CN104870427A - Mek抑制剂的制备和包含mek抑制剂的制剂 - Google Patents

Mek抑制剂的制备和包含mek抑制剂的制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的方法、用于制备结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的方法以及适用于所述方法的中间体。本文还提供包含此结晶化合物的药物组合物。

Description

MEK抑制剂的制备和包含MEK抑制剂的制剂
相关申请的交叉引用
本申请主张2012年10月19日提交的美国临时申请61/716,169号的优先权，该案的内容通过引用整体并入本文中。
发明领域
本文提供用于制备6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的方法、用于制备结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的方法以及适用于所述方法的中间体。本文还提供包含此结晶化合物的药物组合物。
背景
生长因子介导的增殖信号自细胞外环境经由若干路径(包括RAS/RAF/MEK路径)传输至细胞核。RAS/RAF/MEK激酶信号转导路径经由酪氨酸受体激酶(RTK)与其相应的同源配体的初始细胞外结合和由所述配体刺激来活化。在RTK细胞溶质域中的特定酪氨酸残基自体磷酸化时，Grb2-Sos复合物易位至质膜，且使无活性RAS·GDP转化为活性RAS·GTP。Grb2停靠蛋白与活化的激酶或磷酸化的受体相关蛋白之间的相互作用由识别特定磷酸酪氨酸序列的信号传导蛋白的Src同源(SH2)结构域介导。RAS在鸟苷5'-三磷酸(GTP)结合后经历构形变化且引起RAF-1募集至细胞质膜，在此处RAF-1由若干激酶磷酸化且同时在关键残基处由蛋白磷酸酶-2B二磷酸化。活化的RAF磷酸化活化环中两个丝氨酸残基上的促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)，此导致此蛋白激酶活化。MEK接着使细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化和活化，使得其易位至细胞核，在此处其磷酸化转录因子，从而使多种基因表现。
RAS/RAF/MEK信号转导路径在大约1/3的人癌症中通常因导致异位蛋白活化的突变而失调。此失调又导致多种细胞变化，所述变化对于癌症表型的病因学和维持不可或缺，包括(但不限于)促进增殖和逃避细胞凋亡(Dhillon等人,Oncogene,2007,26:3279-3290)。因此，开发RAS/RAF/MEK信号转导路径的关键成员的小分子抑制剂已成为制药工业和肿瘤学界内集中致力的主题。
MEK为RAS/RAF/MEK路径中的主要蛋白，其针对细胞增殖和存活传导信号，且经常在RAS或RAF致癌基因中或生长受体酪氨酸激酶中具有突变的肿瘤中活化。MEK为RAS/RAF/MEK路径中的关键参与者，因为其在RAS和RAF下游。尽管MEK1和MEK2蛋白在癌症中仅很少突变(Murugan等人,Cell Cycle,2009,8:2122-2124；Sasaki等人,J.Thorac.Oncol.,2010,5:597-600)，但还是因其中心位置在RAS/RAF/MEK信号转导路径信号传导级联内而针对小分子抑制作用来开发其抑制剂(Fremin和Meloche,J.Hematol.Oncol.,2010,3:8)。近来，强效MEK抑制剂无法在临床试验中在患有晚期非小细胞肺癌的患者中证实功效(Haura等人,Clin.Cancer Res.,2010,16:2450-2457)。在此试验中失效的原因尚不清楚。
6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(在下文中，“化合物A”)为苯并咪唑化合物，其为已知的MEK1和MEK2蛋白的强效选择性抑制剂，且适用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病，尤其癌症。举例而言，在近来公开的罹患不可切除的局部晚期或转移性胆管癌且已接受<1种现有全身性疗法的28名患者的I期研究中，口服化合物A治疗(60mg，每日两次)在至少6周治疗后引起1例完全衰退、1例部分衰退和11例稳定疾病诊断(Finn等人,J.Clin.Oncol.30,2012(增刊4,2012年胃肠癌研讨会(2012Gastrointestinal Cancers Symposium),摘要号220)。化合物A也被证实在治疗患有BRAFV600或NRAS突变型黑素瘤的患者中有效(Ascierto等人,J.Clin.Oncol.30,2012(增刊,2012年ASCO年会(2012ASCO Annual Meeting),摘要号8511)。
所述化合物以及其制备方法公开于PCT公开案WO 03/077914号中。用于制备化合物A的制造方法描述于该文献的实施例18中。其中所述的制造方法尽管适合，仍被视为不利于商业化生产。
由于此苯并咪唑化合物尤其作为MEK抑制剂的高效力，需要改良的制造所述化合物的方法。具体地讲，需要提供满足以下标准中的一者或多者的方法：与已知方法相比可规模化、更安全、更简单、产量更高且更经济。
还需要用于治疗癌症的新固体形式。
本发明涉及适用于小规模或大规模制造的化合物A的改良制造方法以及其适用的中间体。本发明还涉及用于制造结晶化合物A的方法，以及适用于施用此结晶化合物的新药物组合物。已惊奇地发现，根据本发明方法制备的结晶化合物A具有改良的纯度分布和改良的物理形态，其有利于制药药物开发和制造。
发明概要
本文提供用于制备6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的方法、用于制备结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的方法以及适用于所述方法的中间体。本文还提供包含此结晶化合物的药物组合物。
在一个方面，本文提供一种用于制备化合物6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(本文中称为“化合物A”)的方法：
其中所述方法包括以下步骤：
a)使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体：
和
b)使所述中间体与式(II)化合物反应：
以提供式(III)化合物：
或其水合物，
其中P1为保护基；
c)将所述式(III)化合物或其水合物溶解于适合的溶剂或溶剂体系中；和
d)用适合的脱保护试剂使所述式(III)化合物或其水合物脱保护，
其中P1在每次出现时可相同或不同且为适合的保护基，以提供化合物A。
在另一个方面，本文提供一种用于制备式(III)化合物或其水合物的方法：
其中所述方法包括以下步骤：
a)使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体：
和
b)使所述中间体与式(II)化合物反应：
其中P1为保护基，使得形成式(III)化合物或其水合物。
在两种方法的某些实施方案中，步骤a)和b)作为“一锅”合成来进行，其中步骤a)的中间体与式(II)化合物反应，而未首先从步骤a)的反应混合物中分离。在一个特定实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体1(下文所示的结构)，且步骤b)包括使中间体1与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在一个实施方案中，中间体1未在步骤b)之前从步骤a)的反应混合物中分离。在另一实施方案中，中间体1为包含选自由DMF和THF组成的群的溶剂的溶液的一部分。
相比之下，在其它实施方案中，使步骤a)中形成的中间体在与式(II)化合物反应之前从反应混合物中分离。在一个实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应以形成式(V)中间体(下文所示的结构)，和从反应混合物中分离所述中间体；且步骤b)包括使式(V)中间体与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。因此，在这个实施方案中，步骤a)和步骤b)并非作为“一锅”程序进行，而是作为单独的制造步骤，其中步骤a)的中间体在与步骤b)中的式(II)化合物反应之前分离。在一个特定实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应，接着与酸反应以形成式(V)中间体，和从反应混合物中分离式(V)中间体；且步骤b)包括使式(V)中间体与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在所述方法的一个实施方案中，步骤a)包括使所述中间体从反应混合物结晶和收集。在一个实施方案中，使中间体结晶并通过过滤收集。此额外分离步骤可为有利的，因为其在与式(II)化合物的偶合反应之前去除起始物质和工艺杂质。在所述方法的某些实施方案中，分离步骤a)的中间体可提高合成产率。
在另一个方面，提供一种用于制备化合物A的结晶形式的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)将化合物A溶解于包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中以提供溶液；
b)添加晶种悬浮液至所述溶液中以提供悬浮液混合物；
d)添加水至所述悬浮液混合物中以提供经处理混合物；和
e)冷却所述经处理混合物，以提供结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
在另一个方面，提供一种用于制备化合物A的结晶形式的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)将化合物A溶解于包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中以提供溶液；
b)添加晶种悬浮液至所述溶液中以提供悬浮液混合物；
c)冷却所述悬浮液混合物以提供经冷却的悬浮液混合物；
d)添加水至所述经冷却的悬浮液混合物中以提供经处理混合物；和
e)冷却所述经处理混合物，以提供结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
在另一个方面，提供根据本文所述的方法制备的结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
在另一个方面，提供式(I)化合物：
所述式(I)化合物适用作合成根据本发明的化合物A的中间化合物。
在另一个方面，本文提供式(V)化合物：
所述式(V)化合物适用作合成根据本发明的化合物A的中间化合物。
在另一个方面，提供式(IV)化合物：
