KR20210011988A - 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물 및 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물 및 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도를 제공하며, 구체적으로, 본 발명은 식 I로 표시되는 구조를 갖는 화합물(각 그룹의 정의는 명세서에 서술된 바와 같음)을 제공한다. 상기 화합물은 AXL 억제제로서, 종양을 치료하는 약학 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.

Description

융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물 및 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
본 발명은 약물 화학 및 약물 치료학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드(fused-cyclic pyrazolone formamide)계 화합물, 이의 제조 방법, 이 유형의 화합물을 함유한 약학 조성물 및 AXL 억제제로서 특히 종양을 치료하는 약물을 제조하는 용도에 관한 것이다.
하나로 되었다. ‘2014년 세계 암증 보고서’에 따르면, 전 세계적으로 암증에 대한 부담이 급속히 증가하고 있으며, 중국의 새로 증가된 암증 병례는 세계 1위를 차지하고, 여기서 2012년에 새로 중가된 병례는 약 306만 건으로 약 220만명의 사망자가 발생했으며, 각각 전 세계 총량의 20 % 및 사망 병례의 25 %를 차지한다. 현재, 종양은 심혈관 질환을 능가하여 점차 사망의 주요 원인으로 되어, 환자에게 극대한 생리적 및 심리적 고통을 초래하고, 환자 가족과 국가에 거대한 경제적 부담을 안겨주고 있다. 비록 현재 시중에는 많은 항종양 약물이 출시되었지만, 지금까지 악성 종양은 여전히 극복하기 어려운 주요 질환으로서, 특히 약제 내성 등 문제가 나타난다.
기존의 세포 독성 화학 요법에 비해, 티로신 키나아제를 표적으로 하는 소분자 항종양 약물은 이의 우수한 특이성 및 유효성, 양호한 환자 내성, 및 상대적으로 적은 부작용 등 특징으로, 현재 항종양 약물 연구의 이슈로 되었다. 수용체 티로신 키나아제(RTK)는 내인성 RTK 활성을 갖는 세포 표면 막관통 단백질 수용체의 일종으로서, 그 구조는 세포 외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포 내 키나아제 도메인을 포함하고, 세포외 환경으로부터 신호를 세포질 및 세포핵으로 전달하여, 생존, 성장, 분화, 부착 및 이동을 포함하는 정상적인 세포 과정을 조절한다. 현재 58개의 수용체 티로신 키나아제가 발견되었으며, 이는 키나아제 도메인의 아미노산 서열의 상동성 및 세포 외 구조의 유사성에 따라, 20개의 서브 패밀리로 나눌 수 있다. 그 중 AXL 수용체는 수용체 티로신 키나아제 서브 패밀리 중 일원으로, 인간 만성 골수성 백혈병에서 처음 발견되었으며, Tyro3(Etk2 또는 Tif) 및 Mer(Nyk, Eyk 또는 Tyro12라고도 함)와 함께 수용체 티로신 키나아제 서브 패밀리(TAM 패밀리)를 조성한다. AXL은 그 리간드 Gas6과 결합하여, 키나아제 슈퍼 패밀리의 활성화를 유도하고, 신체의 염증성 면역 반응을 조절하고, 식세포 작용의 안정 상태를 유지하며, NK 세포의 분화 및 성숙을 조절하는데 중요한 조절 역할을 한다. 현재 폐암, 유방암, 간암, 췌장암, 전립선암 등을 포함하는 다양한 고형 종양에서 AXL의 고발현이 발견되며, 종양 재발 및 불량한 예후와 밀접한 관련이 있다. AXL의 비정상적인 발현은 종양 세포 자연사의 길항 작용을 활성화하고, 종양 세포 침식, 전이를 촉진하며, 종양 혈관 신생을 촉진하여, 종양의 발생 발달을 다중 링크로 촉진한다. 특히 유의해야 할 것은, 최근 몇년간 연구에 따르면, AXL의 고발현은 EGFR의 후천적 약제 내성을 매개할 수 있으며, 임상 연구 결과, 최고로 20 %에 달하는 EGFR 약제 내성 환자에서 AXL의 고발현이 존재하고; 임상전 연구에 따르면, AXL 억제제의 다제병용요법은 EGFR 억제제 내성을 효과적으로 극복할 수 있다. 이밖에, AXL 과발현의 비정상적인 활성화는 다른 표적 억제제 및 화학약물의 약제 내성과 밀접한 관련이 있으며, 이는 AXL이 광범위한 다제병용요법의 활용 공간을 가질 수 있음을 제시한다. 다른 키나아제와 달리, 복합 약물에 대한 광범위한 적용을 가질 수 있음을 시사한다. 다른 키나제와 달리, AXL은 종양 미세 환경의 대식세포 및 수지상 세포에서 고발현되며, 종양 세포 및 다른 기질 세포와의 상호 작용을 통해, 종양 진행을 상승적으로 촉진할 수 있다. 따라서 최근 몇년간, 표적 AXL 억제제의 연구 개발은 항종양 약물 연구의 선두이자 이슈로 되었다.
현재, 연구 중인 AXL 억제제는 이미 32개에 달하며, 그중 소분자 억제제는 25개이다. BergenBio회사에서 개발한 화합물 BGB324는 현재 높은 선택성을 갖는 것으로 보고된 유일한 Axl 키나아제 억제제이지만, 실제로는 동일한 패밀리 성원 Mer 및 Tyro-3, 및 ABL, InsR, EGFR, HER-2 및 PDGFRβ에 대해서도 상대적으로 강하게 억제한다. 임상전 연구 결과에 따르면, BGB324는 우수한 약동학적 및 독성학적 특성을 가지고 있고, 2가지 전이성 유방암 마우스 모델에서, 유방암 전이를 저지하고 생존기를 연장시킬 수 있으며; 종양 세포 및 종양 기질 세포에서, AXL 신호는 유방암의 전이를 여러 수준에서 조절할 수 있고, 현재 임상 II 연구에 진입하였다. Cabozantinib, BMS777607, Ningetinib 등과 같이 임상적으로 연구되거나 시판되는 다른 화합물은 AXL에 대해 강력한 억제 효과가 있지만 모두 다른 표적을 표적으로 하는 소분자 수용체 티로신 키나아제 억제제이므로, AXL에 대한 선택성이 높지 않고, 다중 표적의 비선택적 키나아제 억제제에 속한다.
종합해보면, 본 기술분야에서 AXL 키나아제를 선택적으로 표적화하는 소분자 억제제가 여전히 부족하다.
본 발명의 목적은 AXL 키나아제를 선택적으로 표적화하는 소분자 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 일반식 I로 표시되는 구조를 갖는 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 또는 이의 라세미체(racemate), R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물을 제공하며,
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 0 ~ 2의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이며;
X, Y 및 Z는 CH 또는 N이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기(alkyl), 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기(alkoxy), 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬기(Cycloalkyl), C2-C6 알케닐기(alkenyl), 시아노기(cyano), 니트로기(nitro), 아미노기(amino), 히드록시기(hydroxyl), 히드록시메틸기(Hydroxymethyl), 카르복시기(carboxyl), 및 -O[(CH2)qO]rR3으로부터 선택되며; 여기서, 상기 치환은 그룹의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기(Alkoxycarbonyl), C3-C8 시클로알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복시기, 설프히드릴기, 설포닐기(Sulfonyl), C6-C10 아릴기, 및 3-12원 헤테로시클릴기(heterocyclyl)로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
R3은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, 및 히드록시메틸기로부터 선택되며;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이거나;
또는 2개의 R1은 이의 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 고리, 5-8원의 헤테로 방향족 고리로부터 선택된 그룹을 구성하거나;
또는 2개의 R2는 이의 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 고리, 5-8원의 헤테로 방향족 고리로부터 선택된 그룹을 구성하며;
Figure pct00002
고리는 치환 또는 비치환된 7-20원 다환 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 7-20원 다환 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 7-20원 다환 방향족 헤테로 고리로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환은 그룹의 수소 원자가 중수소(D), 삼중수소(T), 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 에폭시알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로아민알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아민기(amine group) (비교적 바람직하게는 C1-C6 아민기), 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복시기, C6-C10 아릴기, C6-C10 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴옥시기 및 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴아민기로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며; 여기서, 상기 방향족 헤테로 고리(기), 헤테로 고리(기)는 각각 독립적으로 산소, 유황 및 질소로부터 선택된 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유하거나; 2개의 인접한 치환기는 이와 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 6-20원 헤테로 고리로부터 선택된 구조를 구성할 수 있고, 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있으며;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴기, 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
달리 설명되지 않는 한, 상기 치환은 그룹의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복시기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 일 바람직한 예에서, 본 발명에서, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
다른 일 바람직한 예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환은 그룹의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복시기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하거나; 2개의 R1은 이의 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 고리, 5-8원의 헤테로 방향족 고리로부터 선택된 그룹을 구성하고;
다른 일 바람직한 예에서, 여기서,
Figure pct00003
고리는,
Figure pct00004
로부터 선택되며,
여기서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12는 각각 H, D, T, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 에폭시알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로아민알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아민기(비교적 바람직하게는 C1-C6 아민기), 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복시기, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기아민기, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴옥시기 및 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴아민기로부터 선택된 1 ~ 4개의 치환기이거나; 2개의 인접한 상기 그룹은 이와 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 6-20원 헤테로 고리로부터 선택된 구조를 구성할 수 있고, 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기, 시아노기, 히드록시기로부터 선택된 1 ~ 3개의 치환기이거나; 2개의 R1은 이와 인접한 탄소 원자 및 이와 연결된 원자와 함께 벤젠 고리, 5-8원의 헤테로 방향족 고리로부터 선택된 그룹을 구성할 수 있다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 R1은 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메톡시기, 트리플루오로메틸기로부터 선택된 1 ~ 3개의 치환기이거나, 2개의 R1은 이와 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 구성한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 R2는 각각 독립적으로 1 ~ 3개의 불소이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00005
고리는,
Figure pct00006
로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, R4, R5는 각각 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴옥시기 및 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴아민기로부터 선택되는 1 ~ 4개의 치환기이거나; 2개의 인접한 상기 그룹은 이와 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 6-20원 헤테로 고리로부터 선택된 구조를 구성할 수 있고, 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있다.
