CN104119350A - 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 - Google Patents

氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法。该化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。此外，本发明还提供了一种包含所述化合物的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病以及用于调节蛋白激酶活性的用途。

Description

氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法。
背景技术
蛋白激酶(PKs)代表了一大类在细胞功能的控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质，可以分成两类：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到蛋白质底物上的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号通路的传导，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病--癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或细胞异常生长的疾病。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，广泛分布于人体各组织的细胞膜上，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblastic leukemia viral,v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER-2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归于HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。它们均为单一多肽链，分别由位于不同染色体上的基因所编码。EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达，它们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER-2家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡而发挥治疗作用。
EGFR与配体结合后，与HER家族亚型形成二聚体，然后与ATP结合激活EGFR自身酪氨酸激酶活性，使细胞内激酶区的数个酪氨酸位点发生自身磷酸化。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过同时作用于EGFR、HER2/4，抑制HER家族激活，起到良好的抑制肿瘤生长的作用。
研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用。
目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinb,Iressa,ZD1839)、埃罗替尼(Erlotinib,Tarceva,OSI-774)以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼(Lapatiniba,Tykerb,GW572016)等。这三个药物均为可逆性EGF受体酪氨酸磷酰化激酶抑制剂。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。例如，服用吉非替尼或厄洛替尼的患者中约有一半产生耐药性，使治疗无法达到预期的效果。而研究表明，选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性的产生与EGFR的突变有关。
EGFR基因的突变多位于络氨酸激酶区域(Tyrosing kinase coding domain,TK,18-21外显子)，主要是对药物敏感的19外显子的缺失突变和21外显子的点突变，还有少数发生18外显子的点突变和20外显子的插入突变。T790M突变是EGFR20外显子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药机制之一，其主要机制是苏氨酸残基790区域发生二次突变，转变为甲硫氨酸(T790M)，导致EGFR结构发生变化，阻碍了EGFR与其抑制剂的结合或大大增加了EGFR与ATP的亲和力，使ATP亲和力恢复到EGFR野生水平，从而导致耐药。进一步的研究表明，治疗前的EGFR突变型肿瘤样本中同样含有T790M突变，说明T790M突变不只与耐药性相关，其本身也可能具有致癌潜能。
不可逆抑制剂可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，这样，药物就能作用到表皮生长因子信号转导通路的整个环节，并提高药物的阻断效率。许多临床研究表明，目前开发中的不可逆抑制剂可对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药；同时，已上市的药物阿法替尼(Afatinib,BIBW2992)以及正在临床开发阶段的一些不可逆抑制剂(例如Dacomitinib,PF00299804)，可以抑制EGFR受体家族的多个成员，特别是针对EGFR和HER-2的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果(Oncologist,2009,14(11):1116-1130)。
本发明在研发具有优良的抗肿瘤作用、减少耐药性产生并同时具有良好耐受性的药物，并发现了一类具有Pan-HER不可逆抑制作用的氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂。
发明摘要
本发明一方面提供一种化合物，其为式(I)所示的氨基喹唑啉类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中：
R为以下子结构：
其中，各X和X1a独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa；
X1b为O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa1；
X1c为S、S(＝O)或S(＝O)2；
各Y、Y1和Y2独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa或CRbRb’；
Y1a为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa1或CRbRb’；
Y3为CRb’’或N；
其中，各Ra独立地为H，D或C1-3烷基；
各Ra1独立地为D、乙基、正丙基或异丙基；
各Rb，Rb’和Rb’’独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；
各R7独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基；
各d独立地为0、1、2、3、4或5；
e为0、1、2或3；
f为0或1；
L为一个键、O、NRa、S、S(＝O)、S(＝O)2或C(＝O)；
R1为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C2-6烯基、C3-8环烷基C2-6炔基、C3-8环烷基氧基C2-6炔基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-6烷基、C2-10杂环基C2-6烯基、C2-10杂环基C2-6炔基、C5-12稠合双环基、C5-12稠合双环基C1-6烷基、C5-12稠合双环基C2-6烯基、C5-12稠合双环基C2-6炔基、C5-12稠合杂双环基、C5-12稠合杂双环基C1-6烷基、C5-12稠合杂双环基C2-6烯基、C5-12稠合杂双环基C2-6炔基、C5-12螺双环基、C5-12螺双环基C1-6烷基、C5-12螺双环基C2-6烯基、C5-12螺双环基C2-6炔基、C5-12螺杂双环基、C5-12螺杂双环基C1-6烷基、C5-12螺杂双环基C2-6烯基、C5-12螺杂双环基C2-6炔基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
R2为H、F、Cl、Br、I、-NH2、-NO2、-CN或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地为H、D或C1-4烷基；
R5为H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C3-8环烷基；
Ar为以下子结构：
其中，各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C6-10芳氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚磺酰基；
k为0、1、2、3、4或5；和
Ry为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
其中，所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烷基氧基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、稠合双环基、稠合双环基烷基、稠合双环基烯基、稠合双环基炔基、稠合杂双环基、稠合杂双环基烷基、稠合杂双环基烯基、稠合杂双环基炔基、螺双环基、螺双环基烷基、螺双环基烯基、螺双环基炔基、螺杂双环基、螺杂双环基烷基、螺杂双环基烯基、螺杂双环基炔基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、烷基羰基、烷基酰胺基、烷基磺酰基、卤代烷基和烷基亚磺酰基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基的基团所取代；其中上述取代基中的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基均可以进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
其中一些实施例是，R为以下子结构：
其中，X、X1a、X1b、X1c、Y、Y1、Y1a、Y2、R7、d、e和f各自独立地具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例是，R为以下子结构：
其中，Ra和Ra1各自独立地具有如本发明所述的含义。
其中一些实施例是，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基或C2-10杂环基的基团所取代；或
R1为以下子结构：
其中，A、G、E和J各自独立地为CRbRb’、NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
K为NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
L1为一个键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，其中所述C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基团所取代；和
各R8独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基；其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或卤代C1-3烷基的基团所取代；
g为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；
m为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
各p独立地为1或2；
X、Y、Y1、Ra、Rb、Rb’、R7和d各自独立地具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例是，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C3-8环烷基氧基的基团所取代，或
R1为以下子结构：
其中，Ra为H、D或C1-3烷基。
其中一些实施例是，各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基C1-3烷基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基；
Ry为H、C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C2-5杂芳基C1-3烷基；
其中，所述C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基C1-3烷基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C3-8环烷基氧基的基团所取代。
其中一些实施例是，本发明提供一种化合物，其为式Ia所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基或C2-10杂环基的基团所取代；或
R1为以下子结构：
其中，A、G、E和J各自独立地为CRbRb’、NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
K为NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
L1为一个键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，其中所述C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基团所取代；
各R8独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基；其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或卤代C1-3烷基的基团所取代；
g为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；
m为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
各p独立地为1或2；
Ar为以下子结构：
其中，各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5杂芳氧基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基；其中所述C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5杂芳氧基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基的基团所取代；
k为0、1、2、3、4或5；
Ry为H、C1-3烷基或卤代苄基；
R2、R3、R4、R5和L各自独立地具有如本发明所述的含义；
X、Y、Y1、Ra、Rb、Rb’、R7和d各自独立地具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例是，R1为H、D、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷氧基或C3-8环烷基氧基的基团所取代，或
R1为以下子结构：
其中，Ra为H、D或C1-3烷基。
其中一些实施例是，本发明提供一种化合物，其为式Ib所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1为HD、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基或C2-10杂环基的基团所取代，或
R1为以下子结构：
其中，A、G、E和J各自独立地为CRbRb’、NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
K为NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
L1为一个键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，其中所述C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基团所取代；
各R8独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基；其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或卤代C1-3烷基的基团所取代；
g为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；
m为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
各p独立地为1或2；
各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基，C1-3烷氧基；或
各R6独立地为以下子结构：
其中，各X2独立地为CR10或N，其中各R10独立地为H或C1-3烷基；
各q独立地为0、1、2或3；
各R9独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基或C1-3烷氧基；
各h独立地为0、1、2、3、4或5；
R3、R4、R5和L各自独立地具有如本发明所述的含义；
X、Y、Y1、Ra、Rb、Rb’、R7和d各自独立地具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例是，R1为H、D、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CD2CH3、-CD2CD3、-CH2CH2OCH3、-CH2CD2OCH3、-CH2CH2OCD3、-CH2CH2OCD2CH3、-C≡CCH2OCH2CH3、
本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物，或它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物，溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，或任选的药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物、或它们的组合。
其中一些实施例是，本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂优选为化学治疗药物、抗增殖剂和用于治疗非小细胞肺癌及表皮癌的药物的至少一种。
另外一些实施例是，本发明所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲贝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)、甲地孕酮(megestrol)、强的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干扰素α(interferon alfa)、亚叶酸钙(leucovorin)、西罗莫司(sirolimus)、西罗莫司脂化物(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、dabrafenib、dacomitinib、danusertib、达沙替尼(dasatinib)、dovitinib、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、ibrutinib、埃克替尼(icotinib)、伊马替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼(masitinib)、momelotinib、莫替沙尼(motesanib)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、ponatinib、quizartinib、regorafenib、rigosertib、rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、tasocitinib、telatinib、tivantinib、tivozanib、tofacitinib、trametinib、凡德他尼(vandetanib)、veliparib、威罗菲尼(vemurafenib)、vismodegib、volasertib、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、brentuximab vedotin、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺单抗(denosumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)或它们的组合。
本发明另一方面涉及本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于防护、处理或治疗患者增殖性病症，并减轻其严重程度；其中，所述药物还可用于防护、处理或治疗动脉粥样硬化或肺纤维化。
其中一些实施例是，本发明所述的增殖性疾病是转移癌。另外一些实施例是，本发明所述的增殖性疾病是结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌、CNS(中枢神经系统)的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病。
本发明另一方面涉及本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于调节蛋白激酶活性。
其中一些实施例是，本发明所述的蛋白激酶是受体酪氨酸激酶。
另外一些实施例是，所述受体酪氨酸激酶是EGFR和HER-2的至少一种。
本发明另一方面涉及一种药物联合，其包括本发明的化合物以及附加治疗剂，所述附加治疗剂选自化学治疗药物、抗增殖剂、用于非小细胞肺癌及表皮癌的药物的至少一种。根据本发明的实施例，所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲贝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)、甲地孕酮(megestrol)、强的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干扰素α(interferon alfa)、亚叶酸钙(leucovorin)、西罗莫司(sirolimus)、西罗莫司脂化物(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、dabrafenib、dacomitinib、danusertib、达沙替尼(dasatinib)、dovitinib、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、ibrutinib、埃克替尼(icotinib)、伊马替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼(masitinib)、momelotinib、莫替沙尼(motesanib)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、ponatinib、quizartinib、regorafenib、rigosertib、rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、tasocitinib、telatinib、tivantinib、tivozanib、tofacitinib、trametinib、凡德他尼(vandetanib)、veliparib、威罗菲尼(vemurafenib)、vismodegib、volasertib、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、brentuximab vedotin、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺单抗(denosumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)或它们的组合。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
除非另外说明，本发明将应用以下定义。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smithand Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，羟基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基等等，并且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基和C5-12稠合杂双环基均可进一步被一个或多个选自氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
本发明使用的术语“烷基”表示含有1-20个碳原子的，饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
本发明使用的术语“卤代烷基”表示烷基被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中烷基具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基等。
本发明使用的术语“羟基取代的烷基”表示烷基被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，羟甲基，(R)-羟乙基，(S)-羟乙基，(R)-羟丙基，(S)-羟丙基，2-羟基丙基，2-羟基-2-丙基，3-羟基-3-戊基等。
本发明所使用的术语“二价基团”表示从目标分子中去掉两个氢原子所得到的基团。其中一些实施例是，从目标分子的同一个原子上去掉两个氢原子；另外一些实施例是，从目标分子的不同原子上去掉两个氢原子。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃分子中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，亚乙基，亚异丙基，乙烷-1,1-二基，丙烷-1,3-二基，2-甲氧基丙烷-1,1-二基，2-羟基丙烷-1,1-二基，2-甲基-2-羟基丙烷-1,1-二基等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或“E”“Z”的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，丙烯基(CH3CH＝CH-)等等。
像本发明所描述的，表示包含双键的化合物可以是Z构型，也可以是E构型，或者表示Z构型和E构型的混合物。
术语“亚烯基”表示从直链或支链的不饱和烯烃中去掉两个氢原子所得到的不饱和的二价基团。这样的实例包括，但并不限于，亚乙烯基(-CH＝CH-)等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的，直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，等等。
术语“亚炔基”表示从直链或支链的不饱和炔烃中去掉两个氢原子所得到的不饱和的二价基团。这样的实例包括，但并不限于，亚乙炔基(-C≡C-)，亚丙炔基(-CH2C≡C-)等等。
术语“碳环基”或“环烷基”是指一价或多价的，非芳香族的，饱和或部分不饱和环，包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的碳双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的碳双环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的碳环基包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。并且所述“碳环基”或“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，羟基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基等等，并且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基和C5-12稠合杂双环基均可进一步被一个或多个选自氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
术语“环烷基烷基”表示烷基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基等。
术语“环烷基烯基”表示烯基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中烯基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基乙烯基等。
术语“环烷基炔基”表示炔基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中炔基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基乙炔基等。
术语“环烷基氧基”表示任选取代的环烷基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基等。
术语“环烷基氧基炔基”表示炔基基团被一个或多个环烷基氧基基团所取代，其中炔基基团和环烷基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于3-环丙基氧基丙-1-炔-1-基，环丁基氧基乙炔基等等。
术语“烷氧基”包括任选取代的烷基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基等。
术语“烷氧基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基等。
术语“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“烷氨基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氨基基团所取代，其中烷基基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-甲氨基甲基，N-乙氨基甲基，N,N-二甲氨基乙基，N,N-二乙氨基乙基等。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)，乙硫基等。
术语“杂烷基”表示烷基上一个或多个碳原子可以独立地任选的被杂原子所替换，烷基如本发明所定义的，并且由碳原子与其余分子相连，其中一些实施例是，“杂烷基”是1-10个原子的支链或直链(1-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)，另外一些实施例是，杂烷基是1-8个原子的支链或直链(1-7个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)，另外一些实施例是，杂烷基是1-6个原子的支链或直链(1-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)，杂烷基是1-4个原子的支链或直链(1-3个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)，杂烷基是1-3个原子的支链或直链(1-2个碳原子和选自N，O，P，S的1-2个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基，甲氧基乙基等。
氘为氢的一种稳定形态同位素，也被称为重氢，表示D。
术语“氘代烷基”、“氘代烷氧基”或“氘代烷氨基”表示烷基、烷氧基或烷氨基基团分别被一个或多个D原子所取代。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H。
术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“烷基羰基”或“酰氧基”，表示-C(＝O)-。
术语“酰胺基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“烷基酰胺基”，表示-C(＝O)-NH-。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语像“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-S(＝O)2-。术语“烷基磺酰基”是指烷基取代的磺酰基基团，形成烷基磺酰基(-S(＝O)2CH3)。
