CN104974162A - 双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途 - Google Patents

双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104974162A
CN104974162A CN201510167125.8A CN201510167125A CN104974162A CN 104974162 A CN104974162 A CN 104974162A CN 201510167125 A CN201510167125 A CN 201510167125A CN 104974162 A CN104974162 A CN 104974162A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkylidene group
former molecular
compound
cycloalkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510167125.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104974162B (zh
Inventor
习宁
吴彦君
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Fankel Precision Medical Co ltd
Original Assignee
Add And Open Up Scientific Co
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Add And Open Up Scientific Co, Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Add And Open Up Scientific Co
Priority to CN201510167125.8A priority Critical patent/CN104974162B/zh
Publication of CN104974162A publication Critical patent/CN104974162A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104974162B publication Critical patent/CN104974162B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一类取代的双环吡唑酮化合物，可用于抑制受体酪氨酸激酶，尤其是Axl、Mer、c-Met、Ron激酶的活性。本发明还提供了包含这类化合物的药物组合物，以及本发明所述化合物和药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于预防、治疗患者的增殖性疾病或减轻其患病程度。

Description

双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途
技术领域
本发明涉及新的取代的双环吡唑酮化合物及其盐，可用于治疗高增殖性疾病，例如与哺乳动物有关的癌症。特别地，本发明涉及一类通过抑制蛋白酪氨酸激酶活性，从而抑制细胞间或细胞内信号响应的化合物。本发明亦涉及一种使用本发明化合物来治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性疾病的方法，同样地，也涉及一类包含本发明化合物的药物组合物。
背景技术
蛋白激酶代表了一大类在调控各种细胞进程中起核心作用的蛋白质。蛋白激酶通过调控一系列信号通路，来控制细胞的代谢，细胞分裂周期的进行，细胞增殖及细胞凋亡、分化和存活。人类激酶组中存在超过500种激酶，其中超过150种被证实或推断与人类多种疾病的发生和/进程相关，这些疾病有炎性疾病、心血管病、代谢疾病、神经退行性疾病和癌症。
这些激酶的部分列表包括abl、AATK、ALK、Akt、Axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、LLK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK(Mer)、MLTK、MST1R(Ron)、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、MET、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、Tyro-3、tie、tie2、TRK、Yes，和Zap 70。
蛋白酪氨酸激酶为蛋白激酶的亚科，亦可以分为生长因子受体型激酶(如：Axl、Mer、c-Met(HGFR)、Ron、EGFR、PDGFR和FGFR)或非受体型激酶(如：c-src和bcr-abl)。受体酪氨酸激酶是一种跨膜蛋白，包括胞外生长因子结合区、跨膜区、以及作为激酶，可以将蛋白体内特定酪氨酸残基磷酸化的细胞内部分。蛋白激酶的非正常表达或活性与大量的人类癌症发病机理有直接关联。
Axl和Mer都是TAM受体家族的成员，成员还包括Tyro3。这三者由共同的配体——生长停滞特异性蛋白6(Gas6)活化，他们通常在细胞存活、迁移和分化中起到胚胎发育的作用。TAM受体的特征包括，胞外区为两个免疫球蛋白样结构域和两个纤维粘连蛋白III型重复序列，以及胞质激酶结构域(Trevor等,“The anticoagulation factor protein S and its relative,Gas6,are ligands for the Tyro3/Axl family of receptortyrosine kinases”Cell,1995,80,661-670；Varnum等,“Axl receptor tyrosine kinase stimulated by the vitaminK-dependent protein encoded by growth-arrest-specific gene 6”Nature,1995,373,623-626)。
Axl信号对维持EMT相关的功能，包括侵入和转移，是必须的(Linger等,“TAM receptor tyrosinekinases:biologic functions,signaling,and potential therapeutic targeting in human cancer”Adv.Cancer Res.,2008,100,35-83)。Axl过表达和信号转导与人类得多种恶性肿瘤有关联，例如结肠癌、乳腺癌、神经胶质瘤、甲状腺癌、胃癌、黑素瘤、肺癌，以及肾细胞癌(RCC)。更详细的Axl生物学作用在神经胶质瘤中被证实：Axl信号的降低可以减少神经胶质瘤的生长。而在乳腺癌中，Axl促使细胞迁移、血管形成、肿瘤发生和肿瘤生长。Axl已经被证实在肿瘤的产生中起到多重作用，并且靶向Axl的治疗抗体不仅可以阻断恶性肿瘤细胞的Axl功能，还可以阻断肿瘤间质的Axl功能。将抑制Axl与抗-VEGF合用，其累加效应提示了阻断Axl功能是促进“抗血管生成治疗”的一种有效手段(Li等,“Axl as a potentialtherapeutic target in cancer:role of Axl in tumor growth,metastasis and angiogenesis”oncogene,2009,28,3442-3455；and Linger等,“TAM receptor tyrosine kinases:biologic functions,signaling,and potentialtherapeutic targeting in human cancer”Adv.Cancer Res.,2008,100,35-83)。
Axl的高水平表达与多种癌症的低存活率相关，前述癌症包括乳腺癌(christine等,“Axl is an essentialepithelial-to-mesenchymal transition-induced regulator of breast cancer metastasis and patient survival”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2010,107(3),1124-1129)、急性骨髓性白血病(Amer.Soc.Hematol.Annual Meeting,San Diego 2011)、多形性胶质母细胞瘤(Markus等,“Axl and growth arrest-specific gene 6are frequentlyoverexpressed in human gliomas and predict poor prognosis in patients with glioblastoma multiforme”Clin.Cancer Res.,2008,14,130-138)和骨肉瘤(Han等,“Gas6/Axl mediates tumor cell apoptosis,migration andinvasion and predicts the clinical outcome of osteosarcoma patients”Biochem.Biophys.Res.Commun.,2013,435(3),493-500)。此外，对于使用靶向EGFR药物，例如塔西瓦(厄洛替尼)来治疗肺癌的患者而言，Axl的活化已经被证明是使其产生抗药性的机制之一(Zhang等,“Activation of the Axl kinase causesresistance to EGFR-targeted therapy in lung cancer”Nat.Genet.,2012,44(8),852-860)。
Mer的表达与疾病进程相关。已经发现Mer在转移性黑色素瘤中存在高表达(Jennifer等,“MERTKreceptor tyrosine kinase is a therapeutic target in melanoma”J.Clin.Invest.,2013,123(5),2257-2267)，并且Mer的活化可以促使多形性胶质母细胞瘤侵入和存活(Wang等,“Mer receptor tyrosine kinase promotesinvasion and survival in glioblastoma multiforme”oncogene,2013,32,872-882)。研究还表明Mer在急性淋巴细胞白血病(ALL)中起作用。在至少50％的小儿T-细胞急性淋巴细胞白血病样本和前B急性淋巴细胞白血病中，存在Mer的异位表达(Graham等,“Ectopic expression of the proto-oncogene Mer in pediatricT-cell acute lymphoblastic leukemia”Clin.Cancer Res.,2006,12(9),2662-2669)。因此，Mer受体酪氨酸激酶被认为是各种实体瘤或恶性血液病的治疗靶点。
最近，研究显示Mer和Axl在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系中频繁地被表达和活化。配体依赖性Mer或Axl的活化能激发MAPK、AKT和FAK信号通路表明这些RTKs在多种致癌过程中发挥作用。Axl或Mer的非正常表达和活化能够提高一些癌症细胞的存活率。抑制Mer或Axl可以促进细胞凋亡，促进NSCLC患者对化疗剂的体外敏感度。比较Mer和Axl受到抑制时的效果发现，抑制Mer可以更彻底地阻止癌症的生长，而抑制Axl则可以更强地促进化疗敏感度。这些结果表明Mer和Axl在NSCLC中发挥着互补和重叠的作用，暗示靶向这两种RTKs的治疗方案可能比单靶向试剂更有效。因此，同时抑制Axl和Mer是一种靶向癌症细胞的潜在治疗策略(Rachel等,“Mer or Axl Receptor Tyrosine Kinaseinhibition promotes apoptosis,blocks growth,and enhances chemosensitivity of human non-small cell lungcancer”Oncogene,2013,32(29),3420-3431)。
c-Met，也被称为肝细胞生长因子受体(HGFR)，主要在上皮细胞表达，但其在内皮细胞、成肌细胞、造血干细胞和运动神经元中也有表达。c-Met的天然配体为肝细胞生长因子(HGF)，也被称为离散因子(SF)。在胎儿和成人中，活化的c-Met促进形态的形成，即浸润性生长，它会导致细胞扩散、细胞间接触中断、以及细胞向其周围迁移(Peschard等,“From Tpr-Met to Met,tumorigenesis and tubes”oncogene,2007,26,1276-1285；and Christine等,“MET receptor tyrosine kinase as a therapeutic anticancertarget”Cancer Letters,2009,280(1),1-14)。
大量的人类恶性肿瘤表现出持续的c-Met激活、过表达或突变，这些肿瘤包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤和前列腺癌，等等。c-Met与动脉粥样硬化和肺纤维化也有关联。HGF/c-Met通路上的肿瘤-间质相互作用可以迅速提高一些癌症细胞的浸润性生长。因此，大量关于c-Met信号通路在癌症进程和扩散中的证据，以及对其疾病作用的深刻理解，引发了癌症药物研发中以c-Met为主要靶标的浓厚兴趣(Cristina等,“Molecular cancer therapy:Can our expectation beMET”Eur.J.Cancer,2008,44(5)641-651；and Peruzzi等,“Targeting the c-Met signaling pathway in cancer”Clin.Cancer Res.,2006,12(12),3657-3660)。
Ron(MST1R,recepteur d'origine nantais)，MET家族的另一个成员，是以巨噬细胞刺激蛋白(MSP，也称为MST1、肝细胞生长因子样(HGFL)蛋白)为配体的受体酪氨酸激酶，它与体外和体内的细胞解离、细胞运动和基质浸润有关——所有这些过程都是具有转移潜能的侵袭性肿瘤表型的标志物。Ron介导肺、甲状腺、胰腺、前列腺、结肠和乳腺癌细胞中的肿瘤表型，并能预测乳腺癌的预后不良。Ron与Met的共表达，和HGF-Met信号通路诱导的Ron表达都在肝细胞癌的研究中描述过。另外，在卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌中的Met和Ron共表达预示着更差的预后。考虑到RON和MET的信号冗余度，通过Ron信号传导来维持Met的抑制作用是有可能的(Catenacci等,“RON(MST1R)is a novel prognosticmarker and therapeutic target for gastroesophageal adenocarcinoma”Cancer Biol.Ther.,2011,12(1),9-46)。
MSP-RON信号轴在癌症发病机理中所起的作用在各种疾病模型系统中被广泛研究过。体内和体外的证据都显示MSP–Ron信号通路在不同类型癌症的浸润性生长中是重要的。由蛋白的过度表达和致癌亚型的产生所诱导的、以多重细胞内信号级联反应的持续活化为表现的Ron异常活性发生在各种各样的癌症类型中。对于癌症细胞的生长和存活，Ron信号通路也是必要的。这些特征促使Ron成为癌症治疗的一个药物靶点(Yao等,“MSP-RON signalling in cancer:pathogenesis and therapeutic potential”Nat.Rev.Cancer,2013,13(7),466-481)。
众所周知，癌细胞会采用多种机制来逃避严格的细胞调节过程，如细胞增殖、凋亡及衰老。因此，很多肿瘤能逃脱单激酶抑制剂的作用。通过对肿瘤广泛的系统分析表明，受体酪氨酸激酶(RTK)共活化是癌症细胞产生化学抗药性的一种重要机制。克服RTK共活化的一种方法可以是在治疗上同时靶向多个RTKs，以期关闭致癌的RTK信号通路和克服补偿机制(Alexander等,“Receptor tyrosine kinasecoactivation metworks in cancer”Cancer Res.,2010,70,3857-3860)。靶向Axl、Mer、c-Met和/或Ron信号通路的抗肿瘤方法，可以避开肿瘤细胞对Axl,Mer(MERTK),c-Met(HGFR)和/或Ron(MST1R)单独抑制作用的克服，从而成为一种进步的癌症治疗方案。
发明内容
本发明提供一类取代的双环吡唑酮化合物，可用作多靶点抑制剂，例如，可用于抑制Axl、Mer(MERTK)、c-Met(HGFR)和/或Ron(MST1R)。本发明亦提供制备这种化合物的方法、使用该化合物治疗哺乳动物增殖性疾病和病症的方法，以及包含该化合物的药物组合物。
具体地，一方面，本发明提供一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
Q为H、ORa、NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)Rd、-N(Rc)C(＝O)ORa或-N(Rc)C(＝O)NRaRb；
U为CR7或N，条件是当U为N时，化合物不为2-氧代-1-苯基-N-(5-((2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺或1-(丁-1,3-二烯-2-基)-2-氧代-N-(5-((2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
X为H、C1-C6烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)或5-10个原子组成的杂芳基，其中各所述C1-C6烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)和5-10个原子组成的杂芳基分别任选地被1、2、3、4或5个独立选自F、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、ORa、NRaRb、-(C1-C4亚烷基)-ORa和-(C1-C4亚烷基)-NRaRb的基团所取代；
各Y独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)、ORa、NRaRb、-(C1-C4亚烷基)-ORa或-(C1-C4亚烷基)-NRaRb；
W为-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)nNH-或-(CH2)nS-，其中n为0、1、2、3或4；
各R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为H、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)或5-10个原子组成的杂芳基，或者Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起形成3-8个原子组成的杂环，其中各所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)、5-10个原子组成的杂芳基和3-8个原子组成的杂环分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的基团所取代；
Rd为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)或5-10个原子组成的杂芳基，其中各所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)和5-10个原子组成的杂芳基分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C1-C4亚烷基)-ORa和-(C1-C4亚烷基)-NRaRb的基团所取代；和
m为1、2、3或4。
在一实施方案中，Q为NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)Rd或-N(Rc)C(＝O)NRaRb。
在另一实施方案中，X为C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、苯基或-(C1-C2亚烷基)-苯基，其中各所述C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、苯基和-(C1-C2亚烷基)-苯基分别任选地被1、2、3、4或5个独立选自F、Cl、Br、CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、ORa、NRaRb、-(C1-C2亚烷基)-ORa和-(C1-C2亚烷基)-NRaRb的基团所取代。
在另一实施方案中，各Y独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、苯基、-(C1-C2亚烷基)-苯基、5-6个原子组成的杂芳基、-(C1-C2亚烷基)-(5-6个原子组成的杂芳基)、ORa、NRaRb、-(C1-C2亚烷基)-ORa或-(C1-C2亚烷基)-NRaRb。
在另一实施方案中，W为-(CH2)n-、-(CH2)nO-或-(CH2)nNH-，其中n为0、1或2。
在另一实施方案中，各R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为H、F、Cl、Me或OMe。
在另一实施方案中，各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)或3-6个原子组成的杂环基，或者Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起形成3-8个原子组成的杂环，其中各所述C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、3-6个原子组成的杂环基和3-8个原子组成的杂环分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氨基的基团所取代。
在另一实施方案中，Rd为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)或3-6个原子组成的杂环基，其中各所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)和3-6个原子组成的杂环基分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、CN、ORa、NRaRb、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C2亚烷基)-ORa和-(C1-C2亚烷基)-NRaRb的基团所取代。
在另一实施方案中，Q为：
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开的化合物。
在一实施方案中，所述药物组合物，其中进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的任意组合。
在一实施方案中，所述药物组合物进一步包括治疗剂，所述治疗剂选自化疗剂、抗增殖剂、用于治疗动脉粥样硬化的药物、用于治疗肺纤维化的药物或它们的任意组合。
在另一实施方案中，所述治疗剂为苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲贝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)、甲地孕酮(megestrol)、强的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干扰素α(interferon alfa)、亚叶酸钙(leucovorin)、西罗莫司(sirolimus)、西罗莫司脂化物(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、布立尼布(brivanib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、达可替尼(dacomitinib)、达努塞替(danusertib)、达沙替尼(dasatinib)、多维替尼(dovitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、埃克替尼(icotinib)、伊马替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼(masitinib)、momelotinib、莫替沙尼(motesanib)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、普纳替尼(ponatinib)、quizartinib、瑞格菲尼(regorafenib)、rigosertib、rucaparib、鲁索利替尼(ruxolitinib)、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替拉替尼(telatinib)、tivantinib、替沃扎尼(tivozanib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、维利帕尼(veliparib)、威罗菲尼(vemurafenib)、维莫德吉(vismodegib)、volasertib、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝伦妥单抗维多汀(brentuximab vedotin)、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺单抗(denosumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、或它们的任意组合。
另一方面，本发明提供本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗患者的增殖性疾病或减轻其患病程度。
在一实施方案中，所述的增殖性疾病是结肠癌、直肠癌、胃癌、胃腺癌、胰腺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝细胞癌、肺癌、皮肤癌、黑色素瘤、甲状腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、头颈癌、中枢神经系统肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病或急性淋巴细胞白血病，或它们的转移癌。
在另一实施方案中，所述的增殖性疾病是动脉粥样硬化或肺纤维化。
另一方面，本发明提供本发明公开的化合物或药物组合物在调节蛋白激酶的活性中的用途。
在一实施方案中，所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
在另一实施方案中，所述受体酪氨酸激酶为Axl、Mer、c-Met、Ron或它们的任意组合。
另一方面，本发明提供了本发明公开的化合物或药物组合物用于调节蛋白激酶的活性。
在一实施方案中，所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
在另一实施方案中，所述受体酪氨酸激酶为Axl、Mer、c-Met、Ron或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的Axl、Mer、c-Met和Ron抑制剂。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的可替代选择、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”byMichael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