或其水合物。在一个优选实施方案中，式(IV)化合物呈其单水合物的形式。所述式(IV)化合物，包括所述单水合物，适用作合成根据本发明的化合物A的中间化合物。
在另一个方面，提供包含结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺、至少一种糖和至少一种纤维素衍生物赋形剂的药物组合物。
在另一个方面，提供一种治疗受试者的增殖性疾病、尤其癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺、至少一种糖和至少一种纤维素衍生物赋形剂的药物组合物。
附图详述
图1显示由现有方法制造的聚结原料药化合物A的两张显微图像。
图2显示由本发明的新结晶方法制造的结晶化合物A的显微图像：(a)无研磨，(b)用喷射研磨，和(c)用针研磨。
发明详述
本文提供适用于制备和合成强效选择性MEK 1/2抑制剂6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(“化合物A”)的方法，和其适用的中间体。本发明还涉及用于合成结晶化合物A的方法，以及适用于施用此结晶化合物的药物组合物。
这些方法在若干方面优于现有已知的方法(例如WO 03/077914)。举例而言，用于形成化合物A的本发明方法具有改良的纯度分布和低钯含量(低于1ppm)。
除非另外明确阐明，否则本文所用的通用术语定义为具有以下含义。
出于本发明的目的，“受试者”包括人和其它动物(尤其哺乳动物)，以及其它生物体。因此，所述方法适用于人类疗法和兽医学应用。在一个优选实施方案中，患者为哺乳动物，且在一个最优选实施方案中，患者为人。
术语“有效量”或“药学有效量”或“治疗有效量”是指足以提供所需生物、治疗和/或预防结果的试剂量。该结果可为减少、改善、缓和、减退、延迟和/或缓解疾病的病征、症状或病因中的一者或多者，或生物系统的任何其它所需改变。关于癌症，有效量包含足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(诸如抑制肿瘤生长)或预防或延迟其它不需要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量为足以延迟发育的量。在一些实施方案中，有效量为足以预防或延迟复发的量。有效量可分一次或多次施用来施用。药物或组合物的有效量可：(i)减少癌细胞的数目；(ii)降低肿瘤尺寸；(iii)在某种程度上抑制、延迟、减慢且优选地阻止癌细胞向周围器官中浸润；(iv)抑制(即在某种程度上减慢且优选地阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤发生和/或复发；和/或(vii)在某种程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。
除非另外指示，否则如本文所用，疾病、病症或综合征的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指抑制所述疾病、病症或综合征，即阻止其发展；和减轻所述疾病、病症或综合征，即引起所述疾病、病症或综合征的衰退。如此项技术中已知，在治疗的背景下，针对全身递送与局部递送的调整、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病状严重程度可为必要的，且可由普通技术人员用常规实验来确定。
“预防”意指预防疾病、病症或综合征在人中发生，即使疾病、病症或综合征的临床症状不在可能暴露于或易患所述疾病、病症或综合征但尚未经历或显现所述疾病、病症或综合征的症状的动物中发展。
“药物组合物”意指欲施用受试者(例如哺乳动物或人)用以预防或治疗影响哺乳动物的特定疾病或病状的含有至少一种治疗剂的混合物或溶液。
“药学上可接受”意指在合理医学判断的范围内适合与受试者(例如哺乳动物或人)的组织接触而无过度毒性、刺激过敏反应和与合理效益/风险比相当的其它问题并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
除非另外指出，否则术语“包含”和“包括”在本文中以其开放式且非限制性意义使用。
除非本文另外指出或明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其在下文权利要求的上下文中)，术语“一个/种(a)”和“一个/种(an)”以及“所述(the)”以及类似的提及应被理解为涵盖单数和复数。在对化合物、盐等使用复数形式时，此应视为还意指单一化合物、盐等。
如本文所用，术语“大约(approximately)”或“约(about)”一般指示不超过一个值的10％、5％或1％的可能变化。
如本文所用，术语“分离的”意指化合物自形成或侦测到所述化合物的反应混合物中分离。分离的化合物包含小于15重量％、小于10重量％、小于6重量％或小于3重量％的有机溶剂或水。分离方法的非限制性实例包括真空干燥、沉淀、结晶和柱色谱法。
在一个方面，本文提供一种用于制备化合物6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(本文中称为“化合物A”)的方法
其中所述方法包括以下步骤：
a)使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体：
和
b)使所述中间体与式(II)化合物反应：
以提供式(III)化合物：
或其水合物，
其中P1为保护基；
c)将所述式(III)化合物或其水合物溶解于适合的溶剂或溶剂体系中；和
d)用适合的脱保护试剂使所述式(III)化合物或其水合物脱保护，
其中P1在每次出现时可相同或不同且为适合的保护基，以提供化合物A。
在步骤a)的方法中，式(I)化合物与适合的碱反应以产生中间体。用于前述反应的适合碱的实例包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、三甲基硅醇钾、三甲基硅醇锂和三甲基硅醇钠。在一个优选实施方案中，适合的碱为三甲基硅醇钾。在另一优选实施方案中，适合的碱为氢氧化钠。
步骤a)的方法(其中使式(I)化合物与适合的碱反应)可在任何适合的溶剂或溶剂体系中进行。适合的溶剂包括极性非质子溶剂，诸如丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和1,4-二噁烷。适合的溶剂体系包括适合溶剂的任何组合。在一个优选实施方案中，所述反应在N,N-二甲基甲酰胺与THF的混合物中进行。适合的溶剂体系还可包括与水组合的一种或多种适合的溶剂。在一个特定实施方案中，所述反应在N,N-二甲基甲酰胺与水的混合物中进行。
在上述方法的一个实施方案中，步骤a)和b)作为“一锅”合成来进行，其中步骤a)的中间体与式(II)化合物反应，而未首先从步骤a)的反应混合物中分离(参见例如实施例2A)。在一个实施方案中，步骤a)的中间体为中间体1：
在所述方法的包括“一锅”合成的一个特定实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体1，且步骤b)包括使中间体1与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在一个实施方案中，中间体1未在步骤b)之前从步骤a)的反应混合物中分离。在另一实施方案中，中间体1为包含选自由DMF和THF组成的群的溶剂的溶液的一部分。
在所述方法的另一实施方案中，步骤a)和b)在使步骤a)的中间体在与式(II)化合物反应之前从反应混合物中分离的情况下进行。在一个实施方案中，步骤a)的中间体为式(V)化合物：
在所述方法的其中使步骤a)的中间体在步骤b)的反应之前从步骤a)的反应混合物中分离的另一实施方案中，所述方法包括在步骤b)之前从步骤a)的反应混合物中分离中间体(例如式(V)化合物)。在一个实施方案中，所述分离工序包括在步骤b)之前使中间体(例如式(V)化合物)从步骤a)的反应混合物结晶和收集。在一个实施方案中，使中间体结晶并通过过滤收集。
在另一实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应以形成式(V)中间体，和从反应混合物中分离所述中间体；且步骤b)包括使式(V)中间体与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在所述方法的其中使步骤a)的中间体在步骤b)的反应之前从步骤a)的反应混合物中分离的一个特定实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应，接着与酸反应以形成式(V)中间体，和从反应混合物中分离式(V)中间体；且步骤b)包括使式(V)中间体与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在一个实施方案中，所述酸为盐酸。在另一实施方案中，所述方法的步骤a)包括使式(V)中间体从步骤a)的反应混合物结晶和收集。在一个实施方案中，使中间体结晶并通过过滤收集。
如本文所用，术语“保护基”意指用于防止反应性基团(诸如羧基、氨基、羟基和巯基)经历非所需反应的那些基团。具体地讲，如本申请通篇所用的用于P1的适合保护基包括酸不稳定保护基。如本申请通篇所用的用于P1的适合酸不稳定保护基的说明性实例包括(但不限于)：烷基，诸如叔烷基(例如叔C4-C7烷基，诸如叔丁基或叔戊基)；烯基；叔芳基-烷基，诸如1-甲基-1-苯基乙基(异丙苯基)或三苯基甲基(三苯甲基)；产生缩醛的基团，诸如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、2-四氢哌喃基或2-四氢呋喃基；和甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基-二甲基甲硅烷基。在一个优选实施方案中，P1为叔丁基。
步骤b)的方法(其中使步骤a)的中间体与式(II)化合物反应)可在任何偶合剂和质子源存在下进行。适合的质子源包括(但不限于)咪唑盐酸盐、吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-甲基吗啉盐酸盐和磺酸(诸如甲磺酸)，且优选为咪唑盐酸盐。适合的偶合剂包括(但不限于)1,1’-羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯、乙二酰氯、亚硫酰氯、1-丙烷膦酸环酐和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，且优选为1,1’-羰基二咪唑。在本发明的优选实施方案中，步骤b)的方法在偶合剂1,1’-羰基二咪唑和质子源咪唑盐酸盐存在下进行。针对除1,1’-羰基二咪唑以外的偶合剂和除咪唑盐酸盐以外的质子源优化本发明方法在普通技术人员的知识内。
