TW201444822A - 氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法。該化合物為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥。此外，本發明還提供了一種包含所述化合物的藥物組合物，所述化合物或所述藥物組合物用於防護、處理、治療或減輕患者增殖性疾病以及用於調節蛋白激酶活性的用途。□

Description

氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法。
蛋白激酶(PKs)代表了一大類在細胞功能的控制和各種細胞病變的調控中起重要作用的蛋白質，可以分成兩類：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(STKs)。蛋白酪氨酸激酶是一類將磷酸基團從ATP催化轉移到蛋白質底物上的酪氨酸殘基的酶，其在正常細胞生長中起作用。許多生長因數受體蛋白通過酪氨酸激酶起作用，並且通過該過程影響信號通路的傳導，進而調節細胞生長。然而，在某些條件下，這些受體或者突變或者過量表達，變得異常，引起細胞繁殖不受控制，導致腫瘤生長，最終引發熟知的疾病--癌。生長因數受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑通過抑制上述磷酸化過程，起到治療癌和其他特徵為非控制的或細胞異常生長的疾病。
表皮生長因數受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一種受體型酪氨酸激酶，廣泛分佈於人體各組織的細胞膜上，是鳥類成紅細胞白血病病毒(avian erythroblastic leukemia viral,v-erb-b)致癌基因同源體。人EGFR/HER1/ErbB-1與HER-2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p185,HER3/ErbB-3,HER4/ErbB-4等被歸於HER/ErbB家族，同屬於蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。它們均為單一多肽鏈，分別由位於不同染色體上的基因所編碼。EGFR等在上皮來源的腫瘤，如頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌、直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤中都過表達，它們的表達與癌細胞增殖、轉移等現象相關。Pan-HER酪氨酸激酶抑制劑通過與ATP競爭性結合胞內激酶催化位點，阻斷分子內酪氨酸 的自身磷酸化，阻斷酪氨酸激酶活化，抑制HER-2家族啟動，從而抑制細胞週期進程、加速細胞凋亡而發揮治療作用。
EGFR與配體結合後、與HER家族亞型形成二聚體、然後與ATP結合啟動EGFR自身酪氨酸激酶活性、使細胞內激酶區的數個酪氨酸位點發生自身磷酸化。泛-HER酪氨酸激酶抑制劑通過同時作用於EGFR、HER2/4、抑制HER家族啟動、起到良好的抑制腫瘤生長的作用。
研究表明，泛-HER酪氨酸激酶不可逆抑制劑除了有效抑制EGFR外、還對HER2/4具有抑制作用，這種對HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的藥物除提高了藥物活性外，還減少了耐藥性的產生對Erlotinib耐藥的H1975細胞系具有顯著抑制作用。
目前上市的藥物包括選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Gefitinb,Iressa,ZD1839)、埃羅替尼(Erlotinib,Tarceva,OSI-774)以及EGFR/HER2雙重抑制劑拉帕替尼(Lapatiniba,Tykerb,GW572016)等。這三個藥物均為可逆性EGF受體酪氨酸磷醯化激酶抑制劑。研究發現，某些腫瘤初始對其產生良好的治療反應，然而治療幾個月後又出現疾病進展，產生天然或繼發性耐藥。例如，服用吉非替尼或厄洛替尼的患者中約有一半產生耐藥性，使治療無法達到預期的效果。而研究表明，選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥性的產生與EGFR的突變有關。
EGFR基因的突變多位於絡氨酸激酶區域(Tyrosing kinase coding domain，TK，18-21外顯子)、主要是對藥物敏感的19外顯子的缺失突變和21外顯子的點突變、還有少數發生18外顯子的點突變和20外顯子的插入突變。T790M突變是EGFR 20外顯子中的一個點突變，是目前較為認可的耐藥機制之一，其主要機制是蘇氨酸殘基790區域發生二次突變，轉變為甲硫氨酸(T790M)，導致EGFR結構發生變化，阻礙了EGFR與其抑制劑的結合或大大增加了EGFR與ATP的親和力，使ATP親和力恢復到EGFR野生水準，從而導致耐藥。進一步的研究表明、治療前的EGFR突變型腫瘤樣本中同樣含有T790M突變、說明T790M突變不只與耐藥性相關、其本身也可能具有致癌潛能。
不可逆抑制劑可與EGFR酪氨酸激酶以共價鍵結合，這樣， 藥物就能作用到表皮生長因數信號轉導通路的整個環節，並提高藥物的阻斷效率。許多臨床研究表明，目前開發中的不可逆抑制劑可對抗T790M突變，克服了T790M引起的耐藥；同時，已上市的藥物阿法替尼(Afatinib,BIBW 2992)以及正在臨床開發階段的一些不可逆抑制劑(例如Dacomitinib,PF00299804)可以抑制EGFR受體家族的多個成員，特別是針對EGFR和HER-2的作用，可能通過阻斷由同二聚體和異二聚體啟動的協同信號通路而增強抑制效果(Oncologist,2009,14(11)：1116-1130)。
本發明在研發具有優良的抗腫瘤作用、減少耐藥性產生並同時具有良好耐受性的藥物，併發現了一類具有Pan-HER不可逆抑制作用的氨基喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑。
本發明一方面提供一種化合物，其為式(I)所示的氨基喹唑啉類化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：R為以下子結構： 其中，各X和X1a獨立地為O、S、S(=O)、S(=O)2或NRa；X1b為O、S、S(=O)、S(=O)2或NRa1；X1c為S、S(=O)或S(=O)2；各Y、Y1和Y2獨立地為O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa或CRbRb’；Y1a為O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa1或CRbRb’；Y3為CRb”或N；其中，各Ra獨立地為H,D或C1-3烷基；各Ra1獨立地為D、乙基、正丙基或異丙基；各Rb，Rb’和Rb”獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；各R7獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9雜芳基；各d獨立地為0、1、2、3、4或5；e為0、1、2或3； f為0或1；L為一個鍵、O、NRa、S、S(=O)、S(=O)2或C(=O)；R1為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C3-8環烷基C2-6烯基、C3-8環烷基C2-6炔基、C3-8環烷基氧基C2-6炔基、C2-10雜環基、C2-10雜環基C1-6烷基、C2-10雜環基C2-6烯基、C2-10雜環基C2-6炔基、C5-12稠合雙環基、C5-12稠合雙環基C1-6烷基、C5-12稠合雙環基C2-6烯基、C5-12稠合雙環基C2-6炔基、C5-12稠合雜雙環基、C5-12稠合雜雙環基C1-6烷基、C5-12稠合雜雙環基C2-6烯基、C5-12稠合雜雙環基C2-6炔基、C5-12螺雙環基、C5-12螺雙環基C1-6烷基、C5-12螺雙環基C2-6烯基、C5-12螺雙環基C2-6炔基、C5-12螺雜雙環基、C5-12螺雜雙環基C1-6烷基、C5-12螺雜雙環基C2-6烯基、C5-12螺雜雙環基C2-6炔基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基；R2為H、F、Cl、Br、I、-NH2、-NO2、-CN或C1-6烷基；R3和R4各自獨立地為H、D或C1-4烷基；R5為H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C3-8環烷基；Ar為以下子結構： 其中，各R6獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳氧基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C6-10芳氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基醯胺基、C1-6烷基磺醯基或C1-6烷基亞磺醯基；k為0、1、2、3、4或5；和Ry為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9雜芳基C1-6烷基； 其中，所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、環烷基炔基、環烷基氧基炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、稠合雙環基、稠合雙環基烷基、稠合雙環基烯基、稠合雙環基炔基、稠合雜雙環基、稠合雜雙環基烷基、稠合雜雙環基烯基、稠合雜雙環基炔基、螺雙環基、螺雙環基烷基、螺雙環基烯基、螺雙環基炔基、螺雜雙環基、螺雜雙環基烷基、螺雜雙環基烯基、螺雜雙環基炔基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳氨基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、烷硫基、烷基羰基、烷基醯胺基、烷基磺醯基、鹵代烷基和烷基亞磺醯基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基的基團所取代；其中上述取代基中的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基均可以進一步被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基的基團所取代。
其中一些實施例是，R為以下子結構： 其中，X、X1a、X1b、X1c、Y、Y1、Y1a、Y2、R7、d、e和f各自獨立地具有如本發明所述的含義。
另外一些實施例是，R為以下子結構： 其中，Ra和Ra1各自獨立地具有如本發明所述的含義。
其中一些實施例是，R1為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基或C2-10雜環基的基團所取代；或R1為以下子結構： 其中，A、G、E和J各自獨立地為CRbRb’、NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2；K為NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2；L1為一個鍵、C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基，其中所述C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基團所取代；和各R8獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基；其中所述C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基可進一步被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或鹵代C1-3烷基 的基團所取代；g為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；m為0、1、2、3或4；各n獨立地為0、1或2；各p獨立地為1或2；X、Y、Y1、Ra、Rb、Rb’、R7和d各自獨立地具有如本發明所述的含義。另外一些實施例是，R1為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C3-8環烷基氧基的基團所取代，或R1為以下子結構： 其中，Ra為H、D或C1-3烷基。
其中一些實施例是，各R6獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5雜芳氧基、C2-5雜芳基C1-3烷基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基；Ry為H、C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C2-5雜芳基C1-3烷基；其中，所述C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5雜芳氧基、C2-5雜芳基C1-3烷基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C3-8環烷基氧基的基團所取代。
其中一些實施例是，本發明提供一種化合物，其為式Ia所示的化合物，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨 基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基或C2-10雜環基的基團所取代；或R1為以下子結構： 其中，A、G、E和J各自獨立地為CRbRb’、NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2；K為NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2；L1為一個鍵、C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基，其中所述C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基團所取代；各R8獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基；其中所述C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基可進一步被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或鹵代C1-3烷基的基團所取代；g為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；m為0、1、2、3或4；各n獨立地為0、1或2；各p獨立地為1或2； Ar為以下子結構： 其中，各R6獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5雜芳氧基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基；其中所述C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5雜芳氧基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基的基團所取代；k為0、1、2、3、4或5；Ry為H、C1-3烷基或鹵代苄基；R2、R3、R4、R5和L各自獨立地具有如本發明所述的含義；X、Y、Y1、Ra、Rb、Rb’、R7和d各自獨立地具有如本發明所述的含義。
另外一些實施例是，R1為H、D、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷氧基或C3-8環烷基氧基的基團所取代，或R1為以下子結構： 其中，Ra為H、D或C1-3烷基。
其中一些實施例是，本發明提供一種化合物，其為式Ib所示的化合物，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水 合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中，R1為HD、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基或C2-10雜環基的基團所取代，或R1為以下子結構： 其中，A、G、E和J各自獨立地為CRbRb’、NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2；K為NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2；L1為一個鍵、C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基，其中所述C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基團所取代；各R8獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基；其中所述C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、 C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基可進一步被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或鹵代C1-3烷基的基團所取代；g為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；m為0、1、2、3或4；各n獨立地為0、1或2；各p獨立地為1或2；各R6獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基，C1-3烷氧基；或各R6獨立地為以下子結構： 其中，各X2獨立地為CR10或N，其中各R10獨立地為H或C1-3烷基；各q獨立地為0、1、2或3；各R9獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基或C1-3烷氧基；各h獨立地為0、1、2、3、4或5；R3、R4、R5和L各自獨立地具有如本發明所述的含義；X、Y、Y1、Ra、Rb、Rb’、R7和d各自獨立地具有如本發明所述的含義。
另外一些實施例是，R1為H、D、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CD2CH3、-CD2CD3、-CH2CH2OCH3、-CH2CD2OCH3、-CH2CH2OCD3、-CH2CH2OCD2CH3、-C≡CCH2OCH2CH3、、
本發明一方面涉及藥物組合物，包含本發明的化合物，或它們的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物，溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥，或任選的藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物、或它們的組合。
其中一些實施例是，本發明所述的藥物組合物進一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑較佳為化學治療藥物、抗增殖劑和用於治療非小細胞肺癌及表皮癌的藥物的至少一種。
另外一些實施例是，本發明所述的附加治療劑是苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法侖(melphalan)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫 司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、氟達拉濱(fludarabine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲貝替定(trabectedin)、更生黴素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林類似物(gonadorelin analogues)、甲地孕酮(megestrol)、強的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干擾素α(interferon alfa)、亞葉酸鈣(leucovorin)、西羅莫司(sirolimus)、西羅莫司脂化物(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、aliseitib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、dabrafenib、dacomitinib、danusertib、達沙替尼(dasatinib)、dovitinib、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、ibrutinib、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼(masitinib)、momelotinib、莫替沙尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、尼祿替尼(nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、ponatinib、quizartinib、regorafenib、rigosertib、rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、tasocitinib、telatinib、tivantinib、tivozanib、tofacitinib、trametinib、凡德他尼(vandetanib)、veliparib、威羅菲尼(vemurafenib)、vismodegib、volasertib、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、brentuximab vedotin、 卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或它們的組合。
本發明另一方面涉及本發明的化合物或包含本發明的化合物的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於防護、處理或治療患者增殖性病症，並減輕其嚴重程度；其中，所述藥物還可用於防護、處理或治療動脈粥樣硬化或肺纖維化。
其中一些實施例是，本發明所述的增殖性疾病是轉移癌。另外一些實施例是，本發明所述的增殖性疾病是結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、胰腺癌、CNS(中樞神經系統)的癌症、惡性膠質瘤、骨髓增生病。
本發明另一方面涉及本發明的化合物或包含本發明的化合物的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於調節蛋白激酶活性。
其中一些實施例是，本發明所述的蛋白激酶是受體酪氨酸激酶，另外一些實施例是，所述受體酪氨酸激酶是EGFR和HER-2的至少一種。
本發明另一方面涉及一種藥物聯合，其包括本發明的化合物以及附加治療劑，所述附加治療劑選自化學治療藥物、抗增殖劑、用於非小細胞肺癌及表皮癌的藥物的至少一種。根據本發明的實施例，所述的附加治療劑是苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法侖(melphalan)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、氟達拉濱 (fludarabine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依託泊苷(etoposide)、曲貝替定(trabectedin)、更生黴素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林類似物(gonadorelin analogues)、甲地孕酮(megestrol)、強的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干擾素α(interferon alfa)、亞葉酸鈣(leucovorin)、西羅莫司(sirolimus)、西羅莫司脂化物(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、dabrafenib、dacomitinib、danusertib、達沙替尼(dasatinib)、dovitinib、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、ibrutinib、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼(masitinib)、momelotinib、莫替沙尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、尼祿替尼(nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、ponatinib、quizartinib、regorafenib、rigosertib、rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、tasocitinib、telatinib、tivantinib、tivozanib、tofacitinib、trametinib、凡德他尼(vandetanib)、veliparib、威羅菲尼(vemurafenib)、vismodegib、volasertib、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、brentuximab vedotin、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或 它們的組合。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
定義和一般術語
本發明將會把確定的具體化的內容所對應的文獻詳細列出，實施例都伴隨有結構式和化學式的圖解。本發明有預期地涵蓋所有的選擇餘地、變體和同等物，這些可能像申請專利範圍所定義的那樣包含在現有發明領域。所屬領域的技術人員將識別許多類似或等同於在此所描述的方法和物質，這些可以應用於本發明的實踐中去。本發明絕非限於方法和物質的描述。有很多文獻和相似的物質與本發明申請相區別或抵觸，其中包括但絕不限於術語的定義，術語的用法，描述的技術，或像本發明申請所控制的範圍。
除非另外說明，本發明將應用以下定義。根據本發明的目的，化學元素根據元素週期表，CAS版本和化學藥品手冊，75，thEd，1994來定義。另外，有機化學一般原理見"Organic Chemistry," Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999,and "March's Advanced Organic Chemistry," by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York：2007，因此所有的內容都融合了參考文獻。
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如本發明的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“任選地”不論是否位於術語“取代的”之前，表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取 代。其中取代基可以是，但並不限於，氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基等等，並且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基和C5-12稠合雜雙環基均可進一步被一個或多個選自氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基的基團所取代。
本發明使用的術語“烷基”表示含有1-20個碳原子的，飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，烷基含有1-10個碳原子，另外一些實施例是，烷基含有1-8個碳原子，另外一些實施例是，烷基含有1-6個碳原子，另外一些實施例是，烷基含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，烷基含有1-3個碳原子。烷基基團更進一步的實例包括，但並不限於，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基 (-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。術語“烷基”和其首碼“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。
本發明使用的術語“鹵代烷基”表示烷基被一個或多個相同或不同的鹵原子所取代，其中烷基具有如本發明所述的含義，鹵原子即氟、氯、溴或碘，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基，三氟乙基等。
本發明使用的術語“羥基取代的烷基”表示烷基被一個或多個羥基基團所取代，其中烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，羥甲基，(R)-羥乙基，(S)-羥乙基，(R)-羥丙基，(S)-羥丙基，2-羥基丙基，2-羥基-2-丙基，3-羥基-3-戊基等。
本發明所使用的術語“二價基團”表示從目標分子中去掉兩個氫原子所得到的基團。其中一些實施例是，從目標分子的同一個原子上去掉兩個氫原子；另外一些實施例是，從目標分子的不同原子上去掉兩個氫原子。
術語“亞烷基”表示從直鏈或支鏈的飽和烴分子中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。這樣的實例包括，但並不限於，亞甲基，亞乙基，亞異丙基，乙烷-1,1-二基，丙烷-1,3-二基，2-甲氧基丙烷-1,1-二基，2-羥基丙烷-1,1-二基，2-甲基-2-羥基丙烷-1,1-二基等等。
術語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp2雙鍵，其中鏈烯基的基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，包括基團有“反”“正”或“E”“Z”的定位，其中具體的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，丙烯基(CH3CH=CH-)等等。
像本發明所描述的，“”表示包含雙鍵的化合物可以是Z構型，也可以是E構型，或者表示Z構型和E構型的混合物。
術語“亞烯基”表示從直鏈或支鏈的不飽和烯烴中去掉兩個 氫原子所得到的不飽和的二價基團。這樣的實例包括，但並不限於，亞乙烯基(-CH=CH-)等。
術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的，直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，具體的實例包括，但並不限於，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，等等。
術語“亞炔基”表示從直鏈或支鏈的不飽和炔烴中去掉兩個氫原子所得到的不飽和的二價基團。這樣的實例包括，但並不限於，亞乙炔基(-C≡C-)，亞丙炔基(-CH2C≡C-)等等。
術語“碳環基”或“環烷基”是指一價或多價的，非芳香族的，飽和或部分不飽和環，包括3-12個碳原子的單環或7-12個碳原子的二環。具有7-12個原子的碳雙環可以是二環[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的碳雙環可以是二環[5,6]或[6,6]體系。合適的碳環基包括，但並不限於，環烷基，環烯基和環炔基。碳環基的實例進一步包括，但絕不限於，環丙基，環丁基，環戊基，1-環戊基-1-烯基，1-環戊基-2-烯基，1-環戊基-3-烯基，環己基，1-環己基-1-烯基，1-環己基-2-烯基，1-環己基-3-烯基，環己二烯基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一烷基，環十二烷基，等等。並且所述“碳環基”或“環烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基等等，並且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基和C5-12稠合雜雙環基均可進一步被一個或多個選自氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基， 羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基的基團所取代。
術語“環烷基烷基”表示烷基基團被一個或多個環烷基基團所取代，其中烷基基團和環烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基甲基，環丁基乙基，環戊基甲基等。
術語“環烷基烯基”表示烯基基團被一個或多個環烷基基團所取代，其中烯基基團和環烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基乙烯基等。
術語“環烷基炔基”表示炔基基團被一個或多個環烷基基團所取代，其中炔基基團和環烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基乙炔基等。
術語“環烷基氧基”表示任選取代的環烷基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與其餘分子相連，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基，環丁基氧基，環戊基氧基等。
術語“環烷基氧基炔基”表示炔基基團被一個或多個環烷基氧基基團所取代，其中炔基基團和環烷基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於3-環丙基氧基丙-1-炔-1-基，環丁基氧基乙炔基等等。
術語“烷氧基”包括任選取代的烷基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與其餘分子相連，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基，乙氧基，丙氧基等。
術語“烷氧基烷基”表示烷基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷基基團和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基等。
術語“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是C1-3的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基 或二烷基氨基，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
術語“烷氨基烷基”表示烷基基團被一個或多個烷氨基基團所取代，其中烷基基團和烷氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於N-甲氨基甲基，N-乙氨基甲基，N,N-二甲氨基乙基，N,N-二乙氨基乙基等。
術語“烷硫基”包括C1-10直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於甲硫基(CH3S-)，乙硫基等。
術語“雜烷基”表示烷基上一個或多個碳原子可以獨立地任選的被雜原子所替換，烷基如本發明所定義的，並且由碳原子與其餘分子相連，其中一些實施例是，“雜烷基”是1-10個原子的支鏈或直鏈(1-9個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)，另外一些實施例是，雜烷基是1-8個原子的支鏈或直鏈(1-7個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)，另外一些實施例是，雜烷基是1-6個原子的支鏈或直鏈(1-5個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)，雜烷基是1-4個原子的支鏈或直鏈(1-3個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)，雜烷基是1-3個原子的支鏈或直鏈(1-2個碳原子和選自N，O，P，S的1-2個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)，這樣的實例包括，但並不限於氨基甲基，甲氧基乙基等。
