BR112020023870A2 - composto de pirazolona formamida cíclico fundido e método de preparação para o mesmo, composição farmacêutica e uso do mesmo - Google Patents

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Yinchun Ji
Kaixian Chen
Meiyu Geng
Yu Zhou
Jian Ding
Feifei FANG
Jing AI
Jian Li
Xia Peng
Hualiang Jiang
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Abstract

São fornecidos uma classe de compostos de formamida de pirazolona cíclicos fusionados e um método de preparação para os mesmos, uma composição farmacêutica e o uso do mesmo. Especificamente, é fornecido um composto que tem a estrutura como mostrada na fórmula (I) (com cada grupo definido no relatório descritivo). O composto pode ser usado como um inibidor de AXL na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de tumores.

Description

“COMPOSTO DE PIRAZOLONA FORMAMIDA CÍCLICO FUNDIDO E MÉTODO DE PREPARAÇÃO PARA O MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO MESMO” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere ao campo da química medicinal e da farmacoterapia, em especial a uma classe de compostos de pirazolona formamida cíclicos fundidos, método de preparação dos mesmos, composição farmacêutica contendo esses compostos e uso como um inibidor de AXL, especialmente preparação para tratamento de fármaco tumoral do mesmo.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] Os tumores malignos tornaram-se uma das principais doenças que ameaçam seriamente a saúde humana. O Relatório Mundial sobre o Câncer de 2014 apontou que a carga global de câncer está aumentando rapidamente, enquanto os novos casos de câncer que aumentaram na China tenham ficado em primeiro lugar no mundo. Entre eles, houve aproximadamente 3,06 milhões de novos casos em 2012 e aproximadamente 2,2 milhões de mortes, representando aproximadamente 20% do total global e 25% dos óbitos. Atualmente, o tumor ultrapassou a doença cardiovascular, e tem gradualmente se tornado a principal causa de morte, causando tremenda dor física e psicológica aos pacientes, e trazendo uma enorme carga econômica para as famílias dos pacientes e para o país. Embora existam muitos fármacos antitumorais no mercado, os tumores malignos são ainda uma doença importante e de difícil superação, especialmente o aparecimento de resistência aos medicamentos.
[0003] Em comparação aos quimioterápicos citotóxicos tradicionais, os fármacos antitumorais de pequenas moléculas direcionados às tirosina quinases são caracterizados por sua excelente especificidade e eficácia, melhor tolerância do paciente e relativamente poucos efeitos colaterais, o que se tornou um ponto crucial na pesquisa de fármacos antitumorais. O receptor tirosina quinase (RTK) é um tipo de receptor de proteína transmembranar da superfície celular com atividade RTK endógena, cuja estrutura inclui o domínio de ligação de ligante extracelular, o domínio transmembranar e o domínio da quinase intracelular. Os sinais foram transmitidos do ambiente para o citoplasma e núcleo, assim regulando os processos normais das células, incluindo sobrevivência, crescimento, diferenciação, aderência e movimento.
Atualmente, foram descobertos 58 receptores tirosina quinases que podem ser divididas em 20 subfamílias de acordo com a homologia da sequência de aminoácidos do domínio da quinase e a semelhança da estrutura extracelular.
Entre eles, o receptor AXL é um membro da subfamília do receptor tirosina quinase, que foi descoberto pela primeira vez na leucemia mieloide crônica humana.
Ele forma a subfamília do receptor tirosina quinase (família TAM) em conjunto com Tyro3 (Etk2 ou Tif) e Mer (também conhecido como Nyk, Eyk ou Tyro12). O AXL leva à ativação da superfamília da quinase, ligando-se ao seu ligante Gas6, e desempenha um importante papel regulatório na regulação da resposta imune inflamatória do corpo, mantendo o estado estável da fagocitose e regulando a diferenciação e a maturação das células NK.
Atualmente, elevada expressão de AXL foi encontrada em uma variedade de tumores sólidos, incluindo câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de próstata, etc., que estão intimamente relacionados com a recorrência do tumor e mau prognóstico.
A expressão anormal de AXL ativa e antagoniza a apoptose de células tumorais, promove a invasão e a metástase de células tumorais, e promove a angiogênese tumoral, o que promove a ocorrência e o desenvolvimento de tumores em múltiplas conexões.
É particularmente preocupante que estudos recentes tenham demonstrado que a alta expressão de AXL pode mediar a resistência adquirida do EGFR.
Estudos clínicos demonstraram que até 20% dos pacientes resistentes ao EGFR têm alta expressão de AXL; estudos pré-clínicos sobre a administração combinada de inibidores de AXL podem superar eficazmente a resistência do inibidor do EGFR.
Além disso, a ativação anormal da sobre-expressão do AXL também está intimamente relacionada à resistência de outros inibidores e quimioterápicos direcionados, sugerindo que o AXL pode ter uma ampla gama de aplicações para administração combinada.
Diferente de outras quinases, o AXL é altamente expresso em macrófagos e células dendríticas no microambiente tumoral, e pode promover sinergicamente a progressão do tumor através da interação com células tumorais e outras células estromais.
Portanto, nos últimos anos, a pesquisa e o desenvolvimento de inibidores de AXL direcionados se tornaram o divisor e o ponto essencial da pesquisa de medicamentos antitumorais.
