CN104650049A - 取代的吡啶化合物及其使用方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的取代吡啶类化合物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，用于调节蛋白激酶的活性，并调节细胞间或细胞内的信号响应。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类高增殖性疾病的方法。

Description

取代的吡啶化合物及其使用方法和用途
发明领域
本发明属于药物领域并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为蛋白激酶抑制剂的取代吡啶化合物。
发明背景
蛋白激酶，作为细胞功能的重要调节剂，是基因家族中数量最大、功能最广的成员之一。它们通过对底物蛋白增加磷酸基团，调节多种蛋白的活性、位置和整体功能，并参与编排许多细胞进程。激酶在信号传导和复杂功能的协作中，如：细胞周期，占有非常突出的位置。518种人类蛋白激酶中，有478种由于催化域序列相近，被归入一个超家族，根据增长序列的相似度和生化活性，它们又可以分成不同的组、家族或亚家族。
其中所述激酶部分列表包括abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。
受体酪氨酸激酶是一种类型丰富的跨膜蛋白，可以作为细胞因子、生长因子、激素和其他信号分子的受体。受体酪氨酸激酶表达于多种类型的细胞中，在各种细胞进程中扮演重要角色，包括细胞生长、分化和血管生成。激酶的激活始于胞外区域与配体结合，继而引起构象变化，导致受体二聚化，二聚的受体之间相互磷酸化，随后自磷酸化催化区域外的酪氨酸残基。这种自磷酸化既能稳定活化受体的构象，又能在细胞内信号传导的蛋白中建立磷酸化堆积点。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在许多人类实体瘤和恶性血液病中是高活性的(通过受体激活突变，基因放大，生长因子活化等途径)。RTK的加速激活对各种致瘤因素都有促进作用，如增生、存活、侵入、转移和血管生成，因此，抑制受体酪氨酸激酶的活性被认为是癌症治疗的有效方案(Sharma et al.,“Receptor tyrosine kinase inhibitors as potent weapons in war against cancers”,Curr.Pharm.Des.,2009,15,758)。
受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)，属于胰岛素受体超家族，与多种人体肿瘤的产生有关。事实上，已初步确认ALK以组成性激活和致癌基因融合的形式存在，以存在于间变性大细胞淋巴瘤(非霍金森淋巴瘤的一种独立类型)中的核磷蛋白(NPM)-ALK-最为常见(Morris et al.,“Fusion of a kinase gene,ALK,to a nucleolar protein gene,NPM,in non-Hodgkin's lymphoma”,Science,1994,263,1281)。
此外，人们还在炎症性肌纤维母细胞瘤(IMTs)中发现了ALK融合基因，而在食管鳞状细胞癌的亚种中，也发现了ALK融合基因——TPM4-ALK。研究显示，家族型和发散性神经母细胞瘤中，都存在多种ALK基因的突变。这种存在于神经母细胞瘤细胞中的突变可引起组成型ALK磷酸化和机能衰退。相反的，使用sRNA和小分子ALK抑制剂可以抑制细胞株的快速增长(Palmer et al.,“Anaplastic lymphomakinase:signalling in development and disease”,Biochem.J.,2009,420,345)。
最近几年，人们证实在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中，存在由部分棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因和ALK基因组成的融合基因的多种亚型。大约有3-7％的NSCLC患者被检出EML4-ALK融合基因转录物。体内和体外的试验证实，EML4-ALK融合基因蛋白具有致癌转化活性，对人类罹患NSCLC有重要影响(Soda et al.,“Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-celllung cancer”,Nature,2007,448,561)。
ALK的融合基因显示出明显的致癌性，它异常的酪氨酸激酶活性能加强细胞增殖和存活，导致细胞骨架重排，使细胞形状发生变化。致癌的ALK信号转导过程中，ALK与下游分子相互作用，然后激活细胞内信号通路，与大多数正常和致癌的酪氨酸激酶一样，ALK融合基因可以激活多种不同的通路，这些通路紧密相连，相互重合，最后形成一个复杂的信号转导网络。据文献报道，最相关，且研究较为清楚的通路有三条：Ras-ERK(细胞外信号调节激酶)通路，JAK3(Janus激酶3)-STAT3通路和PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt通路。这三条通路中的许多位点可以介导ALK的活化作用。总之，JAK3-STAT3通路和PI3K-Akt通路对细胞存活和表型改变起着至关重要的作用(Chiarle et al.,“The anaplastic lymphomakinase in the pathogenesis of cancer”,Nat.Rev.Cancer,2008,8,11；Barreca et al.,“Anaplastic lymphoma kinase(ALK)in human cancer”,J.Mol.Endocrinol.,2011,47,R11)。
完整、正常的ALK受体与其他恶性肿瘤疾病的产生也存在关联，比如，胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳癌，等等。在一项人类癌症细胞株的收集调研中，Dirks等人证实，在神经系统细胞株和大部分外胚层实体癌症细胞株中存在ALK转录物的表达，这些细胞株包括视网膜母细胞瘤，黑素瘤和乳癌(Dirkset al.,“Cancer’s source in the peripheral nervous system”,Nat.Med.,2008,14,373)。
c-Met，即肝细胞生长因子受体(HGFR)，其主要的作用点是在内皮细胞，并已证实其在内皮细胞，肌原细胞，造血细胞和运动神经元内均有表达。c-Met天然的配体为肝细胞生长因子(HGF)，其为一个多功能生长因子，即分散因子(SF)。在胎儿和成人中，激活c-Met可促进某些形态的形成，譬如，侵袭性生长将会导致细胞的快速生长，细胞间的分裂，和细胞向其周围迁移(Peschard et al.,“From Tpr-Metto Met,tumorigenesis and tubes”,Oncogene,2007,26,1276；Stellrecht et al.,“Met Receptor Tyrosine Kinase as aTherapeutic Anticancer Target”,Cancer Letter,2009,280,1)。
广泛存在的人类恶性肿瘤存在持久的c-Met刺激、过表达或变异，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性胶质瘤、前列腺癌等。c-Met同样牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化。通过肿瘤间质的相互作用，包括HGF/c-Met途径，使这些癌细胞的侵袭性生长速度彻底提高了。因此，大量证据显示c-Me信号响应与一些癌症疾病的发展速度有关，并提高了其在与以c-Met为主要靶点的癌症药物开发中的角色地位(Migliore et al.,“Molecular cancer therapy:can our expectation be MET”,Eur.J.Cancer,2008,44,641；Benedetta et al.,“Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer”,Clin.Cancer Res.,2006,12,3657).Agents targeting c-Met signaling pathway are now under clinical investigation(Joseph et al.,“NovelTherapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cancer”,Clin.Cancer Res.,2009,15,2207；Paolo et al.,“Drug development of MET inhibitors:targeting oncogene addiction and expedience”,Nat.Rev.Drug Discovery,2008,7,504)。
临床上，已经有许多治疗癌症的ALK和/或c-Met抑制剂，如：克卓替尼(Crizotinib)，一种小分子ATP竞争性ALK抑制剂，同时，也可作用于c-Met受体酪氨酸激酶。2008年8月26日，美国FDA批准克卓替尼(商品名代号PF-02341066)用于治疗局部晚期或转移性的，存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌。ALK(EML4-ALK)基因的重排，导致细胞突变，促进了肺癌细胞的恶性表型。因此，抑制突变的激酶ALK对于治疗癌症是有效的。
克卓替尼需每日服用2次，每次250mg。口服单剂量后，克卓替尼平均在4-6小时到达吸收的峰值浓度，保持250mg bid.的剂量，15天后到达稳定状态，平均累积率为4.8(FDA-Approved PatientLabeling,Pfizer Inc.February 2012)。
与其他靶点治疗药物一样，ALK阳性非小细胞肺癌患者使用克卓替尼后，仍会复发。可见，获得性耐药是靶点治疗(如，克卓替尼)中的瓶颈，它直接影响到病人使用药物后的效果(Alice et al.,Nat.Rev.Drug Discovery,2011,10,897)。
因此，对增殖性疾病——原发癌，转移癌等，仍需要有效的治疗，尤其是有效的靶向治疗，例如，有效的酪氨酸激酶抑制剂，包括双靶点抑制剂(ALK和/或c-Met抑制剂)，选择性抑制剂等。这些抑制剂的药效，口服生物利用度都需要进一步提高，进而得到更好的给药方案，例如每日只需口服一次。
本发明提供了一些通过抑制ALK和/或c-Met来治疗癌症，被认为具备临床实用性的新化合物。相比现有的ALK和/或c-Met抑制剂，本发明的优选化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒理特性。
发明摘要
本发明涉及新的取代吡啶化合物和治疗细胞增殖性疾病的方法。本发明的化合物对蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物可以抑制像ALK(包括ALK融合基因，如：EML4-ALK，NPM-ALK等)，或c-Met受体(肝细胞生长因子受体)信号响应。相应地，本发明还提供了一些新的蛋白酪氨酸激酶受体信号响应的抑制剂，如ALK受体信号响应或c-Met受体信号响应。
特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效地作为酪氨酸激酶受体，如ALK或c-Met的抑制剂。
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：
其中：各R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y和W具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案，各R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地为H，D或F；
各X和Y独立地为C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述各C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-NO2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-SRa，-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-ORa，-(C1-4亚烷基)-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-CN，-C(＝O)NRaRb和C6-10芳基的取代基所取代；并且X不为2,6-二氯-3-氟苯基，Y不为吡唑基；
W为C3-8环烷基，-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)，C3-7杂环基或-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)，其中，所述各C3-8环烷基，-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)，C3-7杂环基和-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)任选地被1，2，3，4或5个独立选自D，F，N3，-CN，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-ORa，-(C1-4亚烷基)-NRaRb和-(C1-4亚烷基)-CN的取代基所取代；并且W不为和
各Ra和Rb独立地为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，-(C1-4亚烷基)-(C3-6环烷基)，C2-6杂环基，-(C1-4亚烷基)-(C2-6杂环基)，C6-10芳基，-(C1-4亚烷基)-(C6-10芳基)，5-10个原子组成的杂芳基或-(C1-4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)，或Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环，其中，上述取代基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，N3，-CN，-OH，-NH2，烷氧基和烷基氨基的取代基所取代；
条件是式(I)所示结构的化合物不为5-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-5'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺。
在另外一些实施方案，各R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地为H或D。
在另外一些实施方案，X为任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，Br，C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基所取代的苯基；并且X不为2,6-二氯-3-氟苯基。
在另外一些实施方案，Y为苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述各苯基和5-6个原子组成的杂芳基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基所取代；并且Y不为吡唑基。
在另外一些实施方案，W为C3-7杂环基或-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)，其中，所述各C3-7杂环基和-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，-ORa，-NRaRb，-(C1-3亚烷基)-ORa，-(C1-3亚烷基)-NRaRb和-(C1-3亚烷基)-CN的取代基所取代；并且W不为
在另外一些实施方案，各Ra和Rb独立地为H，C1-3烷基，C3-6环烷基或-(C1-3亚烷基)-(C3-6环烷基)，或Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中，上述取代基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，-OH和-NH2的取代基所取代。
在另外一些实施方案，X为任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl和-CF3的取代基所取代的苯基；并且X不为2,6-二氯-3-氟苯基。
在另外一些实施方案，Y为任选地被1，2或3个独立选自D和F的取代基所取代的5-6个原子组成的杂芳基；并且Y不为吡唑基。
在另外一些实施方案，W为C3-7杂环基或-(C1-2亚烷基)-(C3-7杂环基)，其中，所述各C3-7杂环基和-(C1-2亚烷基)-(C3-7杂环基)任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，-ORa，-NRaRb，-(C1-2亚烷基)-ORa，C1-2烷基和C1-2卤代烷基的取代基所取代；并且W不为
在另外一些实施方案，各Ra和Rb独立地为H或C1-3烷基，或Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环，其中，上述取代基任选地被1，2，3或4个独立选自D和F的取代基所取代。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明化合物，和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
在一些实施方案，本发明所述的药物组合物，更进一步地包含治疗剂，这些治疗剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物或它们的组合。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所涉及的治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，链脲佐菌素(streptozocin)，顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelinanalogues)，甲地孕酮(megestrol)，强的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素α(interferon alfa)，亚叶酸钙(leucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，尼罗替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipilimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，或它们的组合。
另一方面，可以使用本发明化合物或药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药品的用途。
在一些实施方案，本发明所述的增殖性疾病是转移癌；结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，头颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病；动脉粥样硬化或肺纤维化。
另一方面，本发明涉及使用本发明化合物或药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途。
在其中一些实施方案，本发明所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。在另外一些实施方案，本发明所述受体酪氨酸激酶为ALK，c-Met，或它们的组合。
另一方面，本发明提供一些药物组合物，其包含本发明作为酪氨酸激酶受体抑制剂的化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体、赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。在一些实施方案中，本发明所提供药物组合物包含可作为ALK受体信号响应，c-Met受体信号响应，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。在另外一些实施方案中，本发明药物组合物更进一步地包含附加治疗剂。
另一方面，本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，该方法包含本发明化合物或其药物组合物与所述激酶接触。在一些实施方案中，本发明涉及抑制ALK受体信号响应，c-Met受体信号响应的方法，该方法包含本发明化合物或其药物组合物与所述受体接触。另外一些实施方案是，在细胞或多细胞生物体中抑制蛋白激酶受体活性，特别是抑制ALK或c-Met受体信号响应的活性。根据本发明所述的方法，该方法包含使用本发明化合物或其药物组合物对所述多细胞生物体进行给药。在一些实施方案，所述多细胞生物体是指哺乳动物。在另外一些实施方案，所述多细胞生物体是指人类。在一些实施方案，本发明所述方法更进一步地包含附加治疗剂与所述激酶接触。
另一方面，本发明涉及一种抑制细胞增殖活性的方法，所述方法包含使用本发明化合物或其药物组合物能抑制增殖的有效治疗量与细胞接触。在一些实施方案，本发明所述方法更进一步地包含附加治疗剂与细胞接触。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者细胞增殖性疾病的方法，所述方法包含使用本发明化合物或其药物组合物的有效治疗量对患者进行给药。在一些实施方案，本发明所述方法更进一步包含附加治疗剂的给药。
另一方面，本发明涉及一种抑制患者肿瘤生长的方法，所述方法包含使用本发明化合物或其药物组合物的有效治疗量对患者进行给药。在一些实施方案，本发明所述方法更进一步地包含附加治疗剂的给药。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
应进一步领会到，本发明的某些特征，为了清楚起见，在不同的实施方案的上下文中进行了描述，但还可以在单个实施方案中组合地提供。相反地，为了简便起见，在单个实施方案中描述的本发明的多个特征还可以单独地提供或以任何适当的子组合提供。
除非另外指出，本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属技术领域技术人员的常规理解具有相同的含义，除非另外指出，在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入本发明。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象也是指灵长类动物(例如人，男女不限)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另外其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案，“患者”是指人。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，18O，31P，32P，36S，18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。
本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of ChemicalTerms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel,E.and Wilen,S.，“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
除非另外指出，本发明描述的结构还表示包括此结构的所有异构体(如，对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。
除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋体或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
可以根据组分的物理化学差异将所得的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备(如，Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,S.H.Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
本发明所使用的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例，如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,WileyInterscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明所使用的“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts indetail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含OH基团，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and ClinicalApplications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphatesand Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，D，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-NO2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-ORa，-SRa，-NRaRb，-(C1- 4亚烷基)-ORa，-(C1-4亚烷基)-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-CN，-C(＝O)NRaRb，C6-10芳基，5-10个原子的杂芳基，其中，Ra和Rb具有如本发明所述的定义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本发明中的不同地方，本发明的化合物的取代基按组或范围公开。具体地，本发明包括这种组和范围的成员的所有的个体子组合。例如，术语“C1-6烷基”明确表示分别地公开了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的不同地方，描述了连接取代基。当结构明显需要连接基团时，针对此基团列出的马库什(Markush)变量应理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团，且此马库什(Markush)基团定义列出变量“烷基”或“芳基”，则应该了解“烷基”或“芳基”分别代表连接基团亚烷基或亚芳基。
本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”，表示直链(非支链)或支链，取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明，脂肪族基团含1-20个碳原子。其中一些实施例是，脂肪族基团含1-10个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含1-8个碳原子。另外一些实施例是，脂肪族基团含1-6个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含1-4个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含1-3个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含1-2个碳原子。合适的脂肪族基团包括，但不限于，直链或支链，取代或非取代的烷基，烯基，或炔基。例如，C1-6脂肪族基团，包括非支链或支链，非取代或合适取代的C1-6烷基，C2-6烯基，或C2-6炔基。这样的实例包括，但并不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，乙烯，丙烯，丁烯，2-丁烯，乙炔，丙炔，丁炔，2-丁炔，等等，其中所述脂肪族基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链一价碳氢化合物原子团。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含1-3个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含1-2个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，i-propyl，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，n-butyl，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，i-butyl，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，s-butyl，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，t-butyl，-C(CH3)3)，正戊基(n-pentyl，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
本发明使用的术语“亚烷基”，表示从直链或支链饱和碳氢化合物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子，其中一些实施例是，亚烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-3个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-2个碳原子。亚烷基基团的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。其中所述亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“链烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，包括基团有“反”“正”或“E”“Z”的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。其中所述链烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中烃基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
术语“卤代烷基”，“卤代链烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，链烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基等。
术语“碳环”、“碳环基”或“环状脂肪族”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，非芳香族的，饱和或部分不饱和的，含有3-12个碳原子，或3-10个碳原子，或3-8个碳原子，或3-6个碳原子的单环，双环和三环体系。双环体系包括螺双环和稠合双环。合适的碳环基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。
术语“环烷基”是指一价或多价，饱和的，含3-12个碳原子的单环，双环或三环体系，且有一个或多个连接点连接到分子的其余部分。其双环或三环体系包含稠环、桥环和螺环体系。其中一些实施例是含3-8个碳原子的环体系，另外一些实施例是含3-6个碳原子的环体系，另外一些实施例是含5-6个碳原子的环体系，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基和环烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，环烷基亚烷基基团是指“较低级的环烷基亚烷基”基团，即环烷基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-3的烷基基团上。另外一些实施例是，环烷基基团连接到C1-2的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，环丙基乙基，环戊基甲基，环己基甲基等等。所述环烷基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所替换，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，有一个或多个连接点连接到分子的其余部分。其双环体系包含螺双环和稠合双环，并且其中一个环可以是单碳环或单杂环。其中一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”“杂环基”或“杂环的”基团是4-8个原子组成的单环(3-7个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)；另外一些实施例是，“杂环”“杂环基”或“杂环的”基团是4-7个原子组成的单环(3-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)；另外一些实施例是，“杂环”“杂环基”或“杂环的”基团是3-7个原子组成的单环(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)；另外一些实施例是，“杂环”“杂环基”或“杂环的”基团是3-6个原子组成的单环(2-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像S＝O，SO2，PO，PO2的基团，当所述为3个原子组成的环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢-2H-吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃基，八氢环戊烷并[c]吡咯-5-基，和六氢-1H-吡咯嗪基。杂环基团的实例还包括，环上两个碳原子被氧(＝O)取代的嘧啶二酮基和1,1-二氧硫代吗啉基。杂环基团的实例还包括，六氢呋喃并[2,3-b]呋喃基，等等。
术语“杂环基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂环基基团所取代，其中烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，杂环基亚烷基基团是指“较低级的杂环基亚烷基”基团，即杂环基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到C1-2的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，(氧杂环丁烷-2-基)甲基，(吡咯烷-2-基)甲基，(吡咯烷-3-基)甲基，(氮杂环丁烷-3-基)甲基，2-吡咯烷乙基，3-氮杂环丁烷甲基等等。所述杂环基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P或Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“D”或“2H”表示单个氘原子。一个这样的原子团与一个甲基相连，形成单-氘代甲基(-CDH2)，两个氘原子与一个甲基相连，形成双-氘代甲基(-CD2H)，以及三个氘原子与一个甲基相连，形成三-氘代甲基(-CD3)。
术语“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，与甲基基团相连接，可以形成叠氮甲烷(甲基叠氮，MeN3)；而与苯基基团相连接，则形成苯基叠氮(PhN3)
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，芳基亚烷基基团是指“较低级的芳基亚烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指含C1-4的烷基的“苯烷撑”。另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等等。所述芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”，“芳杂环”和“杂芳族的”此处可以交换使用，表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基。
芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)。所述杂芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，杂芳基亚烷基基团是指“较低级的杂芳基亚烷基”基团，即杂芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-4的烷基基团上。另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。所述杂芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；
术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基等。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-3烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。其中所述烷氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，羟基烷基是被一个或多个羟基基团所取代的C1-6“较低级的羟基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，羟甲基，羟乙基，羟丙基，羟丁基和羟己基。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“氰基烷基”包括被一个或多个氰基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氰基烷基是被一个或多个氰基基团所取代的C1-6“较低级的氰基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基，氰基丁基和氰基己基。