步骤c)的方法(其中将式(III)化合物或其水合物溶解于适合的溶剂或溶剂体系中并脱保护)可在任何适合的溶剂或溶剂体系中进行。适合的溶剂的实例包括(a)极性质子溶剂，诸如甲醇、乙醇和异丙醇，和(b)极性非质子溶剂，诸如丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯和四氢呋喃。适合的溶剂体系包括适合溶剂的任何组合。
在一个实施方案中，所述反应在极性非质子溶剂中进行。在一个优选实施方案中，所述反应在乙腈中进行。
用于P1的保护基可使用任何适合的脱保护试剂去除。用于羟基保护基的脱保护条件将有必要随保护基的选择而变。烷基或烯基可例如用酸的水溶液(诸如磷酸)来去除。叔芳基-烷基可例如由酸的水溶液去除。甲硅烷基可例如由氟化物或由酸的水溶液去除。普通技术人员应了解，酸不稳定保护基可用酸的水溶液去除。用于上文说明的那些保护基的适合脱保护试剂可包括(但不限于)酸的水溶液，诸如磷酸、盐酸或硫酸；酸的非水溶液，诸如含盐酸的异丙醇或其它适合的有机溶剂，诸如1,4-二噁烷或四氢呋喃、三甲基甲硅烷基盐酸盐、三氟乙酸或对甲苯磺酸。
在一个实施方案中，当保护基P1为叔丁基时，适合的脱保护试剂可选自酸的水溶液，诸如磷酸、盐酸或硫酸；含5M盐酸的异丙醇、三甲基甲硅烷基盐酸盐或对甲苯磺酸(水合物)。优选地，当保护基P1为叔丁基时，适合的脱保护试剂为磷酸水溶液。
在一个实施方案中，当保护基P1为叔丁基时，步骤c)中的适合的溶剂或溶剂体系选自乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇，且脱保护试剂为磷酸。
在另一实施方案中，当保护基P1为叔丁基时，步骤c)中的适合的溶剂或溶剂体系选自乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇，且脱保护试剂为盐酸。
在本发明此方面的另一实施方案中，在步骤d)之后可将步骤d)中提供的化合物A进一步转化为任何其药学上可接受的盐。除非另外指示，否则如本文所用，“药学上可接受的盐”包括可存在于本发明化合物中的酸性和碱性基团的盐。本质上呈碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成各种盐。可用于制备本发明的所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的酸，无毒酸加成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，诸如乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐和酒石酸盐。由于单一本发明化合物可包括一个以上酸性或碱性部分，故本发明化合物可包括单一化合物的单盐、二盐或三盐。
在本发明化合物中的酸性部分的背景下，可通过用碱性化合物、尤其无机碱处理本发明化合物来形成盐。优选无机盐为由诸如锂、钠、钾、钡和钙的碱金属和碱土金属形成的盐。优选有机碱盐包括例如铵、二苄铵、苄铵、2-羟基乙基铵、双(2-羟基乙基)铵、苯基乙基苄胺、二苄基-乙二胺和其类似盐。酸性部分的其它盐可包括例如由普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺形成的那些盐，加上由诸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的碱性氨基酸形成的盐。尤佳盐为本发明化合物的钠或钾盐。
关于碱性部分，通过用酸性化合物、尤其无机酸处理本发明化合物来形成盐。此类型的优选无机盐可包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或类似盐。此类型的优选有机盐可包括例如由乙酸、丁二酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、D-谷氨酸、乙醇酸、苯甲酸、肉桂酸和其类似有机酸形成的盐。此类型的尤佳盐为化合物A的盐酸盐或硫酸盐。
应了解，根据本发明，可将碱添加至在脱保护步骤d)中形成的酸性反应混合物中以达到5-9范围内的pH。优选地，添加碱以中和在脱保护步骤d)中形成的酸性反应混合物至pH大约为8-8.5。适合的碱的实例包括(但不限于)氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铵。优选地，额外碱为氢氧化钾。
在一个优选实施方案中，步骤a)中的适合碱为三甲基硅醇钾，保护基P1为叔丁基，步骤c)的适合溶剂或溶剂体系为乙腈，且步骤d)中的适合脱保护试剂为磷酸水溶液。
在另一优选实施方案中，步骤a)中的适合的碱为氢氧化钠，保护基P1为叔丁基，步骤c)的适合溶剂或溶剂体系为乙腈，且步骤d)中的适合脱保护试剂为磷酸水溶液。
在另一优选实施方案中，步骤a)中的适合的碱为三甲基硅醇钾，保护基P1为叔丁基，步骤c)的适合溶剂或溶剂体系为乙腈，步骤d)中的适合的脱保护试剂为磷酸，且添加另一种碱，其中另一种碱为氢氧化钾。
在另一优选实施方案中，步骤a)中的适合的碱为氢氧化钠，保护基P1为叔丁基，步骤c)的适合溶剂或溶剂体系为乙腈，步骤d)中的适合的脱保护试剂为磷酸，且添加另一种碱，其中另一种碱为氢氧化钾。
在另一个方面，本文提供一种用于制备式(III)化合物或其水合物的方法，
其中所述方法包括以下步骤：
a)使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体：
和
b)使所述中间体与式(II)化合物反应：
其中P1为保护基，使得形成式(III)化合物或其水合物。
在步骤a)的方法中，其中式(I)化合物与适合的碱反应以产生中间体。用于前述反应的适合的碱的实例包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、三甲基硅醇钾、三甲基硅醇锂和三甲基硅醇钠。在一个优选实施方案中，适合的碱为三甲基硅醇钾。在另一优选实施方案中，适合的碱为氢氧化钠。
步骤a)的方法(其中使式(I)化合物与适合的碱反应)可在任何适合的溶剂或溶剂体系中进行。适合的溶剂包括极性非质子溶剂，诸如丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和1,4-二噁烷。适合的溶剂体系包括适合溶剂的任何组合。在一个优选实施方案中，所述反应在N,N-二甲基甲酰胺与THF的混合物中进行。适合的溶剂体系还可包括与水组合的一种或多种适合的溶剂。在一个特定实施方案中，所述反应在N,N-二甲基甲酰胺与水的混合物中进行。
在所述方法的一个实施方案中，步骤a)和b)作为如上所述的“一锅”合成进行。在一个实施方案中，步骤a)的中间体为中间体1。在另一实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体1，且步骤b)包括使中间体1与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在一个实施方案中，中间体1未在步骤b)之前从步骤a)的反应混合物中分离。在另一实施方案中，中间体1为包含选自由DMF和THF组成的群的溶剂的溶液的一部分。
在所述方法的另一实施方案中，步骤a)和b)如上所述在使步骤a)的中间体在步骤b)的反应之前分离的情况下进行。在一个实施方案中，步骤a)的中间体为式(V)化合物。在另一实施方案中，所述方法包括在步骤b)之前从步骤a)的反应混合物中分离中间体(例如式(V)化合物)。在一个实施方案中，所述分离工序包括在步骤b)之前使中间体(例如式(V)化合物)从步骤a)的反应混合物结晶和收集。在一个实施方案中，使中间体结晶并通过过滤收集。
在所述方法的其中使步骤a)的中间体在步骤b)的反应之前从步骤a)的反应混合物中分离的另一实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应以形成式(V)中间体，和从反应混合物中分离所述中间体；且步骤b)包括使式(V)中间体与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在一个特定实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应，接着与酸反应以形成式(V)中间体，和从反应混合物中分离式(V)中间体；且步骤b)包括使式(V)中间体与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在一个实施方案中，所述酸为盐酸。
适合的保护基P1的实例包括上文所公开的保护基，其中正文通过引用整体并入本文。
步骤b)的方法(其中使步骤a)的中间体与式(II)化合物反应)可在任何偶合剂和质子源存在下进行。适合的质子源包括(但不限于)咪唑盐酸盐、吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-甲基吗啉盐酸盐和磺酸(诸如甲磺酸)，且优选为咪唑盐酸盐。适合的偶合剂包括(但不限于)1,1’-羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯、乙二酰氯、亚硫酰氯、1-丙烷膦酸环酐和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，且优选为1-1’-羰基二咪唑。在本发明的优选实施方案中，步骤b)的方法在偶合剂1,1’-羰基二咪唑和质子源咪唑盐酸盐存在下进行。针对除1,1’-羰基二咪唑以外的偶合剂和除咪唑盐酸盐以外的质子源优化本发明方法在普通技术人员的知识内。
在本发明的另一个方面，已发现一种用于制备化合物A的新结晶形式的新方法。已证实化合物A或其药学上可接受的盐的现有合成方法(例如WO03/077914中的方法)关于制药药物开发具有以下关键缺点：(a)合成的原料药通常形成大的粉末块(聚结物)，(b)不充足的纯度分布和产率，和(c)合成的原料药具有“粘性”形态和不良可流动性。现有方法将产生高度聚结的化合物A物质，其将成块，其中一些具有多达15mm的直径。这些问题为重要问题，其阻碍包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物的可靠、可重复和可控大规模制造。
已发现用于制备化合物A的结晶形式的新方法意外地产生具有显著改良的纯度分布和改良的物理形态(例如，粘性晶体/粒子减少，改良的可流动性)的化合物A结晶形式。已发现化合物A在大多数标准溶剂中具有极低溶解度(即，在室温下小于1％)。由于此低溶解度，难以通过标准冷却方法进行结晶且难以控制晶体生长。然而，已发现一般为反溶剂(在宽温度范围下溶解度<0.01％)的水当用于包含醚及任选地醇的新颖溶剂混合物中时还意外地充当化合物A的溶剂，且因此显著增加化合物A的溶解度。虽然添加少量反溶剂至溶剂中可通常略微增加溶解度，但与不含水的甲醇和四氢呋喃的溶剂混合物相比，添加水至四氢呋喃和甲醇的溶剂混合物中会使化合物A溶解度增加约50％。此溶解度提高有助于改良最终原料药的纯度分布。
另外，用于制备化合物A结晶形式的新方法会产生具有减少的粘性行为和改良的可流动性的新化合物A结晶形式。此改良在有或无下文所论述的后续研磨步骤下均得到证实。(参见图1，如与图2相比)。然而，额外研磨步骤提供化合物A的粘性行为和可流动性的有利进一步改良。