[0004] Atualmente, há 32 inibidores de AXL em pesquisa, dos quais 25 são inibidores de pequenas moléculas. Atualmente, o composto BGB324 desenvolvido por BergenBio é o único inibidor da quinase Axl relatado como tendo alta seletividade. Porém, ele também apresenta fortes efeitos de inibição sobre os membros da mesma família, como Mer e Tyro-3, e ABL, InsR, EGFR, HER-2 e PDGFRβ. Os resultados dos estudos pré-clínicos demonstraram que o BGB324 possui boas propriedades farmacocinéticas e toxicológicas. Em dois modelos de camundongos metastáticos de câncer de mama, ele pode prevenir a metástase do câncer de mama e prolongar o tempo de sobrevivência; nas células tumorais e nas células estromais tumorais, os sinais de AXL podem regular a metástase do câncer de mama em vários níveis, tendo agora entrado na pesquisa clínica II. Embora outros compostos clinicamente pesquisados ou comercializados tenham um forte efeito inibitório sobre o AXL (como Cabozantinib, BMS777607, Ningetinib, etc.), todos eles são inibidores do receptor tirosina quinase de pequenas moléculas direcionados a outros alvos. Esses inibidores de quinase não seletivos com alvos múltiplos têm pouca seletividade ao AXL.
[0005] Em resumo, ainda há na técnica a falta de inibidores de pequenas moléculas que visem seletivamente a quinase AXL.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] A finalidade da presente invenção é fornecer uma classe de inibidores de moléculas pequenas seletivamente direcionados à quinase AXL.
[0007] O primeiro aspecto da presente invenção fornece um composto de pirazolona formamida cíclico fundido tendo a estrutura da fórmula I, ou seu racemato, isômero R, isômero S, sal farmaceuticamente aceitável ou a mistura do mesmo: R2
O
N R1 Z H N
N n
A Y O O X
I em que:
n é um número inteiro de 0 a 2, de preferência 0 ou 1; X, Y e Z são CH ou N; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, trítio, halogênio, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C6 alquenila, ciano, nitro, amino, hidróxi, hidroximetila, carbóxi e -O[(CH2)qO]rR3; em que o “substituído” se refere a um ou mais átomos de hidrogênio no grupo substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituído por halogênio, C1-C6 alcóxi, C1 -C6 alcóxi substituído por halogênio, C1-C 6 alcoxicarbonila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquila substituído por halogênio, ciano, nitro, amino, hidroxila, hidroximetila, carboxila, mercapto, sulfonila, C6-C10 arila e grupo heterocíclico com 3 a 12 membros; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6alquila substituído por halogênio e hidroximetila; q é 1, 2, 3 ou 4; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou dois R1 e os seus átomos de carbono adjacentes em conjunto formam um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em anel de benzeno, anel heteroaromático com 5 a 8 membros; ou dois R2 e os seus átomos de carbono adjacentes em conjunto formam um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em anel de benzeno, anel heteroaromático com 5 a 8 membros;
A o anel é selecionado a partir do grupo que consiste em um anel heterocíclico policíclico com 7 a 20 membros substituído ou não substituído, anel aromático policíclico com 7 a 20 membros substituído ou não substituído, anel heterocíclico aromático policíclico com 7 a 20 membros substituído ou não substituído, em que o “substituído” se refere ao átomo de hidrogênio no grupo ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério (D), trítio (T), halogênio, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3,
-NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, C3-C8 cicloalcóxi substituído ou não substituído,C3-C8 cicloalquilamino substituído ou não substituído, C3-C8 epóxi alquila substituído ou não substituído, C3-C8 cicloaminoalquila substituído ou não substituído, ciano, nitro, amino, amino (de preferência C1-C6 amino), hidroxila, hidroximetila, carboxila, C6-C10 arila, C6-C10 arilóxi, grupo heterocíclico com 3 a 12 membros substituído ou não substituído, heterociclilóxi com 3 a 12 membros substituído ou não substituído e heterociclilamino com 3 a 12 membros substituído ou não substituído; em que o grupo heterocíclico aromático, grupo heterocíclico, cada um, contém independentemente 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio; ou dois substituintes adjacentes e seus átomos conectados podem formar uma estrutura selecionada a partir de heterociclo com 6 a 20 membros substituído ou não substituído, enquanto o heterocíclico pode opcionalmente incluir 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; s é selecionado a partir do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4; Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em C6-C12 arila substituído ou não substituído, heteroarila com 5 a 12 membros substituído ou não substituído; salvo especificação em contrário, o “substituído” se refere a um ou mais átomos de hidrogênio no grupo substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituído por halogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 alcóxi substituído por halogênio, C3-C8 cicloalquila, ciano, nitro, amino, hidroxila, hidroximetila, carboxila.
[0008] Em outra modalidade preferida, na presente invenção, o halogênio é F, Cl, BR ou I.
[0009] Em outra modalidade preferida, R1 e R2 são, cada um independentemente, selecionados a partir de um grupo que consiste em hidrogênio, deutério, trítio, halogênio, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, ciano, hidroxila, carboxila; em que, o “substituído” se refere a um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcoxicarbonila, ciano, amino,
hidroxila, hidroximetila, carboxila; ou dois R1 e os seus átomos de carbono adjacentes em conjunto formam um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em anel de benzeno, anel heteroaromático com 5 a 8 membros.