术语“烷氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基团。其中一些实施例是，烷氨基烷基是C1-6较低级的烷氨基烷基。另外一些实施例是，烷氨基烷基是C1-3较低级的烷氨基烷基。合适的烷氨基烷基基团可以是单烷基或二烷基取代的，这样的实施例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲基，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二乙基氨基甲基等等。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”，表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳，例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B’)被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”或“螺双环”。螺环中的每个环都可以是碳环或杂环。这样的实例包括，但并不限于4-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基，(R)-4-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基等等。螺双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，叠氮基，烷基，卤代烷基，链烯基，炔基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，氰基烷基，羟基，烷氧基，巯基，烷硫基，氨基，烷氨基，氨基酰基，烷氨基酰基，芳基，杂芳基等等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如下图所示)代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表B环上任何可能被取代的位置，如式c-1、c-2和c-3所示。
如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,p.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明的化合物的描述
本发明涉及取代的吡啶化合物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，对酪氨酸激酶受体，尤其是ALK和c-Met受体调节的疾病或病症的治疗有潜在的用途。
特别是，本发明涉及一种如式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：
其中：各R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y和W具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案，各R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地为H，D或F；
各X和Y独立地为C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述各C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-NO2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-SRa，-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-ORa，-(C1-4亚烷基)-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-CN，-C(＝O)NRaRb和C6-10芳基的取代基所取代；并且X不为2,6-二氯-3-氟苯基，Y不为吡唑基；
W为C3-8环烷基，-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)，C3-7杂环基或-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)，其中，所述各C3-8环烷基，-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)，C3-7杂环基和-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)任选地被1，2，3，4或5个独立选自D，F，N3，-CN，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-ORa，-(C1-4亚烷基)-NRaRb和-(C1-4亚烷基)-CN的取代基所取代；并且W不为和
各Ra和Rb独立地为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，-(C1-4亚烷基)-(C3-6环烷基)，C2-6杂环基，-(C1-4亚烷基)-(C2-6杂环基)，C6-10芳基，-(C1-4亚烷基)-(C6-10芳基)，5-10个原子组成的杂芳基或-(C1-4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)，或Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环，其中，上述取代基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，N3，-CN，-OH，-NH2，烷氧基和烷基氨基的取代基所取代。
条件是式(I)所示结构的化合物不为5-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-5'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺。
在另外一些实施方案，各R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地为H或D。
在另外一些实施方案，X为任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，Br，C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基所取代的苯基；并且X不为2,6-二氯-3-氟苯基。
在另外一些实施方案，Y为苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述各苯基和5-6个原子组成的杂芳基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基所取代；并且Y不为吡唑基。
在另外一些实施方案，W为C3-7杂环基或-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)，其中，所述各C3-7杂环基和-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，-ORa，-NRaRb，-(C1-3亚烷基)-ORa，-(C1-3亚烷基)-NRaRb和-(C1-3亚烷基)-CN的取代基所取代；并且W不为
在另外一些实施方案，各Ra和Rb独立地为H，C1-3烷基，C3-6环烷基或-(C1-3亚烷基)-(C3-6环烷基)，或Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中，上述取代基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，-OH和-NH2的取代基所取代。
在另外一些实施方案，X为任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl和-CF3的取代基所取代的苯基；并且X不为2,6-二氯-3-氟苯基。
在另外一些实施方案，Y为任选地被1，2或3个独立选自D和F的取代基所取代的5-6个原子组成的杂芳基；并且Y不为吡唑基。
在另外一些实施方案，W为C3-7杂环基或-(C1-2亚烷基)-(C3-7杂环基)，其中，所述各C3-7杂环基和-(C1-2亚烷基)-(C3-7杂环基)任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，-ORa，-NRaRb，-(C1-2亚烷基)-ORa，C1-2烷基和C1-2卤代烷基的取代基所取代；并且W不为
在另外一些实施方案，各Ra和Rb独立地为H或C1-3烷基，或Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环，其中，上述取代基任选地被1，2，3或4个独立选自D和F的取代基所取代。
在另外一些实施方案，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，即用于生产医药产品治疗急慢性血管发生介导的疾病，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产抗癌药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药用品来减轻，阻止，控制或治疗由ALK或c-Met所介导的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含治疗患者血管发生介导的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F，31P，32P，36S，37Cl或125I。
另一方面，本发明所述化合物包括用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F标记的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素标记的式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，这一上下文中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、或DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明的化合物的组合物，制剂和给药
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-37的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的蛋白激酶。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。
另外，本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠的温度下则为液体，从而在直肠中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。本发明药学上可接受的组合物可以是局部给药，特别是局部用药时，涉及到区域或器官的治疗目标容易达到，如眼、皮肤或下肠道的疾病。合适的局部用药制剂可以制备得到并应用于这些领域或器官。
直肠栓剂(见以上内容)或合适的灌肠剂可以应用于下部肠道的局部用药。局部皮肤斑也可以这样用药。对于局部用药，药学上可接受的组合物可以按制剂方法制备成合适的软膏，该软膏包含活性成分悬浮于或溶解于一个或多个载体。本发明局部给药的载体化合物包括，但并不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，药学上可接受的组合物可以制备成合适的洗剂或乳剂，该洗剂或乳剂包含活性成分悬浮于或溶于一个或多个药学上可接受的载体。合适的载体包括，但并不限于，矿物油，司盘-60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)，吐温-60(聚山梨酯60)，十六烷基酯蜡，棕榈醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
对于眼用的、药学上可接受的组合物可以制备成制剂，如等渗的微粒化悬浮液，pH调节的无菌盐水或其他水溶液，优选地，等渗溶液和pH调节的无菌盐水或其他水溶液，可以添加消毒防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼用的，药学上可接受的组合物可以按制剂配方制备成软膏如凡士林油。本发明药学上可接受的组合物可以通过鼻的气溶剂或吸入剂进行给药。这样的组合物可以根据制剂配方的公知技术制备得到，或可以制备成盐溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物或其他常规增溶剂或分散剂来提高生物利用度。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
其中一些实施例是，直肠或阴道给药的组合物为栓剂，栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非灌注的辅料或载体混合来制备得到，如可可豆脂，聚乙二醇，或栓剂蜡状物，它们在室温为固体但在体温下则为液体，因此在阴道或鞘膜腔内便熔化释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡,f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
可以结合载体物质产生单个剂型组合物的本发明的化合物的用量的改变取决于主治和特殊的给药模式。其中一些实施例是，组合物可以按制剂方法制备成剂量在0.01-200mg/kg体重/天的抑制剂，通过患者接受组合物的量来进行给药。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于高增生性疾病如癌症的治疗具有特殊的意义。在这种情况下，本发明的化合物可以结合已知的细胞毒素剂，单个转导抑制剂或其他抗癌试剂，以及它们的混合物和组合。像本发明所使用的，附加治疗剂正常给药治疗特殊的疾病，就是已知的“合适地治疗疾病”。本发明所使用的“附加治疗剂”包括化学治疗药物或其他抗增殖的药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病或癌症。
化学治疗药物或其他抗增殖药物包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，包括但并不限于，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下专利所描述的化合物：WO 2006/010264,WO 03/024448,WO2004/069823,US 2006/0058298,US 2005/0288282,WO 00/71703,WO 01/38322,WO 01/70675,WO03/006652,WO 2004/035525,WO2005/030705,WO 2005/092899,和脱甲基化试剂包括，但并不限于，5-杂氮-2′-脱氧胞苷(5-aza-dC)、阿扎胞苷(Vidaza)、地西他滨(Decitabine)和以下文献所描述的化合物：US 6,268137,US 5,578,716,US5,919,772,US 6,054,439,US 6,184,211，US 6,020,318,US 6,066,625,US6,506,735,US 6,221,849,US 6,953,783,US 11/393,380。
另外一些实施例是，化疗药物或其他抗增殖药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病和癌症。已知的化疗药物包括，但并不限于，可与本发明抗癌药物联合使用的其他疗法或抗癌药物，手术，放射疗法(少许例子如γ辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子疗法，近距离放射疗法和系统放射性同位素疗法)，内分泌疗法，紫杉烷类(紫杉醇(Taxol)，多西紫杉醇(Taxotere)等)，铂衍生物(顺铂(Cisplatin)，卡铂(Carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，沙铂(satraplatin))，生物反应调节剂(干扰素，白细胞间素)，肿瘤坏死因子(TNF，TRAIL受体靶向物)，过热和冷冻疗法，减轻任何不良反应的试剂(如止吐药)，和其他被认可的化疗药物，包括但并不限于，烷化药物(氮芥(mechlorethamine)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，美法仑(melphalan)，异环磷酰胺(Ifosfamide))，抗代谢物(甲氨蝶呤(Methotrexate)，培美曲塞(Pemetrexed)等等)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine)，5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)，阿糖胞苷(Cytarabile)，吉西他滨(Gemcitabine))，纺锤体抑制剂(长春碱(Vinblastine)，长春新碱(Vincristine)，长春瑞滨(Vinorelbine))，鬼臼毒素(依托泊苷(Etoposide)，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan))，抗生素(阿霉素(Doxorubicin)，博莱霉素(Bleomycin)，丝裂霉素(Mitomycin))，亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)，洛莫司汀(Lomustine))，细胞分裂周期抑制剂(KSP通过有丝分裂驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂)，酶(天门冬酰胺酶(Asparaginase))，激素(它莫昔芬(Tamoxifen)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，甲地孕酮(Megestrol)，地塞米松(Dexamethasone)等等)。抗血管生成试剂(阿瓦斯丁(Avastin)等)。单抗(贝利单抗(Belimumab)，Brentuximab，西妥昔单抗(Cetuximab)，吉妥单抗(Gemtuzumab)，伊匹单抗(Ipilimumab)，Ofatumumab，帕尼单抗(Panitumumab)，雷珠单抗(Ranibizumab)，利妥昔单抗(Rituximab)，托西莫单抗(Tositumomab)，曲妥珠单抗(Trastuzumab))。激酶抑制剂(伊马替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sunitinib)，索拉非尼(Sorafenib)，厄洛替尼(Erlotinib)，吉非替尼(Gefitinib)，达沙替尼(Dasatinib)，尼洛替尼(Nilotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，克卓替尼(Crizotinib)，Ruxolitinib，Vemurafenib，Vandetanib，Pazopanib，等等)。药物抑制或激活癌症的途径如mTOR，HIF(缺氧诱导因子)途径及其他。癌症治疗较广泛的论坛见http://www.nci.nih.gov/，FDA认可的肿瘤学药物清单见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手册，第十八版.2006，所有的内容都是结合了参考文献。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合细胞毒素抗癌剂。这样的抗癌剂可以在第十三版默克索引(2001)里找到。这些抗癌剂包括，但绝不限于，天门冬酰胺酶，博来霉素，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，L-天冬酰胺酶，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素(多柔比星)，表柔比星，依托泊苷，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羟基脲，异环磷酰胺，伊立替康，亚叶酸，环己亚硝脲，氮芥，6-巯基嘌呤，美司钠，甲氨蝶呤，丝裂霉素C，米托蒽醌，泼尼松龙，泼尼松，丙卡巴肼，雷洛昔芬，链唑霉素，他莫昔芬，硫鸟嘌呤，托泊替康，长春碱，长春新碱，和长春地辛。
与本发明的化合物联合用药的其他合适的细胞毒类药物包括，但并不限于，这些公认地应用于肿瘤性疾病治疗的化合物，如以下文献中所描述的：Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics(Ninth Edition,1996,McGraw-Hill.)；这些抗癌剂包括，但绝不限于，氨鲁米特(Aminoglutethimide)，L-门冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮杂胞苷，克拉屈滨(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2,2'-二氟去氧胞二磷胆碱，多西紫杉醇，赤羟基壬烷基腺嘌呤(Erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶脱氧核苷，5-氟脱氧尿苷单磷酸，磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)，氟甲睾酮(Fluoxymesterone)，氟他胺(Flutamide)，己酸羟孕酮，伊达比星(Idarubicin)，干扰素，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，美法仑(Melphalan)，米托坦(Mitotane)，紫杉醇，喷司他丁(Pentostatin)，N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡霉素(Plicamycin)，甲基环己亚硝脲(Semustine)，替尼泊苷(Teniposide)，丙酸睾丸酮，塞替派(Thiotepa)，三甲基三聚氰胺，尿核苷和长春瑞滨。
其他合适的与本发明的化合物联合应用的细胞毒素类抗癌剂包括新发现的细胞毒素物质，其中包括，但并不限于，奥沙利铂(Oxaliplatin)，吉西他滨(Gemcitabine)，卡培他滨(Capecitabine)，大环内酯类抗肿瘤药及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺(Temozolomide)(Quinn et al.,J.Clin.Oncol.,2003,21(4),646-651)，托西莫单抗(Bexxar)，Trabedectin(Vidal et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,abstract 3181)，和驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂Eg5(Wood et al.,Curr.Opin.Pharmacol.2001,1,370-377)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他信号转导抑制剂。有趣的是信号转导抑制剂把EGFR家族作为目标，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymond et al.,Drugs,2000,60(Suppl.l),15-23；Harariet al.,Oncogene,2000,19(53),6102-6114)和它们各自的配体。这样的试剂包括，但绝不限于，抗体疗法如曲妥珠单抗(Trastuzumab)，西妥昔单抗(Cetuximab)，伊匹单抗(Ipilimumab)和帕妥珠单抗(Pertuzumab)。这样的疗法也包括，但绝不限于，小分子激酶抑制剂如伊马替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sunitinib)，索拉非尼(Sorafenib)，厄洛替尼(Erlotinib)，吉非替尼(Gefitinib)，达沙替尼(Dasatinib)，尼洛替尼(Nilotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，克卓替尼(Crizotinib)，Ruxolitinib，Vemurafenib，Vandetanib，Pazopanib，阿法替尼(Afatinib)，amuvatinib，阿西替尼(axitinib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，canertinib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，dabrafenib，dacomitinib，，danusertib，dovitinib，foretinib，ganetespib，ibrutinib，iniparib，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，tandutinib，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，vatalanib，veliparib，vismodegib，volasertib，BMS-540215，BMS777607，JNJ38877605，TKI258，GDC-0941(Folkes,et al.,J.Med.Chem.,2008,51,5522)，BZE235，等等。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。这样的试剂包括，但绝不限于，辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmann et al.,Proceedings of the American Society forClinical Oncology,2004,23,abstract 3024),LBH-589(Beck et al.,Proceedings of the American Society forClinical Oncology,2004,23,abstract 3025),MS-275(Ryan et al.,Proceedings of the American Association ofCancer Research,2004,45,abstract 2452),FR-901228(Piekarz et al.,Proceedings of the American Society forClinical Oncology,2004,23,abstract 3028)和MGCDOI 03(US 6,897,220)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他抗癌剂如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂。这些包括，但绝不限于，硼替佐米(Bortezomib)(Mackay et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,Abstract 3109),和CCI-779(Wu et al.,Proceedings of the American Association of CancerResearch,2004,45,abstract 3849)。本发明的化合物还可以结合其他抗癌剂如拓扑异构酶抑制剂，包括但绝不限于喜树碱。
那些附加治疗剂可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些治疗剂可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合载体物质产生单剂型的化合物和附加治疗剂的用量(那些包含一个附加治疗剂的组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物附加治疗剂的量将不超过组合物包含治疗剂作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物附加治疗剂的量的范围大约是现有组合物正常量的50％-100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含附加治疗剂的组合物中，附加治疗剂将与本发明的化合物起协同作用。
本发明的化合物和组合物的用途
本发明的药物组合物的特征包括式(I)所示的化合物或本发明所列出的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制蛋白激酶如ALK或c-Met的活性。本发明化合物将作为抗肿瘤药物对患者进行治疗或减小ALK和c-Met信号响应的有害作用。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者增殖性疾病。这样的疾病包括癌症，尤其是转移癌，动脉粥样硬化和肺纤维化。
本发明的化合物将应用于瘤的治疗包括癌症和转移癌，进一步包括但并不限于，癌症如膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌(包括小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病，急性淋巴囊肿性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病，骨髓增生异常综合症，和前髓细胞白血病)；间充质细胞起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨)；中枢末梢神经系统瘤(包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤)；和其他肿瘤(包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，xenoderoma pigmentosum，keratoctanthoma，甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤)。
本发明的化合物还可用于治疗眼科病症例如角膜移植排斥，眼的新生血管形成，视网膜新生血管形成包括损伤或感染后的新生血管形成；糖尿病性视网膜病；晶状体后纤维组织增生症，和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病如胃溃疡；病理学的但非恶性状况如血管瘤，包括婴儿血管内皮细胞瘤，鼻咽和无血管性骨坏死的血管纤维瘤；雌性生殖系统紊乱如子宫内膜异位。这些化合物同样也用于治疗水肿和脉管通透性过高的状况。
本发明的化合物可以用于处理与糖尿病相关的情况如糖尿病性视网膜病和微血管病。本发明的化合物同样用于癌症患者血流量减少的情况。本发明的化合物对患者肿瘤转移减少也有有益效果。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
在将复数形式应用于化合物，盐等的情况下，其也意指单一的化合物，盐等。
包含本发明的化合物或组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者附加治疗剂(联合治疗)的给药，其中附加治疗剂选自：化学疗法、抗增殖剂或抗炎剂，其中附加治疗剂适用于所治疗的疾病，且附加治疗剂可以和本发明的化合物或组合物联合给药，本发明的化合物或组合物作为单个剂型，或分开的化合物或组合物作为多剂型的一部分。附加治疗剂可以与本发明的化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时，12小时，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1个月或2个月进行。
本发明同样包含对表达ALK或c-Met的细胞生长抑制的方法，此方法包括本发明的化合物或组合物与细胞接触，从而抑制细胞生长。能被抑制生长的细胞包括：乳腺癌细胞，结肠直肠癌细胞，肺癌细胞，乳头状癌细胞，前列腺癌细胞，淋巴瘤细胞，结肠癌细胞，胰腺癌细胞，卵巢癌细胞，子宫颈癌细胞，中枢神经系统癌细胞，成骨肉瘤细胞，肾癌细胞，肝细胞癌细胞，膀胱癌细胞，胃癌细胞，头或颈鳞癌细胞，黑色素瘤细胞和白血病细胞。
本发明提供了在生物标本内抑制ALK或c-Met激酶活性的方法，此方法包括将本发明的化合物或组合物与生物标本接触。本发明所使用的术语“生物标本”是指活体外部的标本，包括但绝不限于，细胞培养或细胞提取；从哺乳动物或其提取物得到的活组织检查物质；血液，唾液，尿液，粪便，精液，眼泪，或其他活组织液体物质及其提取物。抑制生物标本中激酶活性，特别是ALK或c-Met激酶活性，可用于所属领域技术人员公知的多种用途。这样的用途包括，但绝不限于，输血法，器官移植，生物标本储藏和生物鉴定。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明的化合物或其药物组合物可以应用于可植入的内科装置的包衣，如假体，人工瓣膜，人造血管，茎和导尿管。例如，脉管茎，已经被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再收缩)。然而，患者使用茎或其他可植入装置将会有血块形成或血小板激活的风险。这些不利的作用可以通过使用包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物预涂渍装置来阻止或减轻。
合适的包衣和可植入装置的包衣的一般制备方法在文献US 6,099,562；US 5,886,026；和US 5,304,121中有所描述，包衣是有代表性地生物相容的多聚体材料如水凝胶聚合体，聚甲基二硅醚，聚已酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯，及其混合物。包衣可以任选地更进一步地被合适的包衣所覆盖，如氟代二甲硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂类，或它们的组合，来表现组合物控制释放的特征。本发明的另一方面包括使用本发明的化合物涂敷的可植入装置。本发明的化合物也可以涂敷在可植入体内的医疗用具上，如珠状物，或与聚合物或其他分子混合来提供“药物储藏所”，因此与药物水溶液给药方式比较，允许药物释放有更长的时间期限。
一般合成过程
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数(J)，单位为赫兹(Hz)。
低分辨率质谱(MS)数据的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210nm/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
aq.  水的
AIBN  偶氮二异丁腈
BF3·Et2O  三氟化硼乙醚络合物
BH3-THF  硼烷四氢呋喃
BBr3  三溴化硼
BINAP  2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘
BOC,Boc  叔丁氧基羰基
Boc酸酐，(Boc)2O  二碳酸二叔丁酯
BnBr  溴化苄
BSA  牛血清白蛋白
CDC13  氘代氯仿
CH3COOK,AcOK  乙酸钾
CHCl3  氯仿
CH2Cl2,DCM  二氯甲烷
CH3MgBr  甲基溴化镁
CH3SO2Cl,MsCl  甲基磺酰氯
conc.  浓的
Cs2CO3  碳酸铯
CS2  二硫化碳
Cu  铜
CuI  碘化亚铜
DAST  三氟化二乙氨基硫
DBU  1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE  1,2-二氯乙烷
DEAD  偶氮二甲酸二乙酯
DIAD  偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL  二异丁基氢化铝
DIEA,DIPEA  二异丙基乙基胺
DMAP  4-二甲氨基吡啶
DMAC  N,N-二甲基乙酰胺
DME  乙二醇二甲醚
DMF  N,N-二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
DMP  邻苯二甲酸二甲酯
DPPA  叠氮磷酸二苯酯
EDCI  1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc,EA  乙酸乙酯
Et2O  乙醚
Et3N,TEA  三乙胺
FBS  胎牛血清
Fe  铁
g  克
h  小时
HATU  O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HBr  氢溴酸
HBTU  O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl  盐酸
H2  氢气
H2O  水
H2O2  过氧化氢
HOAc,AcOH,CH3COOH  乙酸
HOAT  N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑
HOBt  1-羟基苯并三唑
HMTA  六亚甲基四胺
I2  碘
K2CO3  碳酸钾
KOH  氢氧化钾
LiBr  溴化锂
LiHMDS  六甲基二硅基胺基锂
LiAlH4  氢化铝锂
LDA  二异丙基胺基锂
m-CPBA,MCPBA  间氯过氧苯甲酸
MeCN,CH3CN  乙腈
Me2NH·HCl  盐酸二甲胺
(Me3Si)3SiH  三(三甲基硅基)硅烷
MeI,CH3I  碘甲烷
MeOH,CH3OH  甲醇
2-MeTHF  2-甲基四氢呋喃
MgSO4  硫酸镁
MTBE  甲基叔丁基醚
mL,ml  毫升
min  分钟
N2  氮气