氘為氫的一種穩定形態同位素，也被稱為重氫，表示D。
術語“氘代烷基”、“氘代烷氧基”或“氘代烷氨基”表示烷基、烷氧基或烷氨基基團分別被一個或多個D原子所取代。
術語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“羧 烷基”，表示-CO2H。
術語“羰基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“烷基羰基”或“醯氧基”，表示-C(=O)-。
術語“醯胺基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“烷基醯胺基”，表示-C(=O)-NH-。
術語“磺醯基”，無論是單獨使用還是和其他的術語像“烷基磺醯基”連用，分別表示二價的基團-S(=O)2-。術語“烷基磺醯基”是指烷基取代的磺醯基基團，形成烷基磺醯基(-S(=O)2CH3)。
術語“亞磺醯基”，無論是單獨使用還是和其他的術語像“烷基亞磺醯基”連用，分別表示二價的基團-S(=O)-。術語“烷基亞磺醯基”是指烷基取代的亞磺醯基基團，形成烷基亞磺醯基(-S(=O)CH3)。
術語“雜環”或“雜環基”在此處可交換使用，都是指單環，雙環，或三環體系，其中環上一個或多個原子可以獨立任選地被雜原子所取代，環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族類，且有一個或多個連接點連接到其他分子上去。一個或多個環上的氫原子可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，“雜環”或“雜環基”基團是含有3-7個原子的單環(1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團，當所述的環為三元環時，其中只有一個雜原子)，或含有7-10個原子的雙環(4-9個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)。
雜環基可以是碳基或雜原子基。“雜環基”同樣也包括雜環基團與飽和或部分不飽和碳環或雜環稠合所形成的基團。雜環的實例包括，但並不限於，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻噁烷基，呱嗪基，高呱嗪基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，氮雜環已基，1,1-二氧代-四氫噻吩-3-基，高呱啶基，環氧丙基，氮雜環庚基，氧雜環庚基，硫雜環庚基，氧氮雜卓基，二氮雜卓基，硫氮雜卓基，2-吡咯啉基，3- 吡咯啉基，二氫吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，3-氧雜雙環[3,1,0]己基，3-氮雜雙環[3.1.0]己基，3-氮雜雙環[4.1.0]庚基，3-氮雜雙環[3.3.0]辛基，氮雜雙環[2.2.2]己基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。並且所述雜環基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基等等，並且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基和C5-12稠合雜雙環基均可進一步被一個或多個選自氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基的基團所取代。
術語“雜環基烷基”包括雜環基取代的烷基；其中雜環基和烷基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於四氫呋喃-3-甲基，氧雜環丁烷-3-甲基，吡咯-2-甲基，嗎啉-4-甲基等。
術語“雜環基烯基”包括雜環基取代的烯基；其中雜環基和烯基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-乙烯基，嗎啉-3-乙烯基，呱啶-4-乙烯基等。
術語“雜環基炔基”包括雜環基取代的炔基；其中雜環基和炔基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於四氫呋喃-3-乙炔基，氮雜環戊烷-3-乙炔基，嗎啉-3-乙炔基，呱啶-4-乙炔基，四氫-2H-吡喃-4-乙炔基，3-氧雜雙環[3,1,0]己烷-1-乙炔基，3-氧雜雙環[3,1,0]己烷-6-乙炔基，3-氮雜雙環[3,1,0]己烷-6-乙炔基，等等。
術語“稠合雙環”，“稠環”，“稠合雙環基”，“稠環基”表示飽和的稠環體系，涉及到非芳香族的雙環體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。稠合雙環中的每一個環要麼是碳環要麼是雜脂環族，這樣的實例包括，但並不限於，六氫呋喃並[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，稠合雙環[3.3.0]辛烷，稠合雙環[3.1.0]己烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘，等等。並且所述稠合雙環基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基等等，並且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基和C5-12稠合雜雙環基均可進一步被一個或多個選自氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基的基團所取代。
術語“稠合雜雙環”表示飽和或不飽和的稠環體系，涉及到非芳香族的雙環體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團，這樣的實例包括，但並不限於六氫呋喃並[3,2-b]呋喃，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷，3,5,8-三氧雜雙環[5,1,0]辛烷，1-氮雜-4,6-二氧雙環[3.3.0]辛烷等。並且所述稠合雜雙環基可以是取代或非取代的，其中取 代基可以是，但並不限於，氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基等等，並且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基和C5-12稠合雜雙環基均可進一步被一個或多個選自氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基的基團所取代。
術語“稠合雙環基烷基”表示烷基基團被一個或多個稠合雙環基基團所取代，其中烷基基團和稠合雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基乙基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基甲基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基丙基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7基乙基，3-氧雜雙環[3,1,0]己烷基乙基，稠合雙環[3.3.0]辛烷基甲基，稠合雙環[3.1.0]己烷基乙基等。
術語“稠合雙環基烯基”表示烯基基團被一個或多個稠合雙環基基團所取代，其中烯基基團和稠合雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基乙烯基，稠合雙環[3.3.0]辛烷基乙烯基等。
術語“稠合雙環基炔基”表示炔基基團被一個或多個稠合雙環基基團所取代，其中炔基基團和稠合雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基乙炔基，稠合雙環[3.3.0]辛烷基乙炔基等。
術語“稠合雜雙環基烷基”表示烷基基團被一個或多個稠合雜雙環基基團所取代，其中烷基基團和稠合雜雙環基基團具有如本發明所 述的含義，這樣的實例包含，但並不限於六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基乙基，六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-2-基甲基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基甲基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基乙基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-4-基甲基等。
術語“稠合雜雙環基烯基”表示烯基基團被一個或多個稠合雜雙環基基團所取代，其中烯基基團和稠合雜雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包含，但並不限於六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-2基乙烯基，3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基乙烯基等。
術語“稠合雜雙環基炔基”表示炔基基團被一個或多個稠合雜雙環基基團所取代，其中炔基基團和稠合雜雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包含，但並不限於3-氧雜雙環[3,1,0]己烷-1-基乙炔基，3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基乙炔基，3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基乙炔基，3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-7基乙炔基，六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基乙炔基，等等。
術語“螺環基”，“螺環”，“螺雙環基”，“螺雙環”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如(如式b所示)，環A和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。螺環裡面的每一個環要麼是碳環要麼是雜脂環族。這樣的實例包括，但並不限於螺[4.5]癸烷-3-基，2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，3-氧雜螺[5.5]十一烷基，2-氧雜-5-氮雜-螺[3,4]辛烷-5-基，2-氧雜螺[3.3]庚基等。並且所述螺雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基等等，並且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3 烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基和C5-12稠合雜雙環基均可進一步被一個或多個選自氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基的基團所取代。
術語“螺雜雙環基”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，如上面所描述的，環A和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7元環，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基團，這樣的實例包括，但並不限於4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基等。並且所述螺雜雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基等等，並且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基和C5-12稠合雜雙環基均可進一步被一個或多個選自氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基 的基團所取代。
術語“螺雙環基烷基”表示烷基基團被一個或多個螺雙環基基團所取代，其中烷基基團和螺雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包含，但並不限於螺[2.4]庚烷-1-基乙基，2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基甲基，4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基乙基，等等。
術語“螺雙環基烯基”表示烯基基團被一個或多個螺雙環基基團所取代，其中烯基基團和螺雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包含，但並不限於螺[2.4]庚烷-1-基乙烯基，2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基乙烯基，4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基乙烯基，等等。
術語“螺雙環基炔基”表示炔基基團被一個或多個螺雙環基基團所取代，其中炔基基團和螺雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包含，但並不限於螺[2.4]庚烷-1-基-乙炔基，2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基-乙炔基，4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基-乙炔基，等等。
術語“螺雜雙環基烷基”表示烷基基團被一個或多個螺雜雙環基基團所取代，其中烷基基團和螺雜雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包含，但並不限於4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基乙基，等等。
術語“螺雜雙環基烯基”表示烯基基團被一個或多個螺雜雙環基基團所取代，其中烯基基團和螺雜雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包含，但並不限於4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基乙烯基，等等。
術語“螺雜雙環基炔基”表示炔基基團被一個或多個螺雜雙環基基團所取代，其中烷基基團和螺雜雙環基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包含，但並不限於4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基乙炔基，2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基乙炔基等等。
術語“雜原子”表示一個或多個O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3，4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
本發明所使用的術語“不飽和的”表示部分含有一個或多個不飽和度。
術語“芳基”可以單獨使用或作為“芳基烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14個原子的單環，雙環，或三環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7個原子，且只有一個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用，如芳香環可以包括苯基，萘基和蒽。並且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基等等，並且所述取代基中的C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基和C5-12稠合雜雙環基均可進一步被一個或多個選自氘，氟，氯，溴，碘，羥基，巰基，硝基，氨基，氰基，羧基，氧代(=O)，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基的基團所取代。
術語“芳基烷基”表示烷基被一個或多個芳基基團所取代，其中烷基和芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯甲基，苯乙基，對甲苯乙基，苯乙烯基等。
術語“芳氧基”包括任選取代的芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基，對甲苯氧基，對乙苯氧基等。
術語“芳氨基”表示氨基基團被一個或兩個芳基基團所取代，其中芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯基氨基，二苯基氨基，二甲苯基氨基等。
術語“芳基烷氧基”包括烷氧基基團被一個或多個芳基基團 所取代，其中芳基、烷氧基基團具有如本發明所述的含義，並且由氧原子與分子其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於苯甲氧基，對甲苯乙氧基，對乙苯甲氧基等。
術語“雜芳基”可以單獨使用或作為“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14個原子的單環，雙環，或三環體系，其中至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子，且只有一個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“芳雜環”或“雜芳族化合物”交換使用。並且所述雜芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基等。
另外一些實施例是，芳雜環包括以下的單環，但並不限於這些單環：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基等；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，異喹啉基(如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)等。
術語“雜芳基烷基”表示烷基基團被一個或多個雜芳基基團所取代，其中烷基基團和雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等。
術語“雜芳基氧基”包括任選取代的雜芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中雜芳基 基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。
術語“雜芳基烷氧基”包括烷氧基基團被一個或多個雜芳基基團所取代，其中雜芳基、烷氧基基團具有如本發明所述的含義，並且由氧原子與分子其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於吡啶甲氧基，噻唑乙氧基等。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇採用的描述方式“各...和...獨立地為”、“...和...各自獨立地為”和“...和...分別獨立地為”可以互換，應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
像本發明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系(如式a所示)代表一個或多個R7可以在A環或B環上任何可取代的位置都可以取代。例如，式a代表A環和B環上任何可能被取代的位置均可被一個或多個R7所取代。
一個連接鍵連接到中心的環上形成的環體系(如式a所示)代表連接鍵可以在B環上任何可連接的位置與分子其餘部分相連。式a代表B環上任何可能連接的位置均可與分子其餘部分相連。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構，和幾何異構(或構象異構))，例如含有不對稱中心的R、S構型，雙鍵的(Z)、(E)異構體，和(Z)、(E)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體，非對映異構體，或幾何異構體(或構象異構體)的混合物都屬於本發明的範圍。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化 為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345。
除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的範圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯氨化，脫醯氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994．本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於，非 對映體，對映異構體，阻轉異構體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，(-)或1是指化合物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”表示不同能量的同分異構體可以通過較低的能壘互相轉化。這樣的實例包括，但並不限於，質子互變異構體(即質子移變異構體)包括通過質子遷移的互變，例如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的異構化作用。原子價(化合價)互變異構體包括一些成鍵電子的重組互變。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽， 蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過與適當的鹼反應得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇等。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
術語“保護基團”或“Pg”是指一個取代基與別的官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺醯基)乙基，2-(對硝基苯磺醯基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本發明化合物的描述
本發明涉及氨基喹唑啉類化合物及其藥物組合物，對酪氨酸激酶受體，尤其是EGFR和HER-2調節的病症或疾病的治療有潛在的作 用。一方面，本發明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物，或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥： 其中，R為以下子結構： 其中，各X和X1a獨立地為O，S，S(=O)，S(=O)2或NRa；X1b為O，S，S(=O)，S(=O)2或NRa1；X1c為S，S(=O)或S(=O)2；各Y，Y1和Y2獨立地為O，S，S(=O)，S(=O)2，NRa或CRbRb’；Y1a為O，S，S(=O)，S(=O)2，NRa1或CRbRb’；Y3為CRb”或N；其中，各Ra獨立地為H，D或C1-3烷基；各Ra1獨立地為D，乙基，正丙基或異丙基；各Rb，Rb’和Rb”獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；各R7獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9雜芳基；各d獨立地為0，1，2，3，4或5；e為0，1，2或3；f為0或1；L為一個鍵，O，NRa，S，S(=O)，S(=O)2或C(=O)；R1為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氨基C1-6烷基，C3-8環烷基，C3-8環烷基C1-6烷基，C3-8環烷基C2-6烯基，C3-8環烷基C2-6炔基，C3-8環烷基氧基C2-6炔基，C2-10雜環基，C2-10雜環基C1-6烷基，C2-10雜環基C2-6烯基，C2-10雜環基C2-6炔基，C5-12稠合雙環基，C5-12稠合雙環基C1-6烷基，C5-12稠合雙環基C2-6烯基，C5-12稠合雙環基C2-6炔基，C5-12稠合雜雙環基，C5-12稠合雜雙環基C1-6烷基，C5-12稠合雜雙環基C2-6烯基，C5-12稠合雜雙環基C2-6炔基，C5-12螺雙環基，C5-12螺雙環基C1-6烷基，C5-12螺雙環基C2-6烯基，C5-12螺雙環基C2-6炔基，C5-12螺雜雙環基，C5-12螺雜雙環基C1-6烷基，C5-12螺雜雙環基C2-6烯基，C5-12螺雜雙環基C2-6炔基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基； R2為H，F，Cl，Br，I，-NH2，-NO2，-CN或C1-6烷基；R3和R4各自獨立地為H，D或C1-4烷基；R5為H，D，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基或C3-8環烷基；Ar為以下子結構： 其中，各R6獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳氧基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷氨基，C6-10芳氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基醯胺基，C1-6烷基磺醯基或C1-6烷基亞磺醯基；k為0，1，2，3，4或5；和Ry為H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，C3-8環烷基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基或C1-9雜芳基C1-6烷基；其中，所述烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氨基，烷氨基烷基，雜烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，環烷基烯基，環烷基炔基，環烷基氧基炔基，雜環基，雜環基烷基，雜環基烯基，雜環基炔基，稠合雙環基，稠合雙環基烷基，稠合雙環基烯基，稠合雙環基炔基，稠合雜雙環基，稠合雜雙環基烷基，稠合雜雙環基烯基，稠合雜雙環基炔基，螺雙環基，螺雙環基烷基，螺雙環基烯基，螺雙環基炔基，螺雜雙環基，螺雜雙環基烷基，螺雜雙環基烯基，螺雜雙環基炔基，芳基，芳氧基，芳基烷基，芳基烷氧基，芳氨基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基烷氧基，雜芳氧基，烷硫基，烷基羰基，烷基醯胺基，烷基磺醯基，鹵代烷基和烷基亞磺醯基均可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基的基團所取代；上述取代基中的 C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基均可以進一步被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基的基團所取代。
其中一些實施例是，R為以下子結構： 其中，X，X1a，X1b，X1c，Y，Y1，Y1a，Y2，R7，d，e和f各自獨立地具有如本發明所述的含義。
另外一些實施例是，R為以下子結構： 其中，Ra和Ra1各自獨立地具有如本發明所述的含義。
其中一些實施例是，R1為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-6烷基，C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基，所述C1-6烷基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，C1-3烷氨基，氘代C1-3烷氨基，C1-3烷氧基，氘代C1-3烷氧基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基或C2-10雜環基的基團所取代；或R1為以下子結構： 其中，A，G，E和J各自獨立地為CRbRb’，NRa，O，S，S(=O)或S(=O)2；K為NRa，O，S，S(=O)或S(=O)2；L1為一個鍵，C1-4亞烷基，C2-4亞烯基或C2-4亞炔基，所述C1-4亞烷基，C2-4亞烯基或C2-4亞炔基可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH或C1-3烷基的基團所取代；和各R8獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基；所述C1-6烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基可進一步被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基或鹵代C1-3烷基的基團所取代；g為0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12或13；m獨立為0，1，2，3或4；各n獨立地為0，1或2；各p獨立地為1或2；X，Y，Y1，Ra，Rb，Rb’，R7和d各自獨立地具有如本發明所述的含義。
另外一些實施例是，R1為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，所述C1-3烷基，C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，C1-3烷氨基，氘代C1-3烷氨基，C1-3烷氧基，氘代C1-3烷氧基或C3-8環烷基氧基的基團所取代，或R1為以下子結構： 其中，各Ra為H，D或C1-3烷基。
其中一些實施例是，各R6獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C2-4炔基，C1-3烷氧基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C2-5雜芳氧基，C2-5雜芳基C1-3烷基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基；Ry為H，C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基或C2-5雜芳基C1-3烷基；其中，所述C1-3烷基，C2-4炔基，C1-3烷氧基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C2-5雜芳氧基，C2-5雜芳基C1-3烷基或C2-5 雜芳基C1-3烷氧基均可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，C1-3烷氨基，氘代C1-3烷氨基，C1-3烷氧基，氘代C1-3烷氧基或C3-8環烷基氧基的基團所取代。
其中一些實施例是，本發明涉及一種化合物，其為式Ia所示的化合物，或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥： 其中，R1為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-6烷基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，所述C1-6烷基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，C1-3烷氨基，氘代C1-3烷氨基，C1-3烷氧基，氘代C1-3烷氧基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基或C2-10雜環基的基團所取代，或R1為以下子結構： 其中，A，G，E和J各自獨立地為CRbRb’，NRa，O，S，S(=O)或S(=O)2；K為NRa，O，S，S(=O)或S(=O)2； L1為一個鍵，C1-4亞烷基，C2-4亞烯基或C2-4亞炔基，所述C1-4亞烷基，C2-4亞烯基或C2-4亞炔基可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH或C1-3烷基的基團所取代；各R8獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基；所述C1-6烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基可進一步被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基或鹵代C1-3烷基的基團所取代；g為0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12或13；m為0，1，2，3或4；各n獨立地為0，1或2；各p獨立地為1或2；Ar為以下子結構： 各R6獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C2-4炔基，C1-3烷氧基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C2-5雜芳氧基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基；所述C1-3烷基，C2-4炔基，C1-3烷氧基，C6-10芳氧基，C6-10芳基C1-3烷氧基，C2-5雜芳氧基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基均可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，C1-3烷氨基或C1-3烷氧基的基團所取代；k為0，1，2，3，4或5；Ry為H，C1-3烷基或鹵代苄基；R2，R3，R4，R5和L各自獨立地具有如本發明所述的含義；X，Y，Y1，Ra，Rb，Rb’，R7和d各自獨立地具有如本發明所述的含義。
另外一些實施例是，R1為H，D，C1-3烷基，C2-3炔基或C1-3 烷氧基C1-3烷基，所述C1-3烷基，C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷氧基或C3-8環烷基氧基的基團所取代，或R1為以下子結構： 其中，Ra為H，D或C1-3烷基。
其中一些實施例是，本發明涉及一種化合物，其為式Ib所示的化合物，或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥： 其中，R1為H，D，C1-3烷基，C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，所述C1-3烷基，C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基，氘代C1-3烷基，鹵代C1-3烷基，C1-3烷氨基，氘代C1-3烷氨基，C1-3烷氧基，氘代C1-3烷氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷基氧基或C2-10雜環基的基團所取代，或R1為以下子結構： 其中，A，G，E和J各自獨立地為CRbRb’，NRa，O，S，S(=O)或S(=O)2；K為NRa，O，S，S(=O)或S(=O)2；L1為一個鍵，C1-4亞烷基，C2-4亞烯基或C2-4亞炔基，所述C1-4亞烷基，C2-4亞烯基或C2-4亞炔基可任選地被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH或C1-3烷基的基團所取代；各R8獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基；所述C1-6烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氨基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基可進一步被一個或多個選自D，F，Cl，Br，I，-OH，-SH，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，C1-3烷基或鹵代C1-3烷基的基團所取代；g為0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12或13；m為0，1，2，3或4；各n獨立地為0，1或2；各p獨立地為1或2；各R6獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C2-4炔基，C1-3烷氧基，或各R6獨立地為以下子結構： 其中，各X2獨立地為CR10或N，其中，各R10獨立地為H或C1-3烷基；各q獨立地為0，1，2或3；各R9獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，-OH，-NO2，-NH2，-CN，C1-3烷基，C2-4炔基或C1-3烷氧基；各h獨立地為0，1，2，3，4或5；R3，R4，R5和L各自獨立地具有如本發明所述的含義；X，Y，Y1，Ra，Rb，Rb’，R7和d各自獨立地具有如本發明所述的含義。