다른 일 바람직한 예에서, Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴기이다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물은 실시예에서 나타나는 화합물 DC621001-DC621108이다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,
Figure pct00007
불활성 용매에서, 식 1-8 화합물과 식 2-4 화합물을 반응시켜, 식 I 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 식 1-8 화합물은 하기 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00008
(b1) 불활성 용매에서, 식 1-5 화합물로 반응을 진행하여, 식 1-6 화합물을 얻고;
Figure pct00009
(b2) 불활성 용매에서, 식 1-6 화합물로 반응을 진행하여, 식 1-7 화합물을 얻으며;
Figure pct00010
(b3) 불활성 용매에서, 식 1-7 화합물로 반응을 진행하여, 식 1-8 화합물을 얻는다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은, 치료 유효량의 제1 양태에 따른 식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나 또는 다수, 및 임의로 선택된 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 보조제, 보조재 및/또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 키나아제 억제제를 제공하며, 상기 억제제는, 억제 유효량의 제1 양태에 따른 식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나 또는 다수, 및 임의로 선택된 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 보조제, 보조재 및/또는 희석제를 포함하고, 상기 키나아제는 AXL, c-Met, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, (i) 키나아제 효소 활성 또는 발현량과 관련된 질환의 치료 또는 예방; (ii) 키나아제 활성의 억제 또는 키나아제의 발현량 감소; (iii) 키나아제 활성과 관련된 질환을 치료하거나 예방하는 약학 조성물의 제조; (iv) 키나아제 억제제의 제조로부터 선택된 하나 또는 다수의 양태에 사용되는 본 발명의 제1 양태에 따른 식 I 화합물의 용도를 제공한다.
여기서, 상기 키나아제는 AXL, c-Met, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 예에서, 상기 질환은 종양, 바람직하게는, 폐암, 위암, 간암, 신장암, 유방암, 췌장암, 대장암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경아교종, 급성 골수성 백혈병 등으로부터 선택되는 종양이다.
이해해야 할 것은, 본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 아래(예를 들어, 실시예)에 구체적으로 설명되는 각 기술특징 사이는 모두 서로 조합될 수 있어, 새롭거나 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다. 편폭의 제한으로, 여기서 더이상 일일이 설명하지 않는다.
도 1은 화합물 DC621044의 지모그람 선택성을 도시한다.
본 발명자는 장기간의 심층적 연구를 통해, 구조가 새로운 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물을 발견하였다. 상기 화합물은 AXL, c-Met등과 같은 키나아제를 선택적으로 억제할 수 있다. 상기 발견을 기반으로, 발명자는 본 발명을 완성한다.
본 발명의 일 목적은 일반식 I로 표시되는 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은 상기 일반식 I로 표시되는 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은 치료 유효량의 상기 일반식 I로 표시되는 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 또는 다수를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은 상기 일반식 I로 표시되는 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 또는 다수를 포함하는 AXL 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은 악성 종양 질환을 치료하는데 사용되는 상기 일반식 I로 표시되는 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물의 용도를 제공하는 것이다.
용어
본 발명에서, 달리 지적되지 않는 한, 사용되는 용어는 당업자에게 알려진 일반적인 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 “C1-C6 알킬기”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하고, 비제한적으로 메틸기(methyl), 에틸기(ethyl), 프로필기(propyl), 이소프로필기(isopropyl), 부틸기(butyl), 이소부틸기(isobutyl), sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기(pentyl) 및 헥실기(hexyl) 등; 바람직하게는, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기를 포함한다.
본 발명에서, 용어 “C1-C6 알콕시기”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 의미하고, 비제한적으로 메톡시기(methoxy), 에톡시기(ethoxy), 프로폭시기(propoxy), 이소프로폭시기 및 부톡시기(butoxy) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “C2-C6 알케닐기”는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 하나의 이중결합을 함유한 직쇄 또는 측쇄 알케닐기를 의미하고, 비제한적으로 비닐기(vinyl), 프로페닐기(propenyl), 부테닐기(butenyl), 이소부테닐기, 펜테닐기(pentenyl) 및 헥세닐기(hexenyl) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “C2-C6 알키닐기(alkynyl)”는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 하나의 삼중결합을 함유한 직쇄 또는 측쇄 알키닐기를 의미하고, 비제한적으로 에티닐기(ethynyl), 프로피닐기(propynyl), 부티닐기(propynyl), 이소부티닐기, 펜티닐기(pentynyl) 및 헥시닐기(hexynyl) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “C3-C8 시클로알킬기”는 고리에서 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 고리 형 알킬기를 의미하고, 비제한적으로 시클로프로필기(cyclopropyl), 시클로부틸기(cyclobutyl), 시클로펜틸기(cyclopentyl), 시클로헥실기(cyclohexyl), 시클로헵틸기(cycloheptyl), 시클로옥틸기(cyclooctyl) 및 시클로데실기(cyclodecyl) 등을 포함한다. 다른 “시클로알킬기” 용어는 유사한 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 “C6-C10 아릴기”는 고리에서 헤테로 원자를 함유하지 않는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 페닐기(phenyl), 나프틸기(naphthyl)와 같은 방향족 고리기를 의미한다. 용어 “C6-C12 아릴기”는 유사한 의미를 갖는다.
융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물
본 발명은 하기 일반식 I로 표시되는 구조를 갖는 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 및 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물을 제공하며,
Figure pct00011
I
본 발명의 보다 바람직한 실시 방안에서, 본 발명의 일반식 I의 화합물은 바람직하게 하기와 같은 구체적인 화합물이다.
