CN104761507A

CN104761507A - 氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用

Info

Publication number: CN104761507A
Application number: CN201510006699.7A
Authority: CN
Inventors: 刘金雷; 刘兵; 张英俊
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2014-01-06
Filing date: 2015-01-05
Publication date: 2015-07-08
Anticipated expiration: 2035-01-05
Also published as: CN104761507B

Abstract

本发明提供一类氨基喹唑啉衍生物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，用于治疗增殖性疾病。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。

Description

氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用

发明领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有蛋白酶抑制活性的氨基喹唑啉类化合物，包含本发明化合物的药物组合物。本发明同样是关于本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的药物组合物在药物中的应用。

发明背景

组蛋白去乙酰化酶(Hoistone deacetylases，HDAC)是一个大的酶家族，能够抑制基因的转录表达；同时HDAC还对非组蛋白蛋白质的乙酰化-去乙酰化过程有着重要影响，包括转录因子、信号传导蛋白、DNA修复酶等等，而这些靶蛋白在基因表达的调控方面起着决定性作用。因此，抑制HDAC的活性能引起组蛋白高度乙酰化，并可重新激活某些抑癌基因的转录而引起多项下游效应，包括促进癌细胞分化、使癌细胞阻滞于G1或G2期以及诱导癌细胞凋亡，从而实现其抗癌作用。

蛋白激酶(PKs)代表了一大类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质，可以分成两类：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号通路的传导，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病--癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblastic leukemia viral，v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER-2(human epidermal growth factorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归于HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。它们均为单一多肽链，分别由位于不同染色体上的基因所编码。EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达，它们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER-2家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。

EGFR与配体结合后，与HER家族亚型形成二聚体，然后与ATP结合激活EGFR自身酪氨酸激酶活性，使细胞内激酶区的数个酪氨酸位点发生自身磷酸化。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过同时作用于EGFR、HER2/4，抑制HER家族激活，起到良好的抑制肿瘤生长的作用。

研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用。

目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinb，Iressa，ZD1839)、埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva，OSI-774)以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼(Lapatiniba，Tykerb，GW572016)等。这三个药物均为可逆性EGF受体酪氨酸磷酰化激酶抑制剂。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。不可逆抑制剂可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，这样，药物就能作用到表皮生长因子信号转导通路的整个环节，并提高药物的阻断效率。许多临床研究表明，目前开发中的不可逆抑制剂可对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药；同时，正在临床开发阶段的一些不可逆抑制剂(例如BIBW 2992和PF00299804等)，可以抑制EGFR受体家族的多个成员，特别是针对EGFR和HER-2的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果(Oncologist,2009,14(11):1116-1130)。

本发明的氨基喹唑啉类化合物能够有效抑制蛋白酶的活性，如EGFR，HER-2和HDAC；这类化合物将在治疗癌症中发挥潜在的作用。

发明摘要

本发明的化合物对蛋白酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物有多重的抑制功能，可以抑制像EGFR，HER-2和HDAC信号响应。特别地，本发明涉及的化合物及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为EGFR、HER-2和HDAC抑制剂。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，芳基烯基，杂芳基烯基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；

R¹为OH或NHOH；

L为-(CR^aR^b)_k-，-(CR^aR^b)_m-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_m-或-(CR^aR^b)_k-(C≡C)-(CR^aR^b)_k-；且-(CR^aR^b)_k-，-(CR^aR^b)_m-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_m-或-(CR^aR^b)_k-(C≡C)-(CR^aR^b)_k-中的一个或多个-CR^aR^b-可被-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)₂-，-N(R^c)-或-C(＝O)-所替换；

其中各R^a、R^b、R⁵和R⁶独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，烷基，烯基，炔基或烷氧基；

各R^c独立地为H或烷基；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

各m独立地为1，2，3，4或5；

R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，烷基，卤代烷基，羟基取代的烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷氨基或烷硫基；

以上所述的烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，芳基烯基，杂芳基烯基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基磺酰基或杂芳基磺酰基任选地被一个或多个选自氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基或C_1-6烷氨基的取代基所取代。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氨基，C_1-6烷硫基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_3-8环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基氧基，C_1-9杂芳基氧基，C_6-10芳基C_1-6烷氧基，C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基，C_6-10芳基C_2-6烯基，C_1-9杂芳基C_2-6烯基，C_6-10芳基羰基，C_1-9杂芳基羰基，C_6-10芳基磺酰基或C_1-9杂芳基磺酰基。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-3烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷氨基，C_6-10芳基氧基，C_1-9杂芳基氧基，C_6-10芳基C_1-3烷氧基，C_1-9杂芳基C_1-3烷氧基，C_6-10芳基C_2-4烯基，C_1-9杂芳基C_2-4烯基，C_6-10芳基羰基，C_1-9杂芳基羰基，C_6-10芳基磺酰基或C_1-9杂芳基磺酰基。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，乙烯基，丙烯基，乙炔基，苯氧基，吡啶氧基，苄氧基，苯乙烯基，苯基丙烯基，苯甲酰基或苯磺酰基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中L为-(CR^aR^b)_k-，-(CR^aR^b)_m-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_m-或-(CR^aR^b)_k-(C≡C)-(CR^aR^b)_k-；且-(CR^aR^b)_k-，-(CR^aR^b)_m-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_m-或-(CR^aR^b)_k-(C≡C)-(CR^aR^b)_k-中的一个或多个-CR^aR^b-可被-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)₂-，-N(R^c)-或-C(＝O)-所替换；

其中各R^a、R^b、R⁵和R⁶独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-3烷基，C_2-3烯基，C_2-3炔基或C_1-3烷氧基；

各R^c独立地为H或C_1-3烷基；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

各m独立地为1，2，3，4或5。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中L为-(CH₂)_k-，且-(CH₂)_k-中的一个或多个-CH₂-可被-O-，-NH-或-C(＝O)-所替换；

k为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代的C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_1-3烷氨基或C_1-3烷硫基。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。

另一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

A为-X-(CR^aR^b)_m-X^a-(CR^aR^b)_t-C(＝O)R^x，-X-(CR^aR^b)_m-Y-(CR^aR^b)_n-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_n-C(＝O)R^x或-X-(CR^aR^b)_m-Y-(CR^aR^b)_n-(C≡C)-(CR^aR^b)_n-C(＝O)R^x；

其中各X独立地为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-N(R^c)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各Y独立地为一个键，-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-N(R^c)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^a、R^b、R⁵和R⁶独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，烷基，烯基，炔基或烷氧基；

各R^c独立地为H或烷基；

各m独立地为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

各n独立地为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H或烷基；

各R⁴独立地为H，OH，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基或芳基羰基；

以上所述的烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，芳基，杂芳基或芳基羰基任选地被一个或多个选自氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基或C_1-6烷氨基的取代基所取代。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中A为-X-(CR^aR^b)_m-X^a-(CR^aR^b)_t-C(＝O)R^x，-X-(CR^aR^b)_m-Y-(CR^aR^b)_n-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_n-C(＝O)R^x或-X-(CR^aR^b)_m-Y-(CR^aR^b)_n-(C≡C)-(CR^aR^b)_n-C(＝O)R^x；

X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^a、R^b、R⁵和R⁶独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基或C_1-6烷氧基；

各R^c独立地为H或C_1-6烷基；

各m独立地为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

各n独立地为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H或C_1-6烷基；

各R⁴独立地为H，OH，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基或C_6-10芳基羰基。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中A为-X-(CR^aR^b)_m-X^a-(CR^aR^b)_t-C(＝O)R^x，-X-(CR^aR^b)_m-Y-(CR^aR^b)_n-(CH＝CH)-(CR^aR^b)_n-C(＝O)R^x或-X-(CR^aR^b)_m-Y-(CR^aR^b)_n-(C≡C)-(CR^aR^b)_n-C(＝O)R^x；

其中各X独立地为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；

各Y独立地为一个键，-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

各R^a和R^b独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-3烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基或C_1-3烷氧基；

各m独立地为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

各n独立地为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H或C_1-4烷基；

各R⁴独立地为H，OH，C_1-4烷基或C_6-10芳基。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中A为-O-(CH₂)₂-X^a-(CR^aR^b)_t-C(＝O)R^x或-O-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-(CH＝CH)-C(＝O)R^x；

其中X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；

Y为一个键，-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

m为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

n为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H，甲基，乙基或丙基；

各R⁴独立地为H，OH，甲基，乙基，丙基，丁基或苯基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代的C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_1-3烷氨基或C_1-3烷硫基。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

其中，X^a，R^a，R^b，t，R^x和R²具有如本发明所述的含义。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中X^a为-O-或-C(＝O)-NH-；

各R^a和R^b独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

t为2，3，4，5或6；

R^x为OH或-NR³R⁴；

其中R³为H，甲基，乙基或丙基；

R⁴为H，OH，甲基，乙基，丙基，丁基，苯基，卤代苯基，羟基取代的苯基或氨基取代的苯基；

R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIb)所示的化合物或式(IIb)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