除非另外特定指出，否则组分的重要百分比(wt.％)是基于包含该组分的制剂或组合物的总重量计。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of ChemicalTerms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,等,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio等,Prodrugs:Design and ClinicalApplications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker等,Prodrugs of Phosphatesand Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge等,describe pharmaceutically acceptable salts in detail inJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选取代的基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环、双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基，即包含3-8个环原子的饱和或部分不饱和的单环。在另一实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基，即包含3-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环。还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，即包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环。
杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用，都是指单价或多价的饱和或部分不饱和的桥环体系，所述桥环体系是指非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子。例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B’)被称为“稠合双环”，而环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基中的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环烷基”是指含有3-12个环原子的单价或多价的饱和单环、双环或者三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫或氧原子。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘基是10个原子组成的环烷基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“叠氮基”或“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN3)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN3)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，体系中至少有一个环是芳香性的，且体系中的每一个环包含3-7个环原子。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，体系中至少有一个环是芳香性的，且至少有一个环包含一个或多个杂原子，体系中每一个环包含5-7个环原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
本发明化合物的描述
本发明提供取代的双环吡唑酮化合物，可用于治疗与不适当的激酶活性，特别是不适当的Axl、Mer(MERTK)、c-Met(HGFR)和/或Ron(MST1R)激酶活性相关的疾病。
具体地，一方面，本发明提供一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
Q为H、ORa、NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)Rd、-N(Rc)C(＝O)ORa或-N(Rc)C(＝O)NRaRb；
U为CR7或N，条件是当U为N时，化合物不为2-氧代-1-苯基-N-(5-((2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺或1-(丁-1,3-二烯-2-基)-2-氧代-N-(5-((2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
X为H、C1-C6烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)或5-10个原子组成的杂芳基，其中各所述C1-C6烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)和5-10个原子组成的杂芳基分别任选地被1、2、3、4或5个独立选自F、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、ORa、NRaRb、-(C1-C4亚烷基)-ORa和-(C1-C4亚烷基)-NRaRb的基团所取代；
各Y独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)、ORa、NRaRb、-(C1-C4亚烷基)-ORa或-(C1-C4亚烷基)-NRaRb；
W为-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)nNH-或-(CH2)nS-，其中n为0、1、2、3或4；
各R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为H、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)或5-10个原子组成的杂芳基，或者Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起形成3-8个原子组成的杂环，其中各所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)、5-10个原子组成的杂芳基和3-8个原子组成的杂环分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的基团所取代；
Rd为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)或5-10个原子组成的杂芳基，其中各所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)和5-10个原子组成的杂芳基分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C1-C4亚烷基)-ORa和-(C1-C4亚烷基)-NRaRb的基团所取代；和
m为1、2、3或4。
在一实施方案中，Q为NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)Rd或-N(Rc)C(＝O)NRaRb。
在另一实施方案中，X为C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、苯基或-(C1-C2亚烷基)-苯基，其中各所述C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、苯基和-(C1-C2亚烷基)-苯基分别任选地被1、2、3、4或5个独立选自F、Cl、Br、CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、ORa、NRaRb、-(C1-C2亚烷基)-ORa和-(C1-C2亚烷基)-NRaRb的基团所取代。
在另一实施方案中，各Y独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、苯基、-(C1-C2亚烷基)-苯基、5-6个原子组成的杂芳基、-(C1-C2亚烷基)-(5-6个原子组成的杂芳基)、ORa、NRaRb、-(C1-C2亚烷基)-ORa或-(C1-C2亚烷基)-NRaRb。
在另一实施方案中，W为-(CH2)n-、-(CH2)nO-或-(CH2)nNH-，其中n为0、1或2。
在另一实施方案中，各R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为H、F、Cl、Me或OMe。
在另一实施方案中，各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)或3-6个原子组成的杂环基，或者Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起形成3-8个原子组成的杂环，其中各所述C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、3-6个原子组成的杂环基和3-8个原子组成的杂环分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氨基的基团所取代。
在另一实施方案中，Rd为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)或3-6个原子组成的杂环基，其中各所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)和3-6个原子组成的杂环基分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、CN、ORa、NRaRb、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C2亚烷基)-ORa和-(C1-C2亚烷基)-NRaRb的基团所取代。
在另一实施方案中，Q为：
在另一实施方案中，本发明所述化合物具有下列结构之一：
除非另作说明，式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
式(I)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，如权利要求书所述的，都包括在本发明范围内。
式(I)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)所示化合物和/或用于分离本式(I)所示化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
另一方面，本发明涉及制备式(I)所示化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，或实施例中的化合物；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
本发明公开的药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他赋形剂。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),TheHandbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook of PharmaceuticalExcipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。
片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金并指，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。
其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。
本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。
本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。
本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯退税山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。
本发明所公开的药物组合物可以配置成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。
药物组合物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。
适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状得本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。
气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(MDI)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓
气雾剂可包含额外的、可通过MDIs使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。
洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。
外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。
局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。
治疗眼睛，或其它器官如嘴巴和皮肤时，可施用作为局部油膏剂或乳膏剂的组合物。当配制为油膏剂时，本发明所公开的化合物可与石蜡或水溶的油膏剂基质一起使用。或者，本发明所公开的化合物可以与水包油乳膏剂基质或水包油基质一起配制成乳膏剂。
本发明化合物和组合物的用途
本发明公开的化合物，或含有本发明公开化合物的药物组合物可以用来治疗、预防，或改善由受体酪氨酸激酶，特别是Axl、Mer、c-Met和/或Ron激酶活性介导或以其他方式影响的疾病。
在一实施方案中，本发明公开的化合物或药物组合物可以用来治疗、预防，或改善由不适当的Axl激酶活性介导或以其他方式影响的疾病。在另一实施方案中，所述疾病是指与不适当的Mer激酶活性相关的疾病。也在一实施方案中，所述疾病是指与不适当的c-Met激酶活性相关的疾病。还在一实施方案中，所述疾病是指与不适当的Ron激酶活性相关的疾病。
本发明公开的化合物或药物组合物可应用于，但绝不限于，预防或治疗患者的增殖性疾病。这样的疾病包括癌症，特别是转移癌，动脉粥样硬化，和肺纤维化。
本发明的化合物可应用于瘤的治疗包括癌症和转移癌，进一步包括但并不限于，癌症如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴囊肿性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金(氏)淋巴瘤、非何杰金(氏)淋巴瘤、多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病、骨髓增生异常综合症和前髓细胞白血病)；间充质细胞起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨)；中枢末梢神经系统瘤(包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤)；和其他肿瘤(包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤)。
本发明的化合物还可用于治疗眼科病症例如角膜移植排斥，眼的新生血管形成，视网膜新生血管形成包括损伤或感染后的新生血管形成；糖尿病性视网膜病；晶状体后纤维组织增生症，和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病如胃溃疡；病理学的但非恶性状况如血管瘤，包括婴儿血管内皮细胞瘤，鼻咽和无血管性骨坏死的血管纤维瘤；雌性生殖系统紊乱如子宫内膜异位。这些化合物同样也用于治疗水肿和脉管通透性过高的状况。
本发明的化合物可以用于处理与糖尿病相关的情况如糖尿病性视网膜病和微血管病。本发明的化合物同样用于癌症患者血流量减少的情况。本发明的化合物对患者肿瘤转移减少也有有益效果。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
联合治疗
本发明化合物可以作为单独的活性剂给药，也可以与其它治疗剂联合给药，其他治疗剂包括那些具有相同或相似治疗活性并且对于此类联合给药确定为安全且有效的其它化合物。
一方面，本发明提供一种治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。在一实施方案中，联合药物包含一种或两种其他治疗剂。
另一方面，本发明提供包括本发明化合物和至少一种其它治疗剂的产品，可制备成在治疗中同时、分别或顺序施用的组合。在一实施方案中，治疗是针对由Axl、Mer、c-Met和/或Ron激酶活性介导的疾病或病征的治疗。联合制备提供的产品包括存在于同一药物组合物中包含本文公开化合物和其他治疗剂的组合物，或者以不同形式存在的本文公开化合物和其他治疗剂，例如，药盒。
另一方面，本发明提供一种包含本文公开化合物和另外一种或多种治疗剂的药物组合物。在一实施方案中，药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或溶媒。
另一方面，本发明提供包含两种或以上的单独药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物包含本发明公开化合物。在一实施方案中，药盒包括单独保持所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔盒。这类药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明还提供了本发明化合物在治疗Axl、Mer、c-Met和/或Ron激酶活性介导的疾病或病征中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用其他治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其他治疗剂在治疗Axl、Mer、c-Met和/或Ron激酶活性介导的疾病和病征中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用本发明化合物进行了治疗。
可以与本发明公开的化合物联合的治疗剂包括，但不限于，化疗剂或其他抗增殖剂、治疗动脉粥样硬化的药物、治疗肺纤维化的药物。在本发明公开的化合物与其它治疗剂联合给药的情况下，其他治疗剂的剂量当然会根据所用的联合药物的类型，所用的具体药物，待治疗的病症等而变化。
所述的化疗剂或其他抗增殖剂是指芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酯酶活性的化合物；戈那瑞林类激动剂；抗雄激素；蛋氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；治疗血液肿瘤的药剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺和亚叶酸钙。
本发明所用术语“芳香酶抑制剂”，是指抑制雌激素产生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括，但不限于：甾族化合物，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)；以及，特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketoconazole)、氟氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦可以以市售的，如商标为的形式给药。福美坦(formestane)可以以市售的，如商标为的形式给药。法倔唑(fadrozole)可以以市售的，如商标为的形式给药。阿那曲唑(anastrozole)可以以市售的，如商标为的形式给药。来曲唑(letrozole)可以以市售的，如商标为 或的形式给药。氨鲁米特(aminoglutethimide)可以以市售的，如商标为 的形式给药。本发明包括芳香酶抑制剂化疗药的组合特别用于治疗激素受体呈阳性的肿瘤，如乳腺肿瘤。
本发明所用术语“抗雌激素”，是指在雌激素受体水平拮抗雌激素效用的化合物。该术语包括，但不限于，他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬盐酸盐(raloxifenehydrochloride)。他莫昔芬(tamoxifen)可以以市售的，如商标为的形式给药。雷洛昔芬盐酸盐(raloxifene hydrochloride)可以以市售的，如商标为的形式给药。氟维司群(fulvestrant)可以以美国专利US 4,659,516中公开的剂型，或者市售的，如商标为的形式给药。本发明包括抗雌激素化疗药的组合特别用于治疗雌激素受体呈阳性的肿瘤，如乳腺肿瘤。
本发明所用术语“抗雄激素”是指任何能抑制雄性激素生物学作用的物质，它包括，但不限于，比卡鲁胺(bicalutamide，商品名)，其剂型可以按照美国专利US 4,636,505来制备。
本发明所用术语“戈那瑞林类激动剂”包括，但不限于，阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在美国专利US 4,100,274中被公开，可以以市售的，如商标为 的形式给药。阿巴瑞克(abarelix)可以按照美国专利US 5,843,901中公开的方法制备剂型。
本发明所用术语“拓扑异构酶I抑制剂”，包括，但不限于拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)及其类似物、9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin)和大分子喜树碱共轭化合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以市售的，如商标为的形式给药。拓扑替康可以以市售的，如商标为的形式给药。
本发明所用术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括，但不限于蒽环类化合物，如多柔比星(doxorubicin)，它的脂质体剂型，商品名为道诺霉素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊达比星(idarubicin)；萘莫柔吡星(nemorubicin)；蒽醌类米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼毒素类依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷可以以市售的，如商标为的形式给药。替尼泊苷可以以市售的，如商标为的形式给药。多柔比星可以以市售的，如商标为或 的形式给药。表柔比星可以以市售的，如商标为的形式给药。伊达比星可以以市售的，如商标为的形式给药。米托蒽醌可以以市售的，如商标为的形式给药。
术语“微管活性剂”是指微管稳定剂，微波失稳剂和微管聚合抑制剂。其包括，但不限于紫杉烷类，如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)；长春花生物碱，如长春碱(vinblastine)，尤其是硫酸长春碱，长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；discodermolides；秋水仙碱；以及埃博霉素和其衍生物，如埃博霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以市售的，如商标为的形式给药。多西紫杉醇可以以市售的，如商标为的形式给药。硫酸长春碱可以以市售的，如商标为VINBLASTIN的形式给药。硫酸长春新碱可以以市售的，如商标为的形式给药。Discodermolide可以按照美国专利US 5,010,099中公开的方法得到。还包括在WO 98/10121、美国专利6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO00/31247中公开的埃博霉素类衍生物，尤其优选埃博霉素A和/或B。
本发明所用术语“烷化剂”包括，但不限于，环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝脲(nitrosourea，如BCNU或卡氮芥)。环磷酰胺可以以市售的，如商标为 的形式给药。异环磷酰胺可以以市售的，如商标为的形式给药。
术语“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白去乙酰化酶，且具有抗增殖活性的化合物。其包括在WO 02/22577中公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤的抗代谢药”包括，但不限于，5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)或5-FU；卡培他滨(capecitabine)；吉西他滨(gemcitabine)；DNA去甲基化试剂，如5-氮胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine)；甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)；及叶酸拮抗剂，如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他滨可以以市售的，如商标为的形式给药。吉西他滨可以以市售的，如商标为的形式给药。本术语还包括单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)，可以以市售的，如商标为的形式给药。
本发明所用术语“铂化合物”包括，但不限于卡铂(carboplatin)、顺-铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可以以市售的，如商标为的形式给药。奥沙利铂可以以市售的，如商标为的形式给药。
本发明所用术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性、或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物，或者其他抗血管生成的化合物”包括，但不限于，蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸抑制剂，或脂质激酶抑制剂，例如
a)靶向，降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物；靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)，SU101，SU6668、GFB-111等；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体-1(IGF-1R)活性的化合物；靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，尤其是抑制IGF-1受体活性的化合物包括那些在专利WO 02/092599中公开的化合物；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