번호 중국어 명칭 구조
DC621001 N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00012
DC621002 N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(6-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)pyridin-3-yl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00013
DC621004 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)phenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00014
DC621006 N-(4-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(4-(imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yloxy)phenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00015
DC621007 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yloxy)phenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00016
DC621008 2-옥소-1-페닐-N-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시)페닐)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(2-oxo-1-phenyl-N-(4-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yloxy)phenyl)-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00017
DC621009 N-(3-플루오로-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(3-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxy)phenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00018
DC621010 N-(6-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00019
DC621011 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00020
DC621012 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(4-((6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00021
DC621013 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00022
DC621014 N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(4-((7-benzyloxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00023
DC621015 N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00024
DC621016 N-(3-플루오로-4-(퀴놀린-4-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00025
DC621017 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00026
DC621018 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00027
DC621019 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00028
DC621020 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00029
DC621021 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00030
DC621022 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(1-(2,5-difluorophenyl)-N-(4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)phenyl)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00031
DC621023 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(1-(2,5-difluorophenyl)-N-(4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00032
DC621024 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00033
DC621025 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00034
DC621026 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00035
DC621027 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00036
DC621028 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-(퀴놀린-4-일옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00037
DC621029 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00038
DC621030 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00039
DC621031 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00040
DC621032 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00041
DC621033 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00042
DC621034 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00043
DC621035 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00044
DC621036 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00045
DC621037 N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00046
DC621038 N-(3-플루오로-4-(퀴놀린-4-일옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00047
DC621039 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00048
DC621040 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00049
DC621041 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00050
DC621042 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00051
DC621043 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00052
DC621044 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00053
DC621045 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00054
DC621046 N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00055
DC621047 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00056
DC621048 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00057
DC621049 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00058
DC621050 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00059
DC621051 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00060
DC621052 N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(3-fluoro-4-((5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00061
DC621053 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00062
DC621054 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00063
DC621055 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00064
DC621056 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00065
DC621057 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00066
DC621058 N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00067
DC621059 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00068
DC621060 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00069
DC621061 N-(3-플루오로-4-((7,8,10,11,13,14헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N- (3-fluoro-4-((7,8,10,11,13,14hexahydro-[1,4,7,10]tetraoxacyclododecane[2,3-g]quinazolin-4-yl)oxy)phenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00070
DC621062 N-(3-클로로-4-((7,8,10,11,13,14헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00071
DC621063 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-((7,8,10,11,13,14헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00072
DC621064 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-클로로-4-((7,8,10,11,13,14헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00073
DC621065 N-(3-플루오로-4-((7,8,10,11,13,14헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00074
DC621066 N-(3-클로로-4-((7,8,10,11,13,14헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00075
DC621067 N-(3-플루오로-4-((7,8,10,11,13,14헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00076
DC621068 N-(3-클로로-4-((7,8,10,11,13,14헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00077
DC621069 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-chlorophenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00078
DC621070 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00079
DC621071 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-trifluoromethylphenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00080
DC621072 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00081
DC621073 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)naphthalene-1-yl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo [1,5-a] pyridine-3-formamide)
Figure pct00082
DC621074 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00083
DC621075 N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00084
DC621076 N-(5-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00085
DC621077 (R)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드((R)-N-(3-fluoro-4-((6-methoxy-7-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-yl)phenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-formamide)
Figure pct00086
DC621078 (S)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00087
DC621079 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00088
DC621080 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00089
DC621081 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00090
DC621082 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00091
DC621083 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00092
DC621084 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00093
DC621085 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00094
DC621086 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(5-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00095
DC621087 (R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00096
DC621088 (S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00097
DC621089 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00098
DC621090 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00099
DC621091 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00100
DC621092 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00101
DC621093 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00102
DC621094 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00103
DC621095 N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00104
DC621096 N-(5-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00105
DC621097 (R)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00106
DC621098 (S)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00107
DC621099 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00108
DC621100 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00109
DC621101 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00110
DC621102 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00111
DC621103 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00112
DC621104 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00113
DC621105 N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00114
DC621106 N-(5-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00115
DC621107 (R)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00116
DC621108 (S)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드
Figure pct00117
본 발명은 일반식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 구체적으로 일반식 I 화합물이 무기산 또는 유기산과 반응하여 통상적인 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것을 제공한다. 예를 들어, 통상적인 약학적으로 허용 가능한 염은 일반식 I 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 제조할 수 있으며, 상기 무기산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 아민설폰산 및 인산 등을 포함하고, 상기 유기산은 시트르산(citric acid), 타타르산(tartaric acid), 젖산, 피루브산(pyruvic acid), 아세트산, 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 나프탈렌설폰산(naphthalenesulfonic acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), 나프탈렌디설폰산(naphthalene disulfonic acid), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 석신산(succinic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 스테아르산(stearic acid), 팜산(pamoic acid), 히드록시말레산(hydroxymaleic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), p-아민벤젠설폰산(p-aminebenzenesulfonic acid), 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid) 및 이세티온산(isethionic acid) 등; 또는 일반식 I 화합물과 무기 염기로 형성된 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 또는 암모늄염; 또는 일반식 I 화합물과 과 유기 염기로 형성된 메틸아민염(methylamine salt), 에틸아민염 또는 에탄올아민염을 포함한다.
본 발명의 다른 일 양태에서는 일반식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법은 하기 방안 1, 방안 2 또는 방안 3에 따라 수행된다.
방안 1:
Figure pct00118
여기서, R1, R2, X, Y, Z 및 n의 정의는 상기 일반식 I의 정의와 동일하다.
단계 a: 1-1 (1 equiv)를 적절한 양의 DCM에 용해시키고, 다시 10 %의 Na2CO3 수용액(2 equiv)를 넣은 다음, 0 ℃의 온도에서 교반하면서 1-2 (1.1 equiv)를 적가한다. 반응을 실온으로 옮긴 후, 하룻밤 동안 교반한다.
단계 b: 1-3 (1 equiv)를 적절한 양의 DCM에 용해시키고, 다시 무수 Na2CO3 (2 equiv)를 넣은 다음, 교반하면서 1-4 (2 equiv)를 적가하고, 실온에서 반응하여 하룻밤 동안 교반한다.
단계 c: 1-5 (1 equiv)를 적절한 양의 DMF에 용해시키고, 다시 0 ℃의 온도에서 교반하면서 NaH (3 equiv)를 천천히 넣으며, 반응을 실온으로 옮긴 후, 5시간 동안 교반한다.
단계 d: 1-6 (1 equiv)를 적절한 양의 DBU (4 equiv)에 용해시킨 다음, 50 ℃의 온도로 상승시키고, 5시간 동안 교반 가열한다.
단계 e: 1-7 (1 equiv)를 적절한 양의 EtOH에 용해시키고, 다시 2 N의 KOH 수용액(3 equiv)를 넣은 다음, 2시간 동안 교반하면서 환류시키고, 산성화한다.
단계 f: 2-1 (1 equiv)를 적절한 양의 DMF에 용해시키고, 다시 2-2 (1.2 equiv), K2CO3 (2.5 equiv)를 넣은 다음, 100 ℃의 온도로 상승시키고, 반응이 종료될 때까지 교반 가열하며; 염기는 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드(potassium tert-butoxide)를 사용할 수 있고, 온도는 80 ~ 130 ℃ 사이로 하며, 시간은 12 ~ 36시간으로 한다.
단계 g: 2-3 (1 equiv)를 적절한 양의 EtOH/H2O (1:1)에 용해시키고, 다시 철분(5 equiv), NH4Cl (5 equiv)를 넣은 다음, 2시간 동안 교반하면서 환류시킨다.
단계 h: 1-8 (1 equiv), 2-3 (1.05 equiv)를 적절한 양의 DCM에 용해시키고, 다시 HATU (1.5 equiv), DIPEA (2 equiv)를 넣은 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다.
방안 2:
Figure pct00119
여기서, R1, R2, X, Y, Z 및 n의 정의는 상기 일반식 I의 정의와 동일하다.
단계 f: 3-1 (1 equiv)를 적절한 양의 DMF에 용해시키고, 다시 0 ℃의 온도에서 교반하면서 NaH (3 equiv)를 천천히 넣은 다음, 반시간 동안 교반한 후, 다시 3-2 (1.1 equiv)를 넣은 다음, 실온으로 옮기고, 반응이 종료될 때까지 교반한다.
단계 a-e, g-h: 구체적인 조작은 상기 방안 1과 동일하다.
방안 3:
Figure pct00120
여기서, R1, R2, X, Y, Z 및 n의 정의는 상기 일반식 I의 정의와 동일하다.
단계 f: 4-1(1 equiv)를 적절한 양의 PhCl에 용해시키고, 다시 4-2(1.1 equiv)를 넣은 다음, 140 ℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반하면서 환류시킨다.
단계 a-e, g-h: 구체적인 조작은 상기 방안 1과 동일하다.
본 발명의 다른 일 양태에서는 치료 유효량의 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체로부터 선택된 하나 또는 다수, 및 임의로 선택된 하나 또는 다수의 허용 가능한 담체, 부형제, 보조제, 보조재 및/또는 희석제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 보조재는 예를 들어, 취기제, 향미제, 감미제 등이다.
본 발명에서 제공된 약학 조성물은 바람직하게는 1 ~ 99 %의 중량비의 활성 성분을 함유하고, 바람직하게는, 일반식 I 화합물은 활성성분으로서 총 중량의 65 wt% ~ 99 wt%를 차지하며, 나머지 부분은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석액 또는 용액 또는 염용액이다.
본 발명에서 제공된 화합물 및 약학 조성물은 정제, 캡슐, 분말제, 시럽, 용액, 현탁액, 및 에어로졸 등과 같은 다양한 형태일 수 있고, 적합한 고체 또는 액체의 담체 또는 희석액 및 주사하거나 점적을 위한 적합한 소독 기구에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 다양한 제형은 약학 분야의 일반 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 이의 제조 배합의 단위 계량은 일반적으로 0.05 ~ 400 mg의 일반식 I 화합물을 포함하고, 바람직하게는, 제제 배합의 단위 계량은 1 mg ~ 300 mg의 일반식 I 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 인간 및 동물을 포함하는 포유동물에 임상적으로 사용될 수 있고, 경구, 코, 피부, 폐 또는 위장관 등을 통해 투여될 수 있다. 가장 바람직한 것은 경구 투여이다. 가장 바람직한 일일 복용량은 0.01 ~ 400 mg/kg 체중으로 한번 복용하거나, 0.01 ~ 200 mg/kg 체중으로 분할하여 복용하는 것이다. 투여 방법에 관계 없이, 개인의 최적 복용량은 구체적인 치료에 따라 결정되어야 한다. 일반 경우에, 소량으로 시작하여 최적의 복용량을 찾을 때까지 점차 증가시키는 것이다.