术语“亚磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语像“烷基亚磺酰基”连用，分别表示二价的基团-S(＝O)-。术语“烷基亚磺酰基”是指烷基取代的亚磺酰基基团，形成烷基亚磺酰基(-S(＝O)CH3)。
术语“杂环”或“杂环基”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子可以独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，且有一个或多个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”或“杂环基”基团是含有3-7个原子的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或含有7-10个原子的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和碳环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，氮杂环已基，1,1-二氧代-四氢噻吩-3-基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，3-氧杂双环[3,1,0]己基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，3-氮杂双环[3.3.0]辛基，氮杂双环[2.2.2]己基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，羟基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基等等，并且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基和C5-12稠合杂双环基均可进一步被一个或多个选自氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；其中杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于四氢呋喃-3-甲基，氧杂环丁烷-3-甲基，吡咯-2-甲基，吗啉-4-甲基等。
术语“杂环基烯基”包括杂环基取代的烯基；其中杂环基和烯基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-乙烯基，吗啉-3-乙烯基，哌啶-4-乙烯基等。
术语“杂环基炔基”包括杂环基取代的炔基；其中杂环基和炔基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于四氢呋喃-3-乙炔基，氮杂环戊烷-3-乙炔基，吗啉-3-乙炔基，哌啶-4-乙炔基，四氢-2H-吡喃-4-乙炔基，3-氧杂双环[3,1,0]己烷-1-乙炔基，3-氧杂双环[3,1,0]己烷-6-乙炔基，3-氮杂双环[3,1,0]己烷-6-乙炔基，等等。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”，“稠环基”表示饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，等等。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，羟基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基等等，并且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基和C5-12稠合杂双环基均可进一步被一个或多个选自氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
术语“稠合杂双环”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷，3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷，1-氮杂-4,6-二氧双环[3.3.0]辛烷等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，羟基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基等等，并且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基和C5-12稠合杂双环基均可进一步被一个或多个选自氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
术语“稠合双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中烷基基团和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基丙基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7基乙基，3-氧杂双环[3,1,0]己烷基乙基，稠合双环[3.3.0]辛烷基甲基，稠合双环[3.1.0]己烷基乙基等。
术语“稠合双环基烯基”表示烯基基团被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中烯基基团和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙烯基，稠合双环[3.3.0]辛烷基乙烯基等。
术语“稠合双环基炔基”表示炔基基团被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中炔基基团和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙炔基，稠合双环[3.3.0]辛烷基乙炔基等。
术语“稠合杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中烷基基团和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基乙基，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基甲基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基甲基等。
术语“稠合杂双环基烯基”表示烯基基团被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中烯基基团和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2基乙烯基，3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基乙烯基等。
术语“稠合杂双环基炔基”表示炔基基团被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中炔基基团和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于3-氧杂双环[3,1,0]己烷-1-基乙炔基，3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基乙炔基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基乙炔基，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-7基乙炔基，六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基乙炔基，等等。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如(如式b所示)，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于螺[4.5]癸烷-3-基，2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，3-氧杂螺[5.5]十一烷基，2-氧杂-5-氮杂-螺[3,4]辛烷-5-基，2-氧杂螺[3.3]庚基等。并且所述螺双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，羟基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基等等，并且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基和C5-12稠合杂双环基均可进一步被一个或多个选自氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，如上面所描述的，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺杂双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，羟基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基等等，并且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基和C5-12稠合杂双环基均可进一步被一个或多个选自氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
术语“螺双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个螺双环基基团所取代，其中烷基基团和螺双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于螺[2.4]庚烷-1-基乙基，2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基甲基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，等等。
术语“螺双环基烯基”表示烯基基团被一个或多个螺双环基基团所取代，其中烯基基团和螺双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于螺[2.4]庚烷-1-基乙烯基，2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基乙烯基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙烯基，等等。
术语“螺双环基炔基”表示炔基基团被一个或多个螺双环基基团所取代，其中炔基基团和螺双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于螺[2.4]庚烷-1-基-乙炔基，2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基-乙炔基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基-乙炔基，等等。
术语“螺杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个螺杂双环基基团所取代，其中烷基基团和螺杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，等等。
术语“螺杂双环基烯基”表示烯基基团被一个或多个螺杂双环基基团所取代，其中烯基基团和螺杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙烯基，等等。
术语“螺杂双环基炔基”表示炔基基团被一个或多个螺杂双环基基团所取代，其中烷基基团和螺杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙炔基，2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基乙炔基等等。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
本发明所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳基烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14个原子的单环，双环，或三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，羟基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基等等，并且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基和C5-12稠合杂双环基均可进一步被一个或多个选自氘，氟，氯，溴，碘，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(＝O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
术语“芳基烷基”表示烷基被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯甲基，苯乙基，对甲苯乙基，苯乙烯基等。
术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，对甲苯氧基，对乙苯氧基等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基氨基，二苯基氨基，二甲苯基氨基等。
术语“芳基烷氧基”包括烷氧基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中芳基、烷氧基基团具有如本发明所述的含义，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于苯甲氧基，对甲苯乙氧基，对乙苯甲氧基等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14个原子的单环，双环，或三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等。
另外一些实施例是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基等；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等。
术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。
术语“杂芳基烷氧基”包括烷氧基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中杂芳基、烷氧基基团具有如本发明所述的含义，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡啶甲氧基，噻唑乙氧基等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式a所示)代表一个或多个R7可以在A环或B环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式a代表A环和B环上任何可能被取代的位置均可被一个或多个R7所取代。
一个连接键连接到中心的环上形成的环体系(如式a所示)代表连接键可以在B环上任何可连接的位置与分子其余部分相连。式a代表B环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))，例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design andClinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionaryof Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”表示不同能量的同分异构体可以通过较低的能垒互相转化。这样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体(即质子移变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括一些成键电子的重组互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail inJ.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇等。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；andP.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明化合物的描述
本发明涉及氨基喹唑啉类化合物及其药物组合物，对酪氨酸激酶受体，尤其是EGFR和HER-2调节的病症或疾病的治疗有潜在的作用。一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
其中，R为以下子结构：
其中，各X和X1a独立地为O，S，S(＝O)，S(＝O)2或NRa；
X1b为O，S，S(＝O)，S(＝O)2或NRa1；
X1c为S，S(＝O)或S(＝O)2；
各Y，Y1和Y2独立地为O，S，S(＝O)，S(＝O)2，NRa或CRbRb’；
Y1a为O，S，S(＝O)，S(＝O)2，NRa1或CRbRb’；
Y3为CRb’’或N；
其中，各Ra独立地为H，D或C1-3烷基；
各Ra1独立地为D，乙基，正丙基或异丙基；
各Rb，Rb’和Rb’’独立地为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；
各R7独立地为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基；
各d独立地为0，1，2，3，4或5；
e为0，1，2或3；
f为0或1；
L为一个键，O，NRa，S，S(＝O)，S(＝O)2或C(＝O)；
R1为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氨基C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基C1-6烷基，C3-8环烷基C2-6烯基，C3-8环烷基C2-6炔基，C3-8环烷基氧基C2-6炔基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-6烷基，C2-10杂环基C2-6烯基，C2-10杂环基C2-6炔基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合双环基C1-6烷基，C5-12稠合双环基C2-6烯基，C5-12稠合双环基C2-6炔基，C5-12稠合杂双环基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷基，C5-12稠合杂双环基C2-6烯基，C5-12稠合杂双环基C2-6炔基，C5-12螺双环基，C5-12螺双环基C1-6烷基，C5-12螺双环基C2-6烯基，C5-12螺双环基C2-6炔基，C5-12螺杂双环基，C5-12螺杂双环基C1-6烷基，C5-12螺杂双环基C2-6烯基，C5-12螺杂双环基C2-6炔基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
R2为H，F，Cl，Br，I，-NH2，-NO2，-CN或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地为H，D或C1-4烷基；
R5为H，D，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基或C3-8环烷基；
Ar为以下子结构：
其中，各R6独立地为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳氧基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷氨基，C6-10芳氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚磺酰基；
k为0，1，2，3，4或5；和
Ry为H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
其中，所述烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氨基，烷氨基烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烯基，环烷基炔基，环烷基氧基炔基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烯基，杂环基炔基，稠合双环基，稠合双环基烷基，稠合双环基烯基，稠合双环基炔基，稠合杂双环基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基烯基，稠合杂双环基炔基，螺双环基，螺双环基烷基，螺双环基烯基，螺双环基炔基，螺杂双环基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烯基，螺杂双环基炔基，芳基，芳氧基，芳基烷基，芳基烷氧基，芳氨基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基烷氧基，杂芳氧基，烷硫基，烷基羰基，烷基酰胺基，烷基磺酰基，卤代烷基和烷基亚磺酰基均可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基的基团所取代；上述取代基中的C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基均可以进一步被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
其中一些实施例是R为以下子结构：
其中，X，X1a，X1b，X1c，Y，Y1，Y1a，Y2，R7，d，e和f各自独立地具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例是，R为以下子结构：
其中，Ra和Ra1各自独立地具有如本发明所述的含义。
其中一些实施例是，R1为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-6烷基，C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基，所述C1-6烷基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，C1-3烷氨基，氘代C1-3烷氨基，C1-3烷氧基，氘代C1-3烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基或C2-10杂环基的基团所取代；或R1为以下子结构：
其中，A，G，E和J各自独立地为CRbRb’，NRa，O，S，S(＝O)或S(＝O)2；
K为NRa，O，S，S(＝O)或S(＝O)2；
L1为一个键，C1-4亚烷基，C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，所述C1-4亚烷基，C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH或C1-3烷基的基团所取代；和
各R8独立地为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基；所述C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基或卤代C1-3烷基的基团所取代；
g为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12或13；
m为0，1，2，3或4；
各n独立地为0，1或2；
各p独立地为1或2；
X，Y，Y1，Ra，Rb，Rb’，R7和d各自独立地具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例是，R1为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，所述C1-3烷基，C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，C1-3烷氨基，氘代C1-3烷氨基，C1-3烷氧基，氘代C1-3烷氧基或C3-8环烷基氧基的基团所取代，或R1为以下子结构：
其中，Ra为H，D或C1-3烷基。
其中一些实施例是，各R6独立地为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C2-4炔基，C1-3烷氧基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C2-5杂芳氧基，C2-5杂芳基C1-3烷基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基；
Ry为H，C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基或C2-5杂芳基C1-3烷基；
其中，所述C1-3烷基，C2-4炔基，C1-3烷氧基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C2-5杂芳氧基，C2-5杂芳基C1-3烷基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基均可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，C1-3烷氨基，氘代C1-3烷氨基，C1-3烷氧基，氘代C1-3烷氧基或C3-8环烷基氧基的基团所取代。
其中一些实施例是，本发明涉及一种化合物，其为式Ia所示的化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
其中，R1为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-6烷基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，所述C1-6烷基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，C1-3烷氨基，氘代C1-3烷氨基，C1-3烷氧基，氘代C1-3烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基或C2-10杂环基的基团所取代，或R1为以下子结构：
其中，A，G，E和J各自独立地为CRbRb’，NRa，O，S，S(＝O)或S(＝O)2；
K为NRa，O，S，S(＝O)或S(＝O)2；
L1为一个键，C1-4亚烷基，C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，所述C1-4亚烷基，C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH或C1-3烷基的基团所取代；
各R8独立地为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基；所述C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基或卤代C1-3烷基的基团所取代；
g为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12或13；
m为0，1，2，3或4；
各n独立地为0，1或2；
各p独立地为1或2；
Ar为以下子结构：
各R6独立地为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C2-4炔基，C1-3烷氧基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C2-5杂芳氧基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基；所述C1-3烷基，C2-4炔基，C1-3烷氧基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C2-5杂芳氧基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基均可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，卤代C1-3烷基，C1-3烷氨基或C1-3烷氧基的基团所取代；
k为0，1，2，3，4或5；
Ry为H，C1-3烷基或卤代苄基；
R2，R3，R4，R5和L各自独立地具有如本发明所述的含义；
X，Y，Y1，Ra，Rb，Rb’，R7和d各自独立地具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例是，R1为H，D，C1-3烷基，C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，所述C1-3烷基，C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷氧基或C3-8环烷基氧基的基团所取代，或R1为以下子结构：
其中，Ra为H，D或C1-3烷基。
其中一些实施例是，本发明涉及一种化合物，其为式Ib所示的化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
其中，R1为H，D，C1-3烷基，C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，所述C1-3烷基，C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，卤代C1-3烷基，C1-3烷氨基，氘代C1-3烷氨基，C1-3烷氧基，氘代C1-3烷氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基或C2-10杂环基的基团所取代，或R1为以下子结构：
其中，A，G，E和J各自独立地为CRbRb’，NRa，O，S，S(＝O)或S(＝O)2；
K为NRa，O，S，S(＝O)或S(＝O)2；
L1为一个键，C1-4亚烷基，C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，所述C1-4亚烷基，C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH或C1-3烷基的基团所取代；
各R8独立地为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基；所述C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基或卤代C1-3烷基的基团所取代；
g为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12或13；
m为0，1，2，3或4；
各n独立地为0，1或2；
各p独立地为1或2；
各R6独立地为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C2-4炔基，C1-3烷氧基，或各R6独立地为以下子结构：
其中，各X2独立地为CR10或N，其中，各R10独立地为H或C1-3烷基；
各q独立地为0，1，2或3；
各R9独立地为H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C2-4炔基或C1-3烷氧基；
各h独立地为0，1，2，3，4或5；
R3，R4，R5和L各自独立地具有如本发明所述的含义；
X，Y，Y1，Ra，Rb，Rb’，R7和d各自独立地具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例是，R1为H，D，-CH3，-CD3，-CH2CH3，-CH2CF3，-CD2CH3，-CD2CD3，-CH2CH2OCH3，-CH2CD2OCH3，-CH2CH2OCD3，-CH2CH2OCD2CH3，-C≡CCH2OCH2CH3，
在另外一些实施例，本发明涉及到以下其中之一的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物，但绝不限于这些化合物：
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗增殖性疾病，包括那些本发明所描述的疾病。本发明的化合物在生产抗癌药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗由EGFR或HER-2所介导的病症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含治疗患者的增殖性疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)所代表化合物的治疗有效剂量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明化合物的药物组合物，制剂和给药