g)靶向、降低或者抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
h)靶向、降低或者抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族中的一部分)活性的化合物；靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，包括伊马替尼(imatinib)等；
i)靶向、降低或者抑制c-Abl家族及它们基因融合产物，如BCR-Abl激酶活性的化合物；靶向、降低或者抑制c-Abl家族成员及它们基因融合物的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、PD180970、AG957、NSC 680410、来自ParkeDavis的PD173955
j)靶向、降低或者抑制蛋白激酶C(PKC)和丝/苏氨酸激酶中Raf家族成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员，Pl(3)激酶家族成员，或Pl(3)激酶相关激酶家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物；特别是那些在美国专利US 5,093,330中公开的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；更多的化合物实例还包括，UCN-01；沙芬戈(safingol)；BAY 43-9006；苔藓抑素1；哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如在WO 00/09495中被公开的那些；FTIs；PD184352；或QAN697(一种P13K抑制剂)；
k)靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物；靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括伊马替尼甲磺酸盐或酪氨酸磷酸化抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂优选低分子量(Mr<1500)化合物，或其药学上可接受的盐，尤其选自苄烯丙二睛类或S-芳基本丙二睛类或双底物喹啉类的化合物，更进一步选自酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810,AG 99,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490,酪氨酸磷酸化抑制剂B44,酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体,酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555,AG 494,酪氨酸磷酸化抑制剂AG556,AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯、NSC 680410、adaphostin)；和
I)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶中表皮生长因子受体家族(EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4的均或杂二聚体)活性的化合物；靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的化合物尤其是指能抑制EGF受体家族成员(如EGF受体、ErbB2、ErbB3、ErbB4，或可以与EGF或EGF相关配体结合的物质)的化合物，蛋白或抗体，特别是在下列文献中被概括或具体公开的化合物、蛋白或单抗：WO 97/02266(如实施例39)，EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688和WO 97/38983，WO 96/30347(如CP 358774)，WO 96/33980(如化合物ZD 1839)，WO 95/03283(如化合物ZM105180)，曲妥珠单抗(赫赛汀)，西妥昔单抗，易瑞沙，特罗凯，OSI-774，CI-1033，EKB-569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3，E7.6.3，以及在WO 03/013541中被公开的7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物。
此外，抗血管生成化合物包括具有其他活性机制(例如，与蛋白或脂质激酶抑制不相关)的化合物，例如沙利度胺和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质激酶活性的化合物是磷酸酶-1抑制剂，磷酸酶2A抑制剂，PTEN抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物为维甲酸，α-，γ-或δ-生育酚，α-，γ-或δ-生育三烯酚。
本发明所用术语“环氧合酶抑制剂”包括，但不限于，Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和其衍生物，如塞来考昔罗非考昔艾托考昔、伐地考昔，或者5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸或芦米考昔
本发明所用术语“双膦酸盐”包括，但不限于，依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。依替膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药。氯膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药。替鲁膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；帕米膦酸(Pamidronic acid)可以以市售的，如商品名为阿可达TM(AREDIATM)的形式给药；阿仑膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；伊班膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；利塞膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药；唑来膦酸可以以市售的，如商品名为的形式给药。
术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶蛋白，具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(sirolimus，)，依维莫司(CERTICANTM)，CCI-779和ABT578。
本发明所用术语“乙酰肝素酶抑制剂”是指，靶向、降低或抑制乙酰硫酸肝素降解的化合物。本术语包括，但不限PI-88。
本发明所用术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本发明所用术语“Ras致癌亚型(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本发明所用术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是指抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒霉素。
本发明所用术语“蛋氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物包括bengamide或其衍生物。
本发明所用术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括PS-341和MLN 341。
本发明所用术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP inhibitor”包括，但不限于，胶原蛋白肽类和非肽类抑制剂，四环素衍生物，如氧肟酸肽类抑制剂巴马司他(batimastat)和它的口服生物等效同系物马立马司他(marimastat、BB-2516)，普马司他(prinomastat、AG3340)，美他司他(metastat、NSC 683551)，BMS-279251，BAY 12-9566，TAA211，MMI270B或AAJ996。
本发明所用术语“用来治疗血液肿瘤的试剂”包括，但不限于，FMS-样酪氨酸激酶抑制剂。靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的化合物尤其指抑制Flt-3受体激酶家族成员的化合物，蛋白或抗体，例如PKC412，米哚妥林(midostaurin)，星形孢菌素衍生物，SU11248和MLN518。
本发明所用术语“HSP90抑制剂”包括，但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白体酶途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是指抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物，蛋白或抗体，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)，其他格尔德霉素相关的化合物，赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本发明所用术语“抗增殖抗体”包括，但不限于，曲妥珠单抗(HERCEPTINTM)，曲妥珠单抗-DM1，厄洛替尼(TARCEVATM)，贝伐单抗(AVASTINTM)，利妥昔单抗PR064553(anti-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段(只要他们具有期望的生物活性)。对于急性髓细胞样白血病(AML)的治疗来讲，可以将本发明公开化合物与标准的白血病疗法联合使用，尤其是与用于AML治疗的疗法联合使用。具体来讲，可以将本发明公开化合物与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其他用于AML治疗的药物如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412联合给药。
由代号、通用名或商品名所确定的活性成分的结构及其制备可以从标准著作“The Merck Index(默克索引)”的现行版本(例如M.J.O’Neil等人编.‘The MerckIndex’，第13版，Merck Research Laboratories，2001)或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications))中获知。
以上所述的、可以与本发明公开化合物组合使用的化合物，可以由本领域技术人员，按照上述文献所记载的方法制备和给药。
本发明公开的化合物还可以与治疗过程联合，提高疗效。例如，给予激素治疗或者特殊的放射治疗。本发明公开的化合物尤其被用作放射增敏剂，特别用于对那些放射治疗敏感性弱地肿瘤治疗。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定联合或用于联合给药的部分的药盒，其中本发明公开的化合物和联合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的联合伴侣施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。如本文所用的术语“药物联合”表示将一种以上活性成分混合或联合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定联合也包括非固定联合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开的化合物，和联合伴侣以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开的化合物，和联合伴侣均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后对患者给药，其中该给药方式在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
治疗方法
在一实施方案中，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，来治疗上面所提到疾病的方法。
在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物可以是经鼻内给药。
在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如稀释、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整事宜的给药方案。
本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同以药物组合物形式给药。
对于约50-70kg的个体，本发明公开药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。
以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物以溶液，例如水溶液形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使用。
在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。
此外，本发明公开的化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明公开化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明公开化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明公开的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。
一般合成步骤
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物的使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
AcOH、HOAc、CH3COOH  乙酸
Ac2O  乙酸酐
BOC、Boc  叔丁氧基羰基
n-BuOH  正丁醇
Cbz-Cl  氯甲酸苄酯
CDC13  氘代氯仿
DCM、CH2Cl2  二氯甲烷
DIEA、DIPEA、i-Pr2NEt  二异丙基乙基胺
DMF  二甲基甲酰胺
DMAP  4-二甲氨基吡啶
DMSO  二甲基亚砜
EDC、EDCI  1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐
EDTA  乙二胺四乙酸
Et3N、TEA  三乙胺
EtOAc、EA  乙酸乙酯
EtOH、CH3CH2OH  乙醇
g  克
h  小时
hex  正己烷
HCl  盐酸
HOAT  1-羟基-7-氮杂苯并三唑
MeCN、CH3CN  乙腈
MeOH,CH3OH  甲醇
mL、ml  毫升
NaClO  次氯酸钠
Na2CO3  碳酸钠
NaH  氢化钠
NaH2PO4  磷酸二氢钠
NaOH  氢氧化钠
Na2SO4  硫酸钠
Pd/C  钯/碳
PE  石油醚(60-90℃)
RT、rt、r.t.  室温
Rt  保留时间
SOCl2  二氯亚砜
TFA  三氟乙酸
DBU  1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯,二氮杂二环
DIAD  偶氮二甲酸二异丙酯
MOPS  3-吗啉丙磺酸
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1所示。除非另外说明，各W、R1、R2、R3、R4、R5、R6和U具有如本发明所述的定义。Z为Cl、Br、OH或-OC(＝O)C1-C4烷基。
合成方案1：
可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到根据本发明实施例的化合物，具体步骤可参考后面所描述的实施例。如合成方案1所示，在碱性条件下，苯肼(1)与化合物(2)反应，生成化合物(3)。之后，化合物(3)与3-氯-3-氧代丙酸乙酯反应，生成化合物(4)。在碱，如氢化钠的协助下，化合物(4)发生自身环合，得到化合物(5)。化合物(5)随后在碱性条件下通过分子内缩合反应可以转变为化合物(6)。将(6)中的酯基用碱性水解的方法转变成羧基，并将羧酸化合物(7)与化合物(8)在缩合剂EDCI或HOAT的存在下进行偶联，生成氨甲酰基化合物(9)。在次氯酸钠的作用下，氨甲酰基化合物(10)于氢氧化钠溶液中发生重排，成氨基化合物(10)。最后，将化合物(10)与化合物(11)进行缩合，生成化合物(12)。
实施例
实施例1N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 甲酰胺
步骤1)4-氯-N'-苯基丁酰肼
将含有苯肼(16.0g,148.0mmol)和10％Na2CO3水溶液(250mL)的二氯甲烷(250mL)混合液冷却至0℃，并用注射器向其中加入4-氯丁酰氯(20.9g,148.0mmol)。使反应液恢复至室温，搅拌过夜后，用二氯甲烷(150mL)稀释。分离有机相，并将所得到的有机相依次用2M盐酸(300mL x 3)、盐水(150mL)进行清洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯/正己烷(50mL/100mL)的混合液重结晶，得到浅色固体状的标题化合物(14.7g,47％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:213.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.19-2.20(m,2H),2.49(t,J＝7.1Hz,14.2Hz,2H),3.54-3.67(m,2H),5.79(s,1H),6.87-6.80(m,2H),6.92-6.95(m,1H),7.24-7.32(m,2H),7.38(s,1H)。
步骤2)3-(2-(4-氯丁酰基)-1-苯肼)-3-氧代丙酸乙酯
向含有3-乙氧基-3-氧代丙酸(14.9g,112.8mmol)的甲苯(226mL)溶液中加入二氯亚砜(26.6g,225.6mmol)。将反应液在110℃加热搅拌4小时后，减压浓缩，得到棕色油状物3-氯-3-氧代丙酸乙酯，该产物不经进一步纯化，立即用于下一步反应。
向4-氯-N'-苯基丁酰肼(12g,56.4mmol)和碳酸钠(26.9g,253.8mmol)的二氯甲烷(226mL)悬浮液中缓慢加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯的二氯甲烷(30mL)溶液。将反应液室温搅拌过夜后，用硅藻土过滤。向所得到的滤液中添加加二氯甲烷/水(100mL/50mL)进行稀释，分离出有机相，将剩余的水相用乙酸乙酯(200mL)萃取并分离有机相，将所得到的有机相进行合并。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残液经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)后，得到棕色油状物的标题化合物(6.2g,34％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:327.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(s,1H),7.44(m,5H),4.13(t,J＝6.7Hz,2H),3.59(m,2H),3.36(s,2H),2.44(d,J＝13.3Hz,2H),2.12(d,J＝12.9Hz,2H),1.27(t,J＝14.3Hz,3H)。
步骤3)3-氧代-3-((2-氧代吡咯啉-1-基)(苯基)氨基)丙酸乙酯
将含有3-(2-(4-氯丁酰基)-1-苯肼)-3-氧代丙酸乙酯(6.2g,19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(48mL)溶液冷却至0℃，并向其中分批加入氢化钠(60％悬浮于矿物油中,2.3g,57mmol)。将反应液恢复至室温，搅拌4小时。将混合物用饱和磷酸二氢钠溶液调节pH为7，并过滤。分离出有机相，将剩余水相用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取后分离有机相，并将所得到的有机相合并。将合并的有机相用盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残液经硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE(v/v)＝4/5)，得到棕色油状物的标题化合物(5.0g,91％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:290.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38-7.52(m,5H),4.17-4.25(m,2H),3.48-3.55(m,2H),3.31(s,2H),2.37-2.54(m,2H),2.01-2.18(m,2H),1.25-1.33(m,3H)。
步骤4)2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸乙酯
将含有3-氧代-3-((2-氧代吡咯啉-1-基)(苯基)氨基)丙酸乙酯(3.3g,11.4mmol)的DBU(10.0mL)溶液在50℃搅拌5小时，冷却至室温后，加水(20mL)稀释。将所得到的混合液用饱和磷酸二氢钠调节至pH为7，之后用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，并分离有机相。将所得到的有机相用盐水(20mL)清洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷(v/v)＝4/5)，得到白色固体状的标题化合物(2.45g,79％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:273.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.41-7.37(m,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(t,J＝6.9Hz,2H),3.21(t,J＝7.4Hz,2H),2.51-2.44(m,2H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H)。
步骤5)2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸
向含有2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸乙酯(2.0g,7.3mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1.6M氢氧化钠溶液(10mL)。将反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩除去乙醇。将所得残液用二氯甲烷(10mL x 2)进行清洗，并用2M盐酸调节至pH为2。过滤，收集析出的沉淀，得到白色固体状的标题化合物(1.5g,84％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:245.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.55(t,J＝7.7Hz,2H),7.43(t,J＝9.1Hz,3H),3.82(t,J＝6.9Hz,2H),3.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.57(m,2H)。
步骤6)N-(4-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑 -3-甲酰胺
向含有4-(4-氨基苯氧基)吡啶酰胺(450mg,1.96mmol)、2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸(503mg,2.06mmol)和HOAT(53.4mg,0.39mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分批加入EDCI(564mg,2.94mmol)。反应液在45℃加热搅拌过夜后，冷却至室温，并用乙酸乙酯/水(6mL/6mL)稀释。将混合液在室温下继续搅拌1小时，过滤，收集固体，并将固体在60℃真空干燥5小时后，得到浅黄色固体状的标题化合物(667mg,75％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:456.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.26(s,1H),8.41(d,J＝5.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.79-7.74(m,3H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),7.47-7.38(m,3H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(dd,J＝5.6Hz,2.6Hz,1H),5.54(s,1H),3.74(t,J＝6.9Hz,2H),3.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.56(m,2H)。
步骤7)N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰 胺
将含有N-(4-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(667mg,1.94mmol)的二氧六环/甲醇(16mL,v/v＝1/1)溶液冷却至0℃，并向其中滴加次氯酸钠(5.5％游离氯离子,5mL)和氢氧化钠溶液(2.5M,5mL)的混合液。将反应液在0℃搅拌2小时后，加热至80℃，并搅拌3小时。将混合液冷却至0℃，并向其中加水(15mL)。过滤，收集析出的沉淀，得到浅色固体状的标题化合物(300mg,48％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:428.2[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion)m/z:428.1717[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.22(s,1H),7.93(d,J＝5.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),7.48-7.43(m,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(dd,J＝5.8,1.9Hz,1H),5.96(s,1H),4.47(s,2H),3.74(t,J＝6.9Hz,2H),3.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.56(m,2H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):166.9,166.3,162.4,160.8,160.0,149.7,149.3,135.8,134.6,129.5,127.5,123.1,121.5,121.2,104.2,98.8,95.0,49.6,29.7,25.6,22.2。