其中，Y，R^a，R^b，n，R^x和R²具有如本发明所述的含义。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIb)所示的化合物或式(IIb)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中Y为一个键或-O-；

n为0，1，2，3，4或5；

R^x为OH或-NR³R⁴；

其中R³为H，甲基，乙基或丙基；

另一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

R^y为-(CR^aR^b)_f-Y-(CR^aR^b)_f-COOH，-C(＝O)-(CR^aR^b)_k-COOH，-C(＝O)-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_f-COOH，-(CR^aR^b)_k-C(＝O)-NR³R⁴，-(CR^aR^b)_f-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_f-C(＝O)-NR³R⁴，-C(＝O)-(CR^aR^b)_f-X-(CR^aR^b)_f-C(＝O)-NR³R⁴或-C(＝O)-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_g-C(＝O)-NR³R⁴；

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-N(R^c)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

Y为一个键，-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-N(R^c)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^c独立地为H或烷基；

各f独立地为1，2，3或5；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或烷基；

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R^y为-(CR^aR^b)_f-Y-(CR^aR^b)_f-COOH，-C(＝O)-(CR^aR^b)_k-COOH，-C(＝O)-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_f-COOH，-(CR^aR^b)_k-C(＝O)-NR³R⁴，-(CR^aR^b)_f-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_f-C(＝O)-NR³R⁴，-C(＝O)-(CR^aR^b)_f-X-(CR^aR^b)_f-C(＝O)-NR³R⁴或-C(＝O)-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_g-C(＝O)-NR³R⁴；

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-N(R^c)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^c独立地为H或C_1-3烷基；

各f独立地为1，2，3或5；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或C_1-6烷基；

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R^y为-C(＝O)-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_f-COOH，-(CR^aR^b)_f-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_f-C(＝O)-NR³R⁴，-C(＝O)-(CR^aR^b)_f-X-(CR^aR^b)_f-C(＝O)-NR³R⁴或-C(＝O)-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_g-C(＝O)-NR³R⁴；

各R^a、R^b、R⁵和R⁶独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-3烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基或C_1-3烷氧基；

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

各f独立地为1，2，3或5；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或C_1-3烷基；

各R⁴独立地为H，OH，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基或C_6-10芳基羰基。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R^y为-C(＝O)-(CH＝CH)-(CH₂)_f-COOH，-(CH₂)_f-(CH＝CH)-(CH₂)_f-C(＝O)-NR³R⁴，-C(＝O)-(CH₂)_f-X-(CH₂)_f-C(＝O)-NR³R⁴或-C(＝O)-(CH＝CH)-(CH₂)_g-C(＝O)-NR³R⁴；

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

各f独立地为1，2，3或5；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或C_1-3烷基；

各R⁴独立地为H，OH，C_1-3烷基或苯基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代的C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_1-3烷氨基或C_1-3烷硫基。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIIa)所示的化合物或式(IIIa)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

其中，R²，g，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。

在另外一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIIa)所示的化合物或式(IIIa)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基；

R³为H或C_1-3烷基；

R⁴为H，OH，C_1-3烷基，苯基，卤代苯基，羟基取代的苯基或氨基取代的苯基；

g为2，3，5或6。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所示化合物中的任何一种化合物。

在其中一些实施方案中，该药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物中的至少一种。

在其中一些实施方案中，该药物组合物进一步包含附加治疗剂，这些附加治疗剂优选为化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗非小细胞癌及表皮癌的药物或它们的组合。

在另外一些实施方案中，本发明所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，链脲佐菌素(streptozocin)，顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)，甲地孕酮(megestrol)，强的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素α(interferon alfa)，亚叶酸钙(leucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，尼罗替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，brentuximabvedotin，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipilimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，或它们的组合。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药品的用途。

在其中一些实施方案中，本发明的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，头颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性或组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的药品的用途，所述用途包含使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物与所述的生物标本接触。

在其中一些实施方案中，蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。在另外一些实施方案中，受体酪氨酸激酶为EGFR和HER-2。

一方面，本发明涉及制备式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所包含的化合物的中间体。

本发明另一方面涉及式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of ChemicalTerms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of OrganicCompounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2^nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；ChiralSeparation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C₁-C₆烷基”或“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。

术语“亚烷基”表示从直链或支链烷烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH₂-)，亚乙基(-CH₂CH₂-)，亚异丙基(-CH(CH₃)CH₂-)，等等。

本发明所使用的术语“二价基团”表示从目标分子中去掉两个氢原子所得到的基团。其中一些实施例是，从目标分子的同一个原子上去掉两个氢原子；另外一些实施例是，从目标分子的不同原子上去掉两个氢原子。

术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp²双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)，等等。

术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH₃)，等等。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，等等。

术语“烷氧基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基等。

术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷硫基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷硫基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷硫基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷硫基基团含有1-3个碳原子。所述烷硫基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。

本发明使用的术语“羟基取代的烷基”表示烷基被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，羟甲基，(R)-羟乙基，(S)-羟乙基，(R)-羟丙基，(S)-羟丙基，2-羟基丙基，2-羟基-2-丙基，3-羟基-3-戊基等。

术语“杂烷基”表示为烷基上一个或多个碳原子可以独立地任选的被杂原子所替换，烷基如本发明所定义的，并且由碳原子与其余分子相连，其中一些实施例是，“杂烷基”是1-10个原子的支链或直链(1-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，另外一些实施例是，杂烷基是1-8个原子的支链或直链(1-7个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，另外一些实施例是，杂烷基是1-6个原子的支链或直链(1-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，杂烷基是1-4个原子的支链或直链(1-3个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，杂烷基是1-3个原子的支链或直链(1-2个碳原子和选自N，O，P，S的1-2个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基，甲氧基乙基等。

术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。

术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“环烷基氧基”包括任选取代的环烷基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、羟基取代的环丙基氧基等。

术语“环烷基烷基”表示烷基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基等。

术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子所取代。除非另外说明，4个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，是指包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，7-12个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。7-12个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；其中杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于四氢呋喃-3-甲基，氧杂环丁烷-3-甲基，吡咯-2-甲基，吗啉-4-甲基等。

术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，其中氧原子与分子的其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基、吡咯-3-氧基、哌啶-2-氧基、哌啶-3-氧基、哌嗪-2-氧基、哌啶-4-氧基等。

术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用，都是指单价或多价的饱和或部分不饱和的桥环体系，所述桥环体系是指非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。术语“桥环”，“桥环基”或“桥环的”在此处可交换使用，都是指共有两个以上碳原子的多环体系。

术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子。例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B’)被称为“稠合双环”，而环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基中的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环烷基”是指含有3-12个环原子的单价或多价的饱和单环、双环或者三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫或氧原子。

术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。

在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。

术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“叠氮基”或“N₃”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN₃)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN₃)。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连(如“亚芳基”表示有2个附着点与分子的其余部分相连)。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“芳基烷基”或“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。其中一些实施方案是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C_1-6烷基基团上。另外一些实施方案是，芳烷基基团是指含C_1-3烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基、二苯基甲基、苯乙基。

术语“芳基烯基”包括芳基取代的烯基基团。其中一些实施方案是，芳基烯基基团是指“较低级的芳基烯基”基团，即芳基基团连接到C_2-6烯基基团上。另外一些实施方案是，芳基烯基基团是指芳基基团连接到C_2-3烯基基团上。其中具体实例包括苯乙烯基或苯基丙烯基。

术语“芳氧基”或“芳基氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，对甲苯氧基，对乙苯氧基等。

术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个任选取代的芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氧基(苄氧基)、苯基乙氧基、对甲苯基甲氧基、苯基丙氧基等。

术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。

杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。

术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等。

术语“杂芳基烯基”表示烯基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烯基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙烯基，噻唑-2-乙烯基，咪唑-2-丙烯基，嘧啶-2-丙烯基等。

术语“杂芳氧基”或“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。

术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基、噻唑-2-基乙氧基、咪唑-2-基乙氧基、嘧啶-2-基丙氧基、嘧啶-2-基甲氧基等。

术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO₂H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“烷基羰基”，“芳基羰基”，“杂芳基羰基”，“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。

术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语如“芳基磺酰基”或“杂芳基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO₂-。

术语“芳基磺酰基”是指芳基取代的磺酰基基团，形成芳基磺酰基(-SO₂-芳基，如苯磺酰基)。

术语“杂芳基磺酰基”是指杂芳基取代的磺酰基基团，形成杂芳基磺酰基(-SO₂-杂芳基)。

术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C_1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。

术语“烷氨基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氨基基团所取代，其中烷基基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-甲氨基甲基，N-乙氨基甲基，N,N-二甲氨基乙基，N,N-二乙氨基乙基等。

术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。

术语“杂芳基氨基”表示氨基团被一个或两个杂芳基所取代，其中杂芳基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-噻吩基氨基等。其中一些实施方案是，杂芳基氨基上的杂芳环可以进一步被取代。

术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个任选取代的环烷基基团所取代，其中环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、羟基取代的环丙基氨基、二环己基氨基、二环丙基氨基等。

术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代，其中氮原子与分子的其余部分相连，并且杂环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氨基、吡咯-3-氨基、哌啶-2-氨基、哌啶-3-氨基、哌啶-4-氨基、哌嗪-2-氨基、二吡咯-2-氨基等。