본 발명은 상기 일반식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 또는 다수, 및 임의로 선택된 하나 또는 다수의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 보조제, 보조재 및/또는 희석제를 포함하는 AXL 키나아제 억제제를 더 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 AXL 키나아제 경로와 관련된 악성 종양을 치료하거나 예방하는데 사용된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서는 AXL 키나아제 경로와 관련된 악성 종양을 치료하는데 사용되는 상기 일반식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물의 용도를 제공한다.
아래 구체적인 실시예를 결부하여, 본 발명을 더 상세하게 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아님을 이해해야 할 것이다. 아래 실시예에서 명시되지 않은 구체적인 조건의 실험 방법은, 일반적으로 일반 조건, 또는 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 달리 설명되지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량에 따라 계산된다.
실시예 1 N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621001)
1.1 5-클로로-N'-페닐발레릴히드라지드(5-chloro-N'-phenylvaleryl hydrazide)의 합성
Figure pct00121
500 mL 가지형 플라스크에 10 g 페닐히드라진, 10 %의 Na2CO3 수용액(180 mL) 및 200 mL DCM을 넣고, 0 ℃의 온도에서 10분 동안 교반한 후, 5-클로로발레릴클로라이드(5-chlorovaleryl chloride)(11.85 mL)를 한 방울씩 적가하고, 적가가 완료되면, 먼저 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 옮긴 후 하룻밤 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, 유기층을 분리하고, 100 mL DCM으로 함수층을 3회 추출하여, 유기층을 합병시키고, 유기층을 순차적으로 포화식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 흡입한 후, 여액을 회전 건조시켜, 적갈색 오일상 액체 16 g을 얻는다. LRMS (EI) m/z: 227 (M+H)+ (정제할 필요없이 다음 단계에 직접 투입될 수 있다)
1.2 에틸 3-(2-(5-클로로펜타노일)-1-페닐히드라지노)-3-옥소프로피오네이트(Ethyl 3-(2-(5-chloropentanoyl)-1-phenylhydrazino)-3-oxopropionate)의 합성
Figure pct00122
16 g 5-클로로-N'-페닐발레릴히드라지드를 250 mL DCM에 용해시키고, 다시 15.0 g 무수 Na2CO3을 넣은 다음, 실온 교반 하에 60 mL에틸클로로포르밀아세테이트(ethyl chloroformyl acetate)(19.0 mL)의 DCM 용액을 한 방울씩 적가하고, 적가가 완료되면, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, 반응액을 규조토로 여과시키고, 고체는 적절한 양의 물 및 DCM으로 세척하며, 여액으로 유기층을 분리하고, 100 mL DCM으로 함수층을 3회 추출하여, 유기층을 합병시키고, 유기층을 순차적으로 포화식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 흡입한 후, 여액을 회전 건조시켜, 황색 오일상 액체 17 g을 얻는다. LRMS (EI) m/z: 341 (M+H)+ (정제할 필요없이 다음 단계에 직접 투입될 수 있다)
1.3 에틸 3-옥소-3-((2-옥소피페리딘-1-일)(페닐)아미노)프로피오네이트(ethyl 3-oxo-3-((2-oxpiperidin-1-yl)(phenyl)amino)propionate)의 합성
Figure pct00123
17 g 에틸 3-(2-(5-클로로펜타노일)-1-페닐히드라지노)-3-옥소프로피오네이트를 250 mL DMF에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 10분 동안 교반한 후, 다시 6.0 g NaH를 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 먼저 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 옮기고, 5시간 동안 반응시킨다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, 반응액을 포화 NaH2PO4로 pH를 7로 조절한 다음, 여과시키고, 여액을 대량의 물로 희석한 다음, 100 mL EA로 3회 추출하여, 유기층을 합병시키고, 유기층을 순차적으로 포화식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 흡입한 후, 여액을 회전 건조시켜, 황색 오일상 액체 14 g을 얻는다. LRMS (EI) m/z: 305 (M+H)+ (정제할 필요없이 다음 단계에 직접 투입될 수 있다)
1.4 에틸 2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate)의 합성
Figure pct00124
14 g 에틸 3-옥소-3-((2-옥소피페리딘-1-일)(페닐)아미노)프로피오네이트를 35 mL DBU에 용해시킨 다음, 50 ℃의 온도로 상승시키고, 5시간 동안 교반하면서 가열한다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, 반응액을 포화 NaH2PO4로 pH를 7로 조절한 다음, 100 mL DCM으로 3회 추출하여, 유기층을 합병시키고, 유기층을 순차적으로 포화식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 흡입한 후, 여액을 회전 건조시켜, 황색 오일상 액체12 g을 얻는다. LRMS (EI) m/z: 287 (M+H)+ (정제할 필요없이 다음 단계에 직접 투입될 수 있다)
1.5 2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00125
에틸 12 g 2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate)를 100 mL EtOH에 용해시키고, 다시 58 mL 2 N의 KOH 수용액을 넣은 다음, 2시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, 먼저 EtOH 일부를 회전시켜 제거한 후, 다시 EA로 반응액을 추출한 다음, 2 N HCl로 함수층의 pH를 3으로 조절하여, 적갈색 고체를 석출하고, 여과 흡입하여, 고체 10 g을 얻는다. LRMS (EI) m/z: 259 (M+H)+
1.6 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린(4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-6,7-dimethoxyquinoline)의 합성
Figure pct00126
100 mL가지형 플라스크에 5 g 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린, 4.2 g 2-플루오로-4-니트로페놀, 7.69 g K2CO3 및 50 mL DMF를 넣은 다음, 100 ℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, 반응액에 대량의 물을 넣어, 황색 고체를 석출하고, 여과 흡입한 후, 고체 6.5 g을 얻는다. LRMS (EI) m/z: 345 (M+H)+
1.7 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린(4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)-3-fluoroaniline)의 합성
Figure pct00127
6.5 g 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린을 80 mL EtOH/H2O (1:1)에 용해시키고, 다시 5.26 g 철분, 5.03 g NH4Cl를 넣은 다음, 2시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, 반응액을 규조토로 여과시키고, 고체를 적절한 양의 EA로 세척하며, 여액으로 유기층을 분리하고, 함수층을 다시 100 mL EA로 3회 추출하여, 유기층을 합병시키고, 유기층을 순차적으로 포화식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 흡입한 후, 여액을 회전 건조시켜, 황색 고체 5 g을 얻는다. LRMS (EI) m/z: 315 (M+H)+ (정제할 필요없이 다음 단계에 직접 투입될 수 있다)
1.8 최종 생성물 DC621001의 합성
25 mL가지형 플라스크에 100 mg 2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산, 128 mg 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린, 221 mg HATU, 0.16 mL DIPEA 및 15 mL DCM을 넣은 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, 반응액에 25 mL의 물을 넣어 희석하여, 유기층을 분리하고, 함수층을 다시 25 mL DCM으로 3회 추출하여, 유기층을 합병시키고, 유기층을 순차적으로 포화식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 흡입한 후, 여액을 회전 건조시키고, 정제하여 백색 고체 180 mg을 얻고, 수율은 84 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.38 (m, 8H), 7.36 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 555 (M+H)+.
실시예 2 N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621002)
2.6 6,7-디메톡시-4 - ((5-니트로피리딘-2-일)옥시)퀴놀린(6,7-dimethoxy-4-((5-nitropyridin-2-yl)oxy)quinoline)의 합성
Figure pct00128
5 g 6,7-디메톡시퀴놀린-4-알코올을 80 mL DMF에 용해시키고, 다시 0 ℃의 온도에서 교반하며 3 g NaH를 천천히 넣고, 반시간 동안 교반한 후, 다시 3.8 g 2-플루오로-5-니트로피리딘을 넣은 다음, 실온으로 옮겨 교반시킨다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, 반응액에 대량의 포화 염화아모늄 수용액을 넣고, 과량의 NaH를 퀀칭하며, 함수층을 100 mL EA로 3회 추출하여, 유기층을 합병시키고, 유기층을 순차적으로 포화식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 흡입한 후, 여액을 회전 건조시켜, 황색 고체를 얻는다. LRMS (EI) m/z: 328 (M+H)+(정제할 필요없이, 다음 단계를 직접 진행할 수 있다)
나머지 단계는 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621002를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 538 (M+H)+.
실시예 3 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621004)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621004를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 538 (M+H)+.
실시예 4 N-(4-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621006)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 8-클로로이미다조[1,2-a]피라진(8-chloroimidazo[1,2-a]pyrazine)으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621006을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 467 (M+H)+.
실시예 5 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621007)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621007을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.8, 0.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 468 (M+H)+.
실시예 6 2-옥소-1-페닐-N-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시)페닐)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621008)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine)으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621008을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 1H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 467 (M+H)+.