因此，在一个方面，提供一种用于制备化合物A的结晶形式的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)将化合物A溶解于包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中以提供溶液；
b)添加晶种悬浮液至所述溶液中以提供悬浮液混合物；
d)添加水至所述悬浮液混合物中以提供经处理混合物；和
e)冷却所述经处理混合物，以提供结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
在另一个方面，提供一种用于制备化合物A的结晶形式的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)将化合物A溶解于包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中以提供溶液；
b)添加晶种悬浮液至所述溶液中以提供悬浮液混合物；
c)冷却所述悬浮液混合物以提供经冷却的悬浮液混合物；
d)添加水至所述经冷却的悬浮液混合物中以提供经处理混合物；和
e)冷却所述经处理混合物，以提供结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
根据本发明此方面的步骤a)，将化合物A溶解于包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中。应了解，步骤a)可如下进行：(a)添加化合物A至包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中，或(b)添加所述溶液的各组分至化合物A中。
适合的醚包括THF。
根据本发明，步骤a)的溶液无需包括醇。然而，包含醚和醇的溶液为优选的。适合的醇包括(但不限于)甲醇、乙醇和异丙醇。优选地，醇为甲醇。
在一个实施方案中，将化合物A溶解于由溶剂THF和水组成的溶液中。
在一个实施方案中，将化合物A溶解于包含(i.)包含醚和醇的溶剂体系和(ii.)水或由(i.)包含醚和醇的溶剂体系和(ii.)水组成的溶液中。
优选地，溶液包含包括包括醇和THF的溶剂体系、和水。
在一个优选实施方案中，将化合物A溶解于由(i.)由甲醇和THF组成的溶剂体系和(ii.)水组成的溶液中。
化合物A溶解于步骤a)的溶液中通过在添加晶种悬浮液之前加热化合物A与包含(i.)包含醚和醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液的混合物至约52-56℃的内部温度来促进。
在一个方面，将化合物A与包含(i.)包含醚和醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液的混合物加热至约53-55℃的内部温度。
将晶种悬浮液添加至步骤b)中的溶液中以提供悬浮液混合物。所述溶液有利地(i.)在加热化合物A与包含(i.)包含醚和醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液的混合物至约52-56℃的内部温度之后和(ii.)在添加晶种悬浮液之前冷却。
在一个方面，将水添加至悬浮液混合物中以提供经处理混合物。在另一个方面，在添加水之前将悬浮液混合物冷却至约30-50℃的温度。在一个优选实施方案中，在添加水之前将悬浮液混合物冷却至约47-48℃的温度。
如上文所论述，结晶过程利用反溶剂冷却系统。在步骤d)中，添加水至悬浮液或经冷却的悬浮液混合物中以提供经处理混合物。当一般充当反溶剂(在宽温度范围内溶解度<0.01％)的水作为水/甲醇/四氢呋喃溶剂体系的一部分时，还意外地充当化合物A的溶剂。因此，添加水意外地具有显著增加化合物A溶解度的作用。使用此方法，发现在65℃下，用水(24％)、甲醇(38％)和四氢呋喃(38％)的混合物实现化合物A的最大溶解度，其中化合物A的溶解度随着进一步添加水而降低。
水可在5至35小时的时间段内添加，使得水不会超过溶剂体系的70％w/w，优选地65％(w/w)。在一个实施方案中，水在10-25小时、优选25小时的时间段内添加。在另一实施方案中，水在25小时的时间段内添加，使得33％在15小时内添加，且66％在10小时内添加。
在另一个方面，溶剂体系中的各组分在完成添加水至悬浮液或经冷却的悬浮液混合物中时具有在40/40/20与15/15/70w/w之间范围内的最终醇/醚/水比率，其中w/w是指溶剂/反溶剂体系的各组分相对于其它组分的重量百分比。在一个优选实施方案中，最终醇/醚/水比率大约为20/20/60w/w(20/20/60w/w)。
在步骤e)中，结晶化合物A最终通过冷却经处理混合物来获得。经处理混合物有利地在5至25小时的时间段内冷却。在一个方面，经处理混合物在8至15小时、8至12小时或9至11小时的时间段内冷却。在一个优选实施方案中，经处理混合物在大约10小时的时间段内冷却。经处理混合物有利地冷却至约1-10℃、优选约3-5℃的内部温度。在一个优选实施方案中，经处理混合物在大约9-11小时的时间段内冷却至约3-5℃的内部温度。
在过滤结晶化合物A后，其可例如在真空下或在真空烘箱中干燥。
在另一实施方案中，在上文本发明方法中的步骤e)中提供的结晶化合物A可随后经研磨。适合的研磨技术将为普通技术人员已知且将包括(但不限于)针研磨或喷射研磨。
较小初级粒子通常导致较高聚结。然而，在研磨后，结晶化合物A意外地显示降低的粘性，甚至在储存时间超过三个月后。
在另一个方面，提供一种用于制备化合物A的结晶形式的方法，其包括以下步骤：
a)使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体：
和
b)使所述中间体与式(II)化合物反应：
以提供式(III)化合物：
或其水合物，其中P1为保护基；
c)将所述式(III)化合物或其水合物溶解于适合的溶剂或溶剂体系中；
d)用适合的脱保护试剂使所述式(III)化合物或其水合物脱保护，
其中P1在每次出现时可相同或不同且为适合的保护基，以提供化合物A；
e)将化合物A溶解于包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中以提供溶液；
f)添加晶种悬浮液至所述溶液中以提供悬浮液混合物；
g)添加水至所述悬浮液混合物中以提供经处理混合物；和
h)冷却所述经处理混合物，以提供结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
在另一个方面，提供一种用于制备化合物A的结晶形式的方法，其包括以下步骤：
a)使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体：
和
b)使所述中间体与式(II)化合物反应：
以提供式(III)化合物：
或其水合物，其中P1为保护基；
c)将所述式(III)化合物或其水合物溶解于适合的溶剂或溶剂体系中；
d)用适合的脱保护试剂使所述式(III)化合物或其水合物脱保护，
其中P1在每次出现时可相同或不同且为适合的保护基，以提供化合物A；
e)将化合物A溶解于包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中以提供溶液；
f)添加晶种悬浮液至所述溶液中以提供悬浮液混合物；冷却所述悬浮液混合物以提供经冷却的悬浮液混合物；
g)添加水至所述经冷却的悬浮液混合物中以提供经处理混合物；和
h)冷却所述经处理混合物，以提供结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
在步骤a)的方法中，式(I)化合物与适合的碱反应以产生中间体。用于前述反应的适合碱的实例包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、三甲基硅醇钾、三甲基硅醇锂和三甲基硅醇钠。在一个优选实施方案中，适合的碱为三甲基硅醇钾。在另一优选实施方案中，适合的碱为氢氧化钠。
步骤a)的方法(其中使式(I)化合物与适合的碱反应)可在任何适合的溶剂或溶剂体系中进行。适合的溶剂包括极性非质子溶剂，诸如丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和1,4-二噁烷。适合的溶剂体系包括适合溶剂的任何组合。在一个优选实施方案中，所述反应在N,N-二甲基甲酰胺与THF的混合物中进行。适合的溶剂体系还可包括与水组合的一种或多种适合的溶剂。在一个特定实施方案中，所述反应在N,N-二甲基甲酰胺与水的混合物中进行。
在所述方法的一个实施方案中，步骤a)和b)作为如上所述的“一锅”合成进行。在一个实施方案中，步骤a)的中间体为中间体1。在另一实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体1，且步骤b)包括使中间体1与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在一个实施方案中，中间体1为包含选自由DMF和THF组成的群的溶剂的溶液。
在所述方法的另一实施方案中，步骤a)和b)如上所述在使步骤a)的中间体在步骤b)的反应之前分离的情况下进行。在一个实施方案中，步骤a)的中间体为式(V)化合物。在另一实施方案中，所述方法包括在步骤b)之前从步骤a)的反应混合物中分离中间体(例如式(V)化合物)。在一个实施方案中，所述方法包括在步骤b)之前使中间体(例如式(V)化合物)从步骤a)的反应混合物结晶和收集。在一个实施方案中，使中间体结晶并通过过滤收集。
在所述方法的其中使步骤a)的中间体在步骤b)的反应之前从步骤a)的反应混合物中分离的另一实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应以形成式(V)中间体，和从反应混合物中分离所述中间体；且步骤b)包括使式(V)中间体与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在一个特定实施方案中，步骤a)包括使式(I)化合物与适合的碱反应，接着与酸反应以形成式(V)中间体，和从反应混合物中分离式(V)中间体；且步骤b)包括使式(V)中间体与式(II)化合物反应以形成式(III)化合物或其水合物。在一个实施方案中，所述酸为盐酸。
步骤b)和d)的适合保护基和脱保护试剂提供于上文中，且通过引用整体并入本文。
