(１−(３−ベンジルフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
５０Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ベンジルフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
１,４−ジオキサン(１ｍＬ)／水(０.２ｍＬ)中の(３−(４−(２−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−オキソエトキシ)エチル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)フェニル)ボロン酸(４９Ａ；２０ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)、ベンジルブロミド(０.０１２ｍＬ，０.１０２ｍｍｏｌ)、およびＮａ２ＣＯ３(１６ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ)の混合液を、Ａｒ下にておいて３分間、ウルトラソニケーターにより脱気して、次いで(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ(５９ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、Ａｒ下にて１００℃で１８時間攪拌して、次いで室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)および水との間に分配して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空にて濃縮して、粗製生成物を黄色油状物として得て、これを更なる精製をせずに次の反応に使用した。
実施例５０
ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ベンジルフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(２２ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)およびギ酸(２.０μＬ，０.０５１ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で２時間攪拌して、次いで真空濃縮した。粗製生成物を、分取ＬＣ／ＭＳ (カラム：Waters XBridge C18，19ｘ100 mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ギ酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ギ酸を含む)；グラジエント：１０分かけて４０〜８５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分)により精製して、表題化合物(３.２ｍｇ，８.２μｍｏｌ，１６％収率)を、白色固体として得た。LCMS [M-H]+=379.1；1H NMR(DMSO-d6) δ：7.31 - 7.25(m, 3H), 7.24 - 7.14(m, 5H), 7.06 - 7.02(m, 1H), 3.93(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.48(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.01(ddd, J=13.0, 10.8, 4.7 Hz, 2H), 1.78(dtd, J=13.9, 7.9, 2.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.55(m, 4H), 1.39(t, J=6.8 Hz, 2H).
実施例５１
２−(２−(１−(３−(シクロブチルメトキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
ＭｅＣＮ(１.０ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(７Ｆ；１５ｍｇ，０.０４１ｍｍｏｌ)、(ブロモメチル)シクロブタン(９.２５ｍｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(４１ｍｇ，０.１２４ｍｍｏｌ)の混合液を、〜６０℃に１０時間加熱した。次いで、反応を室温に冷却して、濾過して、濾液を真空で濃縮した。粗製アルキル化フェノールエステル生成物を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１の混合液、１ｍＬ)およびＮａＯＨ水溶液(１Ｎ 溶液、９０μＬ，０.０９０ｍｍｏｌ)に溶解して、混合液を、室温で３時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗い、次いで乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ(カラム：Waters XBridge C18，19ｘ200mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＨＣＯ２Ｈを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＨＣＯ２Ｈを含む)；グラジエント：２０分かけて４５〜８５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分)により精製して、表題化合物(７.７ｍｇ，６７％収率；ＬＣ／ＭＳによる９９％純度)を、淡黄色油状物として得た。LCMS [M-H]-=373；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.18(t, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.86(m, 2H), 6.75(dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.95(s, 2H), 3.92(d, J=6.6 Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 3.53 - 3.48(m, 2H), 2.74 - 2.65(m, 1H), 2.14 - 1.98(m, 4H), 1.97 - 1.74(m, 6H), 1.72 - 1.58(m, 4H), 1.41(t, J=6.6 Hz, 2H).
実施例５２
２−(２−(１−(３−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
表題化合物を、(ブロモメチル)シクロヘキサンをアルキル化剤として(ブロモメチル)シクロブタンの代わりに使用されることを除いて、７Ｆの(ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート)から実施例５１を合成するために使用した方法と類似の手順により製造した。粗製生成物を、分取ＬＣ／ＭＳ(カラム：Waters XBridge C18，19ｘ200mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで１００％Ｂにて５分間保持；流速：２０ｍＬ／分)により精製して、表題化合物(８ｍｇ，６５％収率；ＬＣ／ＭＳによる１００％純度)を、淡黄色油状物として得た。LCMS, [M-H]-=401. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.17(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.85(m, 2H), 6.78 - 6.68(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.79 - 3.70(m, 4H), 3.50(t, J=6.7 Hz, 3H), 2.08 - 1.98(m, 2H), 1.86 - 1.57(m, 12H), 1.40(t, J=6.7 Hz, 2H), 1.32 - 1.12(m, 3H), 1.10 - 0.99(m, 2H).
実施例５３
２−(２−(１−(３−(ペンタン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸(ラセミ化合物)
Figure 2016512556
表題化合物を、(ブロモメチル)シクロブタンの代わりに２−ブロモペンタンをアルキル化剤として用いたことを除いて、７Ｆの(ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート)から、実施例５１を合成するために使用した方法と類似の方法により製造した。粗製生成物を、分取ＬＣ／ＭＳ (カラム：Waters XBridge C18，19ｘ200mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで１００％Ｂにて５分間保持；流速：２０ｍＬ／分) により精製して、表題化合物(１１.５ｍｇ，８８％収率；ＬＣ／ＭＳによる９６％純度)を、淡黄色油状物として得た。LCMS, [M-H]-=375. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.17(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.83(m, 2H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.41(sxt, J=5.9 Hz, 1H), 3.95(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.50(t, J=6.7 Hz, 3H), 2.09 - 1.96(m, 2H), 1.87 - 1.75(m, 2H), 1.71 - 1.57(m, 5H), 1.56 - 1.47(m, 1H), 1.46 - 1.32(m, 3H), 1.21(d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例５４
２−(２−(１−(３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
５４Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
アセトン(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(３６Ｉ；１７ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)、２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(１０.０μＬ，０.０６７ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ(１２.４ｍｇ，０.０８９ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１８時間攪拌して、この後に反応を、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ(２ｍＬ)中に移して、濾液を真空濃縮した。残留物を、室温で２時間、ギ酸(０.５ｍＬ)と共に攪拌して、次いで真空濃縮した。粗製生成物(油状物)を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、透明な油状物(１６ｍｇ，０.０３９ｍｍｏｌ，８６％収率)として得た。LCMS [M-H]+=405.2；1H NMR(CDCl3) δ：6.85 - 6.82(m, 1H), 6.79(ddd, J=9.9, 2.2, 1.3 Hz, 1H), 6.54(dt, J=9.9, 2.3 Hz, 1H), 4.36(q, J=8.1 Hz, 2H), 4.13(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.63(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.94(m, 4H), 1.79 - 1.69(m, 4H), 1.56(t, J=6.8 Hz, 2H)；19F NMR(CDCl3)δ：-74.0,
-111.1.
実施例５５
２−(２−(１−(３−フルオロ−５−(３−フルオロフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート(３６Ｉ；１７ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)、(３−フルオロフェニル)ボロン酸(７.５ｍｇ，０.０５４ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(９.７ｍｇ，０.０５４ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(０.０６２ｍＬ，０.４５ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.０３６ｍＬ，０.４５ｍｍｏｌ)および４Ａ モレキュラーシーブ(０.２ｇ)の混合液を、大気下にて室温で３日間攪拌した。反応混合液を、濾過して、濾液を真空濃縮した。残存する粗製油状物を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製３−フルオロフェノキシエーテルエステル生成物を、ギ酸(０.５ｍＬ)と共に３時間攪拌して、次いで、揮発物質を真空で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋５分間１００％Ｂにて保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(１４ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ，７３％収率)を、淡褐色油状物として得た。LCMS [M+Na]+=441.0；1H NMR(CDCl3)δ：7.32 - 7.23(m, 1H), 6.93 - 6.75(m, 4H), 6.70(dt, J=10.1, 2.4 Hz, 1H), 6.56(dt, J=9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.60(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.90(m, 4H), 1.71(t, J=7.9 Hz, 4H), 1.53(t, J=6.8 Hz, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-110.69, -110.74.
実施例５６
４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン−１,２−ジオール
Figure 2016512556
５６Ａ．４−(ヨードメチル)−１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン
Figure 2016512556
ＭｅＣＮ(１０ｍＬ)中の(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート(１Ｇ；９５０ｍｇ，２.０５ｍｍｏｌ)およびＮａＩ(３.０７ｇ，２０.４５ｍｍｏｌ)の混合液を、７０℃に７２時間加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、濾過して、真空で濃縮した。残留粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(７４５ｍｇ，１.７７ｍｍｏｌ；８７％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]+=421；1H NMR(400M Hz, CDCl3) δ 7.38 - 7.23(m, 3H), 7.19 - 7.08(m, 3H), 7.04 - 6.98(m, 2H), 6.87(ddd, J=8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 3.07(s, 2H), 2.18 - 1.95(m, 4H), 1.87 - 1.68(m, 4H).
５６Ｂ．４−(ブタ−３−エニル)−１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン
Figure 2016512556
ジイソプロピルエーテル(１.０ｍＬ)中の４−(ヨードメチル)−１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン(７０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｃｕ(ＯＴｆ)２(３.０ｍｇ，８.３μｍｏｌ)に続いてアリルマグネシウムブロミド(Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ溶液を５００μＬ，０.５０ｍｍｏｌ)を入れたフラスコに加えた。反応混合液を、室温で４時間攪拌して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加えてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残存する粗製油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中で０〜５０％グラジエント)により最初に精製して、次いで、分取ＨＰＬＣにより最終精製を行い(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋５分間１００％Ｂにて保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(１１ｍｇ，１９％収率；ＬＣ／ＭＳによる９５％純度)を、白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27(m, 2H), 7.24(s, 1H), 7.16 - 7.10(m, 2H), 7.10 - 7.04(m, 1H), 7.01 - 6.96(m, 2H), 6.84(dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.80(ddt, J=17.0, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.01(dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 4.94(dq, J=10.1, 1.5 Hz, 1H), 3.81(s, 2H), 2.05 - 1.96(m, 6H), 1.70 - 1.62(m, 4H), 1.28 - 1.21(m, 2H).
実施例５６
ＴＨＦ(０.５ｍＬ)中の４−(ブタ−３−エン−１−イル)−１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン(９ｍｇ，０.０２７ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド(５ｍｇ，０.０４０ｍｍｏｌ)、その後ＯｓＯ４(４.５％溶液／水を３.８μＬ，０.５４μｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で１８時間攪拌して、次いでＮａ２ＳＯ３でクエンチして、水およびＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて１０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋５分間１００％Ｂにて保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(９ｍｇ，８８％収率；ＬＣ／ＭＳによる９９％純度)を白色固体として得た。LCMS, [M-H2O]+=351, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31(m, 2H), 7.30 - 7.26(m, 1H), 7.18 - 7.15(m, 1H), 7.14 - 7.12(m, 1H), 7.12 - 7.08(m, 1H), 7.03 - 6.99(m, 2H), 6.86(ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.73 - 3.63(m, 2H), 3.53 - 3.44(m, 1H), 2.09 - 1.99(m, 4H), 1.72 - 1.63(m, 4H), 1.45 - 1.39(m, 3H), 1.24 - 1.14(m, 1H).
実施例５７
４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン−１−オール
Figure 2016512556
５７Ａ．メチル ４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタノエート
Figure 2016512556
Ｚｎ(６２２ｍｇ，９.５２ｍｍｏｌ)、無水ピリジン(５ｍＬ)およびメチルアクリレート(０.９５ｍＬ，９.５２ｍｍｏｌ)の混合液を、５０℃に温めて、その後ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ(２８３ｍｇ，１.１９ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合液を、溶液の色が赤褐色となるまで１時間６５℃に加熱して、次いで０℃に冷却して、その後にピリジン(２ｍＬ)中の４−(ヨードメチル)−１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン(５００ｍｇ，１.１９０ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。反応混合液を、一晩室温に昇温させて、次いでＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈して、得られる混合液を、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)パッドを通して濾去した。濾液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留する粗製油状物を、フラッシュクロマトグラフィー (ＳｉＯ２；０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント) により精製して、表題化合物(３１８ｍｇ，７３％収率)を無色油状物として得た。LCMS, [M+H]+=381, 1H NMR(400M Hz, CDCl3) δ 7.39 - 7.24(m, 3H), 7.19 - 7.06(m, 3H), 7.04 - 6.98(m, 2H), 6.86(ddd, J=8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.70(s, 3H), 2.31(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.98(m, 4H), 1.76 - 1.57(m, 6H), 1.22 - 1.12(m, 2H).
実施例５７
０℃のメチル ４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタノエート(２５０ｍｇ，０.６６ｍｍｏｌ)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(ＤＣＭ中で１Ｍ溶液を０.６５７ｍＬ，０.６５７ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合液を、室温に昇温させて、室温で２時間攪拌して、次いで０℃に冷却して、ＥｔＯＡｃに続いて飽和ＮａＳＯ４水溶液(１ｍＬ)の滴加によりクエンチした。混合液を、濾過して、濾液を、真空濃縮した。残留油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(２３０ｍｇ，９９％収率)を無色油状物として得た。LCMS, [M+Na]+=375；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30(m, 2H), 7.28 - 7.25(m, 1H), 7.19 - 7.06(m, 3H), 7.01(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 2H), 6.86(ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.68(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.03(dd, J=9.3, 5.1 Hz, 4H), 1.77 - 1.61(m, 4H), 1.57(dt, J=14.2, 6.9 Hz, 3H), 1.39 - 1.27(m, 2H), 1.22 - 1.16(m, 1H).