根据另一方面，本发明的药物组合物包括式(I)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-40的化合物，或它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物，溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的蛋白激酶。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明的药物组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。
另外，本发明的药物组合物可以以栓剂的形式直肠给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠的温度下则为液体，从而在直肠中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。本发明的药物组合物可以是局部给药，特别是局部用药时，涉及到区域或器官的治疗目标容易达到，如眼、皮肤或下肠道的疾病。合适的局部用药制剂可以制备得到并应用于这些领域或器官。
直肠栓剂(见以上内容)或合适的灌肠剂可以应用于下部肠道的局部用药。局部皮肤斑也可以这样用药。对于局部用药，药物组合物可以按制剂方法制备成合适的软膏，该软膏包含活性成分悬浮于或溶解于一个或多个载体。本发明局部给药的载体化合物包括，但并不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另外，药物组合物可以制备成合适的洗剂或乳剂，该洗剂或乳剂包含活性成分悬浮于或溶于一个或多个药学上可接受的载体。合适的载体包括，但并不限于，矿物油，司盘-60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)，吐温60(聚山梨酯60)，十六烷基酯蜡，棕榈醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
对于眼用的药物组合物可以制备成制剂，如等渗的微粒化悬浮液，pH调节的无菌盐水或其他水溶液，优选地，等渗溶液和pH调节的无菌盐水或其他水溶液，可以添加消毒防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼用的药物组合物可以按制剂配方制备成软膏如凡士林油。本发明的药物组合物可以通过鼻的气溶剂或吸入剂进行给药。这样的组合物可以根据制剂配方的公知技术制备得到，或可以制备成盐溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物或其他常规增溶剂或分散剂来提高生物利用度。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
其中一些实施例是，直肠或阴道给药的药物组合物为栓剂，栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非灌注的辅料或载体混合来制备得到，如可可豆脂，聚乙二醇，或栓剂蜡状物，它们在室温为固体但在体温下则为液体，因此在阴道或鞘膜腔内便熔化释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡,f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
本发明的化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或药物组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
可以结合载体物质产生单个剂型组合物的本发明的化合物的用量的改变取决于主治和特殊的给药模式。其中一些实施例是，组合物可以按制剂方法制备成剂量在0.01-200mg/kg体重/天的抑制剂，通过患者接受组合物的量来进行给药。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于高增生性疾病如癌症的治疗具有特殊的意义。在这种情况下，本发明的化合物可以结合已知的细胞毒素剂，单个转导抑制剂或其他抗癌试剂，以及它们的混合物或组合来使用。像本发明所使用的，附加治疗剂正常给药治疗特殊的疾病，就是已知的“合适地治疗疾病”。本发明所使用的“附加治疗剂”包括化学治疗药物或其他抗增殖的药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病或癌症。
化学治疗药物或其他抗增殖药物包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，包括但并不限于，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下专利所描述的化合物：WO2006/010264,WO03/024448,WO2004/069823,US2006/0058298,US2005/0288282,WO00/71703,WO01/38322,WO01/70675,WO03/006652,WO2004/035525,WO2005/030705,WO2005/092899,和脱甲基化试剂包括，但并不限于，5-杂氮-2′-脱氧胞苷(5-aza-dC)、阿扎胞苷(Vidaza)、地西他滨(Decitabine)和以下文献所描述的化合物：US6,268137,US5,578,716,US5,919,772,US6,054,439,US6,184,211，US6,020,318,US6,066,625,US6,506,735,US6,221,849,US6,953,783,US11/393,380。
另外一些实施例是，化学治疗药物或其他抗增殖药物可以结合本发明的化合物治疗增殖性疾病和癌症。已知的化学治疗药物包括，但并不限于，其他疗法或抗癌剂可以联合本发明的抗癌剂使用，包括外科，放射疗法(少许例子如γ辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子疗法，近距离放射疗法和系统放射性同位素疗法)，内分泌疗法，紫杉烷类(紫杉醇，多西紫杉醇等等)，铂的衍生物，生物反应调节剂(干扰素，白细胞间素，肿瘤坏死因子(TNF)，TRAIL受体靶向作用和媒介物)，过热和冷冻疗法，稀释任何不良反应的试剂(如止吐药)，和其他认可的化学治疗药物，包括但并不限于，烷化药物(氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，异环磷酰胺)，抗代谢物(甲氨蝶呤，培美曲塞(Pemetrexed)等等)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine)，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他滨(Gemcitabine))，纺锤体抑制剂(长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇)，鬼臼毒素(依托泊苷，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan))，抗生素(多柔比星(Doxorubicin)，博莱霉素(Bleomycin)，丝裂霉素(Mitomycin))，亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)，洛莫司汀(Lomustine))，无机离子(顺铂，卡铂)，细胞分裂周期抑制剂(KSP通过有丝分裂驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂)，酵素(天门冬酰胺酶)，荷尔蒙(它莫昔芬(Tamoxifen)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，甲地孕酮(Megestrol))，格列卫(Gleevec)，阿霉素(Adriamycin)，地塞米松(Dexamethasone)，和环磷酰胺。抗血管生成因子(阿瓦斯丁(Avastin)及其他)，激酶抑制剂(伊马替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sutent)，索拉非尼(Nexavar)，西妥昔单抗(Erbitux)，赫赛汀(Herceptin)，它赛瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)及其他)。药物抑制或激活癌症的途径如mTOR，HIF(缺氧诱导因子)途径及其他。癌症治疗较广泛的论坛见http://www.nci.nih.gov/，FAD认可的肿瘤学药物清单见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手册，第十八版.2006，所有的内容都是结合了参考文献。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合细胞毒素抗癌剂。这样的抗癌剂可以在第十三版默克索引(2001)里找到。这些抗癌剂包括，但绝不限于，门冬酰胺酶(Asparaginase)，博来霉素(Bleomycin)，卡铂，卡莫司汀(Carmustine)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，顺铂，L-天冬酰胺酶(Colaspase)，环磷酰胺，阿糖胞苷(Cytarabine)，达卡巴嗪(Dacarbazine)，放线菌素D(Dactinomycin)，柔红霉素(Daunorubicin)，阿霉素(多柔比星)，表柔比星(Epirubicin)，依托泊苷(Etoposide)，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羟基脲，异环磷酰胺，伊立替康，亚叶酸，环己亚硝脲，氮芥，6-巯基嘌呤，美司钠(Mesna)，甲氨蝶呤(Methotrexate)，丝裂霉素C(Mitomycin C)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，泼尼松龙(Prednisolone)，泼尼松(Prednisone)，丙卡巴肼(Procarbazine)，雷洛昔芬(Raloxifen)，链唑霉素(Streptozocin)，他莫昔芬(Tamoxifen)，硫鸟嘌呤(Thioguanine)，托泊替康，长春碱，长春新碱，长春地辛。
与本发明的化合物联合用药的其他合适的细胞毒类药物包括，但并不限于，这些公认地应用于肿瘤性疾病治疗的化合物，如以下文献中所描述的：Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill.)；这些抗癌剂包括，但绝不限于，氨鲁米特(Aminoglutethimide)，L-门冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮杂胞苷，克拉屈滨(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2'，2'-二氟去氧胞二磷胆碱，多西紫杉醇，赤羟基壬烷基腺嘌呤(Erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶脱氧核苷，5-氟脱氧尿苷单磷酸，磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)，氟甲睾酮(Fluoxymesterone)，氟他胺(Flutamide)，己酸羟孕酮，伊达比星(Idarubicin)，干扰素，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，美法仑(Melphalan)，米托坦(Mitotane)，紫杉醇，喷司他丁(Pentostatin)，N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡霉素(Plicamycin)，甲基环己亚硝脲(Semustine)，替尼泊苷(Teniposide)，丙酸睾丸酮，塞替派(Thiotepa)，三甲基三聚氰胺，尿核苷和长春瑞滨。
其他合适的与本发明的化合物联合应用的细胞毒素类抗癌剂包括新发现的细胞毒素物质，其中包括，但并不限于，奥沙利铂(Oxaliplatin)，吉西他滨(Gemcitabine)，卡培他滨(Capecitabine)，大环内酯类抗肿瘤药及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺(Temozolomide)(Quinn et al., J. Clin. Oncology, 2003, 21(4),646-651)，托西莫单抗(Bexxar)，Trabedectin (Vidal et al., Proceedings of the American Society for ClinicalOncology, 2004, 23, abstract 3181)，和驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂Eg5 (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol.2001, 1, 370-377)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他信号转导抑制剂。有趣的是信号转导抑制剂把EGFR家族作为目标，如EGFR，HER-2和HER-4 (Raymond et al., Drugs,2000, 60 (Suppl.l), 15-23； Harari etal., Oncogene, 2000, 19 (53), 6102-6114)和它们各自的配体。这样的试剂包括，但绝不限于，抗体疗法如赫赛汀(曲妥单抗)，西妥昔单抗(Erbitux)，和帕妥珠单抗(Pertuzumab)。这样的疗法也包括，但绝不限于，小分子激酶抑制剂如易瑞沙 (Gefitinib)，它赛瓦 (Erlotinib)，Tykerb (Lapatinib)，CANERTINIB(CI1033)，AEE788 (Traxler et al., Cancer Research, 2004, 64, 4931-4941)。
另外一些实施例是，本发明的化合物结合其他信号转导抑制剂靶向作用于分裂激酶领域家族的受体激酶(VEGFR, FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fins, 等等)，和它们各自的配体。这样的试剂包括，但并不限于，抗体如贝伐单抗(Avastin)。这样的试剂包括，但绝不限于，小分子抑制剂如Gleevec/Imanitib，Sprycel (Dasatinib)，Tasigna/Nilotinib，Nexavar(Vandetanib)，Vatalanib (PTK787/ZK222584) (Wood et al.,Cancer Res.2000,60(8),2178-2189),Telatinib/BAY-57-9352,BMS-690514,BMS-540215,Axitinib/AG-013736,Motesanib/AMG706,Sutent/Sunitinib/SU-11248,ZD-6474(Hennequin et al.,92nd AACRMeeting,New Orleans,Mar.24-28,2001,abstract3152),KRN-951(Taguchi et al.,95th AACR Meeting,Orlando,FIa,2004,abstract2575),CP-547,632(Beebe et al.,Cancer Res.2003,63,7301-7309),CP-673,451(Roberts et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract3989),CHIR-258(Lee et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract2130),MLN-518(Shen et al.,Blood,2003,102,11,abstract476)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。这样的试剂包括，但绝不限于，辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmann et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,abstract3024),LBH-589(Beck et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,abstract3025),MS-275(Ryan et al.,Proceedings of the American Association of CancerResearch,2004,45,abstract2452),FR-901228(Piekarz et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,abstract3028)和MGCDOI03(US6,897,220)。
另外一些实施例是，本发明的化合物可以结合其他抗癌剂如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂。这些包括，但绝不限于，硼替佐米(Bortezomib)(Mackay et al.,Proceedings of the American Society for ClinicalOncology,2004,23,Abstract3109),和CCI-779(Wu et al.,Proceedings of the American Association of CancerResearch,2004,45,abstract3849)。本发明的化合物还可以结合其他抗癌剂如拓扑异构酶抑制剂，包括但绝不限于喜树碱。
那些附加治疗剂可以与包含本发明的化合物的药物组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些治疗剂可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合载体物质产生单剂型的化合物和附加治疗剂的用量(那些包含一个附加治疗剂的组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的药物组合物附加治疗剂的量将不超过药物组合物包含治疗剂作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的药物组合物附加治疗剂的量的范围大约是现有组合物正常量的50％-100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含附加治疗剂的药物组合物中，附加治疗剂将与本发明的化合物起协同作用。
本发明的化合物和组合物的用途
本发明的药物组合物的特征包括式(I)所示的化合物或本发明所列出的化合物，或它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物可以有效用于制备药物，其中所得到的药物用于防护、处理或治疗患者增殖性病症，并减轻其严重程度；其中，所得到的药物还可用于防护、处理或治疗动脉粥样硬化或肺纤维化。上述药物中化合物的量可以有效地可探测地抑制蛋白激酶如EGFR活性。本发明的化合物将应用于作为抗肿瘤药物的治疗或减小EGFR有害作用。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者增殖性疾病。这样的疾病包括癌症，尤其是转移癌，非小细胞肺癌及表皮癌。
本发明的化合物将应用于瘤的治疗包括癌症和转移癌，进一步包括但并不限于，癌症如表皮癌，膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌(包括小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病，急性淋巴囊肿性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病，骨髓增生异常综合症，和前髓细胞白血病)；间充质细胞起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨)；中枢末梢神经系统瘤(包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤)；和其他肿瘤(包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，xenoderoma pigmentosum，keratoctanthoma，甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤)。
本发明的化合物还可用于治疗眼科病症例如角膜移植排斥，眼的新生血管形成，视网膜新生血管形成包括损伤或感染后的新生血管形成，糖尿病性视网膜病，晶状体后纤维组织增生症，新生血管性青光眼，视网膜缺血，玻璃体出血等；溃疡性疾病如胃溃疡；病理学的但非恶性状况如血管瘤，包括婴儿血管内皮细胞瘤，鼻咽和无血管性骨坏死的血管纤维瘤；雌性生殖系统紊乱如子宫内膜异位。这些化合物同样也用于治疗水肿和脉管通透性过高的状况。
本发明的化合物可以用于处理与糖尿病相关的情况如糖尿病性视网膜病和微血管病。本发明的化合物同样用于癌症患者血流量减少的情况。本发明的化合物对患者肿瘤转移减少也有有益效果。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
在将复数形式应用于化合物，盐等的情况下，其也意指单一的化合物，盐等。
包含本发明的化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者附加治疗剂(联合治疗)的给药，其中附加治疗剂选自：化学疗法、抗增殖剂或抗炎剂，其中附加治疗剂适用于所治疗的疾病，且附加治疗剂可以和本发明的化合物或药物组合物联合给药，本发明的化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。附加治疗剂可以与本发明的化合物同时给药或不同时给药。
本发明同样包含对表达EGFR的细胞生长抑制的方法，此方法包括本发明的化合物或药物组合物与细胞接触，从而抑制细胞生长。能被抑制生长的细胞包括：表皮癌细胞，乳腺癌细胞，结肠直肠癌细胞，肺癌细胞，乳头状癌细胞，前列腺癌细胞，淋巴瘤细胞，结肠癌细胞，胰腺癌细胞，卵巢癌细胞，子宫颈癌细胞，中枢神经系统癌细胞，成骨肉瘤细胞，肾癌细胞，肝细胞癌细胞，膀胱癌细胞，胃癌细胞，头或颈鳞癌细胞，黑色素瘤细胞和白血病细胞。
本发明提供了在生物标本内抑制EGFR激酶活性的方法，此方法包括将本发明的化合物或药物组合物与生物标本接触。本发明所使用的术语“生物标本”是指活体外部的标本，包括但绝不限于，细胞培养或细胞提取；从哺乳动物或其提取物得到的活组织检查物质；血液，唾液，尿液，粪便，精液，眼泪，或其他活组织液体物质及其提取物。抑制生物标本中激酶活性，特别是EGFR激酶活性，可用于所属领域技术人员公知的多种用途。这样的用途包括，但绝不限于，输血法，器官移植，生物标本储藏和生物鉴定。
本发明的化合物或药物组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明的化合物或其药物组合物可以应用于可植入的内科装置的包衣，如假体，人工瓣膜，人造血管，茎和导尿管。例如，脉管茎，已经被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再收缩)。然而，患者使用茎或其他可植入装置将会有血块形成或血小板激活的风险。这些不利的作用可以通过使用包含本发明的化合物的药物组合物预涂渍装置来阻止或减轻。
合适的包衣和可植入装置的包衣的一般制备方法在文献US6,099,562；US5,886,026；和US5,304,121中有所描述，包衣是有代表性地生物相容的多聚体材料如水凝胶聚合体，聚甲基二硅醚，聚已酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯，及其混合物。包衣可以任选地更进一步地被合适的包衣所覆盖，如氟代二甲硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂类，或它们的组合，来表现药物组合物控制释放的特征。本发明的另一方面包括使用本发明的化合物涂敷的可植入装置。本发明的化合物也可以涂敷在可植入体内的医疗用具上，如珠状物，或与聚合物或其他分子混合来提供“药物储藏所”，因此与药物水溶液给药方式比较，允许药物释放有更长的时间期限。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
Me 甲基
Et 乙基
n-Pr 正丙基
HPLC 高效液相色谱
H2O 水
MeOH,CH3OH 甲醇
EtOH,ethanol 乙醇
HCOOH 甲酸
CH3CN,MeCN 乙腈
Fe 铁
Pd/C 钯碳
DCC 二环己基碳二亚胺
DIEA,DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
Et3N,TEA,NEt3 三乙胺
NaH 氢化钠
NaOH 氢氧化钠
KOH 氢氧化钾
HCl 氯化氢
H2SO4 硫酸
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
DMF N,N-二甲基甲酰胺
conc.HCl 浓盐酸
g 克
mg 毫克
mmol 毫摩尔
h 小时
mL,ml 毫升
r.t,RT 室温
Rt 保留时间
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
CHCl3 氯仿，三氯甲烷
DMSO 二甲基亚砜
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
DMAC 二甲基乙酰胺
合成方法1
化合物9可以通过合成方法1来制备得到，其中Ar，R，R1和L具有如本发明所述的含义，Hal1为Cl，Br和I，Hal2为Cl和Br，且Hal1和Hal2可以相同或不同。化合物1与化合物2在碱(如氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾等)的存在下与化合物2发生取代反应得到化合物3，化合物3与还原剂反应(如铁粉、Raney Ni或钯/碳等)得到化合物4。化合物5在一定条件下(如在草酰氯、二氯亚砜、NBS或溴素等存在的条件下)发生取代反应得到化合物6。化合物4和化合物6在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)的作用下发生缩合反应得到化合物7。化合物7和化合物8在碱(如N,N-二异丙基乙胺、氢化钠等)的存在下发生取代反应得到化合物9。
合成方法2
化合物16和化合物17可以通过合成方法2来制备得到，其中Ar，R，R1，R2和L具有如本发明所述的含义。化合物10按文献J.Med.Chem.2009，52，6880-6888方法制备。化合物10在碱(叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾等)存在的条件下与化合物2发生取代反应得到化合物4。化合物4在缩合剂(DCC、EDCI、HATU等)存在的条件下与化合物11发生缩合反应得到化合物12。化合物8与化合物13在碱1(三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶等)存在的条件下发生取代反应得到化合物14。化合物14在酸(盐酸、硫酸、三氟乙酸等)存在的条件下脱保护得到化合物15。化合物12在碱2(叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾等)存在的条件下与化合物15发生霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons反应)得到顺反异构体16和17。
合成方法3
化合物9可以通过合成方法3来制备得到，其中Ar，R，R1和L具有如本发明所述的含义，Ra为甲基或乙基，Hal2为Cl和Br。化合物18与化合物8在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)的存在下反应得到化合物19。化合物19在碱(如氢氧化钠、氢氧化钾等)的作用下水解生成化合物20。化合物20在一定条件下(如在草酰氯、二氯亚砜、NBS或溴素等的存在下)反应得到化合物21。化合物4和化合物21在碱(如碳酸钾、碳酸钠等)的作用下发生缩合反应得到化合物9。
合成方法4
化合物4可以通过合成方法4来制备得到，其中Ar，R1和L具有如本发明所述的含义。化合物22在一定条件下(如在三氯氧磷、二氯亚砜等存在的条件下)反应得到化合物23。化合物23与化合物24直接反应，或者在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)的作用下反应得到化合物25。化合物25与还原剂(如铁粉、Raney Ni或钯/碳等)反应得到化合物26。化合物26与化合物2在催化剂(如Pd(dppf)Cl2等)和碱(如三乙胺等)的作用下发生偶联反应得到化合物4。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,29.8mmol)和甲醇钠(2.80g,51.8mmol)溶解于甲醇(150mL)中，升温至70℃反应4.0h。冷却至25℃，将反应液倒入冰水(500mL)中，析出黄色固体，过滤，滤饼真空干燥，得到9.00g黄色固体，产率86.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.60(s,1H),9.55(s,1H),8.08(dd,J1＝6.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.58(s,1H),7.55(t,J＝9.4Hz,1H),4.10(s,3H)。
合成步骤2：N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(9.00g,25.9mmol)溶于乙醇(100mL)中，25℃下加入还原铁粉(14.5g，259.0mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(50mL)打浆纯化，过滤，滤饼经真空干燥得到6.00g黄色固体，产率73.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:319.1[M+1]+。
合成步骤3：(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯
0℃下将草酰氯(4.19g,33.0mmol)缓慢滴入到含有4-溴巴豆酸(2.47g,15.0mmol)和DMF(0.05mL)的二氯甲烷(60mL)溶液中，0℃下搅拌反应3.0h。浓缩反应液，剩余物保存在冰箱待用。
合成步骤4：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(4.00g,12.6mmol)和三乙胺(6.0mL,37.8mmol)溶解于无水四氢呋喃(80mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(2.74g,15.12mmol)，升温至25℃反应2.0h。将反应液倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(30mL)打浆纯化。过滤，滤饼经真空干燥得到2.00g棕黄色固体，产率34.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.1[M+1]+。
合成步骤5：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,1.08mmol)和二异丙基乙胺(0.6mL,3.24mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.42g,3.24mmol)，25℃下继续搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.30g棕黄色固体，产率54.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.60(s,1H),9.35(s,1H),8.90(s,1H),8.08(dd,J1＝6.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.58(s,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),6.75-6.65(m,1H),6.63(d,J＝16.2Hz,1H),4.10(s,3H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.6Hz,2H),2.20(d,J＝4.6Hz,4H)。
实施例2