步骤b)的方法(其中使步骤a)的中间体与式(II)化合物反应)可在任何偶合剂和质子源存在下进行。适合的质子源包括(但不限于)咪唑盐酸盐、吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-甲基吗啉盐酸盐和磺酸(诸如甲磺酸)，且优选为咪唑盐酸盐。适合的偶合剂包括(但不限于)1,1’-羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯、乙二酰氯、亚硫酰氯、1-丙烷膦酸环酐和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，且优选为1,1’-羰基二咪唑。在本发明的优选实施方案中，步骤b)的方法在偶合剂1,1’-羰基二咪唑和质子源咪唑盐酸盐存在下进行。针对除1,1’-羰基二咪唑以外的偶合剂和除咪唑盐酸盐以外的质子源优化本发明方法在普通技术人员的知识内。
应了解，根据本发明，可将碱添加至在脱保护步骤d)中形成的酸性反应混合物中以达到5-9范围内的pH。优选地，添加碱以中和在脱保护步骤d)中形成的酸性反应混合物至pH大约为8-8.5。适合的碱的实例包括(但不限于)氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铵。优选地，额外碱为氢氧化钾。
根据本发明此方面的步骤e)，将化合物A溶解于包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中。应了解，步骤e)可如下进行：(a)添加化合物A至包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的预混合溶液中，或(b)添加所述溶液的各组分至化合物A中。
适合的醚包括THF。
根据本发明，步骤e)的溶液无需包括醇。然而，包含醚和醇的溶液为优选的。适合的醇包括(但不限于)甲醇、乙醇和异丙醇。优选地，醇为甲醇。
在一个优选实施方案中，将化合物A溶解于由(i.)由甲醇和THF组成的溶剂体系和(ii.)水组成的溶液中。
化合物A溶解于步骤e)的溶液中通过在添加晶种悬浮液之前加热化合物A与包含(i.)包含醚和醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液的混合物至约52-56℃的内部温度来促进。在一个方面，将化合物A与包含(i.)包含醚和醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液的混合物加热至约53-55℃的内部温度。
将晶种悬浮液添加至步骤f)中的溶液中以提供悬浮液混合物。所述溶液有利地(i.)在加热化合物A与包含(i.)包含醚和醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液的混合物至约52-56℃的内部温度之后和(ii.)在添加晶种悬浮液之前冷却。
在一个方面，添加水至悬浮液混合物中以提供经处理混合物。在另一个方面，在添加水之前将悬浮液混合物冷却至约30-50℃的温度。在一个优选实施方案中，在添加水之前将悬浮液混合物冷却至约47-48℃的温度。
在步骤g)中，水可在5至35小时的时间段内添加，使得水不会超过溶剂体系的70％w/w，优选地65％(w/w)。在一个实施方案中，水在10-25小时、优选25小时的时间段内添加。在另一实施方案中，水在25小时的时间段内添加，使得33％在15小时内添加，且66％在10小时内添加。
在另一个方面，溶剂体系中的各组分在完成添加水至悬浮液或经冷却的悬浮液混合物中后具有在40/40/20与15/15/70w/w之间范围内的最终醇/醚/水比率，其中w/w是指溶剂/反溶剂体系的各组分相对于其它组分的重量百分比。在一个优选实施方案中，最终醇/醚/水比率大约为20/20/60w/w(20/20/60w/w)。
在步骤h)中，结晶化合物A最终通过冷却经处理混合物来获得。经处理混合物有利地在5至25小时的时间段内冷却。在一个方面，经处理混合物在8至15小时、8至12小时或9至11小时的时间段内冷却。在一个优选实施方案中，经处理混合物在大约10小时的时间段内冷却。经处理混合物有利地冷却至约1-10℃、优选约3-5℃的内部温度。在一个优选实施方案中，经处理混合物在大约9-11小时的时间段内冷却至约3-5℃的内部温度。在过滤结晶化合物A后，其可例如在真空下或在真空烘箱中干燥。
由本发明方法制造的结晶化合物A可进一步经研磨(例如喷射研磨或针研磨)。
在另一个方面，提供根据上文所述的方法制备的结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺，其特此通过引用整体并入本文。应了解，结晶化合物A包括有或无进一步研磨下制备的原料药。
在另一个方面，提供式(I)化合物：
所述式(I)化合物适用作合成根据本发明的化合物A的中间化合物。
在另一个方面，本文提供式(V)化合物：
所述式(V)化合物适用作合成根据本发明的化合物A的中间化合物。
在另一个方面，提供式(IV)化合物：
或其水合物。在一个优选实施方案中，式(IV)化合物呈其单水合物的形式。所述式(IV)化合物，包括其单水合物，适用作合成根据本发明的化合物A的中间化合物。
包含结晶化合物A的药物组合物
在另一个方面，提供一种包含结晶化合物A和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。所述药物组合物包含结晶化合物A、至少一种糖和至少一种纤维素衍生物赋形剂。所述组合物尤其适用于治疗有需要的受试者、尤其人的癌症。
在本发明的药物组合物中，结晶化合物A呈通过上述结晶方法在有或无研磨步骤下制造的晶型。在本文提供的药物组合物的一个实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约5-35％的结晶化合物A。在另一实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约5-11％的结晶化合物A。在另一优选实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约6.25％的结晶化合物A。在另一优选实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约10％的结晶化合物A。
在另一实施方案中，药物组合物包含大约15mg或45mg结晶化合物A。
用于药物组合物中的适合糖包括(但不限于)乳糖(例如喷雾干燥乳糖、乳糖单水合物)、麦芽糖、果糖、半乳糖、糖粉(confectioner’ssugar)、可压缩糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、甘露糖醇、Nu-Tab、Di-Pac、Emdex和蔗糖。在一个优选实施方案中，用于药物组合物中的糖为乳糖，尤其为乳糖单水合物。
在本文提供的药物组合物的一个实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约30-70％的至少一种糖。在另一实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约50-60％的乳糖。在另一实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约50-60％的乳糖单水合物。在一个优选实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约55-56％的乳糖单水合物。
适合的纤维素衍生物赋形剂包括(但不限于)微晶纤维素、微细纤维素、粉末状纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。在一个优选实施方案中，纤维素基赋形剂为微晶纤维素。
在本文提供的药物组合物的一个实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约20-40％的纤维素衍生物赋形剂。在另一实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约20-40％的微晶纤维素。在另一实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约30-40％的微晶纤维素。在一个优选实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约30-36％的微晶纤维素。
药物组合物可例如呈适合于以单位剂型经口施用的形式，诸如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液，适合于非经肠注射的形式，诸如无菌溶液、悬浮液或乳液，适合于局部施用的形式，诸如软膏或乳膏，或适合于直肠施用的形式，诸如栓剂。药物组合物可呈适合于单次施用精确剂量的单位剂型。应了解，含于各剂型的个别剂量中的组合搭配物的单位含量无需单独构成有效量，因为必需有效量可通过施用复数个剂量单位来实现。
制备具有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法为本领域技术人员已知的，或对于本领域技术人员将为显而易见的。例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Ester,Pa.,第15版(1975)。如果未另外指示，那么本发明制剂以本身已知的方式，例如借助各种常规混合、粉碎、直接压缩、造粒、糖衣包覆、溶解、冻干方法或本领域技术人员显而易知的制作技术来制备。类似类型的固体组合物还可用于软和硬填充明胶胶囊。在一个优选实施方案中，本发明的药物组合物通过直接压缩来制备。
如下文所述，药物组合物可包含额外赋形剂或载体，包括(但不限于)崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、稳定剂和填充剂、稀释剂、着色剂、调味剂和防腐剂。普通技术人员可通过常规实验针对剂型的特定所需特性选择一种或多种前述载体，而不造成任何不当负担。所用的各载体的量可在此项技术中的常规范围内变化。以下参考文献(其均特此以引用的方式并入)公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients,第4版,Rowe等人编,American Pharmaceuticals Association(2003)；和Remington:the Science and Practice of Pharmacy,第20版,Gennaro编,LippincottWilliams&Wilkins(2003)。这些任选额外常规载体可通过将一种或多种常规载体掺入初始混合物中或在混合阶段期间添加而掺入口服剂型中。
药学上可接受的崩解剂的实例包括(但不限于)淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮，例如来自International Specialty Products(Wayne,NJ)的POLYPLASDONE XL；交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠(例如来自FMC的AC-DI-SOL)；和交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶。崩解剂可以组合物的约0重量％至约10重量％的量存在。在一个实施方案中，崩解剂以组合物的约0.1-5重量％或约1-3重量％或约1.5-2.5重量％的量存在。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含崩解剂羧甲纤维素钠。在另一实施方案中，本发明药物组合物包含以组合物重量计约2％的羧甲纤维素钠。