另外一些實施例是，R1為H，D，-CH3，-CD3，-CH2CH3， -CH2CF3，-CD2CH3，-CD2CD3，-CH2CH2OCH3，-CH2CD2OCH3，-CH2CH2OCD3，-CH2CH2OCD2CH3，-C≡CCH2OCH2CH3，，
在另外一些實施例，本發明涉及到以下其中之一的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物，但絕不限於這些化合物：
本發明還包含本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽的應用，用於生產醫藥產品治療增殖性疾病，包括那些本發明所描述的疾病。本發明的化合物在生產抗癌藥物中的應用。本發明的化合物同樣用於生產一種醫藥品用來減輕，阻止，控制或治療由EGFR或HER-2所介導的病症。本發明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)所代表的化合物與至少一個藥學上可接受的載體，輔劑或稀釋劑的結合所需的有效治療用量。
本發明同樣包含治療患者的增殖性疾病，或對此病症敏感的方法，該方法包含使用式(I)所代表化合物的治療有效劑量對患者進行治療。
除非其他方面表明，本發明的化合物所有的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，鹽和藥學上可接受的前藥都屬於本發明的範圍。
具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”包括物質或組合物必須是適合化學或毒理學地，與組成製劑的其他組分和用於治療的哺乳動物有關。
本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化式(I)所示化合物的中間體或式(I)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。
如果本發明的化合物是鹼性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有機酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本發明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法製備得到，如，使用無機鹼或有機鹼，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但並不限於，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和環狀氨，如呱啶，嗎啉和呱嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無機鹽。
本發明化合物的藥物組合物，製劑和給藥
根據另一方面，本發明的藥物組合物包括式(I)的化合物，本發明所列出的化合物，或它們的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物，溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥，或實施例1-40的化合物，和藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑。本發明的組合物中化合物的量能有效地可探測地抑制生物標本或患者體內的蛋白激酶。
本發明的化合物存在自由形態，或合適的、作為藥學上可接受的衍生物。根據本發明，藥學上可接受的衍生物包括，但並不限於，藥學上可接受的前藥，鹽，酯，酯類的鹽，或能直接或間接地根據患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物，本發明其他方面所描述的化合物，其代謝產物或他的殘留物。
像本發明所描述的，本發明藥學的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體黏合劑或潤滑劑，等等，適合於特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：In Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams& Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York，綜合此處文獻的內容，表明不同的載體可應用於藥學上可接受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的載體媒介與本發明的化合物不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥物組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。
可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和 硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
本發明的藥物組合物可以是口服給藥，注射給藥，噴霧吸入法，局部給藥，經直腸給藥，經鼻給藥，含服給藥，陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。此處所使用的術語“經注射的”包括皮下的，靜脈的，肌內的，關節內的，滑膜(腔)內的，胸骨內的，膜內的，眼內的，肝內的，病灶內的，和顱內的注射或輸注技術。較佳的組合物為口服給藥，向腹膜內給藥或靜脈注射。本發明的組合物無菌的注射方式可以是水的或油脂性的懸浮液。這些懸浮液可以根據公知技術採用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按配方製造。無菌注射劑可以是無菌注射液或懸浮液，是注射無毒的可接受的稀釋劑或溶劑，如1,3-丁二醇溶液。這些可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。更進一步地，無菌的非揮發性的油按照慣例可以作為溶劑或懸浮介質。
以此為目的，任何溫和的非揮發性的油可以是合成的單或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用於血管注射劑的製備，作為天然的藥學上可接受的油脂，如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯衍生物。這些油溶液或懸浮液可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或相似分散劑，一般用於藥學上可接受劑型的藥物製劑包括乳化液和懸浮液。其他常用的表面活性劑，如吐溫類，司盤類和其他乳化劑或生物藥效率的強化劑，一般用於藥學上可接受的固體，液體，或其他劑型，並可以應用於目標藥物製劑的製備。
本發明的藥物組合物可以是以任何可接受的口服劑型進行口服給藥，其中包括，但並不限於，膠囊，片劑，水製懸浮液或溶液。關於片劑口服使用，載體一般包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑，如硬脂酸鎂，都典型地被添加。對於膠囊口服給藥，合適的稀釋劑包括乳糖和乾的玉米澱粉。當口服給藥為水製懸浮液時，其有效成分由乳化劑和懸浮劑組成。如果想得到這些劑型，某些甜味劑、調味劑或著色劑也可以被添加。
另外，本發明的藥物組合物可以以栓劑的形式直腸給藥。這些可以通過將試劑與合適的非灌注輔藥混合製備而成，這種輔藥在室溫下 為固體但在直腸的溫度下則為液體，從而在直腸中熔化並釋放藥物。這樣的物質包括可哥豆脂，蜂蠟，和聚乙二醇類。本發明的藥物組合物可以是局部給藥，特別是局部用藥時，涉及到區域或器官的治療目標容易達到，如眼、皮膚或下腸道的疾病。合適的局部用藥製劑可以製備得到並應用於這些領域或器官。
直腸栓劑(見以上內容)或合適的灌腸劑可以應用於下部腸道的局部用藥。局部皮膚斑也可以這樣用藥。對於局部用藥，藥物組合物可以按製劑方法製備成合適的軟膏，該軟膏包含活性成分懸浮於或溶解於一個或多個載體。本發明局部給藥的載體化合物包括，但並不限於礦物油，液體石蠟，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蠟和水。另外，藥物組合物可以製備成合適的洗劑或乳劑，該洗劑或乳劑包含活性成分懸浮於或溶於一個或多個藥學上可接受的載體。合適的載體包括，但並不限於，礦物油，司盤-60(脫水山梨醇單硬脂酸酯)，吐溫60(聚山梨酯60)，十六烷基酯蠟，棕櫚醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
對於眼用的、藥物組合物可以製備成製劑，如等滲的微粒化懸浮液、pH調節的無菌鹽水或其他水溶液，較佳地，等滲溶液和pH調節的無菌鹽水或其他水溶液可以添加消毒防腐劑如苯紮氯銨。另外，對於眼用的藥物組合物可以按製劑配方製備成軟膏如凡士林油。本發明的藥物組合物可以通過鼻的氣溶劑或吸入劑進行給藥。這樣的組合物可以根據製劑配方的公知技術製備得到，或可以製備成鹽溶液，使用苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑、碳氟化合物或其他常規增溶劑或分散劑來提高生物利用度。
口服給藥的液體劑型包括，但並不限於，藥學上可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可以包含公知之一般的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲醯胺，油脂(特別是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄欖，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氫呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性的稀釋劑之外，口服組合物也可 以包含輔劑如濕潤劑，乳化劑或懸浮劑，甜味劑，調味劑和芳香劑。
注射劑，如無菌注射液或油脂性的懸浮液可以根據公知技術採用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按製劑配方製備得到。無菌注射劑可以是無毒的經注射地可接受的稀釋劑或溶劑製成的無菌注射液、懸浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的非揮發性的油按照慣例作為溶劑或懸浮介質。以此為目的任何溫和的非揮發性的油可以包括合成的單或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以應用於注射劑。
注射劑可以是無菌的，如通過細菌防衛篩檢程式過濾，或以無菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，在使用前滅菌劑可以溶解於或分散於消毒水或其他無菌注射介質中。為了延長本發明的化合物的效果，通常需要通過皮下注射或肌內注射來減緩化合物的吸收。這樣可以實現利用液體懸浮液解決晶體或非晶體物質水溶性差的問題。化合物的吸收率取決於它的溶出度，依次取決於晶粒大小和晶體形狀。另外，可以通過化合物在油類賦形劑中溶解或分散來完成化合物注射給藥的延遲吸收。
注射劑儲藏形式是通過可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微膠囊基質完成的。化合物的控釋比例取決於化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性質。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯類)和聚(酸酐)。注射劑儲藏形式也可以通過化合物嵌入與身體組織相容的脂質體或微乳劑製備得到。
其中一些實施例是，直腸或陰道給藥的藥物組合物為栓劑，栓劑可以通過將本發明的化合物與合適的非灌注的輔料或載體混合來製備得到，如可哥豆脂，聚乙二醇，或栓劑蠟狀物，它們在室溫為固體但在體溫下則為液體，因此在陰道或鞘膜腔內便熔化釋放活性化合物。
口服給藥的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和粒劑。在這些劑型中，活性化合物與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸鈣或充填劑或a)填充劑如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和矽酸，b)黏合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，土豆 澱粉或木薯澱粉，海藻酸，某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)阻滯劑溶液如石蠟，f)吸收促進劑如季胺類化合物，g)濕潤劑如十六醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如白陶土和皂土，i)潤滑劑如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉，及它們的混合物。至於膠囊，片劑和丸劑，這些劑型可以包含緩衝劑。
相似類型的固體組合物可以是填充劑充滿於軟的或硬的膠囊，所使用的輔料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固體劑型像片劑，錠劑，膠囊，丸劑和粒劑可以通過包衣、加殼如腸溶包衣和其他藥物製劑上公知的包衣方法製備得到。它們可以任選地包含遮光劑，或覺佳地，在腸道的某一部分，任意地，以延遲的方法釋放組合物中的唯一活性成分。如植入組合物可以包含多聚體物質和蠟狀物。
本發明化合物可以與本發明所描述的一個或多個賦形劑一起形成微膠囊劑型。固體劑型像片劑、錠劑、膠囊、丸劑和粒劑可以通過包衣或加殼，如腸溶包衣、控釋包衣和其他公知的藥物製劑方法。在這些固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑混合，如蔗糖，乳糖或澱粉。這樣的劑型作為一般的應用也可以包含除惰性稀釋劑之外的添加物質，如壓片潤滑劑和其他壓片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。至於膠囊，片劑和丸劑，這些劑型可以包含緩衝劑。它們可以任選地包含鎮靜劑，或較佳地，在腸道的某一部分，以任意延遲的方法釋放組合物中的唯一活性成分。可應用的植入組合物可以包括，但並不限於，多聚體和蠟狀物。
本發明的化合物通過局部的或經皮膚給藥的劑型包括軟膏，糊劑，乳劑，洗劑，凝膠劑，粉劑，溶液，噴霧劑，吸入劑，貼片。活性成分在無菌的條件下與藥學上可接受的載體和任何必需的防腐劑或必需的緩衝劑相混合。眼科的藥物製劑，滴耳劑和滴眼劑都是本發明考慮的範圍。另外，本發明還考慮透皮貼劑的應用，它在控制化合物傳遞到體內方面有著更多的優點，這樣的劑型可以通過溶解或分散化合物到合適的介質中來製備得到。吸收促進劑可以增加化合物穿過皮膚的流量，通過速率控制薄膜或將化合物分散於聚合體基質或明膠來控制其速率。
本發明的化合物較佳地按製劑配方製備成劑量單位型以減 輕給藥量和劑量的均勻性。術語“劑量單位型”在此處是指患者得到適當治療所需藥物的物理分散單位。然而，應瞭解本發明的化合物或藥物組合物每日總的用法將通過主治醫生根據可靠的醫學範圍判斷來確定。具體的有效劑量水準對於任何一個特殊的患者或有機體將取決於許多因素包括被治療的病症和病症的嚴重性，具體化合物的活性，所用的具體組合物，患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習慣，給藥時間，給藥途徑和所用具體化合物的排泄速率，治療的持續時間，藥物應用於聯合用藥或與有特效的化合物聯用，以及其他一些藥學領域公知的因素。
可以結合載體物質產生單個劑型組合物的本發明的化合物的用量的改變取決於主治和特殊的給藥模式。其中一些實施例是，組合物可以按製劑方法製備成劑量在0.01-200mg/kg體重/天的抑制劑，通過患者接受組合物的量來進行給藥。
本發明的化合物可以以僅有的藥學試劑或結合一個或多個其他附加治療(藥學的)劑來給藥，其中聯合用藥引起可接受的不良反應，這對於高增生性疾病如癌症的治療具有特殊的意義。在這種情況下，本發明的化合物可以結合已知的細胞毒素劑，單個轉導抑制劑或其他抗癌試劑，以及它們的混合物或組合來使用。像本發明所使用的，附加治療劑正常給藥治療特殊的疾病，就是已知的“合適地治療疾病”。本發明所使用的“附加治療劑”包括化學治療藥物或其他抗增殖的藥物可以結合本發明的化合物治療增殖性疾病或癌症。
化學治療藥物或其他抗增殖藥物包括組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑，包括但並不限於，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下專利所描述的化合物：WO 2006/010264,WO 03/024448,WO 2004/069823,US 2006/0058298,US 2005/0288282,WO 00/71703,WO 01/38322,WO 01/70675,WO 03/006652,WO 2004/035525,WO2005/030705,WO 2005/092899，和脫甲基化試劑包括，但並不限於，5-雜氮-2'-去氧胞苷(5-aza-dC)、阿紮胞苷(Vidaza)、地西他濱(Decitabine)和以下文獻所描述的化合物：US 6,268137,US 5,578,716,US5,919,772,US 6,054,439,US 6,184,211，US 6,020,318,US 6,066,625,US 6,506,735,US 6,221,849,US 6,953,783,US 11/393,380。
另外一些實施例是，化學治療藥物或其他抗增殖藥物可以結合本發明的化合物治療增殖性疾病和癌症。已知的化學治療藥物包括，但並不限於，其他療法或抗癌劑可以聯合本發明的抗癌劑使用，包括外科，放射療法(少許例子如γ輻射，中子束放射療法，電子束放射療法，質子療法，近距離放射療法和系統放射性同位素療法)，內分泌療法，紫杉烷類(紫杉醇，多西紫杉醇等等)，鉑的衍生物，生物反應調節劑(干擾素，白細胞間素，腫瘤壞死因數(TNF)，TRAIL受體靶向作用和媒介物)，過熱和冷凍療法，稀釋任何不良反應的試劑(如止吐藥)，和其他認可的化學治療藥物，包括但並不限於，烷化藥物(氮芥，苯丁酸氮芥，環磷醯胺，苯丙氨酸氮芥，異環磷醯胺)，抗代謝物(甲氨蝶呤，培美曲塞(Pemetrexed)等等)，嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰嘌呤(6-Mercaptopurine)，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他濱(Gemcitabine))，紡錘體抑制劑(長春鹼，長春新鹼，長春瑞濱，紫杉醇)，鬼臼毒素(依託泊苷，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan))，抗生素(多柔比星(Doxorubicin)，博萊黴素(Bleomycin)，絲裂黴素(Mitomycin))，亞硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)，洛莫司汀(Lomustine))，無機離子(順鉑，卡鉑)，細胞分裂週期抑制劑(KSP通過有絲分裂驅動蛋白抑制劑，CENP-E和CDK抑制劑)，酵素(天門冬醯胺酶)，荷爾蒙(它莫昔芬(Tamoxifen)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，甲地孕酮(Megestrol))，格列衛(Gleevec)，阿黴素(Adriamycin)，地塞米松(Dexamethasone)，和環磷醯胺。抗血管生成因數(阿瓦斯丁(Avastin)及其他)，激酶抑制劑(伊馬替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sutent)，索拉非尼(Nexavar)，西妥昔單抗(Erbitux)，赫賽汀(Herceptin)，它賽瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)及其他)。藥物抑制或啟動癌症的途徑如mTOR，HIF(缺氧誘導因數)途徑及其他。癌症治療較廣泛的論壇見http：//www.nci.nih.gov/，FAD認可的腫瘤學藥物清單見http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手冊，第十八版.2006，所有的內容都是結合了參考文獻。
另外一些實施例是，本發明的化合物可以結合細胞毒素抗癌劑。這樣的抗癌劑可以在第十三版默克索引(2001)裡找到。這些抗癌劑包括，但絕不限於，門冬醯胺酶(Asparaginase)，博來黴素(Bleomycin)，卡鉑，卡莫司汀(Carmustine)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，順鉑，L-天冬醯胺酶(Colaspase)，環磷醯胺，阿糖胞苷(Cytarabine)，達卡巴嗪(Dacarbazine)，放線菌素D(Dactinomycin)，柔紅黴素(Daunorubicin)，阿黴素(多柔比星)，表柔比星(Epirubicin)，依託泊苷(Etoposide)，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羥基脲，異環磷醯胺，伊立替康，亞葉酸，環己亞硝脲，氮芥，6-巰基嘌呤，美司鈉(Mesna)，甲氨蝶呤(Methotrexate)，絲裂黴素C(Mitomycin C)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，潑尼松龍(Prednisolone)，潑尼松(Prednisone)，丙卡巴肼(Procarbazine)，雷洛昔芬(Raloxifen)，鏈唑黴素(Streptozocin)，他莫昔芬(Tamoxifen)，硫鳥嘌呤(Thioguanine)，托泊替康，長春鹼，長春新鹼，長春地辛。
與本發明的化合物聯合用藥的其他合適的細胞毒類藥物包括，但並不限於，這些公認地應用於腫瘤性疾病治療的化合物，如以下文獻中所描述的：Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition,1996,McGraw-Hill.)；這些抗癌劑包括，但絕不限於，氨魯米特(Aminoglutethimide)，L-門冬醯胺酶，硫唑嘌呤，5-氮雜胞苷，克拉屈濱(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2'，2'-二氟去氧胞二磷膽鹼，多西紫杉醇，赤羥基壬烷基腺嘌呤(Erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶去氧核苷，5-氟去氧尿苷單磷酸，磷酸氟達拉濱(Fludarabine phosphate)，氟甲睾酮(Fluoxymesterone)，氟他胺(Flutamide)，己酸羥孕酮，伊達比星(Idarubicin)，干擾素，醋酸甲羥孕酮，醋酸甲地孕酮，美法侖(Melphalan)，米托坦(Mitotane)，紫杉醇，噴司他丁(Pentostatin)，N-磷酸乙醯基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡黴素(Plicamycin)，甲基環己亞硝脲(Semustine)，替尼泊苷(Teniposide)，丙酸睾丸酮，塞替派(Thiotepa)，三甲基三聚氰胺，尿核苷和長春瑞濱。
其他合適的與本發明的化合物聯合應用的細胞毒素類抗癌 劑包括新發現的細胞毒素物質，其中包括，但並不限於，奧沙利鉑(Oxaliplatin)，吉西他濱(Gemcitabine)，卡培他濱(Capecitabine)，大環內酯類抗腫瘤藥及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺(Temozolomide)(Quinn et al.,J.Clin.Oncology,2003,21(4),646-651)，托西莫單抗(Bexxar)，Trabedectin(Vidal et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract 3181)，和驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑Eg5(Wood et al.,Curr.Opin.Pharmacol.2001,1,370-377)。
另外一些實施例是，本發明的化合物可以結合其他信號轉導抑制劑。有趣的是信號轉導抑制劑把EGFR家族作為目標，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymond et al.,Drugs, 2000,60(Suppl.l),15-23；Harari et al.,Oncogene,2000,19(53),6102-6114)和它們各自的配體。這樣的試劑包括，但絕不限於，抗體療法如赫賽汀(曲妥單抗)，西妥昔單抗(Erbitux)，和帕妥珠單抗(Pertuzumab)。這樣的療法也包括，但絕不限於，小分子激酶抑制劑如易瑞沙(Gefitinib)，它賽瓦(Erlotinib)，Tykerb(Lapatinib)，CANERTINIB(CI1033)，AEE788(Traxler et al.,Cancer Research,2004,64,4931-4941)。
另外一些實施例是，本發明的化合物結合其他信號轉導抑制劑靶向作用於分裂激酶領域家族的受體激酶(VEGFR,FGFR,PDGFR,flt-3,c-kit,c-fins，等等)，和它們各自的配體。這樣的試劑包括，但並不限於，抗體如貝伐單抗(Avastin)。這樣的試劑包括，但絕不限於，小分子抑制劑如Gleevec/Imanitib，Sprycel(Dasatinib)，Tasigna/Nilotinib，Nexavar(Vandetanib)，Vatalanib(PTK787/ZK222584)(Wood et al.,Cancer Res.2000,60(8),2178-2189),Telatinib/BAY-57-9352,BMS-690514,BMS-540215,Axitinib/AG-013736,Motesanib/AMG706,Sutent/Sunitinib/SU-11248,ZD-6474(Hennequin et al.,92nd AACR Meeting,New Orleans,Mar.24-28,2001,abstract 3152),KRN-951(Taguchi et al.,95th AACR Meeting,Orlando,FIa,2004,abstract 2575),CP-547,632(Beebe et al.,Cancer Res. 2003,63,7301-7309),CP-673,451(Roberts et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract 3989), CHIR-258(Lee et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract 2130),MLN-518(Shen et al.,Blood,2003,102,11,abstract 476)。
另外一些實施例是，本發明的化合物可以結合組蛋白脫乙醯基酶抑制劑。這樣的試劑包括，但絕不限於，辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmann et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004,23,abstract 3024),LBH-589(Beck et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract 3025),MS-275(Ryan et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004,45,abstract 2452),FR-901228(Piekarz et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract 3028)和MGCDOI 03(US 6,897,220)。
另外一些實施例是，本發明的化合物可以結合其他抗癌劑如蛋白酶體抑制劑和m-TOR抑制劑。這些包括，但絕不限於，硼替佐米(Bortezomib)(Mackay et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,Abstract 3109)，和CCI-779(Wu et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract 3849)。本發明的化合物還可以結合其他抗癌劑如拓撲異構酶抑制劑，包括但絕不限於喜樹鹼。
那些附加治療劑可以與包含本發明的藥物化合物的組合物分開給藥，作為多給藥方案的一部分。或者，那些治療劑可以是單劑型的一部分，與本發明的化合物混合在一起形成單個組合物。如果給藥作為多給藥方案的一部分，兩個活性劑可以同時連續地或在一段時間內互相傳遞，從而得到目標試劑活性。
可以結合載體物質產生單劑型的化合物和附加治療劑的用量(那些包含一個附加治療劑的組合物像本發明所描述的)的改變取決於主治和特殊給藥模式。正常地，本發明的藥物組合物附加治療劑的量將不超過藥物組合物包含治療劑作為唯一的活性劑的正常給藥的量。另一方面，現公開的藥物組合物附加治療劑的量的範圍大約是現有組合物正常量 的50%-100%，包含的試劑作為唯一活性治療劑。在那些包含附加治療劑的藥物組合物中，附加治療劑將與本發明的化合物起協同作用。
本發明的化合物和組合物的用途
本發明的藥物組合物的特徵包括式(I)所示的化合物或本發明所列出的化合物，或它們的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物，溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥，以及藥學上可接受的載體，輔劑或賦形劑。本發明的化合物或包含本發明的化合物的藥物組合物可以有效用於製備藥物，其中所得到的藥物用於防護、處理或治療患者增殖性病症，並減輕其嚴重程度；其中，所得到的藥物還可用於防護、處理或治療動脈粥樣硬化或肺纖維化。上述藥物中化合物的量可以有效地可探測地抑制蛋白激酶如EGFR活性。本發明的化合物將應用於作為抗腫瘤藥物的治療或減小EGFR有害作用。
本發明的化合物將應用於，但絕不限於，使用本發明的化合物或藥物組合物的有效量對患者給藥來預防或治療患者增殖性疾病。這樣的疾病包括癌症，尤其是轉移癌，非小細胞肺癌及表皮癌。
本發明的化合物將應用於瘤的治療包括癌症和轉移癌，進一步包括但並不限於，癌症如表皮癌，膀胱癌，乳腺癌，結腸癌，腎癌，肝癌，肺癌(包括小細胞肺癌)，食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌，和皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系統造血腫瘤(包括白血病，急性淋巴囊腫性白血病，急性成淋巴細胞性白血病，B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤，何傑金(氏)淋巴瘤，非何傑金(氏)淋巴瘤，多毛細胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系統造血腫瘤(包括急慢性骨髓性粒細胞性白血病，骨髓增生異常綜合症，和前髓細胞白血病)；間充質細胞起源的腫瘤(包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤，和其他肉瘤，如軟組織和軟骨)；中樞末梢神經系統瘤(包括星形細胞瘤，成神經細胞瘤，神經膠質瘤，和神經鞘瘤)；和其他腫瘤(包括黑素瘤，精原細胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，xenoderoma pigmentosum，keratoctanthoma，甲狀腺濾泡瘤和卡波濟(氏)肉瘤)。
本發明的化合物還可用於治療眼科病症例如角膜移植排 斥，眼的新生血管形成，視網膜新生血管形成包括損傷或感染後的新生血管形成，糖尿病性視網膜病，晶狀體後纖維組織增生症，新生血管性青光眼，視網膜缺血，玻璃體出血等；潰瘍性疾病如胃潰瘍；病理學的但非惡性狀況如血管瘤，包括嬰兒血管內皮細胞瘤，鼻咽和無血管性骨壞死的血管纖維瘤；雌性生殖系統紊亂如子宮內膜異位。這些化合物同樣也用於治療水腫和脈管通透性過高的狀況。
本發明的化合物可以用於處理與糖尿病相關的情況如糖尿病性視網膜病和微血管病。本發明的化合物同樣用於癌症患者血流量減少的情況。本發明的化合物對患者腫瘤轉移減少也有有益效果。
本發明的化合物除了對人類治療有益以外，還可應用於獸醫治療寵物、引進品種的動物和農場的動物，包括哺乳動物，齧齒類動物等等。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。
在將複數形式應用於化合物，鹽等的情況下，其也意指單一的化合物，鹽等。
包含本發明的化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者附加治療劑(聯合治療)的給藥，其中附加治療劑選自：化學療法、抗增殖劑或抗炎劑，其中附加治療劑適用於所治療的疾病，且附加治療劑可以和本發明的化合物或藥物組合物聯合給藥，本發明的化合物或藥物組合物作為單個劑型，或分開的化合物或藥物組合物作為多劑型的一部分。附加治療劑可以與本發明的化合物同時給藥或不同時給藥。
本發明同樣包含對表達EGFR的細胞生長抑制的方法，此方法包括本發明的化合物或藥物組合物與細胞接觸，從而抑制細胞生長。能被抑制生長的細胞包括：表皮癌細胞，乳腺癌細胞，結腸直腸癌細胞，肺癌細胞，乳頭狀癌細胞，前列腺癌細胞，淋巴瘤細胞，結腸癌細胞，胰腺癌細胞，卵巢癌細胞，子宮頸癌細胞，中樞神經系統癌細胞，成骨肉瘤細胞，腎癌細胞，肝細胞癌細胞，膀胱癌細胞，胃癌細胞，頭或頸鱗癌細胞，黑色素瘤細胞和白血病細胞。
本發明提供了在生物標本內抑制EGFR激酶活性的方法， 此方法包括將本發明的化合物或藥物組合物與生物標本接觸。本發明所使用的術語“生物標本”是指活體外部的標本，包括但絕不限於，細胞培養或細胞提取；從哺乳動物或其提取物得到的活組織檢查物質；血液，唾液，尿液，糞便，精液，眼淚，或其他活組織液體物質及其提取物。抑制生物標本中激酶活性，特別是EGFR激酶活性，可用於所屬領域技術人員公知的多種用途。這樣的用途包括，但絕不限於，輸血法，器官移植，生物標本儲藏和生物鑑定。
本發明的化合物或藥物組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。根據本發明的方法，化合物和藥物組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度，特殊的因素，給藥方式，等等。化合物或藥物組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
本發明的化合物或其藥物組合物可以應用於可植入的內科裝置的包衣，如假體，人工瓣膜，人造血管，莖和導尿管。例如，脈管莖，已經被用於克服再狹窄(損傷後血管壁的再收縮)。然而，患者使用莖或其他可植入裝置將會有血塊形成或血小板啟動的風險。這些不利的作用可以通過使用包含本發明的化合物的藥學上可接受的組合物預塗漬裝置來阻止或減輕。
合適的包衣和可植入裝置的包衣的一般製備方法在文獻US 6,099,562；US 5,886,026；和US 5,304,121中有所描述，包衣是有代表性地生物相容的多聚體材料如水凝膠聚合體，聚甲基二矽醚，聚已酸內酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯，及其混合物。包衣可以任選地更進一步地被合適的包衣所覆蓋，如氟代二甲矽油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂類，或它們的組合，來表現藥物組合物控制釋放的特徵。本發明的另一方面包括使用本發明的化合物塗敷的可植入裝置。本發明的化合物也可以塗敷在可植入體內的醫療用具上，如珠狀物，或與聚合物或其他分子混合來提供“藥物儲藏所”，因此與藥物水溶液給藥方式比較，允許藥物釋放有更長的時 間期限。
一般合成過程
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDCl3,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)， t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1311A四元泵和G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：