n-BuOH  正丁醇
n-BuLi  正丁基锂
(n-Bu)4NHSO4  四丁基硫酸氢铵
(n-Bu)3SnH  三丁基氢化锡
NaBH4  硼氢化钠
NaBH3CN  氰基硼氢化钠
NaCl  氯化钠
NaClO2  亚氯酸钠
NaH  氢化钠
NaHCO3  碳酸氢钠
Na2CO3  碳酸钠
NaH2PO4  磷酸二氢钠
NaI  碘化钠
NaO(t-Bu)  叔丁醇钠
NaOH  氢氧化钠
Na2S2O3  硫代硫酸钠
Na2SO4  硫酸钠
NBS  N-溴代丁二酰亚胺
NIS  N-碘代丁二酰亚胺
NCS  N-氯代丁二酰亚胺
NH3  氨
NH3·H2O  氨水
NH4C1  氯化氨
NMP  N-甲基吡咯烷酮
PBS  磷酸盐缓冲盐水
PPh3  三苯基膦
P2O5  五氧化二磷
P(t-Bu)3  三(叔丁基)膦
P(O-Tol)3  三(2-甲苯基)膦
Pd/C  钯/碳
Pd2(dba)3  双(二苄亚基丙酮)钯
Pd(dppf)Cl2  1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2  [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
Pd(OAc)2  醋酸钯
Pd(OH)2  氢氧化钯
Pd(PPh3)4  四(三苯基膦)钯
Pd(PPh3)2Cl2  双(三苯基膦)二氯化钯
PE  石油醚(60-90℃)
POC13  三氯氧磷
PhSO2Cl  苯磺酰氯
PyBop  1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐
RT，rt，r.t.  室温
Rt  保留时间
TBAB  四丁基溴化铵
TBAF  四丁基氟化铵
TBAI  四丁基碘化铵
t-BuOK  叔丁醇钾
TBAHSO4  四丁基硫酸氢铵
TBTU  O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
TBSCl,TBDMSCl  叔丁基二甲基氯硅烷
TFA  三氟乙酸
TFAA  三氟乙酸酐
TEAC  二(四乙基铵)碳酸盐
THF  四氢呋喃
μL  微升
下面所列合成方案是制备本发明公开化合物的典型合成步骤。除非另外说明，各R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y和W具有本发明所述的含义。
合成方案：
本发明公开化合物可以通过合成方案所述的一般合成方法制备得到，具体步骤可见于实施例。在合成方案中，(R)-芳醇(1)与取代的氟代吡啶(2)以氢化钠为碱，在非质子溶剂如四氢呋喃中反应，得到偶联产物(3)。化合物(3)中吡啶环上的硝基在酸性还原条件下，使用还原剂如铁粉转换成氨基化合物(4)。然后在NBS作用下，通过吡啶环上的区域选择性溴化，得到化合物(5)。中间体(5)与Boc酸酐在碱如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺的存在下，生成氨基保护化合物(6)。化合物(6)与联硼酸频那醇酯在适合的Pd催化剂，如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和Pd(PPh3)2Cl2作用下偶联，得到硼酸化合物(7)，该反应在非质子性溶剂(如，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或二噁烷)中进行。之后，在碱和催化剂如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的存在下，化合物(7)和化合物(8)发生Suzuki反应，生成化合物(9)。偶联反应中适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，及其他。该反应最好在混合溶剂，如乙二醇二甲醚/水，二噁烷/水中进行，温度控制在70～100℃之间。最后，在酸性条件下，如三氟乙酸的二氯甲烷溶液，氯化氢的乙酸乙酯溶液，脱去Boc和其他保护基，得到目标激酶抑制剂(10)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例15-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
步骤1)1-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪
将5-溴-2-氟吡啶(10.0g,56.8mmol)和哌嗪(39.0,454.6mmol)的甲苯(100mL)悬浮液加热至125℃，搅拌3小时后，冷却至室温，并加甲苯(100mL)和水(100mL)稀释。分离的水相用甲苯(100mL)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠过滤，干燥，并减压浓缩得到白色固体(13.56g,98％)，其不经纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:242.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17-8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.48(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),6.52-6.50(d,J＝9.2Hz,1H),3.45-3.43(t,J＝5.2Hz,4H),2.95-2.93(t,J＝5.2Hz,4H)。
步骤2)4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪(13.56g,56.01mmol)和碳酸钠(11.87g,112.01mmol)的四氢呋喃/水(56mL/56mL)溶液中加入(Boc)2O(18mL,84.01mmol)。反应液室温搅拌3小时后，过滤，并减压浓缩。将残留物分散在乙酸乙酯(100mL)和饱和食盐水(100mL)中。分离的有机相经减压浓缩得到白色固体(21.0g,110％)，该产品不经纯化，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.52(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),6.54-6.52(d,J＝8.8Hz,1H),3.52-3.47(m,8H),1.47(s,9H)。
步骤3)N,N-双(叔丁氧甲基)-6'-(4-(叔丁氧甲基)哌嗪-1-基)-5-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
氮气保护下，向4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(202mg,0.59mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(300mg,0.49mmol)和碳酸铯(320mg,0.98mmol)的乙二醇二甲醚/水(10mL/1mL)混合液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(40mg,0.05mmol)。反应液加热至90℃，搅拌过夜后，冷却至室温，并用硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到标题化合物为黄色油状物(250mg,68％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:744.0(M+1)。
步骤4)5-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺
在0℃，向上述黄色油状物的乙酸乙酯(5mL)溶液中滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(2M,10mL)，加完后，将反应液恢复至室温，搅拌过夜，将反应液减压浓缩。将得到的残留物溶解在二氯甲烷/甲醇(20mL/2mL)的混合液中，并向其中加入碳酸氢钠粉末(86mg,1mmol)。混合物室温搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH/NH4OH(v/v/v)＝100/10/1)得到标题化合物为黄色固体(86mg,57％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:444.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.18-8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.74-7.72(m,2H),7.61-7.58(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.35(dd,J＝2.8Hz,J＝8.8Hz,1H),6.99-6.98(d,J＝1.6Hz,1H),6.81-6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.98(br s,2H),5.88-5.83(q,J＝6.4Hz,1H),3.40-3.37(t,J＝4.8Hz,4H),2.77-2.75(t,J＝4.8Hz,4H),1.61-1.60(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例2(3R,3aR,6aR)-6-(6'-氨基-5'-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3- 醇
步骤1)(3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(4.1a)和 (3R,3aR,6S,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(4.1b)
向(3R,3aR,6S,6aR)-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(29.2g,200mmol)和咪唑(19.0g,280mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中分批加入TBSCl(33.2g,220mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物分散在乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)中，分离的有机相用饱和食盐水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到(3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(4.1a)(14.6g,28％)和(3R,3aR,6S,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(4.1b)(9.3g,18％)为无色油状物。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:261.0(M+1)；
4.1a:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.68-4.53(m,1H),4.33-4.23(m,3H),3.90-3.82(m,3H),3.55-3.45(m,1H),0.89(s,9H),0.09(m,6H)；
4.1b:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.52(t,J＝4.7Hz,1H),4.37(d,J＝4.5Hz,1H),4.28(q,J＝6.5Hz,2H),3.96(dd,J＝10.1,3.5Hz,1H),3.87(d,J＝10.1Hz,1H),3.76(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),3.53(dd,J＝8.7,6.8Hz,1H),0.92-0.89(m,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)。
步骤2)(3aS,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3(2H)-酮
向(3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(4.1a)(14.61g,56.1mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入DMP(47.59g,112.2mmol)。反应液加热至55℃，搅拌过夜后，过滤。将滤液的用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到标题化合物为浅黄色油状物(11.7g,55％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:259.0(M+1)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.81(dd,J＝6.6,5.0Hz,1H),4.35(q,J＝4.8Hz,1H),4.29(d,J＝6.8Hz,1H),4.22(d,J＝17.4Hz,1H),4.05(d,J＝17.4Hz,1H),3.93(dd,J＝9.3,4.7Hz,1H),3.74(dd,J＝9.3,4.8Hz,1H),0.93-0.86(m,10H),0.13-0.08(m,6H)。
步骤3)(3aS,6R,6aS)-3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
在-78℃，向2,5-二溴吡啶(4.74g,20.0mmol)的甲苯(150mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M正己烷溶液,8.8mL,22.0mmol)，混合液搅拌30分钟后，继续向体系内滴加(3aS,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3(2H)-酮(5.17g,20.0mmol)的甲苯(15mL)溶液。反应液在-78℃搅拌1小时，然后恢复至室温，继续搅拌3小时。将混合液依次用饱和氯化铵水溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)、水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝14/1)得到标题化合物为白色固体(3.1g,37％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:416.0(M+1)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),4.83(d,J＝6.2Hz,1H),4.75-4.69(m,1H),4.57(s,1H),4.32(q,J＝4.9Hz,1H),4.26(d,J＝9.5Hz,1H),4.10(d,J＝9.5Hz,1H),4.03-3.95(m,2H),0.97(s,9H),0.21-0.16(m,6H)。
步骤4)O-((3aS,6R,6aS)-3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)S-甲基 二硫代碳酸酯
向(3aS,6R,6aS)-3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(2.89g,6.94mmol)的干燥四氢呋喃(60mL)溶液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中,555mg,13.88mmol)。悬浮液室温搅拌30分钟后，向其中加入CS2(2.1mL,34.70mmol)，继续搅拌3小时，再加入碘甲烷(2.2mL,34.70mmol)。反应液室温搅拌反应18小时，然后将其倒入饱和食盐水(150mL)中，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)得到标题化合物为无色油状物(2.36g,52％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:506.0(M+1)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.62(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),5.39(d,J＝4.4Hz,1H),4.69(t,J＝4.8Hz,1H),4.44-4.40(m,1H),4.37(d,J＝9.4Hz,1H),4.31(d,J＝9.1Hz,1H),3.99(dd,J＝8.7,6.4Hz,1H),3.80-3.73(m,1H),2.55(s,3H),0.92(s,9H),0.15-0.10(m,6H)。
步骤5)5-溴-2-((3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶
向O-((3aS,6R,6aS)-3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)S-甲基二硫代碳酸酯(2.36g,4.7mmol)的甲苯(65mL)溶液中依次加入AIBN(36mg,0.2mmol)、n-Bu3SnH(2.14g,6.6mmol)。将反应体系用抽换气(氮气)后，加热至110℃，并搅拌反应3小时。将混合液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到标题化合物为无色油状物(1.0g,53％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:400.0(M+1)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.80(t,J＝4.6Hz,1H),4.58(t,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.27(m,2H),4.19-4.12(m,1H),3.78(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),3.68-3.57(m,2H),0.97(s,9H),0.25-0.05(m,6H)。
步骤6)(3R,3aR,6aR)-6-(6'-氨基-5'-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
向5-溴-2-((3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(120mg,0.30mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(216mg,0.36mmol)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液中加入碳酸铯(293mg,0.90mmol)的水(3mL)溶液，用氮气置换反应体系中的空气后，向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(24mg,0.03mmol)。然后再次用氮气置换反应体系中的空气后，将反应液加热至95℃，搅拌过夜，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到浅黄色油状物。将该油状物溶解在甲醇(15mL)中，并向溶液中加入浓盐酸(3mL)。反应液室温搅拌6小时后，加热至35℃并搅拌反应16小时，再加热至45℃并继续搅拌反应8小时，将混合液减压浓缩，将残留物溶解在水(20mL)中，加饱和碳酸钠水溶液将其调节至pH＝8，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗产品经乙醚(5mL)洗后，得到标题化合物为白色固体(48mg,28％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:488.0(M+1)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(dt,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.83(d,J＝1.5Hz,1H),5.73(q,J＝6.3Hz,1H),4.97(s,2H),4.85(t,J＝4.6Hz,1H),4.78-4.68(m,1H),4.47(t,J＝8.1Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),4.25(dd,J＝11.1,8.3Hz,1H),3.86(dd,J＝9.7,5.5Hz,1H),3.80-3.69(m,2H),3.12(br s,1H),1.71(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例3(3R,3aR,6aR)-6-(6'-氨基-5'-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋 喃-3-醇
步骤1)1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙醇
氮气保护下，在5℃，向2-氯-3,6-二氟苯甲醛(15.0g,85.0mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M,31mL)。反应液室温搅拌过夜后，用饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物分散在乙酸乙酯(200mL)和饱和氯化铵(30mL)水溶液中。分离的有机相依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗后，经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物(17.0g,104％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:193.1(M+1)。
步骤2)3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
向1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙醇(3.7g,19.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中,920mg,23.0mmol)，直到没有气泡再产生时，再继续向其中加入3-氟-2-硝基吡啶(3.3g,23.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应液室温搅拌过夜，降温至0℃，加水淬灭(20mL)反应，并减压除去大部分溶剂。将混合液倒入水(150mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、饱和食盐水(150mL)洗，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物为棕色液体(6.1g,100％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:315.0(M+1)。
步骤3)3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(6.1g,19.4mmol)的乙酸(60mL)溶液中分批加入铁粉(5.4g,96.9mmol)。反应液加热至100℃，搅拌2.5小时后，冷却至室温，过滤。滤饼依次用乙酸(30mL x 3)、乙醇(30mL x 3)洗，滤液减压浓缩。将残留物小心地用饱和碳酸钠水溶液(100mL)稀释，所得混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物为浅棕色固体(5.3g,96.4％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:285.0(M+1)。
步骤4)5-溴-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
在0℃，向3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(4.8g,16.9mmol)的乙腈(150mL)溶液中分批加入NBS(3.6g,20.3mmol)。反应液在0℃搅拌2.5小时后，减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到标题化合物为黄色固体(3.0g,49.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:363.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.67(s,1H),7.14-7.05(m,1H),7.02-6.95(m,1H),6.94(s,1H),5.98-5.72(m,1H),1.79(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤5)5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.0g,2.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入DMAP(73mg,0.6mmol)和Boc酸酐(1.5g,6.9mmol)。反应液室温搅拌过夜后，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机相依次用水(50mL x 3)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL x 2)、饱和食盐水(50mL x 2)洗，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到标题化合物为黄色固体(1.55g,98.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.14-7.06(m,1H),7.01-6.93(m,1H),5.85-5.78(m,1H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H),1.42(d,J＝29.5Hz,18H)。
步骤6)N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2-胺
向5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.55g,2.7mmol)的二甲亚砜(16mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.04g,4.1mmol)和乙酸钾(1.08g,11mmol)。用氮气置换反应体系中的空气三次后，向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(245mg,0.3mmol)。反应体系再次用氮气置换三次，加热至80℃，搅拌过夜。混合液冷却至室温，倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL x 2)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到标题化合物为黄色油状物(1.82g,100％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:528.0(M-84+2)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41-8.35(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.11-7.01(m,1H),6.99-6.89(m,1H),5.97-5.89(m,1H),1.75(d,J＝6.6Hz,3H),1.34(d,J＝4.0Hz,18H),1.26(s,12H)。
步骤7)N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5- (1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
向5-溴-2-((3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(140mg,0.35mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(257mg,0.42mmol)的乙二醇二甲醚(5mL)溶液中加入Cs2CO3(342mg,1.05mmol)的水(1mL)溶液。用氮气置换混合液中的空气三次后，然后向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(33mg,0.04mmol)。反应体系再次用氮气置换三次，加热至90℃，搅拌反应2.5小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为黄色油状物(381mg,100％)。
步骤8)(3R,3aR,6aR)-6-(6'-氨基-5'-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃- 3-醇
向N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(381mg,0.47mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入浓盐酸(3mL)。反应液加热至60℃，搅拌16小时后，减压浓缩。将残留物溶解在水(10mL)中，用饱和碳酸氢钠调节pH＝8，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物在乙醚(3mL)中重结晶，得到标题化合物为白色固体(154mg,67％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:490.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.61-8.57(m,1H),7.87-7.82(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.06-7.04(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.01-5.90(m,1H),5.01-4.87(m,2H),4.87-4.80(m,1H),4.76-4.67(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.39-4.31(m,1H),4.28-4.18(m,1H),3.91-3.80(m,1H),3.80-3.67(m,2H),1.84(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例45-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
步骤1)4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，向4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g,5.84mmol)，联硼酸频那醇酯(2.2g,8.77mmol)和乙酸钾(1.72g,17.53mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(473.0mg,0.58mmol)。将反应液加热至80℃，搅拌反应2小时后，冷却至室温，加乙酸乙酯100mL)稀释，并用硅藻土过滤。将滤液用饱和食盐水(100mL x 4)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到标题化合物为灰白色固体(2.55g,112％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:308(M-84+2)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.53(d,J＝1.2Hz,1H),7.84-7.81(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.57(d,J＝8.4Hz,1H),3.60-3.59(t,J＝2.8Hz,4H),3.53-3.51(t,J＝2.4Hz,4H),1.47(s,9H),1.31(s,12H)。
步骤2)5-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
向5-溴-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(182mg,0.50mmol)和4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(292mg,0.75mmol)的乙二醇二甲醚(10mL)溶液中加入碳酸铯(489mg,1.5mmol)的水(2mL)溶液，用氮气置换混合液中的空气后，继续向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(41mg,0.05mmol)。将反应体系再次用氮气置换，加热至95℃，搅拌反应18小时后，降至室温，并向体系内加入硅胶(1.0g)。混合液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到黄色固体。
在0℃，向上述固体的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(3M,10mL)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩，所得残留物溶解在水(30mL)中。将混合液用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝10，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经PE/EtOAc(2/1,5mL)打浆，得到标题化合物为黄色固体(115mg,52％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:446.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.06(s,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),6.00(q,J＝6.4Hz,1H),5.69(s,2H),3.56-3.35(m,4H),2.86-2.68(m,4H),1.77(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例53-(6'-氨基-5'-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-4-醇
步骤1)3-羟基-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向氢氧化钾(6.73g,120.0mmol)的甲醇(105mL)溶液中加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.96g,50.0mmol)。混合物搅拌10分钟后，向其中缓慢加入碘(13.96g,55.0mmol)的甲醇(95mL)溶液，加料时间超过1.5小时。反应液室温搅拌3小时后，减压浓缩。残留物加甲苯(250mL)稀释，过滤。滤液加压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物(13.1g,100％)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
步骤2)4,4-二甲氧基-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-羟基-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.23g,20.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入DMP(16.97g,40.0mmol)。混合液加热至50℃，搅拌12小时后，冷却至-25℃，过滤。滤液减压浓缩，将残留物悬浮在石油醚(50mL)中，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物(5.3g,100％)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
步骤3)3-(5-溴吡啶-2-基)-3-羟基-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，向4,4-二甲氧基-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.74g,20.0mmol)的甲苯(150mmol)溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液,8.8mL,22.0mmol)。混合液在-78℃搅拌45分钟后，向其中滴加3,5-二溴吡啶(5.3g,20.0mmol)的甲苯(20mL)溶液。反应液在-78℃搅拌1小时，恢复至室温后，继续搅拌13小时。将所得混合液加乙酸乙酯(200mL)稀释，所得混合物依次用饱和氯化铵水溶液(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(4.1g,49％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:417.0(M+1)。