实施例2N-(4-((2-(环丙甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
向含有N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(150mg,0.35mmol)和吡啶(1.4mL)的乙腈(2mL)溶液中加入环丙甲酰氯(110mg,1.05mmol)和DMAP(128.3mg,1.05mmol)的乙腈(1.4mL)溶液。将反应液在60℃加热搅拌过夜后，冷却至室温，并用二氯甲烷/水(10mL/15mL)稀释。分离的有机相用水(6mL x 3)进行清洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物在乙酸乙酯/石油醚(8mL,v/v＝1/3)中重结晶，得到浅色固体状的标题化合物(109mg,60％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:496.3[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion)m/z:496.1981[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.21(s,1H),8.44(s,1H),8.09(d,J＝5.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(t,J＝7.8Hz,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(dd,J＝5.7Hz,2.2Hz,1H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),3.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.55(p,J＝7.1Hz,2H),1.53(dt,J＝11.9Hz,3.9Hz,1H),1.12-1.07(m,2H),0.90-0.84(m,2H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):172.1,166.9,166.3,162.4,160.7,153.1,149.6,148.9,136.0,134.7,129.5,127.5,123.1,121.2,108.2,101.9,98.9,49.6,25.6,22.2,15.8,8.3
实施例3N-(4-((2-乙酰氨基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑 -3-甲酰胺
向含有N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(100mg,0.23mmol)的乙酸酐(2mL)溶液中加入三乙胺(142mg,1.4mmol)。将反应液在30℃搅拌过夜后，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(100％乙酸乙酯)，得到浅色固体状的标题化合物(38mg,35％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:470.2[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion)m/z:470.1827[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.22(s,1H),8.27(s,1H),8.08(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,2H),7.54(t,J＝7.9Hz,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),6.56(dd,J＝5.8Hz,2.2Hz,1H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),3.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.58-2.50(m,2H),2.18(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):167.0,166.3,162.4,160.8,153.0,149.5,148.9,136.1,134.7,129.5,127.5,123.1,121.3,121.2,108.2,102.1,98.9,49.6,25.6,24.7,22.2。
实施例4N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑 -3-甲酰胺
步骤1)N-(4-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
向含有4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(322mg,1.30mmol)、2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸(325mg,1.33mmol)和HOAT(35.4mg,0.26mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分批加入EDCI(382mg,1.99mmol)。将反应液在50℃加热搅拌过夜后，冷却至室温，并减压浓缩。将残液用1M盐酸稀释，并搅拌30分钟。过滤，收集沉淀，得到浅色固体状的标题化合物(260mg,42％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:474.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.40(s,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.01(d,J＝11.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.60-7.51(m,4H),7.45-7.39(m,4H),7.23(dd,J＝5.6Hz,2.6Hz,1H),3.83(t,J＝7.0Hz,2H),3.18(t,J＝7.4Hz,2H),2.46-2.42(m,2H)。
步骤2)N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 甲酰胺
将含有N-(4-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(261mg,0.551mmol)的二氧六环/甲醇(10mL,v/v＝1/1)溶液冷却至0℃，并向其中滴加次氯酸钠(5.5％游离氯离子,1.7mL)和2.5M氢氧化钠溶液(0.3mL)的混合液。将反应液在0℃搅拌4小时后，加热至80℃，并搅拌1小时。将混合液冷却至0℃，向其中加水(15mL)。过滤，收集析出的沉淀，得到棕色固体状的标题化合物(60mg,24％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:446.2[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion)m/z:446.1627[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.34(s,1H),7.94(d,J＝12.9Hz,1H),7.80(d,J＝5.5Hz,1H),7.59-7.50(m,4H),7.43(t,J＝6.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),6.17(d,J＝3.6Hz,1H),5.96(s,2H),5.80(s,1H),3.82(s,2H),3.17(d,J＝6.9Hz,2H),2.47-2.40(m,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.6,165.6,162.1,161.6,160.9,153.3,150.0,135.9,134.7,129.8,127.8,124.6,123.9,116.0,108.3,108.2,101.5,96.5,92.8,49.9,26.0,22.2。
实施例5N-(4-((2-(环丙甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并 [1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
向含有N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(22mg,0.05mmol)和吡啶(0.2mL)的乙腈(0.3mL)溶液中加入环丙甲酰氯(15.5mg,0.15mmol)和DMAP(18.3mg,0.15mmol)的乙腈(0.2mL)溶液。将反应液在60℃加热搅拌过夜后，冷却至室温，并用二氯甲烷/水(6mL/15mL)稀释。分离的有机相用水(6mL x 3)进行清洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝5/1)，得到浅黄色固体状的标题化合物(20mg,67％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:514.3[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion)m/z:514.1883[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.31(s,1H),8.38(s,1H),8.11(d,J＝5.8Hz,1H),7.90(dd,J＝12.4Hz,2.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),7.46-7.39(m,3H),7.12(t,J＝8.7Hz,1H),6.58(dd,J＝5.7Hz,2.2Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),3.75(t,J＝6.9Hz,2H),3.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.59-2.52(m,2H),1.56-1.50(m,1H),1.09(dt,J＝7.9Hz,4.0Hz,2H),0.90-0.86(m,2H)。
实施例6N-(4-((2-乙酰氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
向含有N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(22mg,0.05mmol)的乙酸酐(1mL)溶液中加入三乙胺(30mg,0.3mmol)。将反应液在30℃搅拌4小时后，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(100％乙酸乙酯)，得到浅黄色固体状的标题化合物(20mg,74％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:488.3[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion)m/z:488.1733[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.32(s,1H),8.32(s,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.96-7.83(m,2H),7.54(t,J＝7.4Hz,2H),7.43(dd,J＝14.1Hz,7.7Hz,4H),7.13(t,J＝8.6Hz,1H),6.57(d,J＝3.8Hz,1H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),3.34(t,J＝7.0Hz,2H),2.62-2.50(m,2H),2.18(s,3H)。
实施例7N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶 -3-甲酰胺
步骤1)5-氯-N'-苯基戊酰肼
将含有苯肼(21.6g,200.0mmol)和10％Na2CO3水溶液(340mL)的二氯甲烷(340mL)的混合液冷却至0℃，并用注射器向其中加入5-氯戊酰氯(31.0g,200.0mmol)。反应液恢复至室温，搅拌过夜，之后用二氯甲烷(150mL)稀释。分离有机相，并将所得到的有机相依次用2M盐酸(250mL x 5)、盐水(250mL)进行清洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯/正己烷(80mL/240mL)重结晶，得到浅色固体状的标题化合物(19.6g,44％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:227.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44(s,1H),7.27-7.22(m,2H),6.95(m,2H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),5.78(s,1H),3.58(m,2H),2.32(m,2H),1.87(m,2H),1.81(m,2H)。
步骤2)3-(2-(5-氯戊酰基)-1-苯肼)-3-氧代丙酸乙酯
向含有3-乙氧基-3-氧代丙酸(38.5g,291mmol)的甲苯(290mL)溶液中加入二氯亚砜(68.6g,582mmol)。将反应液在110℃加热搅拌6小时后，减压浓缩，得到棕色油状物3-氯-3-氧代丙酸乙酯，该产物不经进一步纯化，立即用于下一步反应。
向含有5-氯-N'-苯基戊酰肼(22g,97mmol)和碳酸钠(31g,291mmol)的二氯甲烷(582mL)溶液中缓慢加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯的二氯甲烷(50mL)溶液。将反应液室温搅拌过夜后，用硅藻土过滤。将滤液用二氯甲烷/水(100mL/50mL)稀释，分离有机相，并将所得到的有机相依次经水(150mL x 2)、盐水(150mL)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残液经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)后，得到棕色油状物的标题化合物(25g,76％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:341.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.28(s,1H),7.46-7.38(m,5H),4.31-4.17(m,2H),4.14(m,2H),3.52(m,2H),3.36(s,2H),2.29(m,2H),1.33(m,2H),1.29-1.22(m,3H)。
步骤3)3-氧代-3-((2-氧代哌啶-1-基)(苯基)氨基)丙酸乙酯
将含有3-(2-(5-氯戊酰基)-1-苯肼)-3-氧代丙酸乙酯(25g,73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(219mL)溶液冷却至0℃，并向其中分批加入氢化钠(60％悬浮于矿物油中,8.8g,219mmol)。将反应液恢复至室温，搅拌过夜。将混合物用饱和磷酸二氢钠溶液调节至pH为7，并过滤。分离出有机相，将剩余的水相用乙酸乙酯(200mL x 4)萃取并分离有机相，将所得到的有机相进行合并。合并的有机相经盐水(100mL)清洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色油状物的标题化合物(20g,90％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:305.2[M+H]+。
步骤4)2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯
将含有3-氧代-3-((2-氧代哌啶-1-基)(苯基)氨基)丙酸乙酯(20g,66mmol)的DBU(20mL)溶液在50℃搅拌过夜，冷却至室温后，加水(20mL)稀释。将混合液用饱和磷酸二氢钠调节至pH为7，并用二氯甲烷(100mL x 6)萃取，并分离有机相。将所得到的有机相经盐水(100mL)清洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体状的标题化合物(17g,90％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:287.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50-7.47(m,2H),7.40-7.36(m,1H),7.34-7.32(m,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(t,J＝5.9Hz,2H),3.22(t,J＝6.5Hz,2H),2.07-2.04(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤5)2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
向含有2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-b]吡啶-3-甲酸乙酯(18g,62.8mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入1.6M氢氧化钠溶液(100mL)。将反应液室温搅拌过夜后，减压浓缩除去乙醇。所得残液用二氯甲烷(20mL x 2)洗，并用2M盐酸调节至pH为2。过滤，收集析出的固体，得到浅黄色固体状的标题化合物(10.7g,66％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:259.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58-7.55(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.39-7.36(m,2H),3.60(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(t,J＝6.5Hz,2H),2.13-2.08(m,2H),1.96-1.92(m,2H)。
步骤6)N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
向含有6-氨基吡啶-3-醇盐酸盐(2.55g,17.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(23mL)溶液中加入氢氧化钾(1.624g,29mmol)，将混合液室温搅拌30分钟，并向其中依次加入2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(3.0g,11.6mmol)、HOAT(316mg,2.32mmol)和EDCI(4.48g,23.2mmol)。将反应液在60℃搅拌过夜，之后冷却至室温，加水(230mL)稀释，并用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，分离有机相。将所得到的有机相用盐水(100mL)进行清洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物在二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚(30mL/30mL/30mL)中重结晶，得到黄色固体状的标题化合物(2.8g,69％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:351.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.72(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,2H),7.50(dd,J＝8.5Hz,6.2Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.19(dd,J＝8.9Hz,2.9Hz,1H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.19(d,J＝6.3Hz,2H),1.97(d,J＝5.7Hz,2H),1.81(d,J＝5.8Hz,2H)。
步骤7)N-(5-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a] 吡啶-3-甲酰胺
向含有4-氯吡啶酰胺(1.44g,9.2mmol)和N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(2.80g,8.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.80g,16.0mmol)。将反应液在130℃加热搅拌过夜后，冷却至室温，并用水(160mL)稀释。将混合液继续在室温下搅拌过夜，之后过滤。收集的固体经真空干燥，得到棕色固体状的标题化合物(2.9g,78％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:471.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.15(s,1H),8.44(d,J＝5.6Hz,1H),8.38(d,J＝9.1Hz,1H),8.17(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.76(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.42(m,3H),7.41-7.38(m,2H),6.98(dd,J＝5.6Hz,2.6Hz,1H),5.60(s,1H),3.60(t,J＝5.9Hz,2H),3.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.12-2.08(m,2H),1.99-1.94(m,2H)。
步骤8)N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 甲酰胺
将含有N-(5-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(2.9g,6.2mmol)的二氧六环/甲醇(16mL,v/v＝1/1)溶液冷却至0℃，并向其中滴加次氯酸钠(5.5％游离氯离子,30mL)和氢氧化钠溶液(2.5M,3.1mL)的混合液。将反应液在0℃搅拌4小时后，加热至60℃，并搅拌过夜。将混合液冷却至0℃，并向其中加水(360mL)。过滤，收集析出的沉淀，得到浅黄色固体状的标题化合物(1.02g,37％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:443.1[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion)m/z:443.1840[M+H]；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):11.05(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0Hz,2.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),6.17(dd,J＝5.8Hz,2.2Hz,1H),5.95(s,2H),5.83(d,J＝2.0Hz,1H),3.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.3Hz,2H),2.01-1.95(m,2H),1.84-1.79(m,2H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):165.8,162.9,162.1,161.6,153.8,150.1,149.4,146.6,141.5,133.0,131.5,129.9,129.4,128.0,114.4,102.2,95.9,93.8,46.6,23.9,22.2,18.8。
实施例8N-(5-((2-(环丙甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将含有N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.226mmol)的吡啶(1mL)溶液冷却至0℃，并向其中滴加环丙甲酰氯(142mg,1.36mmol)。将反应液恢复至室温，搅拌过夜。将混合液用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(6mL x 3)萃取，分离有机相。将所得到的机相用盐水(10mL)进行清洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到浅黄色固体状的标题化合物(37mg,32％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:511.1[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion)m/z:511.2125[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):11.10(s,1H),8.60(s,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,2H),7.47-7.41(m,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),6.56(dd,J＝5.7Hz,2.1Hz,1H),3.59(t,J＝5.9Hz,2H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),2.13-2.07(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.11-1.07(m,2H),0.90-0.89(m,2H)。
实施例9N-(5-((2-乙酰氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡 啶-3-甲酰胺
