CN105541733A - 阿法替尼中间体的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿法替尼中间体的制备工艺，通过使用氯代试剂和碱试剂，简单、高效地获得目标中间体，收率高，成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及阿法替尼的中间体的制备方法。
背景技术
阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。
勃林格殷格翰公司的专利申请WO2002050043和WO2003094921报道了阿法替尼的制备方法：以4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉为起始原料，经取代、还原、酰胺化、胺化反应，得到阿法替尼，其反应路线如下式所示。
由此可见，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉是制备阿法替尼的一个重要中间体。
现有文献(ACSMedicinalChemistryLetters,vol.4,2013,974-978；AppliedRadiationandIsotopes,vol.67,2009,1977-1984.)报道的合成化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉均通过化合物(II)经氯代得到化合物(I)，再与化合物(III)反应得到。所述氯代工艺对环境不友好，常见的是使用二氯亚砜作为反应溶剂，反应完需蒸馏出二氯亚砜。在反应中以及后处理蒸馏过程中，二氯亚砜会分解产生大量的强腐蚀性气体氯化氢和高毒的二氧化硫气体，对环境、设备以及操作人员造成很大的伤害。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种制备阿法替尼中间体(I)的方法，通过使用7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，即化合物(II)为原料，使用三氯氧磷为氯代试剂，经简单后处理后能够获得高纯度的中间体(I)产物，所述方法能够避免后处理蒸馏过程中产生大量的强腐蚀性气体氯化氢和高毒的二氧化硫气体，操作方便，生产成本低，适于工业化生产。所述方法制备得到的中间体(I)可不经分离，直接用于下一步反应，一锅法得到中间体(IV)。
术语定义
化合物(I)：指化学名为4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的化合物。
化合物(II)：指化学名为7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉的化合物。
化合物(III)：指化学名为3-氯-4-氟苯胺的化合物。
化合物(IV)：指化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉盐酸盐的化合物。
发明详述
本发明提供一种阿法替尼中间体(I)的制备方法，其包括：化合物(II)在氯代试剂和碱试剂存在下，在有机溶剂中进行氯代反应生成化合物(I)：
本发明还提供了一种阿法替尼中间体4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉盐酸盐即式(IV)所示化合物的制备方法，
其包括：化合物(II)在氯代试剂和碱试剂存在下，在有机溶剂中进行氯代反应，得到化合物(I)的混合溶液；将化合物(III)加入化合物(I)的混合溶液中，升温至70℃～90℃反应，2h～4h后停止反应，后处理调节体系内pH值至弱碱性，然后室温搅拌8h～16h，过滤得到化合物(IV)，
在研究过程中，发明人发现化合物(I)的收率和纯度与反应的氯代试剂、碱试剂、有机溶剂的选择密切相关。
所述氯代试剂为三氯氧磷。三氯氧磷的用量为每摩尔化合物(II)的1.0～2.5eq。在一些实施方式中，所述三氯氧磷用量为每摩尔化合物(II)的1.0～1.2eq。在一些实施方式中，所述三氯氧磷用量为每摩尔化合物(II)的1.5eq。
所述碱试剂为有机碱，选自甲胺，乙胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，环己胺，苯胺，N,N-二甲基苯胺，苄胺，哌啶，吗啡啉，N-甲基吗啡啉，吡咯，吡啶或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为二异丙基乙基胺。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺。在一些实施方式中，所述碱试剂为吡啶。
碱试剂的用量为每摩尔化合物(II)的1.0～2.5eq。在一些实施方式中，所述碱试剂用量为每摩尔化合物(II)的1.0～1.5eq。在一些实施方式中，所述碱试剂用量为每摩尔化合物(II)的1.5～2.0eq。
所述有机溶剂为甲苯，二甲基甲酰胺、乙苯、二甲苯、二氧六环，或其组合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为甲苯。