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aS,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,1.08mmol)和二异丙基乙胺(0.6mL,3.24mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)中，25℃下加入(4aS,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.42g,3.24mmol)，25℃下继续搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.35g棕黄色固体，产率63.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.30(s,1H),9.37(s,1H),8.91(s,1H),8.09(dd,J1＝6.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.59(s,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.64(d,J＝18.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),2.20-2.12(m,4H).。
实施例3
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,29.8mmol)和乙醇钠(5.00g,73.5mmol)溶解在甲醇(150mL)中，升温至70℃搅拌反应4.0h。冷却至25℃，将反应液倒入冰水(500mL)中，析出黄色固体，过滤，滤饼真空干燥，得到9.20g黄色固体，产率85.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:363.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(s,1H),8.89(d,J＝4.6Hz,1H),8.82(s,1H),7.84(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.44(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),4.31(q,J＝6.8Hz,2H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H)。
合成步骤2：N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(9.00g,24.8mmol)溶解于乙醇(100mL)中，25℃下加入还原铁粉(14.5g,259.0mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃搅拌反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(50mL)打浆纯化，过滤，滤饼经干燥得到7.00g黄色固体，产率84.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.1[M+1]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺(2.00g,6.01mmol)和三乙胺(3.0mL,18.9mmol)溶解于无水四氢呋喃(40mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(1.21g,6.61mmol)，升温至25℃搅拌反应2.0h。将反应液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(30mL)打浆纯化，得到1.00g棕黄色固体，产率33.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.1[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,1.04mmol)和二异丙基乙胺(0.6mL,3.24mmol)溶解于DMAC(10mL)中，下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.42g,3.24mmol)，25℃下搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.26g棕黄色固体，产率47.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(s,1H),8.89(d,J＝4.6Hz,1H),8.82(s,1H),7.84(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.44(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),6.72-6.68(m,1H),6.58(d,J＝16.4Hz,1H),4.31(q,J＝6.8Hz,2H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.6Hz,2H),2.26-2.12(m,4H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(4aS,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,1.04mmol)和二异丙基乙胺(0.6mL,3.24mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入(4aS,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.42g,3.24mmol)，25℃下搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.20g棕黄色固体，产率36.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.05(s,1H),8.89(d,J＝4.6Hz,1H),8.82(s,1H),7.84(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.44(s,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.64(d,J＝14.8Hz,1H),4.24(q,J＝6.8Hz,2H),3.68(t,J＝6.2Hz,4H),3.36(t,J＝4.6Hz,2H),3.20(d,J＝2.8Hz,2H),2.21-2.09(m,4H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例5
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,30.0mmol)溶解在无水DMF(70mL)中，加入三甲基硅醇钾(9.00g，60.0mmol)，25℃下搅拌反应1.0h后，加入(S)-四氢呋喃-3-醇(5.00g,45.0mmol)，25℃下继续搅拌反应12.0h。将反应液倒入冰水(400mL)中，析出棕红色固体，过滤，滤饼真空干燥，得到6.00g棕红色固体，产率50.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:405.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04(s,1H),8.89(d,J＝4.6Hz,1H),8.62(s,1H),7.86(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.11(t,J＝8.2Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.64(d,J＝16.8Hz,1H),4.12-4.02(m,4H),4.00-3.89(m,1H),3.76-3.64(m,6H)。
合成步骤2：(S)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺
将((S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(5.00g,12.4mmol)溶于乙醇(150mL)中，25℃下加入还原铁粉(13.8g,248.0mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃搅拌反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙酸乙酯(60mL)打浆纯化，得到3.50g黄色固体，产率75.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:375.2[M+1]+。
合成步骤3：(S,E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将(S)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(2.00 g, 5.34 mmo)和三乙胺(2.3mL, 16.02 mmol)溶解在无水四氢呋喃(40 mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(1.08g, 5.87 mmol)，升温至25℃反应2.0h。将反应液倒入水(100 mL)中，二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(30 mL)打浆纯化，得到1.00 g棕黄色固体，产率35.9％。
MS (ESI, pos.ion) m/z:521.1[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(S,E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰(0.50 g, 0.96mmol)和二异丙基乙胺(0.51 mL, 2.88 mmol)溶解在DMAC(10 mL)中，加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.25 g, 1.92 mmol )，25℃下搅拌反应5.0 h。将反应液倒入水(70 mL)中，二氯甲烷萃取(40 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v) ＝ 20/1)，得到0.17 g棕黄色固体，产率30.9％。
MS (ESI, pos.ion) m/z : 570.2 [M+1]+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (s, 1H), 8.92 (d, J ＝ 4.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.86 (dd, J1 ＝6.4 Hz, J2 ＝2.8 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.09 (t, J ＝ 8.8 Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.34 (d, J ＝ 16.2 Hz, 1H), 4.12-4.02(m, 4H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 6H), 3.26 (t, J ＝ 4.4 Hz, 2H), 3.20 (dd, J1＝7.8 Hz, J2＝2.6 Hz, 2H),2.26-2.12 (m ,4H)。
实施例6
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
0℃下，将60％的氢化钠(2.40 g, 60.0 mmol)加入到乙二醇一甲醚(80 mL)中，升温至30℃，加入N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0 g, 30.0 mmol)，保持此温度反应7.0 h。将反应液倒入冰水(200 mL)中，析出黄色固体，过滤，水洗滤饼，真空干燥，得到8.20 g黄色固体，产率70.2％。
MS (ESI, pos.ion) m/z : 393.2 [M+1]+；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.30 (brs, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.20 (t, J ＝ 8.4Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.28 (s, 3H)。
合成步骤2：N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,12.8mmol)溶解在乙醇(150mL)中，25℃下加入还原铁粉(14.34g,256.0mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃搅拌反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙酸乙酯(90mL)打浆纯化，得到4.00g黄色固体，产率86.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:363.1[M+1]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(2.00g,5.53mmol)和三乙胺(2.4mL,16.59mmol)溶解在无水四氢呋喃(40mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(0.79g,6.09mmol)，升温至25℃搅拌反应2.0h。将反应液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(70mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(20mL)打浆纯化，得到1.20g棕黄色固体，产率42.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.1[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,0.98mmol)和二异丙基乙胺(0.55mL,2.94mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.26g,1.96mmol)，25℃下搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.15g棕黄色固体，产率27.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:558.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(brs,1H),9.08(s,1H),8.40(s,1H),7.45-7.37(m,3H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H),6.67-6.59(m,1H),6.32(d,J＝18.2Hz,1H),4.38-4.29(m,2H),3.79-3.55(m,6H),3.28(s,3H),3.26-3.21(m,4H),3.20(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.6Hz,2H),3.12-3.06(m,2H)。
实施例7
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-胺
0℃下，将60％的氢化钠(0.50g,2.50mmol)分批加入到三氟乙醇(80mL)中，升温至30℃，加入N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,15.0mmol)，保持此温度反应7.0h。将反应液倒入冰水(200mL)中，析出黄色固体，过滤，水洗滤饼，真空干燥，得到3.70g黄色固体，产率59.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:417.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),8.91(d,J＝6.2Hz,1H),8.85(s,1H),7.86(dd,J1＝6.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.34(s,1H),7.09(t,J＝8.2Hz,1H),4.46-4.41(m,2H)。
合成步骤2：N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-胺(3.00g,7.20mmol)溶解在乙醇(150mL)中，25℃下加入还原铁粉(8.10g,143.9mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃搅拌反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙酸乙酯(90mL)打浆纯化，得到2.50g黄色固体，产率89.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:387.1[M+1]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(2.00g,5.18mmol)和三乙胺(2.25mL,15.54mmol)溶解在无水四氢呋喃(40mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(1.04g,5.69mmol)，升温至25℃反应2.0h。将反应液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(70mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(40mL)打浆纯化，得到1.30g棕黄色固体，产率47.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.0[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,0.93mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL,2.82mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.24g,1.86mmol)，25℃下搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.17g棕黄色固体，产率30.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:582.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(s,1H),8.89(d,J＝6.4Hz,1H),8.87(s,1H),7.82(dd,J1＝8.2Hz,J2＝4.6Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.37(s,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,1H),6.68-6.59(m,1H),6.34(d,J＝16.8Hz,1H),4.46-4.41(m,2H),3.72(t,J＝6.4Hz,4H),3.36(t,J＝4.8Hz,2H),3.26(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.4Hz,2H),2.21-2.18(m,4H)。
实施例8
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,30.0mmol)溶解在无水DMF(70mL)中，25℃下加入三甲基硅醇钾(9.00g,60.0mmol)，搅拌反应1.0h后，加入(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(4.50g,45.0mmol)，25℃下继续搅拌反应12.0h。将反应液倒入冰水(400mL)中，析出棕红色固体，过滤，滤饼真空干燥，得到6.50g棕红色固体，产率52.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.1[M+1]+。
合成步骤2：N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,11.99mmol)溶解在乙醇(150mL)中，25℃下加入还原铁粉(13.4g,239.8mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙酸乙酯(70mL)打浆纯化，得到3.90g黄色固体，产率84.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:389.1[M+1]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-4,6-二胺(2.00g,5.18mmol)和三乙胺(2.25mL,15.54mmol)溶解在无水四氢呋喃(40mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(1.04g,5.69mmol)，升温至25℃反应2.0h。将反应液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(70mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(20mL)打浆纯化，得到1.20g棕黄色固体，产率43.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.0[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,0.93mmol)和二异丙基乙胺(0.50mL,2.82mmol)溶解在DMAC(15mL)中，加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.24g,1.86mmol)，25℃下搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.15g棕黄色固体，产率27.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:584.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(s,1H),8.89(s,1H),8.76(s,1H),7.67(dd,J1＝6.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),7.48(s,1H),7.45(t,J＝8.6Hz,1H),6.77-6.69(m,1H),6.65(d,J＝16.8Hz,1H),4.39-4.32(m,4H),3.82(s,2H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.6Hz,2H),2.23-2.12(m,4H),1.04(s,3H)。
实施例9
(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷酰二乙酯
将2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸(4.10g,18.84mmol)，HATU(7.20g,18.84mmol)和N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(5.00g,15.7mmol)溶解在DMF(60mL)中，25℃下搅拌反应2.0h。加入冰水(10mL)淬灭反应后，将反应液倒入水(200mL)中，析出黄色固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)打浆纯化，得到3.50g黄色固体，产率43.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.1[M+1]+。
合成步骤2：(4aR,7aS)-6-(2,2-二乙氧基乙基)六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯
将(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(10.0g,77.36mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(18.0mL,116.0mmol)和二异丙基乙胺(27.1mL,154.7mmol)溶解在DMF(100mL)中，加热至80℃反应8.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(200mL)中，水层用二氯甲烷萃取(60mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝35/1)得到7.00g棕色油状物，产率37.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:246.2[M+1]+。
合成步骤3：2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醛
将(4aR,7aS)-6-(2,2-二乙氧基乙基)六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(3.00g,12.2mmol)溶解在浓盐酸(10mL)中，加热至80℃反应5.0h。冷却至25℃，浓缩反应液，剩余物倒入饱和碳酸钠溶液(70mL)中，水层用二氯甲烷萃取(50mL×5)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，未经进一步纯化得到2.00g棕色油状物，产率95.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:172.2[M+1]+。
合成步骤4：(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷酰二乙酯(0.50g,0.97mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至-65℃，加入60％的氢化钠(0.06g,1.46mmol)，保持此温度反应1.0h。加入2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醛(0.50g,2.90mmol)，升温至25℃继续反应7.0h。加入冰水(5mL)淬灭反应，浓缩反应液，将剩余物倒入水(30mL)中，水层用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)得到0.07g棕色固体，为顺反异构体混合物。
采用制备色谱仪对得到的顺反异构体混合物进行分离，得(Z)-型异构体10mg，产率1.94％；得(E)-型异构体20mg，产率3.87％。
(Z)-型异构体：
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.02(s,1H),8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.70(s,1H),7.88(dd,J1＝6.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.39(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),6.28(dt,J1＝38.8Hz,J2＝6.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.6Hz,2H),2.25(d,J＝4.6Hz,4H)。
(E)-型异构体：
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.03(s,1H),8.90(d,J＝4.4Hz,1H),8.72(s.1H),7.86(dd,J1＝6.2Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.65-7.54(m,1H),7.41(s,1H),7.07(t,J＝8.6Hz,1H),6.25(dt,J1＝24.8Hz,J2＝4.2Hz,1H),4.08(s,3H),3.69(t,J＝6.4Hz,4H),3.30(t,J＝4.1Hz,2H),3.28(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.6Hz,2H),2.29(d,J＝4.6Hz,4H)。
实施例10
(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4–((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷酰二乙酯
将(S)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(3.00g,8.02mmol)、HATU(6.10g,16.04mmol)、2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸(2.58g,12.03mmol)和二异丙基乙胺(3.2mL,16.84mmol)溶解在无水DMF(60mL)中，25℃下搅拌反应7.0h。将反应液倒入水(70mL)中，水层用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到1.50g棕色固体，产率33.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:571.1[M+1]+。
合成步骤2：(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4–((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷酰二乙酯(0.50g,0.88mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至-65℃，加入60％的氢化钠(0.06g,1.46mmol)，保持此温度反应1.0h。加入2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醛(0.50g,2.90mmol)，升温至25℃继续反应7.0h。加入冰水(5mL)淬灭反应，浓缩反应液，将剩余物倒入水(30mL)中，水层用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.05g棕色固体，为顺反异构体的混合物。
采用制备色谱仪对得到的顺反异构体的混合物进行分离，得(Z)-型异构体0.015g，产率2.91％；得(E)-型异构体0.035g，产率6.80％。
(Z)-型异构体：
MS(ESI,pos.ion)m/z:588.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.06(s,1H),8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.69(s,1H),7.86(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.68-7.59(m,1H),7.32(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),6.38(dt,J1＝38.4Hz,J2＝6.8Hz,1H),5.02(s,2H),4.12-4.02(m,4H),4.02-3.89(m,1H),3.76-3.64(m,6H),3.29(dd,J1＝6.2Hz,J2＝2.8Hz,2H),2.45-2.35(m,4H)。
(E)-型异构体：
MS(ESI,pos.ion)m/z:588.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.02(s,1H),8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.71(s.1H),7.84(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.35(s,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.41(dt,J1＝21.6Hz,J2＝6.2Hz,1H),5.02(s,2H),4.22-4.12(m,4H),4.01-3.86(m,1H),3.79-3.66(m,6H),3.31(dd,J1＝6.2Hz,J2＝2.8Hz,2H),2.41-2.29(m,4H)。
实施例11
(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷酰二乙酯
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺(3.00g,9.06mmol)、HATU(6.89g,18.12mmol)、2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸(3.88g,18.12mmol)和二异丙基乙胺(4.8mL,27.18mmol)溶解在无水DMF(60mL)中，25℃下搅拌反应8.0h。将反应液倒入水(70mL)中，水层用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到1.60g棕色固体，产率32.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.1[M+1]+。