步骤4)3-(5-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲氧基-3-(((甲硫基)硫代羰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(5-溴吡啶-2-基)-3-羟基-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.1g,10.0mmol)的干燥的四氢呋喃(60mL)溶液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中,800mg,20mmol)，混合液室温搅拌20分钟，继续向其中加入二硫化碳(3mL,50.0mmol)。所得混合液进一步搅拌1.5小时，向其中加入碘甲烷(3.1mL,50.0mmol)。所得反应液室温搅拌过夜后，倒入饱和食盐水(150mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(100x 3mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到标题化合物为白色固体(2.7g,53％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:507.0(M+1)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),5.52(d,J＝14.9Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),4.17(d,J＝15.0Hz,1H),3.50(s,3H),3.06-2.94(m,1H),2.86(s,3H),2.48(s,3H),2.35-2.22(m,1H),2.14-1.93(m,1H),1.52-1.33(m,9H)。
步骤5)3-(5-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(5-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲氧基-3-(((甲硫基)硫代羰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.65g,5.2mmol)的甲苯(60mL)溶液中依次加入AIBN(100mg,0.6mmol)和n-Bu3SnH(2.37g,7.3mmol)。将反应体系用氮气置换空气三次，然后加热至110℃，搅拌反应3小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)纯化得到标题化合物为无色油状物(2.1g,100％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:401.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.59(br s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(br s,1H),4.02-3.72(m,1H),3.52(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),3.33-3.23(m,2H),3.19(s,3H),3.11(s,3H),2.35-2.21(m,1H),1.50-1.15(m,11H)。
步骤6)3-(6'-氨基-5'-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-醇
向3-(5-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(221mg,0.55mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(305mg,0.5mmol)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液中加入碳酸铯(489mg,1.5mmol)的水(3mL)溶液，用氮气置换混合液中的空气后，向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(41mg,0.05mmol)。将反应体系再次用氮气置换，加热至90℃，并搅拌反应3.5小时，然后冷却至室温，并向体系内加入硅胶(1.0g)。将混合物减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到黄色固体。
向上述所得固体的二氯甲烷(15mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(3M,3mL)。反应液室温搅拌反应8小时后，减压浓缩，所得残留物溶解在水(15mL)中，混合液用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝10，并用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取。合并的有机相减压浓缩。将残留物溶解在甲醇(10mL)中，并向其中加入硼氢化钠(95mg,2.5mmol)。反应液在室温搅拌反应30分钟后，加水(0.5mL)淬灭，并减压浓缩。所得残留物加水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(25x 2mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经制备薄层色谱纯化，再用乙醚(5mL)打浆，得到标题化合物为浅黄色固体(118mg,两步收率51％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:461.0(M+1)。
实施例6(3R)-5-(6'-氨基-5'-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶3-醇
步骤1)(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯
在0℃，向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(26.2g,200mmol)的甲醇(500mL)溶液中滴加二氯亚砜(17.5mL,240mmol)。反应液室温搅拌20小时后，减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(36.2g,100％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:146.0(M+1)。
步骤2)(2S,4R)-1-苄基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯
向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(14.52g,100mmol)和三乙胺(40.48g,400mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液中滴加溴苄(20.52g,120mmol)。反应液加热回流24小时后，冷却至室温。混合液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL x 2)、水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物(15.5g,82％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:236.0(M+1)。
步骤3)(2S,4R)-1-苄基-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
向(2S,4R)-1-苄基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(15.5g,65.8mmol)和三乙胺(13.3g,131.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中分批加入TBSCl(11.9g,79.1mmol)后，再加入DMAP(80mg,0.66mmol)。反应液在30℃搅拌30小时后，冷却至室温，并加二氯甲烷(100mL)稀释。混合液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL x 2)和水(100mL x 2)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色油状物(22.17g,96％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:350.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37-7.29(m,4H),7.28-7.24(m,1H),4.48-4.38(m,1H),3.92(d,J＝12.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.61(d,J＝12.8Hz,1H),3.55(t,J＝8.2Hz,1H),3.28(dd,J＝9.7,5.8Hz,1H),2.38(dd,J＝9.7,5.2Hz,1H),2.27-2.14(m,1H),2.08-2.00(m,1H),0.88(s,9H),0.07-0.02(m,6H)。
步骤4)((2S,4R)-1-苄基-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-基)甲醇
将氢化铝锂(4.82g,126.8mmol)的四氢呋喃(120mL)悬浮液加热至75℃，然后向其中滴加(2S,4R)-1-苄基-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(22.17g,63.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。反应液搅拌1小时后，冷却至0℃，依次滴加乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)稀释。所得混合液加热至40℃，搅拌反应30分钟后，过滤，滤饼依次用水(20mL)、四氢呋喃(20mL)和乙酸乙酯(100mL)洗。滤液用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物(19.86g,97％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:322.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40-7.24(m,6H),4.34-4.24(m,1H),3.99(d,J＝13.1Hz,1H),3.67(dd,J＝10.9,3.3Hz,1H),3.49(d,J＝13.0Hz,1H),3.40(dd,J＝10.9,1.5Hz,1H),3.15(dd,J＝9.8,5.5Hz,1H),3.12-3.03(m,1H),2.38(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H),2.13-2.04(m,1H),1.90-1.81(m,1H),0.89(s,9H),0.07-0.02(m,6H)。
步骤5)(3R,5R)-1-苄基-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)哌啶-3-醇
在-78℃，向((2S,4R)-1-苄基-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(19.86g,61.8mmol)的干燥的四氢呋喃(300mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(19.49g,92.8mmol)，混合液搅拌3小时后，向体系中滴加三乙胺(18.74g,185.4mmol)。反应液继续在-78℃搅拌15分钟，然后加热回流26小时。所得混合液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(2.5M,100mL)处理后，继续室温搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，合并的有机相用水(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为黄色油状物(16.1g,81％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:322.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60-7.08(m,5H),4.10-4.00(m,1H),3.97(br s,1H),3.64(d,J＝13.2Hz,1H),3.54(d,J＝13.2Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.53(br s,1H),2.19(dd,J＝11.4Hz,1H),2.15-2.05(m,1H),1.97(dd,J＝10.1,10.1Hz,1H),1.38(ddd,J＝13.1,10.5,2.8Hz,1H),0.88(s,9H),0.06(s,3H),0.04(s,3H)。
步骤6)(3R,5R)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)哌啶-3-醇
将(3R,5R)-1-苄基-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)哌啶-3-醇(10.0g,31.1mmol)和Pd(OH)2/C(1.0g)的乙醇(100mL)悬浮液加热至60℃，在6Mpa氢气氛中搅拌24小时。反应毕，冷却至室温，继续搅拌62小时。所得混合液经硅藻土过滤，滤饼用乙醇(20mL)洗。所得滤液经减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物(7.2g,100％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:232.0(M+1)。
步骤7)(3R,5R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(3R,5R)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)哌啶-3-醇(7.2g,31.1mmol)的乙腈(100mL)溶液中依次加入碳酸氢钠(7.8g,93.3mmol)和Boc酸酐(8.1g,37.3mmol)。反应液室温搅拌过夜，过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为浅黄色油状物(10.2g,99％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:232.0(M-100+1)。
步骤8)(R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3R,5R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.2g,30.8mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入DMP(25.5g,60.0mmol)。反应液加热回流过夜后，加石油醚(100mL)稀释，冷却至-20℃，过滤。滤液减压浓缩，将残留物悬浮在石油醚(30mL)中，过滤。滤液经减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物(10.0g,99％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:330.0(M+1)。
步骤9)(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，向2,5-二溴吡啶(7.2g,30.3mmol)的甲苯(200mL)悬浮液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液,13.3mL,33.3mmol)，混合液搅拌1小时后，向其中滴加(R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g,30.3mmol)的甲苯(50mL)溶液。反应液在-78℃搅拌1小时，恢复至室温，搅拌过夜。反应毕，将混合液加乙酸乙酯(300mL)稀释，然后依次用饱和氯化铵水溶液(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗。溶液用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)得到标题化合物为白色固体(6.3g,43％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:487.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(s,1H),7.95-7.64(m,2H),5.35-5.03(m,1H),4.48-3.96(m,3H),3.47-3.13(m,1H),3.12-2.85(m,1H),2.50-2.28(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.55-1.38(m,9H),0.95(s,9H),0.25-0.10(m,6H)。
步骤10)(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-(((甲硫基)硫代羰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯
向(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.7g,7.6mmol)的干燥的四氢呋喃(60mL)溶液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中,800mg,20mmol)，悬浮液室温搅拌15分钟，继续向其中加入二硫化碳(3mL,50.0mmol)，所得混合液再搅拌3小时，再向体系内加入碘甲烷(10.8g,76mmol)。反应液搅拌10小时后，倒入饱和食盐水(150mL)中，并用乙酸乙酯(100x 2mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)得到标题化合物为黄色油状物(2.75g,63％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:577.0(M+1)。
步骤11)(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-(((甲硫基)硫代羰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.75g,4.8mmol)溶解在干燥的甲苯(60mL)中，然后向其中依次加入AIBN(100mg,0.6mmol)和n-Bu3SnH(2.17g,7.5mmol)。将反应体系用氮气置换空气三次，加热至110℃，搅拌3小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)得到标题化合物为黄色油状物(1.7g,75％)。
步骤12)(3R)-5-(6'-氨基-5'-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-3-醇
向(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(283mg,0.6mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(306mg,0.5mmol)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液中加入碳酸铯(489mg,1.5mmol)的水(3mL)溶液。用氮气置换反应体系中的空气后，继续向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(41mg,0.05mmol)。反应液加热至95℃，搅拌5小时，反应毕，向体系内加入硅胶(2.0g)。混合液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到黄色固体。
向上述所得固体的甲醇(15mL)溶液中加入浓盐酸(3mL)。反应液加热至60℃，搅拌8小时后，减压浓缩，所得残留物溶解在水(15mL)中。将混合液用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝10，并用乙酸乙酯/甲醇的混合液(10/1,50mL x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩残留物经制备薄层色谱纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(54mg,23％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:461.0(M+1)。
实施例74-(6'-氨基-5'-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-醇
步骤1)4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将2,5-二溴吡啶(5.0g,21.11mmol)溶解在甲苯(200mL)中，然后降温至-78℃，向其中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,10.1mL,25.33mmol)，滴加时间超过30分钟。然后用注射器向体系内加入1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-酮(4.6g,23.22mmol)的甲苯溶液(50mL)，加料时间超过30分钟。反应液在-78℃搅拌2小时，恢复至室温，继续搅拌过夜。反应毕，加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)得到标题化合物为黄色固体(4.5g,60％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:357.0(M+1)；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.62-8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.05-8.02(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.63(dd,J＝0.8Hz,J＝8.8Hz,1H),5.41(br s,1H),3.86-3.83(d,J＝10.4Hz,2H),3.11(br s,2H),2.00-1.92(td,J＝4.8Hz,J＝12.8Hz,2H),1.52-1.49(d,J＝12.8Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤2)4-(6'-氨基-5'-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-醇
向4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.28mmol),N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(205mg,0.33mmol)和碳酸铯(182mg,0.56mmol)的乙二醇二甲醚/水(5mL/0.5mL)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(23mg,0.028mmol)。将反应液加热至90℃，并搅拌反应5小时，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到黄色胶状物。
向上述所得胶状物的乙酸乙酯(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(3M,8mL,24mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。残留物用二氯甲烷/甲醇(10mL/5mL)溶解，向其中加入碳酸氢钠粉末(100mg,1.16mL)。混合液室温搅拌2小时，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH/NH4OH(v/v/v)＝100/12/5)得到标题化合物为灰白色固体(79mg,61％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:461.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.82(dd,J＝8.0Hz,J＝2.4Hz,1H),7.65-7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.44(td,J＝9.2Hz,J＝4.8Hz,1H),7.38-7.32(td,J＝4.4Hz,J＝10.4Hz,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),6.06-6.01(q,J＝6.4Hz,1H),5.87(s,2H),4.99(s,1H),4.09(br s,1H),2.94-2.89(m,2H),2.77-2.74(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.80-1.78(d,J＝6.4Hz,3H),1.45-1.42(m,2H)。
实施例85-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-6'-(哌啶-4-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
步骤1)1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙醇
标题化合物可以按照实施例3步骤1所描述的方法，即使用5-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛(15.0g,71.9mmol)和甲基溴化镁(3M,27mL)的四氢呋喃(300mL)溶液来制备。所得标题化合物为黄色油状物(16.5g,102％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:225.1(M+1)。
步骤2)3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
在0℃，向1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙醇(16.7g,74.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中分批加入NaH(60％分散在矿物油中,3.9g,96.7mmol)。气体不再产生后，向混合物中加入3-氟-2-硝基吡啶(10.6g,74.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应液室温搅拌过夜，然后倒入饱和食盐水(200mL)中，并用乙酸乙酯(150mLx3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(25g,96.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:347.0(M+1)。
步骤3)3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(25.0g,72.1mmol)的乙酸(200mL)溶液中分批加入Fe粉(20.2g,360.6mmol)。反应液在100℃加热2.5小时后，减压浓缩。将残留物倒入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，所得混合液用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。合并的有机相依次用饱和Na2CO3水溶液(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为黄色固体(13.9g,60.7％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:317.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.62(ddd,J＝8.5,6.2,3.4Hz,3H),7.36(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.67(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.44(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H),5.62(d,J＝6.1Hz,1H),5.16-4.45(m,2H),1.67(t,J＝5.5Hz,3H)。
步骤4)5-溴-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
在0℃，向3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(13.9g,43.9mmol)的乙腈(200mL)溶液中分批加入NBS(9.4g,52.7mmol)。反应液在0℃搅拌反应1小后，减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，所得混合液用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为棕色固体(10.95g,63％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:394.9(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.72-7.55(m,3H),7.40(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.81(d,J＝1.9Hz,1H),5.60(d,J＝6.2Hz,1H),5.20-4.35(m,2H),1.68(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤5)5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
将5-溴-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.0g,5.06mmol)和DMAP(117mg,0.96mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后向其中滴加Boc酸酐(3.0mL,14.16mmol)。反应液在室温搅拌过夜后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释。混合液经饱和食盐水(100mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(3.0g,100％)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:439.0(M-156+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.67-7.66(d,J＝1.2Hz,),7.64-7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.38(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.16-7.15(d,J＝2.0Hz,1H),5.63-5.58(q,J＝6.4Hz,1H),1.64-1.62(d,J＝6.4Hz,3H),1.46(s,18H)。
步骤6)N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)吡啶-2-胺
氮气保护下，向5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.0g,5.03mmol)，联硼酸频那醇酯(1.92g,7.55mmol)和乙酸钾(1.48g,15.10mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(408mg,0.5mmol)。反应液加热至80℃，并搅拌反应2.5小时，然后冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)稀释，并用硅藻土过滤。滤液用饱和食饱和食盐水(100mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色油状物(2.47g,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37-8.36(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.36-7.34(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),5.73-5.68(q,J＝6.0Hz,1H),1.61-1.60(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(s,18H),1.30-1.29(d,J＝4.8Hz,12H)。
步骤7)4-(5-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将化合物4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,2.8mmol)的吡啶(28mL)溶液置于冰浴中，向其中滴加POCl3(0.77mL,8.4mmol)，加料时间超过10分钟。反应液室温搅拌过夜后，小心倒入碎冰浴中，并用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色油状物(600mg,63％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:339.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.63-8.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.82-7.79(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),7.30-7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(br s,1H),4.13-4.12(m,2H),3.65-3.63(t,J＝5.2Hz,2H),2.63-2.59(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤8)4-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，将4-(5-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(930mg,2.74mmol)的四氢呋喃(27mL)溶液降温至-30℃，然后向其中滴加硼烷-四氢呋喃(8.2mL,8.22mmol)。反应液室温搅拌过夜后，在0℃向体系内滴加NaOH水溶液(6M,493mg,12.34mmol)，之后用30％H2O2水溶液(1.4g,12.34mmol)处理。反应液加热至60℃，搅拌反应5小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(307mg,31％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:285.0(M-56+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.59-8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.76-7.73(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),7.07-7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(br s,1H),2.85-2.77(tt,J1＝J2＝3.6Hz,J3＝J4＝12.0Hz,3H),1.90-1.87(dd,J1＝J2＝13.6Hz,2H),1.73-1.62(dq,J1＝4.4Hz,J2＝J3＝J4＝12.8Hz,),1.47(s,9H)。
步骤9)N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡 啶]-6-胺
氮气保护下，向4-(5-溴吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.56mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(432mg,0.67mmol)和碳酸铯(365mg,1.12mmol)的乙二醇二甲醚/水(5mL/0.5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(46mg,0.056mmol)。反应液加热至90℃，搅拌过夜后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为浅黄色胶体(333mg,75％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:777.0(M+1).