化合物純化是通過Agilent 1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價的，其中UV檢測在210nm和254nm處，Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，4μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：
Me 甲基
Et 乙基
n-Pr 正丙基
HPLC 高效液相色譜
H2O 水
MeOH,CH3OH 甲醇
EtOH,ethanol 乙醇
HCOOH 甲酸
CH3CN,MeCN 乙腈
Fe 鐵
Pd/C 鈀碳
DCC 二環己基碳二亞胺
DIEA,DIPEA N,N-二異丙基乙胺
EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺
HATU 2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
Et3N,TEA,NEt3 三乙胺
NaH 氫化鈉
NaOH 氫氧化鈉
KOH 氫氧化鉀
HCl 氯化氫
H2SO4 硫酸
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
DMF N,N-二甲基甲醯胺
conc.HCl 濃鹽酸
g 克
mg 毫克
mmol 毫摩爾
h 小時
mL,ml 毫升
r.t,RT 室溫
Rt 保留時間
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
CHCl3 氯仿，三氯甲烷
DMSO 二甲基亞碸
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
DMAC 二甲基乙醯胺
合成方法1
化合物9可以通過合成方法1來製備得到，其中Ar，R，R1和L具有如本發明所述的含義，Hal1為Cl，Br和I，Hal2為Cl和Br，且Hal1和Hal2可以相同或不同。化合物1與化合物2在鹼(如氫化鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等)的存在下與化合物2發生取代反應得到化合物3，化合物3與還原劑反應(如鐵粉、Raney Ni或鈀/碳等)得到化合物4。化合物5在一定條件下(如在草醯氯、二氯亞碸、NBS或溴素等存在的條件下)發生取代反應得到化合物6。化合物4和化合物6在鹼(如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等)的作用下發生縮合反應得到化合物7。化合物7和化合物8在 鹼(如N,N-二異丙基乙胺、氫化鈉等)的存在下發生取代反應得到化合物9。
合成方法2
化合物16和化合物17可以通過合成方法2來製備得到，其中Ar，R，R1，R2和L具有如本發明所述的含義。化合物10按文獻J.Med.Chem.2009，52，6880-6888方法製備。化合物10在鹼(叔丁醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等)存在的條件下與化合物2發生取代反應得到化合物4。化合物4在縮合劑(DCC、EDCI、HATU等)存在的條件下與化合物11發生縮合反應得到化合物12。化合物8與化合物13在鹼1(三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶等)存在的條件下發生取代反應得到化合物14。化合物14在酸(鹽酸、硫酸、三氟乙酸等)存在的條件下脫保護得到化合物15。化合物12在鹼2(叔丁醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等)存在的條件下與化合物15發生霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons反應)得到順反異構體16和17。
合成方法3
化合物9可以通過合成方法3來製備得到，其中Ar，R，R1和L具有如本發明所述的含義，Ra為甲基或乙基，Hal2為Cl和Br。化合物18與化合物8在鹼(如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等)的存在下反應得到化合物19。化合物19在鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)的作用下水解生成化合物20。化合物20在一定條件下(如在草醯氯、二氯亞碸、NBS或溴素等的存在下)反應得到化合物21。化合物4和化合物21在鹼(如碳酸鉀、碳酸鈉等)的作用下發生縮合反應得到化合物9。
合成方法4
化合物4可以通過合成方法4來製備得到，其中Ar，R1和 L具有如本發明所述的含義。化合物22在一定條件下(如在三氯氧磷、二氯亞碸等存在的條件下)反應得到化合物23。化合物23與化合物24直接反應，或者在鹼(如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等)的作用下反應得到化合物25。化合物25與還原劑(如鐵粉、Raney Ni或鈀/碳等)反應得到化合物26。化合物26與化合物2在催化劑(如Pd(dppf)Cl2等)和鹼(如三乙胺等)的作用下發生偶聯反應得到化合物4。
下面的實施例可以對本發明做進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。
實施例 實施例1 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,29.8mmol)和甲醇鈉(2.80g,51.8mmol)溶解於甲醇(150mL)中，升溫至70℃反應4.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入冰水(500mL)中，析出黃色固體，過濾，濾餅真空乾燥，得到9.00g黃色固體，產率86.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：349.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：11.60(s,1H),9.55(s,1H),8.08(dd,J 1=6.6Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.58(s,1H),7.55(t,J=9.4Hz,1H),4.10(s,3H)。
合成步驟2：N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(9.00g,25.9mmol)溶於乙醇(100mL)中，25℃下加入還原鐵粉(14.5g，259.0mmol) 和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(50mL)打漿純化，過濾，濾餅經真空乾燥得到6.00g黃色固體，產率73.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：319.1[M+1]+。
合成步驟3：(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯
0℃下將草醯氯(4.19g,33.0mmol)緩慢滴入到含有4-溴巴豆酸(2.47g,15.0mmol)和DMF(0.05mL)的二氯甲烷(60mL)溶液中，0℃下攪拌反應3.0h。濃縮反應液，剩餘物保存在冰箱待用。
合成步驟4：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(4.00g,12.6mmol)和三乙胺(6.0mL,37.8mmol)溶解於無水四氫呋喃(80mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(2.74g,15.12mmol)，升溫至25℃反應2.0h。將反應液倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(30mL)打漿純化。過濾，濾餅經真空乾燥得到2.00g棕黃色固體，產率34.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：465.1[M+1]+。
合成步驟5：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,1.08mmol)和二異丙基乙胺(0.6mL,3.24mmol)溶解於二甲基乙醯胺(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.42g,3.24mmol)，25℃下繼續攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.30g棕黃色固體，產率54.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：514.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.60(s,1H),9.35(s,1H),8.90(s,1H),8.08(dd,J 1=6.6Hz,J 2 =2.4Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.58(s,1H),7.55(t,J=8.4Hz,1H),6.75-6.65(m,1H),6.63(d,J=16.2Hz,1H),4.10(s,3H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20(dd,J 1=7.8Hz,J 2=2.6Hz,2H),2.20(d,J=4.6Hz,4H)。
實施例2 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aS,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,1.08mmol)和二異丙基乙胺(0.6mL,3.24mmol)溶解於二甲基乙醯胺(10mL)中，25℃下加入(4aS,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.42g,3.24mmol)，25℃下繼續攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.35g棕黃色固體，產率63.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：514.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.30(s,1H),9.37(s,1H),8.91(s,1H),8.09(dd,J 1=6.6Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.59(s,1H),7.56(t,J=8.4Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.64(d,J=18.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),2.20-2.12(m,4H).。
實施例3 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,29.8mmol)和乙醇鈉(5.00g,73.5mmol)溶解在甲醇(150mL)中，升溫至70℃攪拌反應4.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入冰水(500mL)中，析出黃色固體，過濾，濾餅真空乾燥，得到9.20g黃色固體，產率85.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：363.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.02(s,1H),8.89(d,J=4.6Hz,1H),8.82(s,1H),7.84(dd,J 1=6.8Hz,J 2=2.6Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.44(s,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),4.31(q,J=6.8Hz,2H),1.56(t,J=7.2Hz,3H)。
合成步驟2：N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(9.00g,24.8mmol)溶解於乙醇(100mL)中，25℃下加入還原鐵粉(14.5g,259.0mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃攪拌反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(50mL)打漿純化，過濾，濾餅經乾燥得到7.00g黃色固體，產率84.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：333.1[M+1]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺(2.00g,6.01mmol)和三乙胺(3.0mL,18.9mmol)溶解於無水四氫呋喃(40mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(1.21g,6.61mmol)，升溫至25℃攪拌反應2.0h。將反應液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(30mL)打漿純化，得到1.00g棕黃色固體，產率33.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：479.1[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,1.04mmol)和二異丙基乙胺(0.6mL,3.24mmol)溶解於DMAC(10mL)中，下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.42g,3.24mmol)，25℃下攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=30/1)，得到0.26g棕黃色固體，產率47.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：528.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.02(s,1H),8.89(d,J=4.6Hz,1H),8.82(s,1H),7.84(dd,J 1=6.8Hz,J 2=2.6Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.44(s,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),6.72-6.68(m,1H),6.58(d,J=16.4Hz,1H),4.31(q,J=6.8Hz,2H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20(dd,J 1=7.8Hz,J 2=2.6Hz,2H),2.26-2.12(m,4H),1.56(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例4 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(4aS,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,1.04mmol)和二異丙基乙胺(0.6mL,3.24mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入(4aS,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.42g,3.24mmol)，25℃下攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃 縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.20g棕黃色固體，產率36.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：528.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.05(s,1H),8.89(d,J=4.6Hz,1H),8.82(s,1H),7.84(dd,J 1=6.8Hz,J 2=2.6Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.44(s,1H),7.11(t,J=8.8Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.64(d,J=14.8Hz,1H),4.24(q,J=6.8Hz,2H),3.68(t,J=6.2Hz,4H),3.36(t,J=4.6Hz,2H),3.20(d,J=2.8Hz,2H),2.21-2.09(m,4H),1.56(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例5 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,30.0mmol)溶解在無水DMF(70mL)中，加入三甲基矽醇鉀(9.00g，60.0mmol)，25℃下攪拌反應1.0h後，加入(S)-四氫呋喃-3-醇(5.00g,45.0mmol)，25℃下繼續攪拌反應12.0h。將反應液倒入冰水(400mL)中，析出棕紅色固體，過濾，濾餅真空乾燥，得到6.00g棕紅色固體，產率50.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：405.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.04(s,1H),8.89(d,J=4.6Hz,1H),8.62(s,1H),7.86(dd,J 1=8.2Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.11(t,J=8.2Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.64(d,J=16.8Hz,1H),4.12-4.02(m,4H),4.00-3.89(m,1H), 3.76-3.64(m,6H)。
合成步驟2：(S)-N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺
將((S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(5.00g,12.4mmol)溶於乙醇(150mL)中，25℃下加入還原鐵粉(13.8g,248.0mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃攪拌反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙酸乙酯(60mL)打漿純化，得到3.50g黃色固體，產率75.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：375.2[M+1]+。
合成步驟3：(S,E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將(S)-N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(2.00g,5.34mmo)和三乙胺(2.3mL,16.02mmol)溶解在無水四氫呋喃(40mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(1.08g,5.87mmol)，升溫至25℃反應2.0h。將反應液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(30mL)打漿純化，得到1.00g棕黃色固體，產率35.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：521.1[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(S,E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯(0.50g,0.96mmol)和二異丙基乙胺(0.51mL,2.88mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.25g,1.92mmol)，25℃下攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.17g棕黃色固體，產率30.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：570.2[M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ：9.06(s,1H),8.92(d,J=4.4Hz,1H),8.69(s,1H),7.86(dd,J 1=6.4Hz,J 2=2.8Hz,1H),7.68-7.59(m,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),6.77-6.69(m,1H),6.34(d,J=16.2Hz,1H),4.12-4.02(m,4H),4.01-3.89(m,1H),3.76-3.64(m,6H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20(dd,J 1=7.8Hz,J 2=2.6Hz,2H),2.26-2.12(m,4H)。
實施例6 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
0℃下，將60%的氫化鈉(2.40g,60.0mmol)加入到乙二醇一甲醚(80mL)中，升溫至30℃，加入N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,30.0mmol)，保持此溫度反應7.0h。將反應液倒入冰水(200mL)中，析出黃色固體，過濾，水洗濾餅，真空乾燥，得到8.20g黃色固體，產率70.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：393.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.30(brs,1H),9.08(s,1H),8.40(s,1H),7.45-7.37(m,3H),7.20(t,J=8.4Hz,1H),4.38-4.29(m,2H),3.69-3.55(m,2H),3.28(s,3H)。
合成步驟2：N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,12.8mmol)溶解在乙醇(150mL)中，25℃下加入還原鐵粉(14.34g,256.0mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃攪拌反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙酸乙酯(90mL)打漿純化，得到4.00g黃色固體，產率86.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：363.1[M+1]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(2.00g,5.53mmol)和三乙胺(2.4mL,16.59mmol)溶解在無水四氫呋喃(40mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(0.79g,6.09mmol)，升溫至25攪拌反應2.0h。將反應液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(70mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(20mL)打漿純化，得到1.20g棕黃色固體，產率42.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：509.1[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,0.98mmol)和二異丙基乙胺(0.55mL,2.94mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.26g,1.96mmol)，25℃下攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.15g棕黃色固體，產率27.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：558.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.30(brs,1H),9.08(s,1H),8.40(s,1H),7.45-7.37(m,3H),7.20(t,J=8.4Hz,1H),6.67-6.59(m,1H),6.32(d,J=18.2Hz,1H),4.38-4.29(m,2H),3.79-3.55(m,6H),3.28(s,3H),3.26-3.21(m,4H),3.20(dd,J 1=7.8Hz,J 2=2.6Hz,2H),3.12-3.06(m,2H)。
實施例7 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-胺
0℃下，將60%的氫化鈉(0.50g,2.50mmol)分批加入到三氟乙醇(80mL)中，升溫至30℃，加入N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,15.0mmol)，保持此溫度反應7.0h。將反應液倒入冰水(200mL)中，析出黃色固體，過濾，水洗濾餅，真空乾燥，得到3.70g黃色固體，產率59.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：417.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.06(s,1H),8.91(d,J=6.2Hz,1H),8.85(s,1H),7.86(dd,J 1=6.2Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.34(s,1H),7.09(t,J=8.2Hz,1H),4.46-4.41(m,2H)。
合成步驟2：N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-胺(3.00g,7.20mmol)溶解在乙醇(150mL)中，25℃下加入還原鐵粉(8.10g,143.9mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃攪拌反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙酸乙酯(90mL)打漿純化，得到2.50g黃色固體，產率89.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：387.1[M+1]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(2.00g,5.18mmol)和三乙胺(2.25mL,15.54mmol)溶解在無水四氫呋喃(40mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(1.04g,5.69mmol)，升溫至25℃反應2.0h。將反應液倒入水(100mL)中，二氯甲 烷萃取(70mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(40mL)打漿純化，得到1.30g棕黃色固體，產率47.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：533.0[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,0.93mmol)和二異丙基乙胺(0.5mL,2.82mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.24g,1.86mmol)，25℃下攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.17g棕黃色固體，產率30.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：582.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.02(s,1H),8.89(d,J=6.4Hz,1H),8.87(s,1H),7.82(dd,J 1=8.2Hz,J 2=4.6Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.37(s,1H),7.11(t,J=8.4Hz,1H),6.68-6.59(m,1H),6.34(d,J=16.8Hz,1H),4.46-4.41(m,2H),3.72(t,J=6.4Hz,4H),3.36(t,J=4.8Hz,2H),3.26(dd,J 1=8.2Hz,J 2=2.4Hz,2H),2.21-2.18(m,4H)。
實施例8 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,30.0mmol)溶解在無水DMF(70mL)中，25℃下加入三甲基矽醇鉀(9.00g,60.0mmol)，攪拌反應1.0h後，加入(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醇(4.50g,45.0mmol)，25℃下繼續攪拌反應12.0h。將反應液倒入冰水(400mL)中，析出棕紅色固體，過濾，濾餅真空乾燥，得到6.50g棕紅色固體，產率52.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：419.1[M+1]+。
合成步驟2：N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,11.99mmol)溶解在乙醇(150mL)中，25℃下加入還原鐵粉(13.4g,239.8mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙酸乙酯(70mL)打漿純化，得到3.90g黃色固體，產率84.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：389.1[M+1]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-4,6-二胺(2.00g,5.18mmol)和三乙胺(2.25mL,15.54mmol)溶解在無水四氫呋喃(40mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(1.04g,5.69mmol)，升溫至25℃反應2.0h。將反應液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(70mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(20mL)打漿純化，得到1.20g棕黃色固體，產率43.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：535.0[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,0.93mmol)和二異丙基乙 胺(0.50mL,2.82mmol)溶解在DMAC(15mL)中，加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.24g,1.86mmol)，25℃下攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.15g棕黃色固體，產率27.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：584.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.30(s,1H),8.89(s,1H),8.76(s,1H),7.67(dd,J 1=6.2Hz,J 2=2.8Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),7.48(s,1H),7.45(t,J=8.6Hz,1H),6.77-6.69(m,1H),6.65(d,J=16.8Hz,1H),4.39-4.32(m,4H),3.82(s,2H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20(dd,J 1=7.8Hz,J 2=2.6Hz,2H),2.23-2.12(m,4H),1.04(s,3H)。
實施例9 (Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷醯二乙酯
將2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸(4.10g,18.84mmol)，HATU(7.20g,18.84mmol)和N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(5.00g,15.7mmol)溶解在DMF(60mL)中，25℃下攪拌反應2.0h。加入冰水(10mL)淬滅反應後，將反應液倒入水(200mL)中，析出黃色固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)打漿純化，得到3.50g黃色固體，產率43.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：515.1[M+1]+。
合成步驟2：(4aR,7aS)-6-(2,2-二乙氧基乙基)六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯
將(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(10.0g,77.36mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(18.0mL,116.0mmol)和二異丙基乙胺(27.1mL,154.7mmol)溶解在DMF(100mL)中，加熱至80℃反應8.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(200mL)中，水層用二氯甲烷萃取(60mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離純化(DCM/MeOH(v/v)=35/1)得到7.00g棕色油狀物，產率37.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：246.2[M+1]+。
合成步驟3：2-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醛
將(4aR,7aS)-6-(2,2-二乙氧基乙基)六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(3.00g,12.2mmol)溶解在濃鹽酸(10mL)中，加熱至80℃反應5.0h。冷卻至25℃，濃縮反應液，剩餘物倒入飽和碳酸鈉溶液(70mL)中，水層用二氯甲烷萃取(50mL×5)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，未經進一步純化得到2.00g棕色油狀物，產率95.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：172.2[M+1]+。
合成步驟4：(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷醯二乙酯(0.50g,0.97mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-65℃，加入60%的氫化鈉(0.06g,1.46mmol)，保持此溫度反應1.0h。加入2-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醛(0.50g,2.90mmol)，升溫至25℃繼續反應7.0h。加入冰水(5mL)淬滅反應，濃縮反應液，將剩餘物倒入水(30mL)中，水層用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離純化(DCM/MeOH(v/v)=25/1)得到0.07g棕色固體， 為順反異構體混合物。