合成步骤2：(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷酰二乙酯(0.50g,0.94mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至-65℃，加入60％的氢化钠(0.045g,1.14mmol)，保持此温度反应1.0h；加入2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醛(0.32g,1.89mmol)，升温至25℃反应7.0h。加入冰水(5mL)淬灭反应，浓缩反应液，将剩余物倒入水(30mL)中，水层用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.07g棕色固体，为顺反异构的混合物。
采用制备色谱仪对得到的顺反异构体的混合物进行分离，得(Z)-型异构体0.02g，产率3.87％；得(E)-型异构体0.03g，产率5.81％。
(Z)-型异构体：
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.00(s,1H),8.92(d,J＝4.6Hz,1H),8.80(s,1H),7.82(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.44(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),6.21(dt,J1＝34.8Hz,J2＝6.2Hz,1H),4.31(q,J＝6.8Hz,2H),3.66(t,J＝6.2Hz,4H),3.36(t,J＝4.2Hz,2H),3.28(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.4Hz,2H),2.29(d,J＝4.6Hz,4H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H)。
(E)-型异构体：
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.12(s,1H),8.91(d,J＝4.8Hz,1H),8.81(s,1H),7.84(dd,J1＝6.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.47(s,1H),7.11(t,J＝8.2Hz,1H),6.23-6.19(m,1H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),3.66(t,J＝6.2Hz,4H),3.36(t,J＝4.2Hz,2H),3.24(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.8Hz,2H),2.21(d,J＝4.6Hz,4H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例12
(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷酰二乙酯
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(3.00g,8.28mmol)、HATU(6.30g,16.56mmol)、2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸(3.60g,16.56mmol)和二异丙基乙胺(4.6mL,24.84mmol)溶解在无水DMF(60mL)中，30℃下搅拌反应8.0h。将反应液倒入水(70mL)中，水层用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到2.00g棕色固体，产率43.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:559.1[M+1]+。
合成步骤2：(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷酰二乙酯(0.50g,0.89mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至-65℃，加入60％的氢化钠(0.044g,1.07mmol)，保持此温度反应1.0h；加入2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醛(0.32g,1.89mmol)，升温至25℃继续反应7.0h。加入冰水(5mL)淬灭反应，浓缩反应液，将剩余物倒入水(30mL)中，水层用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.07g棕色固体，为顺反异构体的混合物。
采用制备色谱仪对得到的顺反异构体的混合物进行分离，得(Z)-型异构体0.03g，产率5.82％；得(E)-型异构体0.03g，产率5.82％。
(Z)-型异构体：
MS(ESI,pos.ion)m/z:576.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(brs,1H),9.08(s,1H),8.40(s,1H),7.45-7.37(m,3H),7.20(t,J＝8.2Hz,1H),6.25(dt,J1＝34.2Hz,J2＝6.2Hz,1H),4.12(s,3H),3.71-3.66(m,2H),3.56(t,J＝6.2Hz,4H),3.36(t,J＝4.2Hz,2H),3.28(m,4H),2.29(d,J＝4.6Hz,4H)。
(E)-型异构体：
MS(ESI,pos.ion)m/z:576.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.31(brs,1H),9.10(s,1H),8.50(s,1H),7.50-7.41(m,3H),7.20(t,J＝8.6Hz,1H),6.23-6.20(m,1H),4.08(s,3H),3.72-3.67(m,2H),3.66(t,J＝6.2Hz,4H),3.36(t,J＝4.2Hz,2H),3.30-3.26(m,4H),2.29(d,J＝4.6Hz,4H)。
实施例13
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(八氢-1H-环戊烷并[e][1,4]氧氮杂卓-1-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.56g,1.20mmol)和八氢-1H-环戊烷并[e][1,4]氧氮杂卓(0.25g,1.77mmol)溶解于DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，25℃下搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.24g白色固体，产率38％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:526.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.21(s,1H),8.52(s,1H),8.14(s,1H),7.56(d,J＝0.8Hz,1H),7.34(d,J＝14.2Hz,1H),7.30(d,J＝12.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.55-6.45(m,1H),6.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.52(d,J＝6.8Hz,2H),3.47-3.39(m,4H),3.01(s,2H),2.61-2.32(m,4H),2.05-1.79(m,4H)。
实施例14
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(六氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.56g,1.20mmol)和八氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪(0.28g,1.80mmol)溶解于DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，25℃下搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.29g白色固体，产率44.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:542.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.30(s,1H),9.37(s,1H),8.91(s,1H),8.09(dd,J1＝6.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.59(s,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.64(d,J＝18.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.03(d,J＝4.6Hz,2H),2.84-2.59(m,6H),1.90-1.21(m,8H)。
实施例15
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(八氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.56g,1.20mmol)和八氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(0.25g,1.77mmol)溶解在DMAC(10mL)溶剂中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，25℃下继续搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.24g白色固体，产率38.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:526.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.28(s,1H),9.27(s,1H),8.89(s,1H),8.19(dd,J1＝6.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.50(s,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),6.70-6.66(m,1H),6.64(d,J＝18.4Hz,1H),4.08(s,3H),3.12(d,J＝4.6Hz,2H),2.91-2.64(m,6H),2.09-1.21(m,8H)。
实施例16
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(六氢环戊并[b][1,4]噻嗪-4(4aH)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.56g,1.20mmol)和八氢环戊烷并[b][1,4]噻嗪(0.26g,1.82mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加热至45℃反应7.0h。冷至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.29g白色固体，产率45.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.22(s,1H),8.80(d,J＝4.2Hz,1H),8.76(s,1H),7.80(dd,J1＝6.2Hz,J2＝2.2Hz,1H),7.66-7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.10(t,J＝8.4Hz,1H),6.62-6.59(m,1H),6.28(d,J＝12.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.01(d,J＝1.6Hz,2H),2.91-2.49(m,6H),1.97-1.45(m,6H)。
实施例17
(E)-4-(2-氮杂二环[4,2,0]辛烷-2-基)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.56g,1.20mmol)和2-氮杂二环[4.2.0]辛烷(0.20g,1.80mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加热至45℃搅拌反应7.0h。冷至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.25g白色固体，产率42.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.12(s,1H),8.62(s,1H),8.19(d,J＝28.6Hz,2H),7.78(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.66-6.60(m,1H),6.22(d,J＝12.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.08-3.02(m,3H),2.51(t,J＝2.4Hz,2H),2.18-1.90(m,5H),1.59-1.34(m,4H)。
实施例18
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.56g,1.20mmol)和六氢-1H-呋喃并[3.4-c]吡咯(0.20g,1.77mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加热至45℃搅拌反应7.0h。冷至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.16g白色固体，产率26.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.91(s,1H),9.45(s,1H),8.92(s,1H),8.12(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.67(m,1H),6.59(d,J＝12.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.78(t,J＝6.2Hz,2H),3.64-3.55(m,4H),2.34-2.01(m,6H)。
实施例19
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.56g,1.20mmol)和六氢-2H-呋喃并[3.2-b]吡咯(0.20g,1.77mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加热至45℃搅拌反应7.0h。冷至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.14g白色固体，产率23.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.60(s,1H),9.35(s,1H),8.90(s,1H),8.08(dd,J1＝6.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.58(s,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),6.75-6.65(m,1H),6.63(d,J＝16.2Hz,1H),4.01-3.89(m,5H),3.84(t,J＝4.8Hz,1H),3.03(d,J＝1.8Hz,2H),2.57-2.20(m,3H),2.04-1.52(m,4H)。
实施例20
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-D3)-喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(甲氧基-D3)-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,29.8mmol)和三甲基硅醇钾(7.00g,54.0mmol)溶解在四氢呋喃(150mL)中，25℃下加入氘代甲醇(2.00g,55.4mmol)，升温至50℃搅拌反应4.0h。冷却至25℃，将反应液倒入冰水(500mL)中，析出黄色固体，过滤，滤饼真空干燥，得到7.00g黄色固体，产率67.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),9.57(s,1H),8.90(s,1H),8.08(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.58(s,1H),7.55(t,J＝9.4Hz,1H)。
合成步骤2：N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(甲氧基-D3)喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(甲氧基-D3)-6-硝基喹唑啉-4-胺(9.00g,25.9mmol)溶解在乙醇(100mL)中，25℃下加入还原铁粉(14.5g，259.0mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(60mL)打浆纯化，过滤，真空干燥得到5.00g黄色固体，产率60.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.2[M+1]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-D3)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(甲氧基-D3)喹唑啉-4,6-二胺(4.00g,12.6mmol)和三乙胺(6.0mL,37.8mmol)溶解在无水四氢呋喃(70mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(2.74g,15.1mmol)，升温至25℃反应2.0h。将反应液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(30mL)打浆纯化，过滤，滤饼真空干燥，得到2.20g棕黄色固体，收率：37.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.1[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-D3)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-D3)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,1.06mmol)和二异丙基乙胺(0.6mL,3.24mmol)溶解在二甲基乙酰胺(10mL)中，加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.42g,3.24mmol)，25℃下搅拌反应5.0h。将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.15g棕黄色固体，产率27.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.9[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),9.45(s,1H),8.92(s,1H),8.12(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.67(m,1H),6.59(d,J＝16.2Hz,1H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.6Hz,2H),2.26(d,J＝4.6Hz,4H)。
实施例21
(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：4-氯-6-硝基喹唑啉
将4-羟基-6-硝基喹唑啉(9.00g,47.1mmol)和三乙胺(9.53g,94.2mmol)溶解在甲苯(200mL)中，25℃下加入三氯氧磷(5.2mL,56.8mmol)，升温至80℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，将甲苯(100mL)加入至反应液中，静置分层，有机相用冰水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到7.00g黄色固体，产率64.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.78(s,1H),8.54(d,J＝6.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.87(d,J＝12.4Hz,1H)。合成步骤2：N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-6-硝基喹唑啉(7.50g,35.78mmol)和3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺(9.00g,35.78mmol)溶解在异丙醇(150mL)中，升温至80℃搅拌反应3.0h。冷却至20℃，析出黄色固体，过滤，滤饼用异丙醇(20mL)洗涤，干燥，得到8.50g黄色固体，产率59.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.8[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.30(brs,1H),9.54-9.48(m,1H),8.45-8.41(m,1H),8.31-8.25(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.35-7.26(m,1H),7.05-6.96(m,1H),6.90-6.80(m,2H),7.74-7.60(m,2H),4.84(s,2H)。
合成步骤3：N4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(6.20g,15.0mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入还原铁粉(17.0g,304mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃搅拌反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(50mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到5.00g黄色固体，产率86.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:395.8[M+1]+。
合成步骤4：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺(0.90g,2.00mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(0.30g,2.00mmol)，升温至25℃搅拌反应2.0h。将反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(7mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到0.70g棕黄色固体，产率60.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:542.8[M+1]+。
合成步骤5：(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.90g,1.10mmol)和二异丙基乙胺(0.70g,3.10mmol)溶解在二甲基乙酰胺(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.50g,2.00mmol)，升温至45℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.09g棕黄色固体，产率9.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:590.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.40(brs,1H),9.80(s,1H),8.79(s,1H),8.55(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(dd,J＝2.4,8.8HZ,1H),7.51-7.44(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.86-6.79(m,1H),6.37(d,J＝15.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.03(t,J＝4.0Hz,2H),3.75-3.68(m,2H),3.52-3.44(m,3H),2.86(dd,J＝6.0,9.6Hz,2H),2.77(dd,J＝9.6,4.0Hz,2H)。
实施例22
(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-6-硝基喹唑啉(7.50g,35.78mmol)和3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(8.79g,35.78mmol)溶解在异丙醇(150mL)中，升温至80℃搅拌反应3.0h。冷却至20℃，析出黄色固体，过滤，滤饼用异丙醇(20mL)洗涤，干燥，得到9.70g黄色固体，产率66.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.2[M+1]+。
合成步骤2：N4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)6-硝基喹唑啉-4-胺(6.20g,15.2mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入还原铁粉(17.0g,304mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(50mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到5.00g黄色固体，产率87.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.8[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.97(d,J＝4.6Hz,1H),8.75(d,J＝6.8Hz,1H),8.14(d,J＝12.4Hz,1H),7.93(d,J＝4.6Hz,1H),7.70(dd,J1＝2.6Hz,J2＝12.4Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.36-7.29(m,3H),7.18(t,J＝6.8Hz,1H),5.29(s,2H)。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺(0.90g,2.40mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(0.30g,2.00mmol)，升温至25℃反应2.0h。将反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(7mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到0.50g棕黄色固体，收率：40.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:524.2[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR，7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,1.30mmol)和二异丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.50g,2.00mmol)，升温至45℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.08g棕黄色固体，产率10.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:573.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.67(s,1H),9.52(s,1H),8.89(s,1H),8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(s,1H),7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(s,1H),7.24(s,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),6.59(d,J＝9.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.02(s,5H),3.71(s,2H),3.48(d,J＝2.8Hz,2H),2.86(s,J＝4.6Hz,2H),2.76(s,2H)。
实施例23
(E)-N-(4-((3-氯-4(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(20.0g,88.1mmol)和3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(20.7g,88.1mmol)溶解在异丙醇(300mL)中，升温至70℃搅拌反应2.0h，有大量黄色固体析出，将反应液冷却至25℃，过滤，干燥，得到30.0g黄色固体，产率80.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.8[M+1]+。
合成步骤2：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下将N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(20.0g,46.9mmol)溶解在无水甲醇(300mL)中，加入甲醇钠(14.6g,269.5mmol)，升温至70℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(2000mL)中，析出大量固体，过滤，真空干燥，得到17.0g黄色固体，产率82.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.8[M+1]+。
合成步骤3：N4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,22.8mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入还原铁粉(17.0g,304mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(50mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到5.00g黄色固体，产率54.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.8[M+1]+。
合成步骤4：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.40mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(0.30g,2.00mmol)，升温至25℃反应2.0h。将反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(7mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到0.70g棕黄色固体，收率：51.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:554.2[M+1]+.