药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的实例包括(但不限于)胶态二氧化硅/胶态无水二氧化硅(例如Aerosil)、三硅酸镁、淀粉、滑石、磷酸三钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉末状纤维素和微晶纤维素。润滑剂可以组合物的约0重量％至约10重量％的量存在。在一个实施方案中，润滑剂可以组合物的约0.1-1.5重量％、约0.1-1重量％或约0.5-0.9重量％的量存在。助流剂可以组合物的约0.1-10重量％、约0.1-5重量％或约0.1-1重量％的量存在。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含助流剂胶态二氧化硅/胶态无水二氧化硅。在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含约0.25％(以组合物的重量计)胶态二氧化硅/胶态无水二氧化硅。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含润滑剂硬脂酸镁。在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含以组合物重量计约0.75％的硬脂酸镁。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含胶态二氧化硅/胶态无水二氧化硅和硬脂酸镁。在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含以组合物的重量计约0.25％的胶态二氧化硅/胶态无水二氧化硅和以组合物的重量计约0.75％的硬脂酸镁。
药学上可接受的粘合剂的实例包括(但不限于)淀粉；纤维素和其衍生物，例如微晶纤维素，例如来自FMC(Philadelphia,PA)的AVICELPH、来自Dow Chemical Corp.(Midland,MI)的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙甲基纤维素METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘合剂可以组合物的约0-50重量％或约2-20重量％的量存在。
药学上可接受的稀释剂的实例包括(但不限于)糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉末状纤维素、山梨糖醇、蔗糖和滑石。稀释剂例如可以组合物的约0-80重量％或约0-50重量％或约1-40重量％或约1-10重量％的量存在。
在一个特定实施方案中，药物组合物还包含交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅中的一者或多者。
当经口施用需要水性悬浮液或酏剂时，其中活性化合物可与多种甜味剂或调味剂、着色物质或染料和(如果需要)乳化剂或悬浮剂以及稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)组合。
在一个特定实施方案中，药物组合物包含以组合物重量计约5-11％的结晶化合物A、以组合物重量计约55-56％的乳糖单水合物和以组合物重量计约30-36％的微晶纤维素。
在另一实施方案中，组合物包含约5-11％的结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺、约55-56％的乳糖单水合物、约30-36％的微晶纤维素(以组合物重量计)、约1.5-2.5％的交联羧甲纤维素钠、约0.5-0.9％的硬脂酸镁和约0.1-1％百分比的胶态二氧化硅/胶态无水二氧化硅(以组合物重量计)。
在另一实施方案中，组合物包含以组合物重量计约5-11％的结晶化合物A、以组合物重量计约55-56％的乳糖单水合物、以组合物重量计约30-36％的微晶纤维素、以组合物重量计约2％的交联羧甲纤维素钠、以组合物重量计约0.75％的硬脂酸镁和以组合物重量计约0.25％的胶态二氧化硅/胶态无水二氧化硅。
在药物组合物的另一实施方案中，药物组合物呈片剂形式。在另一实施方案中，片剂为包衣片剂。
在一个方面，本发明的药物组合物还包含至少一种额外治疗剂。额外治疗剂的实例包括(但不限于)化学治疗剂或抗肿瘤剂，诸如有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素(intercalatingantibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。
在一个实施方案中，额外治疗剂选自由紫杉醇或依维莫司(everolimus)组成的群。
应了解，结晶化合物A和额外试剂可以相同或不同剂量单位形式施用。此外，所述组合搭配物可同时、分开或依序施用。
用结晶化合物A治疗增殖性疾病的方法
在一个方面，本发明提供一种治疗受试者的增殖性疾病、尤其癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(“化合物A”)。应了解，结晶化合物A呈通过上述结晶方法制造的结晶形式。
在另一个方面，本发明提供一种治疗受试者的增殖性疾病、尤其癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(“化合物A”)、至少一种糖和至少一种纤维素衍生物赋形剂的药物组合物。应了解，结晶化合物A呈通过上述结晶方法制造的结晶形式。
应进一步了解，本发明包括通过向受试者施用有效量的包含如上文陈述的各实施方案中所提供的结晶化合物A的药物组合物来治疗受试者的增殖性疾病、尤其癌症的方法，其以引用的方式并入本文中。
根据本发明的治疗方法，将治疗有效量的结晶化合物A施用至有需要的受试者。
结晶化合物A可每天分单次或多次给药以在约0.001至约100mg/kg体重/天、优选约1至约35mg/kg/天范围内的有效剂量分单次或多次给药施用适合受试者。对于70kg人，此将总计约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。
本发明的结晶化合物A和/或药物组合物可用于治疗癌性或非癌性增殖性疾病。其明确优选用于治疗癌症。
可使用本文提供的药物组合物治疗的“癌症”是指细胞增殖性疾病状态，包括(但不限于)实体瘤或液体瘤。适用于根据本发明的治疗的癌症的实例包括(但不限于)肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、黑素瘤、子宫内癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌(stomach cancer/gastric cancer)、乳癌、睾丸癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌(例如甲状腺癌、副甲状腺癌或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌(例如肾细胞癌)、肾盂癌、胆管癌、脑癌、膀胱癌、鳞状细胞、腹膜癌或中枢神经系统赘瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)。在一个实施方案中，癌症为实体瘤。在一个特定实施方案中，实体瘤为转移性或不可切除的。
在一个实施方案中，癌症为诸如脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、头部癌症、颈癌、肾癌、肾脏癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症或甲状腺癌的癌症。
在一个实施方案中，癌症为肺癌、鳞状细胞癌、胰腺癌、乳癌、头部癌症、颈癌、结肠癌、直肠癌或黑素瘤。
在一个特定实施方案中，本文提供一种治疗有需要的受试者的黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、胆管癌、结肠癌或直肠癌的方法，其包括向所述受试者施用本文提供的结晶化合物A或药物组合物。
在另一实施方案中，增殖性疾病为非癌性增殖性病症，诸如良性皮肤增生(例如牛皮癣)、再狭窄(例如良性前列腺肥大(BPH))或努南氏综合征(Noonan Syndrome)。额外治疗剂的实例包括(但不限于)化学治疗剂或抗肿瘤剂，诸如有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。
在一个实施方案中，额外治疗剂选自由紫杉醇或依维莫司(everolimus)组成的群。
应了解，结晶化合物A和额外试剂可以相同或不同剂量单位形式施用。此外，所述组合搭配物可同时、分开或依序施用。
在一个方面，本发明提供结晶化合物A用于制备适用于治疗增殖性疾病、尤其癌症的药物的用途。应了解，结晶化合物A呈通过上述结晶方法制造的结晶形式。在一个实施方案中，增殖性疾病为实体瘤。在另一实施方案中，增殖性疾病为如上文陈述的癌症。
在另一个方面，本发明提供本发明的药物组合物用于制备适用于治疗增殖性疾病、尤其癌症的药物的用途。在一个实施方案中，增殖性疾病为实体瘤。在另一实施方案中，增殖性疾病为如上文陈述的癌症。
在各方面的一个特定实施方案中，增殖性疾病选自黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、胆管癌、结肠癌或直肠癌。
在一个方面，本发明提供用于治疗增殖性疾病、尤其癌症的结晶化合物A。应了解，结晶化合物A呈通过上述结晶方法制造的结晶形式。在一个实施方案中，增殖性疾病为实体瘤。在另一实施方案中，增殖性疾病为如上文陈述的癌症。
在另一个方面，本发明提供如上文所述且以引用的方式并入本文中的本发明的药物组合物，用于治疗增殖性疾病、尤其癌症。在一个实施方案中，增殖性疾病为实体瘤。在另一实施方案中，增殖性疾病为如上文陈述的癌症。
在各方面的一个特定实施方案中，增殖性疾病选自黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、胆管癌、结肠癌或直肠癌。
通过以下实施例来进一步说明本发明，所述实施例不应理解为将本发明的范围或精神限于其中所述的特定程序。
起始物质和各种中间体可获自商业来源，由市售有机化合物制备，或使用熟知的合成方法制备。
本发明的方法和制剂的代表性实例陈述于下文中。然而，这些实施例并非意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写
在本文中使用以下缩写：
