JP7090958B2 - 高活性csf1r阻害薬化合物 - Google Patents
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Description
R3、R5はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ヘテロシクロアルキル基、ハロC1-C8アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、-C(O)ORa、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)アルキル-NRa-C(O)Ra、-SO2-NRaRa’又は-SO2Raを表し、
R4はCy2、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NRaRa’、-C(O)Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRa’、-NHS(O)2Ra又は-NHS(O)2NRaRa’を表し、
ここで、Cy1、Cy2はそれぞれ独立的に、0、1、2、3又は4つの置換基により独立的に置換された5~12員環を表し、5~12員のアリール基又は5~12員のヘテロアリール基であることが好ましく、5~6員のアリール基又は5~6員のヘテロアリール基であることがより好ましく、ここで、前記置換基はハロゲン、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C9シクロアルキル基、C3-C9ヘテロシクロアルキル基、ハロC1-C8アルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、-C(O)ORa、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)アルキル-NRa-C(O)Ra、-SO2-NRaRa’又は-SO2Raであり、
ここで、前記Ra、Ra’は独立的に水素、C1-C8アルキル基、C3-C9シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、C1-C8ハロアルキル基、C1-C8アルキルアミノ基、ジC1-C8アルキルアミノ基を表し、又はRa、Ra’及びそれに接続された原子が環化して3~9員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が形成され、ただし、水素、C1-C8アルキル基又はC3-C8シクロアルキル基であることが好ましく、
nは1、2又は3であり、1であることが好ましく、m、oはそれぞれ独立的に0、1、2又は3であり、
上記で定義したアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、5~12員のアリール基、5~12員のヘテロアリール基、C1-C8ハロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、スルホン酸基及びニトロ基から選ばれた置換基により置換されてもよく、
上記で定義した置換基では、異なる置換基でRaがそれぞれ独立的に定義されるもので、異なる置換基でRa’がそれぞれ独立的に定義されるものである。
特段の説明がない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、次の定義に準じるものである。なお、明細書及び特許請求の範囲において、特段の説明がない限り、単数形の「1つ」は複数の意味を含む。特段の説明がない限り、質量分析、核磁気共鳴、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、薬理学分野の従来の方法を用いる。本願では、特段の説明がない限り、「又は」又は「及び」が「及び/又は」を意味する。
本明細書で使用される用語「許容される」は、配合成分又は有効成分は治療対象の健康に一般的に過度の不利な影響がないことを意味する。
適切な投与経路は、経口、静脈注射、経直腸、エアゾール剤、非経口投与、眼内投与、肺内投与、経皮投与、経膣投与、耳道内投与、鼻腔投与、局所投与を含むが、これらに限定されない。また、例示的に、非経口投与は、筋肉内注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射、心室注射、腹腔内注射、リンパ内注射、鼻腔内注射を含む。
本発明は、1種以上の薬用担体(添加剤)及び/又は希釈剤と配合された治療有効量の1種以上の本発明の化合物と、所望により1種以上の上記のその他治療薬とを含む薬用組成物をさらに提供する。上記の任意の用途に用いるために、任意の適切な方式で、例えば、経口(例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む)、シロップ、乳濁液)、舌下、頬側、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術(例えば、注射用の無菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液))、経鼻(例えば、鼻膜への投与(例えば、吸入スプレー))、局所(例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤)、経直腸(例えば、坐剤)により本発明の化合物を投与することができる。また、単独で投与することができるが、一般には所定の投与経路及び標準的な薬学実験に基づいて選ばれた医薬担体を用いて投与する。
ここで、上記の適応症を治療するために使用される薬品箱/製品包装を説明する。これらの薬品箱は輸送装置、薬品パック又はコンテナーボックスから構成されてもよく、コンテナーボックスはいくつかの部分に分割して、1種以上の容器(例えば、バイアル、試験管等)を収容することでき、各容器には前記方法に係る1種の成分が含まれる。適切な容器にはボトル、バイアル、注射器、試験管等を含む。容器は使用が許容されるガラス又はプラスチック等の材料から製造される。
合成手順が示されない中間体は、市販品である(例えば、シグマーアルドリッチ社やAlfa社の製品)。
本発明の式Iの化合物は下記の方法で製造することができ、ただし、当該方法の条件、例えば、反応物、溶媒、塩基、化合物の使用量、反応温度、反応時間等は下記の説明に限定されない。また、所望により、本明細書に記載の合成方法又は本分野の従来の様々な合成方法を組み合わせて本発明の化合物を製造することができ、このような組み合わせは本発明の属する分野の技術者が容易に想到し得るものである。
ここで、ステップI及びステップIIで溶媒は水、メタノール、エタノール、THF、DMF、DMSO、ジクロロメタン、クロロホルムから選ばれた1種又はこれらの任意の組み合わせである。
ここで、ステップI’及びステップII’で溶媒は水、メタノール、エタノール、THF、DMF、DMSO、ジクロロメタン、クロロホルムから選ばれた1種又はこれらの任意の組み合わせである。ステップII’で塩基はNaOH、NaHCO3、KOH、KHCO3、K2CO3、トリエチルアミンから選ばれた1種又はこれらの任意の組み合わせである。
ここで、ステップI’’及びステップII’’で溶媒は水、メタノール、エタノール、THF、DMF、DMSO、ジクロロメタン、クロロホルムから選ばれた1種又はこれらの任意の組み合わせである。ステップI’’で反応温度は-100℃ないし室温であり、-78℃ないし室温であることが好ましい。
ステップII’で還元反応に使用される還元剤はH2、NaBH4、LiAlH4であり、還元反応に使用される触媒はラネーニッケル、塩化第一鉄、塩化コバルトであり、ステップII’の反応温度は0℃ないし室温である。
ここで、ステップI’’’及びステップII’’’で有機溶媒はメタノール、エタノール、THF、DMF、DMSO、ジクロロメタン、クロロホルムから選ばれた1種又はこれらの任意の組み合わせである。
ステップII’’’で相間移動触媒はフッ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、環状クラウンエーテル(例えば、18クラウン6、15クラウン5、シクロデキストリン)である。