実施例５８
５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン−１,２−ジオール
Figure 2016512556
５８Ａ．４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタノール
Figure 2016512556
ＤＣＭ(３ｍＬ)中の４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン−１−オール(１５０ｍｇ，０.４２６ｍｍｏｌ)の０℃の溶液に、５分かけてデス・マーチン・ペルヨージナン(２１７ｍｇ，０.５１１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、ゆっくりと室温に昇温させて、２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３−Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えて、混合液を、室温で５分間攪拌した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)により精製して、表題化合物(１２０ｍｇ，８０％収率)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.77(t, J=1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.27(m, 2H), 7.24(s, 1H), 7.16 - 7.03(m, 3H), 7.01 - 6.94(m, 2H), 6.84(ddd, J=8.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 2.42(td, J=7.3, 1.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.96(m, 4H), 1.76 - 1.55(m, 6H), 1.23 - 1.10(m, 2H).
５８Ｂ．４−(ペンタ−４−エニル)−１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン
Figure 2016512556
ＴＨＦ(８ｍＬ)中のメチル トリフェニルホスホニウムブロミド(２３６ｍｇ，０.６６ｍｍｏｌ)の０℃の混合液に、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中で２.５Ｍ溶液を０.２７ｍＬ，０.６６ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合液を、０℃で３０分間攪拌して、ＴＨＦ(２ｍＬ)中の４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタノール(１１６ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で加えた。反応混合液を、室温に温めて、２時間攪拌して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)により精製して、表題化合物(９４ｍｇ；８１％収率)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.23(m, 4H), 7.16 - 7.05(m, 2H), 6.98(dd, J=8.7, 1.0 Hz, 2H), 6.83(ddd, J=8.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.79(ddt, J=17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.93(m, 1H), 3.79(s, 2H), 2.06 - 1.93(m, 5H), 1.70 - 1.52(m, 6H), 1.48 - 1.22(m, 3H), 1.21 - 1.03(m, 2H).
実施例５８
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の４−(ペンタ−４−エン−１−イル)−１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン(２７ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(１３.６１ｍｇ，０.１１６ｍｍｏｌ)、次いでＯｓＯ４(水中で４.５％溶液を１１μＬ，１.６μｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で１８時間攪拌して、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液の添加によりクエンチして、次いで水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製した(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて２５％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)。得られる精製生成物(しかしＴＦＡとの反応に由来するトリフルオロアセテートエステルが混入していた)を、ＴＨＦ(１ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ(０.５ｍＬ)水溶液を添加した。反応混合液を、室温で２時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)により精製して、表題化合物(１３ｍｇ，４３％収率)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.24(m, 3H), 7.18 - 7.04(m, 3H), 7.01 - 6.96(m, 2H), 6.83(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.75 - 3.62(m, 2H), 3.44(dd, J=10.9, 7.6 Hz, 1H), 2.00(dd, J=9.4, 5.2 Hz, 4H), 1.83(br. s., 1H), 1.70 - 1.61(m, 4H), 1.47 - 1.36(m, 3H), 1.26(s, 2H), 1.20 - 1.12(m, 2H).
実施例５９および６０
Ｓ−５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン−１,２−ジオール
および
Ｒ−５−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタン−１,２−ジオール
Figure 2016512556
実施例５８(ラセミ化合物)を、キラル分取ＨＰＬＣ(CHIRALCEL(登録商標)OD-H，21×250mm，5μｍカラム；２１０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分，１２０Ｂａｒ，４０℃；移動相：２０％ＥｔＯＨ，８０％ＣＯ２；インジェクション：１２ｍｇ／ｍＬの０.５ｍＬ)により分離して、キラル分取ＨＰＬＣにて溶出が速いアイソマーとして実施例５９を得た。実施例５９についての分析：CHIRALPAK(登録商標) AD-H, 4.6×250 mm, 5 μ. 移動相：３０％ＥｔＯＨ−ヘプタン(１：１)／７０％ＣＯ２，流速＝４０ｍＬ／分，１００Ｂａｒ，３５℃；波長：２２０ｎｍ．ＬＣＭＳ純度＝９９.５％，９９.０％ｅｅ；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.24(m, 3H), 7.18 - 7.04(m, 3H), 7.01 - 6.96(m, 2H), 6.83(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.75 - 3.62(m, 2H), 3.44(dd, J=10.9, 7.6 Hz, 1H), 2.00(dd, J=9.4, 5.2 Hz, 4H), 1.83(br. s., 1H), 1.70 - 1.61(m, 4H), 1.47 - 1.36(m, 3H), 1.26(s, 2H), 1.20 - 1.12(m, 2H). 実施例６０を、キラル分取ＨＰＬＣにて溶出が遅いアイソマーとして単離した。実施例６０についての分析：CHIRALPAK(登録商標) AD-H, 4.6×250 mm, 5μm. 移動相：３０％ＥｔＯＨ−ヘプタン(１：１)／７０％ＣＯ２，流速＝４０ｍＬ／分，１００Ｂａｒ，３５℃；波長：２２０ｎｍ. 純度＝９９.５％，９９.０％ｅｅ． 1H NMR(400MHz, CDC δ 7.35 - 7.24(m, 3H), 7.18 - 7.04(m, 3H), 7.01 - 6.96(m, 2H), 6.83(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.75 - 3.62(m, 2H), 3.44(dd, J=10.9, 7.6 Hz, 1H), 2.00(dd, J=9.4, 5.2 Hz, 4H), 1.83(br. s., 1H), 1.70 - 1.61(m, 4H), 1.47 - 1.36(m, 3H), 1.26(s, 2H), 1.20 - 1.12(m, 2H).
実施例６１
２−(２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016512556
６１Ａ．メチル ２−(２−(１−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016512556
Ｅｔ２Ｏ(８０ｍＬ)、４０％ＫＯＨ水溶液(２０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ)および水(１０ｍＬ)の激しく攪拌した混合液に、０℃で１５分かけて、Ｎ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン(６.０ｇ，２０.４ｍｍｏｌ)を数回に分けて加えた。添加が完了してから、攪拌を停止させて、この水層を分離した。エーテルを含んだ層を、ＫＯＨペレット(２ｘ)にて乾燥させた。Ｅｔ２Ｏ(４０ｍＬ)中のジアゾメタン溶液の約半量を、０℃で、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の(Ｅ)−メチル ５−(１−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエート(２.５ｇ，６.２４ｍｍｏｌ)の溶液と混合した。ＴＨＦ(２ｍＬ)中のＰｄ(ＯＡｃ)２(０.０８ｇ，０.３６ｍｍｏｌ)の混合液を、ゆっくりと加えて、反応を、０℃で１５分間攪拌して、次いでエタノールを含むジアゾメタン溶液(４０ｍＬ)の残りを、ゆっくりと加えた。反応を、室温に昇温させて、１時間室温で攪拌して、次いで濾過して、次いで真空濃縮して、粗製表題化合物を得た。４からの粗製生成物を合わせて、かかる反応物をクロマトグラフィーに供して(ＳｉＯ２；０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(８.３ｇ，２０.０ｍｍｏｌ，９９％収率)を透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3-d6) δ：7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.08(m, 1H), 7.01(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.94(ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.44(t, J=3.3 Hz, 1H), 3.94(ddd, J=11.3, 9.7, 3.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.77(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.61(dtd, J=11.4, 4.1, 1.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.96(m, 5H), 1.94 - 1.82(m, 2H), 1.78 - 1.55(m, 7H), 1.44 - 1.14(m, 7H), 0.73(ddd, J=8.1, 6.2, 4.1 Hz, 1H).
実施例６１
ＭｅＯＨ(３ｍＬ)中のメチル ２−(２−(１−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(１２０ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ)および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１.４５ｍＬ，１.４５ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１８時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗った。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空にて濃縮した。表題化合物(１１０ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ，９０％収率)を、白色固体として得た。LCMS [M-H]+=339.3；1H NMR(CDCl3) δ：7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(t, J=2.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.99(m, 1H), 6.94(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.45(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.94(ddd, J=11.3, 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.81(d, J=1.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.57(m, 1H), 2.07 - 1.98(m, 5H), 1.89 - 1.83(m, 2H), 1.73 - 1.57(m, 7H), 1.39(ddt, J=20.5, 8.4, 4.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.21(m, 5H), 0.80(ddd, J=8.1, 6.4, 4.2 Hz, 1H).
実施例６２
Ｎ−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)メチル)−２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド(１つのエナンチオマー；絶対立体化学は恣意的に提示される)
Figure 2016512556

ＤＭＦ(１ｍＬ)中の２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸(実施例１５；１０ｍｇ，０.０２５ｍｍｏｌ)の溶液に、３Ｈ−[１,２,３]−チアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−オール(８.３ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ)、次いでＥＤＣ(１０ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で５分間攪拌して、その後４−ＤＭＡＰ(０.３ｍｇ，２.６μｍｏｌ)およびｉＰｒ２ＮＥｔ(０.０１８ｍＬ，０.１０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で終夜攪拌した。更に３Ｈ−[１,２,３]−チアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−オール(８ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(１０ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)を加えて、反応を終夜攪拌して、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；２０分かけて２５％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(４.９ｍｇ，４０％収率；ＬＣ／ＭＳによる９６.７％純度)を、無色油状物として得た。LCMS, [M+H]+=473；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：8.36(s, 1H), 8.19(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.38 - 7.30(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.19 - 7.07(m, 3H), 7.01(dd, J=8.6, 0.9 Hz, 2H), 6.88(dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.76(m, 2H), 3.81(s, 2H), 2.14 - 1.94(m, 4H), 1.64(t, J=7.5 Hz, 4H), 1.44 - 1.16(m, 7H), 0.85 - 0.77(m, 1H).
実施例６３
２−(２−(１−(３−フルオロ−５−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパン−カルボン酸
Figure 2016512556
６３Ａ．２−(１−(３−フルオロ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル メタンスルホネート
Figure 2016512556
塩化メタンスルホニル(０.１００ｍＬ，１.２８ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(５ｍＬ)中の２−(１−(３−フルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノール(３６Ｇ；０.３７３ｇ，１.０６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.４６ｍＬ，３.１９ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で加えて、反応を、０℃で２時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ(５０ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗い、再度飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗った。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過した。濾液を、真空濃縮して、粗製表題化合物(０.４５６ｇ，１.０６ｍｍｏｌ，１００％収率)を透明な油状物として得た。
６３Ｂ．３−(１−(３−フルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパンニトリル
Figure 2016512556
 ＤＭＳＯ(１０ｍＬ)中の２−(１−(３−フルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチルメタンスルホネート(０.４５ｇ，１.０５ｍｍｏｌ)、ＮａＣＮ(０.３０９ｇ，６.３０ｍｍｏｌ)およびＢｕ４ＮＩ(０.０３９ｇ，０.１０５ｍｍｏｌ)の混合液を、８５℃で１８時間攪拌して、次いで室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈した。有機相を、水(３ｘ)で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。残存する粗製油状物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１０分かけて０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)に供して、表題化合物(０.３４８ｇ，０.９６８ｍｍｏｌ，９２％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：6.86(t, J=1.8 Hz, 1H), 6.74(dt, J=10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.69(dt, J=10.6, 2.3 Hz, 1H), 5.40(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.86(m, 1H), 3.85 - 3.81(m, 2H), 3.62(dtd, J=11.4, 4.1, 1.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.96(m, 4H), 1.88 - 1.80(m, 2H), 1.79 - 1.55(m, 10H)；19F NMR(CDCl3) δ：-111.9.
６３Ｃ．３−(１−(３−フルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパナール
Figure 2016512556
ＤＩＢＡＬ−Ｈ(ヘプタン中で１.０Ｍ溶液を１.４５ｍＬ，１.４５２ｍｍｏｌ)を、−７８℃で、ＤＣＭ(１００ｍＬ)中の３−(１−(３−フルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパンニトリル(０.３４８ｇ，０.９６８ｍｍｏｌ)の溶液に滴加して、次いで反応を−７８℃で２時間攪拌した。ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)(５０ｇ)を、次いで加えて、反応を、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１５ｍＬ)を用いてクエンチした。混合液を、室温に温めて、３０分間攪拌して、この後ＭｇＳＯ４(３０ｇ)を加えて、混合液を、室温で更に１時間攪拌して、次いで濾過した。固体をＤＣＭ(４ｘ)で洗浄した。濾液を合わせて、真空にて濃縮した。粗製油状物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１５分かけて０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)に供して、表題化合物(０.３３ｇ，０.９１１ｍｍｏｌ，９４％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：9.81(t, J=1.6 Hz, 1H), 6.87(t, J=1.8 Hz, 1H), 6.75(dt, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.69(dt, J=10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.40(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.85(m, 1H), 3.83 - 3.81(m, 2H), 3.62(dtd, J=11.4, 4.1, 1.4 Hz, 1H), 2.43(ddd, J=9.6, 6.5, 1.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.97(m, 4H), 1.88 - 1.82(m, 2H), 1.76 - 1.59(m, 8H), 1.56 - 1.50(m, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-112.0.
６３Ｄ.(Ｅ)−メチル ５−(１−(３−フルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエート
Figure 2016512556
トリメチルホスホノアセテート(０.２０９ｍＬ，１.４５ｍｍｏｌ)、ＤＢＵ(０.２１８ｍＬ，１.４５ｍｍｏｌ)およびＬｉＣｌ(０.０６１ｇ，１.４５ｍｍｏｌ)の０℃の混合液を、Ｎ２下において３０分間攪拌して、この後にＭｅＣＮ(５ｍＬ)中の３−(１−(３−フルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロパナール(０.３５ｇ，０.９６６ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、２時間室温で攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏで希釈して、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そしてブラインを用いて連続的に洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残存する粗製油状物を、クロマトグラフィーに供して(ＳｉＯ２；２０分かけて０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)、表題化合物を白色固体として得た(０.３０ｇ，０.７１７ｍｍｏｌ，７４.２％収率)。1H NMR(CDCl3) δ：6.97(dt, J=15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.87(t, J=1.8 Hz, 1H), 6.75(ddd, J=10.1, 2.3, 1.4 Hz, 1H), 6.68(dt, J=10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.85(dt, J=15.6, 1.6 Hz, 1H), 5.40(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.89(ddd, J=11.3, 10.0, 3.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.81(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.62(dtd, J=11.4, 4.1, 1.4 Hz, 1H), 2.22− 2.14(m, 2H), 2.05 - 1.98(m, 4H), 1.88 - 1.82(m, 2H), 1.75 - 1.59(m, 8H), 1.36 - 1.30(m, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-112.1.