採用製備色譜儀對得到的順反異構體混合物進行分離，得(Z)-型異構體10mg，產率1.94%；得(E)-型異構體20mg，產率3.87%。
(Z)-型異構體：MS(ESI,pos.ion)m/z：532.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.02(s,1H),8.92(d,J=4.4Hz,1H),8.70(s,1H),7.88(dd,J 1=6.2Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.39(s,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),6.28(dt,J 1=38.8Hz,J 2=6.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20(dd,J 1=7.8Hz,J 2=2.6Hz,2H),2.25(d,J=4.6Hz,4H)。
(E)-型異構體：MS(ESI,pos.ion)m/z：532.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.03(s,1H),8.90(d,J=4.4Hz,1H),8.72(s.1H),7.86(dd,J 1=6.2Hz,J 2=2.6Hz,1H),7.65-7.54(m,1H),7.41(s,1H),7.07(t,J=8.6Hz,1H),6.25(dt,J 1=24.8Hz,J 2=4.2Hz,1H),4.08(s,3H),3.69(t,J=6.4Hz,4H),3.30(t,J=4.1Hz,2H),3.28(dd,J 1=7.8Hz,J 2=2.6Hz,2H),2.29(d,J=4.6Hz,4H)。
實施例10 (Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷醯二乙酯
將(S)-N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉 -4,6-二胺(3.00g,8.02mmol)、HATU(6.10g,16.04mmol)、2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸(2.58g,12.03mmol)和二異丙基乙胺(3.2mL,16.84mmol)溶解在無水DMF(60mL)中，25℃下攪拌反應7.0h。將反應液倒入水(70mL)中，水層用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離純化(DCM/MeOH(v/v)=30/1)，得到1.50g棕色固體，產率33.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：571.1[M+1]+。
合成步驟2：(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷醯二乙酯(0.50g,0.88mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-65℃，加入60%的氫化鈉(0.06g,1.46mmol)，保持此溫度反應1.0h。加入2-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醛(0.50g,2.90mmol)，升溫至25℃繼續反應7.0h。加入冰水(5mL)淬滅反應，濃縮反應液，將剩餘物倒入水(30mL)中，水層用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離純化(DCM/MeOH(v/v)=25/1)，得到0.05g棕色固體，為順反異構體的混合物。
採用製備色譜儀對得到的順反異構體的混合物進行分離，得(Z)-型異構體0.015g，產率2.91%；得(E)-型異構體0.035g，產率6.80%。
(Z)-型異構體：MS(ESI,pos.ion)m/z：588.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.06(s,1H),8.92(d,J=4.4Hz,1H),8.69(s,1H),7.86(dd,J 1=6.4Hz,J 2=2.8Hz,1H),7.68-7.59(m,1H),7.32(s,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),6.38(dt,J 1=38.4Hz,J 2=6.8Hz,1H),5.02(s,2H),4.12-4.02(m,4H),4.02-3.89(m,1H),3.76-3.64(m,6H),3.29(dd,J 1=6.2Hz,J 2=2.8Hz,2H),2.45-2.35(m,4H)。
(E)-型異構體：MS(ESI,pos.ion)m/z：588.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.02(s,1H),8.92(d,J=4.4Hz,1H),8.71(s.1H),7.84(dd,J 1=6.4Hz,J 2=2.8Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.35(s,1H),7.04(t,J=8.8Hz,1H),6.41(dt,J 1=21.6Hz,J 2=6.2Hz,1H),5.02(s,2H),4.22-4.12(m,4H),4.01-3.86(m,1H),3.79-3.66(m,6H),3.31(dd,J 1=6.2Hz,J 2=2.8Hz,2H),2.41-2.29(m,4H)。
實施例11 (Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷醯二乙酯
將N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺(3.00g,9.06mmol)、HATU(6.89g,18.12mmol)、2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸(3.88g,18.12mmol)和二異丙基乙胺(4.8mL,27.18mmol)溶解在無水DMF(60mL)中，25℃下攪拌反應8.0h。將反應液倒入水(70mL)中，水層用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離純化(DCM/MeOH(v/v)=30/1)，得到1.60g棕色固體，產率32.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：529.1[M+1]+。
合成步驟2：(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四 氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷醯二乙酯(0.50g,0.94mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-65℃，加入60%的氫化鈉(0.045g,1.14mmol)，保持此溫度反應1.0h；加入2-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醛(0.32g,1.89mmol)，升溫至25℃反應7.0h。加入冰水(5mL)淬滅反應，濃縮反應液，將剩餘物倒入水(30mL)中，水層用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離純化(DCM/MeOH(v/v)=25/1)，得到0.07g棕色固體，為順反異構的混合物。
採用製備色譜儀對得到的順反異構體的混合物進行分離，得(Z)-型異構體0.02g，產率3.87%；得(E)-型異構體0.03g，產率5.81%。
(Z)-型異構體：MS(ESI,pos.ion)m/z：546.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.00(s,1H),8.92(d,J=4.6Hz,1H),8.80(s,1H),7.82(dd,J 1=6.8Hz,J 2=2.6Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.44(s,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),6.21(dt,J 1=34.8Hz,J 2=6.2Hz,1H),4.31(q,J=6.8Hz,2H),3.66(t,J=6.2Hz,4H),3.36(t,J=4.2Hz,2H),3.28(dd,J 1=7.6Hz,J 2=2.4Hz,2H),2.29(d,J=4.6Hz,4H),1.56(t,J=7.2Hz,3H)。
(E)-型異構體：MS(ESI,pos.ion)m/z：546.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.12(s,1H),8.91(d,J=4.8Hz,1H),8.81(s,1H),7.84(dd,J 1=6.2Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.47(s,1H),7.11(t,J=8.2Hz,1H),6.23-6.19(m,1H),4.35(q,J=6.8Hz,2H),3.66(t,J=6.2Hz,4H),3.36(t,J=4.2Hz,2H),3.24(dd,J 1=7.6Hz,J 2=2.8Hz,2H),2.21(d,J=4.6Hz,4H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例12 (Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷醯二乙酯
將N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(3.00g,8.28mmol)、HATU(6.30g,16.56mmol)、2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸(3.60g,16.56mmol)和二異丙基乙胺(4.6mL,24.84mmol)溶解在無水DMF(60mL)中，30℃下攪拌反應8.0h。將反應液倒入水(70mL)中，水層用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離純化(DCM/MeOH(v/v)=30/1)，得到2.00g棕色固體，產率43.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：559.1[M+1]+。
合成步驟2：(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)磷醯二乙酯(0.50g,0.89mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-65℃，加入60%的氫化鈉(0.044g,1.07mmol)，保持此溫度反應1.0h；加入2-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醛(0.32g,1.89mmol)，升溫至25℃繼續反應7.0h。加入冰水(5mL)淬滅反應，濃縮反應液，將剩餘物倒入水(30mL)中，水層用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離純化(DCM/MeOH(v/v)=25/1)，得到0.07g棕色固體，為順反異構體的混合物。
採用製備色譜儀對得到的順反異構體的混合物進行分離，得(Z)-型異構體0.03g，產率5.82%；得(E)-型異構體0.03g，產率5.82%。
(Z)-型異構體：MS(ESI,pos.ion)m/z：576.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.30(brs,1H),9.08(s,1H),8.40(s,1H),7.45-7.37(m,3H),7.20(t,J=8.2Hz,1H),6.25(dt,J 1=34.2Hz,J 2=6.2Hz,1H),4.12(s,3H),3.71-3.66(m,2H),3.56(t,J=6.2Hz,4H),3.36(t,J=4.2Hz,2H),3.28(m,4H),2.29(d,J=4.6Hz,4H)。
(E)-型異構體：MS(ESI,pos.ion)m/z：576.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.31(brs,1H),9.10(s,1H),8.50(s,1H),7.50-7.41(m,3H),7.20(t,J=8.6Hz,1H),6.23-6.20(m,1H),4.08(s,3H),3.72-3.67(m,2H),3.66(t,J=6.2Hz,4H),3.36(t,J=4.2Hz,2H),3.30-3.26(m,4H),2.29(d,J=4.6Hz,4H)。
實施例13 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(八氫-1H-環戊烷並[e][1,4]氧氮雜卓-1-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.56g,1.20mmol)和八氫-1H-環戊烷並[e][1,4]氧氮雜卓(0.25g,1.77mmol)溶解於DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，25℃下攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.24g白色固體，產率38%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：526.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.21(s,1H),8.52(s,1H),8.14(s,1H),7.56(d,J=0.8Hz,1H),7.34(d,J=14.2Hz,1H),7.30(d,J=12.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.55-6.45(m,1H),6.32(d,J=12.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.52(d,J=6.8Hz,2H),3.47-3.39(m, 4H),3.01(s,2H),2.61-2.32(m,4H),2.05-1.79(m,4H)。
實施例14 E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(六氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.56g,1.20mmol)和八氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(0.28g,1.80mmol)溶解於DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，25℃下攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=30/1)，得到0.29g白色固體，產率44.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：542.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.30(s,1H),9.37(s,1H),8.91(s,1H),8.09(dd,J 1=6.6Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.59(s,1H),7.56(t,J=8.4Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.64(d,J=18.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.03(d,J=4.6Hz,2H),2.84-2.59(m,6H),1.90-1.21(m,8H)。
實施例15 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(八氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-4(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.56g,1.20mmol)和八氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪(0.25g,1.77mmol)溶解在DMAC(10mL)溶劑中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)， 25℃下繼續攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離純化(CH2Cl2/MeOH(v/v)=30/1)，得到0.24g白色固體，產率38.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：526.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.28(s,1H),9.27(s,1H),8.89(s,1H),8.19(dd,J 1=6.6Hz,J 2=2.8Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.50(s,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),6.70-6.66(m,1H),6.64(d,J=18.4Hz,1H),4.08(s,3H),3.12(d,J=4.6Hz,2H),2.91-2.64(m,6H),2.09-1.21(m,8H)。
實施例16 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(六氫環戊並[b][1,4]噻嗪-4(4aH)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.56g,1.20mmol)和八氫環戊烷並[b][1,4]噻嗪(0.26g,1.82mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加熱至45℃反應7.0h。冷至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷(40mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=30/1)，得到0.29g白色固體，產率45.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：528.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.22(s,1H),8.80(d,J=4.2Hz,1H),8.76(s,1H),7.80(dd,J 1=6.2Hz,J 2=2.2Hz,1H),7.66-7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.10(t,J=8.4Hz,1H),6.62-6.59(m,1H),6.28(d,J=12.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.01(d,J=1.6Hz,2H),2.91-2.49(m,6H),1.97-1.45(m,6H)。
實施例17 (E)-4-(2-氮雜二環[4,2,0]辛烷-2-基)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.56g,1.20mmol)和2-氮雜二環[4.2.0]辛烷(0.20g,1.80mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加熱至45℃攪拌反應7.0h。冷至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=30/1)，得到0.25g白色固體，產率42.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：496.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.12(s,1H),8.62(s,1H),8.19(d,J=28.6Hz,2H),7.78(s,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),6.66-6.60(m,1H),6.22(d,J=12.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.08-3.02(m,3H),2.51(t,J=2.4Hz,2H),2.18-1.90(m,5H),1.59-1.34(m,4H)。
實施例18 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.56g,1.20mmol)和六氫-1H-呋喃並[3.4-c]吡咯(0.20g,1.77mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加熱至45℃攪拌反應7.0h。冷至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩 餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=30/1)，得到0.16g白色固體，產率26.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：498.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.91(s,1H),9.45(s,1H),8.92(s,1H),8.12(dd,J 1=6.8Hz,J 2=2.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.57(t,J=8.4Hz,1H),6.77-6.67(m,1H),6.59(d,J=12.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.78(t,J=6.2Hz,2H),3.64-3.55(m,4H),2.34-2.01(m,6H)。
實施例19 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(四氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4(5H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.56g,1.20mmol)和六氫-2H-呋喃並[3.2-b]吡咯(0.20g,1.77mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加熱至45℃攪拌反應7.0h。冷至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷(40mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=30/1)，得到0.14g白色固體，產率23.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：498.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.60(s,1H),9.35(s,1H),8.90(s,1H),8.08(dd,J 1=6.6Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.58(s,1H),7.55(t,J=8.4Hz,1H),6.75-6.65(m,1H),6.63(d,J=16.2Hz,1H),4.01-3.89(m,5H),3.84(t,J=4.8Hz,1H),3.03(d,J=1.8Hz,2H),2.57-2.20(m,3H),2.04-1.52(m,4H)。
實施例20 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-D 3 )-喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(甲氧基-D3)-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,29.8mmol)和三甲基矽醇鉀(7.00g,54.0mmol)溶解在四氫呋喃(150mL)中，25℃下加入氘代甲醇(2.00g,55.4mmol)，升溫至50℃攪拌反應4.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入冰水(500mL)中，析出黃色固體，過濾，濾餅真空乾燥，得到7.00g黃色固體，產率67.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：352.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.90(s,1H),9.57(s,1H),8.90(s,1H),8.08(dd,J 1=6.8Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.58(s,1H),7.55(t,J=9.4Hz,1H)。
合成步驟2：N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(甲氧基-D3)喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(甲氧基-D3)-6-硝基喹唑啉-4-胺(9.00g,25.9mmol)溶解在乙醇(100mL)中，25℃下加入還原鐵粉(14.5g，259.0mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(60mL)打漿純化，過濾，真空乾燥得到5.00g黃色固體，產率60.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：322.2[M+1]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-D3)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4 -(3-氯-4-氟苯基)-7-(甲氧基-D3)喹唑啉-4,6-二胺(4.00g,12.6mmol)和三乙胺(6.0mL,37.8mmol)溶解在無水四氫呋喃(70mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(2.74g,15.1mmol)，升溫至25℃反應2.0h。將反應液倒入水(100mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(30mL)打漿純化，過濾，濾餅真空乾燥，得到2.20g棕黃色固體，收率： 37.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：468.1[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-D3)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-D3)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,1.06mmol)和二異丙基乙胺(0.6mL,3.24mmol)溶解在二甲基乙醯胺(10mL)中，加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.42g,3.24mmol)，25℃下攪拌反應5.0h。將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.15g棕黃色固體，產率27.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：517.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.90(s,1H),9.45(s,1H),8.92(s,1H),8.12(dd,J 1=6.8Hz,J 2=2.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.57(t,J=8.4Hz,1H),6.77-6.67(m,1H),6.59(d,J=16.2Hz,1H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20(dd,J 1=7.8Hz,J 2=2.6Hz,2H),2.26(d,J=4.6Hz,4H)。
實施例21 (E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：4-氯-6-硝基喹唑啉
將4-羥基-6-硝基喹唑啉(9.00g,47.1mmol)和三乙胺(9.53g,94.2mmol)溶解在甲苯(200mL)中，25℃下加入三氯氧磷(5.2mL,56.8mmol)，升溫至80℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，將甲苯(100mL)加入至反應液中，靜置分層，有機相用冰水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。 過濾，濃縮，得到7.00g黃色固體，產率64.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.78(s,1H),8.54(d,J=6.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.87(d,J=12.4Hz,1H)。
合成步驟2：N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-6-硝基喹唑啉(7.50g,35.78mmol)和3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺(9.00g,35.78mmol)溶解在異丙醇(150mL)中，升溫至80℃攪拌反應3.0h。冷卻至20℃，析出黃色固體，過濾，濾餅用異丙醇(20mL)洗滌，乾燥，得到8.50g黃色固體，產率59.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：425.8[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.30(brs,1H),9.54-9.48(m,1H),8.45-8.41(m,1H),8.31-8.25(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.35-7.26(m,1H),7.05-6.96(m,1H),6.90-6.80(m,2H),7.74-7.60(m,2H),4.84(s,2H)。
合成步驟3：N 4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(6.20g,15.0mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入還原鐵粉(17.0g,304mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃攪拌反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(50mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到5.00g黃色固體，產率86.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：395.8[M+1]+。
合成步驟4：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺(0.90g,2.00mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(0.30g,2.00mmol)，升溫至25℃攪拌反應2.0h。將反應液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(7mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到0.70g棕黃色固體，產率60.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：542.8[M+1]+。
合成步驟5：(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6- 基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.90g,1.10mmol)和二異丙基乙胺(0.70g,3.10mmol)溶解在二甲基乙醯胺(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.50g,2.00mmol)，升溫至45℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.09g棕黃色固體，產率9.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：590.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.40(brs,1H),9.80(s,1H),8.79(s,1H),8.55(s,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.68(dd,J=2.4,8.8HZ,1H),7.51-7.44(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.86-6.79(m,1H),6.37(d,J=15.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.03(t,J=4.0Hz,2H),3.75-3.68(m,2H),3.52-3.44(m,3H),2.86(dd,J=6.0,9.6Hz,2H),2.77(dd,J=9.6,4.0Hz,2H)。
實施例22 (E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-6-硝基喹唑啉(7.50g,35.78mmol)和3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(8.79g,35.78mmol)溶解在異丙醇(150mL)中，升溫至80℃攪拌反應3.0h。冷卻至20℃，析出黃色固體，過濾，濾餅用異丙醇(20mL)洗滌，乾燥，得到9.70g黃色固體，產率66.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：408.2[M+1]+。