所述有机溶剂的用量为每一克化合物(II)加入有机溶剂20mL～40mL。在一些实施方式中，有机溶剂的用量为每一克化合物(II)加入有机溶剂20mL～30mL。在一些实施方式中，有机溶剂的用量为每一克化合物(II)加入有机溶剂30mL～40mL。
为提高反应收率，降低杂质含量，所述氯代反应需要控制在一定的反应温度条件下进行，所述反应温度为80℃～110℃。在一些实施方式中，所述反应温度为80℃～90℃。在一些实施方式中，所述反应温度为90℃～100℃。
化合物(II)和三氯氧磷反应的时间为3h～4h。
化合物(II)和三氯氧磷反应完毕后，获得的化合物(I)可以不经过分离直接进行下一步反应。在一些实施方式中，不分离获得的化合物(I)直接进行下一步反应。
在一些实施方式中，将化合物(II)溶于溶剂中，然后加入三氯氧磷和碱试剂，加热升温至80℃～110℃，3h～4h后停止加热，后处理得到化合物(I)的甲苯溶液；将化合物(III)加入上述反应液中，升温至70℃～90℃反应，2h～4h后停止反应，后处理调节体系内pH值至碱性，然后室温搅拌8h～16h，过滤，得到化合物(IV)。
本发明通过使用特定的有机碱和有机溶剂和三氯氧磷，能够高效而简单地获得高纯度的化合物(I)，避免后处理蒸馏过程中产生大量的强腐蚀性气体氯化氢和高毒的二氧化硫气体；一步连做得到化合物(IV)，操作方便，收率高，生产成本低，有利于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者通过现有技术中的方法制备而得或者通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，h表示小时，g表示克，mL表示毫升，mmol表示毫摩尔。
实施例1化合物(I)的合成
室温下，将甲苯600mL加入到反应瓶中，开启搅拌后加入化合物(II)(20g，95.6mmol)，然后加入三氯氧磷(21.96g，143.4mmol)和三乙胺(14.52g，143.4mmol)，加热到内温90℃，反应3h。停止加热，降到内温60℃，得到化合物(I)的甲苯溶液，不需要进一步处理，直接做下一步反应。
实施例2化合物(IV)的合成
将化合物(III)14g(95.6mmol)加入上述反应液中，80℃反应2h，停止加热。将反应降到室温，然后冷到10℃左右，控制内温≤30℃(20℃)，滴加NaOH水溶液调pH值至弱碱性，然后室温搅拌8h，过滤得到中间体(IV)25.05g，收率78％，纯度98.08％。
实施例3化合物(I)的合成
将1.5g化合物(II)和40mL甲苯加入干燥的100mL三口圆底烧瓶中，搅拌下依次加入1.3g三氯氧磷和1.02g吡啶，加热到内温90℃，反应3～4h，停止加热，备用。
实施例4化合物(I)的合成
将1.5g化合物(II)和40mL甲苯加入干燥的100mL三口圆底烧瓶中，搅拌下依次加入1.3g三氯氧磷和1.66g二异丙基乙基胺，加热到内温95℃，反应3～4h，停止加热，备用。
实施例5化合物(IV)的合成
将1.5g化合物(II)和40mL甲苯加入干燥的100mL三口圆底烧瓶中，搅拌下依次加入1.3g三氯氧磷和1.3g三乙胺，加热到内温85℃，反应3～4h，停止加热，备用。
将1.2g化合物(III)加入上面制备的化合物(I)的甲苯溶液中，加热到内温80℃反应3～5h，取样测HPLC反应完全后停止加热。降到室温，然后冷却到10℃左右，控制内温≤30℃，滴加NaOH水溶液调pH值到弱碱性，然后室温搅拌10h，过滤得到化合物(IV)2.07g，收率82％，纯度98.89％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备化合物(I)的方法，包括：化合物(II)在氯代试剂和碱试剂存在下，在有机溶剂中进行氯代反应生成化合物(I)：
所述氯代试剂为三氯氧磷，所述碱试剂为三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶中的一种或多种。
2.权利要求1所述的方法，其中，化合物(II)和三氯氧磷的摩尔比为1:1.0～1:2.5。
3.权利要求1所述的方法，其中，化合物(II)与碱试剂的摩尔比为1:1.0～1:2.5。
4.权利要求1所述的方法，其中，有机溶剂为甲苯，二甲基甲酰胺或其组合。
5.权利要求1所述的方法，所述氯代反应的反应温度为80℃～100℃。
6.权利要求1所述的方法，所述氯代反应的反应时间为3h～4h。
7.权利要求4所述的方法，所述有机溶剂为甲苯，其用量为每一克化合物(II)加入甲苯20mL～40mL。
8.一种制备化合物(IV)的方法，包括：根据权利要求1所述制备化合物(I)的方法制得化合物(I)的甲苯溶液；将化合物(III)与所述化合物(I)的甲苯溶液混合，反应生成化合物(IV)：
9.权利要求8所述的制备化合物(IV)的方法，其中，化合物(II)在三氯氧磷和三乙胺存在下，在甲苯中进行氯代反应制得化合物(I)的甲苯溶液；然后，将化合物(III)加入到制得的化合物(I)的甲苯溶液中，进行反应，制得化合物(IV)。
10.权利要求9所述的制备化合物(IV)的方法，其中，化合物(III)与化合物(I)的甲苯溶液进行反应的反应温度为70℃～90℃。
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