실시예 7 N-(3-플루오로-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621009)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 이미다조[1,2-a]피리딘-8-알코올로 대체하며, 2-플루오로-4-니트로페놀을 1,2-디플루오로-4-니트로페놀로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 2와 동일하며, 생성물 DC621009를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 484 (M+H)+.
실시예 8 N-(6-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621010)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 이미다조[1,2-a]피리딘-8-알코올로 대체하며, 2-플루오로-4-니트로페놀을 2-플루오로-5-니트로피리딘으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 2와 동일하며, 생성물 DC621010을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 6.7, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 467 (M+H)+.
실시예 9 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621011)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621011을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 556 (M+H)+.
실시예 10 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621012)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621012를 얻고, 수율은 85 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.55 - 7.38 (m, 5H), 7.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 4H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 644 (M+H)+.
실시예 11 N-(4-( N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621013)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621013을 얻고, 수율은 85 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 4H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 626 (M+H)+.
실시예 12 N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621014)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621014를 얻고, 수율은 85 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.53 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 7.52 - 7.41 (m 7H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 632 (M+H)+.
실시예 13 N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621015)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621015를 얻고, 수율은 85 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.55 - 7.41 (m, 8H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 614 (M+H)+.
실시예 14 N-(3-플루오로-4-(퀴놀린-4-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621016)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로퀴놀린(4-chloroquinoline)으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621016을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.05 -7.88 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 495 (M+H)+.
실시예 15 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621017)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메톡시-4-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621017을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 568 (M+H)+.
실시예 16 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621018)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메톡시-4-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621018을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 4H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 656 (M+H)+.
실시예 17 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621019)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메틸-4-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621019를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 4H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 552 (M+H)+.
실시예 18 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621020)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메틸-4-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621020을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 4H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 640 (M+H)+.
실시예 19 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621021)
3.6 4 -(3- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-6,7- 디메톡시퀴나졸린의 합성
Figure pct00129
100 mL가지형 플라스크에 5 g 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린, 4.2 g 3-플루오로-4-니트로페놀, 50 mL PhCl을 넣은 다음, 140 ℃의 온도에서 하룻밤 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, PhCl를 회전시켜 제거한 후, 황색 고체를 석출하고, 여과 흡입하여, 고체 6.5 g을 얻는다. LRMS (EI) m/z 346 (M+H)+
나머지 단계는 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621021을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 556 (M+H)+.
실시예 20 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621022)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진(2,5-difluorophenyl hydrazine)으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621022를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 4H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 574 (M+H)+.
실시예 21 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621023)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621023을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 592 (M+H)+.
실시예 22 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621024)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621024를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 4H), 3.80 -3.72 (m, 4H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 680 (M+H)+.
실시예 23 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621025)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621025를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.73 - 7.49 (m, 6H), 7.41 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 662 (M+H)+.
실시예 24 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621026)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621026을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.35 -7.29 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 668 (M+H)+.
실시예 25 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621027)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621027을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.73 - 7.49 (m, 9H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 650 (M+H)+.
실시예 26 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-(퀴놀린-4-일옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621028)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로퀴놀린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621028을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 3H), 7.76 - 7.49 (m, 6H), 7.45 - 7.24 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 531 (M+H)+.
실시예 27 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621029)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메톡시-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하며, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621029를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 604 (M+H)+.
실시예 28 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621030)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메톡시-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621030을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 4H), 3.79 -3.71 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 692 (M+H)+.
실시예 29 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621031)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621031을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 - 7.48 (m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.88 -1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 588 (M+H)+.
실시예 30 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621032)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621032를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 6H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.39 -4.31 (m, 4H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 676 (M+H)+.
실시예 31 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621033)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621033을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 4H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 556 (M+H)+.
실시예 32 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621034)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621034를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 574 (M+H)+.
실시예 33 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621035)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621035를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.54 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 662 (M+H)+..
실시예 34 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621036)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621036을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 5H), 7.53 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 644 (M+H)+.
실시예 35 N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621037)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621037을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.57 - 7.51 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 5H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 650 (M+H)+.
실시예 36 N-(3-플루오로-4-(퀴놀린-3-일옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621038)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로퀴놀린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621038을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 3H), 7.70 - 7.50 (m, 6H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 513 (M+H)+.
실시예 37 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621039)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메톡시-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621039를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 586 (M+H)+.
실시예 38 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621040)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메톡시-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621040을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 4H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 674 (M+H)+.
실시예 39 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621041)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621041을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 570 (M+H)+.
실시예 40 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621042)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621042를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 4H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 658 (M+H)+.
실시예 41 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621043)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621043을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 574 (M+H)+.
실시예 42 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621044)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621044를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 662 (M+H)+.
실시예 43 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621045)
2-플루오로-4-니트로페놀을 P-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621045를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 4.45 - 4.22 (m, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 644 (M+H)+.
실시예 44 N-(4-((7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621046)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621046을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 5H), 7.47 - 7.37 (m, 7H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 650 (M+H)+.
실시예 45 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621047)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메톡시-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621047을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 586 (M+H)+.
실시예 46 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621048)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메톡시-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621048을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.18 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 4H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 674 (M+H)+.
실시예 47 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621049)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621049를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 570 (M+H)+.
실시예 48 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621050)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621050을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 658 (M+H)+.
실시예 49 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621051)
2-플루오로-4-니트로페놀을 3-플루오로-4-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621051을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 644 (M+H)+.
실시예 50 N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621052)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621052를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 3H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 561 (M+H)+.
실시예 51 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621053)
2-플루오로-4-니트로페놀을 3-플루오로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621053을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 6H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.88 -1.74 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 592 (M+H)+.
실시예 52 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621054)
2-플루오로-4-니트로페놀을 3-플루오로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621054를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 4H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 680 (M+H)+.
실시예 53 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621055)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621055를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 597 (M+H)+.
실시예 54 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621056)
2-플루오로-4-니트로페놀을 3-플루오로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621056을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 574 (M+H)+.
실시예 55 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621057)
2-플루오로-4-니트로페놀을 3-플루오로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621057을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 662 (M+H)+.
실시예 56 N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621058)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621058을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 579 (M+H)+.
실시예 57 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621059)
2-플루오로-4-니트로페놀을 3-플루오로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621059를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.87 -1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 574 (M+H)+.
실시예 58 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621060)
2-플루오로-4-니트로페놀을 3-플루오로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621060을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 662 (M+H)+.
실시예 59 N-(3-플루오로-4-((7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621061)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621061을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 4H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 642 (M+H)+.
실시예 60 N-(3-클로로-4-((7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621062)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621062를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.41 (m, 5H), 4.41 - 4.29 (m, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 658 (M+H)+.
실시예 61 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-((7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621063)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621063을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.7, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 4H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 678 (M+H)+.
실시예 62 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-클로로-4-((7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621064)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621064를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 4H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 694 (M+H)+.
실시예 63 N-(3-플루오로-4-((7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621065)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621065를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 18.6, 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z:660 (M+H)+.
실시예 64 N-(3-클로로-4-((7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621066)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621066을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 4.40 - 4.29 (m, 4H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 676 (M+H)+.
실시예 65 N-(3-플루오로-4-((7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621067)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621067을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 4H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 660 (M+H)+.
실시예 66 N-(3-클로로-4-((7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621068)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데칸[2,3-g]퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621068을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 4.38 - 4.30 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 676 (M+H)+.
실시예 67 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621069)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621069를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 572 (M+H)+.
실시예 68 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621070)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621070을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 4H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 660 (M+H)+.
실시예 69 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621071)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-트리플루오로메틸-4-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621071을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 6.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 606 (M+H)+.
실시예 70 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621072)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-트리플루오로메틸-4-니트로페놀로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621072를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 6.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 4H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 694 (M+H)+.
실시예 71 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621073)
2-플루오로-4-니트로페놀을 4-니트로-1-나프톨(4-nitro-1-naphthol)로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621073을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 14.8, 3.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 6.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 588 (M+H)+.
실시예 72 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621074)
2-플루오로-4-니트로페놀을 4-니트로-1-나프톨로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621074를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 6.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 676 (M+H)+.
실시예 73 N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621075)
2-플루오로-4-니트로페놀을 5-히드록시-2-니트로피리딘으로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621075를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 539 (M+H)+.
실시예 74 N-(5-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621076)
2-플루오로-4-니트로페놀을 5-히드록시-2-니트로피리딘으로 대체하며, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621076을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 4H), 4.39 - 4.25 (m, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 627 (M+H)+.
실시예 75 (R)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621077)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 (R)-4-클로로-6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621077을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 14.9, 10.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.91(s, 3H) 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 612 (M+H)+.
실시예 76 (S)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621078)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 (S)-4-클로로-6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621078을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 14.9, 10.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.93(s, 3H) 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 612 (M+H)+.
실시예 77 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621079)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621079를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 4H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 608 (M+H)+.