合成步驟2：N 4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)6-硝基喹唑啉-4-胺(6.20g,15.2mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入還原鐵粉(17.0g,304mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(50mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到5.00g黃色固體，產率87.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：378.8[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.82(d,J=2.4Hz,1H),8.97(d,J=4.6Hz,1H),8.75(d,J=6.8Hz,1H),8.14(d,J=12.4Hz,1H),7.93(d,J=4.6Hz,1H),7.70(dd,J 1=2.6Hz,J 2=12.4Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.36-7.29(m,3H),7.18(t,J=6.8Hz,1H),5.29(s,2H)。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺(0.90g,2.40mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(0.30g,2.00mmol)，升溫至25℃反應2.0h。將反應液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(7mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到0.50g棕黃色固體，收率：40.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：524.2[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR，7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,1.30mmol)和二異丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.50g,2.00mmol)，升溫至45℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.08g棕黃色固體，產率10.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：573.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.67(s,1H),9.52(s,1H),8.89(s,1H),8.60(d,J=1.2Hz,1H),8.48(s,1H),7.98(d,J=4.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J=4.8Hz,1H),7.60(d,J=4.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(s,1H),7.24(s,1H),6.80(d,J=9.6Hz,1H),6.59(d,J=9.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.02(s,5H),3.71(s,2H),3.48(d,J=2.8Hz,2H),2.86(s,J=4.6Hz,2H),2.76(s,2H)。
實施例23 (E)-N-(4-((3-氯-4(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下將4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(20.0g,88.1mmol)和3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(20.7g,88.1mmol)溶解在異丙醇(300mL)中，升溫至70℃攪拌反應2.0h，有大量黃色固體析出，將反應液冷卻至25℃，過濾，乾燥，得到30.0g黃色固體，產率80.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：426.8[M+1]+。
合成步驟2：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下將N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(20.0g,46.9mmol)溶解在無水甲醇(300mL)中，加入甲醇鈉(14.6g,269.5mmol)，升溫至70℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(2000mL)中，析出大量固體，過濾，真空乾燥，得到17.0g黃色固體，產率82.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：438.8[M+1]+。
合成步驟3：N 4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,22.8mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入還原鐵粉(17.0g,304mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(50mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到5.00g黃色固體，產率54.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：408.8[M+1]+。
合成步驟4：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.40mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(0.30g,2.00mmol)，升溫至25℃反應2.0h。將反應液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(7mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到0.70g棕黃色固體，收率：51.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：554.2[M+1]+.
合成步驟5：(E)-N-(4-((3-氯-4(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,0.90mmol)和二異丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.50g,2.00mmol)，升溫至45℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物柱色譜分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.08g棕黃色固體，產率14.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：603.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.57(s,1H),9.54(s,1H),8.86(s,1H),8.85-8.80(m,1H),8.62(d,J=1.2Hz,1H),8.58(s,1H),7.92(d,J=4.0Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.71-7.60(m,2H),7.38-7.35(m,1H),7.24(s,1H),7.20(s,1H),6.58(d,J= 12.0Hz,1H),5.30(s,2H),3.78(s,3H),3.68(t,J=6.2Hz,4H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20(dd,J 1=7.8Hz,J 2=2.6Hz,2H),2.26(d,J=4.6Hz,4H)。
實施例24 (E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下將N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(20.0g,46.9mmol)溶解在無水乙醇(300mL)中，加入乙醇鈉(14.6g,214.7mmol)，升溫至70℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(2000mL)中，析出大量固體，過濾，真空乾燥，得到18.0g黃色固體，產率84.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：452.8[M+1]+。
合成步驟2：N 4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,22.1mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入還原鐵粉(17.0g,304mmol)和濃鹽酸(4mL)，升溫至90℃反應5.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(50mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到5.20g黃色固體，產率55.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：422.8[M+1]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6- 二胺(3.00g,7.11mmol)和三乙胺(1.80g,15.0mmol)溶解在無水四氫呋喃(25mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(0.90g,6.00mmol)，升溫至25℃反應2.0h。將反應液倒入水(90mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉(15g)乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(17mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到2.55g棕黃色固體，產率63.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：568.1[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,0.88mmol)和二異丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.50g,2.00mmol)，升溫至45℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.10g棕黃色固體，產率18.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：617.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.51(s,1H),9.50(s,1H),8.86(s,1H),8.62(d,J=1.2Hz,1H),8.58(s,1H),7.90(d,J=4.0Hz,1H),7.81-7.78(m,1H),7.76-7.67(m,1H),7.66(d,J=4.2Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.28(s,1H),7.20(s,1H),6.87-6.79(m,1H),6.60(d,J=12.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.09(q,J=4.2Hz,2H),3.69(t,J=6.2Hz,4H),3.27(t,J=4.4Hz,2H),3.25(dd,J 1=8.6Hz,J 2=2.4Hz,2H),2.26(d,J=4.6Hz,4H),1.32(t,J=1.8Hz,3H)。
實施例25 (E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：(S)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-硝基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
25℃下將N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(20.0g,46.9mmol)溶解在DMF(300mL)中，加入三甲基矽醇鉀(18.2g,140.7mmol)和(S)-四氫呋喃-3-醇(6.86g,78.0mmol)，升溫至50℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(2000mL)中，析出大量固體，過濾，真空乾燥，得到19.0g黃色固體，產率81.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：494.1[M+1]+。
合成步驟2：(S)-N 4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺
將(S)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-硝基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(10.0g,20.2mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入還原鐵粉(17.0g,304mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃反應5.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(70mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到6.1g黃色固體，產率65.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：464.2[M+1]+。
合成步驟3：(S,E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將(S)-N 4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.15mmol)加入到THF(15mL)中，冷卻至0℃，加入三乙胺(0.28g,2.69mmol)和(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(0.33g,1.79mmol)，0℃下攪拌反應1.0h。將反應液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷 萃取(50mL×3)，有機層用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=40/1)得到0.14g黃色固體，產率10.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：610.1[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(S,E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.14g,0.22mmol)溶解在DMAC(2mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.40g,0.34mmol)和DIPEA(0.089g,0.689mmol)，升溫至45℃攪拌反應12.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(50mL)中，用DCM(50mL×3)萃取，飽和食鹽水(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.13g黃色固體，產率87.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：659.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.69(s,1H),9.45(s,1H),8.92(s,1H),8.61(d,J=4.6Hz,1H),8.48(s,1H),7.99(s,1H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.31-7.18(m,2H),6.81(d,J=15.4Hz,1H),6.58(d,J=14.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.02(d,J=8.6Hz,2H),3.85-3.65(m,3H),3.53-3.43(m,2H),2.80(d,J=7.4Hz,3H),2.35(dd,J 1=13.2Hz,J 2=6.4Hz,2H),2.17(s,2H),2.01(d,J=7.6Hz,2H),1.24(s,4H)。
實施例26 (E)-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-6-硝基喹唑啉(8.00g,38.28mmol)和1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺(9.22g,38.28mmol)溶解在異丙醇(150mL)中，升溫至80℃攪拌反應3.0h。冷卻至20℃，析出黃色固體，過濾，濾餅用異丙醇(20mL)洗滌，乾燥，得到10.0g黃色固體，產率63.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：415.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：11.34(s,1H),8.64(s,2H),8.36(s,1H),8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.14-7.06(m,2H),5.73(s,2H)。
合成步驟2：N 4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4,6-二胺
將N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(7.20g,17.4mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入還原鐵粉(17.0g,304mmol)和濃鹽酸(3mL)，升溫至90℃反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(50mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到6.00g黃色固體，產率89.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：385.4[M+1]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4,6-二胺(0.90g,2.30mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(0.35g,2.30mmol)，升溫至25℃反應2.0h。將反應液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷 (7mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到0.75g棕黃色固體，產率61.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：531.3[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.90g,1.69mmol)和二異丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.55g,2.20mmol)，升溫至45℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.10g棕黃色固體，產率10.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：580.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.34(s,1H),8.70(s,1H),8.46(s,2H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J=1.6Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.60(d,J=12.0Hz,1H),5.75(s,2H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),2.27-2.20(m,4H)。
實施例27 (E)-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-丁-2-烯醯胺
合成步驟1：7-氟-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(8.00g,35.15mmol)和1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺(9.22g,38.28mmol)溶解在異丙醇(150mL)中，升溫至80℃攪拌反應3.0h，冷卻至20℃，析出黃色固體，過濾，濾餅用異丙 醇(20mL)洗滌，乾燥，得到12.0g黃色固體，產率78.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：433.3[M+1]+。
合成步驟2：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下將7-氟-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,23.45mmol)溶解在無水甲醇(300mL)中，加入甲醇鈉(7.30g,134.7mmol)，升溫至70℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(2000mL)中，析出大量固體，過濾，真空乾燥，得到8.00g黃色固體，產率77.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：445.4[M+1]+。
合成步驟3：N 4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(7.00g,15.7mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入還原鐵粉(17.0g,304mmol)和濃鹽酸(5mL)，升溫至90℃反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(40mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到5.50g黃色固體，產率84.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：415.4[M+1]+。
合成步驟4：(E)-4-溴-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(0.90g,2.10mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(0.35g,2.30mmol)，升溫至25℃反應2.0h。將反應液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(8mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到0.65g棕黃色固體，產率53.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：561.2[M+1]+。
合成步驟5：(E)-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)-丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-7-甲氧 基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,0.89mmol)和二異丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.55g,2.20mmol)，升溫至45℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)，得到0.10g棕黃色固體，產率18.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：610.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.37(s,1H),9.42(s,1H),8.75(s,2H),8.45(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H),7.84-7.72(m,2H),7.55-7.38(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.60(d,J=12.0Hz,1H),5.76(s,2H),3.82(s,3H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),2.25-2.28(m,4H)。
實施例28 (E)-N-(7-乙氧基-4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：7-乙氧基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下將7-氟-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,23.45mmol)溶解在無水乙醇(300mL)中，加入乙醇鈉(9.00g,132.3mmol)，升溫至70℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(2000mL)中，析出大量固體，過濾，真空乾燥，得到8.20g黃色固體，產率77.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：459.4[M+1]+。
合成步驟2：7-乙氧基-N 4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4,6-二胺
將7-乙氧基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硝基喹唑啉 -4-胺(7.00g,15.2mmol)溶解在乙醇(200mL)中，25℃下加入還原鐵粉(17.0g,304mmol)和濃鹽酸(4mL)，升溫至90℃攪拌反應3.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(40mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到5.70g黃色固體，產率87.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：429.4[M+1]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(7-乙氧基-4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將7-乙氧基-N 4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4,6-二胺(0.90g,2.10mmol)和三乙胺(0.60g,5.00mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯基氯(0.35g,2.30mmol)，升溫至25℃攪拌反應2.0h。將反應液倒入水(50mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物用二氯甲烷(8mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到0.67g棕黃色固體，產率55.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：574.2[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(7-乙氧基-4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(7-乙氧基-4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.50g,0.86mmol)和二異丙基乙胺(0.70g,3.00mmol)溶解在DMAC(10mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.55g,2.20mmol)，升溫至45℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)，得到0.09g棕黃色固體，產率16.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：624.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.34(s,1H),8.70(s,2H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J=1.6Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.60-6.57(d,J=12.0Hz,1H),5.75(s,2H),4.01(q,J=8.4Hz,2H),3.78(t,J=6.2Hz,4H),3.26(t,J=4.4Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),2.26-2.23(m, 4H),1.31(t,J=1.6Hz,3H)。
實施例29 (E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉
將7-氟-6-硝基喹唑啉-4-醇(10.0g,48.0mmol)和三乙胺(14.3mL,96.0mmol)溶於甲苯(200mL)中，緩慢滴加POCl3(4.0mL,45.0mmol)，升溫至85℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，加入甲苯(200mL)，靜置分層，有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，得到10.0g棕色固體，產率92.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：228.0[M+H]+。
合成步驟2：N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(10.0g,44.0mmol)和3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺(12.0g,46.5mmol)溶於異丙醇(150mL)中，加熱至95℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，析出固體，抽濾，濾餅用異丙醇(50mL)洗滌，真空乾燥，得到14.0g黃色固體，產率70.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：443.0[M+H]+。
合成步驟3：N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,11.0mmol)和甲醇鈉(3.00g,55.0mmol)溶解在無水甲醇(100mL)中，加熱至80℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(100mL)中，析出黃色固體，過濾，乾燥，得到1.62g黃色固體，產率39.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：455.0[M+H]+。
合成步驟4：N 4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.60g,3.50mmol)和Raney Ni(20.0mg,0.35mmol)加入到無水甲醇(16mL)中，25℃下，H2(1MPa)保護下反應12.0h。抽濾，濾餅用無水甲醇(20mL)洗滌，濃縮，得到1.16g黃色固體，產率78.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：425.0[M+H]+。
合成步驟5：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.40mmol)和三乙胺(1.0mL,7.20mmol)溶於無水THE(20mL)中，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(0.44g,2.40mmol)，25℃下攪拌反應3.0h。濃縮反應液，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)，得到0.65g橘黃色固體，產率48.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：571.0[M+H]+。
合成步驟6：(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.60g,1.00mmol)和(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯鹽酸鹽(0.25g,1.50mmol)溶解在DMAC(10mL)中，攪拌下加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加熱至45℃攪拌反應7.0h。冷卻至25℃，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)，得到0.32g白色固體，產率49.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：620.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ：9.68(s,2H),8.90(s,1H),8.48(s,1H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.69(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.46(dd,J 1=14.0Hz,J 2=7.8Hz,1H),7.32(t,J=9.6Hz,2H),7.26-7.21(m,2H),7.21-7.12(m,1H),6.80(dt,J 1=15.4Hz,J 2=5.6Hz,1H),6.58(d,J=15.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.01(d,J=9.0Hz,2H),3.71(dd,J 1=11.2Hz,J 2=6.0Hz,2H),3.61-3.44(m,3H),3.40(s,3H),3.33(d,J=4.2Hz,2H),2.85(dd,J 1=9.8Hz,J 2=5.6Hz,2H),2.50(s, 1H)。
實施例30 (E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,11.0mmol)和乙醇鈉(3.80g,55.0mmol)溶解在無水乙醇(100mL)中，加熱至80℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(200mL)中，析出黃色固體，過濾，乾燥，得到1.20g黃色固體，產率30.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：469.0[M+H]+。
合成步驟2：N 4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.00g,2.00mmol)和Raney Ni(11.0mg,0.20mmol)加入到無水甲醇(20mL)中，25℃下，H2(1MPa)保護下反應12.0h。抽濾，濾餅用無水甲醇(10mL)洗滌，有機相濃縮，得到0.98g紅色固體，產率90.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：439.0[M+H]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.30mmol)和三乙胺(1.0mL,6.90mmol)溶於無水THF(7mL)中，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(0.42g,2.30mmol)，25℃下攪拌反應0.5h。濃縮反應液，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)，得到0.70g橘黃色固體，產率51.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：585.1[M+H]+；