A
[0010] Em outra modalidade preferida, o anel é selecionado a partir do grupo que consiste em: * * * * * ∗
N N N N N R9 R4 R5 N
N 7 N N N R6 R
N N N N R8 N H
N ∗ * * *
H
N N N N N R11 N R12 N N N R6 R10 N N em que, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 são, respectivamente, 1-4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em H, D, T, halogênio, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, C3-C8 cicloalcóxi substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquilamino substituído ou não substituído, C3-C8 epóxi alquila substituído ou não substituído, C3-C8 cicloamina alquila substituído ou não substituído, ciano, nitro, amino, amino (de preferência, C1-C6 amino), hidroxila, hidroximetila, carbóxi, C6-C10 arila substituído ou não substituído, C6-C10 arillóxi substituído ou não substituído,C6-C10 arilamino substituído ou não substituído, grupo heterocíclico com 3 a 12 membros substituído ou não substituído, heterociclilóxi com 3 a 12 membros substituído ou não substituído e amino heterocíclico com 3 a 12 membros substituído ou não substituído; ou dois grupos adjacentes mencionados acima e seus átomos conectados podem em conjunto formar uma estrutura selecionada a partir de heterociclo com 6 a 20 membros substituído ou não substituído, enquanto o heterociclo pode opcionalmente compreender 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S.
[0011] Em outra modalidade preferida, os R1 e R2 são, cada um independentemente, 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ciano, hidróxi; ou dois R1 e os seus átomos conectados podem em conjunto formar um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em anel de benzeno, anel heteroaromático com 5 a 8 membros.
[0012] Em outra modalidade preferida, cada R1 é independente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, iodo, metóxi, trifluorometila ou dois R1 e seus átomos de carbono adjacentes em conjunto formam um anel de benzeno.
[0013] Em outra modalidade preferida, o R2 é, cada um independentemente, 1 a 3 fluoro.
A
[0014] Em outra modalidade preferida, o anel é selecionado a partir do grupo que consiste em: ∗ ∗ R4 N R5
N N
[0015] Em outra modalidade preferida, R4 e R5 são, respectivamente, 1-4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, heterociclilóxi com 3 a 12 membros substituído ou não substituído e heterociclilamino com 3 a 12 membros substituído ou não substituído; ou dois grupos adjacentes acima mencionados e seus átomos conectados podem formar uma estrutura selecionada a partir do grupo que consiste em heterociclo com 6 a 20 membros substituído ou não substituído, o heterociclo pode opcionalmente incluir 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S.
[0016] Em outra modalidade preferida, Ar é C6-C12 arila substituído ou não substituído.
[0017] Em outra modalidade preferida, o composto de pirazolona formamida cíclico fundido é qualquer composto de DC621001 a DC621108 na modalidade.
[0018] No segundo aspecto da presente invenção, é previsto um método de preparo do composto do primeiro aspecto da presente invenção, que compreende as etapas a seguir:
R2
O O R1 N Z NH2 H N O R1Z N
OH Y n N + O X Y O N h O X R2 A n 2-4 A 1-8 I em um solvente inerte, reagir composto de fórmula 1-8 e composto de fórmula 2-4 para fornecer o composto de fórmula I.
[0019] Em uma modalidade preferida, o composto de fórmulas 1-8 é preparado pelo método a seguir:
O O O O O O O O
N N N Cl N H n n R2 1-5 R2 1-6 b1) em um solvente inerte, reagir composto de fórmula 1-5 de modo a fornecer composto de fórmula 1-6;
O O O O O O O N N
N N n R2 1-7 n R2 1-6 b2) em um solvente inerte, reagir composto de fórmula 1-6 de modo a fornecer composto de fórmula 1-7;
O O O O OH O N
N N N R2 R2 n 1-7 n 1-8 b3) em um solvente inerte, reagir composto de fórmula 1-7 de modo a fornecer composto de fórmula 1-8.
[0020] No terceiro aspecto da presente invenção, é prevista uma composição farmacêutica, em que a composição farmacêutica compreende: quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula I do primeiro aspecto da invenção, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, racemato,
isômero R, isômero S ou mistura dos mesmos, e opcionalmente carreadores, excipientes, adjuvantes, acessórios farmaceuticamente aceitáveis e/ou agente de diluição.
[0021] No quarto aspecto da presente invenção, é previsto um inibidor de quinase, em que o inibidor compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da fórmula I do primeiro aspecto da invenção, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, racemato, isômero R, isômero S ou mistura dos mesmos, e opcionalmente carreadores, excipientes, adjuvantes, acessórios e/ou agente de diluição farmaceuticamente aceitável; e a quinase é selecionada a partir do grupo que consiste em AXL, c-Met ou combinação dos mesmos.
[0022] No quinto aspecto da presente invenção, é previsto o uso do composto da fórmula I do primeiro aspecto da presente invenção, em que um ou mais usos escolhidos do grupo que consiste em (i) tratamento ou prevenção de doenças relacionadas ao nível de atividade ou expressão da quinase; (ii) inibição da atividade da quinase ou redução da expressão da quinase; (iii) preparação da composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de doenças relacionadas à atividade da quinase; (iv) preparação de inibidor da quinase; em que a quinase é selecionada a partir do grupo que consiste em AXL, c-Met ou combinação dos mesmos.
[0023] Em outra modalidade preferida, a doença é tumor, preferivelmente o tumor selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de rim, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer da tireoide, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, gliona, leucemia mieloide aguda, etc.