合成步骤5：(E)-N-(4-((3-氯-4(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,0.90mmol)和二异丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.50g,2.00mmol)，升温至45℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.08g棕黄色固体，产率14.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:603.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.57(s,1H),9.54(s,1H),8.86(s,1H),8.85-8.80(m,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(s,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.71-7.60(m,2H),7.38-7.35(m,1H),7.24(s,1H),7.20(s,1H),6.58(d,J＝12.0Hz,1H),5.30(s,2H),3.78(s,3H),3.68(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.6Hz,2H),2.26(d,J＝4.6Hz,4H)。
实施例24
(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下将N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(20.0g,46.9mmol)溶解在无水乙醇(300mL)中，加入乙醇钠(14.6g,214.7mmol)，升温至70℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(2000mL)中，析出大量固体，过滤，真空干燥，得到18.0g黄色固体，产率84.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:452.8[M+1]+。
合成步骤2：N4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,22.1mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入还原铁粉(17.0g,304mmol)和浓盐酸(4mL)，升温至90℃反应5.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(50mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到5.20g黄色固体，产率55.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:422.8[M+1]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺(3.00g,7.11mmol)和三乙胺(1.80g,15.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(25mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(0.90g,6.00mmol)，升温至25℃反应2.0h。将反应液倒入水(90mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠(15g)干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(17mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到2.55g棕黄色固体，产率63.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:568.1[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,0.88mmol)和二异丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.50g,2.00mmol)，升温至45℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.10g棕黄色固体，产率18.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:617.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.51(s,1H),9.50(s,1H),8.86(s,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(s,1H),7.90(d,J＝4.0Hz,1H),7.81-7.78(m,1H),7.76-7.67(m,1H),7.66(d,J＝4.2Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.28(s,1H),7.20(s,1H),6.87-6.79(m,1H),6.60(d,J＝12.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.09(q,J＝4.2Hz,2H),3.69(t,J＝6.2Hz,4H),3.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.25(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.4Hz,2H),2.26(d,J＝4.6Hz,4H),1.32(t,J＝1.8Hz,3H)。
实施例25
(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：(S)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
25℃下将N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(20.0g,46.9mmol)溶解在DMF(300mL)中，加入三甲基硅醇钾(18.2g,140.7mmol)和(S)-四氢呋喃-3-醇(6.86g,78.0mmol)，升温至50℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(2000mL)中，析出大量固体，过滤，真空干燥，
得到19.0g黄色固体，产率81.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.1[M+1]+。
合成步骤2：(S)-N4-(3-氯-4–(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺
将(S)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(10.0g,20.2mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入还原铁粉(17.0g,304mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃反应5.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(70mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到6.1g黄色固体，产率65.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.2[M+1]+。
合成步骤3：(S,E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将(S)-N4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.15mmol)加入到THF(15mL)中，冷却至0℃，加入三乙胺(0.28g,2.69mmol)和(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(0.33g,1.79mmol)，0℃下搅拌反应1.0h。将反应液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝40/1)得到0.14g黄色固体，产率10.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:610.1[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(S,E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.14g,0.22mmol)溶解在DMAC(2mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.40g,0.34mmol)和DIPEA(0.089g,0.689mmol)，升温至45℃搅拌反应12.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(50mL)中，用DCM(50mL×3)萃取，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.13g黄色固体，产率87.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:659.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),9.45(s,1H),8.92(s,1H),8.61(d,J＝4.6Hz,1H),8.48(s,1H),7.99(s,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.31-7.18(m,2H),6.81(d,J＝15.4Hz,1H),6.58(d,J＝14.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.02(d,J＝8.6Hz,2H),3.85-3.65(m,3H),3.53–3.43(m,2H),2.80(d,J＝7.4Hz,3H),2.35(dd,J1＝13.2Hz,J2＝6.4Hz,2H),2.17(s,2H),2.01(d,J＝7.6Hz,2H),1.24(s,4H)。
实施例26
(E)-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-6-硝基喹唑啉(8.00g,38.28mmol)和1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺(9.22g,38.28mmol)溶解在异丙醇(150mL)中，升温至80℃搅拌反应3.0h。冷却至20℃，析出黄色固体，过滤，滤饼用异丙醇(20mL)洗涤，干燥，得到10.0g黄色固体，产率63.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:415.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.34(s,1H),8.64(s,2H),8.36(s,1H),8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.14-7.06(m,2H),5.73(s,2H)。
合成步骤2：N4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4,6-二胺
将N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(7.20g,17.4mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入还原铁粉(17.0g,304mmol)和浓盐酸(3mL)，升温至90℃反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(50mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到6.00g黄色固体，产率89.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385.4[M+1]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4,6-二胺(0.90g,2.30mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(0.35g,2.30mmol)，升温至25℃反应2.0h。将反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(7mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到0.75g棕黄色固体，产率61.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.3[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.90g,1.69mmol)和二异丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.55g,2.20mmol)，升温至45℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.10g棕黄色固体，产率10.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.6[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),8.70(s,1H),8.46(s,2H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.60(d,J＝12.0Hz,1H),5.75(s,2H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),2.27-2.20(m,4H)。
实施例27
(E)-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-丁-2-烯酰胺
合成步骤1：7-氟-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(8.00g,35.15mmol)和1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺(9.22g,38.28mmol)溶解在异丙醇(150mL)中，升温至80℃搅拌反应3.0h，冷却至20℃，析出黄色固体，过滤，滤饼用异丙醇(20mL)洗涤，干燥，得到12.0g黄色固体，产率78.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.3[M+1]+。
合成步骤2：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下将7-氟-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,23.45mmol)溶解在无水甲醇(300mL)中，加入甲醇钠(7.30g,134.7mmol)，升温至70℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(2000mL)中，析出大量固体，过滤，真空干燥，得到8.00g黄色固体，产率77.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.4[M+1]+。
合成步骤3：N4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
将N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(7.00g,15.7mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入还原铁粉(17.0g,304mmol)和浓盐酸(5mL)，升温至90℃反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(40mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到5.50g黄色固体，产率84.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:415.4[M+1]+。
合成步骤4：(E)-4-溴-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(0.90g,2.10mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(0.35g,2.30mmol)，
升温至25℃反应2.0h。将反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(8mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到0.65g棕黄色固体，
产率53.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:561.2[M+1]+。
合成步骤5：(E)-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,0.89mmol)和二异丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.55g,2.20mmol)，升温至45℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到0.10g棕黄色固体，产率18.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:610.6[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.37(s,1H),9.42(s,1H),8.75(s,2H),8.45(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.84-7.72(m,2H),7.55-7.38(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.60(d,J＝12.0Hz,1H),5.76(s,2H),3.82(s,3H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),2.25-2.28(m,4H)。
实施例28
(E)-N-(7-乙氧基-4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：7-乙氧基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下将7-氟-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,23.45mmol)溶解在无水乙醇(300mL)中，加入乙醇钠(9.00g,132.3mmol)，升温至70℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(2000mL)中，析出大量固体，过滤，真空干燥，得到8.20g黄色固体，产率77.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.4[M+1]+。
合成步骤2：7-乙氧基-N4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4,6-二胺
将7-乙氧基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(7.00g,15.2mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入还原铁粉(17.0g,304mmol)和浓盐酸(4mL)，升温至90℃搅拌反应3.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(40mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到5.70g黄色固体，产率87.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.4[M+1]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(7-乙氧基-4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将7-乙氧基-N4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4,6-二胺(0.90g,2.10mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰基氯(0.35g,2.30mmol)，升温至25℃搅拌反应2.0h。将反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物用二氯甲烷(8mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到0.67g棕黄色固体，产率55.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:574.2[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(7-乙氧基-4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(7-乙氧基-4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.50g,0.86mmol)和二异丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.55g,2.20mmol)，升温至45℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到0.09g棕黄色固体，产率16.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:624.6[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),8.70(s,2H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.60-6.57(d,J＝12.0Hz,1H),5.75(s,2H),4.01(q,J＝8.4Hz,2H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),2.26-2.23(m,4H),1.31(t,J＝1.6Hz,3H)。
实施例29
(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[23-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉
将7-氟-6-硝基喹唑啉-4-醇(10.0g,48.0mmol)和三乙胺(14.3mL,96.0mmol)溶于甲苯(200mL)中，缓慢滴加POCl3(4.0mL,45.0mmol)，升温至85℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，加入甲苯(200mL)，静置分层，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得到10.0g棕色固体，产率92.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:228.0[M+H]+。
合成步骤2：N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(10.0g,44.0mmol)和3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺(12.0g,46.5mmol)溶于异丙醇(150mL)中，加热至95℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，析出固体，抽滤，滤饼用异丙醇(50mL)洗涤，真空干燥，得到14.0g黄色固体，产率70.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443.0[M+H]+。
合成步骤3：N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,11.0mmol)和甲醇钠(3.00g,55.0mmol)溶解在无水甲醇(100mL)中，加热至80℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(100mL)中，析出黄色固体，过滤，干燥，得到1.62g黄色固体，产率39.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.0[M+H]+。
合成步骤4：N4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.60g,3.50mmol)和Raney Ni(20.0mg,0.35mmol)加入到无水甲醇(16mL)中，25℃下，H2(1MPa)保护下反应12.0h。抽滤，滤饼用无水甲醇(20mL)洗涤，浓缩，得到1.16g黄色固体，产率78.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.0[M+H]+。
合成步骤5：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.40mmol)和三乙胺(1.0mL,7.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(0.44g,2.40mmol)，25℃下搅拌反应3.0h。浓缩反应液，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)，得到0.65g橘黄色固体，产率48.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:571.0[M+H]+。
合成步骤6：(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.60g,1.00mmol)和(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯盐酸盐(0.25g,1.50mmol)溶解在DMAC(10mL)中，搅拌下加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加热至45℃搅拌反应7.0h。冷却至25℃，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到0.32g白色固体，产率49.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:620.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,2H),8.90(s,1H),8.48(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(dd,J1＝8.9Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.46(dd,J1＝14.0Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝9.6Hz,2H),7.26-7.21(m,2H),7.21-7.12(m,1H),6.80(dt,J1＝15.4Hz,J2＝5.6Hz,1H),6.58(d,J＝15.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.01(d,J＝9.0Hz,2H),3.71(dd,J1＝11.2Hz,J2＝6.0Hz,2H),3.61-3.44(m,3H),3.40(s,3H),3.33(d,J＝4.2Hz,2H),2.85(dd,J1＝9.8Hz,J2＝5.6Hz,2H),2.50(s,1H)。
实施例30
(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,11.0mmol)和乙醇钠(3.80g,55.0mmol)溶解在无水乙醇(100mL)中，加热至80℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(200mL)中，析出黄色固体，过滤，干燥，得到1.20g黄色固体，产率30.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.0[M+H]+。
合成步骤2：N4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.00g,2.00mmol)和Raney Ni(11.0mg,0.20mmol)加入到无水甲醇(20mL)中，25℃下，H2(1MPa)保护下反应12.0h。抽滤，滤饼用无水甲醇(10mL)洗涤，有机相浓缩，得到0.98g红色固体，产率90.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.0[M+H]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.30mmol)和三乙胺(1.0mL,6.90mmol)溶于无水THF(7mL)中，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(0.42g,2.30mmol)，25℃下搅拌反应0.5h。浓缩反应液，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)，得到0.70g橘黄色固体，产率51.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:585.1[M+H]+；
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.67g,1.00mmol)和(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯盐酸盐(0.25g,1.50mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加热至45℃搅拌反应7.0h。冷却至25℃，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.11g白色固体，产率40.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:634.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.66(s,2H),8.89(s,1H),8.42(s,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(dd,J1＝8.9Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.45(dd,J1＝14.0Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝9.2Hz,2H),7.26-7.21(m,2H),7.21-7.12(m,1H),6.76(t,J＝5.6Hz,1H),6.56(d,J＝16.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.01(d,J＝9.0Hz,2H),3.71(dd,J1＝11.2Hz,J2＝6.0Hz,2H),3.61-3.44(m,3H),3.40(q,J＝6.2Hz,2H),3.33(d,J＝4.6Hz,2H),2.85(dd,J1＝9.8Hz,J2＝5.6Hz,2H),2.50(s,1H),1.33(t,J＝1.8Hz,3H)。
实施例31
(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(10.0g,44.0mmol)和3,4-二氯-2-氟苯胺(8.40g,46.5mmol)溶于异丙醇(150mL)中，加热至70℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，析出黄色固体，抽滤，滤饼用异丙醇(50mL)洗涤，真空干燥，得到11.4g黄色固体，产率70.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:371.0[M+H]+。
合成步骤2：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,13.5mmol)和甲醇钠(3.50g,67.7mmol)溶解在无水甲醇(70mL)中，加热至80℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(300mL)中，析出黄色固体，过滤，干燥，得到2.10g黄色固体，产率39.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:383.0[M+H]+。
合成步骤3：N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(2.00g,5.20mmol)和Raney Ni(0.03g,0.50mmol)加入到无水甲醇(40mL)中，25℃下，H2(1MPa)保护下搅拌反应12.0h。抽滤，滤饼用无水甲醇(20mL)洗涤，浓缩，得到1.50g黄色固体，产率78.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:353.0[M+H]+。
合成步骤4：(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.80mmol)和三乙胺(1.20mL,8.40mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(0.51g,2.80mmol)，保持此温度搅拌反应2.0h。加入甲醇(3mL)淬灭反应，浓缩反应液，剩余物经柱层析分离纯化(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)，得到0.67g橘黄色固体，产率48.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.0[M+H]+。
合成步骤5：(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.60g,1.20mmol)和(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯盐酸盐(0.30g,1.80mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加热至45℃搅拌反应7.0h。冷却至25℃，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.23g白色固体，产率21.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:548.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.11(s,1H),8.69-8.58(m,1H),8.27-8.05(m,3H),7.86(s,2H),6.22(d,J＝15.4Hz,1H),4.05-3.92(m,5H),3.84(td,J1＝6.2Hz,J2＝2.6Hz,3H),3.58(td,J1＝6.6Hz,J2＝2.6Hz,2H),3.41(dd,J1＝5.4Hz,J2＝1.4Hz,2H),2.97(dd,J1＝10.4Hz,J2＝3.8Hz,2H),2.86(dd,J1＝10.2Hz,J2＝6.0Hz,2H),1.72(s,12H),1.28-1.21(m,1H)。
实施例32
(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,13.5mmol)和乙醇钠(4.70g,67.7mmol)溶解在无水乙醇(100mL)中，加热至80℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，倒入水(300mL)中，析出黄色固体，过滤，干燥，得到1.20g黄色固体，产率30.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:397.0[M+H]+。
合成步骤2：N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.00g,2.60mmol)和Raney Ni(11.0mg,0.20mmol)加入到无水甲醇(20mL)中，25℃下，H2(1MPa)气氛下搅拌反应12.0h。抽滤，滤饼用无水甲醇(10mL)洗涤，浓缩，干燥，得到0.91g红色固体，产率90.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:367.0[M+H]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-乙氧喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.30mmol)和三乙胺(1.0mL,6.90mmol)溶解在无水THF(10mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(0.42g,2.30mmol)，升温至25℃搅拌反应1.5h。加入无水甲醇(3mL)，浓缩反应液，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)，得到0.70g橘黄色固体，产率51.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:513.0[M+H]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.67g,1.00mmol)和(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯盐酸盐(0.25g,1.50mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加热至45℃搅拌反应12.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(40mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.12g白色固体，产率40.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:562.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.12(s,1H),8.62(s,1H),8.19(dd,J1＝38.2Hz,J2＝30.4Hz,2H),7.78(s,1H),7.26(d,J＝9.6Hz,3H),7.03(dt,J1＝15.0Hz,J2＝5.4Hz,2H),6.22(d,J＝15.2Hz,1H),4.33-4.11(m,1H),