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.67g,1.00mmol)和(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯鹽酸鹽(0.25g,1.50mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加熱至45℃攪拌反應7.0h。冷卻至25℃，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.11g白色固體，產率40.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：634.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ：9.66(s,2H),8.89(s,1H),8.42(s,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.69(dd,J 1=8.9Hz,J 2=2.4Hz,1H),7.45(dd,J 1=14.0Hz,J 2=7.8Hz,1H),7.32(t,J=9.2Hz,2H),7.26-7.21(m,2H),7.21-7.12(m,1H),6.76(t,J=5.6Hz,1H),6.56(d,J=16.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.01(d,J=9.0Hz,2H),3.71(dd,J 1=11.2Hz,J 2=6.0Hz,2H),3.61-3.44(m,3H),3.40(q,J=6.2Hz,2H),3.33(d,J=4.6Hz,2H),2.85(dd,J 1=9.8Hz,J 2=5.6Hz,2H),2.50(s,1H),1.33(t,J=1.8Hz,3H)。
實施例31 (E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(10.0g,44.0mmol)和3,4-二氯-2-氟苯胺(8.40g,46.5mmol)溶於異丙醇(150mL)中，加熱至70℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，析出黃色固體，抽濾，濾餅用異丙醇(50mL) 洗滌，真空乾燥，得到11.4g黃色固體，產率70.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：371.0[M+H]+。
合成步驟2：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,13.5mmol)和甲醇鈉(3.50g,67.7mmol)溶解在無水甲醇(70mL)中，加熱至80℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(300mL)中，析出黃色固體，過濾，乾燥，得到2.10g黃色固體，產率39.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：383.0[M+H]+。
合成步驟3：N 4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(2.00g,5.20mmol)和Raney Ni(0.03g,0.50mmol)加入到無水甲醇(40mL)中，25℃下，H2(1MPa)保護下攪拌反應12.0h。抽濾，濾餅用無水甲醇(20mL)洗滌，濃縮，得到1.50g黃色固體，產率78.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：353.0[M+H]+。
合成步驟4：(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.80mmol)和三乙胺(1.20mL,8.40mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(0.51g,2.80mmol)，保持此溫度攪拌反應2.0h。加入甲醇(3mL)淬滅反應，濃縮反應液，剩餘物經柱層析分離純化(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)，得到0.67g橘黃色固體，產率48.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：499.0[M+H]+。
合成步驟5：(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.60g,1.20mmol)和(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯鹽酸鹽(0.30g,1.80mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加熱至45℃攪拌反應7.0h。冷卻至25℃， 二氯甲烷萃取(30mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.23g白色固體，產率21.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：548.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：9.11(s,1H),8.69-8.58(m,1H),8.27-8.05(m,3H),7.86(s,2H),6.22(d,J=15.4Hz,1H),4.05-3.92(m,5H),3.84(td,J 1=6.2Hz,J 2=2.6Hz,3H),3.58(td,J 1=6.6Hz,J 2=2.6Hz,2H),3.41(dd,J 1=5.4Hz,J 2=1.4Hz,2H),2.97(dd,J 1=10.4Hz,J 2=3.8Hz,2H),2.86(dd,J 1=10.2Hz,J 2=6.0Hz,2H),1.72(s,12H),1.28-1.21(m,1H)。
實施例32 (E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,13.5mmol)和乙醇鈉(4.70g,67.7mmol)溶解在無水乙醇(100mL)中，加熱至80℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，倒入水(300mL)中，析出黃色固體，過濾，乾燥，得到1.20g黃色固體，產率30.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：397.0[M+H]+。
合成步驟2：N 4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.00g,2.60mmol)和Raney Ni(11.0mg,0.20mmol)加入到無水甲醇(20mL)中，25℃下，H2(1MPa)氣氛下攪拌反應12.0h。抽濾，濾餅用無水甲醇(10mL)洗滌，濃縮，乾燥，得到0.91g紅色固體，產率90.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：367.0[M+H]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-乙氧喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.30mmol)和三乙胺(1.0mL,6.90mmol)溶解在無水THF(10mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(0.42g,2.30mmol)，升溫至25℃攪拌反應1.5h。加入無水甲醇(3mL)，濃縮反應液，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)，得到0.70g橘黃色固體，產率51.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：513.0[M+H]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.67g,1.00mmol)和(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯鹽酸鹽(0.25g,1.50mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加熱至45℃攪拌反應12.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(40mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=25/1)，得到0.12g白色固體，產率40.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：562.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：9.12(s,1H),8.62(s,1H),8.19(dd,J 1=38.2Hz,J 2=30.4Hz,2H),7.78(s,1H),7.26(d,J=9.6Hz,3H),7.03(dt,J 1=15.0Hz,J 2=5.4Hz,2H),6.22(d,J=15.2Hz,1H),4.33-4.11(m,1H),3.84-3.58(m,2H),3.41(d,J=4.8Hz,1H),2.92-2.89(m,3H),1.78(s,3H),1.56(t,J=6.8Hz,2H),1.34-1.29(m,5H)。
實施例33 (E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,11.0mmol)和乙二醇一甲醚鈉(5.30g,55.0mmol)溶解在乙二醇一甲醚(100mL)中，加熱至80℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(200mL)中，析出黃色固體，過濾，乾燥，得到1.62g黃色固體，產率39.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：427.0[M+H]+。
合成步驟2：N 4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.60g,3.50mmol)和Raney Ni(20.0mg,0.35mmol)加入到無水甲醇(30mL)中，25℃下，H2(1MPa)保護下反應12.0h。抽濾，濾餅用無水甲醇(15mL)洗滌，濃縮，乾燥，得到1.16g黃色固體，產率78.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：397.0[M+H]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(1.00g,2.40mmol)和三乙胺(1.0mL,7.20mmol)溶於無水THF(10mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(0.44g,2.40mmol)，升溫至25℃攪拌反應1.5h。加入無水乙醇(3mL)，濃縮反應液，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)，得到0.65g橘黃色固體，產率48.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：543.0[M+H]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.54g,1.00mmol)和(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4] 二惡烷並[2,3-c]吡咯鹽酸鹽(0.25g,1.50mmol)溶解在DMAC(10mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加熱至45℃攪拌反應12.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(40mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=25/1)，得到0.18g白色固體，產率30.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：592.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：9.15(s,1H),8.58(d,J=18.6Hz,2H),8.22(s,1H),7.85(s,1H),7.36-7.26(m,2H),7.02(d,J=15.2Hz,1H),6.33(s,2H),5.31(dd,J 1=18.0Hz,J 2=14.2Hz,1H),4.39-4.29(m,2H),4.22-4.06(m,2H),3.91-3.76(m,3H),3.63-3.55(m,2H),3.51-3.32(m,4H),3.06-2.81(m,4H),1.23(s,3H)。
實施例34 (E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：(S)-N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-硝基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
將N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,13.4mmol)溶解在DMF(80mL)中，加入三甲基矽醇鉀(2.59g,20.2mmol)，25℃下攪拌反應30min。將(S)-3-羥基四氫呋喃(2.59g,20.2mmol)加入到反應液中，升溫至40℃反應5.0h。冷卻至25℃，反應液倒入水(200mL)中，用濃鹽酸調PH至6，析出黃色固體，過濾，烘乾，得到5.00g黃色固體，產率84.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：439.2[M+1]+。
合成步驟2：(S)-N 4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-((四氫呋喃-3基)氧基)喹唑啉-4,6- 二胺
將(S)-N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-硝基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(4.20g,9.56mmol)加入到甲醇(80mL)中，在氮氣保護下，加入催化劑Raney-Ni(20.0mg,0.35mmol)，置換氫氣三次，25℃下攪拌反應36.0h。過濾，濃縮，烘乾，得1.20g黃色固體，產率30.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：409.2[M+1]+。
合成步驟3：(S,E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將(S)-N 4-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(0.52g,1.27mmol)加入到四氫呋喃(50mL)中，冷卻至0℃，滴加三乙胺(192mg,1.90mmol)和(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(279mg,1.52mmol)，0℃下攪拌反應3.0h。加入無水乙醇(3mL)，濃縮反應液，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)，得到0.57g黃色固體，產率89.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：555.1[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(S,E)-4-溴-N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(1.00g,1.95mmol)加入到DMAC(50mL)中，25℃下加入DIPEA(1.26g,9.75mmol)和(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.38g,2.93mmol)，升溫至45℃攪拌反應12.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(40mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=25/1)，得到0.10g黃色固體，產率6.74%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：604.2[M+1]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ：9.99(s,1H),9.50(s,1H),9.03(s,1H),8.48(s,1H),7.72-7.50(m,1H),7.30(s,1H),6.98-6.61(m,2H),5.81(s,1H),5.37(d,J=4.6Hz,1H),4.16-3.93(m,2 H),3.90-3.66(m,2H),3.54(d,J=5.4Hz,2H),2.93-2.73(m, 2H),2.48-1.97(m,3H),1.44-1.21(m,3H)。
實施例35 (E)-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-氯-2,4二氟苯苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(10.0g,44.0mmol)和3-氯-2,4二氟苯胺(8.40g,51.5mmol)溶於異丙醇(150mL)中，加熱至70℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，析出黃色固體，抽濾，濾餅用異丙醇(50mL)洗滌，真空乾燥，得到10.8g黃色固體，產率69.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：354.1[M+H]+。
合成步驟2：N-(3-氯-2,4二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3-氯-2,4二氟苯苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(5.00g,14.2mmol)和甲醇鈉(3.50g,67.7mmol)溶解在無水甲醇(70mL)中，加熱至80℃攪拌反應5.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(300mL)中，析出黃色固體，過濾，乾燥，得到3.10g黃色固體，產率60.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：366.1[M+H]+。
合成步驟3：N 4-(3-氯-2,4二氟苯基)-7-甲氧喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-2,4二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(2.00g,5.40mmol)和Raney Ni(0.03g,0.50mmol)加入到無水甲醇(40mL)中，25℃下，H2(1MPa)保護下攪拌反應12.0h。抽濾，濾餅用無水甲醇(20mL)洗滌，濃縮，得到1.10g黃色固體，產率60.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：337.0[M+H]+。
合成步驟4：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑-4,6-二胺(1.00g, 2.94mmol)加入到四氫呋喃(15mL)中，冷卻至0℃，氮氣保護下加入三乙胺(0.37g,3.67mmol)和(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(0.449g,2.45mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，保持此溫度反應3.0h。反應液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×4)，合併有機層，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)，得0.80g黃色固體，產率67.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：483.1[M+1]+。
合成步驟5：(E)-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.80g,1.64mmol)加入到DMAC(8mL)中，25℃下加入(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.32g,2.46mmol)和DIPEA(0.64g,4.92mmol)，升溫至45℃攪拌反應6.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(40mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=25/1)，得到0.38g白色固體，產率43.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：532.1[M+1]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：9.15(s,1H),8.65(s,1H),8.34-8.02(m,2H),7.29(d,J=9.4,2H),7.10-6.98(m,2H),6.42(d,J=15.4Hz,2H),4.23(s,2H),4.08(s,3H),3.88(dd,J 1=11.4Hz,J 2=5.8Hz,2H),3.64(dd,J 1=11.4Hz,J 2=5.2Hz,2H),3.14(t,J=15.4Hz,2H)。
實施例36 (E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉
將4-羥基-7-氟-6-硝基喹唑啉(50.0g,239.09mmol)溶解在甲苯(1000mL)中，25℃下加入三乙胺(72.1g,478.17mmol)和三氯氧磷(44.3g,286.90mmol)，升溫至85℃反應2.5h。冷卻至25℃，加入甲苯(500mL)，分出甲苯層，濃縮，真空乾燥，得到48.0g黃色固體，產率88.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：228.5[M+H]+。
合成步驟2：N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(48.0g,210.9mmol)加入到異丙醇(500mL)中，25℃下加入3-乙炔基苯胺(24.7g,210.9mmol)，升溫至70℃反應6.0h。冷卻至25℃，析出黃色固體，過濾，烘乾，得到52.0g黃色固體，產率63.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：309.2[M+H]+。
合成步驟3：N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,16.22mmol)加入到甲醇(150mL)中，25℃下加入甲醇鈉(4.34g,81.09mmol)，加熱至65℃攪拌反應1.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(1000mL)中，用濃鹽酸調PH至6，析出固體，過濾，乾燥得到2.75g灰色固體，產率47.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：321.3[M+H]+。
合成步驟4：N 4-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
將還原鐵粉(15.0g,267.9mmol)加入到甲醇(100mL)中，25℃下加入濃鹽酸(5mL)和水(2mL)，加熱至65℃攪拌反應1.0h。將N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(4.078g,84.3mmol)加入到反應液中，升溫至75℃反應7.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，濾液濃縮，得到1.75g黃色固體，產率96.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：291.2[M+H]+。
合成步驟5：(E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸乙酯
0℃下將(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯鹽酸鹽(30.0g,181.1mmol)加入到二氯甲烷(300mL)中，加入二異丙基乙胺(63.2mL,362.5mmol)和4-溴巴豆酸乙酯(41.94g,217.32mmol)，繼續保持此溫度攪拌反應2.0h。加入二氯甲烷(300mL)和飽和食鹽水(100mL)，分出有機層，用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，得到35.1g黃色油狀物，產率80.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：242.2[M+1]+。
合成步驟6：(E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸
將(E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸乙酯(25.0g,103.6mmol)加入到水(250mL)中，冷卻至0℃，加入50%(品質分數)氫氧化鉀水溶液(13mL)，保持此溫度攪拌反應3.0h。用1M的鹽酸調反應液PH至6，濃縮反應液，真空乾燥，得到15.4g黃色固體，粗產品未經進一步純化直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：214.1[M+1]+。
合成步驟7：(E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯氯
將(E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯酸(0.60g,3.00mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，緩慢滴加草醯氯(6.0mL,7.00mmol)，25℃下攪拌反應2.0h。濃縮反應液，剩餘物保存在冰箱中待用。
合成步驟8：(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
25℃下，將N 4-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基喹唑-4,6-二胺(0.40g,1.00mmol)和碳酸鈉(0.58g,5.00mmol)溶於四氫呋喃(60mL)中，置於-5℃下，緩慢滴加(E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯 -6(3H)-基)丁-2-烯醯氯(0.69g,3.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升溫至0℃攪拌反應3.0h。將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.075g淡黃色固體，產率10.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：486.2[M+1]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：9.08(s,1H),8.67(s,1H),8.45(s,1H),7.97(d,J=12.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.09-7.05(m,3H),6.97-6.95(m,1H),6.32(d,J=12.0Hz,1H),4.30(t,J=6.0Hz,2H),4.15(d,J=6.0Hz,1H),3.64-3.60(m,1H),3.43(s,1H),3.40(d,J=2.4Hz,2H),3.33(s,3H),2.96(d,J=6.0Hz,1H),2.90-2.88(m,3H),2.03(s,1H),1.28-1.05(m,2H)。
實施例37 (E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：N-(3-乙炔基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
25℃下將N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(3.50g,11.0mmol)溶於乙二醇一甲醚(52.5mL)中，加入20%的2-甲氧基乙氧基鈉的乙二醇一甲醚溶液(28.0mL,57.0mmol)，升溫至70℃攪拌反應4.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(100mL)中，析出黃色固體，過濾，濾餅真空乾燥，得到2.45g黃色固體，產率60.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：365.3[M+1]+。
合成步驟2：N 4-(3-乙炔基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺
25℃下將還原鐵粉(6.10g,110.0mmol)和37%鹽酸(3mL,36.0mmol)加入到95%乙醇(60mL)中，升溫至90℃攪拌反應1.0h，加入N-(3-乙炔基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(2.00g,5.50mmol)，繼續攪拌反應3.5h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過 濾除去鐵泥，母液濃縮，剩餘物用乙醇(20mL)打漿純化，過濾，真空乾燥，得到1.00g深褐色固體，產率54.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：335.3[M+1]+。
合成步驟3：(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
25℃下將N 4-(3-乙炔基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4,6-二胺(0.40g,1.00mmol)和碳酸鈉(0.53g,5.00mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，置於-7℃下，緩慢滴加(E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯氯(0.69g,3.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升溫至0℃攪拌反應2.5h。將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.30g淡黃色固體，產率50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：530.5[M+1]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：9.12(s,1H),8.67(s,1H),8.45(s,1H),7.99(d,J=12.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.06-7.03(m,3H),6.97-6.95(m,1H),6.30(d,J=12.0Hz,1H),4.37(t,J=6.0Hz,1H),4.15(d,J=6.0Hz,1H),3.88-3.79(m,4H),3.64-3.60(m,1H),3.43(s,1H),3.40(d,J=2.4Hz,2H),3.33(s,3H),2.99(d,J=6.0Hz,1H),2.90-2.88(m,3H),2.03(s,1H),1.28-1.05(m,2H)。
實施例38 (E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：7-乙氧基-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(7.00g,17.03mmol)加入到乙醇(100mL)中，25℃下加入乙醇鈉(5.794g,85.14mmol)，加熱至90℃攪拌反應1.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(600mL)中， 用濃鹽酸調pH至6，析出固體，過濾，真空乾燥，得到3.80g黃色固體，產率60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：335.3[M+1]+。
合成步驟2：7-乙氧基-N 4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4,6-二胺
將還原鐵粉(15.0g,267.8mmol)加入到乙醇(100mL)中，25℃下加入濃鹽酸(5mL)，加熱至90℃攪拌反應1.0h。將7-乙氧基-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(4.00g,11.96mmol)加入到反應液中，繼續保持此溫度攪拌反應7.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，濾液濃縮，得到2.63g灰色固體，產率72.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：305.3[M+1]+。
合成步驟3：(E)-4-溴-N-(7-乙氧基-4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將7-乙氧基-N 4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(0.50g,1.60mmol)加入到四氫呋喃(30mL)中，冷卻至0℃，加入三乙胺(0.30g,3.00mmol)和(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(0.35g,1.90mmol)，保持此溫度攪拌反應3.0h。將反應液倒入水(30mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱分離純化(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)，得到0.10g黃色固體，產率10.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：451.2[M+1]+。
合成步驟4：(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(7-乙氧基-4-((3-乙炔基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(0.10g,0.20mmol)加入到N,N-二甲基乙醯胺(15mL)中，25℃下加入二異丙基乙胺(0.09g,0.70mmol)和(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯(0.04g,0.30mmol)，升溫至35℃攪拌反應12.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(30mL)中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離純化(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得0.018g灰色固體，產率20%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：500.2[M+1]+；1H NMR(600MHz, DMSO-d 6 )δ：9.82(s,1H),9.66(s,1H),8.99(s,1H),8.58(s,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.25(d,J=7.6,1H),6.90-6.82(m,1H),6.68(s,2H),4.35(dd,J 1=13.2Hz,J 2=6.8Hz,1H),4.25(s,1H),4.11(s,2H),3.78(d,J=5.4Hz,3H),3.55(dd,J 1=13.4Hz,J 2=7.8Hz,6H),2.89(d,J=5.8Hz,2H),1.52(t,J=7.0Hz,3H,),1.30(d,J=15.2Hz,3H)。