步骤10)5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-6'-(哌啶-4-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
在0℃，向N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(333mg,0.42mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中滴加HCl的乙酸乙酯溶液(2M,14mL,28mmol)。反应液室温搅拌反应6小时后，减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)中，并向其中加入碳酸氢钠粉末(179mg,2.08mmol)。混合液室温搅拌过夜，过滤。滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH/NH4OH(v/v/v)＝100/10/1)，得到标题化合物为白色固体(160mg,79％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:477.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.52-8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.05-8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.76-7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.72-7.70(dd,J＝8.0Hz,J＝2.4Hz,1H),7.57-7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),6.25(s,2H),5.88-5.83(q,J＝6.0Hz,1H),3.04-3.01(d,J＝12.0Hz,2H),2.75-2.67(tt,J＝11.8Hz,J＝3.4Hz,1H),2.61-2.55(t,J＝12.4Hz,2H),1.75-1.72(d,J＝11.2Hz,2H),1.66-1.64(d,J＝6.0Hz,3H),1.64-1.53(m,2H)。
实施例9(3R,3aR,6aR)-6-(6'-氨基-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2- b]呋喃-3-醇
向5-溴-2-((3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(120mg,0.30mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(231mg,0.36mmol)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液中加入碳酸铯(293mg,0.90mmol)的水(3mL)溶液。用氮气置换混合液中的空气，并向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(24mg,0.03mmol)。将反应体系再次用氮气置换，加热至95℃，搅拌16小时后，冷却至室温。向体系内加入硅胶(1.0g)，所得混合液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色油状物。
向上述所得油状物的甲醇(15mL)溶液中加入浓盐酸(3mL)。反应液加热至45℃，搅拌24小时后，减压浓缩，所得残留物用水(20mL)溶解。混合液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经制备薄层色谱纯化，得到标题化合物为白色固体(57mg,36％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:522.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.70-7.57(m,3H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(s,1H),6.93(d,J＝1.8Hz,1H),5.74(q,J＝6.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.84(t,J＝4.5Hz,1H),4.78-4.69(m,1H),4.46(t,J＝8.0Hz,1H),4.37(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),4.28-4.20(m,H),3.88-3.82(m,1H),3.81-3.69(m,3H),1.74(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例103-(6'-氨基-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-醇
向3-(5-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(256mg,0.64mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(355mg,0.58mmol)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液中加入碳酸铯(567mg,1.74mmol)的水(3mL)溶液。用氮气置换混合液中的空气，并向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(49mg,0.06mmol)。将反应液再次用氮气置换，加热至90℃，搅拌过夜后，冷却至室温。向体系内加入硅胶(1.0g)，所得混合液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到标题化合物为黄色固体。
向上述所得固体的二氯甲烷(15mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(3M,3mL,9mmol)。反应液室温搅拌8小时后，减压浓缩，所得残留物用水(15mL)溶解。混合液用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝10，并用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物用甲醇(10mL)溶解，并向其中加入NaBH4(95mg,2.5mmol)。反应液室温搅拌30分钟后，加水(0.5mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(25x2mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物用制备薄层色谱纯化，经乙醚(5mL)打浆，得到标题化合物为浅黄色固体(98mg,40％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:493.0(M+1)。
实施例114-(6'-氨基-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-3-醇
步骤1)5-溴-2-(3-(叔丁氧羰基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)吡啶1-氧化物
将4-(5-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.5g,4.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液降温至0℃，然后向其中加入m-CPBA(1.9g,11.05mmol)。反应液室温搅拌过夜后，依次加饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应。将分离的水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到标题化合物为白色固体(530mg,32％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:371.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.42-7.39(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.31-7.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.36-4.20(dd,J＝62.4Hz,J＝15.6Hz,1H),3.78-3.70(m,1H),3.65-3.53(dd,J＝31.0Hz,J＝16.9Hz,1H),3.22(m,1H),3.07(m,1H),2.33-2.28(dt,J＝14.4Hz,J＝4.0Hz,1H),1.99(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤2)4-(5-溴吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-2-(3-(叔丁氧羰基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)吡啶1-氧化物(430mg,1.16mmol)的四氢呋喃(4.3mL)溶液中加入饱和氯化铵水溶液(4.3mL)后，再向其中分批加入锌粉(379mg,5.8mmol)。反应液加热至70℃，搅拌反应18小时后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，并过滤。将滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到标题化合物为白色固体(60mg,14％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:357.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.81-7.78(m,1H),7.15-7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.35-4.13(m,3H),3.87-3.81(m,1H),2.85-2.69(m,3H),1.95-1.93(m,1H),1.71-1.64(qd,J＝12.8Hz,J＝4.4Hz,1H),1.45(s,9H)。
步骤3)4-(6'-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-1-(叔丁氧羰 基)哌啶-3-醇
氮气保护下，向4-(5-溴吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-1-甲基叔丁酯(110mg,0.31mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(237mg,0.37mmol)和碳酸铯(200mg,0.61mmol)的乙二醇二甲醚/水(5mL/0.5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(25mg,0.031mmol)。反应液加热至90℃，搅拌反应18小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为黄色胶体(149mg,61％)。
步骤4)4-(6'-氨基-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-3-醇
将4-(6'-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-醇(148mg,0.19mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液降温至0℃，然后向其中滴加HCl的乙酸乙酯溶液(0.5M,6mL,3mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)溶解，并向其中加入碳酸氢钠粉末(66mg,0.76mmol)。混合液室温搅拌2小时，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH/NH4OH(v/v/v)＝100/10/1)，得到标题化合物为黄色固体(55mg,60％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:493.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53-8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝1.2Hz,1H),7.75-7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.67(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),7.56-7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.27(s,2H),5.86-5.84(q,J＝6.0Hz,1H),4.66(br s,1H),3.73-3.67(td,J＝10.0Hz,J＝4.8Hz,1H),3.11-3.07(dd,J＝11.6Hz,J＝4.0Hz,1H),2.97-2.94(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.40-2.34(t,J＝10.8Hz,1H),1.70-1.69(m,2H),1.65-1.64(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例12(3R)-5-(6'-氨基-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-3-醇
向(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(311mg,0.66mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(353mg,0.55mmol)的乙二醇二甲醚(17.5mL)溶液中加入碳酸铯(538mg,1.65mmol)的水(3.5mL)溶液。用氮气置换混合液中的空气，并向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(45mg,0.055mmol)。反应液再次用氮气置换，加热至95℃，搅拌反应6小时后，冷却至室温。向体系中加入硅胶(1.5g)，所得反应液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到固体。
向上述所得固体的甲醇(15mL)溶液中加入浓盐酸(3mL)。反应液加热至60℃，搅拌8小时后，减压浓缩，所得残留物用水(15mL)溶解。混合液用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝10，并用乙酸乙酯/甲醇(10/1,50mL x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经制备薄层色谱纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(125mg,两步收率51％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:493.0(M+1)。
实施例133-(6'-氨基-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢呋喃-3,4-二醇
步骤1)四氢呋喃-3,4-二醇
将3,6-二氧杂双环[3.1.0]乙烷的硫酸(3M,168mL)溶液加热至110℃，搅拌过夜后，冷却至室温，并用碳酸钠粉末处理，直到pH为8～9，然后过滤。滤液减压浓缩，残留物用四氢呋喃(200mL x 3)萃取。合并的有机相减压浓缩后，经真空干燥，得到标题化合物为浅黄色油状物(2.0g,29％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):4.18-4.17(d,J＝3.8Hz,2H),3.95-3.92(dd,J＝10.2Hz,J＝3.5Hz,2H),3.69-3.66(d,J＝10.4Hz,2H).
步骤2)4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-醇
将四氢呋喃-3,4-二醇(1.1g,10.57mmol)的乙腈(30mL)溶液降温至0℃，并向其中加入1H-咪唑(1.44g,21.13mmol)和TBDMSCl(1.75g,11.62mmol)。反应液室温搅拌过夜后，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。分离的有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为无色油状物(1.0g,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.15-4.14(m,1H),4.07-4.06(m,1H),4.03-4.01(dd,J＝9.2Hz,J＝4.0Hz,1H),3.96-3.92(dd,J＝9.6Hz,J＝3.2Hz,1H),3.71-3.69(d,J＝9.6Hz,1H),3.61-3.58(dd,J＝9.2Hz,J＝1.6Hz,1H),2.47(s,1H),0.87-0.85(m,9H),0.07-0.06(d,J＝4.4Hz,6H)。
步骤3)4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)二氢呋喃-3(2H)-酮
向4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-醇(1.0g,4.58mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入DMP(2.53g,5.95mmol)。反应液室温搅拌10小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为无色油状物(0.9g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.38-4.28(m,2H),4.10-4.06(d,J＝17.6Hz,1H),3.91(d,J＝17.6Hz,1H),3.75-3.71(t,J＝8.8Hz,1H),0.90(s,9H),0.13(d,J＝15.4Hz,6H)。
步骤4)3-(5-溴吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-醇
氮气保护下，将2,5-二溴吡啶(1.2g,4.99mmol)的甲苯(40ml)悬浊液降温至-78℃，并向其中滴加n-BuLi(2.5M的正己烷溶液,2.2mL,5.41mmol)。混合液搅拌30分钟后，再向其中滴加4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)二氢呋喃-3(2H)-酮(0.9g,4.16mmol)的甲苯(4mL)溶液。反应液恢复至室温，搅拌过夜后，加饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭。将分离的有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为黄色固体(760mg,49％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:374.0(M+1)。
步骤5)3-(6'-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-((叔丁基二 甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-醇
氮气保护下，向3-(5-溴吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-醇(256mg,0.68mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(400mg,0.62mmol)，和Cs2CO3(446mg,1.36mmol)的乙二醇二甲醚/水(6mL/0.5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(49mg,0.06mmol)。反应液加热至95℃，搅拌过夜后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为无色胶体(160mg,32％)。
步骤6)3-(6'-氨基-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢呋喃-3,4-二醇
向3-(6'-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-醇(160mg,0.2mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL,32mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)中，并向其中加入碳酸氢钠粉末(100mg,1.16mmol)。混合液室温搅拌7小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝100/3)，得到标题化合物为灰白色固体(61mg,20％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:496.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(s,1H),7.82(s,1H),7.66-7.63(m,3H),7.47-7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.37(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),5.73-5.71(q,J＝6.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.28-4.22(m,2H),4.14-4.11(d,J＝9.6Hz,1H),4.05-4.02(d,J＝10.0Hz,1H),3.81-3.78(dd,J＝8.0Hz,J＝5.2Hz,1H),3.48(s,1H),1.74-1.72(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例143-(6'-氨基-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢-2H-吡喃-3-醇
步骤1)四氢-2H-吡喃-3-醇
氮气保护下，将3,4-二氢-2H-吡喃(5.42mL,59.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液降温至0℃，用注射器向其中加入硼烷(1.0M的四氢呋喃溶液,29.7mL,29.7mmol)。反应液在0℃搅拌过夜后，继续向其中加入NaOH(5M,40mL)和H2O2(30％水溶液,20mL)。将反应液加热至50℃并搅拌反应3小时。反应毕，加入饱和碳酸钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为无色油状物(2.54g,42％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:85.3(M-17)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.72(dd,J＝11.1,2.5Hz,1H),3.62(ddd,J＝11.3,7.6,3.8Hz,2H),3.49-3.37(m,1H),3.26(q,J＝7.5Hz,2H),1.94-1.80(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.58-1.41(m,2H)。
步骤2)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮
向PCC(10.35g,48mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-3-醇(3.27g,32mmol)。反应液室温搅拌过夜后，部分浓缩。将残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用硅藻土过滤。滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为无色油状物(1.037g,32.4％)。
步骤3)3-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-醇
将2,5-二溴吡啶(2.46g,10.36mmol)的甲苯(50mL)溶液降温至-78℃，并向其中缓慢加入n-BuLi(2.4M的四氢呋喃溶液,4.75mL,11.40mmol)。混合液搅拌1小时后，再向其中加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.037g,10.36mmol)的甲苯(15mL)溶液。反应液在-78℃搅拌1小时后，恢复至室温，加饱和氯化铵水溶液淬灭。将混合液用乙酸乙酯(35mL x 3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为黄色固体(826.6mg,31％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:258.0(M+1)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),3.97(dd,J＝7.8,3.5Hz,1H),3.85(d,J＝13.1Hz,1H),3.61(td,J＝11.5,2.4Hz,2H),2.27-2.14(m,1H),2.05(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.68-1.56(m,1H)。
步骤4)3-(6'-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢-2H-吡喃- 3-醇
氮气保护下，向3-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(234.4mg,0.91mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(531.0mg,0.83mmol)和碳酸铯(541.2mg,1.66mmol)的乙二醇二甲醚/水(8mL/0.5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(68.5mg,0.083mmol)。反应液加热至85℃，搅拌3小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为白色固体(694.4mg,44.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:694.4(M+1)。
步骤5)3-(6'-氨基-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢-2H-吡喃-3-醇
向3-(6'-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(257.1mg,0.37mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4.0M,3.0mL,12mmol)。反应液室温搅拌过夜后，用饱和碳酸钠水溶液处理。分离的水相用乙酸乙酯(3x15mL)萃取，合并的有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(145.2mg,79％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:494.3(M+1)；HPLC:99.7％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.65(ddd,J＝19.1,8.2,2.2Hz,4H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝1.7Hz,1H),5.95(s,2H),5.78(q,J＝6.0Hz,1H),4.00(d,J＝10.9Hz,1H),3.85(dd,J＝11.5,1.3Hz,1H),3.68-3.59(m,2H),2.25-2.16(m,1H),2.09(m,1H),1.88(d,J＝11.1Hz,1H),1.78(d,J＝6.2Hz,3H),1.71-1.61(m,1H)。
实施例15(3R,3aR,6aR)-6-(6'-氨基-5'-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃- 3-醇
步骤1)1-(2,5-二氟苯基)乙醇
方法一：
氮气保护下，将2,5-二氟苯甲醛(5.0g,35.19mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)冷却至-78℃，并向其中加入CH3MgBr(3M,14.1mL,42.22mmol)，加料时间超过1小时。反应液在-78℃搅拌1小时后，加饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应，并用二氯甲烷DCM(30mL x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为无色油状物(4.67g,83.8％)。
方法二：
在-5℃，向1-(2,5-二氟苯基)乙酮(15.0g,96.1mmol)的甲醇(500mL)溶液中加入硼氢化钠(4.0g,105.7mmol)。反应液室温搅拌过夜后，加水(4mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物分散在二氯甲烷(200mL)和水(50mL)中，分离出有机相，水相用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物(16.0g,105％).
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:159.1(M+1)。
步骤2)3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
将1-(2,5-二氟苯基)乙醇(5.39g,34.08mmol)的四氢呋喃(110mL)溶液降温至0℃，并向其中分批加入氢化钠(60％分散在矿物油中,1.64g,40.90mmol)。混合液室温搅拌1小时，降温至0℃，再向体系内加入3-氟-2-硝基吡啶(5.81g,40.90mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。反应液室温搅拌1小时后，在0℃加水(5mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物加水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物的粗产品为棕色油状物(10.5g)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
步骤3)3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(10.5g,37.5mmol)的乙酸(60mL)溶液中分批加入铁粉(10.46g,187.35mmol)。反应液加热至100℃，搅拌反应3小时后，冷却至室温，用硅藻土过滤。减压浓缩滤液，加入乙酸乙酯(200mL)将残留物溶解。所得混合物依次用饱和碳酸钠水溶液(100mL x 2)、饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到标题化合物为灰白色固体(5.3g,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.63-7.61(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.04-6.99(m,2H),6.92-6.87(m,1H),6.72-6.70(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.48-6.45(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),5.58-5.54(q,J＝6.4Hz,1H),4.77(br s,2H),1.66-1.65(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤4)5-溴-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
将3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(5.3g,21.18mmol)的乙腈(106mL)溶液降温至0℃，并向其中分批加入NBS(4.5g,25.42mmol)。反应液在0℃搅拌40分钟后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为黄色固体(4.76g,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.69-7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.06-6.93(m,3H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),5.56-5.52(q,J＝6.4Hz,1H),4.79(br s,2H),1.67-1.65(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤5)5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.0g,6.08mmol)和DMAP(148mg,1.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(18mL)的溶液中滴加Boc酸酐(3.25mL,15.19mmol)。反应液室温搅拌24小时后，加乙酸乙酯(100mL)稀释。混合液用饱和食盐水(100mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色胶体(2.62g,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11-8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.16-7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.09-7.02(tdd,J＝10.7,7.4,3.7Hz,2H),6.98-6.92(m,1H),5.61-5.57(q,J＝6.4Hz,1H),1.63-1.61(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(s,18H)。
步骤6)N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶 -2-胺
氮气保护下，向5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.6g,4.95mmol)，联硼酸频那醇酯(1.89g,7.42mmol)和乙酸钾(1.46g,14.85mmol)的二甲亚砜(25mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(403mg,0.5mmol)。反应液加热至80℃，搅拌反应3小时后，冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)稀释，并用硅藻土过滤。滤液用饱和食盐水(100mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为黄色油状物(2.0g,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40-8.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.44-7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.17-7.12(ddd,J＝8.8Hz,J＝5.6Hz,J＝3.2Hz,1H),7.04-6.99(td,J＝9.2Hz,J＝4.4Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),5.75-5.70(q,J＝6.4Hz,1H),1.60-1.59(d,J＝6.4Hz,3H),1.40(s,18H),1.32-1.31(d,J＝4.8Hz,12H)。
步骤7)(3R,3aR,6aR)-6-(6'-氨基-5'-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
向5-溴-2-((3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(160mg,0.40mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(277mg,0.48mmol)的乙二醇二甲醚(20mL)溶液中加入碳酸铯(391mg,1.20mmol)的水(4mL)溶液。用氮气置换混合液中的空气，向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(33mg,0.04mmol)。将反应体系再次用氮气置换，加热至90℃，搅拌反应16小时后，加入硅胶(1.0g)，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)得到无色油状物。
向上述油状物的甲醇(20mL)溶液中加入浓盐酸(2mL)。反应液加热至45℃，搅拌反应26小时后，减压浓缩，所得残留物用水(20mL)溶解。混合液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经制备薄层色谱纯化，得到标题化合物为白色固体(75mg,41％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:456.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(s,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(td,J＝9.0,4.9Hz,2H),7.03–6.95(m,1H),6.94(s,1H),5.68(q,J＝6.3Hz,1H),4.95(s,2H),4.85(t,J＝4.6Hz,1H),4.78-4.70(m,1H),4.47(t,J＝8.1Hz,1H),4.42-4.33(m,1H),4.26(dd,J＝11.1,8.3Hz,1H),3.87(dd,J＝9.7,5.5Hz,1H),3.81-3.70(m,2H),3.15(br s,1H),1.73(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例163-(6'-氨基-5'-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢呋喃-3,4-二醇
氮气保护下，向3-(5-溴吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-醇(200mg,0.53mmol),N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(616mg,1.07mmol)和碳酸铯(348mg,1.07mmol)的乙二醇二甲醚/水(5mL/0.5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(41mg,0.05mmol)。反应液加热至91℃，搅拌过夜后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色胶体(180mg,45％)。
将上述所得胶体的乙酸乙酯(2mL)溶液降温至0℃，向其中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL,32mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)中，向其中加入碳酸氢钠粉末(100mg,1.16mmol)。混合液室温搅拌5小时，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝100/3)，得到标题化合物为灰白色固体(42mg,40％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:430.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(s,1H),7.1-7.757(m,3H),7.09-7.02(m,4H),6.03(br s,2H),5.73(m,1H),4.27(m,2H),4.13-4.06(m,2H),3.81(s,1H),3.12(br s,2H),1.76(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例17(3R,3aR,6aR)-6-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃- 3-醇
步骤1)3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
将1-(2,6-二氯苯基)乙醇(9.0g,47.11mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液降温至0℃，然后向其中分批加入氢化钠(60％分散在矿物油中,2.45g,61.24mmol)。当无气泡产生后，再向体系内加入3-氟-2-硝基吡啶(6.69g,47.11mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。反应液室温搅拌过夜，降温至0℃，加水(10mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物为棕色固体(14.34g,97.2％)。
步骤2)3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(14.34g,45.79mmol)的乙酸(250mL)溶液中分批加入铁粉(12.79g,228.97mmol)。反应液加热至100℃，搅拌反应1小时后，减压浓缩。将残留物小心倒入饱和碳酸钠水溶液(100mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物为棕色固体(12.4g,95.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0(M+1)。
步骤3)5-溴-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
将3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.6g,12.7mmol)的乙腈(120mL)溶液降温至0℃，然后向其中分批加入NBS(2.7g,15.3mmol)。反应液在0℃搅拌3小时后，减压浓缩，所得残留物用乙酸乙酯(100mL)溶解。混合液用饱和碳酸钠水溶液(100mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为棕色固体(1.5g,33％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:361.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64(s,1H),7.33(s,1H),7.31(s,1H),7.21-7.13(m,1H),6.86(s,1H),6.07-5.96(m,1H),1.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤4)5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.70g,4.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次加入DMAP(115mg,0.94mmol)和Boc酸酐(2.87g,13.2mmol)。反应液室温搅拌过夜后，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机相依次用水(50mL x 2)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL x 2)和饱和食盐水(50mL x 2)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物为棕色固体(2.82g,92.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.24(t,J＝2.7Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),6.00(q,J＝6.7Hz,1H),1.79(t,J＝5.1Hz,3H),1.49-1.35(m,18H)。
步骤5)N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶 -2-胺
向5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.82g,5.02mmol)的二甲亚砜(50mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.91g,7.52mmol)和乙酸钾(1.97g,20.06mmol)。用氮气置换混合液中的空气三次，再向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(408mg,0.50mmol)。将反应体系再次用氮气置换三次，加热至80℃，搅拌过夜。反应毕，冷却至室温，倒入水(50mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL x 2)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为黄色油状物(2.67g,87.4％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:527(M-82+1)。
步骤6)(3R,3aR,6aR)-6-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
向5-溴-2-((3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(270mg,0.68mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(414mg,0.68mmol)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液中加入碳酸铯(665mg,2.04mmol)的水(3mL)溶液。用氮气置换混合液中的空气，然后再向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(57mg,0.07mmol)。将反应体系再次用氮气置换，加热至95℃，搅拌反应6小时后，降至室温。向体系内加入硅胶(2.0g)，所得混合物减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到黄色油状物。
向上述油状物的甲醇(30mL)溶液中加入浓盐酸(3mL)。反应液加热至50℃，搅拌反应20小时后，减压浓缩，所得残留物溶解在水(20mL)中。将混合液用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝10，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)后，用乙醚(5mL)洗，得到标题化合物为灰色固体(115mg,两步收率35％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:488.0(M+1)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.68-7.61(m,1H),7.42-7.32(m,3H),7.24-7.17(m,1H),7.06(s,1H),6.19(q,J＝6.6Hz,1H),5.78(s,2H),4.86(t,J＝4.6Hz,1H),4.78-4.69(m,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),4.38(dd,J＝10.6,5.3Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),3.87(dd,J＝9.6,5.5Hz,1H),3.81-3.71(m,2H),3.50(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.91(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例184-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