６３Ｅ．メチル ２−(２−(１−(３−フルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016512556
０℃で激しく攪拌したＥｔ２Ｏ(１０ｍＬ)、４０％ＫＯＨ水溶液(２ｍＬ，１４.０ｍｍｏｌ)および水(２ｍＬ)の二相性溶液に、１５分かけてＮ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン(０.８４４ｇ，２.８７ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えた。添加が完了した場合に、このエーテル層を分離して、ＫＯＨペレットを用いて乾燥させた。内容物を、５分間静置して、次いで新たなＫＯＨペレット上で再度乾燥させた。ジアゾメタン溶液(全量の〜５０％)(５ｍＬ)に、０℃で、ＴＨＦ(２ｍＬ)中の(Ｅ)−メチル ５−(１−(３−フルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ペンタ−２−エノエート(０.３ｇ，０.７１７ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。ＴＨＦ(２ｍＬ)中のＰｄＯＡｃ２(０.０１６ｇ，０.０７２ｍｍｏｌ)の混合液を、ゆっくりと加えて、反応を、０℃で１５分間攪拌して、次いでジアゾメタン溶液(〜５ｍＬ)の残りを、ゆっくりと加えた。反応を、室温に昇温させて、１時間攪拌して、その後濾過して、次いで真空濃縮した。残存する粗製油状物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１０分かけて０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)に供して、表題化合物(０.２６ｇ，０.６０１ｍｍｏｌ，８４％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：6.86(t, J=1.8 Hz, 1H), 6.74(ddd, J=10.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 6.68(dt, J=10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.40(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.84(m, 1H), 3.83 - 3.76(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.62(dtt, J=11.4, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.94(m, 5H), 1.88 - 1.81(m, 2H), 1.75 - 1.56(m, 7H), 1.43 - 1.16(m, 7H), 0.75 - 0.68(m, 1H)；19F NMR(CDCl3) δ：-112.1.
６３Ｆ．メチル ２−(２−(１−(３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016512556
ＭｅＯＨ(５ｍＬ)中のメチル ２−(２−(１−(３−フルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(２６０ｍｇ，０.６０１ｍｍｏｌ)およびＰＰＴＳ(３０.２ｍｇ，０.１２０ｍｍｏｌ)の混合液を、５０℃で３時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残存する粗製油状物を、クロマトグラフィーに供して(ＳｉＯ２；１０分かけて０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(１６０ｍｇ，０.４５９ｍｍｏｌ，７６％収率)を白色固体として得た。LCMS [M+H]+=349.1；1H NMR(CDCl3) δ：7.36 - 7.07(m, 1H), 6.66(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.61(dt, J=10.2, 1.8 Hz, 1H), 6.37(dt, J=10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.78(s, 2H), 3.69(s, 3H), 2.03 - 1.84(m, 4H), 1.70 - 1.52(m, 4H), 1.44 - 1.12(m, 7H), 0.73(ddd, J=8.0, 6.3, 4.2 Hz, 1H)；19F NMR(CDCl3) δ：-112.2.
ラセミ化合物６３Ｆの２つのエナンチオマーを、キラル分離(機器：Berger Multigram II；カラム：CHIRALPAK(登録商標)AD-H，30x250mm，5μm；移動相：３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２；溶出条件：８５ｍＬ／分，１５０Ｂａｒ，４０℃；検出波長：２２０ｎｍ；インジェクションの詳細：ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ中、５１ｍｇ／ｍＬ，０.５ｍＬ)により分離して、個々のエナンチオマーＡ(７５ｍｇ，０.２１５ｍｍｏｌ，４６.９％収率)およびＢ(７１ｍｇ，０.２０４ｍｍｏｌ，４４.４％収率)を、透明な油状物として得た。最初に溶出するエナンチオマー：A[α]=+84.68°(ＭｅＯＨ中で、0.035% w/v) @ 589；２番目に溶出するエナンチオマーＢ：[α]=-62.17°(ＭｅＯＨ中で、0.0017% w/v) @ 589 nm.
実施例６３(１つのエナンチオマー；絶対立体化学は未確定)
Figure 2016512556
ＤＣＭ(３ｍＬ)中のメチル ２−(２−(１−(３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパン カルボキシレート(６３ＧのエナンチオマーＡ；３５ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(１２.３ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(２１.９ｍｇ，０.１２１ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(０.１４０ｍＬ，１.０１ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.０８１ｍＬ，１.０１ｍｍｏｌ)および４Ａモレキュラーシーブ(５ｇ)の混合液を、大気下において室温で１８時間攪拌した。反応混合溶液を濾過して、濾液を、真空濃縮した。残存する粗製油状物を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗った。有機層を、真空で濃縮した。残留粗製生成物のフェニルエーテルエステルに、ＴＨＦ(２ｍＬ)中の１Ｎ ＮａＯＨ(１.０１ｍＬ，１.０１ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、反応を、室温で１８時間攪拌した。反応液を、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で抽出した。有機層を、真空で濃縮した。残存する粗製油状物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(４１ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ，９１％収率)を黄色の油状物として得た。LCMS [M-H]+=409.1；1H NMR(CDCl3) δ：7.38 - 7.30(m, 2H), 7.15 - 7.09(m, 1H), 7.03 - 6.98(m, 2H), 6.89 - 6.83(m, 2H), 6.51(dt, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 2.02 - 1.88(m, 4H), 1.68 - 1.52(m, 4H), 1.45 - 1.17(m, 7H), 0.82 - 0.72(m, 1H)；19F NMR(CDCl3) δ：-111.2.
実施例６４
２−(２−(１−(３−フルオロ−５−(３−フルオロフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸(１つのエナンチオマー；絶対立体化学は未確定)
Figure 2016512556
表題化合物を、(３−フルオロフェニル)ボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、６３ＦのエナンチオマーＡから、実施例６３の合成方法と同じ方法を用いて製造して、表題化合物(４１ｍｇ，０.０８８ｍｍｏｌ，８８％収率)を、黄色の油状物として得た。LCMS[M-H]+=427.1；1H NMR(CDCl3) δ：7.31 - 7.23(m, 1H), 6.93 - 6.75(m, 4H), 6.70(dt, J=10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.56(dt, J=9.5, 2.3 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 2.03 - 1.89(m, 4H), 1.69 - 1.52(m, 4H), 1.45 - 1.18(m, 7H), 0.84 - 0.73(m, 1H)；19F NMR(CDCl3) δ：-110.67, -110.77.
実施例６５
２−(２−(１−(３−(３−フルオロフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016512556
６５Ａおよび６５Ｂ：メチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(エナンチオマー１および２；記載された絶対立体化学は恣意的である)
Figure 2016512556
ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)中のメチル ２−(２−(１−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(６１Ａ；８.８ｇ，２１.２ｍｍｏｌ)およびＰＰＴＳ(１.０７ｇ，４.２５ｍｍｏｌ)の混合液を、５０℃で３時間攪拌して、次いで室温に冷却して、真空で濃縮した。残存する粗製油状物を、クロマトグラフィーに供して(ＳｉＯ２；２０分かけて０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるグラジエント)、メチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(ラセミ化合物；７.０ｇ，２１.２ｍｍｏｌ，１００％収率)を白色固体として得た。LCMS [M+H]+=331.1；1H NMR(CDCl3) δ：7.18(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.86(m, 2H), 6.69(ddd, J=8.0, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 3.82(d, J=1.1 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 2.07 - 1.95(m, 4H), 1.71 - 1.57(m, 4H), 1.45 - 1.14(m, 7H), 0.73(ddd, J=8.1, 6.3, 4.2 Hz, 1H). このラセミ化合物を、キラル分取ＨＰＬＣ(機器=Berger Multigram II SFC；カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H, 30 x 250 mm, 5 μ；移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２；溶出条件：８５ｍＬ／分，１５０Ｂａｒ，４０℃；検出波長：２２０ｎｍ；インジェクションの詳細：〜１５０ｍｇ／ｍＬの１.０ｍＬ)により分離して、実施例６５Ａ(２.３５ｇ，７.１１ｍｍｏｌ，４５％収率；［α］＝＋６０.６°(ＤＣＭ中で１.８％)＠５８９ｎｍ)および実施例６５Ｂ(２.３４ｇ，７.０８ｍｍｏｌ，４５％収率；［α］＝−７２.２°(ＤＣＭ中で１.０％)＠５８９ｎｍ)を油状物として得た。
実施例６５
ＤＣＭ(２ｍＬ)中のメチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロ−プロパンカルボキシレート(実施例６５Ｂ；２７ｍｇ，０.０８２ｍｍｏｌ)、(３−フルオロフェニル)ボロン酸(１１ｍｇ，０.０８２ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(１８ｍｇ，０.０９８ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(０.１１ｍＬ，０.８２ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.０６６ｍＬ，０.８２ｍｍｏｌ)および４Ａモレキュラーシーブ(５ｇ)の混合液を、室温で１８時間、空気下において攪拌した。この反応混合液を、濾過して、濾液を、真空濃縮した。残存する粗製油状物を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗浄して、次いで真空で濃縮した。粗製３−フルオロフェニルエーテルエステル生成物を、ＴＨＦ(２ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１.２３ｍＬ，１.２３ｍｍｏｌ)を用いて攪拌した。反応混合液を、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化し、次いで室温で１８時間ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で抽出した。有機層を、真空で濃縮した。残存する粗製油状物を、分取ＨＰＬＣにより精製し(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(２７ｍｇ，０.０６４ｍｍｏｌ，７８％収率)を、透明な油状物として得た。LC/MS [M-H]+=409.1；1H NMR(CDCl3) δ：7.32 - 7.20(m, 2H), 7.17(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.09(m, 1H), 6.89 - 6.84(m, 1H), 6.79 - 6.71(m, 2H), 6.66(dt, J=10.3, 2.4 Hz, 1H), 3.78(s, 2H), 2.08 - 1.92(m, 4H), 1.61(dp, J=8.6, 3.3, 2.8 Hz, 4H), 1.45 - 1.16(m, 7H), 0.83 - 0.73(m, 1H)；19F NMR(CDCl3) δ：-111.1.
実施例６６
２−(２−(１−(３−イソブトキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸(１つのエナンチオマー)
Figure 2016512556
ＤＭＦ(１ｍＬ)中のメチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロ−プロパン カルボキシレート(実施例６５Ｂ；２８ｍｇ，０.０８５ｍｍｏｌ)、１−ヨード−２−メチルプロパン(０.０２０ｍＬ，０.１７ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(５９ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ)の混合液を、７０℃で１８時間攪拌した。反応を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)を加えて、混合液を水で洗浄した。有機層を、真空濃縮した。残存する粗製イソブチルエーテルエステル生成物を、ＴＨＦ(１ｍＬ)に溶解して、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(０.８５ｍＬ，０.８５ｍｍｏｌ)と共に室温で３日間攪拌した。次いで、反応を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化して、水層をＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、真空で濃縮した。残存する粗製油状物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで４分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(２２ｍｇ，０.０５８ｍｍｏｌ，６８％収率)を、白色固体として得た。LCMS [M-H]+=371.2；[α]=-62.5°(DCM中で、1.9% w/v) @ 589 nm；1H NMR(CDCl3) δ：7.19(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.95(m, 1H), 6.91(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.71(d, J=6.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.91(m, 5H), 1.69 - 1.53(m, 4H), 1.46 - 1.15(m, 7H), 1.01(d, J=6.7 Hz, 6H), 0.78(ddd, J=8.1, 6.3, 4.2 Hz, 1H).
実施例６７
２−(２−(１−(３−(３−メトキシフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロ−プロパンカルボン酸(１つのエナンチオマー)
Figure 2016512556
実施例６７を、実施例６５の合成のための方法と同じ２工程の手順を用いて、メチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(実施例６５Ｂ；２５ｍｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)および(３−メトキシフェニル)ボロン酸(１２ｍｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)から製造した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで４分間保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(２７ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ，８４％収率)を、淡褐色油状物として得た。LCMS [M-H]+=421.2；1H NMR(CDCl3) δ：10.03(s, 1H), 7.32 - 7.27(m, 1H), 7.23(t, J=8.5 Hz, 1H), 7.17(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.13(m, 1H), 6.89(ddd, J=8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.66(ddd, J=8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.56(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.11 - 1.96(m, 4H), 1.73 - 1.57(m, 4H), 1.48 - 1.20(m, 7H), 0.87 - 0.78(m, 1H).