[0024] Deve ser entendido que, na presente invenção, cada uma das características técnicas especificamente descritas acima e abaixo (como aquelas nos Exemplos) podem ser combinadas entre si, assim constituindo soluções técnicas novas ou preferidas que não precisam ser novamente especificadas neste documento.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0025] A figura 1 mostra a seletividade do zimograma do composto
DC621044.
MODALIDADES PARA REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
[0026] Após aprofundadas pesquisas de longo prazo, os inventores conceberam e prepararam uma classe de compostos de pirazolona formamida cíclicos fundidos, com novas estruturas. O composto pode seletivamente inibir quinases como AXL, c-Met e similares. A presente invenção é concluída nesta base nesse pressuposto.
[0027] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto de pirazolona formamida cíclico fundido tendo a estrutura da fórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, racemato, isômero R, isômero S ou a mistura dos mesmos.
[0028] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método de preparação do composto de pirazolona formamida cíclico fundido, representado pela fórmula geral I.
[0029] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de pirazolona formamida cíclico fundido da estrutura da fórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, racemato, isômero R, isômero S, ou a mistura dos mesmos.
[0030] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um inibidor de AXL, que compreende um ou mais compostos de pirazolona formamida cíclico fundido, representados pela fórmula geral I, seu sal farmaceuticamente aceitável, racemato, isômero R, isômero S ou mistura dos mesmos.
[0031] Outro objetivo da presente invenção é fornecer o uso do composto acima de pirazolona formamida cíclico fundido, tendo a estrutura da fórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, racemato, isômero R, isômero S ou mistura dos mesmos no tratamento de doenças tumorais malignas.
[0032] TERMOS
[0033] Na presente invenção, salvo especificação em contrário, os termos usados têm o significado geral conhecido pelos qualificados na arte.
[0034] Na presente invenção, o termo “C1-C6 alquila” se refere a alquil linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, mas não se limitando a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila e hexila, ou semelhantes; de preferência, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila, etc.
[0035] Na presente invenção, o termo “C1-C6 alcóxi” se refere a um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, mas não se limitando a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, butóxi, etc.
[0036] Na presente invenção, o termo “C2-C6 alquenila” se refere a um grupo alquenila linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação dupla, incluindo, mas não se limitando a vinila, propenila, butenila, isobutenila, pentenila e hexenila, etc.
[0037] Na presente invenção, o termo “C2-C6 alquinila” se refere a um grupo alquinila linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação tripla, incluindo, mas não se limitando a, etinila, propinila, butinila, isobutinila, pentinila e hexinila, etc. Na presente invenção, O termo “C3-C8 cicloalquila” se refere a um alquila cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono no anel, incluindo, mas não se limitando a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclo-octila e ciclodecila, etc. Outros termos “cicloalquila” têm significado semelhante.
[0038] Na presente invenção, o termo “C6-C10 arila” se refere a grupos arila tendo de 6 a 10 átomos de carbono que não compreendem heteroátomos no anel, como fenila, naftila, etc. O termo “C6-C12 arila” tem um significado semelhante.
[0039] COMPOSTO DE PIRAZOLONA FORMAMIDA CÍCLICO FUNDIDO
[0040] A presente invenção fornece um composto de pirazolona formamida cíclico fundido tendo a estrutura da fórmula I, ou seu racemato, isômero R, isômero S, sal farmaceuticamente aceitável ou mistura dos mesmos: R2
O
N R1 H N
Z N n
A Y O O X I
[0041] Em uma modalidade preferida da presente invenção, os compostos da fórmula geral I da presente invenção são preferencialmente os compostos específicos como a seguir: N Estrutu Nome º ra N-(4-((6,7-dimetoxiquinolin D a-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1-fenil- F C621001 1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piri O
O dina-3-formamida O N N-(6-((6,7-dimetoxiquinolin D a-4-il)oxi)piridina-3-il)-2-oxo-1-fenil-1, N C621002 2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridi O
O na-3-formamida O N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2,4,5 C621004 ,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3 O
O
N -formamida O N N-(4-(imidazo[1,2-a]pirazin
O D a-8-iloxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2,4,5,6, H
N C621006 7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-fo O
O
N N rmamida N N-(4-([1,2,4] triazolo[4,3-b]piridazina-6-iloxi)fenil)- O
D H
N 2-oxo-1-fenil-1,2, 4,5, O
O C621007 6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-
N N
N N formamida 2-oxo-1-fenil-N-(4-(pirazolo
O D [1,5-a]pirimidina-5-iloxi)fenil)-1,2,4,5, H
N O
O C621008 6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3- N formamida
N
N N-(3-fluoro-4-(imidazo[1,2-
O D a]piridina-8-iloxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1 F
H
N C621009 ,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]pirid O
O
N ina-3-formamida N
N-(6-(imidazo[1,2-a]piridina
O D -8-iloxi)piridina-3-il)-2-oxo-1-fenil-1,2, H
N
N C621010 4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridin O
O
N a-3-formamida N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1-feni F C621011 l-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]pi O
O
N ridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-2-o F C621012 xo-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazol O
O O
O o[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxy)fenil)-2-oxo-1-fen C621013 il-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]p O
O O
O iridina-3-formamida
O N N-(4– ((7-benziloxi-6-metoxiquinazolin-4-il)
D F oxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1-fenil-1,2,4, O C621014 O 5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridina- O N 3-formamida N-(4-((7-benziloxi-6-metoxi D quinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-
O C621015 1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piri O