向含有N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(100mg,0.226mmol)的乙酸酐(2mL)溶液中加入三乙胺(137mg,1.36mmol)。将反应液在30℃搅拌过夜后，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到浅黄色固体状的标题化合物(55mg,50％)。
LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:485.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):11.09(s,1H),10.57(s,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),8.21(dd,J＝14.2Hz,4.3Hz,2H),7.72-7.66(m,2H),7.60(t,J＝7.7Hz,2H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),6.70(dd,J＝5.7Hz,2.3Hz,1H),3.58(t,J＝5.8Hz,2H),3.22(t,J＝6.3Hz,2H),2.01-1.96(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.24(s,3H)。
实施例10N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-3-甲酰胺
步骤1)2-(2-(2-(叔丁氧羰基)-2-苯肼)-2-氧代乙氧基)乙酸
室温下，将碳酸钠(12.8g,121mmol)加入到1-苯肼甲酸叔丁酯(25.2g,121mmol)和二乙醇酸酐(16.8g,145.2mmol)的190mL DMF溶液中，搅拌过夜。将混合液用硅胶过滤，将滤饼用50mL EtOAc洗涤，将所得滤液减压浓缩，所得残余物用180mL水洗涤，再用EtOAc(50mL x 5)萃取，水层用NaH2PO4溶液调节pH至6-7，然后再用EtOAc(50mL)萃取，合并有机相，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状的标题化合物(28.3g,73％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):225.2[M-100+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.67(s,1H),7.39–7.30(m,4H),7.20–7.10(m,1H),4.15(s,4H),1.42(s,9H).
步骤2)2-(2-(2-羟基乙氧基)乙酰基)-1-苯肼氨基甲酸叔丁酯
在0℃，将三乙胺(9.24mL,66mmol)加入到2-(2-(2-(叔丁氧羰基)-2-苯肼)-2-氧代乙氧基)乙酸(10.7g,33mmol)的140mL THF溶液中，然后用注射器慢慢加入氯甲酸异丁酯(5.2mL,39.6mmol)，反应体系因有Et3N-HCl盐生成而变浑浊。然后在0℃下反应2小时，过滤，然后在0℃下向所得滤液中慢慢加入NaBH4(5g,132mmol)的60mL的水溶液，保持0℃反应1小时后加入100mL水，用EtOAc(200mL x 2)萃取并分离有机相，将所得到的有机相进行合并，将合并的有机相依次用1M NaH2PO4(100mL)溶液、饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色油状的标题化合物(8.7g,85％)
LC-MS(ESI,neg,ion):309.2[M-H]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.54(s,1H),7.60–7.23(m,4H),7.25–7.04(m,1H),4.07(s,2H),3.61–3.50(m,4H),1.42(s,9H).
步骤3)(3-氧代吗啉)(苯基)氨基甲酸叔丁酯
0℃，N2保护下，用注射器向含有2-(2-(2-羟基乙氧基)乙酰基)-1-苯肼氨基甲酸叔丁酯(27.6g,89mmol)和PPh3(35g,133.5mmol)的180mL无水THF溶液中慢慢加入DIAD的120mL THF溶液，将反应液升至室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液中加入800mL EtOAc，然后依次用H2O(300mL x 2)、饱和食盐水洗涤，分离有机相，将所得的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析(EtOAc/hex(v/v)＝1/10-1/5)纯化，得到黄色油状的标题化合物(29.7g,100％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):193.1[M-100+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.37(dd,J＝9.8,3.8Hz,4H),7.25–7.18(m,1H),4.96–4.73(m,2H),4.27(q,J＝16.5Hz,2H),4.01–3.86(m,2H),1.45(s,9H).
步骤4)4-(苯基氨基)吗啉-3-酮
将饱和的HCl乙酸乙酯溶液加入到含有(3-氧代吗啉)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(29.7g,102mmol)的50mL的EtOAc溶液中，室温搅拌2小时。将反应液冷至0℃，用3M的NaOH溶液调节pH至7-8，然后用EtOAc(100mL x 3)萃取并分离有机相，将所得到的有机相进行合并，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色固体状的标题化合物(12g,61％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):193.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.24(s,1H),7.19(dd,J＝8.4,7.4Hz,2H),6.77(t,J＝7.3Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,2H),4.20(s,2H),4.01(dd,J＝14.3,9.3Hz,2H),3.60–3.48(m,2H).
步骤5)3-氧代-3-((3-氧代吗啉基)(苯基)氨基)丙酸乙酯
将氯代丙二酸单乙酯(42.2g,281mmol)加入到含有4-(苯基氨基)吗啉-3-酮(9g,46.8mmol)和Na2CO3(32.3g,305mmol)的DCM(400mL)溶液中，将反应液室温搅拌4小时。过滤，滤液中加入H2O(500mL)，水层用EtOAc(200mL x 2)萃取并分离有机相，将所得到的有机相进行合并，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析(EtOAc/hex(v/v)＝1/10-1/2)纯化，得到黄色油状的标题化合物(15g,100％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):307.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.54–7.53(m,2H),7.45(m,3H),4.38–4.32(m,2H),4.18–4.10(m,2H),3.96–3.84(m,2H),3.72–3.61(m,2H),3.30(s,2H),1.27–1.23(m,3H).
步骤6)2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯
将含有3-氧代-3-((3-氧代吗啉基)(苯基)氨基)丙酸乙酯(15g,49mmol)的DBU(16mL)溶液升温至50℃，搅拌过夜。然后将反应液冷却至室温，用饱和NaH2PO4调节pH至7，过滤，滤液用EtOAc(50mLx 6)萃取并分离有机相，将所得的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析(EtOAc/hex(v/v)＝8/10)纯化，得到白色固体状的标题化合物(13g,93％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):289.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.55(t,J＝7.6Hz,2H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),4.98(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),4.07–4.02(m,2H),3.61(t,J＝5.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7)2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸
将1.6N NaOH溶液(70mL)加入到含有2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(13g,45mmol)的EtOH(70mL)溶液中，将反应液室温搅拌过夜。对反应液进行减压浓缩以除去乙醇，水层用DCM(30mL x 3)洗涤，再用2N HCl溶液酸化至pH至2，室温搅拌2小时，过滤，得到浅黄色固体状的标题化合物(9.2g,79％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):261.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.55(s,1H),7.62–7.56(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.40(dd,J＝5.3,3.3Hz,2H),5.17(s,2H),4.19–4.14(m,2H),3.72–3.68(m,2H).
步骤8)N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
室温下，将KOH(1.9g,33.8mmol)加入到含有6-氨基-3-羟基-吡啶盐酸盐(3.2g,21.5mmol)的DMF(25mL)溶液中，将反应液室温搅拌30分钟，然后将2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸(3.5g,13.5mmol)、HOAT(367mg,2.7mmol)和EDCI(5.2g,27.0mmol)分批加入到反应液中，再将升温至60℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入水(250mL)搅拌2小时，过滤，所得固体在60℃真空干燥5小时，得到棕色固体状的标题化合物(2.65g,56％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):353.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s,1H),9.63(s,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(d,J＝2.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,3H),7.52(t,J＝7.7Hz,4H),7.20(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.09(t,J＝4.7Hz,2H),3.68(d,J＝4.6Hz,2H).
步骤9)N-(5-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
将t-BuOK(1.35g,12.0mmol)加入到含有4-氯吡啶甲酰胺(1.07g,6.9mmol)和N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(2.10g,6.0mmol)的DMF(12mL)溶液中，升温至130℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，用120mL水稀释，继续搅拌过夜，然后过滤，得到棕色固体状的标题化合物(2.2g,78％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):473.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.86(s,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.78(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,2H),7.54(t,J＝6.0Hz,3H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.22(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),5.13(s,2H),4.10(t,J＝5.0Hz,2H),3.70(t,J＝4.9Hz,2H).
步骤10)N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-3-甲酰胺
0℃，将PhI(OAc)2(1.8g,5.6mmol)加入到含有N-(5-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(2.1g,4.4mmol)的EtOH(35mL)、MeCN(35mL)和水(17mL)的混合溶液中，保持0℃搅拌30分钟，然后将反应液升至室温搅拌过夜。反应液过滤，所得固体用EtOAc(15mL x 2)洗涤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(100％DCM-1％MeOH/DCM)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(900mg,46％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):445.1[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):445.1621[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.82(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝5.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.46–7.44(m,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,2H),6.32–6.30(m,1H),5.96(s,1H),5.28(s,2H),4.53(s,2H),4.19–4.16(m,2H),3.69(t,J＝5.0Hz,2H).
实施例11N-(5-((2-(环丙基甲酰氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑 并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
室温下，将环丙基甲酰氯(106mg,1.01mmol)和DMAP(123mg,1.01mmol)的MeCN(1.2mL)溶液加入到含有N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺的MeCN(2mL)和吡啶(1.2mL)的混合液中，将反应液升温至60℃搅拌过夜，然后降至室温，用DCM(15mL)稀释，再依次用水(10mL x 3)、饱和食盐水洗涤，之后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物在DCM/EtOAc(1/16mL)的混合溶剂中重结晶，得到灰白色固体状的标题化合物(125mg,72％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):513.0[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):513.1873[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.81(s,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,2H),8.13(d,J＝5.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,2H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.46–7.41(m,3H),6.57(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.19–4.14(m,2H),3.69(t,J＝5.0Hz,2H),1.56–1.50(m,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,2H),1.12–1.07(m,2H).
实施例12N-(5-((2-乙酰氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
将三乙胺(139mg,1.38mmol)加入到含有N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(100mg,0.23mmol)的乙酸酐(1mL)溶液中，反应液升温至30℃搅拌过夜，然后冷至室温，再减压浓缩，所得残余物用DCM/EtOAc/hex(2/2/1,5mL)混合溶剂重结晶，得到灰白色固体状的标题化合物(55mg,50％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):487.0[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):487.1730[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.82(s,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,2H),7.50–7.45(m,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),6.56(d,J＝3.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.19–4.15(m,2H),3.69(t,J＝4.9Hz,2H),2.20(s,3H).
实施例13N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑 -3-甲酰胺
步骤1)N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
室温下，将三乙胺(2.18g,21.5mmol)加入到含有6-氨基-3-羟基吡啶盐酸盐(2.02g,13.8mmol)的DMF(19mL)溶液中，搅拌30分钟，然后依次将2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸(2.1g,8.6mmol)、HOAT(293mg,2.15mmol)和EDCI(2.06g,10.75mmol)加入到反应液中，升温至60℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，加入水(190mL)搅拌4小时，过滤，滤饼用水(20mL x 2)洗涤，然后将滤饼在60℃真空干燥4小时，得到棕色固体状的标题化合物(1.61g,56％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):337.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.34(s,1H),9.65(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,2H),7.52–7.49(m,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.79(t,J＝6.9Hz,2H),3.16(t,J＝7.4Hz,2H),2.44–2.39(m,2H).
步骤2)N-(5-((2-甲酰氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡 唑-3-甲酰胺
将t-BuOK(1.08g,9.6mmol)加入到含有4-氯吡啶甲酰胺(862mg,5.5mmol)和N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(1.61g,4.8mmol)的DMF(10mL)溶液中，升温至130℃搅拌过夜。然后将反应液冷至室温，用100mL水稀释，室温搅拌过夜，过滤，然后将滤饼在60℃真空干燥4小时，得到棕色固体状的标题化合物(1.7g,79％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):457.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.76(s,1H),8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.4Hz,2H),7.46(d,J＝6.8Hz,3H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),5.57(s,1H),3.76(t,J＝6.9Hz,2H),3.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.56(p,J＝7.0Hz,2H).
步骤3)N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 甲酰胺
0℃，将PhI(OAc)2(1.52g,4.7mmol)加入到含有N-(5-((2-甲酰胺基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺的EtOAc(28mL)、CH3CN(28mL)和水(14mL)的混合溶液中，将反应液保持0℃搅拌30分钟，然后再升至室温搅拌过夜。反应液过滤，滤饼用EtOAc(20mL)洗涤两次，对所得滤液进行减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(纯DCM～DCM/MeOH＝100/1)纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物(450mg,28％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):429.3[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):429.1678[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.71(s,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝5.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,2H),7.46–7.41(m,3H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),6.30(dd,J＝5.9,2.2Hz,1H),5.96(d,J＝2.1Hz,1H),4.53(s,2H),3.75(t,J＝6.9Hz,2H),3.33(t,J＝7.4Hz,2H),2.55(p,J＝7.1Hz,2H).
实施例14N-(5-((2-(环丙基甲酰氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯 并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
室温下，将DMAP(128mg,1.05mmol)和环丙基甲酰氯(110mg,1.05mmol)的CH3CN(1.3mL)溶液加入到含有N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺和吡啶(1.3mL)的CH3CN(2mL)溶液中，加热至60℃室温搅拌过夜。将反应液冷至室温，再用20mL DCM和5mL水稀释反应液，水层用DCM(10mL)萃取并分离有机相，将所得到的有机相合并，再用10mL饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物中加入5mL EtOAc和5mL水，搅拌4小时，过滤，所得固体在60℃真空干燥4小时得到浅黄色固体状的标题化合物(120mg,61％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):497.0[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):497.1915[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.69(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,2H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝5.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),7.45–7.41(m,3H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),6.55(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),3.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.53(p,J＝7.1Hz,2H),1.50–1.54(m,1H),1.06–1.09(m,2H),0.86–0.88(m,2H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):172.20,166.50,165.94,162.63,160.97,153.22,149.18,146.61,141.07,134.80,130.25,129.46,127.35,123.06,114.79,108.05,101.81,98.64,49.77,25.72,22.14,15.92,8.39.
实施例15N-(5-((2-乙酰氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b] 吡唑-3-甲酰胺