実施例６８
Ｎ−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)メチル)−２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド(１つのエナンチオマー；絶対立体化学は恣意的に提示される)
Figure 2016512556
表題化合物(８ｍｇ；無色油状物)を、α，β−シクロプロピル酸の反対のエナンチオマー(即ち、実施例１４；１０ｍｇ；０.０２５ｍｍｏｌ)を使用したことを除いて、実施例６２について記述した通りに合成した。LCMS [M+H]+=473；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：8.32(s, 1H), 8.09(t, J=6.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.27(m, 3H), 7.20 - 7.07(m, 3H), 7.05 - 6.97(m, 2H), 6.87(ddd, J=8.1, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.73(m, 2H), 3.80(s, 2H), 2.13 - 1.94(m, 4H), 1.64(t, J=7.0 Hz, 4H), 1.44 - 1.13(m, 8H), 0.87 - 0.76(m, 1H).
実施例６９
Ｎ−エチル−２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド(１つのエナンチオマー；絶対立体化学は恣意的に提示される)
Figure 2016512556
表題化合物(８ｍｇ；無色油状物)を、α，β−シクロプロピル酸の反対のエナンチオマー(即ち、実施例１４；１０ｍｇ；０.０２５ｍｍｏｌ)をエチルアミン(ＴＨＦ中で２Ｍ溶液を０.０２５ｍＬ；０.０５ｍｍｏｌ)と共に使用したことを除いて、実施例６２について記述したとおりに合成した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：7.38 - 7.23(m, 3H), 7.17 - 7.04(m, 3H), 7.03 - 6.94(m, 2H), 6.84(ddd, J=8.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.51(br. s., 1H), 3.78(s, 2H), 3.38 - 3.25(m, 2H), 2.00(dd, J=9.8, 4.7 Hz, 4H), 1.62(dd, J=9.7, 6.2 Hz, 4H), 1.35 - 1.10(m, 9H), 1.05(dt, J=8.0, 4.1 Hz, 1H), 0.57(ddd, J=8.0, 5.8, 4.0 Hz, 1H).
実施例７０
２−(２−(１−(３−(３−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸(１つのエナンチオマー；絶対立体化学は恣意的に提示される)
Figure 2016512556
７０Ａ．メチル ２−(２−(１−(３−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)フェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中のメチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパン−カルボキシレート(６５Ｂ；３６０ｍｇ，１.０９ｍｍｏｌ)、(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ボロン酸(３４０ｍｇ，１.３４８ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(２３７ｍｇ，１.３１ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(１.５２ｍＬ，１０.９ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.８８ｍＬ，１０.９ｍｍｏｌ)、および４Ａモレキュラーシーブ(５ｇ)の混合液を、大気中にて、室温で３日間攪拌した。次いで反応を、濾過して、濾液を、真空濃縮した。残存する粗製油状物を、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過した。濾液を、真空濃縮した。残存する粗製油状物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１０分かけて０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)に供して、表題化合物(５７０ｍｇ，１.０６ｍｍｏｌ，９７％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS [M+H]+=537.3；1H NMR(CDCl3) δ：7.26(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.11(m, 2H), 7.09(dd, J=2.5, 1.7 Hz, 1H), 6.85(ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.58(dd, J=8.2, 2.3 Hz, 2H), 6.49(t, J=2.3 Hz, 1H), 3.78(d, J=1.1 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 2.00(dt, J=11.4, 4.1 Hz, 4H), 1.62(dtd, J=8.1, 4.1, 3.5, 2.0 Hz, 4H), 1.41 - 1.14(m, 7H), 0.97(s, 9H), 0.71(ddd, J=8.1, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 0.18(s, 6H).
実施例７０
ＭｅＯＨ(１ｍＬ)／ＴＨＦ(１ｍＬ)中のメチル ２−(２−(１−(３−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート(７０Ａ；３２ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.０６０ｍＬ，０.０６０ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で３日間攪拌して、次いでこの反応混合液を真空濃縮した。残存する粗製油状物を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗浄した。有機層を、真空で濃縮した。残存する粗製油状物を、分取ＨＰＬＣ(カラム：XBridge C18，19ｘ100 mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：１０分かけて２５〜６５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分)により精製して、表題化合物(１９ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ，７６％収率)を、淡褐色油状物として得た。LCMS [M-H]+=407.1；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.60(s, 1H), 7.31(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.09(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.85(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.40(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 3.68(s, 2H), 2.09 - 1.97(m, 2H), 1.85 - 1.74(m, 2H), 1.68 - 1.48(m, 4H), 1.33 - 1.11(m, 6H), 1.00 - 0.90(m, 1H), 0.72 - 0.65(m, 1H).
実施例７１〜７４を、実施例６５と同じプロトコールに従って、中間体フェノール６５Ｂおよび適切な対応する置換アリールボロン酸から合成した。
Figure 2016512556
実施例７５〜７８を、中間体フェノール７Ｆおよび適切な対応する置換アリールボロン酸から、実施例３９〜４５と同じプロトコールに従って製造した。
Figure 2016512556
実施例７９〜８６を、中間体フェノール３６Ｉおよび適切な対応する置換アリールボロン酸から、実施例５５と同じプロトコールに従って製造した。
Figure 2016512556
Figure 2016512556
実施例８７〜８９を、実施例６５と同じプロトコールに従って合成した。これらの合成に使用したフェノール中間体は、適切な対応する置換されたアリールボロン酸と組合せて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートであった。ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートを、３６Ｉの合成と同じ合成手順を用いて２−(５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから合成した。
Figure 2016512556
実施例９０〜９３を、実施例６５と同じプロトコールに従って合成した。これらの合成に使用したフェノール中間体は、適切な対応する置換されたアリールボロン酸と組合せて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートであった。ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートを、３６Ｉの合成と同じ合成手順を用いて２−(３−ブロモ−５−メトキシフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから合成した。
Figure 2016512556
実施例９４
２−(２−(１−(３−フルオロ−５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
Figure 2016512556
９４Ａ．２−(２−(１−(３−フルオロ−５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)アセトアミド
Figure 2016512556
ＴＨＦ(１ｍＬ)／ＤＭＦ(１ｍＬ)中の２−(２−(１−(３−フルオロ−５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸(２３ｍｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(１０ｍｇ，０.０６４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１２ｍｇ，０.０６４ｍｍｏｌ)の混合液に、Ｏ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)ヒドロキシルアミン(７.５ｍｇ，０.０６４ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.０７４ｍＬ，０.５３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で終夜攪拌した。揮発物質を真空で除去した後に、残渣を、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解して、次いで１０％クエン酸水溶液(５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ｍＬ)および水(５ｍＬ)で連続的に洗った。有機層を乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。粗製生成物(油状物)を、クロマトグラフィー[ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント(１０分かけて０％〜５０％)]に供して、表題化合物(２７ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ，９６％収率)を、透明な油状物として得た。[M+Na]+=554.4；1H NMR(CDCl3) δ：8.92(s, 1H), 7.13(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.81(m, 2H), 6.74 - 6.65(m, 2H), 6.53(dt, J=9.7, 2.3 Hz, 1H), 4.99(t, J=3.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.91(m, 3H), 3.83(s, 2H), 3.66(dtd, J=11.3, 4.0, 1.7 Hz, 1H), 3.54(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.25(d, J=2.0 Hz, 3H), 2.03 - 1.94(m, 4H), 1.91 - 1.77(m, 3H), 1.76 - 1.55(m, 7H), 1.50(t, J=6.8 Hz, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-110.95, -114.13.
９４．２−(２−(１−(３−フルオロ−５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
Figure 2016512556
パートＡの化合物(２７ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)およびギ酸(１ｍＬ，２６.１ｍｍｏｌ)の混合液を、４０℃で２時間攪拌して、次いで室温に冷却して、真空で濃縮した。粗製油状物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(１３ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ，５６％収率)を、白色固体として得た。[M+H]+=448.3；[M-H]+=446.5；1H NMR(CDCl3) δ：7.14(t, J=8.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.81(m, 2H), 6.75 - 6.65(m, 2H), 6.53(dt, J=9.8, 2.4 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.55(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.25(d, J=1.8 Hz, 3H), 2.10 - 1.90(m, 4H), 1.69(t, J=7.9 Hz, 4H), 1.50(t, J=6.8 Hz, 2H), 0.97 - 0.75(m, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-110.90, -114.12.
実施例９５
２−(２−(１−(３,４−ジフルオロ−５−(４−フルオロフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
９５Ａ．２−(５−ブロモ−２,３−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の５−ブロモ−２,３−ジフルオロフェノール(２.７５ｇ，１３.１６ｍｍｏｌ)、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(２.３９ｍＬ，２６.３ｍｍｏｌ)およびＰＰＴＳ(０.１６５ｇ，０.６５８ｍｍｏｌ)の溶液を、１時間室温で攪拌した。この時点で、分析用ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応を、真空下で濃縮した。粗製の油状生成物をクロマトグラフィー[ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１５分かけて０％〜２０％)の連続グラジエント]に供して、表題化合物(２.５ｇ，８.５ｍｍｏｌ，６５％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ：7.17(dt, J=6.4, 2.2 Hz, 1H), 6.99(ddd, J=8.8, 6.2, 2.4 Hz, 1H), 5.45(t, J=3.0 Hz, 1H), 3.88(td, J=11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.62(m, 1H), 2.11 - 1.82(m, 3H), 1.80 - 1.59(m, 3H)；19F NMR(CDCl3) δ：-135.00, -158.84.
９５Ｂ．(３,４−ジフルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)マグネシウムブロミド
Figure 2016512556
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の実施例９５Ａ[２−(５−ブロモ−２,３−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン](６００ｍｇ，２.０４７ｍｍｏｌ)、Ｍｇ(６０ｍｇ，２.４５６ｍｍｏｌ)およびＩ２(５ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)の混合液を、Ｎ２下において、還流下で５時間攪拌して、表題化合物(２.０５ｍｍｏｌ，１００％収率)を、褐色溶液として得て、これを次の工程に直接使用した。
９５Ｃ．(１−(３,４−ジフルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2016512556
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の粗製実施例９５Ｂ(３,４−ジフルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)マグネシウムブロミド(２.０５ｍｍｏｌ)の溶液に、−７８℃で、１５分かけてＴＨＦ(１０ｍＬ)中の実施例１Ｅ(４−オキソシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネート)(０.７０ｇ，１.５０ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。得られる混合液を、室温で１８時間攪拌した。粉末状ＮａＯＨ(０.６０ｇ，１５.０ｍｍｏｌ)を加えて、反応液を、還流下にて２４時間攪拌して、次いで室温に冷却して、氷水およびＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)との間に分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(２０ｍＬｘ３)で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー[ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１４分かけて０％〜３０％)の連続グラジエント]に供して、表題化合物(０.２０ｇ，０.３９ｍｍｏｌ，２６％収率)を、透明な油状物として得た。[M+Na]+=531.2；1H NMR(CDCl3) δ：7.78(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.98(dt, J=6.8, 1.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.78(m, 1H), 5.47(t, J=3.0 Hz, 1H), 3.92(td, J=11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.77(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.62(dtd, J=11.4, 3.9, 1.5 Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 2.07 - 1.82(m, 6H), 1.77 - 1.58(m, 8H)；19F NMR(CDCl3) δ：-137.20(d, J=20 Hz), -160.08(d, J=20 Hz).
９５Ｄ．２−(１−(３,４−ジフルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトニトリル
Figure 2016512556
表題化合物を、３７Ａからの実施例３７Ｂの合成と類似した方法を用いて製造した。表題化合物(０.１３７ｇ，０.３７７ｍｍｏｌ，９６％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：7.00(dt, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.84(ddd, J=11.4, 6.7, 2.2 Hz, 1H), 5.48(t, J=3.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.85(m, 3H), 3.63(dtd, J=11.5, 3.9, 1.5 Hz, 1H), 2.22(s, 2H), 2.09 - 1.57(m, 14H)；19F NMR(CDCl3)δ：-137.09(d, J=20.1 Hz), -159.94(d, J=20.0 Hz).
９５Ｅ．２−(１−(３,４−ジフルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトアルデヒド
Figure 2016512556
表題化合物を、実施例３７Ｃの合成と類似した方法を用いて、３７Ｂから製造した。表題化合物(０.１２ｇ，０.３３ｍｍｏｌ，８７％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：9.75(s, 1H), 6.93(dt, J=6.9, 2.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.72(m, 1H), 5.40(t, J=3.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.81(m, 3H), 3.56(dtd, J=11.5, 3.9, 1.6 Hz, 1H), 2.19(d, J=2.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.50(m, 14H)；19F NMR(CDCl3) δ：-137.26(d, J=20.1 Hz), -160.18(d, J=21.0 Hz).
９５Ｆ．２−(１−(３,４−ジフルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノール
Figure 2016512556
表題化合物を、３７Ｃから、実施例３７Ｄの合成と類似した方法を用いて製造した。表題化合物(０.０８１ｇ，０.２２ｍｍｏｌ，６７％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：7.00(dt, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.85(ddd, J=11.4, 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.47(t, J=2.9 Hz, 1H), 3.93(td, J=10.9, 3.0 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.68(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.62(dtd, J=11.4, 4.0, 1.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.81(m, 7H), 1.76 - 1.58(m, 8H), 1.44(t, J=7.2 Hz, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-137.44(d, J=20.7 Hz), -160.44(d, J=21.1 Hz).
９５Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３,４−ジフルオロ−５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
表題化合物を、６Ｂから、ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテートの合成と類似した方法を用いて製造した(実施例６の合成の最後から二番目の工程)。表題化合物(７４ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ，７０％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：7.00(dt, J=7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.85(ddt, J=11.5, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 5.48(t, J=3.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.91(m, 3H), 3.88 - 3.83(m, 2H), 3.63(dtd, J=11.6, 3.9, 1.5 Hz, 1H), 3.55(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.90(m, 6H), 1.75 - 1.66(m, 6H), 1.54 - 1.47(m, 13H)；19F NMR(CDCl3) δ：-137.51(d, J=20.1 Hz), -160.53(d, J=20.1 Hz).