术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C_1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C_1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。

术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as NovelDelivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design andClinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail inJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

本发明所使用的术语“增殖”指的是细胞经受有丝分裂。

术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellularcancer)、胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。

本发明化合物的描述

本发明的化合物及其药物组合物对癌症的治疗有潜在的作用。

其中：

R¹为OH或NHOH；

各R^c独立地为H或烷基；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

各m独立地为1，2，3，4或5；

各R^c独立地为H或C_1-3烷基；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

各m独立地为1，2，3，4或5。

k为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，包含以下其中之一的结构：

其中：

X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^c独立地为H或烷基；

各m独立地为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

各n独立地为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H或烷基；

X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^c独立地为H或C_1-6烷基；

各m独立地为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

各n独立地为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H或C_1-6烷基；

X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；

各m独立地为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

各n独立地为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H或C_1-4烷基；

各R⁴独立地为H，OH，C_1-4烷基或C_6-10芳基。

其中X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；

Y为一个键，-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

m为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

n为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H，甲基，乙基或丙基；

各R⁴独立地为H，OH，甲基，乙基，丙基，丁基或苯基。

其中，X^a，R^a，R^b，t，R^x和R²具有如本发明所述的含义。

t为2，3，4，5或6；

R^x为OH或-NR³R⁴；

其中R³为H，甲基，乙基或丙基；

其中，Y，R^a，R^b，n，R^x和R²具有如本发明所述的含义。

n为0，1，2，3，4或5；

R^x为OH或-NR³R⁴；

其中R³为H，甲基，乙基或丙基；

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，包含以下其中之一的结构：

其中：

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-N(R^c)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^c独立地为H或烷基；

各f独立地为1，2，3或5；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或烷基；

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-N(R^c)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^c独立地为H或C_1-3烷基；

各f独立地为1，2，3或5；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或C_1-6烷基；

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

各f独立地为1，2，3或5；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或C_1-3烷基；

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

各f独立地为1，2，3或5；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或C_1-3烷基；

各R⁴独立地为H，OH，C_1-3烷基或苯基。

其中，R²，g，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。

R³为H或C_1-3烷基；

g为2，3，5或6。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，包含以下其中之一的结构：

本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗增殖性疾病，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产抗癌药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗由EGFR、HER-2或HDAC所介导的病症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。

本发明同样包含治疗患者的增殖性疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。

本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所示化合物的中间体或式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。

可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。

可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。

本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如"Remington′s Pharmaceutical Sciences"，第20版，Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和"药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)",Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。

另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。

本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H，³H，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁷O，¹⁸O，¹⁸F，³¹P，³²P，³⁵S，³⁶Cl和¹²⁵I。

另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如³H，¹⁴C和¹⁸F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如²H和¹³C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。¹⁸F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。

此外，较重同位素特别是氘(即，²H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D₂O、丙酮-d₆、DMSO-d₆的那些溶剂化物。

本发明化合物的药物组合物，制剂和给药

根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-15的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的蛋白激酶。

本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。

像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。

以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。

本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。

另外，本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠的温度下则为液体，从而在直肠中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。本发明药学上可接受的组合物可以是局部给药，特别是局部用药时，涉及到区域或器官的治疗目标容易达到，如眼、皮肤或下肠道的疾病。合适的局部用药制剂可以制备得到并应用于这些领域或器官。

直肠栓剂(见以上内容)或合适的灌肠剂可以应用于下部肠道的局部用药。局部皮肤斑也可以这样用药。对于局部用药，药学上可接受的组合物可以按制剂方法制备成合适的软膏，该软膏包含活性成分悬浮于或溶解于一个或多个载体。本发明局部给药的载体化合物包括，但并不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，药学上可接受的组合物可以制备成合适的洗剂或乳剂，该洗剂或乳剂包含活性成分悬浮于或溶于一个或多个药学上可接受的载体。合适的载体包括，但并不限于，矿物油，司盘-60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)，吐温60(聚山梨酯60)，十六烷基酯蜡，棕榈醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。

对于眼用的、药学上可接受的组合物可以制备成制剂，如等渗的微粒化悬浮液，pH调节的无菌盐水或其他水溶液，优选地，等渗溶液和pH调节的无菌盐水或其他水溶液，可以添加消毒防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼用的，药学上可接受的组合物可以按制剂配方制备成软膏如凡士林油。本发明药学上可接受的组合物可以通过鼻的气溶剂或吸入剂进行给药。这样的组合物可以根据制剂配方的公知技术制备得到，或可以制备成盐溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物或其他常规增溶剂或分散剂来提高生物利用度。

口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。

注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。

注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。

注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。

其中一些实施例是，直肠或阴道给药的组合物为栓剂，栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非灌注的辅料或载体混合来制备得到，如可可豆脂，聚乙二醇，或栓剂蜡状物，它们在室温为固体但在体温下则为液体，因此在阴道或鞘膜腔内便熔化释放活性化合物。

口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡,f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。

活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。

本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。

本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。

可以结合载体物质产生单个剂型组合物的本发明的化合物的用量的改变取决于主治和特殊的给药模式。其中一些实施例是，组合物可以按制剂方法制备成剂量在0.01-200mg/kg体重/天的抑制剂，通过患者接受组合物的量来进行给药。

本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于高增生性疾病如癌症的治疗具有特殊的意义。在这种情况下，本发明的化合物可以结合已知的细胞毒素剂，单个转导抑制剂或其他抗癌试剂，以及它们的混合物和组合。像本发明所使用的，附加治疗剂正常给药治疗特殊的疾病，就是已知的“合适地治疗疾病”。本发明所使用的“附加治疗剂”包括化学治疗药物或其他抗增殖的药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病或癌症。

化学治疗药物或其他抗增殖药物包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，包括但并不限于，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下专利所描述的化合物：WO 2006/010264,WO 03/024448,WO 2004/069823,US 2006/0058298,US 2005/0288282,WO 00/71703,WO 01/38322,WO 01/70675,WO 03/006652,WO2004/035525,WO 2005/030705,WO 2005/092899,和脱甲基化试剂包括，但并不限于，5-杂氮-2′-脱氧胞苷(5-aza-dC)、阿扎胞苷(Vidaza)、地西他滨(Decitabine)和以下文献所描述的化合物：US 6,268137,US5,578,716,US 5,919,772,US 6,054,439,US 6,184,211,US 6,020,318,US 6,066,625,US 6,506,735,US6,221,849,US 6,953,783,US 11/393,380。

另外一些实施例是，化学治疗药物或其他抗增殖药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病和癌症。已知的化学治疗药物包括，但并不限于，其他疗法或抗癌剂可以联合本发明的抗癌剂与包括外科，放射疗法(少许例子如γ辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子疗法，近距离放射疗法和系统放射性同位素疗法)，内分泌疗法，紫杉烷类(紫杉醇，多西紫杉醇等等)，铂的衍生物，生物反应调节剂(干扰素，白细胞间素，肿瘤坏死因子(TNF)，TRAIL受体靶向作用和媒介物)，过热和冷冻疗法，稀释任何不良反应的试剂(如止吐药)，和其他认可的化学治疗药物，包括但并不限于，烷化药物(氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，异环磷酰胺)，抗代谢物(甲氨蝶呤，培美曲塞(Pemetrexed)等等)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine)，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他滨(Gemcitabine))，纺锤体抑制剂(长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇)，鬼臼毒素(依托泊苷，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan))，抗生素(多柔比星(Doxorubicin)，博莱霉素(Bleomycin)，丝裂霉素(Mitomycin))，亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)，洛莫司汀(Lomustine))，无机离子(顺铂，卡铂)，细胞分裂周期抑制剂(KSP通过有丝分裂驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂)，酵素(天门冬酰胺酶)，荷尔蒙(它莫昔芬(Tamoxifen)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，甲地孕酮(Megestrol))，格列卫(Gleevec)，阿霉素(Adriamycin)，地塞米松(Dexamethasone)，和环磷酰胺。抗血管生成因子(阿瓦斯丁(Avastin)及其他)，激酶抑制剂(伊马替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sutent)，索拉非尼(Nexavar)，西妥昔单抗(Erbitux)，赫赛汀(Herceptin)，它赛瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)及其他)。药物抑制或激活癌症的途径如mTOR，HIF(缺氧诱导因子)途径及其他。癌症治疗较广泛的论坛见http://www.nci.nih.gov/，FAD认可的肿瘤学药物清单见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手册，第十八版.2006，所有的内容都是结合了参考文献。