ここで、ステップIII’’’の還元反応に使用される触媒はラネーニッケル、塩化第一鉄、塩化コバルトであり、還元剤はH2、NaBH4、LiAlH4である。
装置は、Thermo U3000、ALLtech ELSD、MSQ、UV検出器(ELSD及びMSDと併用)(溶出比4:1)である。カラムは、Waters X-Bridge C-18であり、3.5μm、4.6×50mmであり、カラム温度は30℃である。勾配(時間(分)/溶媒Aに対する溶媒Bのパーセンテージ)は0.00/5.0,0.70/95,1.40/95,1.41/5,1.50/5である。(溶媒Aは0.01%トリフルオロ酢酸の水溶液、溶媒Bは0.01%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液)。UV検出は214/254/280/300nmであり、DAD検出は200~400nmである。流量は4mL/分である。MSはESI,100~1500m/zである。
分取HPLCでは一般に酸を使用する(アセトニトリル及び水を使用し、各0.1%ギ酸を含む)。Thermo U3000 AFC-3000を使用し、カラムはGlobalsil C-18 12nmであり、250×20mm、10μmであり、又は均等な装置を使用する。20mL/分の流量で分離する。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.64(s,1H),8.47-8.40(m,2H),8.14-8.02(m,1H),7.39(s,1H),7.25(s,1H)。MS:252.0[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.33(d,J=5.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=2.7Hz,1H),7.30(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),6.59(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),6.55-6.46(m,1H),6.03(s,2H),3.86(s,3H)。MS:268.0[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.78(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),2.50(s,3H),1.43(s,9H),1.27(s,12H)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.30(s,1H),9.22(s,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),2.21(s,3H),1.43(s,9H)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.24(d,J=5.8Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.88(dd,J=5.8,1.9Hz,1H),6.43(d,J=8.4Hz,1H),2.06(s,3H)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.38(d,J=6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.25(s,1H),7.21(d,J=8.7Hz,1H),6.93(d,J=2.3Hz,1H),6.64-6.57(m,1H),6.47(d,J=8.7Hz,1H),3.94(s,3H),2.28(s,3H)。MS:282.7[M+H]+。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.67(s,3H),2.70(s,2H),1.96-1.92(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.47-1.27(m,6H)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.95(br s,1H),3.30(t,J=6.8Hz,2H),2.03(t,J=7.2Hz,2H),1.74-1.62(m,5H),1.46-1.44(m,2H),1.38-1.26(m,3H)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.64(br s,1H),3.34-3.16(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.50-2.29(m,1H),1.98-1.68(m,5H),1.43-1.33(m,1H)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),4.15(s,2H),3.97(q,J=7.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.17(br s,2H),1.07(t,J=7.0Hz,3H),0.99(br s,2H)。MS:299.4[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.10(q,J=7.1Hz,2H),2.79(s,2H),1.19(br s,2H),1.18(t,J=7.1Hz,3H),1.00(br s,2H)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),3.29(t,J=7.1Hz,2H),2.08(t,J=7.1Hz,2H),0.78(br s,2H),0.67(br s,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.23(br s,1H),3.94(s,4H),3.31-3.27(m,2H),2.40-2.25(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.69-1.64(m,1H),1.60-1.45(m,4H)。MS:212.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.03(br s,1H),3.40-3.26(m,2H),2.25-2.04(m,4H),1.95-1.80(m,2H),1.80-1.60(m,4H)。MS:190.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ11.09(s,1H),8.37(d,J=5.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.26(s,1H),8.07(d,J=9.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.23(s,1H),6.70(d,J=5.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(t,J=6.5Hz,2H),2.40-2.25(m,2H),2.18(t,J=6.5Hz,2H),2.05-1.85(m,4H)。MS:419.5[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ11.04(s,1H),8.37(d,J=5.7Hz,1H),8.27(d,J=3.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.23(d,J=3.0Hz,1H),6.69(dd,J=5.7,3.