将三乙胺(141mg,1.40mmol)加入到含有N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺(100mg,0.23mmol)的乙酸酐(1mL)的溶液中，将反应液升温至30℃搅拌过夜。然后再将反应液降至室温，加入4mL水和4mL EtOAc，继续搅拌2小时，过滤，滤饼用EtOAc(2mL)洗涤，然后将滤饼在60℃真空干燥4小时，得到灰白色固体状的标题化合物(60mg,55％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):471.3[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):471.1776[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.70(s,1H),8.36(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),8.10(d,J＝5.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,2H),7.46–7.42(m,3H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),6.54(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),3.32(t,J＝7.4Hz,2H),2.53(p,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,3H).
实施例16N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-3-甲酰胺
步骤1)N-(4-((2-氨基甲酰吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
将EDCI(555mg,2.89mmol)加入到含有2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸(500mg,1.92mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(465.6mg,1.89mmol)和HOAT(51.4mg,0.38mmol)的DCM(15mL)溶液中，将反应液升温至50℃搅拌过夜。然后将反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝100/1–50/1)纯化，得到白色固体状的标题化合物(450mg,48.7％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):490.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.55(s,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.01–7.94(m,1H),7.73(s,1H),7.65–7.57(m,2H),7.54(dd,J＝7.1,4.9Hz,3H),7.44–7.35(m,3H),7.22(dd,J＝5.6,2.7Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(q,J＝5.3Hz,2H),3.71(t,J＝4.9Hz,2H).
步骤2)N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁 嗪-3-甲酰胺
0℃，将PhI(OAc)2(370.4mg,1.15mmol)加入到含有N-(4-((2-氨基甲酰吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(450mg,0.92mmol)的EtOAc(7mL)、MeCN(7mL)和H2O(3.5mL)的混合溶液中，在0℃搅拌0.5小时，然后将反应液升至室温并搅拌过夜，浓缩反应液，将残余物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝100/1–50/1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(280mg,66％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):462.0[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):462.1578[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.55(s,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.01–7.94(m,1H),7.73(s,1H),7.65–7.57(m,2H),7.54(dd,J＝7.1,4.9Hz,3H),7.44–7.35(m,3H),7.22(dd,J＝5.6,2.7Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(q,J＝5.3Hz,2H),3.71(t,J＝4.9Hz,2H).
实施例17N-(4-((2-(环丙甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
将环丙甲酰氯(116mg,1.1mmol)和DMAP(134mg,1.1mmol)的MeCN(1.2mL)溶液加入到含有N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(170mg,0.37mmol)和吡啶(1.2mL)的MeCN(2mL)混合液中，将反应液升温至60℃，搅拌过夜。然后将反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(EtOAc/PE(v/v)＝5/2–1/1.5)纯化，得到白色固体状的标题化合物(100mg,51.3％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):530.0[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):530.1837[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.86(s,1H),10.52(s,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.01–7.87(m,1H),7.67–7.56(m,3H),7.54(t,J＝6.3Hz,3H),7.38–7.27(m,2H),6.72(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.09(dt,J＝17.8,8.8Hz,2H),3.71(t,J＝4.9Hz,2H),2.04–1.90(m,1H),1.32–1.14(m,2H),0.81–0.72(m,2H).
实施例18N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪 -3-甲酰胺
步骤1)N-(4-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-3-甲酰胺
将EDCI(555mg,2.89mmol)加入到含有2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸(500mg,1.92mmol)、4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(431mg,1.89mmol)和HOAT(51.4mg,0.38mmol)的DCM(15mL)溶液中，将反应液升温至50℃搅拌过夜，然后冷却至室温，减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝100/1–50/1)纯化，得到白色固体状的标题化合物(680mg,74.15％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):472.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.43(s,1H),8.51(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.72(t,J＝11.1Hz,3H),7.64–7.57(m,2H),7.56–7.48(m,3H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.23–7.14(m,3H),5.13(s,2H),4.09(dd,J＝10.9,5.5Hz,2H),3.70(t,J＝4.8Hz,2H).
步骤2)N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3- 甲酰胺
0℃，将PhI(OAc)2(666.76mg,2.07mmol)加入到含有N-(4-((2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(650mg,1.38mmol)的EtOAc(16mL)、MeCN(16mL)和H2O(8mL)的混合液中，将反应液保持0℃反应0.5小时，然后升至室温搅拌过夜。减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝100/1–50/1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(561mg,91.8％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):444.3[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):444.1861[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),7.79(d,J＝5.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.64–7.57(m,2H),7.53(t,J＝6.3Hz,3H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.14(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),5.92(s,2H),5.82(d,J＝1.9Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.69(t,J＝4.8Hz,2H).
实施例19N-(4-((2-(环丙甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
将环丙甲酰氯(157mg,1.5mmol)和DMAP(183mg,1.5mmol)的MeCN(1.6mL)溶液加入到含有N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-3-苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(222mg,0.5mmol)和吡啶(1.6mL)的MeCN(2.7mL)溶液中，将反应液升温至60℃反应过夜，然后冷至室温，减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝100/0–100/1)纯化，得到白色固体状的标题化合物(100mg,39.1％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):512.3[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):512.1884[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.81(s,1H),10.40(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.72–7.67(m,2H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(dd,J＝9.6,5.9Hz,2H),7.55–7.50(m,3H),7.16–7.10(m,2H),6.67(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(t,J＝5.0Hz,2H),3.70(t,J＝5.0Hz,2H),1.98(m,1H),1.27–1.23(m,2H),0.77(m,2H).
实施例20N-(4-((2-乙酰氨基吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-3-甲酰胺
将三乙胺(1.63g,16.1mmol)加入到含有N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-苯基)-2-氧代-1-苯基-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺(1.2g,2.7mmol)的乙酸乙酰酯(20mL)的溶液中，将反应液升温至50℃搅拌过夜，然后将反应液冷却至室温，减压浓缩反应液，向所得残余物中加入DCM/EtOAc/PE＝2/2/1(30mL)的混合液，搅拌2小时，过滤，得到白色固体状的标题化合物(800mg,60％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):486.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.51(s,1H),10.40(s,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.56–7.49(m,3H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),6.64(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(t,J＝4.9Hz,2H),3.69(t,J＝4.8Hz,2H),2.04(s,3H).
实施例21N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a] 吡啶-3-甲酰胺
步骤1)N-(5-((2-氨甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将t-BuOK(269mg,2.40mmol)加入到含有3,4-二氯-2-吡啶甲酰胺(263mg,1.38mmol)和N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(420mg,1.20mmol)的DMF(2.4mL)溶液中，将反应液升温至130℃搅拌过夜，过滤，将滤饼在60℃真空干燥5小时，得到棕色固体状的标题化合物(489mg,81％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):505.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.13(s,1H),8.35(dd,J＝7.5,3.0Hz,2H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.8Hz,2H),7.60(t,J＝7.7Hz,2H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.49–7.46(m,2H),6.93(d,J＝5.6Hz,1H),3.58(t,J＝5.9Hz,2H),3.22(t,J＝6.3Hz,2H),2.00–1.97(m,2H),1.85–1.80(m,2H).
步骤2)N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡 啶-3-甲酰胺
0℃，将PhI(OAc)2(390mg,1.21mmol)加入到含有N-(5-((2-氨甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的EtOAc(7.2mL)、CH3CN(7.2mL)和H2O(3.6mL)的混合液中，将反应液保持0℃搅拌30分钟，然后升至室温搅拌过夜。过滤，对所得滤液进行减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(DCM～MeOH/DCM＝1/100)纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物(260mg,56％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):476.9[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):477.1391[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):11.12(s,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(d,J＝5.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,2H),7.48–7.41(m,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),6.08(d,J＝5.7Hz,1H),5.00(s,2H),3.59(t,J＝5.9Hz,2H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),2.13–2.07(m,2H),1.98–1.91(m,2H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):163.53,161.81,160.77,156.67,155.51,149.52,146.87,146.60,140.85,133.00,129.98,129.64,128.80,126.56,114.68,103.09,102.85,98.21,47.42,23.77,22.60,19.72.
实施例22N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶 -3-甲酰胺
步骤1)3,4-二氯-2-氨基甲酰基吡啶
0℃，用注射器将n-BuLi(2.5M正己烷溶液,46mL,115mmol)慢慢滴加到含有2,2,6,6-四甲基哌啶(12.4mL,74.4mmol)的乙醚(100mL)溶液中，大概15分钟滴完，将反应液在0℃搅拌0.5小时，降至-78℃再搅拌0.5小时，然后将含有3,4-二氯吡啶(10.00g,67.6mmol)的乙醚(40mL)溶液慢慢滴加(大概需15分钟滴完)到上述反应液中，保持在-78℃继续搅拌2小时，最后将三甲基硅基异氰酸酯(94％pure,13.4mL,101.4mmol)加入到上述反应液中，升至室温搅拌2小时，用乙酸(13.52g,225.2mmol)和水(70mL)淬灭反应，室温搅拌过夜，过滤，所得白色固体用水洗涤并收集，滤液用EtOAc(50mL x 3)萃取并分离有机相，将所得到的有机相合并，再用饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物在PE/EtOAc＝2/1(100mL)溶液中打浆得到白色固体，合并两部分白色固体即得到白色固体状的标题化合物(6.95g,53.9％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):191[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(d,J＝5.0Hz,1H).
步骤2)4-(4-氨基苯氧基)-3-氯-2-氨基甲酰基吡啶
0℃，将t-BuOK(841mg,7.5mmol)加入到含有4-氨基苯酚盐酸盐(436.8mg,3mmol)的DMF(6mL)溶液中，将反应液保持此温度搅拌15分钟，然后将3,4-二氯-2-氨基甲酰基吡啶(570mg,3mmol)加入到反应液中，升温至80℃搅拌过夜，对反应液进行减压浓缩，在所得残余物中加入10mL水，过滤，滤饼用2mL水洗涤，将滤饼进行真空干燥，得到黄色固体残余物。将所得滤液用EtOAc(10mL x 2)萃取并分离有机相，将所得有机相用饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物在PE/EtOAc(15mL/5mL)溶液中打浆，得到黄色固体。合并两部分固体即为黄色固体状的标题化合物(510mg,64.3％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):264.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(d,J＝12.5Hz,1H),7.70(s,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(dd,J＝12.5,7.2Hz,3H),5.21(s,2H).
步骤3)N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a] 吡啶-3-甲酰胺
将EDCI(558mg,2.91mmol)加入到含有2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(510mg,1.98mmol)、4-(4-氨基苯氧基)-3-氯-2-氨基甲酰基吡啶(510mg,1.94mmol)和HOAT(52mg,0.39mmol)的DCM(15mL)溶液中，将反应液升温至50℃搅拌过夜。然后将反应液冷至室温，减压浓缩反应液，所得残余物在DCM/EtOAc/H2O(20mL/10mL/10mL)混合溶液中打浆1小时，过滤，对滤饼进行真空干燥，得到白色固体状的标题化合物(539mg,55.3％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):504.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.66(s,1H),7.76(d,J＝5.8Hz,1H),7.66(t,J＝10.3Hz,2H),7.58(t,J＝7.7Hz,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),6.48(s,2H),5.98(d,J＝5.7Hz,1H),3.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.3Hz,2H),1.98(dd,J＝7.6,4.3Hz,2H),1.85–1.77(m,2H).
步骤4)N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 甲酰胺
0℃，将PhI(OAc)2(500mg,1.55mmol)加入到含有N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(539mg,1.03mmol)的EtOAc(8mL)、MeCN(8mL)和H2O(4mL)的混合溶液中，将反应液保持0℃搅拌0.5小时，然后将反应液升至室温搅拌过夜。过滤，对滤液进行减压浓缩，使所得残余物在PE/EtOAc(4mL/4mL)混合溶剂中打浆1小时，过滤，对滤饼进行真空干燥，得到黄色固体状的标题化合物(254mg,51.9％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):476.0[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):476.1447[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.66(s,1H),7.76(d,J＝5.8Hz,1H),7.66(t,J＝10.3Hz,2H),7.58(t,J＝7.7Hz,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),6.48(s,2H),5.98(d,J＝5.7Hz,1H),3.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.3Hz,2H),1.98(dd,J＝7.6,4.3Hz,2H),1.85–1.77(m,2H).
实施例23N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a] 吡啶-3-甲酰胺
步骤1)4-氨基-2-氟苯酚
将铁粉(2.24g,40mmol)和NH4Cl(4.24g,80mmol)加入到含有2-氟-4-硝基苯酚(1.57g,10mmol)的EtOH(50mL)和H2O(18mL)溶液中，将反应液室温搅拌过夜。反应液用硅胶过滤，对滤液进行减压浓缩，所得残余物加入水(50mL)，EtOAc(60mL x 2)萃取并分离有机相，将所得有机相合并，再用饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物在PE/EtOAc(v/v,10mL/15mL)混合溶剂中打浆，过滤，得到棕色固体状的标题化合物(700mg,55.1％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):128.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56(s,1H),6.62(dd,J＝10.0,8.6Hz,1H),6.34(dd,J＝13.4,2.6Hz,1H),6.24–6.15(m,1H),4.66(s,2H).
步骤2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氯-2-氨基甲酰基吡啶
将t-BuOK(404mg,3.6mmol)加入到含有4-氨基-2-氟苯酚(381mg,3mmol)和3,4-二氯-2-氨基甲酰基吡啶(570mg,3mmol)的DMF(4mL)溶液中，将反应液升温至80℃搅拌过夜，再降至室温，向反应液中加入水(15mL)，过滤，将滤饼用水(2mL)洗涤并真空干燥，得到黑色固体状的标题化合物(508mg,60.2％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):282.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.73(s,1H),7.04(t,J＝9.0Hz,1H),6.73(d,J＝5.5Hz,1H),6.54(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.55(s,2H).
步骤3)N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将EDCI(518mg,2.7mmol)加入到含有2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(476mg,1.84mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氯-2-氨基甲酰基吡啶(508mg,1.8mmol)和HOAT(49mg,0.36mmol)的DCM(15mL)溶液中，将反应液升温至50℃搅拌过夜。冷却至室温，对反应液进行减压浓缩，使所得残余物在DCM/EtOAc/H2O(20mL/10mL/10mL)的混合溶剂中打浆，过滤，对滤饼进行真空干燥，得到黄色固体状的标题化合物(318mg,33.9％).。
LC-MS(ESI,pos,ion):521.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.83(s,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(s,1H),8.02–7.92(m,1H),7.75(s,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,2H),7.55–7.44(m,3H),7.43–7.32(m,2H),6.85(d,J＝5.5Hz,1H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.20(t,J＝6.2Hz,2H),1.98(d,J＝5.5Hz,2H),1.83(d,J＝5.7Hz,2H).