９５Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３,４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
表題化合物を、実施例７Ｆの合成と類似した方法を用いて製造した。表題化合物(４１ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ，６７％収率)を、透明な油状物として得た。[M-H]+=397.4；1H NMR(CDCl3) δ：6.81 - 6.71(m, 2H), 5.98(s, 1H), 3.94(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.56(t, J=6.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.89(m, 4H), 1.71(dd, J=9.3, 6.6 Hz, 4H), 1.54 - 1.47(m, 11H)；19F NMR(CDCl3) δ：-137.67(d, J=20.6 Hz), -166.10(d, J=20.9 Hz).
９５．２−(２−(１−(３,４−ジフルオロ−５−(４−フルオロフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
表題化合物を、(４−フルオロフェニル)ボロン酸をピリジン−３−ボロン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例２１の合成と類似した方法を用いて製造した。表題化合物(２９ｍｇ，０.０６５ｍｍｏｌ，６５％収率)を、淡黄色油状物として得た。[M-H]+=435.4；1H NMR(CDCl3) δ：8.14(brs, 1H), 7.07 - 6.90(m, 5H), 6.81(dt, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.58(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.84(m, 4H), 1.69(t, J=7.8 Hz, 4H), 1.51(t, J=6.8 Hz, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-119.92, -135.68(d, J=20.4 Hz), -157.59(d, J=20.5 Hz).
実施例９６
２−(((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016512556
９６Ａ．１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−カルバルデヒド
Figure 2016512556
ＤＭＳＯ(０.５０ｍＬ，７.０４ｍｍｏｌ)を、−７８℃で、塩化オキサリル(ＤＣＭ中で２Ｍ溶液を１.７６ｍＬ，３.５２ｍｍｏｌ)に滴加した。−７８℃で１５分間攪拌の後に、ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の実施例５Ａの[(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メタノール](０.９１ｇ，２.９３ｍｍｏｌ)の溶液を滴加した。１５分後に、ＴＥＡ(２.０４ｍＬ，１４.７ｍｍｏｌ)を滴加した。反応を、２時間かけて室温に昇温させて、次いで真空で濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(３ｘ１０ｍＬ)、水(１０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー[ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１２分かけて０％〜５０％)の連続グラジエント]に供し、表題化合物(０.８９ｇ，２.８９ｍｍｏｌ，９８％収率)を、透明な油状物として得た。[M+H]+=309.09；1H NMR(CDCl3) δ：9.55(s, 1H), 7.39 - 7.26(m, 3H), 7.20 - 7.08(m, 3H), 7.06 - 6.99(m, 2H), 6.93 - 6.87(m, 1H), 4.12(t, J=1.5 Hz, 2H), 2.22− 1.99(m, 6H), 1.98 - 1.88(m, 2H).
９６Ｂ．２,２,６,６−テトラメチル−１−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)オキシ)ピペリジン−４−オール
Figure 2016512556
ｉＰｒＯＨ(７ｍＬ)／水(０.６ｍＬ)中の９６Ａの[１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−カルバルデヒド](４５２ｍｇ，１.４７ｍｍｏｌ)、４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ(２５２ｍｇ，１.４７ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(Ｉ)Ｃｌ(１５ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で５時間かけて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液(０.２９９ｍＬ，２.９３ｍｍｏｌ)に滴加した。次いで、反応を、室温で１８時間攪拌して、濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で希釈して、水(３ｍＬｘ３)で洗浄して、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(１０７ｍｇ，０.２３７ｍｍｏｌ，１６％収率)を、透明な油状物として得た。副生成物の１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−カルボン酸(１１７ｍｇ，０.３６１ｍｍｏｌ，２５％収率)もまた回収した。[M+H]+=452.2；1H NMR(CDCl3) δ：7.35 - 7.30(m, 2H), 7.29 - 7.24(m, 1H), 7.12 - 7.03(m, 3H), 7.00 - 6.95(m, 2H), 6.89 - 6.84(m, 1H), 4.20 - 4.06(m, 3H), 2.42 - 2.19(m, 11H), 2.10(t, J=17.0 Hz, 2H), 1.56(s, 6H), 1.45(s, 6H).
９６Ｃ．１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−オール
Figure 2016512556
ＴＨＦ(１ｍＬ)／水(０.５ｍＬ)中の９６Ｂの[２,２,６,６−テトラメチル−１−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)オキシ)ピペリジン−４−オール](１４０ｍｇ，０.３１０ｍｍｏｌ)、活性化亜鉛粉末状物(２０３ｍｇ，３.１０ｍｍｏｌ)およびＨＯＡｃ(３.５５ｍＬ，６２.０ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で３日間攪拌して、次いで濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)に溶解して、水で洗浄した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー[ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１０分かけて０％〜５０％)の連続グラジエント]に供して、表題化合物(６２ｍｇ，０.２０９ｍｍｏｌ，６８％収率)を透明な油状物として得た。[M+Na]+=319.1；1H NMR(CDCl3) δ：7.38 - 7.27(m, 3H), 7.20 - 7.09(m, 3H), 7.06 - 6.99(m, 2H), 6.92 - 6.86(m, 1H), 3.88(t, J=1.6 Hz, 2H), 2.24 - 2.12(m, 4H), 2.01 - 1.84(m, 4H), 1.70(s, 1H).
９６Ｄ.(Ｅ)−メチル ４−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)オキシ)ブタ−２−エノエート
Figure 2016512556
ＤＣＭ(０.５ｍＬ)中の９６Ｃの[１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−オール](６３ｍｇ，０.２１３ｍｍｏｌ)、メチル ４−ブロモクロトネート(０.０７５ｍＬ，０.６４ｍｍｏｌ)、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン(０.３３４ｍＬ，１.４９ｍｍｏｌ)、およびＡｇＯＴｆ(１６４ｍｇ，０.６４ｍｍｏｌ)の混合液を、暗所において、室温で３日間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより生成物の存在が示され、この反応物を濾過した。濾液を、真空濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー[ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント(１０分かけて０％〜１０％)]に供して、表題化合物(４２ｍｇ，０.１０６ｍｍｏｌ，５０％収率)を油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δ：7.28 - 7.17(m, 3H), 7.07 - 6.98(m, 3H), 6.94 - 6.86(m, 3H), 6.78(ddd, J=8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.02(dt, J=15.6, 2.2 Hz, 1H), 4.07(dd, J=4.2, 2.1 Hz, 2H), 3.84(t, J=1.4 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.11 - 2.03(m, 4H), 1.97 - 1.88(m, 2H), 1.86 - 1.77(m, 2H).
９６．２−(((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016512556
ＤＭＳＯ(３ｍＬ)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(２９７ｍｇ，１.３５ｍｍｏｌ)および６０％ＮａＨ／鉱油(５４ｍｇ，１.３５ｍｍｏｌ)の混合液に、０℃で、Ａｒ下において、乾燥ＤＭＳＯ(１ｍＬ)中の実施例９６Ｄの[(Ｅ)−メチル ４−((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)オキシ)ブタ−２−エノエート](４１ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。２時間後に、反応を水でクエンチして、エーテルで抽出して、ブラインで洗い、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(１.９ｍｇ，４.３４μｍｏｌ，４％収率)を、油状物として得た。[M-H]+=393.3；1H NMR(CDCl3) δ：7.38 - 7.31(m, 2H), 7.32 - 7.26(m, 1H), 7.17 - 7.09(m, 3H), 7.03 - 6.98(m, 2H), 6.87(ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.89(s, 2H), 3.45(dd, J=9.8, 5.6 Hz, 1H), 3.36(dd, J=9.7, 6.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.10(m, 4H), 2.03 - 1.80(m, 4H), 1.77 - 1.67(m, 1H), 1.62 - 1.54(m, 1H), 1.30 - 1.24(m, 1H), 1.03 - 0.93(m, 1H).
実施例９７
トランス−２−(((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メトキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016512556
９７Ａ．トランス−メチル ２−(((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メトキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016512556
０℃のＣＨ２Ｃｌ２(０.６ｍＬ)中の実施例５Ａの化合物(３０ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)に、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン(０.０４６ｍＬ，０.２０ｍｍｏｌ)およびＡｇＯＴｆ(５２ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)を連続的に加えた。混合液を、Ｎ２下において、０℃で３０分間攪拌した。トランス−メチル ２−(ブロモメチル)シクロプロパンカルボキシレート(３９ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、０℃で２時間攪拌して、次いで室温で７０時間攪拌した。反応を、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)で希釈して、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)プラグを通して濾過した。濾液を、真空濃縮して、表題化合物を得て、これを更なる精製をせずに直接使用した。LCMS, [M+H]+=423.2.
９７Ｂ．トランス−メチル ２−(((１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メトキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016512556
粗製９７Ｂ化合物に、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)、ＭｅＯＨ(１ｍＬ)、水(０.５ｍＬ)およびＫＯＨ(０.１９ｇ，３.４０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ＝約２〜３に中和した。混合液を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ５ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン(５ｍＬ)で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空濃縮した。粗製生成物を、以下の条件に従って、分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge Shield RP18，19ｘ200mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；グラジエント：２０分かけて１０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的とする生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発により濃縮した(白色固体，１１ｍｇ，実施例５Ａ化合物から３８％収率)。LCMS, [M-H]+=407.2；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.30(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.02(s, 1H), 6.97(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.82(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.41 - 3.33(m, 1H), 3.22(dd, J=10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.12(s, 2H), 2.06 - 2.0(m, 2H), 1.84 - 1.74(m, 2H), 1.69 - 1.61(m, 2H), 1.60 - 1.50(m, 2H), 1.49 - 1.38(m, 2H), 0.96(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.82 - 0.75(br s, 1H). HPLC：RT=1.62 min, 純度＝９８％；分析用ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm 粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水(１０ｍｍ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ(１０ｍｍ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでＵＶ。
実施例９８(１つのエナンチオマー；絶対立体化学は未確定，恣意的描写)
Figure 2016512556
実施例９９(１つのエナンチオマー；絶対立体化学は未確定，恣意的描写)
Figure 2016512556
ラセミ化合物の実施例９７の２つの個々のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ(機器：ＰＩＣ溶液200 SFC；カラム：CHIRALPAK(登録商標)OJ-H，21x250mm，5μ；移動相：１５％ＩＰＡ−０.１％ＦＡ／８５％ＣＯ２；溶出条件：４５ｍＬ／分，１５０Ｂａｒ，４０℃；検出器の波長：２２０ｎｍ；インジェクションの詳細：ＡＣＮ：ＥｔＯＨ(１：１)中で４ｍｇ／ｍＬを０.５ｍＬ)により分離した。最初に溶出するエナンチオマーを、実施例９８として示す(２.３ｍｇ，純度＝９６％)：＞９９％ｅｅ。二番目に溶出するエナンチオマーを、実施例９９として表した(２.９ｍｇ，純度＝９６％)：９８.２％ｅｅ。
実施例１００
２−(２−(４−(３−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
１００Ａ．エチル ４−メチレン−１−(３−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 2016512556
ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中で２.５Ｍ溶液を３.３３ｍＬ；８.３２ｍｍｏｌ)を、ゆっくりと０℃で、トルエン(２０ｍＬ)中のジシクロヘキシルアミン(１.６５ｍＬ，８.３２ｍｍｏｌ)の溶液に加えて、３０分間攪拌した。次いで、トルエン(２ｍＬ)中のエチル ４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(実施例３０Ａ化合物；１.１８ｇ，７.０４ｍｍｏｌ)の溶液を、ゆっくりとリチウムジシクロヘキシルアミド溶液に加えて、反応を０℃で３０分間攪拌した。別のフラスコにおいて、トルエン(１ｍＬ)中のジ−μ−ブロモビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ジパラジウム(Ｉ)(２５ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ)を、Ｎ２でパージして、反応混合液に加えた。最終的に、トルエン(５ｍＬ)中の２−(３−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(２.０ｇ，７.７８ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)パッドを通して濾過した。ＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)で希釈して、水で洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィーに供して(ＳｉＯ２；１００：０〜６０：４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃの連続グラジエント)、表題化合物(２.４ｇ，８６％収率)を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H2O]+=408.4. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06(m, 1H), 7.05 - 7.01(m, 1H), 6.94(dt, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.66(br. s, 2H), 4.16(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.73(m, 2H), 2.61 - 2.52(m, 2H), 2.36 - 2.18(m, 4H), 1.87 - 1.77(m, 2H), 1.21(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.92(m, 2H), 0.01(s, 9H).
１００Ｂ．(４−メチレン−１−(３−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)シクロヘキシル)メタノール
Figure 2016512556
ＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中で１.０Ｍ溶液を７.２２ｍＬ，７.２２ｍｍｏｌ)を、０℃でＴＨＦ(３０ｍＬ)中のパートＡ化合物(２.３５ｇ，６.０２ｍｍｏｌ)に滴加した。この反応を、室温に温めて、１時間攪拌して、次いで０℃に冷却して、水(５ｍＬ)およびＭｅＯＨ(３ｍＬ)を用いて注意深くクエンチし、１０分間攪拌した。混合液を、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)パッドを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１００：０〜６０：４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃの連続グラジエント)に供して、表題化合物(１.７９ｇ，８５％収率)を、無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28(m, 1H), 7.10 - 7.04(m, 2H), 6.97(ddd, J=8.2, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.25 - 5.22(m, 2H), 4.61(s, 2H), 3.82 - 3.74(m, 2H), 3.53(s, 2H), 2.33 - 2.18(m, 4H), 2.17 - 2.07(m, 2H), 1.72 - 1.63(m, 2H), 1.00 - 0.94(m, 2H), 0.03 - 0.00(m, 9H).