另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合细胞毒素抗癌剂。这样的抗癌剂可以在第十三版默克索引(2001)里找到。这些抗癌剂包括，但绝不限于，门冬酰胺酶(Asparaginase)，博来霉素(Bleomycin)，卡铂，卡莫司汀(Carmustine)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，顺铂，L-天冬酰胺酶(Colaspase)，环磷酰胺，阿糖胞苷(Cytarabine)，达卡巴嗪(Dacarbazine)，放线菌素D(Dactinomycin)，柔红霉素(Daunorubicin)，阿霉素(多柔比星)，表柔比星(Epirubicin)，依托泊苷(Etoposide)，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羟基脲，异环磷酰胺，伊立替康，亚叶酸，环己亚硝脲，氮芥，6-巯基嘌呤，美司钠(Mesna)，甲氨蝶呤(Methotrexate)，丝裂霉素C(Mitomycin C)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，泼尼松龙(Prednisolone)，泼尼松(Prednisone)，丙卡巴肼(Procarbazine)，雷洛昔芬(Raloxifen)，链唑霉素(Streptozocin)，他莫昔芬(Tamoxifen)，硫鸟嘌呤(Thioguanine)，托泊替康，长春碱，长春新碱，长春地辛。

与本发明的化合物联合用药的其他合适的细胞毒类药物包括，但并不限于，这些公认地应用于肿瘤性疾病治疗的化合物，如以下文献中所描述的：Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics(Ninth Edition,1996,McGraw-Hill.)；这些抗癌剂包括，但绝不限于，氨鲁米特(Aminoglutethimide)，L-门冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮杂胞苷，克拉屈滨(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2'，2'-二氟去氧胞二磷胆碱，多西紫杉醇，赤羟基壬烷基腺嘌呤(Erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶脱氧核苷，5-氟脱氧尿苷单磷酸，磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)，氟甲睾酮(Fluoxymesterone)，氟他胺(Flutamide)，己酸羟孕酮，伊达比星(Idarubicin)，干扰素，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，美法仑(Melphalan)，米托坦(Mitotane)，紫杉醇，喷司他丁(Pentostatin)，N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡霉素(Plicamycin)，甲基环己亚硝脲(Semustine)，替尼泊苷(Teniposide)，丙酸睾丸酮，塞替派(Thiotepa)，三甲基三聚氰胺，尿核苷和长春瑞滨。

其他合适的与本发明的化合物联合应用的细胞毒素类抗癌剂包括新发现的细胞毒素物质，其中包括，但并不限于，奥沙利铂(Oxaliplatin)，吉西他滨(Gemcitabine)，卡培他滨(Capecitabine)，大环内酯类抗肿瘤药及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺(Temozolomide)(Quinn et al.,J.Clin.Oncology,2003,21(4),646-651)，托西莫单抗(Bexxar)，Trabedectin(Vidal et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,abstract 3181)，和驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂Eg5(Wood et al.,Curr.Opin.Pharmacol.2001,1,370-377)。

另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他信号转导抑制剂。有趣的是信号转导抑制剂把EGFR家族作为目标，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymond et al.,Drugs,2000,60(Suppl.l),15-23；Harari et al.,Oncogene,2000,19(53),6102-6114)和它们各自的配体。这样的试剂包括，但绝不限于，抗体疗法如赫赛汀(曲妥单抗)，西妥昔单抗(Erbitux)，和帕妥珠单抗(Pertuzumab)。这样的疗法也包括，但绝不限于，小分子激酶抑制剂如易瑞沙(Gefitinib)，它赛瓦(Erlotinib)，Tykerb(Lapatinib)，CANERTINIB(CI1033)，AEE788(Traxler et al.,Cancer Research,2004,64,4931-4941)。

另外一些实施例是，本发明的化合物结合其他信号转导抑制剂靶向作用于分裂激酶领域家族的受体激酶(VEGFR,FGFR,PDGFR,flt-3,c-kit,c-fins,等等)，和它们各自的配体。这样的试剂包括，但并不限于，抗体如贝伐单抗(Avastin)。这样的试剂包括，但绝不限于，小分子抑制剂如Gleevec/Imanitib，Sprycel(Dasatinib)，Tasigna/Nilotinib，Nexavar(Vandetanib)，Vatalanib(PTK787/ZK222584)(Wood et al.,Cancer Res.2000,60(8),2178-2189),Telatinib/BAY-57-9352,BMS-690514,BMS-540215,Axitinib/AG-013736,Motesanib/AMG706,Sutent/Sunitinib/SU-11248,ZD-6474(Hennequin et al.,92nd AACR Meeting,New Orleans,Mar.24-28,2001,abstract 3152),KRN-951(Taguchi et al.,95th AACR Meeting,Orlando,FIa,2004,abstract2575),CP-547,632(Beebe et al.,Cancer Res.2003,63,7301-7309),CP-673,451(Roberts et al.,Proceedings ofthe American Association of Cancer Research,2004,45,abstract 3989),CHIR-258(Lee et al.,Proceedings of theAmerican Association of Cancer Research,2004,45,abstract 2130),MLN-518(Shen et al.,Blood,2003,102,11,abstract 476)。

另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。这样的试剂包括，但绝不限于，辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmann et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,abstract 3024),LBH-589(Beck et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,abstract 3025),MS-275(Ryan et al.,Proceedings of the American Association of CancerResearch,2004,45,abstract 2452),FR-901228(Piekarz et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,abstract 3028)和MGCDOI 03(US 6,897,220)。

另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他抗癌剂如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂。这些包括，但绝不限于，硼替佐米(Bortezomib)(Mackay et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,Abstract 3109),和CCI-779(Wu et al.,Proceedings of the American Association of CancerResearch,2004,45,abstract 3849)。本发明的化合物还可以结合其他抗癌剂如拓扑异构酶抑制剂，包括但绝不限于喜树碱。

那些附加治疗剂可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些治疗剂可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。

可以结合载体物质产生单剂型的化合物和附加治疗剂的用量(那些包含一个附加治疗剂的组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物附加治疗剂的量将不超过组合物包含治疗剂作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物附加治疗剂的量的范围大约是现有组合物正常量的50％-100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含附加治疗剂的组合物中，附加治疗剂将与本发明的化合物起协同作用。

本发明的化合物和组合物的用途

本发明的药物组合物的特征包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所示的化合物或本发明所列出的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制蛋白激酶如EGFR、HER-2活性或HDAC活性。本发明的化合物将应用于作为抗肿瘤药物的治疗或减小EGFR、HER-2或HDAC的有害作用。

本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者增殖性疾病。这样的疾病包括癌症，尤其是转移癌，非小细胞肺癌及表皮癌。

本发明的化合物将应用于瘤的治疗包括癌症和转移癌，进一步包括但并不限于，癌症如表皮癌，膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌(包括小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病，急性淋巴囊肿性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病，骨髓增生异常综合症，和前髓细胞白血病)；间充质细胞起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨)；中枢末梢神经系统瘤(包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤)；和其他肿瘤(包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，xenoderoma pigmentosum，keratoctanthoma，甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤)。

本发明的化合物还可用于治疗眼科病症例如角膜移植排斥，眼的新生血管形成，视网膜新生血管形成包括损伤或感染后的新生血管形成；糖尿病性视网膜病；晶状体后纤维组织增生症，和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病如胃溃疡；病理学的但非恶性状况如血管瘤，包括婴儿血管内皮细胞瘤，鼻咽和无血管性骨坏死的血管纤维瘤；雌性生殖系统紊乱如子宫内膜异位。这些化合物同样也用于治疗水肿和脉管通透性过高的状况。

本发明的化合物可以用于处理与糖尿病相关的情况如糖尿病性视网膜病和微血管病。本发明的化合物同样用于癌症患者血流量减少的情况。本发明的化合物对患者肿瘤转移减少也有有益效果。

本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

在将复数形式应用于化合物，盐等的情况下，其也意指单一的化合物，盐等。

包含本发明的化合物或组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者附加治疗剂(联合治疗)的给药，其中附加治疗剂选自：化学疗法、抗增殖剂或抗炎剂，其中附加治疗剂适用于所治疗的疾病，且附加治疗剂可以和本发明的化合物或组合物联合给药，本发明的化合物或组合物作为单个剂型，或分开的化合物或组合物作为多剂型的一部分。附加治疗剂可以与本发明的化合物同时给药或不同时给药。

本发明同样包含对表达EGFR的细胞生长抑制的方法，此方法包括本发明的化合物或组合物与细胞接触，从而抑制细胞生长。能被抑制生长的细胞包括：表皮癌细胞，乳腺癌细胞，结肠直肠癌细胞，肺癌细胞，乳头状癌细胞，前列腺癌细胞，淋巴瘤细胞，结肠癌细胞，胰腺癌细胞，卵巢癌细胞，子宫颈癌细胞，中枢神经系统癌细胞，成骨肉瘤细胞，肾癌细胞，肝细胞癌细胞，膀胱癌细胞，胃癌细胞，头或颈鳞癌细胞，黑色素瘤细胞和白血病细胞。

本发明提供了在生物标本内抑制EGFR激酶活性的方法，此方法包括将本发明的化合物或组合物与生物标本接触。本发明所使用的术语“生物标本”是指活体外部的标本，包括但绝不限于，细胞培养或细胞提取；从哺乳动物或其提取物得到的活组织检查物质；血液，唾液，尿液，粪便，精液，眼泪，或其他活组织液体物质及其提取物。抑制生物标本中激酶活性，特别是EGFR激酶活性，可用于所属领域技术人员公知的多种用途。这样的用途包括，但绝不限于，输血法，器官移植，生物标本储藏和生物鉴定。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