실시예 78 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621080)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621080을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 15.0, 2.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.64 - 6.54 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 4H), 3.82 -3.74 (m, 4H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 696 (M+H)+.
실시예 79 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621081)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-트리플루오로메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621081을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.52 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 642 (M+H)+.
실시예 80 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621082)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-트리플루오로메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621082를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 15.0, 2.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 4H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 730 (M+H)+.
실시예 81 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621083)
2-플루오로-4-니트로페놀을 4-니트로-1-나프톨로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621083을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.52 (m, 1H), 6.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.89 -1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 624 (M+H)+.
실시예 82 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621084)
2-플루오로-4-니트로페놀을 4-니트로-1-나프톨로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621084를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 1H), 6.06 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.38 -4.30 (m, 4H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H).LRMS (EI) m/z: 712 (M+H)+.
실시예 83 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621085)
2-플루오로-4-니트로페놀을 5-히드록시-2-니트로피리딘으로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621085를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.63 - 6.52 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.87 -1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 575 (M+H)+.
실시예 84 1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(5-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621086)
2-플루오로-4-니트로페놀을 5-히드록시-2-니트로피리딘으로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621086을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 4H), 3.78 - 3.72 (m, 4H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 663 (M+H)+.
실시예 85 (R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621087)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 (R)-4-클로로-6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621087을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 15.9, 2.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 15.0, 10.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.93(s, 3H) 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 648 (M+H)+.
실시예 86 (S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621088)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 (S)-4-클로로-6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2,5-디플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621088을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 15.9, 2.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 15.0, 10.1 Hz, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.95(s, 3H) 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 648 (M+H)+.
실시예 87 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621089)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621089를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 590 (M+H)+.
실시예 88 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621090)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621090을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 15.0, 2.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 4H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 678 (M+H)+.
실시예 89 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621091)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-트리플루오로메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621091을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 - 7.73 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 6.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 624 (M+H)+.
실시예 90 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621092)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-트리플루오로메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621092를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 712 (M+H)+.
실시예 91 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621093)
2-플루오로-4-니트로페놀을 4-니트로-1-나프톨로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621093을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 1H), 6.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 606 (M+H)+.
실시예 92 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621094)
2-플루오로-4-니트로페놀을 4-니트로-1-나프톨로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621094를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.56 (m, 1H), 6.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 4H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 694 (M+H)+.
실시예 93 N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621095)
2-플루오로-4-니트로페놀을 5-히드록시-2-니트로피리딘으로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621095를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 15.0, 2.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 557 (M+H)+.
실시예 94 N-(5-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621096)
2-플루오로-4-니트로페놀을 5-히드록시-2-니트로피리딘으로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621096을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 645 (M+H)+.
실시예 95 (R)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621097)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 (R)-4-클로로-6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621097을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 16.0, 3.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.67 - 6.57 (m, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 630 (M+H)+.
실시예 96 (S)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621098)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 (S)-4-클로로-6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 2-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621098을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 16.0, 3.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 630 (M+H)+.
실시예 97 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621099)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621099를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 590 (M+H)+.
실시예 98 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621100)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-클로로-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621100을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 678 (M+H)+.
실시예 99 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621101)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-트리플루오로메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621101을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.75 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 624 (M+H)+.
실시예 100 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621102)
2-플루오로-4-니트로페놀을 2-트리플루오로메틸-4-니트로페놀로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621102를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.70 (m, 3H), 4.40 - 4.29 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 712 (M+H)+.
실시예 101 N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621103)
2-플루오로-4-니트로페놀을 4-니트로-1-나프톨로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621103을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 3H), 6.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 606 (M+H)+.
실시예 102 N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)나프탈렌-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621104)
2-플루오로-4-니트로페놀을 4-니트로-1-나프톨로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 21과 동일하며, 생성물 DC621104를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 14.8, 3.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.74 (m, 3H), 6.06 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 4H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z 694 (M+H)+.
실시예 103 N-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621105)
2-플루오로-4-니트로페놀을 5-히드록시-2-니트로피리딘으로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621105를 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 557 (M+H)+.
실시예 104 N-(5-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)피리딘-2-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621106)
2-플루오로-4-니트로페놀을 5-히드록시-2-니트로피리딘으로 대체하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 4-클로로-6,7-비스((2-메톡시에톡시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621106을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 15.0, 2.9 Hz, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.77(m, 2H). LRMS (EI) m/z: 645 (M+H)+.
실시예 105 (R)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621107)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 (R)-4-클로로-6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621107을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 15.9, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 3H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 630 (M+H)+.
실시예 106 (S)-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(DC621108)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린을 (S)-4-클로로-6-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린으로 대체하며, 페닐히드라진을 4-플루오로페닐히드라진으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621108을 얻고, 수율은 80 %이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 15.9, 2.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.78 (m, 3H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 630 (M+H)+.
비교예 1 N-(4-((4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로[1,5-a]피리딘-3-포름아미드(N-(4-((4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)oxy)phenyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro[1,5-a]pyridine-3-carboxamide)(DC621003)
Figure pct00130
핵심 중간체 2,4-디메톡시-6-(4-니트로페녹시)-1,3,5-트리아진의 합성
Figure pct00131
100 mL가지형 플라스크에 5 g 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 4.4 g P-니트로페놀, 18.6 g Cs2CO3 및 75 mL DMF를 넣은 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응이 종료된 후, 반응액에 대량의 물을 넣어, 황색 고체를 석출하고, 여과 흡입한 후, 고체 7 g을 얻는다. LRMS (EI) m/z: 279 (M+H)+. (정제할 필요없이, 다음 단계를 직접 진행할 수 있다)
나머지 단계는 실시예 1과 동일하며, 생성물 DC621003을 얻고, 수율은 82 %이다. 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO - d6 ) δ 10.67 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H). 13 C NMR ( 101 MHz , DMSO - d6 ) δ 173.7, 173.3, 163.1, 161.5, 153.9, 147.1, 137.1, 133.1, 129.8, 129.3, 127.7, 122.4, 120.1, 96.5, 55.7, 46.8, 23.8, 22.2, 19.0. LRMS ( EI ) m/z 489 (M+H)+.
비교예 2 N-(4-((2-메틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2,4,5,6,7-헥사히드로[1,5-α]피리딘-3-포름아미드(DC621005)
Figure pct00132
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 4-클로로-2-메틸피리미딘으로 대체하고, 나머지 필요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예 107과 동일하며, 생성물 DC621005를 얻고, 수율은 83 %이다. 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO - d6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H). 13 C NMR ( 101 MHz , DMSO - d6 ) δ 169.4, 168.1, 163.1, 161.5, 159.5, 153.9, 147.6, 136.8, 133.1, 129.8, 129.3, 127.7, 122.5, 120.6, 105.4, 96.5, 46.8, 25.9, 23.9, 22.2, 19.1. LRMS ( EI ) m/z 442 (M+H)+.
약리학적 활성 시험 실시예
실험 실시예 1: 수용체 티로신 키나아제 AXL의 효소 활성에 미치는 화합물의 영향 선별
검출 방법: 효소 결합 먼역 흡착 측정(ELISA)
피시험 수용체 티로신 키나아제: AXL
시험 배치: 2 배치
시약, 소모품 및 기기: 실험에 사용되는 키나아제는 본 실험실에서 곤충 바큐로바이러스(insect baculovirus) 발현 시스템을 이용하여 단백질 키나아제 도메인 재조합 단백질을 발현 및 정제한 것이고; 폴리글루탐산-티로신펩타이드[Poly(Glu, Tyr)4:1] 및 바나듐산나트륨(Sodium vanadate)은 Sigma 회사에서 구입한 것이며; 항인산화 단일항체 Py99는 Santa Cruz 회사에서 구입한 것이고; 겨자무과산화효소(Horseradish peroxidase)로 표지된 양의 항 마우스 2차항체는 Calbiochem 회사에서 구입한 것이며; ATP 및 OPD는 상하이바이오공학회사에서 구입한 것이고; 나머지 사용되는 시약은 모두 Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd에서 구입한 것이다. 반응효소 플레이트(#2592)는 Corning 회사에서 구입한 것이다. 실험판독용 전파 장형 마이크로플레이트 리더는 Molecular Device 회사에서 구입한 것이고, 모델은 SpectraMax 190이며; 실험실에서 사용되는 물은 Sinopharm 그룹에 의해 생산된 증류수이다.
화합물 배합: 화합물12000 g에서 5분 동안 원심 분리하고, DMSO를 넣어 10-2M 저장 용액으로 배합하여, 균일하게 소용돌이시킨 후 10분 동안 초음파 처리하며, -40 ℃의 온도에서 보존한다. 테스트하는 동안, 화합물을 DMSO로 저장 용액으로부터 테스트 농도의 100배로 희석한다(시스템 중 DMSO 농도는 1 %임).