O N dina-3-formamida N-(3-fluoro-4-(quinolin-4-ilo D xi)fenil) F C621016 -2-oxo-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropir O azolo[1,5-a]piridina-3-formamida N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-metoxifenil)-2-oxo-1-fe O C621017 nil-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a] O
O
N piridina-3-formamida O N
N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)-2- O C621018 oxo-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O O
O olo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-metilfenil)-2-oxo-1-fenil C621019 -1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]pi O
O
N ridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)-3-metilfenil)-2-ox C621020 o-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo O
O O
O [1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-2-oxo-1-feni F C621021 l-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]pi O
O
N ridina-3-formamida O N 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( D 6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)oxi)fenil) C621022 -2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1 O
O
N ,5-a]piridina-3-formamida O N 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( D 6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)oxi)-3-flu F C621023 orofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropi O
O
N razolo[1,5-a]piridina-3-formamida O N 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)
D oxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-h F C621024 O exaidropirazolo
O O O
O N [1,5-a]piridina-3-formamida 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( D 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il) C621025 oxi)fenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidrop O
O
O irazolo[1,5-a]piridina-3-formamida
O O N
1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( 7-benziloxi-6-metoxiquinazolin-4-il)ox
D F i)-3-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hex C621026 O
O aidropirazolo[1,5-a] O N piridina-3-formamida 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( D 7-benziloxi-6-metoxiquinazolin-4-il)ox C621027 i)fenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropira
O O
N zolo[1,5-a]piridina-3-formamida
O 1-(2,5-difluorofenil)-N-(3-flu D oro-4-(quinolin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-1,2 F
H
N C621028 ,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridin O a-3-formamida N 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( D 6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)oxi)-3-m
O C621029 etoxifenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidro O
O
N pirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida O N 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)
D oxi)-3-metoxifenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7- O C621030 O hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-for O
O O
O N mamida 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( D 6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)oxi)-3-m C621031 etilfenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropi O
O
N razolo[1,5-a]piridina-3-formamida O N 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)
D oxi)-3-metilfenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-he C621032 O xaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-forma O
O O
O N mida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)fenil)-1-(2-fluorofenil)-2-ox C621033 o-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a] O
O
N piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-(2-fluorof F C621034 enil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O
N olo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-(
D 2-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexai
F C621035 O
O dropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamid O
O
O N a N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)fenil)-1-(2-fluorof C621036 enil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O O
O olo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4– ((7-benziloxi-6-metoxiquinazolin-4-il)
D F oxi)-3-fluorofenil)-1-(2-fluorofenil)-2-o O C621037 O xo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a O N ]piridina-3-formamida N-(3-fluoro-4-(quinolin-4-ilo D xi)fenil)-1-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4, F
H
N C621038 5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridina- O 3-formamida N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-metoxifenil)-1-(2-fluorof O C621039 enil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O
N olo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox
D i)quinazolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)-1-
O C621040 O
O (2-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexai O
O
O N dropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamid a N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-metilfenil)-1-(2-fluorofe C621041 nil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazol O
O
N o[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)-1-
D (2-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexai C621042 O
O dropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamid O
O
O N a N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorof
F C621043 enil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O
N olo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1-(
D 4-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexai F C621044 O dropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamid O
O O
O N a N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorof C621045 enil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O
O olo[1,5-a]piridina-3-formamida O
O N N-(4– ((7-benziloxi-6-metoxiquinazolin-4-il)
D F oxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-o C621046 O
O xo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a O N ]piridina-3-formamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-metoxifenil)-1-(4-fluorof
O C621047 enil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O olo[1,5-a]piridina-3-formamida
N
O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)-1-
D (4-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexai O C621048 O dropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamid O
O O
O N a N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-metilfenil)-1-(4-fluorofe C621049 nil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazol O
O
N o[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)-1-
D (4-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexai C621050 O dropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamid O