本发明的化合物或其药物组合物可以应用于可植入的内科装置的包衣，如假体，人工瓣膜，人造血管，茎和导尿管。例如，脉管茎，已经被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再收缩)。然而，患者使用茎或其他可植入装置将会有血块形成或血小板激活的风险。这些不利的作用可以通过使用包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物预涂渍装置来阻止或减轻。

合适的包衣和可植入装置的包衣的一般制备方法在文献US 6,099,562；US 5,886,026；和US 5,304,121中有所描述，包衣是有代表性地生物相容的多聚体材料如水凝胶聚合体，聚甲基二硅醚，聚已酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯，及其混合物。包衣可以任选地更进一步地被合适的包衣所覆盖，如氟代二甲硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂类，或它们的组合，来表现组合物控制释放的特征。本发明的另一方面包括使用本发明的化合物涂敷的可植入装置。本发明的化合物也可以涂敷在可植入体内的医疗用具上，如珠状物，或与聚合物或其他分子混合来提供“药物储藏所”，因此与药物水溶液给药方式比较，允许药物释放有更长的时间期限。

一般合成过程

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IIIa)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC1₃，d⁶-DMSO，CD₃OD或d⁶-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH₃CN)在(含0.1％甲酸的H₂O)中的比例))，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。

化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。

下面简写词的使用贯穿本发明：

HPLC 高效液相色谱

H₂O 水

MeOH,CH₃OH 甲醇

CD₃OD 氘代甲醇

CH₃CN,MeCN 乙腈

DCM,CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CHCl₃ 氯仿，三氯甲烷

CDCl₃ 氘代氯仿

CDI N,N'-羰基二咪唑

DMSO 二甲基亚砜

DMF N,N-二甲基甲酰胺

PE 石油醚

EtOAc 乙酸乙酯

EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

HOBT 1-羟基苯并三唑

BOP 卡特缩合剂：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐

BnOH 苯甲醇

LiOH 氢氧化锂

NaH 氢化钠

LiOH 氢氧化锂

Na₂SO₄ 硫酸钠

K₂CO₃ 碳酸钾

HCl 氯化氢

THF 四氢呋喃

M mol/L摩尔/升

g 克

mg 毫克

mmol 毫摩尔

h 小时

L 升

mL,ml 毫升

r.t,RT 室温

Rt 保留时间

合成方法一：

目标化合物6可以通过合成方法一制备得到，其中R和R²具有如本发明所述的含义。化合物1经过氯代得到化合物2，化合物2在极性质子溶剂中(如乙醇或异丙醇等)发生亲核取代反应得到化合物3，化合物3的6位乙酰基水解得到化合物4，化合物4在碱(如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸铯等)的存在下与7-溴庚酸乙酯反应得到化合物5，化合物5在甲醇中被羟胺取代得到目标化合物6。

合成方法二：

目标化合物13可以通过合成方法二制备得到，其中m，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物7和化合物8在碱性条件下反应得到化合物9，化合物9脱保护得到化合物10，化合物10与(3R,4S)-2,5-氧代四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯反应得到化合物11，化合物11在LiOH(aq)中反应得到化合物12，化合物12与HNR³R⁴反应得到目标化合物13。

合成方法三：

目标化合物19可以通过合成方法三制备得到，其中m，t，X，X^a，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物14(化合物14的合成参照专利WO 2010/002845)和R²H反应得到化合物15，化合物15还原后得到化合物16，化合物16与化合物17反应得到化合物18，化合物18与HNR³R⁴反应得到目标化合物19。

合成方法四：

目标化合物22可以通过合成方法四制备得到，其中m，n，X，Y，R²，R³和R⁴具有如本发明所述的含义。化合物16与化合物20反应得到化合物21，化合物21与HNR³R⁴反应得到目标化合物22。

实施例

实施例1

(E)-N-羟基-7-((4-((4-苯乙烯基苯基)氨基)喹啉-6-基)氧基)庚酰胺

合成步骤1：(E)-4-((4-苯乙烯基苯基)氨基)喹啉-6-基乙酸酯

4-氯喹唑啉-6-基乙酸酯(5.0g,22.46mmol)和(E)-4-苯乙烯基苯(4.4g,22.53mmol)溶解在异丙醇(100mL)中，升温至90℃搅拌反应2.0h，冷却至20℃，析出黄色固体，过滤，滤饼真空干燥，得到5.5g黄色固体，产率64.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:382.2[M+1]⁺。

合成步骤2：(E)-4-((4-苯乙烯基苯基)氨基)喹唑啉-6-醇

(E)-4-((4-苯乙烯基苯基)氨基)喹啉-6-基乙酸酯(5.0g,5.24mmol)溶解在甲醇(70mL)中，用1M的氢氧化锂水溶液调反应液pH至10，继续25℃反应2.0h，冷却至0℃，1M的稀盐酸调反应液pH至6，有黄色固体析出，过滤，滤饼真空干燥，得到4.0g黄色固体，产率88.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:340.1[M+1]⁺。

合成步骤3：(E)-乙基-7-((4-((4-苯乙烯基苯基)氨基)喹啉-6-基)氧基)庚酸甲酯

(E)-4-((4-苯乙烯基苯基)氨基)喹唑啉-6-醇(3.9g,11.5mmol)，碳酸钾(3.2g,23.2mmol)和7-溴庚酸乙酯(2.8mL,12.6mmol)溶解在DMF(20mL)中，25℃搅拌反应8.0h，将反应液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(70mL×3)，合并有机相后，无水硫酸钠(10g)干燥，浓缩，剩余物经柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝30/1)得到2.0g黄色固体，收率：35.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:496.2[M+1]⁺。

合成步骤4：(E)-N-羟基-7-((4-((4-苯乙烯基苯基)氨基)喹啉-6-基)氧基)庚酰胺

(E)-乙基-7-((4-((4-苯乙烯基苯基)氨基)喹啉-6-基)氧基)庚酸甲酯(0.7g,1.4mmol)溶解在甲醇(10mL)中，25℃下将羟胺甲醇(7.0mL,7mmol)溶液加入，25℃搅拌反应2.0h，冰醋酸调反应液pH至6，有少许黄色固体析出，过滤，滤饼柱色谱分离纯化(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到0.15g黄色固体，产率22.1％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):1.28-1.32(m,2H),1.37-1.40(m,2H),1.45-1.51(m,2H),1.76-1.82(m,2H),1.89-1.95(m,2H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),6.85(d,J＝12.4Hz,2H),7.19-7.28(m,4H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.75(m,4H),8.23(s,1H),8.82(s,1H),10.37(s,1H),11.20(s,1H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:483.2[M+1]⁺。

实施例2

(E)-7-(7-甲氧基-4-(4-苯乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-氧基)庚酸

合成步骤1：4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯

4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(10.0g,42.6mmol)与三氯氧磷(9.8g,64mmol)，三乙胺(6.4g,64mmol)溶于甲苯(300mL)中，加热至85℃搅拌反应3.0h，冷却至25℃，水(50mL)洗甲苯层，无水硫酸钠(20g)干燥甲苯，减压干燥，得到浅黄色固体产物10.0g，收率：87.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:253.1[M+1]⁺。

合成步骤2：(E)-7-甲氧基-4-(4-苯乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙酸酯

4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(5g,19.7mmol)和(E)-4-苯乙烯基苯胺(7.6g,39.5mmol)溶于异丙醇(100mL)中，加热至70℃搅拌反应3.0h，冷却至25℃，有大量固体析出，过滤，用异丙醇(40mL)洗涤固体，减压干燥，得到7.0g白色固体，收率86.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:412.1[M+1]⁺。

合成步骤3：(E)-7-甲氧基-4-(4-苯乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-醇

将化合物(E)-7-甲氧基-4-(4-苯乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙酸酯(7.0g,17mmol)溶于甲醇(50mL)中，25℃下加入LiOH(2.3g,56mmol)，搅拌反应0.5h，浓盐酸调pH为7，有大量固体析出，过滤固体，水洗，减压干燥得到白色固体7.24g，产率93.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:370.1[M+1]⁺。

步骤4：(E)-乙基7-(7-甲氧基-4-(4-苯乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-氧基)庚酸酯

(E)-7-甲氧基-4-(4-苯乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-醇(2.24g,6mmol)与7-溴庚酸乙酯(1.56g,6.6mmol)，无水碳酸钾(2.15g,14.4mmol)溶于DMF(10mL)中，加热至50℃反应3.0h，反应结束，将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，无水硫酸钠(15g)干燥，浓缩液经柱色谱分离纯化(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体2.80g，收率88.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:526.1[M+1]⁺。

步骤5：(E)-7-(7-甲氧基-4-(4-苯乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-氧基)庚酸

(E)-乙基7-(7-甲氧基-4-(4-苯乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-氧基)庚酸酯(1.0g,1.9mmol)溶于甲醇(50mL)中，25℃下加入LiOH(0.263g,6.27mmol)，25℃下搅拌反应0.5h，浓盐酸调pH为7，有大量固体析出，过滤固体，水洗，减压干燥得到白色固体产物0.83g，产率87％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):1.30-1.32(m,2H),1.40-1.45(m,2H),1.46-1.50(m,2H),1.81-1.88(m,2H),1.95-2.01(m,2H),3.99(s,3H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),7.28(m,4H),7.37(t,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.72-7.79(m,4H),8.23(s,1H),8.81(s,1H),10.37(s,1H),11.20(s,1H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:498.0[M+1]⁺。