시험 방법:
1.효소 반응 기질 Poly(Glu,Tyr)4:1을 칼륨 이온이 없는 PBS(10 mM 인산나트륨 완충액, 150 mM NaCl, pH 7.2-7.4)로 20 g/mL로 희석하고, 125 μL/웰로 ELISA 플레이트를 코팅하여, 37 ℃의 온도에서 12 ~ 16시간 동안 반응시킨다. 웰 중 액체를 제거한다. 플레이트를 세척하고, T-PBS(0.1 % Tween-20을 함유한 칼륨 이온이 없는 PBS, 200 μL/웰)로 플레이트를 1회 5분씩 3회 세척한다. 37 ℃의 오븐에서 ELISA 플레이트를 1 ~ 2시간 동안 건조시킨다.
2.각 웰에 반응 완충액(50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.2 mM Na3VO4, 1 mM DTT)으로 희석한 ATP 용액 49 L를 넣고, 각 웰에 1 μL의 테스트할 화합물을 넣은 다음, 50 μL의 반응 완충액으로 희석한 AXL 키나아제 도메인 재조합 단백질을 넣어 반응을 시작하며, 각 실험에는 ATP가 없는 대조웰 2웰이 수요된다. 37 ℃의 온도에서 1시간 동안 쉐이커(100 rpm) 반응을 진행한다. 웰 중 액체를 제거하고, T-PBS로 플레이트를 3회 세척한다.
3.항체 PY99 희석액(항체는 BSA 5 mg/mL를 함유한 T-PBS 1:500으로 희석함)을 넣고, 100 μL/웰, 37 ℃의 온도에서 0.5시간 동안 쉐이커 반응을 진행한다. 웰 중 액체를 제거하고, T-PBS로 플레이트를 3회 세척한다.
4.겨자무과산화효소로 표지된 양의 항 마우스 2차항체 희석액(항체는 BSA 5 mg/ml 를 함유한 T-PBS 1:2000으로 희석함)을 넣고, 100 μL/웰, 37 ℃의 온도에서 0.5시간 동안 쉐이커 반응을 진행한다. 웰 중 액체를 제거하고, T-PBS로 플레이트를 3회 세척한다.
5.2 mg/ml의 OPD 발색액 100 μL/웰[0.03 % H2O2를 함유한 0.1M시트르산-시트르산나트륨 완충액(pH=5.4)으로 희석함]을 넣고, 25 ℃의 온도에서 1 ~ 10분 동안 차광 반응시킨다.
6.2M H2SO4 50 μL/웰을 추가하여 반응을 중지하고, 조절 가능한 파장식 마이크로플레이트 ELISA리더 VERSAmax로 숫자를 판독하며, 파장은 490 nm이다.
7.결과 분석
Figure pct00133
IC50값은 ELISA리더와 함께 제공된 소프트웨어를 사용하여 4파라미터법으로 회귀하여 구한다.
수용체 티로신 키나아제 AXL 효소 활성에 대한 화합물의 억제율( % )
화합물 AXL 활성
1000(nM) 100(nM) 10(nM) 1(nM) IC50(nM)
억제율(%)
DC621001 / 100 80.0 32.2 2.5±0.3
DC621004 100 95.2 35.2 / /
DC621011 / 100 66.6 17.0 8.1±0.2
DC621022 / 100 66.5 13.5 9.1±0.2
DC621023 / 100 80.2 37.5 5.5±1.6
DC621024 / 100 72.5 29.9 8.7±1.0
DC621034 / 89.4 70.1 14.2 9.4±3.2
DC621043 100 98.5 49.1 / 7.8±1.1
DC621044 / 80.7 61.2 20.7 7.6±0.3
DC621051 / 100 54.2 8.2 /
DC621053 / 89.8 60.0 28.0 /
DC621054 / 95.9 58.2 12.2 /
DC621056 / 98.8 69.4 24.0 /
DC621057 / 91.9 55.1 16.0 /
DC621059 / 94.4 61.6 32.5 /
DC621060 / 84.2 54.4 21.5 /
DC621061 / 91.8 66.7 22.9 /
DC621062 / 70.6 43.0 6.3 /
DC621063 / 91.8 60.5 11.5 /
DC621064 / 83.4 47.4 30.8 /
DC621065 / 95.0 45.8 29.6 /
DC621067 / 89.0 54.5 8.6 /
DC621068 / 85.8 55.1 16.5 /
DC621069 / 96.0 71.2 9.7 /
DC621070 / 91.1 60.5 2.4 /
DC621072 / 75.9 52.1 34.8 /
DC621079 / 100 82.9 34.4 /
DC621080 / 100 76.4 35.5 /
DC621081 / 79.2 34.9 16.3 /
DC621089 / 97.8 52.2 31.6 /
DC621090 / 92.7 62.9 21.1 /
DC621092 / 78.0 61.0 4.8 /
DC621099 / 100 64.4 19.2 /
DC621100 / 93.0 59.2 18.9 /
XL-184 / / / / 10.6±1.8
DC621003 -7.2 2.8 -15.5 / /
DC621005 -7.8 18.3 -14.6 / /
주의: “/”는 측정하지 않은 것임.
결론: 출원인이 발견한데 의하면, A고리가 이중 고리인 화합물 활성이 더욱 바람직하고, A고리가 단일 고리일 경우, 대조 화합물 DC621003 및 DC621005와 같이, 1000, 100, 10 nM에서 거의 활성이 없다. 초기 체외효소 활성 억제 검출 결과, 총 25개의 화합물이 양호한 AXL 키나아제 억제 활성을 갖고 있음을 발견하였으며, 그 10 nM 농도에서 AXL에 대한 억제율은 50 %(표 2에 표시된 바와 같음)를 초과하였다. DC621001 등 8개의 화합물의 IC50 측정을 완료한 결과, 그 억제 IC50은 10 nM보다 낮으며, 강력한 AXL 억제 활성을 가지고, 양성 약 R428 및 Cabozantinib보다 우수한 것을 발견하였다.
실험 실시예 2: 화합물의 키나아제 스펙트럼 선택성 연구
AXL에 대한 화합물의 강력한 억제 활성을 감안하여, 키나아제 스펙트럼에 대한 화합물의 선택성을 조사하기 위해 그 중 하나의 화합물 DC621044를 선택하여 369가지 키나아제 스펙트럼을 선별하였다.
결과는 도 1 및 하기 표 3에 도시된 바와 같다.
키나아제 50 nM 키나아제 활성 억제%
DC621044
제1차 제2차
MER 99.43 99.54
c-MET 98.57 99.03
AXL 94.59 95.16
HIPK4 77.19 77.20
DDR1 64.14 64.17
TRKA 59.24 60.31
EPHA6 57.33 57.78
LCK 52.82 53.10
TRKB 52.09 52.23
FGR 41.19 41.21
TYRO3/SKY 41.05 41.18
BLK 29.50 29.85
FLT3 28.01 29.28
PLK4/SAK 27.20 29.76
RON/MST1R 25.88 27.16
IRR/INSRR 25.84 28.27
TRKC 23.78 24.10
ASK1/MAP3K5 22.48 23.52
FYN 22.41 27.73
MLK2/MAP3K10 22.40 23.88
c-Src 20.04 20.97
BRK 18.91 19.39
EGFR 17.88 18.59
FRK/PTK5 17.12 17.67
연구 결과, 화합물DC621044는 AXL 키나아제에 대한 양호한 선택성을 갖는다. 선별한 369가지 키나아제에서, 화합물DC621044는 AXL 키나아제 동족 패밀리의 MER 및 TYRO3 키나아제, 및 상동성이 상대적으로 높은 c-Met키나아제에 대해서만 일정하게 억제하고, 다른 키나아제에 대해서는 기본적으로 억제 효과가 없으며, 양호한 키나아제 스펙트럼 선택성을 나타낸다. DC621044는 본 기술분야에서 이미 보고된 AXL 억제제 R428 및 Cabozantinib에 비해 보다 양호한 선택성을 가지는데, 이는 선택적 AXL 억제제 개발에 비교적 양호한 기반을 제공한다.
실험 실시예 3: 체외 c-Met 키나아제 억제 활성 연구
화합물 DC621044를 기반으로 진행한 369가지 키나아제 스펙트럼 선별 결과, 상기 화합물이 c-Met에 대해 일정한 억제 활성을 가지고 있음을 발견하였으며, c-Met 키나아제에 대한 일부 화합물의 억제 활성을 추가로 선별하였다. 표 4에 표시된 바와 같이, 10nM농도에서 c-Met 키나아제에 대한 억제율이 50 %를 초과하는 화합물은 18개 있으며, 양호한 c-Met 억제 활성을 나타낸다.