１００Ｃ.(６−(３−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−イル)メタノール
Figure 2016512556
アセトン(１２ｍＬ)および水(１２ｍＬ)中のパートＢの化合物の溶液に、３０分かけて、３回に分けてＮ−ブロモスクシンイミド(０.９１１ｇ，５.１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で１時間攪拌して、次いでＤＣＭで希釈して、水で洗浄して、真空で濃縮した。粗製ブロモヒドリン生成物を、ＭｅＯＨ(５ｍＬ)および数滴の水に溶解して、この後に固体のＮａＯＨ(０.１９５ｇ，４.８８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を、室温で２０分間攪拌した。混合液を、真空で濃縮して、ＭｅＯＨを除去して、次いでＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈して、水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィーに供して(ＳｉＯ２；１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃの連続グラジエント)、表題化合物(０.８４ｇ，４７％収率)を無色油状物として得た。この物質は、〜７０：３０のジアステレオマー混合液であった。
１００Ｄ.(４−(３−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メタノール
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中のパートＣ化合物(０.８４ｇ，２.３０ｍｍｏｌ)およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.０２２ｇ，０.１２ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１.５時間攪拌した。反応を、ＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃの連続グラジエント)に供し、表題化合物(０.５８８ｇ，７０％収率)を、無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25(s, 1H), 6.98 - 6.89(m, 3H), 5.22(s, 2H), 4.02(d, J=1.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.74(m, 2H), 3.47(d, J=6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.02(m, 4H), 2.01 - 1.93(m, 2H), 1.65(br. s., 2H), 1.01 - 0.93(m, 2H), 0.01(s, 9H).
１００Ｅ．４−(３−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルバルデヒド
Figure 2016512556
０℃のＤＣＭ(８ｍＬ)中のパートＤの化合物(０.６０ｇ，１.６５ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３(１.３８ｇ，１６.５ｍｍｏｌ)の混合液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(０.８３８ｇ，１.９６ｍｍｏｌ)を加えた。この反応を、室温に温めて、２.５時間攪拌して、次いでＣＥＬＩＴＥ(登録商標)パッドを通して濾過して、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；(０.４１ｇ，６９％収率)１００：０〜４０：６０のヘキサン／ＥｔＯＡｃの連続グラジエント)に供して、表題化合物を、淡黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.64(s, 1H), 7.29 - 7.22(m, 1H), 6.97 - 6.90(m, 3H), 5.22(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.81 - 3.74(m, 2H), 2.17 - 1.87(m, 8H), 1.01 - 0.93(m, 2H), 0.01(s, 9H).
１００Ｆ．トリメチル(２−((３−(１−ビニル−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)フェノキシ)メトキシ)エチル)シラン
Figure 2016512556
ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、０.６６ｍＬ；１.６６ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＴＨＦ(７ｍＬ)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(０.５９１ｇ，１.６６ｍｍｏｌ)の懸濁液に加えて、反応混合液を、０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ(２ｍＬ)中のパートＥの化合物(０.４０ｇ，１.１０ｍｍｏｌ)の溶液を、次いで加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、室温で３時間攪拌して、次いでＤＣＭで希釈して、水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０〜６０：４０の連続グラジエント)に供し、表題化合物(０.２４１ｇ，５４.５％収率)を、黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.21(m, 1H), 6.94(td, J=8.0, 1.9 Hz, 3H), 5.95 - 5.84(m, 1H), 5.25 - 5.17(m, 3H), 5.07(dd, J=10.9, 1.4 Hz, 1H), 4.07(d, J=1.3 Hz, 2H), 3.81 - 3.74(m, 2H), 2.18 - 1.79(m, 8H), 1.00 - 0.93(m, 2H), 0.04 - -0.02(m, 9H).
１００Ｇ．２−(４−(３−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エタノール
Figure 2016512556
 ＴＨＦ(３ｍＬ)中のパートＦの化合物(２００ｍｇ，０.５５５ｍｍｏｌ)の０℃の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(ＴＨＦ中で２.０Ｍ溶液を０.５６ｍＬ，１.１１ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温まで温めて、室温で２時間攪拌して、次いで０℃に冷却した。ＮａＯＨ水溶液(１Ｎ 溶液を１.７ｍＬ，１.７ｍｍｏｌ)および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液(０.２３ｍＬ，２.２２ｍｍｏｌ)を加えて、反応を、室温で一晩攪拌して、次いでＤＣＭで希釈して、水で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１００：０〜５０：５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの連続グラジエント)に供して、表題化合物(１１０ｍｇ，５２％収率)を、黄色の油状物として得た。LCMS [M+H]+=379.4. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.21(m, 1H), 6.97 - 6.89(m, 3H), 5.22(s, 2H), 3.99(t, J=1.3 Hz, 2H), 3.86 - 3.73(m, 4H), 2.18 - 1.88(m, 6H), 1.75 - 1.63(m, 4H), 1.00 - 0.92(m, 2H), 0.01(s, 9H).
１００Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(４−(３−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
ＫＯｔＢｕ(０.７９ｇ，７.０４ｍｍｏｌ)を、０℃で、トルエン(１０ｍＬ)中のパートＧの化合物(０.５３３ｇ，１.４１ｍｍｏｌ)の溶液に加えて、反応を０℃で５分間攪拌した。次いで、ｔ−ブチル ２−ブロモアセテート(０.６２ｍＬ，４.２２ｍｍｏｌ)を加えて、反応を室温まで温めて、３時間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィーに供して(ＳｉＯ２；１００：０〜５０：５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの連続グラジエント)、表題化合物(０.４０３ｇ，５８％収率)を、無色油状物として得た。LCMS [M+H]+=493.5.
１００Ｉ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(４−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
ＨＣｌ(ジオキサン中の４Ｎ溶液を０.４１ｍＬ；１.６４ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(２ｍＬ)中のパートＨの化合物(０.４０ｇ，０.８１ｍｍｏｌ)の溶液に加え、この反応溶液を、室温で２０分間攪拌して、次いで真空濃縮して、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、表題化合物(０.２５３ｇ．８６％収率)を得た。LCMS [M+H]+=363.3. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.19(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.75(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.66(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.66(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.87(m, 6H), 1.85 - 1.74(m, 4H), 1.49(s, 9H).
１００Ｊ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(４−(３−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１.５ｍＬ)中のパートＩ化合物(１７ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ)、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸(１６ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(ＩＩ)ＯＡｃ２(２６ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ)、ピリジン(３８μＬ，０.４７ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(１９.６μＬ，０.１４ｍｍｏｌ)、および４Ａモレキュラーシーブ(６０ｍｇ)の混合液を、大気下にて室温で３日間攪拌した。反応混合液を、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)パッドを通して濾過して、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia C18 5μ；30x100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて４０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで５分間保持、ここでＡ＝１０：９０：０.１ ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡである) を用いて精製し、表題化合物(１２ｍｇ，５３％収率)を、褐色油状物として得た。LCMS [M+H]+=487.3. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.23(m, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.90(m, 2H), 6.83 - 6.77(m, 2H), 6.76 - 6.71(m, 1H), 3.99 - 3.94(m, 4H), 3.90(s, 3H), 3.65(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.86(m, 6H), 1.84 - 1.73(m, 4H), 1.49(s, 9H).
実施例１００．２−(２−(４−(３−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１ｍＬ)中のパートＪの化合物(１２ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ(０.２ｍＬ，２.６０ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia C18 5μ；30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて４０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで５分間保持、ここでＡ＝１０：９０：０.１ ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡである)を用いて精製し、表題化合物(８.５ｍｇ，２３％収率)を、オフホワイトのガム状物として得た。LCMS [M+H]+=431.4. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.27(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.00(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.91(m, 2H), 6.84 - 6.78(m, 2H), 6.77 - 6.72(m, 1H), 4.09(s, 2H), 4.04(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.74(t, J=5.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.04(m, 4H), 2.02 - 1.90(m, 2H), 1.80(t, J=5.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.63(m, 2H). HPLC-1：RT=12.5 min, 純度＝９９.０％；ＨＰＬＣ−２：ＲＴ＝１１.７分間，純度＝９８％.
実施例１０１〜１０７を、中間体フェノールの実施例１００Ｉから、実施例１００の合成と同じ一般的な２工程プロトコールを用いて合成した(適切な対応する置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸とのチャン・ラムカップリング、その後のエステル脱保護を経て)。
Figure 2016512556
Figure 2016512556
実施例１０８．２−(２−(４−(３−フルオロ−５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
実施例１０８を、実施例１００Ａから実施例１００への変換と同じ反応手順を用いて［２−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを、２−(３−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに用いたことを除いて］、合成した。LCMS [M+H]+=433.3. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.16(t, J=8.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.67(m, 4H), 6.53(dt, J=9.7, 2.1 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.73(t, J=5.3 Hz, 2H), 2.27(d, J=1.7 Hz, 3H), 2.16 - 2.00(m, 4H), 1.98 - 1.88(m, 2H), 1.80(t, J=5.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.64(m, 2H). HPLC-1：RT=14.0 min, 純度=96.0%；HPLC-2：RT=12.6 min, 純度=97%.
実施例１０９．２−(２−(４−(３−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
実施例１０９を、２−ヨードピリジンを４−ヨードピリジンの代わりに用いたことを除いて、実施例１４を合成するために使用した方法と同様の方法を用い、実施例５のパート１の化合物から製造した。LCMS [M+H]+=384.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J=4.2 Hz, 1H), 7.84(ddd, J=8.6, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.35(m, 1H), 7.20 - 7.13(m, 2H), 7.07(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.98(m, 1H), 6.89(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.74(t, J=5.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.05(m, 4H), 2.04 - 1.93(m, 2H), 1.80(t, J=5.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.63(m, 2H).
実施例１１０．２−(３−(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロポキシ)酢酸
Figure 2016512556
１１０Ａ．２−(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エチル メタンスルホネート
Figure 2016512556
ＤＣＭ(２ｍＬ)中の実施例３１のパートＣ化合物(８２ｍｇ，０.２５３ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(０.１１ｍＬ，０.７６ｍｍｏｌ)の０℃の溶液に、塩化メタンスルホニル(０.０２４ｍＬ，０.３０ｍｍｏｌ)を滴加して、反応を、室温で１時間攪拌した。この混合液をＤＣＭで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。表題化合物(１００ｍｇ，１００％収率)を得た。LCMS [M+H]+=403.3.
１１０Ｂ．３−(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパンニトリル
Figure 2016512556
ＤＭＳＯ(３ｍＬ)中で１１０Ａの化合物(１００ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ)およびＮａＣＮ(６１ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ)の混合液を、８０℃で一晩攪拌した。混合液を、室温に冷して、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１００：０〜５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃの連続グラジエント)に供して、表題化合物(６２ｍｇ，７５％収率)を、無色油状物として得た。LCMS [M+H]+=334.3. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32(m, 2H), 7.31 - 7.25(m, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.09(m, 1H), 7.00(dd, J=8.6, 1.1 Hz, 3H), 6.96(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.84(ddd, J=8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 2.47 - 2.41(m, 2H), 2.12 - 2.03(m, 2H), 2.00 - 1.89(m, 4H), 1.84 - 1.78(m, 2H), 1.74 - 1.64(m, 2H).
１１０Ｃ．３−(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパナール
Figure 2016512556
ＤＣＭ(２ｍＬ)中の１１０Ｂの化合物(６２ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)の−７８℃の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(トルエン中で１Ｍ溶液を０.２４ｍＬ；０.２４ｍｍｏｌ)を加えて、この反応を−７８℃で２時間攪拌した。ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)(３００ｍｇ)を加えて、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合液を、室温で３０分間攪拌して、次いで１：１のＣＥＬＩＴＥ(登録商標)とＭｇＳＯ４の混合液を濾過して、濾液を、真空濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１００：０〜０：１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃの連続グラジエント)に供して、表題化合物(３４ｍｇ，５４％収率)を、淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.78(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32(m, 2H), 7.30 - 7.24(m, 1H), 7.14 - 7.08(m, 1H), 7.03 - 6.95(m, 4H), 6.87 - 6.82(m, 1H), 4.01 - 3.90(m, 2H), 2.56 - 2.50(m, 2H), 2.12 - 1.87(m, 6H), 1.82 - 1.76(m, 2H), 1.75 - 1.60(m, 2H).
１１０Ｄ．３−(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン−１−オール
Figure 2016512556
ＤＣＭ(２ｍＬ)中の１１０Ｃの化合物(３５ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)の−７８℃の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(トルエン中で１Ｍ溶液を０.１６ｍＬ；１６ｍｍｏｌ)を加えて、この溶液を、−７８℃で２時間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチして、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)(２００ｍｇ)を加えた。混合液を、室温で３０分間攪拌して、次いで１：１のＣＥＬＩＴＥ(登録商標)とＭｇＳＯ４の混合液を通して濾過して、真空濃縮した。表題化合物(２２ｍｇ，７７％収率)を得た。LCMS [M+H]+=339.4.