实施例3

(E)-N-羟基-7-(7-甲氧基-4-(4-苯乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-氧基)庚酰胺

(E)-乙基7-(7-甲氧基-4-(4-苯乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-氧基)庚酸酯(1.0g,1.9mmol；按照实施例2中合成步骤1、2、3和4合成得到)溶于甲醇(10mL)中，0℃下将3M羟胺的甲醇溶液(10mL,30mmol)加入，0℃下搅拌反应3.0h，醋酸调pH至5，析出白色固体，抽滤，滤饼用甲醇(3mL)洗涤，真空干燥得到白色固体产物0.43g，收率：45.7％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):1.29-1.35(m,2H),1.39-1.42(m,2H),1.46-1.50(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.85-1.90(m,2H),3.82(s,3H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),7.19-7.21(m,4H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.72(m,4H),8.19(s,1H),8.78(s,1H),10.21(s,1H),11.09(s,1H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:513.0[M+1]⁺。

实施例4

7-(4-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)庚酸

合成步骤1：4-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯

4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(5.0g,19.7mmol)和4-氨基苯基苯甲酮(7.6g,39.5mmol)溶于异丙醇(100mL)中，加热至70℃搅拌反应3.0h，冷却至25℃，有大量固体析出，过滤固体，减压干燥，得到7.0g白色固体，收率86.1％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:414.0[M+1]⁺。

合成步骤2：(4-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯基)苯甲酮

将化合物4-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(7.0g,17mmol)溶于甲醇(50mL)中，25℃下将LiOH(2.3g,56mmol)加入，25℃下搅拌反应0.5h，用浓盐酸调pH为7，有大量固体析出，过滤固体，用水(100mL)洗，减压干燥，得到白色固体7.24g，产率93.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:372.0[M+1]⁺。

合成步骤3：乙基7-(4-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)庚酸酯

(4-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯基)苯甲酮(2.24g,6mmol)与7-溴庚酸乙酯(1.56g,6.6mmol)，无水碳酸钾(2.15g,14.4mmol)溶于DMF中(10mL)，加热至50℃反应3.0h，反应结束，水洗，二氯甲烷萃取(70mL×3)，合并有机相后，无水硫酸钠(10g)干燥，浓缩，剩余物经柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝30/1)，得到黄色固体2.8g，收率88％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:528.0[M+1]⁺。

合成步骤4：7-(4-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)庚酸

乙基7-(4-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)庚酸酯(1.0g,1.9mmol)溶于甲醇(50mL)中，25℃下将LiOH(0.263g,6.27mmol)加入，25℃下搅拌反应0.5h，浓盐酸调pH为7，有大量固体析出，过滤固体，水(50mL)洗，减压干燥得到白色固体产物0.82g，产率83％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):1.15-1.29(m,2H),1.32-1.41(m,3H),1.79-1.81(m,3H),1.86-1.91(m,2H),3.79(s,3H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),7.29-7.31(m,4H),7.39(t,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.72-7.79(m,4H),8.18(s,1H),8.78(s,1H),10.21(s,1H),10.86(s,1H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:500.0[M+1]⁺。

实施例5

7-(4-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)-N-羟基庚酰胺

乙基7-(4-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)庚酸酯(1.0g,1.9mmol；按照实施例4中合成步骤1、2和3合成得到)溶于甲醇(10mL)中，0℃下，加入3M羟胺的甲醇溶液(10mL,30mmol)，0℃下搅拌反应3.0h，醋酸进行中和，析出白色固体，抽滤，用MeOH(10mL)洗涤，真空干燥得到白色固体产物0.44g，收率：43.2％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):1.45-1.49(m,2H),1.52-1.55(m,4H),1.79-1.82(m,2H),1.86-1.90(m,2H),4.00(s,3H),4.22(t,J＝5.6Hz,2H),7.39-7.41(m,4H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.72-7.74(m,4H),8.23(s,1H),8.82(s,1H),10.27(s,1H),11.09(s,1H)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:515.0[M+1]⁺。

实施例6

(2S,3S)-4-((2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基)-2,3-二羟基-4-氧代丁酸

合成步骤1：(2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(9.0g,30.9mmol)，碳酸钾(9.0g,65.2mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.4g,37.4mmol)溶解在DMF(80mL)中，升温至50℃反应3.0h，冷却至25℃，将反应液倒入水(200mL)中，二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠(20g)干燥，浓缩，剩余物经柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝40/1)，得到10.0g黄色固体，收率：74.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:435.2[M+1]⁺。

合成步骤2：6-(2-氨基乙氧基)-N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

(2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g,23.1mmol)溶解在无水甲醇(50mL)中，25℃下缓慢将氯化氢的乙酸乙酯溶液(30mL,90mmol)滴入，继续25℃搅拌反应1.0h，有白色固体析出，过滤，滤饼溶于甲醇(50mL)中，25℃下用1M的氢氧化锂水溶液调pH至10，有淡黄色固体析出，过滤，滤饼真空干燥，得到7.0g淡黄色固体，产率90.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:335.1[M+1]⁺。

合成步骤3：(2S,3S)-2,3-二乙酰氧基-4-((2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸

(3R,4S)-2,5-氧代四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯(8.0g,31.1mmol)溶解在无水四氢呋喃(80mL)中，0℃下将6-(2-氨基乙氧基)-N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(4.0g,11.97mmol)加入，继续保持此温度反应1.0h，淡黄色固体析出，过滤，滤饼经柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到3.0g黄色固体，收率：45.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:551.1[M+1]⁺。

合成步骤4：(2S,3S)-4-((2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基)-2,3-二羟基-4-氧代丁酸

(2S,3S)-2,3-二乙酰氧基-4-((2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸(0.5g,0.90mmol)溶解在无水甲醇(7mL)中，用0.5M氢氧化锂水溶液调pH至10，25℃搅拌反应2.0h，1M稀盐酸调反应液pH至5，有少许黄色固体析出，过滤，滤饼柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.1g黄色固体，产率23.8％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.68(br,1H),9.41(s,1H),8.47(s,lH),8.04(m,1H),7.90(d,1H),7.80(s,1H),7.37(t,1H),7.21(s,1H),7.18(d,1H),4.10(t,2H),3.98(s,3H),3.62(t,2H),3.17(s,1H),2.80(s,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z:466.1[M+1]⁺。

实施例7

(2S,3S)-N¹-(2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺

(2S,3S)-4-((2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基)-2,3-二羟基-4-氧代丁酸(0.5g,0.9mmol；按照实施例6中合成步骤1、2、3和4合成得到)、EDCI(0.52g,2.7mmol)和HOBT(0.37g,2.7mmol)溶解在DMF(15mL)中，室温搅拌反应1.0h，加入氨水(10mL)，继续室温搅拌反应10.0h，将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，剩余物用制备HPLC分离纯化，得到0.05g黄色固体，收率12.5％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.70(br,1H),9.41(s,1H),8.45(s,lH),8.07-8.00(m,1H),7.95(d,1H),7.85(s,1H),7.32(t,1H),7.21(s,1H),7.15(d,1H),4.12(t,2H),3.98(s,3H),3.68(t,2H),3.17(s,1H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:467.1[M+1]⁺。

实施例8

(2S,3S)-N¹-乙基-N⁴-(2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺

(2S,3S)-4-((2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基)-2,3-二羟基-4-氧代丁酸(0.5g,0.9mmol；按照实施例6中合成步骤1、2、3和4合成得到)、EDCI(0.52g,2.7mmol)和HOBT(0.37g,2.7mmol)溶解在DMF(15mL)中，25℃搅拌反应1.0h，加入乙胺(10mL)，继续25℃搅拌反应10.0h，将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠(10g)干燥，浓缩，剩余物制备HPLC分离纯化，得到150mg黄色固体，收率34.1％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.70(br,1H),9.41(s,1H),8.45(s,1H),8.07-8.00(m,1H),7.95(d,1H),7.85(s,1H),7.32(t,1H),7.21(s,1H),7.15(d,1H),4.12(t,2H),3.98(s,3H),3.68(t,2H),3.24(q,2H),3.17(s,1H),1.24(t,3H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:494.2[M+1]⁺。

实施例9

(2S,3S)-N¹-(2-氨基苯基)-N⁴-(2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺

合成步骤1：(2S,3S)-1-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)氨基)-4-((2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基)-1,4-二氧代丁烷-2,3-二基二乙酸酯

(2S,3S)-4-((2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基)-2,3-二羟基-4-氧代丁酸(0.5g,0.9mmol；按照实施例6中合成步骤1、2、3和4合成得到)、EDCI(0.52g,2.7mmol)和HOBT(0.37g,2.7mmol)溶解在DMF(15mL)中，室温搅拌反应1.0h，加入(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(10mL)，继续25℃搅拌反应10.0h，将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠(10g)干燥，浓缩，剩余物经柱色谱分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)得到0.3g黄色固体，收率：44.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:741.2[M+1]⁺。