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(t,J=7.1Hz,4H),3.07-2.92(m,2H),2.03(t,J=7.1Hz,2H),1.65-1.53(m,4H),1.40(s,9H)。MS:548.3[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.78(s,1H),8.56(d,J=6.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.41(s,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.21-7.16(m,1H),3.92(s,3H),3.80(t,J=7.0Hz,2H),3.29-3.24(m,2H),3.04-3.00(m,2H),2.07(t,J=7.0Hz,2H),1.99-1.95(m,2H),1.83-1.77(m,2H)。MS:448.5[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.37(d,J=6.0Hz,1H),8.27(br s,1H),8.26(s,1H),8.07(d,J=9.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.23(s,1H),6.69(d,J=6.0Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.83(s,3H),3.82-3.71(m,3H),3.24-3.16(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.05(t,J=7.0Hz,2H),2.00(s,3H),1.72-1.68(m,1H),1.65-1.54(m,3H)。MS:490.4[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),8.27(d,J=3.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),6.69(dd,J=5.5,2.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(t,J=7.1Hz,2H),3.49-3.47(m,2H),2.95-2.91(m,2H),2.89(s,3H),2.02(t,J=7.1Hz,2H),1.83-1.71(m,4H)。MS:526.3[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.40(d,J=6.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.25(br s,1H),6.68(br s,1H),3.87(s,3H),3.80(t,J=7.0Hz,2H),2.28(s,3H),2.17-2.07(m,2H),2.05(t,J=7.0Hz,2H),2.00-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,4H)。MS:497.5[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.79(d,J=4.8Hz,1H),8.54(d,J=5.6Hz,1H),8.33(d,J=2.9Hz,1H),8.12(d,J=9.0Hz,1H),7.83(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.42(d,J=2.6Hz,1H),7.20(dd,J=5.6,2.6Hz,1H),3.80(t,J=7.1Hz,2H),2.79(d,J=4.8Hz,3H),2.15-2.07(m,2H),2.05(t,J=7.1Hz,2H),2.00-1.88(m,2H),1.85-1.75(m,4H)。MS:460.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.93(s,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),8.14(d,J=5.7Hz,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),7.76(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),6.63(dd,J=5.7,2.3Hz,1H),3.81(t,J=7.1Hz,2H),2.90(s,6H),2.16-2.09(m,2H),2.05(t,J=7.1Hz,2H),1.98-1.90(m,2H),1.86-1.76(m,4H)。MS:489.5[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.10(s,1H),8.60(d,J=5.5Hz,2H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.60(s,1H),7.50(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.31(d,J=1.9Hz,1H),6.86(dd,J=5.4,2.1Hz,1H),3.90(t,J=7.1Hz,2H),2.65(s,3H),2.38-2.27(s,2H),2.05-2.00(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.76-1.71(m,2H)。MS:494.3[M+H]+。
実施例1:CSF1Rキナーゼ活性試験
操作手順は以下のとおりである。被験化合物の濃度勾配を設定し、DMSOで被験化合物を使用濃度に希釈する。Echo 550サンプリング装置を用いて、384ウェルプレートの各ウェルに、対応する濃度の被験化合物を10nL加える。CSF1R希釈バッファは5mMのMgCl2、1mMのMnCl2、1mMのDTT、12.5nMのSEBからなる1×酵素バッファである。当該バッファでCSF1R濃度を0.02ng/μlに調整する。384ウェルプレートにCSF1Rを含むバッファ5μLを加え、30秒間1000g遠心分離した後、室温で10分間インキュベートし、TK-基質-ビオチン(2μM)及びATP(8μM)を含むバッファ(配合は上記と同じ)5μLを加え、30秒間1000g遠心分離した後、室温で40分間インキュベートして(濃度250nMのSa-XL665 5μL及びTK-抗体-クリプテート5μLを含む)停止溶液10μLを加え、60分間インキュベートした後、Envision 2104プレートリーダを用いて620nm(クリプテート)及び665nm(XL665)にて蛍光シグナルを検出して、比率を得る(665/620nm)。下式で各濃度における阻害率を算出する。
移動度シフトアッセイ(Caliper mobility shift assay)を用いてc-Kit、PDGFRα、PDGFRβ及びFLT-3キナーゼ活性を測定する。c-Kitはユーロフィン社の製品(カタログ番号:14-559M)を、PDGFRαはBPSによる製品(カタログ番号:40260)を、PDGFRβはインビトロジェン社の製品(カタログ番号:PR4465B)を、FLT-3はCarnaによる製品(カタログ番号:08-154)をそれぞれ使用し、ペプチド基質P2はFLT-3キナーゼの基質としてGL Biochem社の製品(カタログ番号:112394)を使用し、ペプチド基質P22はc-Kit、PDGFRα、PDGFRβキナーゼの基質として、GL Biochem社の製品(カタログ番号:112393)を使用する。