CDI-1,1’-羰基二咪唑
DMF-N,N-二甲基甲酰胺
KOTMS-三甲基硅醇钾
THF-四氢呋喃
EKNS-活性炭
CEFOK-微晶纤维素
实施例1. 6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲 酸甲酯的制备
在内部温度为20℃且已排除湿气和空气的惰性化(N2)反应容器中，使化合物1(1.0当量)和化合物2(1.2当量)在碳酸铯(2.4当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.035当量)和Xantphos(0.07当量)存在下在甲苯和1,4-二噁烷的混合物中在99℃的内部温度下反应。8小时后，将混合物冷却至60℃的内部温度。
随后，添加二甲基甲酰胺(DMF)、助滤剂(CEFOK)和活性炭(EKNS)，且搅拌混合物并冷却至35℃的内部温度。滤出固体且用二甲基甲酰胺和甲苯的混合物洗涤。在25℃的内部温度下，向含有产物化合物3的滤液中引入氯化氢气体(CLC)，此时化合物3的HCl盐结晶。钯残余物主要留在溶液中。在升温至60℃且冷却至0℃之后，使用离心机过滤固体且用甲苯和二甲基甲酰胺的混合物洗涤。
将潮湿化合物3HCl盐与二甲基甲酰胺一起装入反应器(配备有pH探头)中且加热至60℃。通过添加4重量％磷酸三钾水溶液，将pH调整至6.8-7.6的pH范围(目标为pH 7.2)，同时化合物3结晶为游离碱。在冷却至22℃且搅拌之后，使用离心机过滤固体且用饮用水洗涤。潮湿固体在50℃下在真空下干燥，得到干燥的粗化合物3。
为了去除残余钯，在60℃的内部温度下将干燥的粗化合物3溶解于二甲基甲酰胺中且与Smopex-234(商购自Johnson Matthey)和活性炭一起搅拌90分钟。在60℃的内部温度下滤出固体且用二甲基甲酰胺洗涤。向滤液中添加饮用水和化合物3晶种。添加更多饮用水，同时化合物3结晶。在冷却至20℃的内部温度后，使用离心机过滤固体且用去离子水和二甲基甲酰胺的混合物并且用去离子水洗涤。潮湿固体在50℃下在真空下干燥，提供6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(化合物3)。
实施例2. 6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲 酸-(2-叔丁氧基乙氧基)-酰胺的制备
A.“一锅”合成
在内部温度为20-25℃且在氮气下的惰性化反应容器中，将6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(化合物3,1.0当量)添加至DMF和THF的混合物中。在25℃的内部温度下在约40分钟的时间段内向此浆液中的混合物中添加三甲基硅醇钾(1.05当量)于THF中的溶液，且将所得混合物搅拌约1小时，提供中间体1的钾盐溶液。接着在85-120℃下在约2小时期间自混合物中连续蒸馏出THF/甲醇混合物。
接着在25℃的内部温度下在约1小时的时间段内将钾盐溶液添加至CDI(1.25当量)和咪唑盐酸盐(1.40当量)于THF中的悬浮液中。接着将所得混合物在50℃下搅拌大约1小时，且形成下面的咪唑化物(imidazolide)中间体：
咪唑化物中间体未经进一步分离。
随后，在50℃下在约30分钟的时间段内添加1.2当量O-(2-叔丁氧基乙基)羟胺(化合物4,CAS编号1023742-13-3,购自诸如HuhuTechnology,等供应商)且搅拌1.5小时。接着在50℃下添加去矿物质水，产生沉淀物。在冷却至20℃且搅拌约3-16小时之后，滤出浆液，用THF/去矿物质水(1:2)分两份洗涤且用去矿物质水分三份洗涤，且在50℃/<70毫巴下干燥约17小时，提供呈单水合物的6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸-(2-叔丁氧基乙氧基)-酰胺(化合物5)。
B.使步骤a)的中间体在步骤b)的反应之前从步骤a)的反应混合 物中分离的合成方法
或者，可通过如下文所示的合成方法制备6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸-(2-叔丁氧基乙氧基)-酰胺(化合物5)。化合物3为甲酯，首先转化为羧酸，其接着通过结晶分离以形成化合物6。化合物6接着与化合物4偶合，形成呈单水合物的化合物5。此方法中的结晶步骤去除起始物质(诸如化合物1)、过程杂质和来自与化合物4发生偶合反应之前的现有催化剂的dba配体，且同时维持合成的总产率。
6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸
在内部温度为60℃的惰性化(N2)反应容器中，将化合物3(1.0当量)溶解于DMF中且与纤维(以商标SMOPEX 234出售)和活性炭一起搅拌以去除钯至不超过100ppm。在60℃下通过过滤去除纤维和活性炭且用DMF洗涤。
将滤液(含有化合物3)转移至二惰性化(N2)反应容器中且冷却至30℃的内部温度。此时可形成稀悬浮液。添加30％氢氧化钠(1.1当量)和水(冲洗用)，且在30℃的内部温度下将所得反应混合物剧烈搅拌3小时。甲酯皂化。通过IPC(HPLC)检查转化。只要满足IPC标准，即添加以商标HYFLO出售的助滤剂。搅拌混合物15分钟且接着在30℃下经由板式过滤器和精加工过滤器(polish filter)过滤至三反应惰性化(N2)容器中。
在30℃的内部温度下添加7.5％HCl水溶液至三容器中的澄清滤液中，直至达到pH值8。接着在30℃的内部温度下用化合物6对溶液引晶，且在剧烈搅拌下添加7.5％HCl水溶液，直至达到pH 2.8的pH值。产物逐渐结晶。悬浮液经60min冷却至25℃的内部温度且添加水。在25℃的内部温度下将悬浮液搅拌至少4小时。
通过离心或过滤收集所得固体。首先用DMF/水1:1(w/w)洗涤滤饼且接着用水洗涤，排出且在真空中在50℃下干燥。通过IPC控制水含量。只要满足IPC标准，即排出结晶产物化合物6。
6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸-(2-叔丁 氧基乙氧基)-酰胺
在室温下向惰性化(N2)反应容器中装入化合物6(1.0当量)、DMF和THF。在用氮气流搅拌下将悬浮液加热至25℃。在添加CDI(1.13当量)之后，悬浮液会变稀且可观察到少量气体逸出。在悬浮液最终变为溶液之后，接着通过IPC(HPLC)对其进行监测。
只要满足IPC(HPLC)标准，即在20分钟内将反应混合物加热至50℃且添加咪唑盐酸盐(0.3当量)，形成中间体2的溶液。
在50℃的内部温度下在用氮气流以300rpm速度搅拌下在60分钟内向中间体2的溶液中添加化合物4(1.3当量)。只要满足IPC(HPLC)标准，即在30分钟内将混合物冷却至20-25℃。接着在氮气下在无搅拌下将混合物储存于环境温度下过夜。添加DMF至混合物中，接着在30分钟内将其加热至50℃。通过IPC(HPLC)证实中间体2完全转化为化合物5。
在50℃的内部温度下在20分钟内添加水至混合物中。接着用化合物5对溶液引晶。在50℃下搅拌60分钟后，在50℃下在90分钟内添加更多水至悬浮液中。在剧烈搅拌下，在2小时内将悬浮液冷却至20℃且过滤。在20℃下用THF/水(v/v:1:2)洗涤滤饼两次，且在20℃下用水洗涤滤饼两次。最后，将滤饼在50℃下在真空下干燥，提供呈单水合物的6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸-(2-叔丁氧基乙氧基)-酰胺(化合物5)。
实施例3. 6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5- 甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(化合物A)的制备
在20-25℃的内部温度下，将6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸-(2-叔丁氧基乙氧基)-酰胺(化合物5)单水合物分3份添加至乙腈与过量磷酸(85％水溶液)的预混合溶液中。搅拌约15分钟后，将悬浮液加热至内部温度50-53℃。悬浮液在此温度下维持6小时，冷却至内部温度20-25℃。接着将混合物加热至内部温度35-37℃且用乙醇-水(3:1v/v)稀释。添加EKNS和CEFOK，搅拌反应混合物大约15分钟且经涂有CEFOK的漏斗过滤。将滤液冷却至大约30℃。在90分钟的时间段内添加3N氢氧化钾水溶液(KOH)至经冷却的滤液中，直至达到pH值约8.1。将悬浮液加热至内部温度60-63℃，在此温度下搅拌约2小时的时间段，在约45分钟的时间段内冷却至20-23℃，经漏斗过滤，且在50℃、压力<100毫巴下在约17小时的时间段内干燥，提供呈白色粉末状的6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(化合物A)。
实施例4.结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑 -5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(化合物A)的制备
在干燥容器中在室温下，将化合物A添加至甲醇/THF/水(35/35/30w/w)的预混合溶剂溶液中。将悬浮液加热至内部温度53-55℃，且通过深层和膜过滤(经由纸滤器和PTFE膜)在内部温度53-56℃下对所得溶液进行热滤。搅拌澄清溶液且冷却至47-48℃，且添加晶种悬浮液(即含结晶化合物A晶种的水，10％m/m)(结晶化合物A预期产额质量的0.2至0.5％)。约20分钟后，在25小时内缓慢添加水(33.3％在15小时内且66.6％在10小时内并在添加水后搅拌至少10分钟)以获得甲醇/THF/水的最终比率(20/20/60w/w)。添加水之后，在10小时内将悬浮液冷却至内部温度3-5℃且搅拌0.5小时。经烧结玻璃吸滤器(75ml,直径＝6cm,孔隙3)过滤白色悬浮液且用冰冷甲醇/THF/水(15/15/70w/w，2-4℃)洗涤一次，并用冰冷水(2-4℃)洗涤两次。在真空烘箱干燥器中在20℃下干燥10小时，且接着在40℃下干燥10小时，且接着在60℃下在压力<10毫巴下干燥至少12小时，提供结晶化合物A。
实施例5.药物组合物
结晶化合物A如表1所指示进行配制：
表1
*基于分析值参考干燥物质(100％)采用原料药的重量。重量差异由乳糖单水合物的量调节。
**将Opadry II与无菌水组合以制得12％w/w Opadry II(85F)薄膜包衣悬浮液，接着将其喷至核心片剂。
***在加工期间去除
在混合片剂核心组分时，通过直接压缩将药物组合物转化为片剂形式。所形成的片剂可进一步用上文提供的片剂包衣包覆。

Claims (57)

1.一种用于制备6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体：
和
b)使所述中间体与式(II)化合物反应：