3.84-3.58(m,2H),3.41(d,J＝4.8Hz,1H),2.92-2.89(m,3H),1.78(s,3H),1.56(t,J＝6.8Hz,2H),1.34-1.29
(m,5H)。
实施例33
(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,11.0mmol)和乙二醇一甲醚钠(5.30g,55.0mmol)溶解在乙二醇一甲醚(100mL)中，加热至80℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(200mL)中，析出黄色固体，过滤，干燥，得到1.62g黄色固体，产率39.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.0[M+H]+。
合成步骤2：N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.60g,3.50mmol)和Raney Ni(20.0mg,0.35mmol)加入到无水甲醇(30mL)中，25℃下，H2(1MPa)保护下反应12.0h。抽滤，滤饼用无水甲醇(15mL)洗涤，浓缩，干燥，得到1.16g黄色固体，产率78.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:397.0[M+H]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.40mmol)和三乙胺(1.0mL,7.20mmol)溶于无水THF(10mL)中，冷却至0℃，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(0.44g,2.40mmol)，升温至25℃搅拌反应1.5h。加入无水乙醇(3mL)，浓缩反应液，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)，得到0.65g橘黄色固体，产率48.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:543.0[M+H]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.54g,1.00mmol)和(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯盐酸盐(0.25g,1.50mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加热至45℃搅拌反应12.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(40mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.18g白色固体，产率30.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:592.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.15(s,1H),8.58(d,J＝18.6Hz,2H),8.22(s,1H),7.85(s,1H),7.36-7.26(m,2H),7.02(d,J＝15.2Hz,1H),6.33(s,2H),5.31(dd,J1＝18.0Hz,J2＝14.2Hz,1H),4.39-4.29(m,2H),4.22-4.06(m,2H),3.91-3.76(m,3H),3.63-3.55(m,2H),3.51-3.32(m,4H),3.06-2.81(m,4H),1.23(s,3H)。
实施例34
(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[23-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：(S)-N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
将N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,13.4mmol)溶解在DMF(80mL)中，加入三甲基硅醇钾(2.59g,20.2mmol)，25℃下搅拌反应30min。将(S)-3-羟基四氢呋喃(2.59g,20.2mmol)加入到反应液中，升温至40℃反应5.0h。冷却至25℃，反应液倒入水(200mL)中，用浓盐酸调PH至6，析出黄色固体，过滤，烘干，得5.00g黄色固体，产率84.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.2[M+1]+。
合成步骤2：(S)-N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-((四氢呋喃-3基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺
将(S)-N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(4.20g,9.56mmol)加入到甲醇(80mL)中，在氮气保护下，加入催化剂Raney-Ni(20.0mg,0.35mmol)，置换氢气三次，25℃下搅拌反应36.0h。过滤，浓缩，烘干，得1.20g黄色固体，产率30.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:409.2[M+1]+。
合成步骤3：(S,E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将(S)-N4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(0.52g,1.27mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，冷却至0℃，滴加三乙胺(192mg,1.90mmol)和(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(279mg,1.52mmol)，0℃下搅拌反应3.0h。加入无水乙醇(3mL)，浓缩反应液，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)，得到0.57g黄色固体，产率89.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:555.1[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(S,E)-4-溴-N-(4–((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(1.00g,1.95mmol)加入到DMAC(50mL)中，25℃下加入DIPEA(1.26g,9.75mmol)和(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.38g,2.93mmol)，升温至45℃搅拌反应12.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(40mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.10g黄色固体，产率6.74％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:604.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.99(s,1H),9.50(s,1H),9.03(s,1H),8.48(s,1H),7.72-7.50(m,1H),7.30(s,1H),6.98-6.61(m,2H),5.81(s,1H),5.37(d,J＝4.6Hz,1H),4.16-3.93(m,2H),3.90-3.66(m,2H),3.54(d,J＝5.4Hz,2H),2.93-2.73(m,2H),2.48-1.97(m,3H),1.44-1.21(m,3H)。
实施例35
(E)-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-氯-2,4二氟苯苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(10.0g,44.0mmol)和3-氯-2,4二氟苯胺(8.40g,51.5mmol)溶于异丙醇(150mL)中，加热至70℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，析出黄色固体，抽滤，滤饼用异丙醇(50mL)洗涤，真空干燥，得到10.8g黄色固体，产率69.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.1[M+H]+。
合成步骤2：N-(3-氯-2,4二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3-氯-2,4二氟苯苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,14.2mmol)和甲醇钠(3.50g,67.7mmol)溶解在无水甲醇(70mL)中，加热至80℃搅拌反应5.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(300mL)中，析出黄色固体，过滤，干燥，得到3.10g黄色固体，产率60.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.1[M+H]+。
合成步骤3：N4-(3-氯-2,4二氟苯基)-7-甲氧喹唑啉-4,6-二胺
将N-(3-氯-2,4二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(2.00g,5.40mmol)和Raney Ni(0.03g,0.50mmol)加入到无水甲醇(40mL)中，25℃下，H2(1MPa)保护下搅拌反应12.0h。抽滤，滤饼用无水甲醇(20mL)洗涤，浓缩，得到1.10g黄色固体，产率60.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:337.0[M+H]+。
合成步骤4：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑-4,6-二胺(1.00g,2.94mmol)加入到四氢呋喃(15mL)中，冷却至0℃，氮气保护下加入三乙胺(0.37g,3.67mmol)和(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(0.449g,2.45mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，保持此温度反应3.0h。反应液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)，得0.80g黄色固体，产率67.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:483.1[M+1]+。
合成步骤5：(E)-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.80g,1.64mmol)加入到DMAC(8mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.32g,2.46mmol)和DIPEA(0.64g,4.92mmol)，升温至45℃搅拌反应6.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(40mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.38g白色固体，产率43.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.15(s,1H),8.65(s,1H),8.34-8.02(m,2H),7.29(d,J＝9.4,2H),7.10-6.98(m,2H),6.42(d,J＝15.4Hz,2H),4.23(s,2H),4.08(s,3H),3.88(dd,J1＝11.4Hz,J2＝5.8Hz,2H),3.64(dd,J1＝11.4Hz,J2＝5.2Hz,2H),3.14(t,J＝15.4Hz,2H)。
实施例36
(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉
将4-羟基-7-氟-6-硝基喹唑啉(50.0g,239.09mmol)溶解在甲苯(1000mL)中，25℃下加入三乙胺(72.1g,478.17mmol)和三氯氧磷(44.3g,286.90mmol)，升温至85℃反应2.5h。冷却至25℃，加入甲苯(500mL)，分出甲苯层，浓缩，真空干燥，得到48.0g黄色固体，产率88.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:228.5[M+H]+。
合成步骤2：N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(48.0g,210.9mmol)加入到异丙醇(500mL)中，25℃下加入3-乙炔基苯胺(24.7g,210.9mmol)，升温至70℃反应6.0h。冷却至25℃，析出黄色固体，过滤，烘干，得到52.0g黄色固体，产率63.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.2[M+H]+。
合成步骤3：N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,16.22mmol)加入到甲醇(150mL)中，25℃下加入甲醇钠(4.34g,81.09mmol)，加热至65℃搅拌反应1.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(1000mL)中，用浓盐酸调PH至6，析出固体，过滤，干燥得到2.75g灰色固体，产率47.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:321.3[M+H]+。
合成步骤4：N4-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
将还原铁粉(15.0g,267.9mmol)加入到甲醇(100mL)中，25℃下加入浓盐酸(5mL)和水(2mL)，加热至65℃搅拌反应1.0h。将N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(4.078g,84.3mmol)加入到反应液中，升温至75℃反应7.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，滤液浓缩，得到1.75g黄色固体，产率96.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:291.2[M+H]+。
合成步骤5：(E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸乙酯
0℃下将(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯盐酸盐(30.0g,181.1mmol)加入到二氯甲烷(300mL)中，加入二异丙基乙胺(63.2mL,362.5mmol)和4-溴巴豆酸乙酯(41.94g,217.32mmol)，继续保持此温度搅拌反应2.0h。加入二氯甲烷(300mL)和饱和食盐水(100mL)，分出有机层，用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到35.1g黄色油状物，产率80.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.2[M+1]+。
合成步骤6：(E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸
将(E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸乙酯(25.0g,103.6mmol)加入到水(250mL)中，冷却至0℃，加入50％(质量分数)氢氧化钾水溶液(13mL)，保持此温度搅拌反应3.0h。用1M的盐酸调反应液PH至6，浓缩反应液，真空干燥，得到15.4g黄色固体，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:214.1[M+1]+。
合成步骤7：(E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰氯
将(E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸(0.60g,3.00mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，缓慢滴加草酰氯(6.0mL,7.00mmol)，25℃下搅拌反应2.0h。浓缩反应液，剩余物保存在冰箱中待用。
合成步骤8：(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
25℃下，将N4-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基喹唑-4,6-二胺(0.40g,1.00mmol)和碳酸钠(0.58g,5.00mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，置于-5℃下，缓慢滴加(E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰氯(0.69g,3.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升温至0℃搅拌反应3.0h。将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.075g淡黄色固体，产率10.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:486.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.08(s,1H),8.67(s,1H),8.45(s,1H),7.97(d,J＝12.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.09-7.05(m,3H),6.97-6.95(m,1H),6.32(d,J＝12.0Hz,1H),4.30(t,J＝6.0Hz,2H),4.15(d,J＝6.0Hz,1H),3.64-3.60(m,1H),3.43(s,1H),3.40(d,J＝2.4Hz,2H),3.33(s,3H),2.96(d,J＝6.0Hz,1H),2.90-2.88(m,3H),2.03(s,1H),1.28-1.05(m,2H)。
实施例37
(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：N-(3-乙炔基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下将N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(3.50g,11.0mmol)溶于乙二醇一甲醚(52.5mL)中，加入20％的2-甲氧基乙氧基钠的乙二醇一甲醚溶液(28.0mL,57.0mmol)，升温至70℃搅拌反应4.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(100mL)中，析出黄色固体，过滤，滤饼真空干燥，得到2.45g黄色固体，产率60.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.3[M+1]+。
合成步骤2：N4-(3-乙炔基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺
25℃下将还原铁粉(6.10g,110.0mmol)和37％盐酸(3mL,36.0mmol)加入到95％乙醇(60mL)中，升温至90℃搅拌反应1.0h，加入N-(3-乙炔基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(2.00g,5.50mmol)，继续搅拌反应3.5h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，母液浓缩，剩余物用乙醇(20mL)打浆纯化，过滤，真空干燥，得到1.00g深褐色固体，产率54.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:335.3[M+1]+。
合成步骤3：(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
25℃下将N4-(3-乙炔基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(0.40g,1.00mmol)和碳酸钠(0.53g,5.00mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，置于-7℃下，缓慢滴加(E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰氯(0.69g,3.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升温至0℃搅拌反应2.5h。将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.30g淡黄色固体，产率50％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:530.5[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.12(s,1H),8.67(s,1H),8.45(s,1H),7.99(d,J＝12.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.06-7.03(m,3H),6.97-6.95(m,1H),6.30(d,J＝12.0Hz,1H),4.37(t,J＝6.0Hz,1H),4.15(d,J＝6.0Hz,1H),3.88-3.79(m,4H),3.64-3.60(m,1H),3.43(s,1H),3.40(d,J＝2.4Hz,2H),3.33(s,3H),2.99(d,J＝6.0Hz,1H),2.90-2.88(m,3H),2.03(s,1H),1.28-1.05(m,2H)。
实施例38
(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：7-乙氧基-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(7.00g,17.03mmol)加入到乙醇(100mL)中，25℃下加入乙醇钠(5.794g,85.14mmol)，加热至90℃搅拌反应1.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(600mL)中，用浓盐酸调pH至6，析出固体，过滤，真空干燥，得到3.80g黄色固体，产率60％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:335.3[M+1]+。
合成步骤2：7-乙氧基-N4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4,6-二胺
将还原铁粉(15.0g,267.8mmol)加入到乙醇(100mL)中，25℃下加入浓盐酸(5mL)，加热至90℃搅拌反应1.0h。将7-乙氧基-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(4.00g,11.96mmol)加入到反应液中，继续保持此温度搅拌反应7.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，滤液浓缩，得到2.63g灰色固体，产率72.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:305.3[M+1]+。
合成步骤3：(E)-4-溴-N-(7-乙氧基-4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将7-乙氧基-N4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(0.50g,1.60mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中，冷却至0℃，加入三乙胺(0.30g,3.00mmol)和(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(0.35g,1.90mmol)，保持此温度搅拌反应3.0h。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱分离纯化(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)，得到0.10g黄色固体，产率10.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+1]+。
合成步骤4：(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(7-乙氧基-4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(0.10g,0.20mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，25℃下加入二异丙基乙胺(0.09g,0.70mmol)和(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯(0.04g,0.30mmol)，升温至35℃搅拌反应12.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离纯化(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得0.018g灰色固体，产率20％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:500.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.82(s,1H),9.66(s,1H),8.99(s,1H),8.58(s,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.6,1H),6.90-6.82(m,1H),6.68(s,2H),4.35(dd,J1＝13.2Hz,J2＝6.8Hz,1H),4.25(s,1H),4.11(s,2H),3.78(d,J＝5.4Hz,3H),3.55(dd,J1＝13.4Hz,J2＝7.8Hz,6H),2.89(d,J＝5.8Hz,2H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H,),1.30(d,J＝15.2Hz,3H)。
实施例39
(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：(S)-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
0℃下，将60％的氢化钠(1.87g,46.0mmol)加入到含(S)-四氢呋喃-3-醇(3.43g,39.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，升温至25℃搅拌反应2.0h。加入N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,32.0mmol)，升温至60℃搅拌反应6.0h。冷却至25℃，加水(1mL)淬灭反应，浓缩反应液，剩余物柱色谱分离(DCM/MeOH(v/v)＝100/1)，得到7.1g黄色固体，产率58.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:377.1[M+1]+。
合成步骤2：(S)-N4-(3-乙炔基苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺
将还原铁粉(15.0g,267.8mmol)加入到乙醇(100mL)中，25℃下加入浓盐酸(5mL)，加热至90℃搅拌反应1.0h。将(S)-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(4.00g,10.63mmol)加入到反应液中，继续保持此温度搅拌反应5.0h。用1M氢氧化钠水溶液调pH至11，趁热过滤除去铁泥，滤液浓缩，得到2.5g灰色固体，产率67.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:347.1[M+1]+。
合成步骤3：(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
25℃下将(S)-N4-(3-乙炔基苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(0.40g,1.00mmol)和碳酸钠(0.53g,5.00mmol)加入到四氢呋喃(100mL)中，冷却至-5℃，缓慢滴加(E)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰氯(0.69g,3.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升温至0℃搅拌反应3.0h。将反应液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.25g淡黄色固体，产率40.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:542.6[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.08(s,1H),8.82(d,J＝4.4Hz,1H),8.70(s,1H),7.86(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),6.77-6.69(m,1H),6.34(d,J＝16.2Hz,1H),4.12-4.02(m,4H),4.00-3.89(m,1H),3.76-3.68(m,6H),3.43(s,1H),3.28(t,J＝4.4Hz,2H),3.25(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.6Hz,2H),2.22-2.12(m,4H)。
实施例40
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
合成步骤1：7-溴-4-氯-6-硝基喹唑啉
将7-溴-6-硝基喹唑啉-4-醇(10.0g,37.0mmol)和三乙胺(11.0mL,74.0mmol)溶于甲苯(200mL)中，搅拌下加入POCl3(4.0mL,44.0mmol)，升温至85℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，加入甲苯(800mL)，用饱和食盐水(150mL)洗甲苯层，无水Na2SO4(10g)干燥有机相。过滤，浓缩，得到10.0g棕色固体，产率94.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.0[M+H]+。
合成步骤2：7-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
将7-溴-4-氯-6-硝基喹唑啉(10.0g,35.0mmol)和3-氯-4-氟苯胺(5.40g,37.0mmol)溶解在异丙醇(200mL)中，加热至70℃搅拌反应3.0h。冷却至25℃，抽滤，滤饼用异丙醇(50mL)洗涤1次，真空干燥，得到9.60g黄色固体，产率70.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:397.0[M+H]+。
合成步骤3：7-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4,6-二胺
将7-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(8.00g,20.0mmol)和Raney Ni(0.10g,2.00mmol)加入到无水甲醇(200mL)中，25℃下，H2(1MPa)气氛中搅拌反应12.0h。反应结束后抽滤，滤饼用无水甲醇(100mL)洗涤，浓缩，得到5.70g黄色固体，产率78.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:367.0[M+H]+。
合成步骤4：N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-4,6-二胺
将3-乙炔基四氢呋喃(1.30g,14.0mmol)，CuI(5.70g,3.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.00g,1.40mmol)和7-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4,6-二胺(5.00g,13.7mmol)溶于DMF(15mL)中，缓慢滴加三乙胺(6.0mL,40.0mmol)，在封管里加热至70℃反应14.0h。冷却至25℃，加入乙酸乙酯(40mL)稀释，过滤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4(5.00g)干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝100/1)，得到4.70g淡黄色固体，产率90.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:383.0[M+H]+。
合成步骤5：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-4,6-二胺(2.00g,5.30mmol)和三乙胺(2.5mL,16.0mmol)溶于无水THF(20mL)中，缓慢加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(1.16g,6.30mmol)，25℃下搅拌反应2.0h。浓缩反应液，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝50/1)，得到1.47g橘黄色固体，产率51.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.0[M+H]+。
合成步骤6：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(1.00g,1.90mmol)和(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯盐酸盐(0.34g,2.30mmol)溶解在DMAC(15mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加热至45℃搅拌反应12.0h。冷却至25℃，将反应液倒入水(40mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物经柱层析分离(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.42g白色固体，产率39％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:578.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.15(s,1H),8.62(s,1H),7.88(d,J＝0.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.09-7.01(m,1H),6.70(s,1H),6.35-6.29(m,2H),5.65(d,J＝12.0Hz,1H),4.01-3.89(m,5H),3.70(s,2H),3.66-3.32(m,8H),2.70-2.50(m,4H)。
实施例41-76
参照实施例1、实施例5或实施例7的合成方法制备得到实施例41-76的化合物。
实施例77-90
参照实施例5和实施例9的合成方法制备得到实施例77-90的化合物。
实施例91-96
参照实施例21的合成方法制备得到实施例91的化合物。
参照实施例29的合成方法制备得到实施例92的化合物。
参照实施例26的合成方法制备得到实施例93的化合物。
参照实施例27的合成方法制备得到实施例94的化合物。
参照实施例22的合成方法制备得到实施例95的化合物。
参照实施例23的合成方法制备得到实施例96的化合物。
实施例97-107
参照实施例40的合成方法制备得到实施例97-107的化合物。
生物活性评价
实施例108
本发明化合物：其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：
下述实验中缩写所代表的含义如下：
HEPES(羟乙基哌嗪乙硫磺酸)、Brij-35(十二烷基聚乙二醇醚)、DTT(二硫苏糖醇)、EDTA(乙二胺四乙酸)、EGFR(人表皮生长因子受体)、HER2(人表皮生长因子受体2)、EGFR T790M(人表皮生长因子受体T790M突变体)、Peptide FAM-P22(荧光素标记肽22)、ATP(三磷酸酸腺苷)、DMSO(二甲基亚砜)、96-孔板、384-孔板、Staurosporine(星孢菌素)、Coating Reagent#3(#3被膜剂)等各种实验用试剂或耗材均为市售可得。