步骤4)N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡 啶-3-甲酰胺
0℃，将PhI(OAc)2(295mg,0.915mmol)加入到含有N-(4-((2-氨基甲酰基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯)-2-氧代-1-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(318mg,0.61mmol)的EtOAc(8mL)、MeCN(8mL)和H2O(4mL)的溶液中，将反应液升至室温，搅拌过夜。过滤，对滤液进行减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)纯化，得到白色固体状的标题化合物(203.3mg,67.6％)。
LC-MS(ESI,pos,ion):493.9[M+H]+；
Q-TOF(ESI,pos,ion):494.1395[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.78(s,1H),7.93(d,J＝13.3Hz,1H),7.75(d,J＝5.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,2H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(t,J＝6.8Hz,2H),6.40(s,2H),5.93(d,J＝5.7Hz,1H),3.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.20(t,J＝6.3Hz,2H),1.99(dd,J＝14.5,9.1Hz,2H),1.85–1.76(m,2H).
生物试验
分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：
表A
多反应检测扫描 490.2→383.1
碎裂电压 230V
毛细管电压 55V
干燥器温度 350℃
雾化器 40psi
干燥器流速 10L/min
分析使用Agilent XDB-C18，2.1x 30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表B所示：
表B
时间 流动相B的梯度
0.5min 5％
1.0min 95％
2.2min 95％
2.3min 5％
5.0min 停止
此外，用于分析的还有Agilent 6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用Capcell MP-C18柱，规格为：100x 4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70/30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
实施例A化合物在人和大鼠肝微粒体中的稳定性
将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中孵育，并引导其复制。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体(0.5mg蛋白质/mL)，目标化合物(本发明的实施例制备的化合物)(5μM)和总体积为200μL的NADPH(1.0mM)磷酸钾缓冲液(PBS，100mM，pH值为7.4)。其中，目标化合物是溶解在DMSO中，并使用PBS将其稀释，使DMSO在孵育混合液中的终浓度为0.05％。将含有孵育混合液的试管在与空气相通的37℃水浴中进行孵育，
孵育3分钟后向孵育混合液中加入蛋白并开始反应后继续孵育。在不同的时间点(0，5，10，15，30和60min)从试管中取样，并向所得到的样品中加入同体积的冰冷乙腈以终止反应。将样品于-80℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。
目标化合物在人或大鼠肝微粒体孵育混合物中的浓度是通过LC/MS/MS的方法来测定的。分别针对每一个化合物，确定了符合线性关系的浓度范围。
平行孵育试验使用变性的微粒体作为阴性对照，在37℃下孵育，在不同的时间点(0,15和60分钟)取样，并终止反应。
右美沙芬(70μΜ)作为阳性对照，在37℃下孵育，反应在不同的时间点(0，5，10，15，30和60分钟)取样并终止。每一种测定方法中都包括阳性和阴性对照样品，以保证微粒体孵育体系的完整性。
此外，目标化合物在人或大鼠肝微粒体中的稳定性数据也可由以下试验得到。将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中孵育，并引导其复制。典型的孵育混合物包括人或大鼠肝微粒体(最终浓度：0.5mg蛋白/mL)，化合物(最终浓度：1.5μM)和总体积为30μL的K-缓冲溶液(含1.0mM EDTA,100mM,pH7.4)。将化合物溶解在DMSO中，并用K-缓冲溶液稀释，使DMSO的最终浓度为0.2％。预孵育10分钟后，加入15μL NADPH(最终浓度：2mM)进行酶促反应，整个试验在37℃的孵育管中进行。在不同的时间点(0，15，30和60分钟)，加入135μL乙腈(含IS)终止反应。以4000rpm离心10分钟，除去蛋白，收集上层清液，用LC-MS/MS分析。
在上述试验中，酮色林(1μM)被选作阳性对照，在37℃下孵育，反应在不同的时间点(0，15，30和60分钟)终止。每一种测定方法中都包括阳性对照样品，以保证微粒体孵育体系的完整性。
数据分析
对于每一个反应，将目标化合物在人或大鼠肝微粒体孵育中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体内肝固有清除率CLint(ref.:Naritomi Y,Terashita S,Kimura S,Suzuki A,Kagayama A,Sugiyama Y.Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitrometabolic studies with liver microsomes from animals and humans.Drug Metabolism and Disposition 2001,29:1316-1324.)。
表1列出了部分本发明实施例制备的化合物在人和大鼠肝微粒体中的稳定性试验数据。如表1所示，将本发明的实施例制备的化合物在人和大鼠肝微粒体中孵育时，本发明的化合物表现出良好的半衰期(T1/2)和清除率(CLint)。
表1：化合物在人和大鼠肝微粒体中的稳定性数据
实施例B小鼠、大鼠、犬和猴子注射和口服定量本发明化合物后的药代动力学评价
对本发明的实施例制备的化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。将本发明的实施例制备的化合物以水溶液或2％HPMC+1％吐温-80的水溶液、5％DMSO+5％的盐水溶液、4％MC或胶囊形式进行给药。对于静脉注射给药，动物给予1或2mg/kg的剂量。对于口服剂量(p.o.)，大鼠和小鼠是5或10mg/kg，犬和猴子是10mg/kg。在时间点为0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12和24小时取血(0.3mL)，并使所得血样在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
表2列出了本发明的实施例制备的化合物在大鼠体内的PK数据。上述实施例制备的化合物具有良好的药代动力学性质，包括理想的清除率(CL)，半衰期(T1/2)、暴露量(AUClast)和生物利用度(F)。
表2：本发明的实施例制备的化合物在大鼠体内的药代动力学数据
本发明实施例制备的化合物作为受体酪氨酸激酶，特别是Axl、Mer、c-Met和/或Ron激酶抑制剂的效果，以及在异种移植动物模型中作为抗肿瘤试剂的效用是通过下述试验来进行评估的。试验结果表明本发明化合物可以有效地抑制Axl、Mer、c-Met和/或Ron的磷酸化作用，并且在异种移植模型中具有剂量依赖性抗肿瘤活性。
实施例C激酶活性试验
激酶试验是通过检测掺入γ-33P-ATP的髓磷脂碱基蛋白(MBP)来完成的。制备20μg/mL的MBP(Sigma#M-1891)三羟甲基氨基甲烷缓冲盐溶液(TBS；50mM Tris pH 8.0,138mM NaCl,2.7mMKCl)，包被高结合性的白384孔板(Greiner)，每孔60μL。4℃，并孵育24小时，之后用100μL TBS洗板3次。激酶反应在总体积为34μL的激酶缓冲液(5mM Hepes pH 7.6,15mM NaCl,0.01％牛血清白蛋白(Sigma#I-5506),10mM MgCl2,1mM DTT,0.02％TritonX-100)中进行。将本发明的实施例制备的化合物溶解在DMSO中，加入各孔中，DMSO的最终浓度为1％。每个数据测定两遍，每个化合物的测定至少进行两次试验。比如，酶的最终浓度为10nM或20nM。加入没有标记的ATP(10μM)和γ-33P标记的ATP(每孔2×106cpm，3000Ci/mmole)开始反应。反应在室温下震荡进行1个小时后，384孔板用7×的PBS清洗，然后每孔加入50μL的闪烁液。用Wallac Trilux计数器检测结果。对于所属领域的技术人员来说，这仅是众多检测方法中的一种，其他的方法亦可。
上述试验方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常数Ki。IC50定义为在试验条件下，抑制50％酶活性时的化合物浓度。利用1/2log的稀释倍数做出包含10个浓度点的曲线，估算IC50值(例如，通过以下化合物浓度做出一条典型的曲线：100μM,30μM,10μM,3μM,1μM,0.3μM,0.1μM,0.03μM,0.01μM,0μM)。
Axl(h)激酶试验：
人Axl在8mM pH值为7.0的MOPS、0.2mM EDTA、0.33mg/mL髓磷脂碱蛋白、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求确定)存在的条件下进行孵育。加入MgATP混合物后开始反应。将反应液在室温下孵育40分钟之后，再加入3％磷酸溶液来终止反应。将10μL反应液呈斑点状分布于P30过滤器上，并用75mM磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。
Mer(h)激酶试验：
人Mer(h)在8mM的MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、30mM NaCl、250μM GGMEDIYFEFMGGKKK、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求确定)存在的条件下进行孵育。加入MgATP混合物后开始反应。将反应液在室温下孵育40分钟之后，再向其中加入3％磷酸溶液来终止反应。将10μL的反应液呈斑点状分布于P30过滤器上，并用75mM磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。
c-Met(h)激酶试验：
人c-Met在8mM pH值为7.0的MOPS、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求确定)存在的条件下进行孵育。加入MgATP混合物后开始反应。将反应液在室温下孵育40分钟之后，向其中加入3％磷酸溶液来终止反应。将10μL的反应液呈斑点状分布于P30过滤器上，并用75mM磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。
本发明化合物在Mer(h)和c-Met(h)激酶试验中显示出很高的活性。表3列出了部分实施例在Axl(h)、Mer(h)和c-Met(h)激酶试验中的IC50值。
表3：
本发明中的激酶试验是由英国Eurofins公司来完成的(Eurofins UK Ltd,Dundee Technology Park,Dundee DD21SW,UK)。
另外，本发明的实施例制备的化合物的激酶活性可以通过KINOMEscanTM检测，这种检测是基于使用活性位点导向型竞争结合试验方法定量检测化合物。该试验通过与三种化合物结合进行，即DNA标记酶，固定化配体和待检测化合物，通过DNA标记进行qPCR检测待检测的化合物与固定配体的竞争能力。
大部分实验都是从BL21菌株衍生的大肠杆菌宿主中培养激酶标记的T7噬菌体菌株，用T7噬菌体感染处在对数生长期的大肠杆菌后，32℃振荡孵育至溶菌，将溶菌产物离心过滤去除细胞碎片，剩余的激酶转到HEK-293细胞中用DNA标记进行qPCR检测。链霉亲和素包被的颗粒用生物素化的小分子配体室温处理30min后，可产生亲和树脂用于激酶实验。配体颗粒经多余的生物素封闭后，经封闭液(SEABLOCKTM(Pierce)、1％牛血清白蛋白、0.05％吐温20,1mM DTT)清洗未结合的配体，减少非特异性结合。通过在1×的结合缓冲液(20％SEABLOCKTM,0.17×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20,6mMDTT)中结合激酶，配体亲和颗粒和待检测化合物进行结合反应，所有反应都是在96孔板中进行，反应液终体积为0.135mL，在室温振荡孵育1h,加入洗涤缓冲液(1×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20)清洗亲和颗粒，再加入洗脱缓冲液重悬(1×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20,0.5μM非生物素化的亲和配体)后，于室温振荡孵育30min，通过qPCR检测洗脱液中激酶的浓度。文中所述的激酶活性测定是在美国DiscoveRx公司(Albrae St.Fremont,CA 94538,USA)的KINOMEscanTM部门进行测定的。
实施例D异种移植肿瘤模型
本发明的实施例制备的化合物的药效可以通过移植肿瘤的标准鼠类模型来进行评价。将人肿瘤细胞(U87MG胶质瘤细胞、MKN45胃腺癌细胞、Caki-1肾癌细胞、HUH 7肝癌细胞、NCI-H441肺腺癌上皮细胞、MDA-MB-231乳腺癌细胞、SMMC-7721肝癌细胞，ATCC)进行培养、收集后，于后腹侧皮下接种于6-7周龄的雌性裸小鼠体内(BALB/cA nu/nu，上海SLAC动物实验室)(对于溶剂组n＝10，对于每一个剂量组n＝8)。当肿瘤体积达到100-250mm3时，动物随机地分为溶剂对照组(2％HPMC+1％吐温-80的水溶液)和化合物组。后续采用本发明的实施例制备的化合物或者采用本发明的实施例制备的化合物以及用于治疗肿瘤的化疗药物或靶点药物联合用药对动物进行灌胃给药(例如3-200mpk/剂量，溶解在例如2％HPMC+1％吐温-80的水溶液中)，从肿瘤细胞接种后的0到30天中的任何地方开始，并且通常在试验中每天进行一次给药或间断给药。肿瘤生长抑制(TGI)分析
肿瘤的演化生长是通过肿瘤体积与时间的关系来进行评价的。皮下肿瘤的长轴(L)和短轴(W)通过测径器每周测定两次，肿瘤的体积(TV)通过公式(L×W2)/2)进行计算。TGI由溶剂组小鼠肿瘤体积的中值和药物组小鼠肿瘤体积中值的差值来进行计算，以溶剂对照组肿瘤体积中值的百分比来表示，通过下述公式进行计算：
原始统计分析是通过重复方差测定分析(RMANOVA)来完成的。接下来通过Scheffe psot hoc试验方法进行多重比较。单独溶剂(2％HPMC+1％吐温-80，等等)为阴性对照。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (20)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
Q为H、ORa、NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)Rd、-N(Rc)C(＝O)ORa或-N(Rc)C(＝O)NRaRb；
U为CR7或N，条件是当U为N时，化合物不为2-氧代-1-苯基-N-(5-((2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢-1H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酰胺或1-(丁-1,3-二烯-2-基)-2-氧代-N-(5-((2-(吡咯烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4,5,6,7-六氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
X为H、C1-C6烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)或5-10个原子组成的杂芳基，其中各所述C1-C6烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)和5-10个原子组成的杂芳基分别任选地被1、2、3、4或5个独立选自F、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、ORa、NRaRb、-(C1-C4亚烷基)-ORa和-(C1-C4亚烷基)-NRaRb的基团所取代；
各Y独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)、ORa、NRaRb、-(C1-C4亚烷基)-ORa或-(C1-C4亚烷基)-NRaRb；
W为-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)nNH-或-(CH2)nS-，其中n为0、1、2、3或4；
各R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为H、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)或5-10个原子组成的杂芳基，或者Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起形成3-8个原子组成的杂环，其中各所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)、5-10个原子组成的杂芳基和3-8个原子组成的杂环分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的基团所取代；
Rd为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)或5-10个原子组成的杂芳基，其中各所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C8环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-C4亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5-10个原子组成的杂芳基)和5-10个原子组成的杂芳基分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C1-C4亚烷基)-ORa和-(C1-C4亚烷基)-NRaRb的基团所取代；和
m为1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)Rd或-N(Rc)C(＝O)NRaRb。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、苯基或-(C1-C2亚烷基)-苯基，其中各所述C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、苯基和-(C1-C2亚烷基)-苯基分别任选地被1、2、3、4或5个独立选自F、Cl、Br、CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、ORa、NRaRb、-(C1-C2亚烷基)-ORa和-(C1-C2亚烷基)-NRaRb的基团所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中各Y独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、苯基、-(C1-C2亚烷基)-苯基、5-6个原子组成的杂芳基、-(C1-C2亚烷基)-(5-6个原子组成的杂芳基)、ORa、NRaRb、-(C1-C2亚烷基)-ORa或-(C1-C2亚烷基)-NRaRb。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中W为-(CH2)n-、-(CH2)nO-或-(CH2)nNH-，其中n为0、1或2。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为H、F、Cl、Me或OMe。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)或3-6个原子组成的杂环基，或者Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起形成3-8个原子组成的杂环，其中各所述C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、3-6个原子组成的杂环基和3-8个原子组成的杂环分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氨基的基团所取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Rd为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)或3-6个原子组成的杂环基，其中各所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)和3-6个原子组成的杂环基分别任选地被1、2、3或4个独立选自F、CN、ORa、NRaRb、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C2亚烷基)-ORa和-(C1-C2亚烷基)-NRaRb的基团所取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为：
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有下列结构之一：
11.一种药物组合物，其包含权利要求1至10任意一项所述的化合物。
12.根据权要求11所述的药物组合物，其中进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的任意组合。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中进一步包括治疗剂，所述治疗剂选自化疗剂、抗增殖剂、用于治疗动脉粥样硬化的药物、用于治疗肺纤维化的药物或它们的任意组合。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述治疗剂为苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯基嘌呤、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、曲贝替定、更生霉素、多柔比星、表柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林类似物、甲地孕酮、强的松、地塞米松、甲泼尼龙、沙利度胺、干扰素α、亚叶酸钙、西罗莫司、西罗莫司脂化物、依维莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、达拉菲尼、达可替尼、达努塞替、达沙替尼、多维替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依鲁替尼、埃克替尼、伊马替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼、momelotinib、莫替沙尼、来那替尼、尼罗替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普纳替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、鲁索利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃扎尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、维利帕尼、威罗菲尼、维莫德吉、volasertib、阿仑单抗、贝伐单抗、贝伦妥单抗维多汀、卡妥索单抗、西妥昔单抗、地诺单抗、吉妥珠单抗、伊匹单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗或它们的任意组合。
15.权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11-14任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗患者的增殖性疾病或减轻其患病程度。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述的增殖性疾病是结肠癌、直肠癌、胃癌、胃腺癌、胰腺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝细胞癌、肺癌、皮肤癌、黑色素瘤、甲状腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、头颈癌、中枢神经系统肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病或急性淋巴细胞白血病，或它们的转移癌。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述的增殖性疾病是动脉粥样硬化或肺纤维化。
18.权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11-14任意一项所述的药物组合物在调节蛋白激酶的活性中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述受体酪氨酸激酶为Axl、Mer、c-Met、Ron或它们的任意组合。
CN201510167125.8A 2014-04-09 2015-04-09 双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途 Active CN104974162B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510167125.8A CN104974162B (zh) 2014-04-09 2015-04-09 双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014101411561 2014-04-09
CN201410141156 2014-04-09
CN201510167125.8A CN104974162B (zh) 2014-04-09 2015-04-09 双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104974162A true CN104974162A (zh) 2015-10-14
CN104974162B CN104974162B (zh) 2018-09-14