合成步骤2：(2S,3S)-N¹-(2-氨基苯基)-N⁴-(2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺

(2S,3S)-1-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)氨基)-4-((2-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙基)氨基)-1,4-二氧代丁烷-2,3-二基二乙酸酯(0.3g,0.41mmol)溶解在甲醇(7mL)中，25℃下将的氯化氢乙酸乙酯溶液(3M,3mL)加入，室温搅拌反应2.0h，浓缩反应液，剩余物溶解在乙醇(10mL)中，用1M的氢氧化锂水溶液调pH至10，有少许黄色固体析出，过滤，滤饼制备HPLC分离纯化，得到100mg黄色固体，收率44.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:557.2[M+1]⁺。

实施例10

(E)-N¹-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N⁶-羟基己-2-烯二酰胺

合成步骤1：4-羟基丁酸苄酯

γ-丁内酯(17.2g,200mmol)和四丁基氢氧化铵(1.0M,200mL)溶解在水(200mL)中，加热至90℃搅拌反应7.0h。浓缩反应液，得到黄色油状物，油状物溶解在DMF(200mL)中，继续25℃搅拌反应12.0h，加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(300mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠(50g)干燥。浓缩，剩余物经柱分离纯化(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝100/1)得到4-羟基丁酸苄酯19.5g，产率50.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.32-7.24(m,5H),5.06(s,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),1.84(q,J＝7.4Hz,2H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:195.1[M+1]⁺。

合成步骤2：4-氧代丁酸苄酯

4-羟基丁酸苄酯(10.0g,51.5mmol)，溶解在二氯甲烷(200mL)中，25℃下将戴斯马丁氧化剂(24.1g,56.7mmol)分批加入，继续25℃搅拌反应2.0h，加入水(100mL)，过滤，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠(30g)干燥。浓缩，剩余物经柱分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到4-氧代丁苄酯3.5g，产率35.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:193.1[M+1]⁺。

合成步骤3：二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2氧代乙基)膦

2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(4.7g,23.55mmol)和CDI(3.9g,23.55mmol)溶解在DMF(60mL)中，25℃下搅拌反应1.0h，N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(5.0g,15.7mmol)分批加入，继续25℃搅拌反应2.0h，加入冰水(10mL)淬灭反应后，将反应液倒入水(200mL)中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)打浆纯化，干燥得到4.0g黄色固体，产率54.6％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:497.1[M+1]⁺。

合成步骤4：(E)-苄基6-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-6-氧代己-4-烯酸甲酯

二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)膦(1.0g,2.0mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，冷却至-78℃，加入60％的氢化钠(0.1g,2.4mmol)，继续保持此温度反应0.5h，加入4-氧代丁酸苄酯(0.65g,3.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，升温至-30℃反应1.0h，升温至25℃搅拌12.0h，加入冰水(1mL)淬灭反应，浓缩反应液，剩余物溶解在二氯甲烷(200mL)和水(100mL)中，分出有机层，无水硫酸钠(10g)干燥。浓缩，剩余物经柱分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)得到1.0g黄色固体，产率93.4％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:535.1[M+1]⁺。

合成步骤5：(E)-6-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-6-氧代己-4-烯酸

(E)-苄基6-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-6-氧代己-4-烯酸甲酯(1.0g,1.87mmol)溶解在甲醇(10mL)中，用1.0M的氢氧化锂水溶液调pH至10，25℃搅拌反应2.0h，1M的稀盐酸调pH至5，有黄色固体析出，过滤，滤饼用甲醇(3mL)打浆纯化，得到0.7g黄色固体，产率84.3％。MS(ESI,pos.ion)m/z:445.1[M+1]⁺。

合成步骤6：(E)-N¹-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N⁶-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)己-2-烯酰胺

(E)-6-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-6-氧代己-4-烯酸(0.5g,1.12mmol)、BOP(0.55g,1.23mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.15g,1.23mmol)和二异丙基乙胺(0.52mL,2.80mmol)溶解在DMF(10mL)中，25℃下搅拌反应7.0h，将反应液倒入水(100mL)中，水层用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠(7g)干燥。浓缩，剩余物经柱分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)得到0.4g黄色固体，产率49.2％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:544.1[M+1]⁺。

合成步骤7：(E)-N¹-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N⁶-羟基己-2-烯二酰胺

(E)-N¹-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N⁶-((四氢-2H-吡喃-2-基氧)己-2-烯酰胺(0.5g,0.92mmol)溶解在甲醇(7mL)中，25℃下用浓盐酸调pH至1.0，25℃下搅拌反应3.0h，用饱和碳酸钾水溶液调pH至7.0，有黄色固体析出，过滤，滤饼用甲醇(7mL)打浆纯化，得到0.2g黄色固体，产率71.4％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):10.60(s,1H),9.35(s,1H),8.90(s,1H),8.08(dd,J＝6.6Hz,2.4Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.58(s,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),6.75-6.65(m,1H),6.63(d,J＝16.2Hz,1H),4.10(s,3H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),2.26(t,J＝4.4Hz,2H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:460.1[M+1]⁺。

实施例11

(E)-N⁶-(2-氨基苯基)-N¹-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)己-2-烯二酰胺

合成步骤1：(E)-(2-(6-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-6-氧代己-4-烯酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

(E)-6-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-6-氧代己-4-烯酸(0.5g,1.12mmol；按照实施例10中合成步骤1、2、3、4和5合成得到)、EDCI(0.65g,3.36mmol)和HOBT(0.46g,3.36mmol)溶解在DMF(10mL)中，25℃下搅拌反应0.5h，加入(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.36g,1.68mmol)，25℃下搅拌反应12.0h，将反应液倒入水(100mL)中，水层用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠(10g)干燥。浓缩，剩余物经柱分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)得到0.3g黄色固体，产率43.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:635.2[M+1]⁺。

合成步骤2：(E)-N⁶-(2-氨基苯基)-N¹-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)己-2-烯二酰胺

(E)-(2-(6-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-6-氧代己-4-烯酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.47mmol)溶解在甲醇(5mL)中，25℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1M,10mL)，在25℃下搅拌反应2.0h，有白色固体析出，过滤，干燥得到0.1g黄色固体，产率35.1％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.57(s,1H),9.50(s,1H),8.86(s,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(s,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.71-7.60(m,1H),7.65(d,J＝4.2Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.24(s,1H),7.20(s,1H),6.85-6.80(m,1H),6.60-6.57(d,J＝12.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.68(t,J＝6.2Hz,4H)；MS(ESI,pos.ion)m/z:535.1[M+1]⁺。

通过实施例5的类似合成方法，制备得到表1所示的化合物：

表1化合物的结构与MS数据

采用合适的原料，通过合成方法三，制备得到表2所示的化合物：

表2化合物的结构与MS数据

采用合适的原料，通过合成方法四，制备得到表3所示的化合物：

表3化合物的结构与MS数据

实施例16本发明化合物的体外酶学抑制活性

本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。

实验方法：

下述实验中缩写所代表的含义如下：

HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；

Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚；

DTT：二硫苏糖醇；

EDTA：乙二胺四乙酸(购自Sigma)

EGFR：人表皮生长因子受体(购自Sigma)

HER2：人表皮生长因子受体2(购自Carna)

EGFR T790M：人表皮生长因子受体T790M突变体(购自Invitrogen)

Peptide FAM-P22：荧光素标记肽22(购自GL Biochem)

ATP：三磷酸酸腺苷(购自Sigma)

DMSO：二甲基亚砜(购自Sigma)

96-well plate(购自Corning)

384-well plate(购自Corning)

Staurosporine：星孢菌素(购自Sigma)

Coating Reagent#3：#3被膜剂

1.1×激酶缓冲液及终止实验缓冲液配制：

(1)1×不含MnCl₂激酶缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5,0.0015％Brij-35,10mM MgCl₂,2mM DTT)；

(2)终止实验缓冲液(100mM HEPES,pH 7.5,0.015％Brij-35,0.2％Coating Reagent#3,50mM EDTA)。

2.测试激酶的化合物准备：化合物连续稀释

(1)采用100％DMSO将化合物稀释到最高终浓度的50倍。将100μL该浓度的化合物溶液转移至96孔板的每一孔。

(2)按20μL原溶液用60μL DMSO稀释的比例依次稀释化合物10个浓度。

(3)将100μL 100％DMSO溶液加入到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照。

(4)准备一张中间板，分别将10μL各浓度化合物从原板中转移到中间板，并加入90μL 1×激酶缓冲液，振荡混匀10分钟。

(5)准备实验板：从96孔板的中间板中对应孔转移5μL化合物溶液到对应的384孔板中。

3.激酶反应

(1)准备2.5×酶溶液：将酶加入1×激酶缓冲液中。

(2)准备2.5×肽溶液：将荧光素标记肽和ATP加入1×激酶缓冲液中。

(3)将10μL 2.5×酶溶液加入到含有5μL DMSO含量为10％的化合物溶液的384孔实验板中，室温孵育10分钟。

(4)将10μL 2.5×肽溶液加入384孔实验板中。

(5)激酶反应及终止：28℃孵育相应的时间，加入25μL终止缓冲液终止反应。

4.数据测量

读取数据并收集。

5.曲线拟合

(1)拷贝并转换测量的数据

(2)转换为抑制率

抑制率＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)*100；

“最大值”为DMSO对照值；“最小值”为无激酶对照孔数值。

(3)将数据输入相应分析软件Xlfit得出IC₅₀值。

实验结果如下：

表4本发明化合物的体外酶学抑制活性

6.实验结论：

表4数据显示，本发明化合物对HER-2激酶有较强的抑制作用，是一类具有较强蛋白酶抑制活性的氨基喹唑啉类化合物,实施例6-11为本发明化合物中的典型代表，这使得由其推知其他结构相似的化合物的活性成为可能。