氮气保护下，将4-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(200mg,0.77mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(708mg,1.16mmol)和碳酸铯(504mg,1.55mmol)的乙二醇二甲醚/水(10mL/1mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(64mg,0.07mmol)。反应液加热至90℃，搅拌7小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到黄色固体(335mg,65％)。
室温下，向上述所得固体的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL,32mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将所得残留物溶解在二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)中，向体系内加入碳酸氢钠粉末(300mg,3.48mmol)。混合液室温搅拌反应4小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)得到标题化合物为黄色固体(152mg,69％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:460.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.58-8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.92-7.91(d,J＝1.2Hz,1H),7.85-7.82(dd,J＝8.4,J＝2.4Hz,1H),7.72-7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.11(s,2H),6.28-6.23(q,J＝6.4Hz,1H),5.30(br s,1H),3.79-3.70(m,4H),2.20-2.15(m,2H),1.85-1.83(d,J＝6.8Hz,3H),1.48-1.45(dd,J＝12.8Hz,2H)。
实施例194-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-醇
氮气保护下，向4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,056mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(510mg,1.16mmol)和碳酸铯(365mg,1.12mmol)的乙二醇二甲醚/水(10mL/1mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(64mg,0.07mmol)。反应液加热至90℃，搅拌反应7小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到黄色胶体(232mg,51％)。
室温下，向上述胶体的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL,32mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化。将残留物溶解在二氯甲烷/甲醇(20mL/4mL)中，继续向体系内加入碳酸氢钠粉末(300mg,3.48mmol)。混合液室温搅拌4小时，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH/NH4OH(v/v/v)＝100/10/1)，得到标题化合物为浅黄色固体(98mg,69％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:459.0(M+1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.84-7.82(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.31(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.17-6.12(q,J＝6.4Hz,1H),6.04(s,2H),3.18(m,4H),2.37-2.31(m,2H),1.81-1.79(d,J＝6.8Hz,3H),1.74-1.73(dd,J＝13.6Hz,2H)。
实施例203-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-醇
向3-(4-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(201mg,0.5mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(305mg,0.5mmol)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液中加入碳酸铯(489mg,1.5mmol)的水(3mL)溶液。用氮气置换混合液中的空气，继续向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(41mg,0.05mmol)。将反应体系再次用氮气置换，加热至95℃，搅拌3小时后，冷却至室温。向体系内加入硅胶(1.5g)，所得混合液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体。
向上述所得固体的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(3M,3mL)。反应液室温搅拌8小时后，减压浓缩。将残留物用甲醇(15mL)溶解，向其中分批加入硼氢化钠(243mg,6.4mmol)。反应液室温搅拌30分钟，加水(0.5mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(25x2mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(25mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH/NH3·H2O(v/v/v)＝80/10/2)后，用乙醚(5mL)洗，得到标题化合物为灰色固体(45mg,两步收率20％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:459.0(M+1)。
实施例21(3R)-5-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-3-醇
将(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(273mg,0.58mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(291mg,0.48mmol)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液中加入碳酸铯(469mg,1.44mmol)的水(3mL)溶液。用氮气置换混合液中的空气，继续向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(49mg,0.06mmol)。将反应体系再次用氮气置换，加热至95℃，搅拌反应10小时后，倒入饱和食盐水(50mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到黄色油状物。
向上述所得油状物的甲醇(15mL)溶液中加入浓盐酸(3mL)。反应液加热至50℃，搅拌反应10小时后，减压浓缩，所得残留物加入水(15mL)溶解。将混合液用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝10，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH/NH3·H2O(v/v/v)＝80/10/1)，得到标题化合物为浅黄色固体(84mg,两步收率38％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:459.0(M+1)。
实施例224-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢呋喃-3-醇
步骤1)O-(3-(5-溴吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-基)S-甲基二硫代碳酸酯
向3-(5-溴吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-醇(50mg,0.13mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入NaH(60％分散在矿物油中,7mg,0.17mmol)，然后用注射器向其中加入CS2(0.4mL,21.3mmol)。将混合物搅拌2小时后，再向体系内加入CH3I(9μL,0.14mmol)。反应液室温搅拌过夜后，加饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝30/1)得到标题化合物为黄色固体(38mg,48％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.87-7.85(dd,J＝8.5Hz,J＝2.2Hz,1H),7.68-7.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.22-6.20(m,1H),4.54-4.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.22-4.20(dd,J＝10.6Hz,J＝5.8Hz,1H),4.06-4.01(m,2H),2.57(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,3H),-0.09(s,3H)。
步骤2)5-溴-2-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-基)吡啶
氮气保护下，向O-(3-(5-溴吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-基)S-甲基二硫代碳酸酯(490mg,1.05mmol)的甲苯溶液(5mL)中加入AIBN(86mg,0.5mmol)和n-BuSnH(0.34mL,1.27mmol)。反应液回流2.5小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为无色油状物(128mg,44％).
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.59-8.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.82-7.80(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),7.56-7.55(d,J＝8.4Hz,1H),4.19-4.15(m,1H),4.09-4.05(m,2H),4.00-3.99(d,J＝9.6Hz,1H),2.63-2.58(dt,J＝12.9Hz,J＝8.3Hz,1H),2.24-2.20(ddd,J＝12.2Hz,J＝6.7Hz,J＝5.3Hz,2H),0.92(s,9H),0.03(s,6H)。
步骤3)4-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢呋喃-3-醇
氮气保护下，向5-溴-2-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)四氢呋喃-3-基)吡啶(157mg,0.43mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(320mg,0.52mmol)和碳酸铯的乙二醇二甲醚/水(10mL/1mL)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(35mg,0.04mmol)。反应液在90℃搅拌过夜后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到标题化合物为黄色胶体(157mg,47％)。
将上述所得胶体和HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL,32mmol)的混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷/甲醇(8mL/1mL)中，并向其中加入碳酸氢钠粉末(100mg,1.16mmol)。将混合液继续室温搅拌2小时后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH/NH4OH(v/v/v)＝10/1/0.5)，得到标题化合物为黄色固体(35mg,38％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:446.0(M+1)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47-8.46(m,1H),7.66-7.64(dt,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),7.39-7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.23(m,3H),7.15(s,1H),6.24(q,J＝6.6Hz,1H),4.84(br s,1H),4.21-4.18(m,1H),4.02-4.00(dd,J＝9.0Hz,J＝3.6Hz,1H),3.94-3.93(d,J＝9.0Hz,1H),2.98-2.95(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.29(m,1H),1.95-1.93(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例234-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)吡咯烷-3-醇
步骤1)3-(5-溴吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2,5-二溴吡啶(7.0g,29.7mmol)的甲苯(80mL)溶液降温至-78℃，向其中加入正丁基锂(2.5M的正己烷溶液,13mL,32.4mmol)，加料时间超过30分钟。混合液搅拌1小时后，向体系内加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g,27.0mmol)的甲苯(20mL)溶液。反应液在-78℃搅拌反应2小时，恢复至室温，搅拌过夜。反应毕，加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，分离的水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为黄色固体(5.1g,54.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:287.1(M-56+1)；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.65-8.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.90-7.92(dd,J＝12.0Hz,1H),7.41-7.42(d,J＝6.0Hz,1H),3.66-3.70(m,4H),3.51(s,1H),2.31-2.36(m,1H),2.12-2.16(m,1H),1.49(s,9H)。
步骤2)3-(5-溴吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.1g,14.7mmol)的吡啶(110mL)溶液降温至-5℃，并向其中加入POCl3(6.8g,44.1mmol)，加料时间超过30分钟。反应液室温搅拌过夜后，倒入冰水(200mL)中，所得混合物用二氯甲烷(200mL x 2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到标题化合物为黄色固体(3.1g,63.9％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:325.1(M+1)；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.66-8.68(d,J＝12.0Hz,1H),7.83-7.89(m,1H),7.20-7.37(d,J＝90.0Hz,1H),6.60-6.74(d,J＝84.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.35-4.40(d,J＝30.0Hz,2H),1.53(s,9H)。
步骤3)5-溴-2-(3-(叔丁氧羰基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)吡啶1-氧化物
将3-(5-溴吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(7.2g,22.0mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液降温至-5℃，然后向其中加入m-CPBA(9.5g,55.0mmol)。反应液室温搅拌过夜后，依次加饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(200mL x 2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到标题化合物为黄色固体(3.6g,45.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:301.0(M-56+1)；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.41(s,1H),7.46-7.47(d,J＝6.0Hz,1H),7.38-7.41(m,1H),4.08-4.17(dd,J＝42.0Hz,1H),3.88-3.97(dd,J＝36.0Hz,1H),3.64-3.83(m,3H),1.46(s,9H)。
步骤4)3-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-2-(3-(叔丁氧羰基l)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)吡啶1-氧化物(1.6g,4.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入锌粉(1.4g,21.9mmol)和饱和氯化铵水溶液(30mL)。反应液加热至75℃，搅拌过夜后，冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为黄色液体(0.8g,52.7％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:343.0(M+1)；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.63(s,1H),7.82-7.89(m,1H),7.19-7.08(m,1H),5.32(s,1H),4.48-4.70(m,1H),3.80-4.02(m,2H),3.30-3.67(m,3H),1.49(s,9H)。
步骤5)4-(6'-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷- 3-醇
向3-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.4g,1.2mmol)和N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.9g,1.5mmol)的乙二醇二甲醚(10mL)溶液中加入碳酸铯(0.8g,2.4mmol)的水(1mL)溶液。用氮气置换反应体系中的空气，继续向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(98mg,0.12mmol)。将反应体系再次用氮气置换，加热至87℃，搅拌过夜后，冷却至室温，加水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为黄色液体(0.46g,50.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:745.4(M+1)。
步骤6)4-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)吡咯烷-3-醇
将4-(6'-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇(0.46g,0.62mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液降温至0℃，向其中加入HCl的乙酸乙酯溶液(2M,10mL)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)处理。分离的有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色油状物，然后经石油醚/乙酸乙酯(10mL/5mL)洗，得到标题化合物为固体(50mg,18.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:445.3(M+1)；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53-8.57(m,1H),7.87(s,1H),7.77-7.80(m,1H),7.49-7.51(dd,J＝12.0Hz,2H),7.39-7.41(m,1H),7.33-7.36(m,1H),6.98(s,1H),6.15-6.18(m,1H),5.98-5.99(d,J＝6.0Hz,2H),5.65(s,1H),4.61(s,1H),3.66-3.69(m,1H),3.55-3.57(m,1H),3.46-3.49(m,1H),3.41-3.44(m,1H),3.18-3.20(d,J＝12.0Hz,1H),3.01-3.03(dd,J＝12.0Hz,1H),1.81-1.82(dd,J＝6Hz,3H)。
实施例244-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢-2H-吡喃-3-醇
步骤1)5-溴-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶
向4-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.5g,5.81mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入Burgess试剂(2.1g,8.72mmol)。反应液加热至80℃，搅拌21小时后，冷却至室温，并加饱和食盐水(10mL)淬灭。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(1.14g,82％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:240.0(M+1)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.61-8.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.78-7.76(dd,J＝5.6Hz,1H),7.28-7.26(d,J＝5.6Hz,1H),6.69(m,1H),4.36-4.35(d,J＝4.0Hz,1H),4.35-4.34(d,J＝3.6,1H),3.94-3.92(t,J＝3.6Hz,2H),2.61-2.58(m,2H)。
步骤2)2-(3,7-二氧杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)-5-溴吡啶1-氧化物
向5-溴-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(1.9g,7.91mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入m-CPBA(3.2g,18.2mmol)。反应液室温搅拌过夜，加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应。分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到标题化合物为白色固体(880mg,40％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:272.0(M+1)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(s,1H),7.43-7.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.35-7.34(d,J＝5.6Hz,1H),4.18-4.16(d,J＝9.2Hz,1H),4.04-4.01(d,J＝9.2Hz,1H),3.83-3.81(ddd,J＝7.6Hz,4.0Hz,1.6Hz,1H),3.65-3.60(td,J＝7.2Hz,2.8Hz,1H),3.07(s,1H),2.33-2.30(dt,J＝2.0Hz,9.6Hz,1H),2.05-2.00(ddd,J＝10.4Hz,6.8Hz,4.0Hz,1H)。
步骤3)4-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-醇
向2-(3,7-二氧杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)-5-溴吡啶1-氧化物(880mg,3.23mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入饱和氯化铵水溶液(12mL)后，继续分五批向其中加入锌粉(2.1g,32.3mmol)。反应液在40℃搅拌过夜后，用硅藻土过滤。分离滤液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为白色固体(267mg,32％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:258.0(M+1)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.82(dd,J＝5.2Hz,1.2Hz,1H),7.15-7.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.10-4.06(m,3H),3.59-3.53(m,2H),3.00-2.98(m,1H),2.37-2.30(m,1H),1.60-1.58(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤4)4-(6'-氨基-5'-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)四氢-2H-吡喃-3-醇
氮气保护下，向4-(5-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(100mg,0.38mmol)，N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(283mg,0.46mmol)和碳酸铯(252mg,0.77mmol)的乙二醇二甲醚/水(10mL/1mL)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(32mg,0.038)。反应液加热至90℃，搅拌过夜后，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/6)得到棕色胶体(252mg,98％)。
向上述所得胶体的乙酸乙酯(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,8mL,32mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷/甲醇(10mL/1mL)中，并向其中加入碳酸氢钠粉末(100mg,1.16mmol)。混合液室温搅拌3小时，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(64mg,38％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:460.0(M+1)；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51-8.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.73-7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.34-7.29(m,2H),6.97(s,1H),6.15-6.13(q,J＝6.6Hz,1H),5.93(br s,2H),4.78-4.77(dd,J＝4.2Hz,2.4Hz,1H),3.96-3.91(m,2H),3.80-3.79(d,J＝10.8Hz,1H),3.54-3.52(d,J＝11.4Hz,1H),3.46-3.43(m,1H),3.01-2.99(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.81-1.80(d,J＝6.6Hz,3H),1.59-1.57(d,J＝12.6Hz,1H)。
实施例25(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((S)-1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b] 呋喃-3-醇
步骤1)5-溴-2-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶
向O-((3aS,6R,6aS)-3-(5-溴吡啶-2-基)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)S-甲基二硫代碳酸酯(2.6g,5.1mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入AIBN(43mg,0.26mmol)和(Me3Si)3SiH(2.0g,8.2mmol)。反应液在氮气保护下，于85℃加热搅拌5小时，之后减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物为黄色油状物(1.4g,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(t,J＝4.6Hz,1H),4.58(t,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.33(m,2H),4.17(dd,J＝11.3Hz,1H),3.79(dd,J＝8.7Hz,1H),3.69-3.56(m,2H),0.95(s,10H),0.15(d,J＝9.2Hz,7H)。
步骤2)(S)-1-叔丁基2-((R)-1-(2,6-二氯苯基)乙基)吡咯烷-1,2-双羧酸酯
向1-(2,6-二氯苯基)乙醇(25.0g,130.9mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(16.9g,78.5mmol)、DMAP(3.2g,26.2mmol)和EDCI(20.1g,104.7mmol)。反应液室温搅拌过夜后，依次用水(200mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗。将混合液用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物不经进一步纯化，直接用于下一步反应(39.1g)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:410.1(M+23)。
步骤3)(S)-(R)-1-(2,6-二氯苯基)乙基吡咯烷-2-甲酸酯
向(S)-1-叔丁基2-((R)-1-(2,6-二氯苯基)乙基)吡咯烷-1,2-双羧酸酯(20.0g,130.9mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三氟乙酸(29.4g,258mmol)。反应液室温搅拌过夜后，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和5M氢氧化钠水溶液(40mL)缓慢稀释。将分离的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物为黄色油状物(2.8g,两步收率30％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:288.1(M+1)。
步骤4)(R)-1-(2,6-二氯苯基)乙醇
向(S)-(R)-1-(2,6-二氯苯基)乙基吡咯烷-2-甲酸酯(2.8g,9.5mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(20mL)和乙醇(10mL)。反应液在70℃加热搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩后，得到标题化合物为黄色油状物(2.0g,106％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:191.1(M+1)。
步骤5)(S)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
向(R)-1-(2,6-二氯苯基)乙醇(3.2g,16.7mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入2-硝基吡啶-3-醇(2.6g,18.4mmol)和三苯基膦(5.3g,20.0mmol)。将混合液冷却至-5℃后，向其中加入DIAD(4.0g,20.0mmol)的甲苯(10mL)溶液。反应液室温搅拌过夜后，用0.5M氢氧化钠水溶液(10mL)稀释。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，得到标题化合物为黄色固体(8.5g,135％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:313.0(M+1)。
步骤6)(S)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向(S)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(8.5g,27.2mmol)的乙酸(100mL)溶液中加入铁粉(9.1g,163mmol)。反应液在100℃加热搅拌2小时后，减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液/5M氢氧化钠水溶液(50mL/50mL)的混合液稀释，并过滤。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物(8.1g,105％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0(M+1)。
步骤7)(S)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
在-5℃，向(S)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(8.1g,28.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入NBS(6.1g,34.3mmol)的乙腈(50mL)溶液。混合液在-5℃搅拌20分钟后，向其中加入焦亚硫酸钠(4.7g,24.7mmol)和氢氧化钾(0.09g,1.6mmol)的水(30mL)溶液。反应液室温搅拌20分钟后，加二氯甲烷(100mL)稀释。分离出有机相，水相用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)，得到标题化合物为黄色固体(3.8g,37％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:360.9(M+1)。
步骤8)(S)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
向(S)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.0g,5.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入DMAP(0.13g,1.1mmol)和Boc酸酐(3.6g,16.6mmol)。反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物分散在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL x 2)和饱和食盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，得到标题化合物为黄色固体(3.4g,108％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:405.0(M-156+1)。
步骤9)(S)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2-胺
向(S)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.4g,2.5mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入乙酸钾(1.0g,10.0mmol)、联硼酸频那醇酯(1.0g,3.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(180mg,0.25mmol)。反应液在氮气保护下于90℃加热搅拌过夜，之后冷却至室温，并用乙酸乙酯/水(50mL/25mL)的混合液稀释。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(25mL x 2)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物将硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)，得到标题化合物为黄色固体(1.3g,86％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:609.3(M-156+1)。
步骤10)N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5-((S)-1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
向(S)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.3g,2.2mmol)的乙二醇二甲醚(40mL)溶液中加入5-溴-2-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(0.87g,2.2mmol)、碳酸铯(2.1g,6.5mmol)、水(8mL)和Pd(dppf)Cl2(160mg,0.22mmol)。反应液在氮气保护下于90℃加热搅拌过夜，之后冷却至室温，并加入乙酸乙酯/水(50mL/12mL)的混合液稀释。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(25mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为黄色油状物(1.1g,65.6％)。
步骤11)(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((S)-1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋 喃-3-醇
向N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-((S)-1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(1.1g,1.4mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入浓盐酸(6.0mL)。反应液在50℃搅拌过夜后，减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)和5M氢氧化钠水溶液(10mL)。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(30mLx 3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(25mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物为黄色固体(0.35g,51％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:488.1(M+1)。
实施例26(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((R)-1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b] 呋喃-3-醇
步骤1)(R)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
在-5℃，向(R)-1-(2,6-二氯苯基)乙醇(4.6g,24.1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中,1.3g,31.3mmol)，然后再加入3-氟-2-硝基吡啶(3.8g,26.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。反应液室温搅拌过夜后，加水(4mL)淬灭，并减压浓缩。将残留物分散在乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝1/5)，得到标题化合物为黄色固体(6.5g,86％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:313.0(M+1)。
步骤2)(R)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤6所描述的方法，使用(R)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(6.5g,23.0mmol)、Fe粉(7.7g,138mmol)和乙酸(80mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(5.5g,85％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0(M+1)。
步骤3)(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤7所描述的方法，使用(R)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(5.5g,19.6mmol)、NBS(3.8g,21.6mmol)、二氯甲烷(80mL)和乙腈(40mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(4.6g,65％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:360.9(M+1)。
步骤4)(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤8所描述的方法，使用(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(4.6g,12.7mmol)、Boc酸酐(8.3g,38.1mmol)、DMAP(0.31g,2.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(7.0g,98％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:405.0(M-156+1)。
步骤5)(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤9所描述的方法，使用(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(7.0g,12.4mmol)、联硼酸频那醇酯(4.7g,18.6mmol)、乙酸钾(4.9g,49.6mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.0g,1.2mmol)和1,4-二氧六环(40mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(5.7g,75％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:609.3(M+1)。
步骤6)N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5-((R)-1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤10所描述的方法，使用(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.3g,2.2mmol),5-溴-2-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(0.87g,2.2mmol)、碳酸铯(2.1g,6.5mmol)、水(8mL)、Pd(dppf)Cl2(160mg,0.22mmol)和乙二醇二甲醚(40mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(1.0g,60％)。
步骤7)(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((R)-1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋 喃-3-醇
标题化合物可以按照实施例25步骤11所描述的方法，使用N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-((R)-1-(2,6-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(1.0g,1.2mmol)、浓盐酸(6.0mL)和甲醇(60mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(0.36g,62％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:488.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(m,1H),7.39-7.30(m,3H),7.18(m,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.16(m,1H),4.96(s,2H),4.86(m,1H),4.79-4.69(m,1H),4.48(m,1H),4.38(d,J＝5.1Hz,1H),4.26(m,1H),3.87(m,1H),3.82-3.69(m,2H),3.13(s,1H),1.89(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例27(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((S)-1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b] 呋喃-3-醇
步骤1)(S)-1-叔丁基2-((R)-1-(2,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
标题化合物可以按照实施例25步骤2所描述的方法，使用1-(2,5-二氯苯基)乙醇(25.0g,130.9mmol)、(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(16.9g,78.5mmol)、DMAP(3.2g,26.2mmol)、EDCI(20.1g,104.7mmol)和二氯甲烷(500mL)来制备。所得残留物不经纯化，直接用于下一步反应(40.0g)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:410.1(M+23)。
步骤2)(S)-(R)-1-(2,5-二氯苯基)乙基吡咯烷-2-甲酸酯
标题化合物可以按照实施例25步骤3所描述的方法，使用(S)-1-叔丁基2-((R)-1-(2,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(20.0g,130.9mmol)、三氟乙酸(29.4g,258mmol)和二氯甲烷(200mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(3.7g,步骤1和步骤2两步收率40％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:288.1(M+1).