DMSO溶液を用いて被験化合物の濃度勾配を設定し、不活性化血清(カタログ番号:1707125,BI)を10%含むRPMI1640(カタログ番号:01-100-1ACS,BI)を用いて被験化合物を1:500に希釈する。THP-1細胞を取得して、細胞密度を2×106個/mlに調整する。細胞懸濁液500μLと上記のように希釈した化合物を1:1で均一に混合した後、24ウェルプレート(カタログ番号:3524,costar)にプレーティングする。プレートをインキュベータに入れて4時間インキュベートし、インキュベート条件は、温度37℃、5%CO2、湿度95%である。インキュベート完了後、不活性化血清を10%含むRPMI1640で組換えヒトMCSF(カタログ番号:216-MC,R&D Systems)を、最終濃度が100ng/mlになるよう希釈する。希釈された組換えヒトMCSFを24ウェルプレートの各ウェルに100μL加え、直ちに均一に混合した後、インキュベータに入れて4分間インキュベートし、インキュベート条件は、温度37℃、5%CO2、湿度95%である。インキュベート完了後、リン酸化CSF1R検出キット(カタログ番号:DYC3268,R&D Systems)の推奨手順でタンパク質の抽出及びELISA実験を行う。マイクロプレートリーダでデータを読み取って被験化合物の阻害率を算出し、GraphPad Prismを用いて曲線をプロットして、被験化合物のEC50を算出する。
実験動物:C57BL/6マウスを用い、雌の6~8週齢(腫瘍細胞接種時のマウス週齢)であり、体重は18~22gである。上海霊暢生物科技有限公司から購入し、動物承認番号は2013001832351である。飼育環境基準はSPFである。
マウスを用い、LC/MS/MS法を用いて、実施例1の化合物、実施例2の化合物、実施例3の化合物、実施例4の化合物、実施例10の化合物、実施例14の化合物、実施例26の化合物の強制経口投与後の異なるにおける血漿中の薬物濃度を測定する。本発明の化合物のマウス体内における薬物動態を研究し、その薬物動態学的特性を評価する。
Claims (25)
- 式I
R3、R5はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、C1-C8アルコキシ基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ヘテロシクロアルキル基、ハロC1-C8アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、-C(O)ORa、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)アルキル-NRa-C(O)Ra、-SO2-NRaRa’又は-SO2Raを表し、上記で定義したC3-C8シクロアルキル基、C3-C8ヘテロシクロアルキル基は、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、5~12員のアリール基、5~12員のヘテロアリール基、C1-C8ハロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、スルホン酸基及びニトロ基から選ばれた置換基によりさらに置換されてもよく、
R4はCy2、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NRaRa’、-C(O)Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRa’、NHS(O)2Ra又は-NHS(O)2NRaRa’を表し、
ここで、Cy1、Cy2はそれぞれ独立的に、0、1、2、3又は4つの置換基により独立的に置換された5~12員環を表し、ここで、前記置換基はハロゲン、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C9シクロアルキル基、C3-C9ヘテロシクロアルキル基、ハロC1-C8アルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、-C(O)ORa、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)アルキル-NRa-C(O)Ra、-SO2-NRaRa’又は-SO2Raであり、上記で定義したC1-C8アルキル基、C3-C9シクロアルキル基、C3-C9ヘテロシクロアルキル基は、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、5~12員のアリール基、5~12員のヘテロアリール基、C1-C8ハロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、スルホン酸基及びニトロ基から選ばれた置換基によりさらに置換されてもよく、
ここで、前記Ra、Ra’は独立的に水素、C1-C8アルキル基、C3-C9シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、C1-C8ハロアルキル基、C1-C8アルキルアミノ基、ジC1-C8アルキルアミノ基を表し、又はRa、Ra’及びそれに結合された原子が環化して3~9員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が形成され、上記で定義したC1-C8アルキル基、C3-C9シクロアルキル基、3~9員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、5~12員のアリール基、5~12員のヘテロアリール基、C1-C8ハロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、スルホン酸基及びニトロ基から選ばれた置換基によりさらに置換されてもよく、
nは1、2又は3であり、m、oはそれぞれ独立的に0、1、2又は3である)
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。 - Cy 1 及びCy 2 の前記5~12員環が、5~12員のアリール基又は5~12員のヘテロアリール基であり、
上記で定義した5~12員のアリール基又は5~12員のヘテロアリール基は、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、5~12員のアリール基、5~12員のヘテロアリール基、C1-C8ハロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、スルホン酸基及びニトロ基から選ばれた置換基によりさらに置換されてもよい、請求項1に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。 - Cy 1 及びCy 2 の前記5~12員環が、5~6員のアリール基又は5~6員のヘテロアリール基であり、
上記で定義した5~6員のアリール基又は5~6員のヘテロアリール基は、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、5~12員のアリール基、5~12員のヘテロアリール基、C1-C8ハロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、スルホン酸基及びニトロ基から選ばれた置換基によりさらに置換されてもよい、請求項1または2に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。 - Ra、Ra’が、独立的に水素、C1-C8アルキル基又はC3-C8シクロアルキル基を表し、