１１０Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(３−(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロポキシ)アセテート
Figure 2016512556
ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート(０.０２６ｍＬ，０.１８ｍｍｏｌ)を、トルエン(１ｍＬ)中の１１０Ｄの化合物(２０ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ)およびＫＯｔＢｕ(３３ｍｇ，０.３０ｍｍｏｌ)の混合液に加えて、反応混合液を、５分間超音波処理して、次いで３０分間攪拌した。混合液を、ＤＣＭで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia C18 5μ；30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて４０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで５分間保持、ここでＡ＝１０：９０：０.１ ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡである)を用いて、表題化合物(１１ｍｇ，３９％収率)を、無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31(m, 2H), 7.27(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.08(m, 1H), 7.04 - 6.96(m, 4H), 6.83(ddd, J=8.1, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.53(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.09 - 2.01(m, 2H), 1.98 - 1.86(m, 4H), 1.74 - 1.64(m, 4H), 1.55 - 1.44(m, 11H).
実施例１１０．２−(３−(４−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロポキシ)酢酸
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１.５ｍＬ)中の１１０Ｅの化合物(１０.５ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ(０.５ｍＬ，６.４９ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１時間攪拌して、次いで真空濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia C18 5μ；30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで５分間保持、ここでＡ＝１０：９０：０.１ ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡである)を用いて精製して、表題化合物(７.５ｍｇ，７９％収率)を白色固体として得た。LCMS [M+H]+=397.4. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31(m, 2H), 7.27(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.08(m, 1H), 7.03 - 6.96(m, 4H), 6.84(ddd, J=8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.61(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.11 - 1.87(m, 6H), 1.78 - 1.62(m, 4H), 1.58 - 1.52(m, 2H). HPLC-1：RT=13.2 min, 純度=98.0%；HPLC-2：RT=12.2 min, 純度=97%.
実施例１１１．２−(２−(４−(３−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
１１１Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(４−(３−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
ＤＭＦ(０.８ｍＬ)中の実施例５のパート１の化合物(２０ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ)およびヨードシクロヘキサン(１１６ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ＮａＨ(４.４ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を５０℃に加熱して、４時間攪拌して、次いで室温に冷却し、数滴の水でクエンチした。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia C18 5μm；30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで５分間保持、ここでＡ＝１０：９０：０.１ ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(７ｍｇ，２９％収率)を褐色油状物として得た。LCMS [M+H]+=445.5. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.80(m, 2H), 6.78 - 6.72(m, 1H), 4.27 - 4.18(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.65(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.12 - 1.87(m, 8H), 1.86 - 1.70(m, 6H), 1.63 - 1.24(m, 15H).
実施例１１１．２−(２−(４−(３−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
ＤＣＭ(１ｍＬ)中の１１１Ａ 化合物(７ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ(０.２ｍＬ，２.６０ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で１時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia C18 5μ；30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで５分間保持、ここでＡ＝１０：９０：０.１ ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡである)、表題化合物(４.５ｍｇ，７１％収率)を白色固体として得た。LCMS [M+H]+=389.4. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.19(m, 1H), 6.85 - 6.75(m, 3H), 4.27 - 4.19(m, 1H), 4.09(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.74(t, J=5.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.05(m, 4H), 2.03 - 1.90(m, 4H), 1.87 - 1.74(m, J=5.3, 5.3 Hz, 4H), 1.73 - 1.64(m, 1H), 1.62 - 1.47(m, 3H), 1.44 - 1.24(m, 4H).
実施例１１２〜１１４を、２−(３−ブロモ−６−フルオロ−フェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを、２−(３−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに用いたことを除いて、実施例１００Ａの化合物から実施例１００を製造するために使用した同じ合成経路を用いて合成した。
Figure 2016512556
実施例１１５．２−(２−(１−(３−(６−メチルピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
実施例１１５を、６−メチルピリジン−３−イルボロン酸を用いるが、実施例３９〜４５の合成のためのプロトコールと同じ２工程のプロトコールを用いて、中間体のフェノール７Ｆから合成した。LCMS, [M-H]+=396.2. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ=8.18(br. s, 1H), 7.35 - 7.25(m, 3H), 7.11(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00(br. s, 1H), 6.83(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.95(s, 2H), 3.58 - 3.43(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.06 - 1.96(m, 2H), 1.81 - 1.72(m, 2H), 1.68 - 1.54(m, 4H), 1.40 - 1.34(m, 2H), 1.28 - 1.20(m, 2H).
実施例１１６．２−(２−(１−(６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
１１６Ａ．２−ブロモ−６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン
Figure 2016512556
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン(１０ｍＬ)中の３,４−ジフルオロフェノール(１.５５ｇ，１１.９ｍｍｏｌ)、２,６−ジブロモピリジン(２.８２ｇ，１１.９ｍｍｏｌ)、およびＣｓ２ＣＯ３(３.８８ｇ，１１.９ｍｍｏｌ)の混合液を、１００℃で１８時間攪拌して、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(２０ｍＬ)を、反応混合液に加えた。有機層を、分離して、水(３ｘ)およびブラインで洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過した。濾液を、真空濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１２分かけて０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント)に供して、表題化合物(２.９０ｇ，１０.１ｍｍｏｌ，８５％収率)を透明な油状物として得て、これは最終的に白色固体となった。1H NMR(CDCl3) δ：7.56(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18(q, J=9.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.00(m, 1H), 6.92 - 6.87(m, 1H), 6.85(d, J=8.1 Hz, 1H)；19F NMR(CDCl3) δ：-134.55(d, J=21.4 Hz), -142.14(d, J=21.3 Hz).
１１６Ｂ．(１−(６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2016512556
(１−(６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)メチル ４−メチルベンゼンスルホネートを、実施例３７Ａの合成方法と同様の方法を用いて、化合物の１１６Ａおよび４−オキソシクロヘキサン−１,１−ジイル)ビス(メチレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホネートから製造した。表題化合物(０.０７８ｇ，０.１５６ｍｍｏｌ，８％収率)を、淡黄色味油状物として得た。[M+H]+=502.4；1H NMR(CDCl3) δ：8.18(ddd, J=4.9, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70(ddd, J=8.3, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32(m, 2H), 7.13(ddd, J=5.3, 3.0, 2.0 Hz, 1H), 7.01(ddd, J=7.2, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.85(m, 2H), 3.79(t, J=1.4 Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 2.46(s, 3H), 2.37 - 2.26(m, 2H), 2.01 - 1.90(m, 2H), 1.77 - 1.54(m, 4H)；19F NMR(CDCl3) δ：-135.92(d, J=20.8 Hz), -143.57(d, J=20.7 Hz).
１１６Ｃ．２−(１−(６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトニトリル
Figure 2016512556
２−(１−(６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトニトリルを、実施例３７Ｂの合成について使用した方法と同様の方法を用いて、化合物１１６Ｂから製造した。表題化合物(５５ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ，９９％収率)を、淡褐色油状物として得た。[M+H]+=357.1；(CDCl3) δ：8.18(dd, J=4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.70(ddd, J=8.2, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.15(ddd, J=5.3, 3.0, 2.0 Hz, 1H), 7.02(ddd, J=7.3, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.88(m, 2H), 3.90(t, J=1.4 Hz, 2H), 2.49 - 2.34(m, 2H), 2.22(s, 2H), 2.09 - 1.99(m, 2H), 1.91 - 1.75(m, 4H)；19F NMR(CDCl3) δ：-135.79(d, J=21.0 Hz), -143.58(d, J=21.1 Hz).
１１６Ｄ．２−(１−(６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトアルデヒド
Figure 2016512556
２−(１−(６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)アセトアルデヒドを、実施例３７Ｃの合成について使用した方法と同様の方法を用いて、化合物１１６Ｃから製造した。表題化合物(５４ｍｇ，０.１５０ｍｍｏｌ，９７％収率)を、透明な油状物として得た。[M+Na]+=392.1；1H NMR(CDCl3) δ：9.83(t, J=2.6 Hz, 1H), 8.19(dd, J=5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.70(ddd, J=8.3, 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.15(ddd, J=5.4, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 7.01(ddd, J=7.3, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.85(m, 2H), 3.93(t, J=1.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.33(m, 2H), 2.27(d, J=2.7 Hz, 2H), 2.07 - 1.96(m, 2H), 1.96 - 1.78(m, 4H)；19F NMR(CDCl3) δ：-135.95(d, J=20.5 Hz), -143.59(d, J=20.8 Hz).
１１６Ｅ．２−(１−(６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノール
Figure 2016512556
２−(１−(６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノールを、実施例３７Ｄの合成について使用した方法と同様の方法を用いて、化合物１１６Ｄから製造した。表題化合物(４２ｍｇ，０.１１６ｍｍｏｌ，７７％収率)を、透明な油状物として得た。[M+H]+=362.1；1H NMR(CDCl3) δ：8.18(dd, J=5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.68(ddd, J=8.4, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15(ddd, J=5.3, 3.0, 2.0 Hz, 1H), 7.00(ddd, J=7.2, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.84(m, 2H), 3.82(t, J=1.3 Hz, 2H), 3.69(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.28(m, 2H), 2.01 - 1.91(m, 2H), 1.78 - 1.63(m, 4H), 1.45(t, J=7.2 Hz, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-136.08(d, J=21.3 Hz), -143.49(d, J=20.6 Hz).
実施例１１６
トルエン(１ｍＬ)中の２−(１−(６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エタノール(４２ｍｇ，０.１１６ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｂｕ４ＮＣｌ・Ｈ２Ｏ(１０.３ｍｇ，０.０３５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、０℃に冷却して、その後３５％ＮａＯＨ水溶液(０.１５ｍＬ)を加えて、その後ｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート(０.０２１ｍＬ，０.１３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で１８時間攪拌して、この後に有機層を分離して、ｐＨ〜７まで、Ｈ２Ｏ(５ｘ１５ｍＬ)およびブライン(１５ｍＬ)で洗い、真空で濃縮した。粗製ｔｅｒt−ブチルエステル生成物を、ＨＣＯ２Ｈ(０.５ｍＬ)を用いて室温で１８時間攪拌して、次いで真空濃縮した。粗製カルボン酸生成物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(２７ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ，４３％収率)を、油状物のそのＴＦＡ塩として得た。[M-H]+=418.2；1H NMR(CDCl3) δ：9.14(s, 1H), 8.29(dd, J=5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.79(ddd, J=8.8, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.07(m, 2H), 6.94 - 6.83(m, 2H), 4.09(s, 2H), 3.83(d, J=1.4 Hz, 2H), 3.59(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.25(m, 2H), 2.01 - 1.89(m, 2H), 1.78 - 1.64(m, 4H), 1.52(t, J=6.8 Hz, 2H)；19F NMR(CDCl3) δ：-75.91, -135.20(d, J=21 Hz), -142.33(d, J=21 Hz).
実施例１１７．２−(２−(１−(３−(３−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
１１７Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)フェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート
Figure 2016512556
実施例７Ｆの化合物[ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート](３５０ｍｇ，０.９７ｍｍｏｌ)、(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ボロン酸(２４４ｍｇ，０.９７ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(１４４ｍｇ，０.９７ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(９８ｍｇ，０.９７ｍｍｏｌ)およびピリジン(７６ｍｇ，０.９７ｍｍｏｌ)の混合物を、ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の４Ａモレキュラーシーブ(１ｇ)と共に室温で４日間攪拌した。この反応を、次いで濾過して、濾液を、真空濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過した。濾液を、真空濃縮して、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント)に供して、表題化合物(３８０ｍｇ，６９％)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.08 - 7.05(m, 1H), 7.01 - 6.93(m, 2H), 6.93 - 6.89(m, 1H), 6.66(ddd, J=8.1, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 6.43 - 6.37(m, 2H), 6.31(t, J=2.3 Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.38(t, J=7.0 Hz, 2H), 1.87(s, 2H), 1.83(dd, J=10.7, 5.4 Hz, 4H), 1.62 - 1.49(m, 4H), 1.31(s, 9H), 0.81 - 0.77(m, 9H), 0.02 - -0.02(m, 6H).
実施例１１７
ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中の実施例１１７Ａの[ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート](１２ｍｇ，０.０２１ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.１０５ｍＬ，０.１０５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で１８時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ〜２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で洗浄して、真空で濃縮した。該残留物を、以下の条件に従って分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Waters XBridge C18，19ｘ200mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：１５分かけて２０〜５５％Ｂ、次いで１００％Ｂにて５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的とする生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。表題生成物の収量は、４.４ｍｇ(５１％)であり、そのＬＣＭＳ分析による評価純度は９６％であった。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション１の条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1ｘ50mm，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液を含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでＵＶ。インジェクション２の条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1ｘ50mm，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでＵＶ．LCMS, [M+Na]+=421 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.36 - 7.23(m, 1H), 7.20 - 7.10(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.85(dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.40(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.34(t, J=2.2 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.48(t, J=1.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.98(m, 2H), 1.80(td, J=10.9, 5.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.57(m, 4H), 1.39(t, J=6.9 Hz, 2H).
実施例１１８．(１Ｒ,２Ｒ)−２−(２−(１−(３−(３−エチルフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016512556
１１８Ａ．(１Ｒ,２Ｒ)−メチル ２−(２−(１−(３−(３−エチルフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロ−プロパンカルボキシレート
Figure 2016512556
ＤＣＭ(３ｍＬ)中の実施例６５Ｂの[(１Ｒ,２Ｒ)−メチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート](２５ｍｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)、(３−エチルフェニル)ボロン酸(１５ｍｇ，０.０９８ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(１４ｍｇ，０.０９１ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(０.１０５ｍＬ，０.７５７ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.０６１ｍＬ，０.７６ｍｍｏｌ)および４Ａモレキュラーシーブ(０.５ｇ)の混合液を、大気下において３日間攪拌した。反応混合液を、濾過して、濾液を真空濃縮した。粗製油状物を、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗浄して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過した。濾液を、真空濃縮して、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント)に供して、表題化合物(２２ｍｇ，６７％)を無色油状物として得た。[M+Na]+=457, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28(s, 1H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 7.19 - 7.10(m, 2H), 6.95(dd, J=7.6, 0.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.78(m, 3H), 3.80(s, 2H), 3.70(s, 3H), 2.65(q, J=7.7 Hz, 2H), 2.07 - 1.98(m, 4H), 1.74 - 1.61(m, 4H), 1.33 - 1.20(m, 10H), 0.80 - 0.68(m, 1H).