步骤3)(R)-1-(2,5-二氯苯基)乙醇
标题化合物可以按照实施例25步骤4所描述的方法，使用(S)-(R)-1-(2,5-二氯苯基)乙基吡咯烷-2-甲酸酯(3.7g,12.8mmol)、2M氢氧化钠水溶液(20mL)、1,4-二氧六环(20mL)和乙醇(10mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(2.5g,102％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:191.1(M+1)。
步骤4)(S)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
标题化合物可以按照实施例25步骤5所描述的方法，使用(R)-1-(2,5-二氯苯基)乙醇(2.5g,13.1mmol)、2-硝基吡啶-3-醇(2.0g,14.4mmol)、三苯基膦(4.1g,15.7mmol)、DIAD(3.2g,15.7mmol)和甲苯(50mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(3.5g,85％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:313.0(M+1)。
步骤5)(S)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤6所描述的方法，使用(S)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(3.5g,11.1mmol)、Fe粉(3.7g,66.6mmol)和乙酸(50mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(3.0g,95％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0(M+1)。
步骤6)(S)-5-溴-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤7所描述的方法，使用(S)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.0g,10.5mmol)、NBS(2.1g,11.6mmol)、二氯甲烷(50mL)和乙腈(25mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(2.3g,60％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:360.9(M+1)。
步骤7)(S)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤8所描述的方法，使用(S)-5-溴-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.0g,5.5mmol)、DMAP(0.13g,1.1mmol)、Boc酸酐(3.6g,16.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(3.0g,95％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:405.0(M-156+1)。
步骤8)(S)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤9所描述的方法，使用(S)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.4g,2.5mmol)、乙酸钾(1.0g,10.0mmol)、联硼酸频那醇酯(1.0g,3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(180mg,0.25mmol)和二甲亚砜(20mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(1.3g,86％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:609.3(M+1)。
步骤9)N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5-((S)-1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤10所描述的方法，使用(S)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.3g,2.2mmol)、5-溴-2-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(0.87g,2.2mmol)、碳酸铯(2.1g,6.5mmol)、水(8mL)、Pd(dppf)Cl2(160mg,0.22mmol)和乙二醇二甲醚(40mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(1.0g,60％)。
步骤10)(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-胺-5'-((S)-1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃 -3-醇
标题化合物可以按照实施例25步骤11所描述的方法，使用N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-((S)-1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(1.0g,1.3mmol)、浓盐酸(6.0mL)和甲醇(60mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(0.32g,50％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:488.1(M+1)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(d,J＝1.4Hz,1H),7.88(d,J＝1.1Hz,1H),7.65(m,1H),7.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.23(m,1H),6.83(s,1H),5.73(m,1H),4.97(s,2H),4.85(m,1H),4.78-4.70(m,1H),4.47(m,1H),4.37(m,1H),4.25(m,1H),3.86(m,1H),3.80-3.70(m,2H),1.71(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例28(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((R)-1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b] 呋喃-3-醇
步骤1)(R)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
标题化合物可以按照实施例26步骤1所描述的方法，使用(R)-1-(2,5-二氯苯基)乙醇(4.6g,24.1mmol)、3-氟-2-硝基吡啶(3.8g,26.5mmol)、氢化钠(60％分散在矿物油中,1.3g,31.3mmol)和四氢呋喃(100mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(6.5g,86％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:313.0(M+1)。
步骤2)(R)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤6所描述的方法，使用(R)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(3.5g,11.1mmol)、Fe粉(3.7g,66.6mmol)和乙酸(50mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(3.0g,95％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0(M+1)。
步骤3)(R)-5-溴-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤7所描述的方法，使用(R)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.0g,10.5mmol)、NBS(2.1g,11.6mmol)、二氯甲烷(50mL)和乙腈(25mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(2.3g,60％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:360.9(M+1)。
步骤4)(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤8所描述的方法，使用(R)-5-溴-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.0g,5.5mmol)、Boc酸酐(3.6g,16.6mmol)、DMAP(0.13g,1.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(3.0g,95％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:405.0(M-156+1)。
步骤5)(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤9所描述的方法，使用(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(7.0g,12.4mmol)、AcOK(4.9g,49.6mmol)、联硼酸频那醇酯(4.7g,18.6mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.0g,1.2mmol)和1,4-二氧六环(40mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(5.7g,75％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:609.3(M+1)。
步骤6)N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5-((R)-1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤10所描述的方法，使用(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.3g,2.2mmol)、5-溴-2-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(0.87g,2.2mmol)、碳酸铯(2.1g,6.5mmol)、水(8mL)、Pd(dppf)Cl2(160mg,0.22mmol)和乙二醇二甲醚(40mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(1.0g,60％)。
步骤7)(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((R)-1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋 喃-3-醇
标题化合物可以按照实施例25步骤11所描述的方法，使用N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-((R)-1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(1.0g,1.3mmol)、浓盐酸(6.0mL)和甲醇(60mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(0.32g,50％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:488.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(m,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.23(dd,J＝8.6Hz,2.5Hz,1H),6.82(d,J＝1.7Hz,1H),5.72(q,J＝6.4Hz,1H),4.93(s,2H),4.85(m,1H),4.78-4.70(m,1H),4.47(m,1H),4.38(d,J＝5.6Hz,1H),4.25(m,1H),3.86(m,1H),3.75(m,2H),3.11(s,1H),1.70(d,J＝9.0Hz,3H)。
实施例29(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((S)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃 并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1)(S)-1-叔丁基2-((R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
标题化合物可以按照实施例25步骤2所描述的方法，使用1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙醇(16.5g,73.5mmol)、(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(9.5g,44.1mmol)、DMAP(1.8g,14.7mmol)、EDCI(11.3g,58.8mmol)和二氯甲烷(300mL)来制备。所得粗产品不经进一步纯化，直接用于下一步反应(25.0g)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:444.1(M+23)。
步骤2)(S)-(R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基吡咯烷-2-羧酸酯
标题化合物可以按照实施例25步骤3所描述的方法，使用(S)-1-叔丁基2-((R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(25.0g,59.3mmol)、三氟乙酸(33.9g,297mmol)和二氯甲烷(200mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(3.5g,两步收率30％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:322.1(M+1)。
步骤3)(R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙醇
标题化合物可以按照实施例25步骤4所描述的方法，使用(S)-(R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基吡咯烷-2-羧酸酯(3.5g,10.9mmol)、2M NaOH水溶液(20mL)、乙醇(10mL)和1,4-二氧六环(20mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(2.6g,105％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:225.1(M+1)。
步骤4)(S)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
标题化合物可以按照实施例25步骤5所描述的方法，使用(R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙醇(2.6g,11.6mmol)、2-硝基吡啶-3-醇(1.8g,12.8mmol)、三苯基膦(3.6g,13.9mmol)、DIAD(2.8g,13.9mmol)和甲苯(50mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(3.6g,90％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:347.0(M+1)。
步骤5)(S)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤6所描述的方法，使用(S)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(3.6g,10.4mmol)、铁粉(3.5g,62.4mmol)和乙酸(50mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(3.0g,90％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:317.0(M+1)。
步骤6)(S)-5-溴-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤7所描述的方法，使用(S)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.0g,9.5mmol)、NBS(1.9g,10.5mmol)、二氯甲烷(50mL)和乙腈(25mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(2.3g,62％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:394.9(M+1)。
步骤7)(S)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤8所描述的方法，使用(S)-5-溴-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(2.3g,5.8mmol)、Boc酸酐(3.8g,17.4mmol)、DMAP(0.14g,1.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(3.5g,100％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:439.0(M-156+1)。
步骤8)(S)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤9所描述的方法，使用(S)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.5g,5.8mmol)、乙酸钾(2.3g,23.2mmol)、联硼酸频那醇酯(2.2g,8.7mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(490mg,0.6mmol)和二甲亚砜(40mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(3.0g,80％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:643.3(M+1)。
步骤9)N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5-((S)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤10所描述的方法，使用(S)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.5g,2.3mmol)、5-溴-2-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(0.92g,2.3mmol)、碳酸铯(2.2g,6.9mmol)、水(4mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(190mg,0.23mmol)和乙二醇二甲醚(20mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(0.8g,55％)。
步骤10)(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((S)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃 并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物可以按照实施例25步骤11所描述的方法，使用N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-((S)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(0.8g,1.0mmol)、浓盐酸(4.0mL)和甲醇(40mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(0.31g,60％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:522.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.66-7.53(m,3H),7.47(d,J＝9.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(s,1H),5.83(d,J＝6.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.84(m,1H),4.78-4.70(m,1H),4.47(m,1H),4.38(m,1H),4.25(m,1H),3.80(m,3H),1.83(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例30(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((S)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1)(S)-1-叔丁基2-((R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
标题化合物可以按照实施例25步骤2所描述的方法，使用1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙醇(17.0g,88.3mmol)、(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(11.4g,53.0mmol)、DMAP(2.2g,17.7mmol)、EDCI(13.5g,70.6mmol)和二氯甲烷(300mL)来制备。所得粗产品不经进一步纯化，直接用于下一步反应(22.0g)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:412.1(M+23)。
步骤2)(S)-(R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙基吡咯烷-2-羧酸酯
标题化合物可以按照实施例25步骤3所描述的方法，使用(S)-1-叔丁基2-((R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(22.0g,56.4mmol)、三氟乙酸(32.1g,282mmol)和二氯甲烷(200mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(4.9g,两步收率40％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:290.1(M+1)。
步骤3)(R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙醇
标题化合物可以按照实施例25步骤4所描述的方法，使用(S)-(R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙基吡咯烷-2-羧酸酯(4.9g,16.9mmol)、2M氢氧化钠水溶液(30mL)、乙醇(15mL)和1,4-二氧六环(30mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(3.4g,105％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:193.1(M+1)。
步骤4)(S)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
标题化合物可以按照实施例25步骤5所描述的方法，使用(R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙醇(3.4g,17.7mmol)、2-硝基吡啶-3-醇(2.7g,19.5mmol)、三苯基膦(5.6g,21.2mmol)、DIAD(4.3g,21.2mmol)和甲苯(60mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(5.0g,90％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:315.0(M+1)。
步骤5)(S)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤6所描述的方法，使用(S)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(5.0g,15.9mmol)、铁粉(5.3g,95.6mmol)和乙酸(80mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(3.8g,85％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:285.0(M+1)。
步骤6)(S)-5-溴-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤7所描述的方法，使用(S)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.8g,13.5mmol)、NBS(2.6g,14.9mmol)、二氯甲烷(70mL)和乙腈(35mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(3.2g,65％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:362.9(M+1)。
步骤7)(S)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤8所描述的方法，使用(S)-5-溴-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.2g,8.8mmol)、Boc酸酐(5.8g,26.4mmol)、DMAP(0.22g,1.8mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(5.2g,104％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:407.0(M-156+1)。
步骤8)(S)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤9所描述的方法，使用(S)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(5.2g,9.2mmol)、乙酸钾(3.6g,36.8mmol)、联硼酸频那醇酯(3.5g,13.8mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(730mg,0.9mmol)和二甲亚砜(50mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(3.9g,70％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:611.3(M+1)。
步骤9)(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5'-((S)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基) 六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物可以按照实施例25步骤10所描述的方法，使用(S)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.5g,2.5mmol)、5-溴-2-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(1.0g,2.5mmol)、碳酸铯(2.4g,7.5mmol)、水(4mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(200mg,0.25mmol)和乙二醇二甲醚(20mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(1.4g,70％)。
步骤10)(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((S)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物可以按照实施例25步骤11所描述的方法，使用(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5'-((S)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(1.4g,1.8mmol)、浓盐酸(6.0mL)和甲醇(60mL)溶液来制备。所得标题化合物为黄色固体(0.44g,50％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:490.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.16-7.05(m,2H),7.05-6.95(m,1H),5.98(m,1H),5.32(s,1H),4.91(s,2H),4.86(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.49(m,1H),4.38(m,1H),4.27(m,1H),3.88(m,1H),3.83-3.70(m,2H),1.86(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例31(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并 [3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1)(R)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
标题化合物可以按照实施例26步骤1所描述的方法，使用(R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙醇(4.1g,21.1mmol)、3-氟-2-硝基吡啶(3.3g,23.2mmol)、氢化钠(60％分散在矿物油中,1.1g,27.4mmol)和四氢呋喃(120mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(5.6g,85％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:313.0(M+1)。
步骤2)(R)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤6所描述的方法，使用(R)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(5.6g,17.9mmol)、铁粉(6.0g,107mmol)和乙酸(90mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(4.8g,95％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:285.0(M+1).