上記で定義したC1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基は、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、5~12員のアリール基、5~12員のヘテロアリール基、C1-C8ハロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C8アルキルチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、スルホン酸基及びニトロ基から選ばれた置換基によりさらに置換されてもよい、請求項1~3のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。 - nが1である、請求項1~4のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- R1、R2及びそれに結合された炭素原子が環化して飽和又は不飽和の3~6員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が形成され、前記ヘテロシクロアルキル基はO、N及びS原子から選ばれたヘテロ原子を少なくとも1つ有し、当該シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は所望により、それぞれ独立的に選ばれた0、1、2、3又は4つのR6置換基により置換されてもよく、R6の定義は請求項1と同じである、請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- XはCRaRa’、NRa、O及びSから選ばれ、ここで、Ra、Ra’は水素、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル基、C1-C8アルキルアミノ基、ジC1-C8アルキルアミノ基から選ばれ、又はRa、Ra’及びそれに結合された原子が環化して3~9員のシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基が形成されている、請求項1~7のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- XがOである、請求項1~8のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- Ra、Ra’が、水素、ハロゲン又はC1-C8アルキル基である、請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- R4はCy2、-NHC(O)Ra、-C(O)NRaRa’又は-NHC(O)NRaRa’であり、ここで、Cy2、Ra、Ra’の定義は請求項1~10のいずれか1項と同じである、請求項1~10のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- Cy2はフェニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フリル基、チアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基から選ばれ、且つ前記Cy2は所望により、C1-C8アルキル基、C1-C8アルコキシ基、C3-C9シクロアルキル基、C3-C9複素環基、C1-C8ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、スルホン酸基、ニトロ基又はヒドロキシ基により置換されてもよい、請求項1~11のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- Cy2が、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、フェニル基およびピリジル基から選ばれる、請求項1~12のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- Ra及びRa’は水素、ハロゲン又はC1-C8アルキル基である、請求項1~13のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物又は薬物製剤。
- クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、アムバチニブ(amuvatinib)、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ(crenolanib)、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ(foretinib)、ガネテスピブ(ganetespib)、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ(iniparib)、ラパチニブ、レンバチニブ(lenvatinib)、リニファニブ(linifanib)、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ、モメロチニブ(momelotinib)、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ(niraparib)、オプロゾミブ(oprozomib)、オラパリブ(olaparib)、パゾパニブ、ピクチリシブ(pictilisib)、ポナチニブ、キザルチニブ(quizartinib)、レゴラフェニブ、リゴサチブ(rigosertib)、ルカパリブ(rucaparib)、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ(saridegib)、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ(tivantinib)、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ(volasertib)、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブIDO阻害薬、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、抗CTLA-4抗体から選ばれる他の治療薬及び/又は免疫チェックポイント阻害薬をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物又は薬物製剤。
- CSF1R阻害による腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- CSF1R阻害による腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項16または17に記載の医薬組成物又は薬物製剤。
- 前記腫瘍又はがんは皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍(例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫から選ばれる、請求項18に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- 前記腫瘍又はがんは皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍(例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫から選ばれる、請求項19に記載の医薬組成物又は薬物製剤。
- CSF1R阻害における使用のための、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- CSF1R阻害における使用のための、請求項16または17に記載の医薬組成物又は薬物製剤。
- 腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、注意障害又は免疫媒介性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは立体異性体のラセミ混合物。
- 腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、注意障害又は免疫媒介性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項16または17に記載の医薬組成物又は薬物製剤。
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---|---|---|---|---|
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CN115385896A (zh) * | 2021-05-24 | 2022-11-25 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 一种csf-1r抑制剂中间体或其酸式盐的制备方法 |