对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本发明中。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

R¹为OH或NHOH；

各R^c独立地为H或烷基；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

各m独立地为1，2，3，4或5；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氨基，C_1-6烷硫基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_3-8环烷基，C_2-10杂环基，C_6-10芳基氧基，C_1-9杂芳基氧基，C_6-10芳基C_1-6烷氧基，C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基，C_6-10芳基C_2-6烯基，C_1-9杂芳基C_2-6烯基，C_6-10芳基羰基，C_1-9杂芳基羰基，C_6-10芳基磺酰基或C_1-9杂芳基磺酰基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-3烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷氨基，C_6-10芳基氧基，C_1-9杂芳基氧基，C_6-10芳基C_1-3烷氧基，C_1-9杂芳基C_1-3烷氧基，C_6-10芳基C_2-4烯基，C_1-9杂芳基C_2-4烯基，C_6-10芳基羰基，C_1-9杂芳基羰基，C_6-10芳基磺酰基或C_1-9杂芳基磺酰基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，乙烯基，丙烯基，乙炔基，苯氧基，吡啶氧基，苄氧基，苯乙烯基，苯基丙烯基，苯甲酰基或苯磺酰基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中L为-(CR^aR^b)_k-，-(CR^aR^b)_m-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_m-或-(CR^aR^b)_k-(C≡C)-(CR^aR^b)_k-；且-(CR^aR^b)_k-，-(CR^aR^b)_m-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_m-或-(CR^aR^b)_k-(C≡C)-(CR^aR^b)_k-中的一个或多个-CR^aR^b-可被-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)₂-，-N(R^c)-或-C(＝O)-所替换；

各R^c独立地为H或C_1-3烷基；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

各m独立地为1，2，3，4或5。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中L为-(CH₂)_k-，且-(CH₂)_k-中的一个或多个-CH₂-可被-O-，-NH-或-C(＝O)-所替换；

k为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代的C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_1-3烷氨基或C_1-3烷硫基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。

9.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：

或它的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药。

10.一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^c独立地为H或烷基；

各m独立地为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

各n独立地为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H或烷基；

11.根据权利要求10所述的化合物，其中A为-X-(CR^aR^b)_m-X^a-(CR^aR^b)_t-C(＝O)R^x，-X-(CR^aR^b)_m-Y-(CR^aR^b)_n-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_n-C(＝O)R^x或-X-(CR^aR^b)_m-Y-(CR^aR^b)_n-(C≡C)-(CR^aR^b)_n-C(＝O)R^x；

X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^c独立地为H或C_1-6烷基；

各m独立地为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

各n独立地为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H或C_1-6烷基；

12.根据权利要求11所述的化合物，其中A为-X-(CR^aR^b)_m-X^a-(CR^aR^b)_t-C(＝O)R^x，-X-(CR^aR^b)_m-Y-(CR^aR^b)_n-(CH＝CH)-(CR^aR^b)_n-C(＝O)R^x或-X-(CR^aR^b)_m-Y-(CR^aR^b)_n-(C≡C)-(CR^aR^b)_n-C(＝O)R^x；

X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；

各m独立地为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

各n独立地为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H或C_1-4烷基；

各R⁴独立地为H，OH，C_1-4烷基或C_6-10芳基。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中A为-O-(CH₂)₂-X^a-(CR^aR^b)_t-C(＝O)R^x或-O-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-(CH＝CH)-C(＝O)R^x；

其中X^a为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；

Y为一个键，-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

m为1，2，3，4或5；

t为2，3，4，5或6；

n为0，1，2，3，4或5；

各R^x独立地为OH或-NR³R⁴；

其中各R³独立地为H，甲基，乙基或丙基；

各R⁴独立地为H，OH，甲基，乙基，丙基，丁基或苯基。

14.根据权利要求10所述的化合物，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代的C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_1-3烷氨基或C_1-3烷硫基。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。

16.根据权利要求10所述的化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

17.根据权利要求10或权利要求16所述的化合物，其中X^a为-O-或-C(＝O)-NH-；

t为2，3，4，5或6；

R^x为OH或-NR³R⁴；

其中R³为H，甲基，乙基或丙基；

18.根据权利要求10所述的化合物，其为如式(IIb)所示的化合物或式(IIb)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

19.根据权利要求10或权利要求18所述的化合物，其中Y为一个键或-O-；

n为0，1，2，3，4或5；

R^x为OH或-NR³R⁴；

其中R³为H，甲基，乙基或丙基；

20.根据权利要求10所述的化合物，包含以下其中之一的结构：

21.一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

其中：

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-N(R^c)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^c独立地为H或烷基；

各f独立地为1，2，3或5；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或烷基；

22.根据权利要求21所述的化合物，其中R^y为-(CR^aR^b)_f-Y-(CR^aR^b)_f-COOH，-C(＝O)-(CR^aR^b)_k-COOH，-C(＝O)-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_f-COOH，-(CR^aR^b)_k-C(＝O)-NR³R⁴，-(CR^aR^b)_f-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_f-C(＝O)-NR³R⁴，-C(＝O)-(CR^aR^b)_f-X-(CR^aR^b)_f-C(＝O)-NR³R⁴或-C(＝O)-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_g-C(＝O)-NR³R⁴；

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-N(R^c)-或-C(＝O)-N(R^c)-；

各R^c独立地为H或C_1-3烷基；

各f独立地为1，2，3或5；

各k独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或C_1-6烷基；

23.根据权利要求22所述的化合物，其中R^y为-C(＝O)-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_f-COOH，-(CR^aR^b)_f-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_f-C(＝O)-NR³R⁴，-C(＝O)-(CR^aR^b)_f-X-(CR^aR^b)_f-C(＝O)-NR³R⁴或-C(＝O)-(CR⁵＝CR⁶)-(CR^aR^b)_g-C(＝O)-NR³R⁴；

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

各f独立地为1，2，3或5；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或C_1-3烷基；

24.根据权利要求23所述的化合物，其中R^y为-C(＝O)-(CH＝CH)-(CH₂)_f-COOH，-(CH₂)_f-(CH＝CH)-(CH₂)_f-C(＝O)-NR³R⁴，-C(＝O)-(CH₂)_f-X-(CH₂)_f-C(＝O)-NR³R⁴或-C(＝O)-(CH＝CH)-(CH₂)_g-C(＝O)-NR³R⁴；

X为-O-，-S-，-S(＝O)₂-，-C(＝O)-，-NH-或-C(＝O)-NH-；

各f独立地为1，2，3或5；

g为2，3，5或6；

各R³独立地为H或C_1-3烷基；各R⁴独立地为H，OH，C_1-3烷基或苯基。

25.根据权利要求21所述的化合物，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，羟基取代的C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_1-3烷氨基或C_1-3烷硫基。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。

27.根据权利要求21所述的化合物，其为如式(IIIa)所示的化合物或式(IIIa)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：

28.根据权利要求21或权利要求27所述的化合物，其中R²为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO₂，NH₂，COOH，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基；

R³为H或C_1-3烷基；R⁴为H，OH，C_1-3烷基，苯基，卤代苯基，羟基取代的苯基或氨基取代的苯基；

g为2，3，5或6。

29.根据权利要求21所述的化合物，包含以下其中之一的结构：

30.一种药物组合物包含权利要求1，10或21任意一项所述的化合物。

31.根据权利要求30所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物中的至少一种。

32.根据权利要求30所述的药物组合物，进一步包含附加治疗剂，这些附加治疗剂优选为化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗非小细胞癌及表皮癌的药物或它们的组合。

33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，链脲佐菌素(streptozocin)，顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)，甲地孕酮(megestrol)，强的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素α(interferon alfa)，亚叶酸钙(leucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，尼罗替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipilimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，或它们的组合。

34.一种使用权利要求1，10或21任意一项所述的化合物或权利要求30-33任意一项所述的药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药品的用途。

35.根据权利要求34所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，头颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。

36.一种使用权利要求1，10或21任意一项所述的化合物或权利要求30-33任意一项所述的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性或组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的药品的用途，所述用途包含使用权利要求1，10或21任意一项所述化合物或使用权利要求30-33任意一项所述的药物组合物与所述的生物标本接触。

37.根据权利要求36所述的用途，其中，所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。

38.根据权利要求37所述的用途，其中，所述受体酪氨酸激酶为EGFR和HER-2。