CN105085485A - 一种来那替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，特别涉及一种来那替尼的制备方法，具体为：6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)与2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)和二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)经过连续缩合反应经过中间体(E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(Ⅳ)得到来那替尼。本发明的制备方法原料易得、工艺简洁且绿色环保经济，具有很大的应用价值。

Description

一种来那替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种来那替尼的制备方法。
背景技术
来那替尼是由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发的一种不可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，其能选择性抑制EGFR家族中HER-1和HER-2，可用于治疗癌，特别是受表皮生长因子受体家族激酶影响的那些癌。所述癌包括但不限于胰腺癌、黑素瘤、淋巴管癌、腮腺瘤、巴雷特食管癌、食道癌、头颈癌、卵巢癌、乳腺癌、上皮样瘤，主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息肉和结直肠癌以及前列腺癌。
来那替尼的化学名为：(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其结构式为：
关于来那替尼的制备，主要有以下几种：专利WO2006/127207中来那替尼的制备路线为：以3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉为原料，先引入侧链B，得到3-氰基-6-乙酰氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基]-7-乙氧基喹啉，再经去乙酰化后再引入侧链A得到目标物(来那替尼)。
来那替尼的另一种制备方法为：以3-氰基-6-氨基-4-氯-7-乙氧基喹啉为原料，先引入侧链A，再引入侧链B，得到目标物(来那替尼)(JMedChem.2005,48,1107-1131)。
但是在上述合成路线中都因中间体的溶解性不佳，而存在最后三步反应所用溶剂量较大的问题，不够环保也不利于大规模生产。
发明专利申请CN103265530A中公开了一种来那替尼的制备方法，其制备步骤为：6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醛(III)进行缩合、还原反应得到来那替尼。该合成路线反应经典，但缩合环化反应需要高温长时间回流，浪费能源，成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种来那替尼的制备方法。
为了达到上述目的，具体采用如下的技术方案：
一种来那替尼的制备方法，包括以下步骤：6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)与2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)和二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)经过连续缩合反应经过中间体(E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(Ⅳ)得到来那替尼，反应历程如下：
本发明进一步提供了来那替尼的具体制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应容器中加入反应溶剂、6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)和2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)，氮气保护，升温至40～80℃，滴加溶于所述反应溶剂中的二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)，滴加完成后保温反应至6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)的浓度≤0.3％；
(2)将步骤(1)的反应体系冷却至20～35℃，加入缚酸剂和催化剂，升温至40～80℃，保温反应至(E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(Ⅳ)的浓度≤0.3％，即得来那替尼。
在上述制备方法中，二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)既是步骤(1)中的催化剂，又是步骤(2)中的反应试剂。
在本发明来那替尼的制备方法中，按摩尔比，6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)：2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)：二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)＝1:(0.5～1.5):(0.5～2.5)，优选为1:1:1.46，此时可以提高来那替尼的产率。
本发明通过合理选用反应物和催化剂，可以在减少合成步骤的前提下，产生更少的杂质，减少因精制所增加的工业成本，更重要的是因杂质的数量和含量的减少，降低了临床使用的风险，提高了治疗的安全性。
本发明中6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)、2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)和二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)均可选有市售的所有产品。例如6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)可选用大连泰和科技发展有限公司的产品；2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)可选用吴江市新三联化工有限公司的产品；二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)可选用北京大田丰拓化学技术有限公司的产品(CAS号：6959-47-3)。
步骤(1)中6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)和步骤(2)中(E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(Ⅳ)浓度的测定方法为本领域的常规技术手段，例如高效液相色谱法、梯度色谱条件、对照品定量测定法等，本发明不作特殊限定。
具体的，在上述制备方法中，步骤(1)所述反应溶剂为非醇类水溶性溶剂，优选为四氢呋喃或二甲亚砜。
在步骤(1)中，溶于所述反应溶剂中的二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)的滴加速度为1～2滴/2秒，采用该滴加速度可以防止发生偶联副反应。
步骤(2)所述催化剂选取碱金属碘化物，优选为碘化钾或碘化钠。按摩尔比，催化剂的加入量一般为6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)的0.05～0.15倍(优选为0.1倍)。
步骤(2)所述缚酸剂选取N,N-二乙基乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吡咯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、甲醇钠或叔丁醇钾中的一种或几种。按摩尔比，缚酸剂的加入量一般为6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)的3～5倍(优选为4倍)。
优选地，在步骤(1)升温至50～65℃，步骤(2)升温至50～60℃，此时反应平稳、安全、副产物(杂质)数量可控。
本发明还包括对步骤(2)所得产物的提纯方法，具体为：将步骤(2)所得反应体系冷至室温，搅拌下缓慢加入水，析出固体(淡黄色)，搅拌1.5～2.5小时(优选为2小时)过滤，水洗滤饼、干燥得固体1，将得到的固体1在乙腈和非醇类水溶性溶剂的混合溶剂中加热回流，缓慢冷却至室温，待析出固体(淡黄色)后，过滤、干燥即得。
具体的，所述乙腈和非醇类水溶性溶剂的混合溶剂中，按体积比，乙腈：非醇类水溶性溶剂＝(1.8～2.2)：(0.9～1.1)，优选为2:1。固体1与混合溶剂的重量体积比为1:(2.8～3.2)。
在上述提纯方法中，干燥条件为50～60℃干燥15～17小时，优选为50℃干燥16小时。