實施例39 (E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：(S)-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
0℃下，將60%的氫化鈉(1.87g,46.0mmol)加入到含(S)-四氫呋喃-3-醇(3.43g,39.0mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中，升溫至25℃攪拌反應2.0h。加入N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.0g,32.0mmol)，升溫至60℃攪拌反應6.0h。冷卻至25℃，加水(1mL)淬滅反應，濃縮反應液，剩餘物柱色譜分離(DCM/MeOH(v/v)=100/1)，得到7.1g黃色固體，產率58.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：377.1[M+1]+。
合成步驟2：(S)-N 4-(3-乙炔基苯基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺
將還原鐵粉(15.0g,267.8mmol)加入到乙醇(100mL)中，25℃下加入濃鹽酸(5mL)，加熱至90℃攪拌反應1.0h。將(S)-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(4.00g,10.63mmol)加入到反應液中，繼續保持此溫度攪拌反應5.0h。用1M氫氧化鈉水溶液調 pH至11，趁熱過濾除去鐵泥，濾液濃縮，得到2.5g灰色固體，產率67.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：347.1[M+1]+。
合成步驟3：(E)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
25℃下將(S)-N 4-(3-乙炔基苯基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(0.40g,1.00mmol)和碳酸鈉(0.53g,5.00mmol)加入到四氫呋喃(100mL)中，冷卻至-5℃，緩慢滴加(E)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯氯(0.69g,3.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升溫至0℃攪拌反應3.0h。將反應液倒入水(70mL)中，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)，得到0.25g淡黃色固體，產率40.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：542.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.08(s,1H),8.82(d,J=4.4Hz,1H),8.70(s,1H),7.86(dd,J 1=6.4Hz,J 2=2.8Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),6.77-6.69(m,1H),6.34(d,J=16.2Hz,1H),4.12-4.02(m,4H),4.00-3.89(m,1H),3.76-3.68(m,6H),3.43(s,1H),3.28(t,J=4.4Hz,2H),3.25(dd,J 1=7.8Hz,J 2=2.6Hz,2H),2.22-2.12(m,4H)。
實施例40 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
合成步驟1：7-溴-4-氯-6-硝基喹唑啉
將7-溴-6-硝基喹唑啉-4-醇(10.0g,37.0mmol)和三乙胺 (11.0mL,74.0mmol)溶於甲苯(200mL)中，攪拌下加入POCl3(4.0mL,44.0mmol)，升溫至85℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，加入甲苯(800mL)，用飽和食鹽水(150mL)洗甲苯層，無水Na2SO4(10g)乾燥有機相。過濾，濃縮，得到10.0g棕色固體，產率94.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：288.0[M+H]+。
合成步驟2：7-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
將7-溴-4-氯-6-硝基喹唑啉(10.0g,35.0mmol)和3-氯-4-氟苯胺(5.40g,37.0mmol)溶解在異丙醇(200mL)中，加熱至70℃攪拌反應3.0h。冷卻至25℃，抽濾，濾餅用異丙醇(50mL)洗滌1次，真空乾燥，得到9.60g黃色固體，產率70.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：397.0[M+H]+。
合成步驟3：7-溴-N 4-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4,6-二胺
將7-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(8.00g,20.0mmol)和Raney Ni(0.10g,2.00mmol)加入到無水甲醇(200mL)中，25℃下，H2(1MPa)氣氛中攪拌反應12.0h。反應結束後抽濾，濾餅用無水甲醇(100mL)洗滌，濃縮，得到5.70g黃色固體，產率78.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：367.0[M+H]+。
合成步驟4：N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-4,6-二胺
將3-乙炔基四氫呋喃(1.30g,14.0mmol)，CuI(5.70g,3.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.00g,1.40mmol)和7-溴-N 4-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4,6-二胺(5.00g,13.7mmol)溶於DMF(15mL)中，緩慢滴加三乙胺(6.0mL,40.0mmol)，在封管裡加熱至70℃反應14.0h。冷卻至25℃，加入乙酸乙酯(40mL)稀釋，過濾，飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水Na2SO4(5.00g)乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=100/1)，得到4.70g淡黃色固體，產率90.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：383.0[M+H]+。
合成步驟5：(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺
將N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉 -4,6-二胺(2.00g,5.30mmol)和三乙胺(2.5mL,16.0mmol)溶於無水THF(20mL)中，緩慢加入(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(1.16g,6.30mmol)，25℃下攪拌反應2.0h。濃縮反應液，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)，得到1.47g橘黃色固體，產率51.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：529.0[M+H]+。
合成步驟6：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-四氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丁-2-烯醯胺
將(E)-4-溴-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯醯胺(1.00g,1.90mmol)和(4aR,7aS)-六氫-2H-[1,4]二惡烷並[2,3-c]吡咯鹽酸鹽(0.34g,2.30mmol)溶解在DMAC(15mL)中，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，加熱至45℃攪拌反應12.0h。冷卻至25℃，將反應液倒入水(40mL)中，二氯甲烷萃取(30mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(CH2Cl2/MeOH(v/v)=25/1)，得到0.42g白色固體，產率39%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：578.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.15(s,1H),8.62(s,1H),7.88(d,J=0.8Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),7.09-7.01(m,1H),6.70(s,1H),6.35-6.29(m,2H),5.65(d,J=12.0Hz,1H),4.01-3.89(m,5H),3.70(s,2H),3.66-3.32(m,8H),2.70-2.50(m,4H)。
實施例41-76
參照實施例1、實施例5或實施例7的合成方法製備得到實施例41-76的化合物。
實施例77-90
參照實施例5和實施例9的合成方法製備得到實施例77-90的化合物。
實施例91-96
參照實施例21的合成方法製備得到實施例91的化合物。
參照實施例29的合成方法製備得到實施例92的化合物。
參照實施例26的合成方法製備得到實施例93的化合物。
參照實施例27的合成方法製備得到實施例94的化合物。
參照實施例22的合成方法製備得到實施例95的化合物。
參照實施例23的合成方法製備得到實施例96的化合物。
實施例97-107
參照實施例40的合成方法製備得到實施例97-107的化合物。
生物活性評價 實施例108
本發明化合物：其化學名稱和結構式與製備方法見各化合物的製備實施例。
實驗方法：下述實驗中縮寫所代表的含義如下：HEPES(羥乙基呱嗪乙硫磺酸)、Brij-35(十二烷基聚乙二醇醚)、DTT(二硫蘇糖醇)、EDTA(乙二胺四乙酸)、EGFR(人表皮生長因數受體)、HER2(人表皮生長因數受體2)、EGFR T790M(人表皮生長因數受體T790M突變體)、Peptide FAM-P22(螢光素標記肽22)、ATP(三磷酸酸腺苷)、DMSO(二甲基亞碸)、96-孔板、384-孔板、Staurosporine(星孢菌素)、Coating Reagent #3(#3被膜劑)等各種實驗用試劑或耗材均為 市售可得。
1.激酶緩衝液及終止實驗緩衝液配製
(1)1x不含MnCl2激酶緩衝液的配製：50mM HEPES，pH 7.5，0.0015% Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT；(2)終止實驗緩衝液的配製：100mM HEPES，pH 7.5，0.015% Brij-35，0.2% Coating Reagent #3，50mM EDTA。
2.測試激酶的化合物準備
(1)採用100% DMSO將化合物稀釋到最高終濃度的50倍(500μM)。將100μL該濃度的化合物溶液轉移至96孔板(原板)的一個孔。
(2)按20μL原溶液用60μL DMSO稀釋的比例在96孔板(原板)的孔中依次梯度稀釋化合物10個濃度。
(3)將100μL 100% DMSO溶液加入到96孔板(原板)的兩個空孔中，作為無化合物對照和無酶對照。
(4)準備一張96孔板作為中間板，分別將10μL各濃度化合物從原板中轉移到中間板，並加入90μL 1x激酶緩衝液，振盪混勻10分鐘。
(5)準備實驗板：從96孔板的中間板中對應孔轉移5μL化合物溶液到對應的384孔板中。
3.激酶反應
(1)準備2.5x酶溶液：將酶加入1x激酶緩衝液中。
(2)準備2.5x肽溶液：將螢光素標記肽和ATP加入1x激酶緩衝液中。
(3)將10μL 2.5x酶溶液加入到含有5μL DMSO含量為10%的化合物溶液的384孔實驗板中，室溫孵育10分鐘。
(4)將10μL 2.5x肽溶液加入384孔實驗板中。
(5)激酶反應及終止：28℃孵育相應的時間，加入25μL終止緩衝液終止反應。
4、資料測量：利用多功能酶標儀(BMG LABTECH公司，型號PHER Astar FS)讀取並收集資料(激發光波長為320nM，吸收光665nM和620nM，計算665信號/620信號比率)。
5、曲線擬合：
(1)拷貝資料；(2)轉換為抑制率：抑制率(%)=(最大值-樣本值)/(最大值-最小值)×100%；“最大值”為DMSO對照值；“最小值”為無激酶對照孔數值；(3)將資料登錄相應分析軟體Xlfit得出IC50值。
6、實驗結果如下：
實驗結論：由表2可見，本發明化合物對EGFR、HER2、EGFR T790M激酶均有較強的抑制作用。
實施例109
本發明化合物：其化學名稱和結構式與製備方法見各化合物 的製備實施例。
實驗方法：所用實驗試劑及供試品如下：Propranolol(普萘洛爾(內標))、甲醇、乙酸銨、K2EDTA、甲酸、乙腈、MTBE(甲基叔丁基醚)、Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)、KolliphorHS 15(聚乙二醇12羥基硬脂酸酯)、DMSO(二甲亞碸)、和PEG400(聚乙二醇400)均為市售可得。
SD大鼠：雄性，6只，180-220g，7-8周齡，購自湖南斯萊克實驗動物有限公司。
1、供試品配製
按5% DMSO+5% KolliphorHS 15+90%生理鹽水配置供試品溶液，具體根據每個化合物的溶解情況進行調整，使化合物能完全溶解。
2、動物實驗設計
3、動物給藥劑量表
4、溶液配製
(1)供試品儲備液的配置：精密稱取適量供試品，用DMSO溶解，用乙腈稀釋至1mg/mL，搖勻即得。置於-20℃條件下保存待用。
(2)內標物溶液配製：精密吸取一定量1mg/mL Propranolol儲備液，用水稀釋至100ng/mL。
5、樣品分析
採用液液萃取法處理樣品，進行色譜分離，在三重四極杆串聯質譜儀上，以多重反應離子監測(MRM)方式進行定量分析，用儀器定量軟體對結果進行濃度計算。
6、血漿樣品預處理
精密吸取30μL的血漿樣品，加入250μL內標，渦旋混合均勻。用1mL的MTBE提取一次，13000rpm，4℃下離心2min，吸取上清液800μL，於96孔氮吹儀中吹乾，殘留物用150μL甲醇：水=50：50複溶，渦旋混合，進樣，進樣量為8μL。
7、標準樣品的製備
準確吸取適量的化合物儲備液，加入乙腈稀釋製成標準系列溶液。準確吸取上述標準系列溶液各20μL，加入空白血漿180μL，渦旋混勻，配製成相當於血漿濃度為3、5、10、30、100、300、1000、3000、5000和10000ng/mL的血漿樣品，均按3.5.1.“血漿樣品預處理”操作，每一濃度進行雙樣本分析，建立標準曲線。
8、分析方法
使用LC/MS/MS法測定不同化合物給藥後大鼠血漿中之待測化合物含量。
9、資料處理
採用WinNonlin 6.1軟體，非房室模型法計算藥動學參數。
10、實驗結果如下：
表3 本發明化合物的藥代動力學活性
實驗結論：由表3可見，本發明化合物的體內代謝均較好，有較好的吸收和暴露量，生物利用度較高，均在30%以上，有些較好的化合物能達到60%-80%的生物利用度。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。

Claims (21)

  1. 一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥： 其中，R為以下子結構： 其中，各X和X1a獨立地為O、S、S(=O)、S(=O)2或NRa；X1b為O、S、S(=O)、S(=O)2或NRa1；X1c為S、S(=O)或S(=O)2；各Y、Y1和Y2獨立地為O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa或CRbRb’；Y1a為O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa1或CRbRb’；Y3為CRb”或N；其中，各Ra獨立地為H、D或C1-3烷基；各Ra1獨立地為D、乙基、正丙基或異丙基；各Rb、Rb’和Rb”獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基；各R7獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9雜芳基；各d為獨立地0、1、2、3、4或5；e為0、1、2或3；f為0或1；L為一個鍵、O、NRa、S、S(=O)、S(=O)2或C(=O)；R1為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C3-8環烷基C2-6烯基、C3-8環烷基C2-6炔基、C3-8環烷基氧基C2-6炔基、C2-10雜環基、C2-10雜環基C1-6烷基、C2-10雜環基C2-6烯基、C2-10雜環基C2-6炔基、C5-12稠合雙環基、C5-12稠合雙環基C1-6烷基、C5-12稠合雙環基C2-6烯基、C5-12稠合雙環基C2-6炔基、C5-12稠合雜雙環基、C5-12稠合雜雙環基C1-6烷基、C5-12稠合雜雙環基C2-6烯基、C5-12稠合雜雙環基C2-6炔基、C5-12螺雙環基、C5-12螺雙環基C1-6烷基、C5-12螺雙環基C2-6烯基、C5-12螺雙環基C2-6炔基、C5-12螺雜雙環基、C5-12螺雜雙環基C1-6烷基、C5-12螺雜雙環基C2-6烯基、C5-12螺雜雙環基C2-6炔基、 C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基；R2為H、F、Cl、Br、I、-NH2、-NO2、-CN或C1-6烷基；R3和R4各自獨立地為H、D或C1-4烷基；R5為H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C3-8環烷基；Ar為以下子結構： 其中，各R6獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳氧基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C6-10芳氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基醯胺基、C1-6烷基磺醯基或C1-6烷基亞磺醯基；k為0、1、2、3、4或5；和Ry為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9雜芳基C1-6烷基；其中，所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、環烷基炔基、環烷基氧基炔基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、稠合雙環基、稠合雙環基烷基、稠合雙環基烯基、稠合雙環基炔基、稠合雜雙環基、稠合雜雙環基烷基、稠合雜雙環基烯基、稠合雜雙環基炔基、螺雙環基、螺雙環基烷基、螺雙環基烯基、螺雙環基炔基、螺雜雙環基、螺雜雙環基烷基、螺雜雙環基烯基、螺雜雙環基炔基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳氨基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、烷硫基、烷基羰基、烷基醯胺基、烷基磺醯基、鹵代烷基和烷基亞磺醯基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷 基氧基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基的基團所取代；上述取代基中的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基均可以進一步被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基或羥基取代的C1-3烷基的基團所取代。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，R為以下子結構：
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其中，R為以下子結構：
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基或C2-10雜環基的基團所取代；或R1為以下子結構： 其中，A、G、E和J各自獨立地為CRbRb’、NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2； K為NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2；L1為一個鍵、C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基，其中所述C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基團所取代；和各R8獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基；其中所述C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基可進一步被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或鹵代C1-3烷基的基團所取代；g為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；m為0、1、2、3或4；各n獨立地為0、1或2；各p獨立地為1或2。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C3-8環烷基氧基的基團所取代；或R1為以下子結構：
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R6獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5雜芳氧基、C2-5雜芳基C1-3烷基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基；Ry為H、C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C2-5雜芳基C1-3烷基；其中，所述C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5雜芳氧基、C2-5雜芳基C1-3烷基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C3-8環烷基氧基 的基團所取代。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其為式Ia所示的化合物： 其中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基或C2-10雜環基的基團所取代；或R1為以下子結構： 其中，A、G、E和J各自獨立地為CRbRb’、NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2；K為NRa、O、S，S(=O)或S(=O)2；L1為一個鍵、C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基，其中所述C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基團所取代； 各R8獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基；其中所述C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基可進一步被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或鹵代C1-3烷基的基團所取代；g為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；m為0、1、2、3或4；各n獨立地為0、1或2；各p獨立地為1或2；Ar為以下子結構： 其中，各R6獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5雜芳氧基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C2-5雜芳氧基或C2-5雜芳基C1-3烷氧基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基的基團所取代；k為0、1、2、3、4或5；Ry為H、C1-3烷基或鹵代苄基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物，其中，R1為H、D、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷氧基或C3-8環烷基氧 基的基團所取代；或R1為以下子結構：
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其為式Ib所示的化合物： 其中，R1為H、D、C1-3烷基、C2-3炔基或C1-3烷氧基C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、C2-3炔基和C1-3烷氧基C1-3烷基均可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氨基、氘代C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基氧基或C2-10雜環基的基團所取代；或R1為以下子結構： 其中，A、G、E和J各自獨立地為CRbRb’、NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2；K為NRa、O、S、S(=O)或S(=O)2； L1為一個鍵、C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基，其中所述C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基可任選地被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH或C1-3烷基的基團所取代；各R8獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基；其中所述C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C2-10雜環基或C5-12稠合雜雙環基可進一步被一個或多個選自D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1-3烷基或鹵代C1-3烷基的基團所取代；g為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；m為0、1、2、3或4；各n獨立地為0、1或2；各p獨立地為1或2；各R6獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基；或各R6獨立地為以下子結構： 其中，各X2獨立地為CR10或N，其中各R10獨立地為H或C1-3烷基；各q獨立地為0、1、2或3；各R9獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、C1-3烷基、C2-4炔基或C1-3烷氧基；各h獨立地為0、1、2、3、4或5。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的化合物，其中，R1為H、D、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CD2CH3、-CD2CD3、-CH2CH2OCH3、-CH2CD2OCH3、 -CH2CH2OCD3、-CH2CH2OCD2CH3、-C≡CCH2OCH2CH3、、
  11. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，包含以下其中之一的結構：
  12. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受 的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。
  14. 如申請專利範圍第12項所述的藥物組合物，進一步包含附加治療劑，所述附加治療劑選自化學治療藥物、抗增殖劑、用於非小細胞肺癌及表皮癌的藥物的至少一種。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的藥物組合物，其中所述附加治療劑是苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法侖(melphalan)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、氟達拉濱(fludarabine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依託泊苷(etoposide)、曲貝替定(trabectedin)、更生黴素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林類似物(gonadorelin analogues)、甲地孕酮(megestrol)、強的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干擾素α(interferon alfa)、亞葉酸鈣(leucovorin)、西羅莫司(sirolimus)、西羅莫司脂化物(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、dabrafenib、dacomitinib、danusertib、達沙替尼(dasatinib)、dovitinib、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、ibrutinib，埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼(masitinib)、momelotinib、莫替 沙尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、尼祿替尼(nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、ponatinib、quizartinib、regorafenib、rigosertib、rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、tasocitinib、telatinib、tivantinib、tivozanib、tofacitinib、trametinib、凡德他尼(vandetanib)、veliparib、威羅菲尼(vemurafenib)、vismodegib、volasertib、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、brentuximab vedotin、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或它們的組合。
  16. 一種申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第12項至第15項中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於防護、處理、治療或減輕患者增殖性疾病或動脈粥樣硬化、肺纖維化。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中所述增殖性疾病是轉移癌、結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、胰腺癌、中樞神經系統癌症、惡性膠質瘤或骨髓增生病。
  18. 一種如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物或如申請專利範圍第12項至第15項中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於調節蛋白激酶活性。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中，所述蛋白激酶為受體酪氨酸激酶。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，所述受體酪氨酸激酶為EGFR和HER-2的至少之一。
  21. 一種藥物聯合，其包括申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物以及附加治療劑，所述附加治療劑選自化學治療藥物、抗增殖劑、用於非小細胞肺癌及表皮癌的藥物的至少一種，其中，任選地，所述附加治療劑是苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法侖(melphalan)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、氟達拉濱(fludarabine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依託泊苷(etoposide)、曲貝替定(trabectedin)、更生黴素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林類似物(gonadorelin analogues)、甲地孕酮(megestrol)、強的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干擾素α(interferon alfa)、亞葉酸鈣(leucovorin)、西羅莫司(sirolimus)，西羅莫司脂化物(temsirolimus)，依維莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、dabrafenib、dacomitinib、danusertib、達沙替尼(dasatinib)、dovitinib、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、ibrutinib、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼(masitinib)、momelotinib、莫替沙尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、尼祿替尼(nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、ponatinib、quizartinib、regorafenib、rigosertib、rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、tasocitinib、telatinib、tivantinib，tivozanib、tofacitinib、trametinib、凡德他尼(vandetanib)、veliparib、威羅菲尼(vemurafenib)、vismodegib、volasertib、阿侖單抗(alemtuzumab)、 貝伐單抗(bevacizumab)、brentuximab vedotin、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或它們的組合。
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