步骤3)(R)-5-溴-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤7所描述的方法，使用(R)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(4.8g,17.0mmol)、NBS(3.3g,18.7mmol)、二氯甲烷(70mL)和乙腈(35mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(5.2g,84％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:362.9(M+1)。
步骤4)(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤8所描述的方法，使用(R)-5-溴-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(5.2g,14.4mmol)、Boc酸酐(9.4g,43.2mmol)、DMAP(0.35g,2.9mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(6.6g,81％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:407.0(M-156+1)。
步骤5)(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤9所描述的方法，使用(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(6.6g,11.7mmol)、乙酸钾(3.6g,36.8mmol)、联硼酸频那醇酯(4.6g,46.8mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(980mg,1.2mmol)和1,4-二氧六环(45mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(5.4g,75％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:611.3(M+1)。
步骤6)N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5-((R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤10所描述的方法，使用(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.9g,1.5mmol)、5-溴-2-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(0.6g,1.5mmol)、碳酸铯(1.5g,4.6mmol)、水(2mL)、Pd(dppf)Cl2(120mg,0.15mmol)和乙二醇二甲醚(10mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(0.7g,53％)。
步骤7)(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2- b]呋喃-3-醇
标题化合物可以按照实施例25步骤11所描述的方法，使用N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-((R)-1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(0.7g,0.8mmol)、浓盐酸(3.0mL)和甲醇(30mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(0.2g,47％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:490.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝1.7Hz,1H),7.67(m,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),7.01(m,1H),5.98(m,1H),5.06(s,2H),4.87(m,1H),4.79-4.71(m,1H),4.49(m,1H),4.38(m,1H),4.27(m,1H),3.88(m,1H),3.77(m,2H),1.85(t,J＝12.2Hz,3H)。
实施例32(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b] 呋喃-3-醇
步骤1)(S)-1-叔丁基2-((R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
标题化合物可以按照实施例25步骤2所描述的方法，使用1-(2,5-二氟苯基)乙醇(16.0g,101mmol)、(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-羧酸(13.0g,60.6mmol)、DMAP(2.5g,20.2mmol)、EDCI(15.5g,80.8mmol)和二氯甲烷(300mL)来制备。所得残留物未经进一步纯化，直接用于下一步反应(21.0g)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:378.1(M+1)。
步骤2)(S)-(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基吡咯烷-2-甲酸酯
标题化合物可以按照实施例25步骤3所描述的方法，使用(S)-1-叔丁基2-((R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(21.0g,59.1mmol)、三氟乙酸(33.7g,296mmol)和二氯甲烷(200mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(8.1g,两步收率63％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1(M+1)。
步骤3)(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇
标题化合物可以按照实施例25步骤4所描述的方法，使用(S)-(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基吡咯烷-2-甲酸酯(8.1g,31.7mmol)、2M NaOH水溶液(60mL)、乙醇(35mL)和1,4-二氧六环(60mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(5.3g,105％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:159.1(M+1)。
步骤4)(R)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
标题化合物可以按照实施例26步骤1所描述的方法，使用(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇(5.3g,33.3mmol)、3-氟-2-硝基吡啶(5.2g,36.6mmol)、氢化钠(60％分散在矿物油中,1.7g,43.3mmol)和四氢呋喃(170mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(7.7g,83％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:381.0(M+1)。
步骤5)(R)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤6所描述的方法，使用(R)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(7.7g,27.6mmol)、铁粉(9.2g,166mmol)和乙酸(100mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(5.7g,82％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:251.0(M+1)。
步骤6)(R)-5-溴-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤7所描述的方法，使用(R)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(5.7g,22.6mmol)、NBS(4.4g,24.9mmol)、二氯甲烷(100mL)和乙腈(55mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(4.7g,63％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:328.9(M+1)。
步骤7)(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤8所描述的方法，使用(R)-5-溴-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(4.7g,14.2mmol)、Boc酸酐(9.3g,42.6mmol)、DMAP(0.34g,2.8mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(7.5g,100％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:373.0(M-156+1)。
步骤8)(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤9所描述的方法，使用(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(7.5g,14.2mmol)、乙酸钾(5.6g,56.8mmol)、联硼酸频那醇酯(5.4g,21.3mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.1g,0.9mmol)和1,4-二氧六环(50mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(6.1g,75％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:577.3(M+1)。
步骤9)N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5-((R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤10所描述的方法，使用(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.4g,2.4mmol)、5-溴-2-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(1.0g,2.4mmol)、碳酸铯(2.3g,7.2mmol)、水(4mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(200mg,0.25mmol)和乙二醇二甲醚(20mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(1.2g,66％)。
步骤10)(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃并[3,2-b]呋 喃-3-醇
标题化合物可以按照实施例25步骤11所描述的方法，使用N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-((R)-1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(1.2g,1.6mmol)、浓盐酸(6.0mL)和甲醇(60mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(0.4g,55％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:456.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(s,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J＝6.4Hz,1H),7.31(d,J＝4.5Hz,1H),7.14-7.03(m,2H),6.96(d,J＝15.0Hz,2H),5.68(d,J＝6.0Hz,1H),4.92(s,2H),4.85(m,1H),4.79-4.68(m,1H),4.47(m,1H),4.37(d,J＝4.8Hz,1H),4.31-4.19(m,1H),3.87(m,1H),3.81-3.65(m,2H),1.73(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例33(R)-5-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
步骤1)(R)-4-(6'-((双(叔丁氧羰基))氨基)-5'-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
将化合物(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.89g,1.46mmol)溶解在DME(10mL)中，然后向反应液中加入4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.46mmol)，碳酸铯(1.43g,4.38mmol)、水(2mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(120mg,0.15mmol)。将反应体系抽换气(氮气)三次后，在100℃搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯(50mL)和水(12mL)将反应液稀释，分液，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(25mL)洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)得到标题化合物为黄色油状物(0.69g,63％)。
步骤2)(R)-5-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
将化合物(R)-4-(6'-((双(叔丁氧羰基))氨基)-5'-(1-(2-氯-3,6-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.69g,0.92mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后向反应液中加入浓盐酸(3.0mL)，混合物在50℃搅拌过夜，然后减压浓缩，加入乙酸乙酯将所得残留物(50mL)稀释，向得到的混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)和氢氧化钠水溶液(5M,15mL)的混合物，分液，水相用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(MeOH/CH2Cl2(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(60mg,15％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.0(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.54(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),7.04(s,1H),7.02-6.97(m,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),5.97(dd,J＝13.3,6.6Hz,1H),4.79(s,2H),3.60-3.51(m,4H),3.06-2.98(m,4H),1.85(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例34(R)-5-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
步骤1)(R)-4-(6'-((双(叔丁氧羰基))氨基)-5'-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物可以按照实施例33步骤1所描述的方法，使用(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.88g,1.44mmol)、4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.49g,1.44mmol)、碳酸铯(1.41g,4.32mmol)、水(2mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(110mg,0.14mmol)和DME(10mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(0.80g,75％)。
步骤2)(R)-5-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
标题化合物可以按照实施例33步骤2所描述的方法，使用(R)-4-(6'-((双(叔丁氧羰基))氨基)-5'-(1-(2,5-二氯苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.80g,1.1mmol)、浓盐酸(3.0mL)和甲醇(30mL)来制备，所得标题化合物为黄色固体(0.1g,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.80(d,J＝1.5Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),5.72(q,J＝6.3Hz,1H),4.85(s,2H),3.59-3.54(m,4H),3.06-3.02(m,4H),1.69(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例35(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋 喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1)(R)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶
将化合物(R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙醇(4.57g,20.3mmol)溶解在THF(100mL)，然后在-5℃，向反应液中加入NaH(60％分散在矿物油中,1.06g,26.4mmol)，接下来再加入3-氟-2-硝基吡啶(3.17g,22.3mmol)的THF(20mL)溶液，将混合物升至室温，搅拌过夜，加入水(4mL)淬灭反应，减压浓缩，将残留物分散在乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)得到标题化合物为黄色固体(5.61g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:347.0(M+1)。
步骤2)(R)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤6所描述的方法，使用(R)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(5.61g,16.2mmol)、铁粉(5.43g,97.2mmol)和乙酸(60mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(5.01g,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:317.0(M+1)。
步骤3)(R)-5-溴-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤7所描述的方法，使用(R)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(5.01g,15.8mmol)、NBS(3.1g,17.4mmol)、二氯甲烷(70mL)和乙腈(25mL)来制备。所得标题化合物为黄色固体(4.31g,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.9(M+1)。
步骤4)(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤8所描述的方法，使用(R)-5-溴-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(4.31g,10.9mmol)、Boc酸酐(7.14g,32.7mmol)、DMAP(0.27g,2.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(5.8g,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.0(M-156+1)。
步骤5)(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)吡啶-2-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤9所描述的方法，使用(R)-5-溴-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(5.8g,9.7mmol)、乙酸钾(3.81g,38.8mmol)、联硼酸频那醇酯(3.69g,8.7mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.82g,1.0mmol)和1,4-二氧六环(40mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(5.3g,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.3(M+1)。
步骤6)N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)- 5-((R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
标题化合物可以按照实施例25步骤10所描述的方法，使用(R)-N,N-双(叔丁氧羰基)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.24g,1.9mmol)、5-溴-2-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)吡啶(0.77g,1.9mmol)、碳酸铯(1.86g,5.7mmol)、水(2mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(155mg,0.19mmol)和乙二醇二甲醚(10mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(1.09g,68％)。
步骤7)(3R,3aR,6S,6aR)-6-(6'-氨基-5'-((R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)六氢呋喃 并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物可以按照实施例25步骤11所描述的方法，使用N,N-双(叔丁氧羰基)-6'-((3S,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-((R)-1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(1.09g,1.3mmol)、浓盐酸(4.0mL)和甲醇(40mL)溶液来制备。所得标题化合物为黄色固体(0.44g,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.3(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(s,1H),7.89(s,1H),7.75-7.56(m,3H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),6.92(s,1H),5.74(d,J＝6.0Hz,1H),4.93(s,2H),4.84(d,J＝3.7Hz,1H),4.74(d,J＝4.0Hz,1H),4.46(t,J＝7.7Hz,1H),4.37(d,J＝4.4Hz,1H),4.30-4.18(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.81-3.67(m,2H),3.09(s,1H),1.74(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例36(R)-5-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
步骤1)(R)-4-(6'-((双(叔丁氧羰基))氨基)-5'-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物可以按照实施例33步骤1所描述的方法，使用(R)-3-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.67g,1.16mmol)、4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g,1.16mmol)、碳酸铯(1.13g,3.48mmol)、水(1.6mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(98mg,0.12mmol)和DME(8mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(0.74g,89％)。
步骤2)(R)-5-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
标题化合物可以按照实施例33步骤2所描述的方法，使用(R)-4-(6'-((双(叔丁氧羰基))氨基)-5'-(1-(2,5-二氟苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.74g,1.0mmol)、浓盐酸(3.0mL)和甲醇(30mL)来制备，所得标题化合物为黄色固体(0.27g,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.3(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.14-7.03(m,2H),7.00-6.94(m,1H),6.91(d,J＝1.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),5.67(q,J＝6.3Hz,1H),4.79(s,2H),3.58-3.51(m,4H),3.05-2.98(m,4H),1.92(s,2H),1.72(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例37(R)-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
步骤1)(R)-4-(6'-((双(叔丁氧羰基))氨基)-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
标题化合物可以按照实施例33步骤1所描述的方法，使用(R)-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-N,N-双(叔丁氧羰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.74g,1.2mmol)、4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.39g,1.1mmol)、碳酸铯(1.12g,3.44mmol)、水(1.6mL)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(98mg,0.12mmol)和DME(8mL)来制备。所得标题化合物为黄色油状物(0.86g,96％)。
步骤2)(R)-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-6'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺
标题化合物可以按照实施例33步骤2所描述的方法，使用(R)-4-(6'-((双(叔丁氧羰基))氨基)-5'-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.86g,1.1mmol)、浓盐酸(4.0mL)和甲醇(40mL)来制备，所得标题化合物为黄色固体(0.29g,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.0(M+1)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.38(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),5.73(q,J＝6.2Hz,1H),4.83(s,2H),3.60-3.50(m,4H),3.07-2.97(m,4H),1.73(d,J＝6.3Hz,3H)。
生物试验
生物分析方法
分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：
表A
多反应检测扫描 490.2→383.1
碎裂电压 230V
毛细管电压 55V
干燥器温度 350℃
雾化器 40psi
干燥器流速 10L/min
分析使用Agilent XDB-C18，2.1x30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表B所示：
表B
时间 流动相B的梯度
0.5min 5％
1.0min 95％
2.2min 95％
2.3min 5％
5.0min 停止
此外，用于分析的还有Agilent 6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用Capcell MP-C18柱，规格为：100x4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70:30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
实施例A人和大鼠肝微粒体中的稳定性
将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中孵育，并引导其复制。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体(0.5mg蛋白质/mL)，目标化合物(5μM)和总体积为200μL的NADPH(1.0mM)磷酸钾缓冲液(PBS，100mM，pH值为7.4)，将化合物溶解在DMSO中，并使用PBS将其稀释，使其最终的DMSO溶液的浓度为0.05％。并在37℃下与空气相通的水浴中进行孵育，预孵育3分钟后向混合液中加入蛋白并开始反应。在不同的时间点(0，5，10，15，30和60min)，加入同体积冰冷乙腈终止反应。样品于-80℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。
化合物在人或大鼠肝微粒体孵育混合物中的浓度是通过LC/MS/MS的方法来测定的。浓度范围的线性范围是通过每一个受试化合物来确定的。
平行孵育试验使用变性的微粒体作为阴性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0,15和60分钟)终止。
右美沙芬(70μΜ)作为阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，5，10，15，30和60分钟)终止。每一种测定方法中都包括阳性和阴性对照样品，以保证微粒体孵化体系的完整性。此外，本发明所述化合物在人或大鼠肝微粒体中的稳定性数据也可由以下试验得到。将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中孵育，并引导其复制。典型的孵育混合物包括人或大鼠肝微粒体(最终浓度：0.5mg蛋白/mL)，化合物(最终浓度：1.5μM)和总体积为30μL的K-缓冲溶液(含1.0mM EDTA,100mM,pH 7.4)。将化合物溶解在DMSO中，并用K-缓冲溶液稀释，使DMSO的最终浓度为0.2％。预孵育10分钟后，加入15μL NADPH(最终浓度：2mM)进行酶促反应，整个试验在37℃的孵育管中进行。在不同的时间点(0，15，30和60分钟)，加入135μL乙腈(含IS)终止反应。以4000rpm离心10分钟，除去蛋白，收集上层清液，用LC-MS/MS分析。
在上述试验中，酮色林(1μM)被选作阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，15，30和60分钟)终止。每一种测定方法中都包括阳性对照样品，以保证微粒体孵化体系的完整性。
数据分析
对于每一个反应，将化合物在人或大鼠肝微粒体孵育中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体内肝固有清除率CLint(ref.:Naritomi Y,Terashita S,Kimura S,Suzuki A,KagayamaA,Sugiyama Y.Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolicstudies with liver microsomes from animals and humans.Drug Metabolism and Disposition 2001,29:1316-1324)。
表1 本发明实施例在人和大鼠肝微粒体中的稳定性数据
表1结果显示：本发明化合物在人和大鼠的肝微粒体中具有良好的稳定性。
实施例B小鼠、大鼠、犬和猴子口服定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以水溶液或2％HPMC+1％土温-80的水溶液，5％DMSO+5％的盐水溶液，4％MC或胶囊形式进行给药。对于静脉注射给药，动物给予1或2mg/kg的剂量。对于口服剂量(p.o.)，大鼠和小鼠是5或10mg/kg，犬和猴子是10mg/kg。在时间点为0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小时取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
表2 本发明实施例在大鼠体内的药代动力学数据
表2结果显示：本发明化合物在大鼠体内吸收良好，且半衰期较合理。
实施例C激酶试验
激酶试验通过检测掺入γ-33P-ATP的髓磷脂碱基蛋白(MBP)来完成的。制备20μg/ml的MBP(Sigma#M-1891)三羟甲基氨基甲烷缓冲盐溶液(TBS；50mM Tris pH 8.0,138mM NaCl,2.7mM KCl)，包被高结合性的白384孔板(Greiner)，每孔60μL。4℃，孵育24小时。之后用100μL TBS洗板3次。激酶反应在总体积为34μL的激酶缓冲液(5mM Hepes pH 7.6,15mM NaCl,0.01％牛血清白蛋白(Sigma#I-5506),10mM MgCl2,1mM DTT,0.02％TritonX-100)中进行。将化合物溶解在DMSO中，加入各孔中，DMSO的最终浓度为1％。每个数据测定两遍，每个化合物的测定至少进行两次试验。比如，酶的最终浓度为10nM或20nM。加入没有标记的ATP(10μM)和γ-33P标记的ATP(每孔2x106cpm，3000Ci/mmol)开始反应。反映在室温下震荡进行1个小时。384孔板用7x的PBS清洗，然后加入每孔50μL的闪烁液。用Wallac Trilux计数器检测结果。对于所属领域的技术人员来说，这仅是众多检测方法中的一种，其他的方法亦可。
上述试验方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常数Ki。IC50定义为在试验条件下，抑制50％酶活性时的化合物浓度。利用1/2log的稀释倍数做出包含10个浓度点的曲线，估算IC50值(例如，通过以下化合物浓度做出一条典型的曲线：10μM,3μM,1μM,0.3μM,0.1μM,0.03μM,0.01μM,0.003μM,0.001μM,0μM)。
本发明中的激酶试验是由英国Millipore公司来完成的(Millipore UK Ltd,Dundee Technology Park,Dundee DD21SW,UK)。
ALK(h)激酶测定
人ALK在8mM pH值为7.0的MOPS，0.2mM EDTA，250μM KKKSPGEYVNIEFG，10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求确定)存在的条件下进行孵育。加入MgATP混合物后开始反应。室温下孵育40分钟之后，向其中加入3％磷酸溶液来终止反应。将10μL的反应液呈斑点状分布于P30过滤器上，并用75mM磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。
c-Met(h)激酶测定
人c-Met在8mM pH值为7.0的MOPS，0.2mM EDTA，250μM KKKSPGEYVNIEFG，10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求确定)存在的条件下进行孵育。加入MgATP混合物后开始反应。室温下孵育40分钟之后，向其中加入3％磷酸溶液来终止反应。将10μL的反应液呈斑点状分布于P30过滤器上，并用75mM磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。
表3 本发明实施例的激酶抑制数据
表3结果显示：本发明化合物对ALK激酶显示很好的抑制活性。
本发明化合物的激酶抑制活性也可以通过KINOMEscanTM测试，它主要是基于定量测定样品和固定的、有活性位点导向的配体与激酶竞争性结合能力的试验。这个试验的完成需要结合以下三要素：DNA-标记的激酶、固定的配体和待测样品。待测样品与固定配体的竞争性结合激酶的能力可以通过测定DNA标记中的PCR的量来确定。
对于大多数试验来说，激酶-标记的T7噬菌体菌株是由来源于BL21菌株的大肠杆菌宿主制备得到的。即先将大肠杆菌培养到对数生长期，然后用T7噬菌体将其感染，并将其在连续震荡下于32℃孵化直到裂解，将裂解液离心、抽滤，除去细胞碎片。剩余的在HEK-293细胞内产生的激酶紧接着用DNA来标记，用于qPCR的检测。包被有链霉亲和素的磁珠与生物素化的小分子配体在室温下反应30分钟后，生成用于激酶试验的亲和树脂。配位好的磁珠被过量的生物素堵塞，用封闭缓冲溶液(SEABLOCKTM(Pierce),1％BSA,0.05％吐温-20,1mM DTT)洗涤除去游离的配体，以减少非特异性结合。结合反应都是通过激酶、配位好的亲和性的磁珠和待测样品在1x结合缓冲液(20％SEABLOCKTM,0.17x PBS,0.05％吐温-20,6mM DTT)中完成的。所有反应均在终体积为0.135mL的聚苯乙烯的96孔板中进行。试验的孔板均在连续震荡下于室温条件孵化1小时，亲和性的磁珠均用洗涤缓冲液(1x PBS,0.05％吐温-20)洗涤，然后重悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS,0.05％吐温-20,0.5μM非生物素化亲和性配体)中，并在连续震荡下于室温条件孵化30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR测定。
本发明中的激酶试验是由DiscoveRx公司的KINOMEscanTM分析服务来完成的(42501Albrae St.Fremont,CA 94538,USA)。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (19)

1.一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：
其中：
各R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地为H，D或F；
各X和Y独立地为C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述各C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-NO2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-SRa，-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-ORa，-(C1-4亚烷基)-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-CN，-C(＝O)NRaRb和C6-10芳基的取代基所取代；并且X不为2,6-二氯-3-氟苯基，Y不为吡唑基；
W为C3-8环烷基，-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)，C3-7杂环基或-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)，其中，所述各C3-8环烷基，-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)，C3-7杂环基和-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)任选地被1，2，3，4或5个独立选自D，F，N3，-CN，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORa，-NRaRb，-(C1-4亚烷基)-ORa，-(C1-4亚烷基)-NRaRb和-(C1-4亚烷基)-CN的取代基所取代；并且W不为和
各Ra和Rb独立地为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，-(C1-4亚烷基)-(C3-6环烷基)，C2-6杂环基，-(C1-4亚烷基)-(C2-6杂环基)，C6-10芳基，-(C1-4亚烷基)-(C6-10芳基)，5-10个原子组成的杂芳基或-(C1-4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)，或Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环，其中，上述取代基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，N3，-CN，-OH，-NH2，烷氧基和烷基氨基的取代基所取代；
条件是式(I)所示结构的化合物不为5-(1-(2-氯-5-氟苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-5'-(哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地为H或D。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，Br，C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基所取代的苯基；并且X不为2,6-二氯-3-氟苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述各苯基和5-6个原子组成的杂芳基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，C1-3烷基和C1-3卤代烷基的取代基所取代；并且Y不为吡唑基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，W为C3-7杂环基或-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)，其中，所述各C3-7杂环基和-(C1-4亚烷基)-(C3-7杂环基)任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，-ORa，-NRaRb，-(C1-3亚烷基)-ORa，-(C1-3亚烷基)-NRaRb和-(C1-3亚烷基)-CN的取代基所取代；并且W不为
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb独立地为H，C1-3烷基，C3-6环烷基或-(C1-3亚烷基)-(C3-6环烷基)，或Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环，其中，上述取代基任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，-OH和-NH2的取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl和-CF3的取代基所取代的苯基；并且X不为2,6-二氯-3-氟苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为任选地被1，2或3个独立选自D和F的取代基所取代的5-6个原子组成的杂芳基；并且Y不为吡唑基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，W为C3-7杂环基或-(C1-2亚烷基)-(C3-7杂环基)，其中，所述各C3-7杂环基和-(C1-2亚烷基)-(C3-7杂环基)任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，-ORa，-NRaRb，-(C1-2亚烷基)-ORa，C1-2烷基和C1-2卤代烷基的取代基所取代；并且W不为
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb独立地为H或C1-3烷基，或Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环，其中，上述取代基任选地被1，2，3或4个独立选自D和F的取代基所取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的结构：
12.一种药物组合物包含权利要求1-11任意一项所述的化合物，和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中更进一步地包含治疗剂，这些治疗剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物或它们的组合。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述的治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，链脲佐菌素(streptozocin)，顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)，甲地孕酮(megestrol)，强的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素α(interferon alfa)，亚叶酸钙(leucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，尼罗替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipilimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，或它们的组合。
15.一种使用权利要求1-11任意一项所述化合物或权利要求12-14任意一项所述的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药品的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述的增殖性疾病是转移癌；结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，头颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病；动脉粥样硬化或肺纤维化。
17.一种使用权利要求1-11任意一项所述的化合物或权利要求12-14任意一项所述的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述受体酪氨酸激酶为ALK，c-Met，或它们的组合。
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