1.激酶缓冲液及终止实验缓冲液配制
(1)1x不含MnCl2激酶缓冲液的配制：50mM HEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT；
(2)终止实验缓冲液的配制：100mM HEPES，pH7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mM EDTA。
2.测试激酶的化合物准备
(1)采用100％DMSO将化合物稀释到最高终浓度的50倍(500μM)。将100μL该浓度的化合物溶液转移至96孔板(原板)的一个孔。
(2)按20μL原溶液用60μL DMSO稀释的比例在96孔板(原板)的孔中依次梯度稀释化合物10个浓度。
(3)将100μL100％DMSO溶液加入到96孔板(原板)的两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照。
(4)准备一张96孔板作为中间板，分别将10μL各浓度化合物从原板中转移到中间板，并加入90μL1x激酶缓冲液，振荡混匀10分钟。
(5)准备实验板：从96孔板的中间板中对应孔转移5μL化合物溶液到对应的384孔板中。
3.激酶反应
(1)准备2.5x酶溶液：将酶加入1x激酶缓冲液中。
(2)准备2.5x肽溶液：将荧光素标记肽和ATP加入1x激酶缓冲液中。
(3)将10μL2.5x酶溶液加入到含有5μL DMSO含量为10％的化合物溶液的384孔实验板中，室温孵育10分钟。
(4)将10μL2.5x肽溶液加入384孔实验板中。
(5)激酶反应及终止：28℃孵育相应的时间，加入25μL终止缓冲液终止反应。
4、数据测量：利用多功能酶标仪(BMG LABTECH公司，型号PHER Astar FS)读取并收集数据(激发光波长为320nM，吸收光665nM和620nM，计算665信号/620信号比率)。
5、曲线拟合：
(1)拷贝数据；
(2)转换为抑制率：抑制率(％)＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100％；“最大值”为DMSO对照值；“最小值”为无激酶对照孔数值；
(3)将数据输入相应分析软件Xlfit得出IC50值。
6、实验结果如下：
表2本发明化合物的体外酶学抑制活性
实验结论：
由表2可见，本发明化合物对EGFR、HER2、EGFR T790M激酶均有较强的抑制作用。
实施例109
本发明化合物：其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：
所用实验试剂及供试品如下：
Propranolol(普萘洛尔(内标))、甲醇、乙酸铵、K2EDTA、甲酸、乙腈、MTBE(甲基叔丁基醚)、Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)、KolliphorHS15(聚乙二醇12羟基硬脂酸酯)、DMSO(二甲亚砜)、和PEG400(聚乙二醇400)均为市售可得。
SD大鼠：雄性，6只，180-220g，7-8周龄，购自湖南斯莱克实验动物有限公司。
1、供试品配制
按5％DMSO+5％KolliphorHS15+90％生理盐水配置供试品溶液，具体根据每个化合物的溶解情况进行调整，使化合物能完全溶解。
2、动物实验设计
3、动物给药剂量表
4、溶液配制
(1)供试品储备液的配置：精密称取适量供试品，用DMSO溶解，用乙腈稀释至1mg/mL，摇匀即得。置于-20℃条件下保存待用。
(2)内标物溶液配制：精密吸取一定量1mg/mL Propranolol储备液，用水稀释至100ng/mL。
5、样品分析
采用液液萃取法处理样品，进行色谱分离，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析，用仪器定量软件对结果进行浓度计算。
6、血浆样品预处理
精密吸取30 μL的血浆样品，加入250 μL内标，涡旋混合均匀。用1 mL的MTBE提取一次，13000rpm，4℃下离心2 min，吸取上清液800 μL，于96孔氮吹仪中挥干，残留物用150 μL甲醇:水＝ 50:50复溶，涡旋混合，进样，进样量为8 μL。
7、标准样品的制备
准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180 μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为3、5、10、30、100、300、1000、3000、5000和10000 ng/mL的血浆样品，均按3.5.1.“血浆样品预处理”操作，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。
8、分析方法
使用LC/MS/MS法测定不同化合物给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
9、数据处理
采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数。
10、实验结果如下：
表3本发明化合物的药代动力学活性
实验结论：
由表3可见，本发明化合物的体内代谢均较好，有较好的吸收和暴露量，生物利用度较高，均在30％以上，有些较好的化合物能达到60％-80％的生物利用度。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (21)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R为以下子结构：
其中，各X和X1a独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa；
X1b为O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa1；
X1c为S、S(＝O)或S(＝O)2；
各Y、Y1和Y2独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa或CRbRb’；
Y1a为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa1或CRbRb’；
Y3为CRb’’或N；
其中，各Ra独立地为H、D或C1-3烷基；
各Ra1独立地为D、乙基、正丙基或异丙基；
各Rb、Rb’和Rb’’独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；
各R7独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基；
各d独立地为0、1、2、3、4或5；
e为0、1、2或3；
f为0或1；
L为一个键、O、NRa、S、S(＝O)、S(＝O)2或C(＝O)；
R1为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C2-6烯基、C3-8环烷基C2-6炔基、C3-8环烷基氧基C2-6炔基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-6烷基、C2-10杂环基C2-6烯基、C2-10杂环基C2-6炔基、C5-12稠合双环基、C5-12稠合双环基C1-6烷基、C5-12稠合双环基C2-6烯基、C5-12稠合双环基C2-6炔基、C5-12稠合杂双环基、C5-12稠合杂双环基C1-6烷基、C5-12稠合杂双环基C2-6烯基、C5-12稠合杂双环基C2-6炔基、C5-12螺双环基、C5-12螺双环基C1-6烷基、C5-12螺双环基C2-6烯基、C5-12螺双环基C2-6炔基、C5-12螺杂双环基、C5-12螺杂双环基C1-6烷基、C5-12螺杂双环基C2-6烯基、C5-12螺杂双环基C2-6炔基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
R2为H、F、Cl、Br、I、-NH2、-NO2、-CN或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地为H、D或C1-4烷基；
R5为H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C3-8环烷基；
Ar为以下子结构：
其中，各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C6-10芳氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚磺酰基；
k为0、1、2、3、4或5；和
Ry为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基；
其中，所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烷基氧基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、稠合双环基、稠合双环基烷基、稠合双环基烯基、稠合双环基炔基、稠合杂双环基、稠合杂双环基烷基、稠合杂双环基烯基、稠合杂双环基炔基、螺双环基、螺双环基烷基、螺双环基烯基、螺双环基炔基、螺杂双环基、螺杂双环基烷基、螺杂双环基烯基、螺杂双环基炔基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、烷基羰基、烷基酰胺基、烷基磺酰基、卤代烷基和烷基亚磺酰基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基的基团所取代；上述取代基中的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基均可以进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基的基团所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R为以下子结构：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R为以下子结构：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中,
R1为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基或C2-10杂环基的基团所取代；或
R1为以下子结构：
其中，A、G、E和J各自独立地为CRbRb’、NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
K为NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
L1为一个键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，其中所述C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基团所取代；和
各R8独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基；其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或卤代C1-3烷基的基团所取代；
g为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；
m为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
各p独立地为1或2。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R1为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C3-8环烷基氧基的基团所取代；或
R1为以下子结构：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基C1-3烷基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基；
Ry为H、C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C2-5杂芳基C1-3烷基；
其中，所述C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基C1-3烷基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C3-8环烷基氧基的基团所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ia所示的化合物：
其中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基或C2-10杂环基的基团所取代；或
R1为以下子结构：
其中，A、G、E和J各自独立地为CRbRb’、NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
K为NRa、O、S，S(＝O)或S(＝O)2；
L1为一个键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，其中所述C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基团所取代；
各R8独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基；其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或卤代C1-3烷基的基团所取代；
g为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；
m为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
各p独立地为1或2；
Ar为以下子结构：
其中，各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5杂芳氧基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5杂芳氧基或C2-5杂芳基C1-3烷氧基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基的基团所取代；k为0、1、2、3、4或5；
Ry为H、C1-3烷基或卤代苄基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，
R1为H、D、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷氧基或C3-8环烷基氧基的基团所取代；或
R1为以下子结构：
9.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ib所示的化合物：
其中，R1为H、D、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基或C2-10杂环基的基团所取代；或
R1为以下子结构：
其中，A、G、E和J各自独立地为CRbRb’、NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
K为NRa、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
L1为一个键、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，其中所述C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基团所取代；
各R8独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基；其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-10杂环基或C5-12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或卤代C1-3烷基的基团所取代；
g为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；
m为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
各p独立地为1或2；
各R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基；或
各R6独立地为以下子结构：
其中，各X2独立地为CR10或N，其中各R10独立地为H或C1-3烷基；
各q独立地为0、1、2或3；
各R9独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基或C1-3烷氧基；
各h独立地为0、1、2、3、4或5。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R1为H、D、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CD2CH3、-CD2CD3、-CH2CH2OCH3、-CH2CD2OCH3、-CH2CH2OCD3、-CH2CH2OCD2CH3、-C≡CCH2OCH2CH3、
11.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
12.、一种药物组合物，其包含权利要求1-11任意一项所述的化合物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，进一步包含附加治疗剂，所述附加治疗剂选自化学治疗药物、抗增殖剂、用于非小细胞肺癌及表皮癌的药物的至少一种。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲贝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)、甲地孕酮(megestrol)、强的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干扰素α(interferonalfa)、亚叶酸钙(leucovorin)、西罗莫司(sirolimus)、西罗莫司脂化物(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、dabrafenib、dacomitinib、danusertib、达沙替尼(dasatinib)、dovitinib、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、ibrutinib，埃克替尼(icotinib)、伊马替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼(masitinib)、momelotinib、莫替沙尼(motesanib)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、ponatinib、quizartinib、regorafenib、rigosertib、rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、tasocitinib、telatinib、tivantinib、tivozanib、tofacitinib、trametinib、凡德他尼(vandetanib)、veliparib、威罗菲尼(vemurafenib)、vismodegib、volasertib、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、brentuximab vedotin、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺单抗(denosumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)或它们的组合。
16.权利要求1-11任意一项所述的化合物或权利要求12-15任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病或动脉粥样硬化、肺纤维化。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌、结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌、中枢神经系统癌症、恶性胶质瘤或骨髓增生病。
18.权利要求1-11任意一项所述的化合物或权利要求12-15任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节蛋白激酶活性。
19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
20.根据权利要求19所述的用途，其中，所述受体酪氨酸激酶为EGFR和HER-2的至少之一。
21.一种药物联合，其包括权利要求1-11任意一项所述的化合物以及附加治疗剂，所述附加治疗剂选自化学治疗药物、抗增殖剂、用于非小细胞肺癌及表皮癌的药物的至少一种，其中，任选地，所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲贝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)、甲地孕酮(megestrol)、强的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干扰素α(interferon alfa)、亚叶酸钙(leucovorin)、西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、dabrafenib、dacomitinib、danusertib、达沙替尼(dasatinib)、dovitinib、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、ibrutinib、埃克替尼(icotinib)、伊马替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼(masitinib)、momelotinib、莫替沙尼(motesanib)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、ponatinib、quizartinib、regorafenib、rigosertib、rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、tasocitinib、telatinib、tivantinib，tivozanib、tofacitinib、trametinib、凡德他尼(vandetanib)、veliparib、威罗菲尼(vemurafenib)、vismodegib、volasertib、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、brentuximab vedotin、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺单抗(denosumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)或它们的组合。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105175400A (zh) * 2015-09-29 2015-12-23 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼中间体的制备方法
CN105541733A (zh) * 2016-01-25 2016-05-04 中山大学 阿法替尼中间体的制备工艺
CN105968103A (zh) * 2016-07-18 2016-09-28 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法
CN106146412A (zh) * 2015-03-31 2016-11-23 广州市恒诺康医药科技有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
CN108101920A (zh) * 2016-11-25 2018-06-01 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物的盐及其用途
CN108148071A (zh) * 2016-11-25 2018-06-12 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉衍生物的盐及其用途
CN108467388A (zh) * 2018-06-26 2018-08-31 苏州市贝克生物科技有限公司 阿法替尼的合成方法
CN113164776A (zh) * 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
CN114787150A (zh) * 2019-08-15 2022-07-22 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
WO2022194265A1 (zh) * 2021-03-19 2022-09-22 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
CN115806548A (zh) * 2021-09-15 2023-03-17 甫康（上海）健康科技有限责任公司 含有egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用
CN115894455A (zh) * 2021-09-30 2023-04-04 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
WO2023051687A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013013640A1 (zh) * 2011-07-27 2013-01-31 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
CN105705493B (zh) * 2014-08-15 2017-11-28 安润医药科技（苏州）有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CA3021471A1 (en) * 2016-04-28 2017-11-02 Guaili Wu Method for preparing tyrosine kinase inhibitor and derivative thereof
JP7300394B2 (ja) 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
EP3807253A4 (en) * 2018-06-14 2022-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. CYANOCHINOLINAMIDE COMPOUNDS AS HER2 INHIBITORS AND METHODS OF USE
CN113382986A (zh) 2018-09-25 2021-09-10 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
CN111777620A (zh) * 2019-04-04 2020-10-16 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的新用途
WO2023155019A1 (en) * 2022-02-17 2023-08-24 Sunnybrook Research Institute Isoquinoline derivatives as inhibitors of bax and/or bak, compositions and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006127203A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing 6-alkylaminoquinoline derivatives
CN102146084A (zh) * 2010-02-04 2011-08-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 3-氰基-6-氨基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102249997A (zh) * 2011-05-25 2011-11-23 沈阳化工大学 一组具有抗肿瘤活性的4-取代苯氨基喹啉化合物

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3281600A (en) 1999-02-27 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
UA71976C2 (en) 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100861486B1 (ko) 2001-02-21 2008-10-02 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 퀴나졸린 유도체
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
WO2006025490A1 (ja) 2004-09-01 2006-03-09 Mitsubishi Pharma Corporation 分子シャペロン機能調節剤
KR100832594B1 (ko) 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
DK1948180T3 (da) 2005-11-11 2013-05-27 Boehringer Ingelheim Int Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
US7960546B2 (en) 2006-01-26 2011-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
CN102020639A (zh) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8735409B2 (en) 2009-12-21 2014-05-27 Qiang Zhang Quinazoline derivatives
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN102382065B (zh) 2010-08-30 2014-05-28 山东轩竹医药科技有限公司 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN102649778A (zh) 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
KR20200003933A (ko) 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
CN102731485B (zh) 2011-04-02 2016-06-15 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
DK2716633T3 (en) 2011-05-26 2017-07-17 Xuanzhu Pharma Co Ltd QUINAZOLINE DERIVATIVE AS A TYROSIN-KINASE INHIBITOR, PROCEDURE FOR PREPARING IT AND USING THEREOF
WO2013013640A1 (zh) 2011-07-27 2013-01-31 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
JP2014532063A (ja) 2011-10-12 2014-12-04 テリジェン リミテッドＴｅｌｉｇｅｎｅ Ｌｔｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法
CN103987700B (zh) 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
CN104736155B (zh) 2012-05-14 2018-01-02 杭州德润玉成生物科技有限公司 双环化合物作为激酶的抑制剂
CN103965120B (zh) 2013-01-25 2016-08-17 上海医药集团股份有限公司 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN103965175B (zh) 2013-02-05 2017-12-22 齐鲁制药有限公司 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006127203A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing 6-alkylaminoquinoline derivatives
CN102146084A (zh) * 2010-02-04 2011-08-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 3-氰基-6-氨基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102249997A (zh) * 2011-05-25 2011-11-23 沈阳化工大学 一组具有抗肿瘤活性的4-取代苯氨基喹啉化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HWEI-RU TSOU ET AL.: "6-Substituted-4-(3-bromophenylamino)quinazolines as Putative Irreversible Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER-2) Tyrosine Kinases with Enhanced Antitumor Activity", 《J.MED.CHEM.》 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106146412A (zh) * 2015-03-31 2016-11-23 广州市恒诺康医药科技有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
CN106146412B (zh) * 2015-03-31 2019-05-24 广州市恒诺康医药科技有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
CN105175400B (zh) * 2015-09-29 2018-04-10 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼中间体的制备方法
CN105175400A (zh) * 2015-09-29 2015-12-23 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼中间体的制备方法
CN105541733A (zh) * 2016-01-25 2016-05-04 中山大学 阿法替尼中间体的制备工艺
CN105968103B (zh) * 2016-07-18 2018-11-27 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法
CN105968103A (zh) * 2016-07-18 2016-09-28 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法
CN108148071B (zh) * 2016-11-25 2019-10-15 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉衍生物的盐及其用途
CN108148071A (zh) * 2016-11-25 2018-06-12 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉衍生物的盐及其用途
CN108101920A (zh) * 2016-11-25 2018-06-01 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物的盐及其用途
CN108467388A (zh) * 2018-06-26 2018-08-31 苏州市贝克生物科技有限公司 阿法替尼的合成方法
CN113164776A (zh) * 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
CN114787150A (zh) * 2019-08-15 2022-07-22 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
WO2022194265A1 (zh) * 2021-03-19 2022-09-22 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
CN115109036A (zh) * 2021-03-19 2022-09-27 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
CN115109036B (zh) * 2021-03-19 2024-06-11 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
CN115806548A (zh) * 2021-09-15 2023-03-17 甫康（上海）健康科技有限责任公司 含有egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用
CN115894455A (zh) * 2021-09-30 2023-04-04 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
WO2023051687A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
CN115894455B (zh) * 2021-09-30 2024-04-19 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用

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