以提供式(III)化合物：
或其水合物，其中P1为保护基；
c)将所述式(III)化合物或其水合物溶解于适合的溶剂或溶剂体系中；以及
d)用适合的脱保护试剂使所述式(III)化合物或其水合物脱保护，以提供化合物A，其中P1在每次出现时可相同或不同且为适合的保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述适合的保护基选自烷基；烯基；叔芳基-烷基；产生缩醛的基团；和甲硅烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述适合的保护基为叔丁基。
4.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括分离所述中间体。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述分离步骤包括使所述中间体结晶。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述中间体为式(V)化合物：
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述中间体与式(II)化合物在偶合剂和质子源存在下反应。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述适合的溶剂或溶剂体系为极性非质子溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述适合的溶剂或溶剂体系为乙腈。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述适合的脱保护试剂为磷酸。
11.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式(III)化合物或其水合物进一步与适合的碱反应，以提供化合物A。
12.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：
a)将所述化合物A溶解于包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中以提供溶液；
b)添加晶种悬浮液至所述溶液中以提供悬浮液混合物；
c)冷却所述悬浮液混合物以提供经冷却的悬浮液混合物；
d)添加水至所述经冷却的悬浮液混合物中以提供经处理混合物；和
e)冷却所述经处理混合物，以提供结晶化合物A。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶液包含(i.)包含醚和醇的溶剂体系，和(ii.)水。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶液由甲醇、四氢呋喃和水组成。
15.一种用于制备式(III)化合物或其水合物的方法，
其中所述方法包括以下步骤：
a)使式(I)化合物与适合的碱反应以形成中间体：
和
b)使所述中间体与式(II)化合物反应：
其中P1为保护基，使得形成所述式III化合物或其水合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述保护基选自烷基；烯基；叔芳基-烷基；产生缩醛的基团；和甲硅烷基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述适合的保护基为叔丁基。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述适合的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、三甲基硅醇钾、三甲基硅醇锂和三甲基硅醇钠。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述适合的碱为三甲基硅醇钾。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述适合的碱为氢氧化钠。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述中间体为式(V)化合物：
22.根据权利要求18所述的方法，其进一步包括分离所述中间体。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述分离所述中间体的步骤包括使所述中间体结晶。
24.一种用于制备结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(化合物A)的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)将化合物A溶解于包含(i.)包含醚及任选地醇的溶剂体系和(ii.)水的溶液中以提供溶液；
b)添加晶种悬浮液至所述溶液中以提供悬浮液混合物；
c)冷却所述悬浮液混合物以提供经冷却的悬浮液混合物；
d)添加水至所述经冷却的悬浮液混合物中以提供经处理混合物；和
e)冷却所述经处理混合物，以提供所述结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述溶液包含(i.)包含醚和醇的溶剂体系，和(ii.)水。
26.根据权利要求25所述的方法，其中将化合物A溶解于由甲醇、四氢呋喃和水组成的溶液中。
27.根据权利要求25所述的方法，其进一步包括以下步骤：在添加所述晶种悬浮液之前，加热化合物A与所述包含(i.)包含醚和醇的溶剂体系和(ii)水的溶液的混合物至介于52℃与56℃之间的内部温度。
28.根据权利要求25所述的方法，其进一步包括以下步骤：在添加所述晶种之前，冷却步骤1)的所述溶液至约47℃至约48℃的温度。
29.根据权利要求25所述的方法，其中步骤d)的水在10至25小时的时间段内添加。
30.根据权利要求25所述的方法，其中将步骤e)的所述经处理混合物冷却至约3℃至约5℃的内部温度。
31.根据权利要求25所述的方法，其中在添加所述化合物A之前，将步骤a)的所述溶液加热至约53℃至约55℃的温度。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述经处理混合物具有约20/20/60w/w的醇/醚/水比率。
33.根据权利要求24所述的方法，其进一步包括以下步骤：干燥所述结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
34.根据权利要求24所述的方法，其进一步包括以下步骤：研磨所述结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
35.根据权利要求12或24所述的方法，其中所述晶种为化合物A的晶体。
36.根据权利要求24或34所述制备的结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
37.一种化合物，其为：
38.一种化合物，其为：
39.一种化合物，其为：
或其水合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物呈其单水合物的形式。
41.一种药物组合物，其包含结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺、至少一种糖和至少一种纤维素衍生物赋形剂。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述至少一种糖为乳糖单水合物。
43.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述至少一种纤维素衍生物赋形剂为微晶纤维素、微细纤维素、粉末状纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素。
44.根据权利要求41所述的药物组合物，其中至少一种纤维素衍生物赋形剂为微晶纤维素。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的药物组合物，其还包含交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅中的一者或多者。
46.根据权利要求41-45中任一项所述的药物组合物，其包含5-35重量百分比的结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
47.根据权利要求41-45中任一项所述的药物组合物，其包含大约15mg结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
48.根据权利要求41-45中任一项所述的药物组合物，其包含大约45mg结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。
49.一种药物组合物，其包含以组合物重量计约5-11％的结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺、约55-56％的乳糖单水合物和约30-36％的微晶纤维素。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其还包含以组合物重量计约1.5-2.5％的交联羧甲纤维素钠、约0.5-0.9％的硬脂酸镁和约0.1-1％的胶态二氧化硅/胶态无水二氧化硅。
51.根据权利要求41-50中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂形式。
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述片剂为包衣片剂。
53.根据权利要求41-52中任一项所述的药物组合物，其中所述结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺呈通过根据权利要求24或34所述的方法制备的结晶形式。
54.一种治疗受试者的增殖性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用包含结晶6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺、至少一种糖和至少一种纤维素衍生物赋形剂的药物组合物。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述癌症为实体瘤或淋巴瘤。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述癌症为黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、胆管癌、结肠癌或直肠癌。
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