O O
O N a N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-2-o C621051 xo-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazol O
O O
O o[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(3-fluoro-4-((5-fenil-7H-pi D rrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)oxi)fenil)-2-
H F N
O C621052 oxo-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz N
N N olo[1,5-a]piridina-3-formamida H 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( D 6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)oxi)-2-flu F C621053 orofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropi O
O
N razolo[1,5-a]piridina-3-formamida O N
1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)
D oxi)-2-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-h C621054 O exaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-form
O O O
O N amida 1-(2,5-difluorofenil)-N-(3-flu oro-4-((5-fenil-7H-pirrololo[2,3-d]pirim
D H
F N idin-4-il)oxi)fenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-h O C621055 N exaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-form N
H
N amida N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-1-(2-fluorof F C621056 enil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O
N olo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-1-(
D 2-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexai C621057 O
O dropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamid O
O
O N a N-(3-fluoro-4-((5-fenil-7H-pi D rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-1-(2
H F N
O C621058 -fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidr N
N N opirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida H N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-1-(4-fluorof F C621059 enil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O
N olo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-1-(
D 4-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexai C621060 O dropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamid O
O O
O N a
N-(3-fluoro-4-((7,8,10,11,1 3,14 hexaidro-[1,4,7,10] tetraoxaciclododecano
D F [2,3-g]quinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-oxo- C621061
O
O O 1-fenil-
N
O O N 1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piri dina-3-formamida N-(3-cloro-4-((7,8,10,11,13 ,14 hexaidro-[1,4,7,10] tetraoxaciclododecano D Cl [2,3-g]quinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-oxo- C621062
O
O O 1-fenil- O O N 1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piri dina-3-formamida 1-(2,5-difluorofenil)-N-(3-flu oro-4-((7,8,10,11,13,14hexaidro-[1,4, 7,10]
D tetraoxaciclododecano[2,3-g]quinazol
F C621063 O in-4-il)oxi)fenil)-
O O
O O N 2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1, 5-a]piridina-3-formina 1-(2,5-difluorofenil)-N-(3-cl oro-4-((7,8,10,11,13,14hexaidro-[1,4, 7,10]
D tetraoxaciclododecano[2,3-g]quinazol Cl C621064 O in-4-il)oxi)fenil)-
O O N
O O N 2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1, 5-a]piridina-3-formina N-(3-fluoro-4-((7,8,10,11,1 3,14 hexaidro-[1,4,7,10]
D F tetraoxaciclododecano C621065
O
O O [2,3-g]quinazolin-4-il)oxi)fenil)-1-(2-fl
N
O O N uorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidro pirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida N-(3-cloro-4-((7,8,10,11,13 ,14 hexaidro-[1,4,7,10] D tetraoxaciclododecano Cl C621066 [2,3-g]quinazolin-4-il)oxi)fenil)-1-(2-fl
O O O N
O O N uorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidro pirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida N-(3-fluoro-4-((7,8,10,11,1 3,14 hexaidro-[1,4,7,10] D tetraoxaciclododecano F C621067 [2,3-g]quinazolin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fl O O
O uorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidro O O N pirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida N-(3-cloro-4-((7,8,10,11,13 ,14 hexaidro-[1,4,7,10] D tetraoxaciclododecano Cl C621068 [2,3-g]quinazolin-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fl O O
O uorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidro O O N pirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-clorofenil)-2-oxo-1-fenil Cl C621069 -1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]pi O
O
N ridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)-3-clorofenil)-2-ox Cl C621070 o-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo O
O O
O [1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-trifluorometilfenil)-2-ox F3C C621071 o-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo O
O
N [1,5-a]piridina-3-formamida O N
N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)-3-trifluorometilfe F3C C621072 nil)-2-oxo-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro O
O O
O pirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida
O N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)naftaleno-1-il)-2-oxo-1-fen C621073 il-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]p O
O
N iridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)naftaleno-1-il)-2- C621074 oxo-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O O
O olo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(5-(6,7-dimetoxiquinazoli D na-4-il)oxi)piridina-2-il)-2-oxo-1-fenil- N C621075 1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piri O
O
N dina-3-formamida O N N-(5-(6,7-bis(2-metoxietoxi D )quinazolin-4-il)piridina-2-il)-2-oxo-1-f C621076 enil-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5- O
O O
O a]piridina-3-formamida
O N (R)-N-(3-fluoro-4-((6-metox i-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-
D F 4-il)oxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2,4,5,6,7 C621077 O -hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-for O O
O N mamida (S)-N-(3-fluoro-4-((6-metox i-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-
D F 4-il)oxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2,4,5,6,7 C621078 O -hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-for O O
O N mamida
1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( D 6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)oxi)-3-cl Cl C621079 orofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropi O
O
N razolo[1,5-a]piridina-3-formamida O N 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)
D oxi)-3-clorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-he Cl C621080 O xaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-forma
O O O
O N mida 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( 6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)oxi)-3-trif
D luorometilfenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hex F3C C621081 O aidropirazolo[1,5-a]piridina-3-formam O
N
O N ida 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)
D oxi)-3-trifluorometilfenil)-2-oxo-1,2,4, F3C C621082 O 5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-
O O O
O N 3-formamida 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( D 6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)oxi)naftal C621083 eno-1-il)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropi O
O
N razolo[1,5-a]piridina-3-formamida O N 1-(2,5-difluorofenil)-N-(4-(( 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)
D oxi)naftaleno-1-il)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-h C621084 O exaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-form O
O O
O N amida 1-(2,5-difluorofenil)-N-(5-(6 D ,7-dimetoxiquinazolina-4-il)oxi)piridin N C621085 a-2-il)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropira O
O
N zolo[1,5-a]piridina-3-formamida O N
1-(2,5-difluorofenil)-N-(5-(6 D ,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)pi C621086 ridina-2-il)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidro O
O
O pirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida
O
O N (R)-1-(2,5-difluorofenil)-N-( 3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((tetraidrofura
D n-3-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-o F C621087 O xo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a O O
N
O N ]piridina-3-formamida (S)-1-(2,5-difluorofenil)-N-( 3-fluoro-4-((6-metoxi-7-((tetraidrofura
D n-3-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-o F C621088 O xo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a O O
N
O N ]piridina-3-formamida N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-clorofenil)-1-(2-fluorofe Cl C621089 nil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazol O
O
N o[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)-3-clorofenil)-1-(2 Cl C621090 -fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidr O
O O
O opirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida
O N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-trifluorometilfenil)-1-(2- F3C C621091 fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidr O
O
N opirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)-3-trifluorometilfe
D nil)-1-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7 F3C C621092 O
O -hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-for
O O
O N mamida
N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)naftaleno-1-il)-1-(2-fluorof C621093 enil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O
N olo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)naftaleno-1-il)-1-(
D 2-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexai C621094 O
O dropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamid
O O
O N a N-(5-6,7-dimetoxiquinazoli D na-4-il)oxi)piridina-1-il)-1-(2-fluorofeni N C621095 l)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[ O
O
N 1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(5-(6,7-bis(2-metoxietoxi D )quinazolin-4-il)piridina-2-il)-1-(2-fluor C621096 ofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropira O
O O N O
N zolo[1,5-a]piridina-3-formamida
O (R)-N-(3-fluoro-4-((6-metox i-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolin
D a-4-il)oxi)fenil)-1-(2-fluorofenil)-2-oxo
F C621097 O
O -1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]pi
O N
O N ridamida-3-formamida (S)-N-(3-fluoro-4-((6-metox i-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-
D 4-il)oxi)fenil)-1-(2-fluorofenil)-2-oxo-1
F C621098 O
O ,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]pirid
O N
O N ina-3-formamida N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-clorofenil)-1-(4-fluorofe Cl C621099 nil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazol O
O
N o[1,5-a]piridina-3-formamida O N
N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox D i)quinazolin-4-il)oxi)-3-clorofenil)-1-(4 Cl C621100 -fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidr O
O
O opirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida O
O N N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)-3-trifluorometilfenil)-1-(4- F3C C621101 fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidr O
O
N opirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)-3-trifluorometilfe
D nil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7 F3C C621102 O -hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-for O
O O
O N mamida N-(4-((6,7-dimetoxiquinazol D ina-4-il)oxi)naftaleno-1-il)-1-(4-fluorof C621103 enil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropiraz O
O
N olo[1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(4-((6,7-bis(2-metoxietox i)quinazolin-4-il)oxi)naftaleno-1-il)-1-(
D 4-fluorofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexai C621104 O dropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamid
O O N O
O N a N-(5-6,7-dimetoxiquinazoli D na-4-il)oxi)piridina-1-il)-1-(4-fluorofeni
N C621105 l)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[ O
O
N 1,5-a]piridina-3-formamida O N N-(5-(6,7-bis(2-metoxietoxi D )quinazolin-4-il)piridina-2-il)-1-(4-fluor C621106 ofenil)-2-oxo-1,2,4,5,6,7-hexaidropira O
O
O zolo[1,5-a]piridina-3-formamida
O O N
(R)-N-(3-fluoro-4-((6-metox i-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolin
D a-4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo F C621107 O -1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]pi O
O N
O N ridamida-3-formamida (S)-N-(3-fluoro-4-((6-metox i-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-
D 4-il)oxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 F C621108 O ,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]pirid O
O
O N ina-3-formamida
[0042] A presente invenção fornece um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I, em particular o composto da fórmula I, com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável convencional. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis convencionais podem ser preparados reagindo um composto da fórmula I com ácidos inorgânicos ou orgânicos, os ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido aminossulfônico e ácido fosfórico, e similares, e os ácidos orgânicos incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido naftaleno dissulfônico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido propiônico, ácido ocálixo, ácido fluoroacético, ácido esteárico, ácido pamoico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido glutâmico, ácido ascórbico, ácido p-anilinassulfônico, ácido 2-acetoxibenzoico e ácido isetiônico; ou sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio ou amônio do composto da fórmula I com uma base inorgânica; ou um sal formado por composto da fórmula I com uma base orgânica, como o sal de metanamina, sal de etilamina ou sal de etanolamina.