수용체 티로신 키나아제 c-Met 효소 활성에 대한 화합물의 억제
화합물
(nM)		 100 10 1 화합물
(nM)		 100 10 1
억제율(%) 억제율(%)
DC621001 92.0 84.7 51.7 DC621054 94.1 48.9 61.1
100 97.6 72.4 100 69.6 60.0
DC621011 86.6 74.4 34.5 DC621055 96.0 68.2 30.8
100 89.2 84.6 100 74.2 53.9
DC621022 81.9 41.7 35.4 DC621056 92.0 72.8 16.7
96.5 57.0 51.1 94.1 49.8 42.1
DC621023 99.2 80.9 58.9 DC621057 94.6 55.2 34.0
100 92.3 60.9 95.9 64.0 51.3
DC621024 99.4 66.8 40.5 DC621058 89.2 54.6 17.4
100 80.5 53.5 83.6 45.1 65.0
DC621034 97.5 48.3 34.8 DC621060 91.9 43.9 18.3
97.0 66.5 63.9 95.4 58.1 51.7
DC621044 97.1 69.4 30.6 DC621061 94.7 51.1 35.7
100 75.1 52.3 95.7 62.4 61.1
DC621051 93.9 62.4 39.5 DC621062 99.8 78.1 35.9
97.5 75.9 55.2 100 98.9 68.6
DC621052 84.5 55.1 32.7 DC621063 94.8 46.4 17.7
94.1 85.0 43.0 99.2 56.2 32.4
DC621053 92.8 50.9 24.0 DC621068 100 71.2 34.0
98.7 68.5 59.0 100 85.9 46.0
DC621072 95.8 67.6 24.1
96.6 68.4 34.3
DC621080 97.1 68.8 9.1
93.5 58.3 19.6
DC621092 94.2 71.6 25.3
89.8 53.1 16.8
DC621100 94.4 63.7 22.1
89.1 38.0 -1.4
DC621101 96.5 75.0 27.2
91.0 60.9 19.6
DC621102 99.1 77.2 25.6
93.9 53.4 17.2
실험 실시예 4: 화합물이 BaF3 /TEL- AXL 세포 증식 효과에 미치는 영향상기 효소 활성 연구 결과의 기초에서, 화합물이 수용체 티로신 키나아제 AXL에 의해 매개되는 세포 증식에 미치는 영향을 더 탐색하였다. 표 5에 표시된 바와 같이, 1nM농도에서 BaF3/TEL-AXL 세포 증식에 대한 화합물DC621024, DC621044, DC621051 등 다수의 화합물의 억제율>70 %이며, 강력한 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
BaF3/TEL-AXL 세포 증식에 대한 화합물의 억제
농도
(nM)		 100 10 1 농도
(nM)		 100 10 1
억제율( %) 억제율( %)
DC621001 82.0 54.9 48.4 DC621054 84.7 82.8 79.6
71.3 59.1 16.2 86.1 82.5 81.8
DC621011 84.8 60.5 52.1 DC621056 86.6 70.0 45.3
83.9 56.1 3.7 84.9 74.1 58.8
DC621022 83.2 71.8 66.3 DC621057 87.5 83.2 69.5
80.9 58.0 48.3 86.0 83.2 76.6
DC621023 76.8 66.5 62.2 DC621059 83.7 71.4 68.4
65.0 67.6 41.4 84.2 82.7 78.3
DC621024 85.0 81.0 79.8 DC621060 85.4 71.0 64.5
81.3 80.5 75.0 85.3 73.4 66.3
DC621044 85.9 79.8 78.9 DC621063 82.3 67.2 47.8
88.2 75.9 64.2 78.2 66.0 61.0
DC621051 86.7 85.8 84.7 DC621067 80.8 87.2 80.6
86.6 85.9 82.9 83.0 85.4 74.8
DC621053 83.8 67.5 65.3
84.2 71.6 56.7
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 참조로서 독립적으로 인용되는 바와 같이 모두 본 발명에 참조로서 인용된다. 또한 이해해야 할 것은, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 이후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 수행할 수 있으며, 이러한 등가 형태는 마찬가지로 본 발명의 특허청구범위에 의해 한정된 범위에 포함되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식 I로 표시되는 구조를 갖는 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드(fused-cyclic pyrazolone formamide)계 화합물, 이의 라세미체(racemate), R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물:
    Figure pct00134

    I
    상기 식 I에서,
    n은 0 ~ 2의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이며;
    X, Y 및 Z는 CH 또는 N이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 삼중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기(alkyl), 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기(alkoxy), 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬기(Cycloalkyl), C2-C6 알케닐기(alkenyl), 시아노기(cyano), 니트로기(nitro), 아미노기(amino), 히드록시기(hydroxyl), 히드록시메틸기(Hydroxymethyl), 카르복시기(carboxyl) 및 -O[(CH2)qO]rR3로부터 선택되며; 상기 치환은 작용기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기(Alkoxycarbonyl), C3-C8 시클로알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C3-C8 시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복시기, 설프히드릴기(Sulfhydryl), 설포닐기(Sulfonyl), C6-C10 아릴기(Aryl), 및 3-12원 헤테로시클릴기(heterocyclyl)로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
    R3은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, 및 히드록시메틸기로부터 선택되며;
    q는 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    2개의 R1과 이들의 인접한 탄소 원자가 함께 벤젠 고리 및 5-8원의 헤테로 방향족 고리로부터 선택된 작용기를 구성할 수 있고;
    2개의 R2와 이들의 인접한 탄소 원자가 함께 벤젠 고리 및 5-8원의 헤테로 방향족 고리로부터 선택된 작용기를 구성할 수 있으며;
    Figure pct00135
    고리는 치환 또는 비치환된 7-20원 다환 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 7-20원 다환 방향족 고리 및 치환 또는 비치환된 7-20원 다환 방향족 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 치환은 작용기의 수소 원자가 중수소(D), 삼중수소(T), 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬아민기(Cycloalkylamine group), 치환 또는 비치환된 C3-C8 에폭시알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로아민알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아민기(amine group)(비교적 바람직하게는 C1-C6 아민기), 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복시기, C6-C10 아릴기, C6-C10 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴옥시기 및 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴아민기(Heterocyclic amine group)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며; 상기 방향족 헤테로 고리, 헤테로 고리는 각각 독립적으로 산소, 유황 및 질소로부터 선택된 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유하거나; 2개의 인접한 치환기와 이들과 접한 탄소 원자가 함께 치환 또는 비치환된 6-20원 헤테로 고리로부터 선택된 구조를 구성할 수 있고, 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있으며;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴기 및 치환 또는 비치환된 5-12원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    달리 설명되지 않는 한, 상기 치환은 그룹의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기(alkoxycarbonyl), 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기 및 카르복시기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, 시아노기, 히드록시기 및 카르복시기로부터 선택되고; 상기 치환은 작용기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기 및 카르복시기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며; 2개의 R1과 이들의 인접한 탄소 원자가 함께 벤젠 고리, 5-8원의 헤테로 방향족 고리로부터 선택된 작용기를 구성할 수 있는, 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct00136
    고리는
    Figure pct00137
    로부터 선택되고,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12는 각각 H, D, T, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 에폭시알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로아민알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아민기(비교적 바람직하게는 C1-C6 아민기), 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복시기, C6-C10 아릴기, C6-C10 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴옥시기 및 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴아민기로부터 선택된 1 ~ 4개의 치환기이고; 2개의 인접한 치환기와 이들과 연결된 원자가 함께 치환 또는 비치환된 6-20원 헤테로 고리로부터 선택된 구조를 구성할 수 있고, 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있는, 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  4. 상기
    Figure pct00138
    고리는
    Figure pct00139
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R4, R5는 각각 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴옥시기 및 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로시클릴아민기로부터 선택되는 1 ~ 4개의 치환기이거나; 2개의 인접한 상기 치환기가 이와 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 6-20원 헤테로 고리로부터 선택된 구조를 구성할 수 있고, 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물은
    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    로부터 선택되는, 융합된 시클릭 피라졸론포름아미드계 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  7. 제1항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00144

    불활성 용매에서, 식 1-8 화합물과 식 2-4 화합물을 반응시켜, 식 I 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법.
  8. 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물은, 치료 유효량의 제1항에 따른 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상, 및 임의로 선택된 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 보조제, 보조재 및/또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 키나아제 억제제로서,
    상기 억제제는, 치료 유효량의 제1항에 따른 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상, 및 임의로 선택된 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 보조제, 보조재 및/또는 희석제를 포함하고, 상기 키나아제는 AXL, c-Met 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 키나아제 억제제.
  10. 제1항에 따른 식 I 화합물의 용도로서,
    (i) 키나아제 효소 활성 또는 발현과 관련된 질환의 치료 또는 예방; (ii) 키나아제 활성의 억제 또는 키나아제 발현의 감소; (iii) 키나아제 활성과 관련된 질환을 치료하거나 예방하는 약학 조성물의 제조; (iv) 키나아제 억제제의 제조; 중에서 선택된 하나 이상의 용도에 사용되고;
    상기 키나아제는 AXL, c-Met 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
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