利用上述提纯方法得到的来那替尼的纯度大于97％。
本发明提供了一种来那替尼的制备方法，原料易得、工艺简洁且绿色环保经济，且通过以碱金属碘化物作为催化剂，使得可以在能耗较小的条件下，即可得到产率较高的来那替尼，在工业生产中具有很大的应用价值。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例为来那替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在三颈瓶中加入四氢呋喃2.5L，加入6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)(358.82g,1mol,1.00eq)与2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)(143.57g，1moL，1eq)，氮气置换三次，将反应体系升温至65℃，匀速滴加溶于1L四氢呋喃的二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)(237.70g，1.46moL，1.05eq)，共滴加4小时，滴加完成后保温反应2小时，HPLC监测6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)≤0.3％；
(2)将反应体系冷却至室温，加入碳酸钾(553.48g，4moL，4eq)和碘化钾(16.69g，0.1moL，0.1eq)，将反应体系升温至60℃，保温反应16小时，HPLC监测中间态(E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(Ⅳ)≤0.3％。
(3)将反应体系冷至室温，搅拌下缓慢加入水5L，有淡黄色固体析出，搅拌2小时过滤，水1L洗滤饼，滤饼减压50℃干燥16小时，将得到的固体加入10L三颈瓶中，加入乙腈3L和四氢呋喃1.5L加热回流溶清，缓慢冷却至室温，有黄色固体析出，过滤，滤饼减压50℃干燥，得到(来那替尼)(438.56g，0.79moL，产率82.73％)。
实施例2
本实施例为来那替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在三颈瓶中加入二甲亚砜3.0L，加入6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)(358.72g,1mol,1.00eq)与2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)(143.62g，1moL，1eq)，氮气置换三次，将反应体系升温至60℃，匀速滴加溶于二甲亚砜1L的二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)(172.23g，1.05moL，1.05eq)，共滴加4小时，滴加完成后保温反应2小时，HPLC监测6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)≤0.3％；
(2)反应体系冷却至室温，加入氢氧化钠(168.91g，4moL，4eq)和碘化钠(14.89g，0.1moL，0.1eq)，将反应体系升温至60℃，保温反应15小时，HPLC监测中间态(E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(Ⅳ)≤0.3％；
(3)将反应体系冷至室温，搅拌下缓慢加入水5L，有淡黄色固体析出，搅拌2小时过滤，水1L洗滤饼，滤饼减压50℃干燥16小时，将得到的固体加入10L三颈瓶中，加入乙腈3L和二甲亚砜1.5L加热回流溶清，缓慢冷却至室温，有黄色固体析出，过滤，滤饼减压50℃干燥，得到(来那替尼)(430.21g，0.73moL，产率77.28％)。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于以下两点：步骤(1)中溶于1L四氢呋喃的二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)的滴加时间为5小时；步骤(2)中将反应体系升温至55℃。
本实施例中来那替尼的产率为80.14％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于以下两点：按摩尔比，6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)：2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)：二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)＝1：1.5：2.5；步骤(2)中将反应体系升温至50℃。
本实施例中来那替尼的产率为82.11％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于以下两点：按摩尔比，6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)：2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)：二氯甲基吡啶盐酸盐(Ⅲ)＝1：0.5：0.5；步骤(2)中将反应体系升温至50℃。
本实施例中来那替尼的产率为68.05％。
对比例1
对比例1与实施例1的区别仅在于步骤(2)中未加催化剂碘化钾。
对比例1中来那替尼的产率为52.31％。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于步骤(2)中未加催化剂碘化钾，同时将反应体系升温至90℃，保温反应16小时。
对比例2中来那替尼的产率为66.74％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种来那替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈与2-氯-4-氨基苯酚和二氯甲基吡啶盐酸盐经过连续缩合反应经过中间体(E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺得到来那替尼。
2.根据权利要求1所述来那替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在反应容器中加入反应溶剂、6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈和2-氯-4-氨基苯酚，氮气保护，升温至40～80℃，滴加溶于所述反应溶剂中的二氯甲基吡啶盐酸盐，滴加完成后保温反应至6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈的浓度≤0.3％；
(2)将步骤(1)的反应体系冷却至20～35℃，加入缚酸剂和催化剂，升温至40～80℃，保温反应至(E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺的浓度≤0.3％，即得来那替尼。
3.根据权利要求1或2所述来那替尼的制备方法，其特征在于，按摩尔比，6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈：2-氯-4-氨基苯酚：二氯甲基吡啶盐酸盐＝1:(0.5～1.5):(0.5～2.5)。
4.根据权利要求1或2所述来那替尼的制备方法，其特征在于，按摩尔比，6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈：2-氯-4-氨基苯酚：二氯甲基吡啶盐酸盐＝1:1:1.46。
5.根据权利要求2～4任一项所述来那替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应溶剂为非醇类水溶性溶剂。
6.根据权利要求5所述来那替尼的制备方法，其特征在于，所述非醇类水溶性溶剂为四氢呋喃或二甲亚砜。
7.根据权利要求2～4任一项所述来那替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述催化剂选取碱金属碘化物。
8.根据权利要求7所述的来那替尼的制备方法，其特征在于，所述碱金属碘化物为碘化钾或碘化钠。
9.根据权利要求2～4任一项所述来那替尼的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选取N,N-二乙基乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吡咯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、甲醇钠或叔丁醇钾中的一种或几种。
10.根据权利要求3～9任一项所述来那替尼的制备方法，其特征在于，还包括对步骤(2)所得产物的提纯方法，具体为：将步骤(2)所得反应体系冷至室温，搅拌下缓慢加入水，析出固体，搅拌1.5～2.5小时过滤，水洗滤饼、干燥得固体1，将得到的固体1在乙腈和非醇类水溶性溶剂的混合溶剂中加热回流，缓慢冷却至室温，待析出固体后，过滤、干燥即得来那替尼。
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