実施例１１８
ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中の実施例６５Ｂの化合物[(１Ｒ,２Ｒ)−メチル ２−(２−(１−(３−(３−エチルフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシレート](２２ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.５ｍＬ；０.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で１８時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ〜２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄して、次いで乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。濾液を、真空濃縮して、粗製生成物を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：Waters XBridge C18，19ｘ100 mm，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：１０分かけて４５〜８５％Ｂ、次いで１００％Ｂにて５分間保持；流速：２０ｍＬ／分。目的とする生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、１２.３ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は１００％であった。２つの分析用ＬＣ／ＭＳのインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション１の条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1ｘ50mm，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭＮＨ４ＯＡｃ水溶液を含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭＮＨ４ＯＡｃ水溶液を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７１００％Ｂで５分間保持；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでＵＶ。インジェクション２の条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1ｘ50mm，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでＵＶ. [M-1]+=419, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.95(m, 1H), 7.29(td, J=7.8, 5.5 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.99(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.82(dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.77(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 2.60(q, J=7.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.95(m, 2H), 1.79(td, J=11.1, 4.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.48(m, 4H), 1.31 - 1.12(m, 9H), 0.95(dt, J=8.1, 4.2 Hz, 1H), 0.74 - 0.64(m, 1H).
実施例１１９．２−(２−(１−(３−(３−エチルフェノキシ)フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)酢酸
Figure 2016512556
表題化合物を、中間体フェノール７Ｆの[ｔｅｒｔ−ブチル ２−(２−(１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)エトキシ)アセテート]から、実施例３９〜４５の合成のための手順と同様の反応手順を用いて製造した。表題化合物(１３ｍｇ，６６％)を、淡黄色油状物として得て、ＬＣＭＳ分析によるその推定純度は９６％であった。２つの分析用ＬＣ／ＭＳインジェクションを用いて、最終純度を決定した。インジェクション１の条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1ｘ50mm，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液を含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでＵＶ。インジェクション２の条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1ｘ50mm，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７１００％Ｂで５分間保持；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでＵＶ. [M+Na]+=433, 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.23(m, 2H), 7.12(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.04(br. s., 1H), 6.99(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.84 - 6.72(m, 2H), 3.74(s., 2H), 3.51 - 3.41(s, 2H), 3.32 - 3.23(m, 2H), 2.60(q, J=7.4 Hz, 2H), 2.51 - 2.47(m, 2H), 2.04(s., 2H), 1.90 - 1.55(m, 6H), 1.17(t, J=7.7 Hz, 3H).
実施例１２０．２−(３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロピル)シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016512556
１２０Ａ．４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタノール
Figure 2016512556
ＤＣＭ(３ｍＬ)中の実施例５７の化合物の[４−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタン−１−オール](１１０ｍｇ，０.３１２ｍｍｏｌ)の０℃の溶液に、５分かけてデス・マーチン・ペルヨージナン(１５９ｍｇ，０.３７５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、ゆっくりと室温に昇温させて、２時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液−Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えて、反応混合液を室温で５分間攪拌した。層を分離して、有機層を、水およびブラインで洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント)に供して、表題化合物(６０ｍｇ，５５％収率および９８％純度)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.80(s, 1H), 7.41 - 7.32(m, 3H), 7.32 - 7.27(m, J=15.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.07(m, 1H), 7.05 - 6.98(m, 1H), 6.87(ddd, J=8.1, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 2.46(td, J=7.3, 1.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.95(m, 5H), 1.81 - 1.58(m, 7H), 1.23 - 1.14(m, 2H).
１２０Ｂ．(Ｅ)−メチル ６−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ヘキサ−２−エノエート
Figure 2016512556
トリメチル ホスホノアセテート(４７ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(３９ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ)を、アルゴン下にて、０℃のＬｉＣｌ(１１ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)／ＭｅＣＮ(０.６ｍＬ)溶液に連続的に加えた。反応混合液を、０℃で３０分間攪拌して、この後にＭｅＣＮ(０.５ｍＬ)中の１２０Ａの化合物の[４−(１−(３−フェノキシ−フェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ブタノール](６０ｍｇ，０.１７１ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、エーテルで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続的に洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーに供して(ＳｉＯ２；０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント)、表題化合物(６５ｍｇ，８９％)を白色固体として得た。[MS+H]+=407, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.19(m, 3H), 7.10 - 6.97(m, 3H), 6.95 - 6.88(m, 2H), 6.87 - 6.83(m, 1H), 6.77(ddd, J=8.0, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.75(dt, J=15.6, 1.5 Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 3.66(s, 3H), 2.11(qd, J=7.2, 1.5 Hz, 2H), 1.93(dd, J=9.5, 5.3 Hz, 4H), 1.67 - 1.51(m, 4H), 1.40 - 1.25(m, 2H), 1.14 - 1.02(m, 2H).
１２０Ｃ．メチル ２−(３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロピル)シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016512556
Ｅｔ２Ｏ(５ｍＬ)および４０％ＫＯＨ水溶液(３ｍＬ)の激しく攪拌した水溶液に、０℃で、Ｎ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン(４７０ｍｇ，１.６０ｍｍｏｌ)を、１０分かけて数回に分けて加えた。ＭＮＮＧの添加が完了した時に、攪拌を停止させて、水溶液を分離した。エーテル層を、５分間ＫＯＨペレットを用いて２回乾燥させて、次いでＴＨＦ(１ｍＬ)中の実施例１２０Ｂの化合物の[(Ｅ)−メチル ６−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)ヘキサ−２−エノエート](６５ｍｇ，０.１６０ｍｍｏｌ)の溶液に注ぎ入れた。その後ＴＨＦ(０.２ｍＬ)中のＰｄ(ＯＡｃ)２(３.６ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ)を加えて、この反応を室温に昇温させて、室温で１時間攪拌した。揮発物質を、真空で除去して、粗製生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント)に供して、表題化合物(６６ｍｇ，９４％)を無色油状物として得た。[MS+H]+=421. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32(dd, J=8.6, 7.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.24(m, 1H), 7.18 - 7.13(m, 1H), 7.13 - 7.11(m, 1H), 7.11 - 7.05(m, 1H), 6.99(dd, J=8.7, 1.0 Hz, 2H), 6.85(ddd, J=8.0, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.68(s, 3H), 2.08 - 1.94(m, 4H), 1.73 - 1.59(m, 4H), 1.48 - 1.21(m, 6H), 1.22 - 1.07(m, 3H), 0.71(td, J=7.2, 4.2 Hz, 1H).
実施例１２０
１：１のＴＨＦ：水(２ｍＬ)およびＭｅＯＨ(０.３ｍＬ)中の実施例１２０Ｃ化合物の[メチル ２−(３−(１−(３−フェノキシフェニル)−２−オキサビシクロ[２.２.２]オクタン−４−イル)プロピル)シクロプロパンカルボキシレート](６５ｍｇ，０.１５５ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(３３ｍｇ，０.７７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で１８時間攪拌して、次いでＴＨＦを真空で除去した。この水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ〜２に酸性化して、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)で抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄して、乾燥して(ＭｇＳＯ４)、濾過して、真空で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30×100mmカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(５８ｍｇ，９０％)を、無色油状物として得た。[MS-H]+=405 HPLC1：RT=12.9 min, 純度=98%；HPLC-2：RT=10.7 min, 純度=98%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.31(m, 2H), 7.30 - 7.27(m, 1H), 7.20 - 7.08(m, 3H), 7.05 - 6.99(m, 2H), 6.88(ddd, J=8.1, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 2.08 - 1.96(m, 4H), 1.77 - 1.61(m, 4H), 1.56 - 1.25(m, 7H), 1.23 - 1.14(m, 2H), 0.85(ddd, J=8.0, 6.5, 4.2 Hz, 1H).

Claims (12)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2016512556
     [式中、
    Ｘは、独立して、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
    Ｌ１は、独立して、０〜２つのＲｃで置換された炭化水素リンカー、０〜２つのＲｃで置換された炭化水素−ヘテロ原子リンカー、あるいは−(Ｏ)０−１−(ＣＨ２)１−３−(０〜２つのＲｃで置換されたＣ３−４シクロアルキル)−(ＣＨ２)０−２−であり；前記炭化水素リンカーは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜４個の炭素原子とＯ、ＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｐ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＮＨＣＯ２から選択される１つの基を有しており；
    Ｒ１は、独立して、Ｃ６−１０炭素環、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環から選択され；前記炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ３および０〜１つのＲ４で置換されており；
    Ｒ２は、独立して、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｅ、ならびに−ＣＯＮＨ−(ＣＨ２)０−３−(炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール)から選択され；
    Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルチオおよびＮＯ２から選択され；
    Ｒ４は、独立して、−Ｌ２−Ｒ５であり；
    Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｃ(＝Ｏ)および−ＯＳＯ２から選択され；
    Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６炭素環、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環から選択され；各環部分は、０〜４つのＲａで置換されており；
    Ｒａは、各々独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−(ＣＨ２)０−２−(０〜３つのＲｄで置換されたフェニル)から選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
    Ｒｄは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
    Ｒｅは、独立して、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選択され；
    ｐは、各々独立して、０、１および２から選択され；ならびに
    ｎは、各々独立して、０、１および２から選択される]
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  2. Ｌ１が、独立して、０〜１つのＲｃで置換された炭化水素リンカー、０〜１つのＲｃで置換された炭化水素−ヘテロ原子リンカー、または−(Ｏ)０−１−(ＣＨ２)１−３−(０〜１つのＲｃで置換されたＣ３−４シクロアルキル)−(ＣＨ２)０−１−であり；前記炭化水素リンカーは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜４個の炭素原子とＯ、ＣＯ、Ｓ(Ｏ)ｐ、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯ２から選択される１つの基を有しており；
    Ｒ１は、独立して、フェニル、インダニル、ナフチル、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環から選択され；各環部分は、０〜４つのＲ３および０〜１つのＲ４で置換されており；
    Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２および−ＯＳＯ２から選択され；ならびに
    Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４ハロアルキル、テトラヒドロピラニル、−(ＣＨ２)ｎ−(０〜２つのＲａで置換されたＣ３−６炭素環)、および０〜１つのＲａで置換されたピリジルから選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式(ＩＩ)：
    Figure 2016512556
    [式中、
    Ｘは、独立して、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
    Ｌ１は、独立して、０〜１つのＯＨで置換された炭化水素リンカー、炭化水素−ヘテロ原子リンカーまたは−(Ｏ)０−１−(ＣＨ２)１−３−(シクロプロピル)−(ＣＨ２)０−１−であり；前記炭化水素リンカーは、１〜５個の炭素原子を有しており、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜５個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であってもよく、かつ１〜３個の炭素原子とＯ、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯ２から選択される１つの基を有しており；
    Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択され；
    Ｒ４は、独立して、−Ｌ２−Ｒ５であり；
    Ｌ２は、独立して、結合、ＯまたはＳであり；
    Ｒ５は、独立して、−(ＣＨ２)０−１−Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、０〜２つのＲａで置換されたピリジルおよび−(ＣＨ２)ｎ−(０〜２つのＲａで置換されたフェニル)から選択され；ならびに
    Ｒａは、各々独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される]
    である、請求項１または請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  4. Ｌ１が、独立して、(ＣＨ２)３−４、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２、
    Figure 2016512556
    から選択され；
    Ｒ４が、独立して、シクロペンテニル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−(ＣＨ２)０−１−シクロヘキシル、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−ピリジルおよび−Ｌ３−(ＣＨ２)０−１−(０〜２つのＲａで置換されたフェニル)から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 式(ＩＩＩ)：
    Figure 2016512556
     ［式中、
    Ｘは、独立して、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり；
    Ｌ１は、独立して、(ＣＨ２)３−４、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２、
    Figure 2016512556
    から選択され；
    Ｌ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
    Ｒ３は、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシであり；
    Ｒａは、各々独立して、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される］
    である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  6. Ｌ１が、独立して、(ＣＨ２)４、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、
    Figure 2016512556
    から選択され；
    Ｌ２がＯである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 実施例１〜１２０の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 医薬的に許容し得る担体、および請求項１〜７項のいずれか１項に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  9. 前記疾患の治療において有用な１以上の別の適切な治療剤：抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アロテーム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧症薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗膵炎薬、脂質低下薬、食欲低下薬および食欲抑制薬をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２阻害剤および１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤から選択される、１以上の別の適切な治療剤をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓病、急性腎障害、心腎症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低い高比重リポタンパク質(ＨＤＬ)、高い低比重リポタンパク質(ＬＤＬ)、脂質障害ならびに肝障害、例えばＮＡＳＨ(非アルコール性脂肪性肝炎)、ＮＡＦＬＤ(非アルコール性脂肪性肝疾患)および肝硬変症を治療する際に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物が、１以上の別の治療剤と同時に、別々に、または連続して使用される、請求項１１に記載した使用のための化合物。
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