Family

ID=54271173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510167125.8A Active CN104974162B (zh) 2014-04-09 2015-04-09 双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104974162B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107573340A (zh) * 2017-10-23 2018-01-12 江西科技师范大学 2‑氨甲酰基‑4‑芳杂吡啶类化合物的制备及应用
WO2019223704A1 (zh) * 2018-05-21 2019-11-28 中国科学院上海药物研究所 一类并环吡唑啉酮甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN110627796A (zh) * 2018-06-21 2019-12-31 北京越之康泰生物医药科技有限公司 含氮杂环类衍生物及其在医药上的应用
CN111295380A (zh) * 2018-06-01 2020-06-16 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种高活性csf1r抑制剂化合物
CN113683629A (zh) * 2020-05-18 2021-11-23 北京范恩柯尔生物科技有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2022127788A1 (zh) * 2020-12-14 2022-06-23 上海市肿瘤研究所 乐伐替尼和Aurora-A激酶抑制剂在制备抑制癌症的药物中的应用
CN115850301A (zh) * 2021-09-24 2023-03-28 中山医诺维申新药研发有限公司 吡唑酮类化合物及其组合物和用途
WO2024085695A1 (ko) * 2022-10-19 2024-04-25 재단법인 아산사회복지재단 신규 알티라티닙 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 피부 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물
WO2024134517A1 (ko) * 2022-12-23 2024-06-27 주식회사 엘지화학 Ron 억제제로서 신규한 화합물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101248059A (zh) * 2005-04-27 2008-08-20 安姆根有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的取代的酰胺衍生物
CN102675282A (zh) * 2011-03-15 2012-09-19 广东东阳光药业有限公司 取代的喹啉化合物及其使用方法和用途
CN103420986A (zh) * 2012-05-18 2013-12-04 广东东阳光药业有限公司 取代的喹啉化合物及其使用方法和用途
CN103539780A (zh) * 2012-07-16 2014-01-29 广东东阳光药业有限公司 取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101248059A (zh) * 2005-04-27 2008-08-20 安姆根有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的取代的酰胺衍生物
CN102675282A (zh) * 2011-03-15 2012-09-19 广东东阳光药业有限公司 取代的喹啉化合物及其使用方法和用途
CN103420986A (zh) * 2012-05-18 2013-12-04 广东东阳光药业有限公司 取代的喹啉化合物及其使用方法和用途
CN103539780A (zh) * 2012-07-16 2014-01-29 广东东阳光药业有限公司 取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途
CN103565653A (zh) * 2012-07-16 2014-02-12 广东东阳光药业有限公司 取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107573340A (zh) * 2017-10-23 2018-01-12 江西科技师范大学 2‑氨甲酰基‑4‑芳杂吡啶类化合物的制备及应用
CN107573340B (zh) * 2017-10-23 2020-11-24 江西科技师范大学 2-氨甲酰基-4-芳杂吡啶类化合物的制备及应用
JP2021524471A (ja) * 2018-05-21 2021-09-13 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズＳｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 縮合環式ピラゾロンホルムアミド系化合物およびその調製方法、医薬組成物と使用
WO2019223704A1 (zh) * 2018-05-21 2019-11-28 中国科学院上海药物研究所 一类并环吡唑啉酮甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
KR102658011B1 (ko) * 2018-05-21 2024-04-17 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물 및 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
JP7339282B2 (ja) 2018-05-21 2023-09-05 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ 縮合環式ピラゾロンホルムアミド系化合物およびその調製方法、医薬組成物と使用
CN112236430A (zh) * 2018-05-21 2021-01-15 中国科学院上海药物研究所 一类并环吡唑啉酮甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
KR20210011988A (ko) * 2018-05-21 2021-02-02 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물 및 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
CN112236430B (zh) * 2018-05-21 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 一类并环吡唑啉酮甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11591328B2 (en) 2018-06-01 2023-02-28 Xiamen Biotime Biotechnology Co., Ltd. Highly active CSF1R inhibitor compound
JP7090958B2 (ja) 2018-06-01 2022-06-27 アドレイ・ノーティ・バイオファーマ・カンパニー・リミテッド 高活性ｃｓｆ１ｒ阻害薬化合物
JP2021520418A (ja) * 2018-06-01 2021-08-19 アドレイ・ノーティ・バイオファーマ・カンパニー・リミテッド 高活性ｃｓｆ１ｒ阻害薬化合物
CN111295380B (zh) * 2018-06-01 2020-11-20 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种高活性csf1r抑制剂化合物
CN111295380A (zh) * 2018-06-01 2020-06-16 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种高活性csf1r抑制剂化合物
CN110627796A (zh) * 2018-06-21 2019-12-31 北京越之康泰生物医药科技有限公司 含氮杂环类衍生物及其在医药上的应用
CN113683629A (zh) * 2020-05-18 2021-11-23 北京范恩柯尔生物科技有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2021233236A1 (zh) * 2020-05-18 2021-11-25 北京范恩柯尔生物科技有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2022127788A1 (zh) * 2020-12-14 2022-06-23 上海市肿瘤研究所 乐伐替尼和Aurora-A激酶抑制剂在制备抑制癌症的药物中的应用
CN115850301A (zh) * 2021-09-24 2023-03-28 中山医诺维申新药研发有限公司 吡唑酮类化合物及其组合物和用途
WO2024085695A1 (ko) * 2022-10-19 2024-04-25 재단법인 아산사회복지재단 신규 알티라티닙 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 피부 색소침착의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물
WO2024134517A1 (ko) * 2022-12-23 2024-06-27 주식회사 엘지화학 Ron 억제제로서 신규한 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
CN104974162B (zh) 2018-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104974162B (zh) 双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途
CN105294683B (zh) Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
CN104744446B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN105777756B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN103102344B (zh) 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CN104755085B (zh) 作为pi3激酶调节剂的芳杂环化合物及其使用方法和用途
EP3134088B1 (en) Bicylcic pyrazolone compounds and methods of use
CN105272930A (zh) 取代脲衍生物及其在药物中的应用
RU2672910C9 (ru) Гетероароматические соединения как модуляторы фосфоинозитид-3-киназы
CN102675282B (zh) 取代的喹啉化合物及其使用方法和用途
CN104513259A (zh) 取代脲衍生物及其在药物中的应用
CN104163813A (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CN103420986A (zh) 取代的喹啉化合物及其使用方法和用途
CN103539777A (zh) Pi3激酶调节剂及其使用方法和用途
CN103965199B (zh) 一种芳杂环化合物、包含它的药物组合物及其用途
CN104650049A (zh) 取代的吡啶化合物及其使用方法和用途
CN105523955A (zh) 化合物及其在制备药物中的用途
CN106432246A (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN104276993A (zh) 吲哚衍生物及其在药物上的应用
CN104447701B (zh) 吡唑类衍生物及其用途
CN104761507A (zh) 氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用
WO2014089280A1 (en) Alkynyl compounds and methods of use
CN103833753B (zh) 炔基化合物及其使用方法和用途
CN103319468B (zh) 取代的螺双环化合物及其使用方法和用途
CN104119331B (zh) 烯基化合物及其使用方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210419

Address after: No. 1, industrial North Road, Songshan Industrial Park, Hubei, Guangdong, Dongguan

Patentee after: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Address before: 523000 Guangdong province Dongguan Songshan Lake Science and Technology Industrial Park (Songshan Hubei Industrial Park Industrial Road, No. 1)

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Patentee before: CALITOR SCIENCES, LLC

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210812

Address after: Room 502, building 2, yard 88, Kechuang 6th Street, Daxing District, Beijing 100023

Patentee after: Beijing van enkel Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20211222

Address after: 528400 card 12, Room 411, 4th floor, building C, innovation center plant, No. 34, Xiangshan Avenue, Cuiheng new area, Zhongshan City, Guangdong Province

Patentee after: Zhongshan Medical novishen new drug R & D Co.,Ltd.

Address before: Room 502, building 2, yard 88, Kechuang 6th Street, Daxing District, Beijing 100023

Patentee before: Beijing van enkel Biotechnology Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240223

Address after: Room 13-024, 13th Floor, No.1 Jiankang Road, Torch Development Zone, Zhongshan City, Guangdong Province, 528400

Patentee after: Fanenkoer Biotechnology (Zhongshan) Co.,Ltd.

Country or region after: China

Address before: 528400 card 12, Room 411, 4th floor, building C, innovation center plant, No. 34, Xiangshan Avenue, Cuiheng new area, Zhongshan City, Guangdong Province

Patentee before: Zhongshan Medical novishen new drug R & D Co.,Ltd.

Country or region before: China

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240418

Address after: 518000, 11th Floor, Life Insurance Building, No. 1001 Fuzhong 1st Road, Fuzhong Community, Lianhua Street, Futian District, Shenzhen City, Guangdong Province, 1104-2A20

Patentee after: Shenzhen Fankel Precision Medical Co.,Ltd.

Country or region after: China

Address before: Room 13-024, 13th Floor, No.1 Jiankang Road, Torch Development Zone, Zhongshan City, Guangdong Province, 528400

Patentee before: Fanenkoer Biotechnology (Zhongshan) Co.,Ltd.

Country or region before: China

TR01 Transfer of patent right