CN115137731B (zh) * | 2022-05-19 | 2023-11-21 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | Flt3抑制剂及其药学上可接受的盐在制备治疗皮肤t细胞淋巴瘤药物中的应用 |
CN116178281B (zh) * | 2023-04-27 | 2023-07-21 | 中国药科大学 | 一种双功能免疫抑制剂及其制备方法和应用 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006116713A1 (en) | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors |
CN103539780A (zh) | 2012-07-16 | 2014-01-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途 |
WO2014022117A1 (en) | 2012-07-28 | 2014-02-06 | Calitor Sciences, Llc | Substituted pyrazolone compounds and methods of use |
WO2014145015A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
US20150037280A1 (en) | 2012-07-28 | 2015-02-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted pyrazolone compounds and methods of use |
CN104974162A (zh) | 2014-04-09 | 2015-10-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途 |
WO2015164161A1 (en) | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Calitor Sciences, Llc | Bicylcic pyrazolone compounds and methods of use |
WO2017176792A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of preventing or reducing a fibrotic response using csf 1r inhibitors |
WO2018081254A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Cao Group, Inc. | Cancer binding chromatic peptides that are targeted for disintegration by radiant energy |
WO2018214867A1 (zh) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | N-(氮杂芳基)环内酰胺-1-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011023081A1 (en) * | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Ascepion Pharmaceuticals, Inc. | 5,6-bicyclic heteroaryl-containing urea compounds as kinase inhibitors |
TW201605859A (zh) * | 2013-11-14 | 2016-02-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為酪蛋白激酶1δ/ε抑制劑之新穎經取代之吡唑并-哌 |
JP6509321B2 (ja) * | 2014-07-15 | 2019-05-08 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換アザスピロ(4.5)デカン誘導体 |
CN106279138B (zh) * | 2015-12-29 | 2019-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用 |
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Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006116713A1 (en) | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors |
CN103539780A (zh) | 2012-07-16 | 2014-01-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途 |
WO2014022117A1 (en) | 2012-07-28 | 2014-02-06 | Calitor Sciences, Llc | Substituted pyrazolone compounds and methods of use |
US20150037280A1 (en) | 2012-07-28 | 2015-02-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted pyrazolone compounds and methods of use |
WO2014145015A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
US20140315917A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-23 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
CN104974162A (zh) | 2014-04-09 | 2015-10-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途 |
WO2015164161A1 (en) | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Calitor Sciences, Llc | Bicylcic pyrazolone compounds and methods of use |
WO2017176792A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of preventing or reducing a fibrotic response using csf 1r inhibitors |
WO2018081254A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Cao Group, Inc. | Cancer binding chromatic peptides that are targeted for disintegration by radiant energy |
WO2018214867A1 (zh) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | N-(氮杂芳基)环内酰胺-1-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 |
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