[0043] Outro aspecto da presente invenção prevê um processo para a preparação de um composto da fórmula I, que está de acordo com o seguinte esquema 1, esquema 2 ou esquema 3: Esquema 1:
O O O O O
H O O N Cl n Cl H O NH2 1 N Cl O - N n Cl 1-4 N H N n Cl a b H 2 R2 1-1 1-3 R2 R2 1-5
O O O O O O O O
O OH c N N N d N e N R2 N n n R2 1-6 1-7 1-8 n R1 Z NO2 R1 R1 Z NO2 Z NH2 Cl
Y
HO X Y Y A 2-2 O X O X f g 2-1 A 2-3 A 2-4 R2
O O R1 N Z NH2 H N O R1Z N
OH Y n N + O X Y O N h O X R2 A n 2-4 (I)
A 1-8 em que R1, R2, X, Y, Z e n são definidos como na fórmula geral I acima. Etapa a: 1-1 (1 equiv) é dissolvido em uma quantidade adequada de DCM, em seguida, solução aquosa de Na2CO3 a 10% (2 equiv) é adicionada e, em seguida, agita-se a 0 ℃ e adiciona-se 1-2 (1,1 equiv) gota a gota. A reação é movida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite; Etapa b: 1-3 (1 equiv) é dissolvido em uma quantidade adequada de DCM, em seguida, Na2CO3 anidro (2 equiv) é adicionado e, em seguida, 1-4 (2 equiv) é adicionado gota a gotas com agitação, a reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente; Etapa c: 1-5 (1 equiv) é dissolvido em uma quantidade adequada de DMF, em seguid , NaH (3 equiv) é adicionado lentamente sob 0 ºC com agitação, a reação é movida para a temperatura ambiente e agitada durante 5 h; Etapa d: 1-6 (1 equiv.) é dissolvido em quantidade adequada de DBU (4 equiv.), depois aquecido a 50 ºC e agitado e aquecido durante 5 h; Etapa e: 1-7 (1 equiv) é dissolvido em uma quantidade adequada de EtOHe, em seguida, solução aquosa de KOH a 2N (3 equiv) é adicionada e agitada ao refluxo por 2 horas antes da acidificação. Etapa f: 2-1 (1 equiv) é dissolvido em uma quantidade adequada de
DMF, em seguida, 2-2 (1,2 equiv) e K2CO3 (2,5 equiv) são adicionados; então a mistura é aquecida a 100 ºC, agitada e aquecida até a conclusão da reação; o álcali pode ser carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio, a temperatura é de 80 a 130 ℃ e o tempo é de 12 a 36 h; Etapa g: 2-3 (1 equiv) é dissolvido em uma quantidade adequada de EtOH/H2O (1:1), então pó de ferro (5 equiv) e NH4Cl (5 equiv) foram adicionados, em seguida, agitados ao refluxo por 2 h. Etapa h: 1-8 (1 equiv), 2-3 (1,05 equiv) são dissolvidas em quantidade adequada de DCM, em seguida, HATU (1,5 equiv) e DIPEA (2 equiv) são adicionados e agitados durante a noite sob temperatura ambiente. Esquema 2:
O O O O O
H O O N Cl n Cl H O NH2 1-2 N Cl O N n Cl 1-4 N H N n C a b H l R2 1-1 1-3 R2 R2 1-5
O O O O O O O O
O OH c N N N d N e N R2 N n n R2 1-6 1-7 1-8 n R1 Z NO2 R1 R1 Z NO2 Z NH2
OH Y
F X Y Y A 3-2 O X O X f g 3-1 A 3-3 A 3-4 R2
O O R1 N Z NH2 H N O R1Z N
OH Y n N + O X Y O N h O X R2 A 3-4 n (I)
A 1-8 em que R1, R2, X, Y, Z e n são definidos como na fórmula geral I acima. Etapa f: 3-1 (1 equiv) é dissolvido em quantidade adequada de DMF, então NaH (3 equiv) é adicionado lentamente com agitação a 0 ºC, agitado por 1/2 hora e, em seguida , adiciona-se 3-2 (1,1 equiv), depois levados à temperatura ambiente e agitados até que a reação esteja concluída; Etapas a-e, g-h: As etapas são as mesmas do esquema 1 acima. Esquema 3:
O O O O O
H O O N Cl n Cl H O NH2 1-2 N Cl O N n Cl 1-4 N H N n C a b H l R2 1-1 1-3 R2 R2 1-5
O O O O O O O O
O OH c N N N d N e N R2 N n n R2 1-6 1-7 1-8 n R1 Z NO2 R1 R1 Z NO2 Z NH2 Cl
Y
HO X Y Y A 4-2 O X O X f g 4-1 A 4-3 A 4-4 R2
O O R1 N Z NH2 H N O R1Z N
OH Y n N + O X Y O N h O X R2 A n 4-4 (I)
A 1-8 em que R1, R2, X, Y, Z e n são definidos como na fórmula geral I acima. Etapa f: 4-1 (1 equiv) é dissolvido em uma quantidade adequada de PhCl, então 4-2 (1,1 equiv) é adicionado, agitado ao refluxo durante a noite a 140 oC; Etapas a-e, g-h: As etapas são as mesmas do esquema 1 acima.
[0044] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica composta por uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado a partir da fórmula geral (I) acima, sal farmaceuticamente aceitável, seu enantiômero, diastereômero ou racemato, e opcionalmente um ou mais carreadores, excipientes, adjuvantes, acessórios e/ou agente de diluição farmaceuticamente aceitável. As substâncias acessórias são, por exemplo, odorantes, agentes aromatizantes, edulcorantes e similares.
[0045] A composição farmacêutica fornecida pela presente invenção contém, de preferência, ingredientes ativos em uma razão de peso de 1 a 99%, a razão preferida é que o composto da fórmula geral I como o ingrediente ativo represente de 65% a 99% do peso total, e o restante seja de carreadores, diluentes, solução ou solução salina farmaceuticamente aceitável.
[0046] O composto e a composição farmacêutica previstos pela presente invenção podem estar em várias formas, como comprimidos, cápsulas,
pós, xaropes, soluções, suspensões, aerossóis, etc., e podem estar presentes em carreadores sólidos ou líquidos adequados ou diluentes, e em desinfetantes adequados para injeção ou instilação.
[0047] Várias formas de dosagem da composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas de acordo com os métodos de preparação convencionais no campo farmacêutico. A dose unitária da formulação geralmente contém de 0,05 a 400 mg do composto da fórmula I, preferencialmente, a dose unitária da formulação contém de 1 mg a 300 mg do composto da fórmula geral I.
[0048] Os compostos e as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usados clinicamente em mamíferos, incluindo seres humanos e animais, e podem ser administrados via boca, nariz, pele, pulmão ou trato gastrointestinal. Com maior preferência através da boca. A dose diária preferida é de 0,01 a 400 mg/kg de peso corporal, tomada uma vez, ou de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal em doses divididas. Independentemente do método de administração, a dose ideal do indivíduo deve ser baseada no tratamento específico. Normalmente, ele começa com uma pequena dose e a dose é gradualmente aumentada até que a dose mais adequada seja encontrada.
[0049] A presente invenção também prevê um inibidor de quinase AXL, que compreende um ou mais compostos selecionados a partir da fórmula I acima, seu sal farmaceuticamente aceitável, racemato, isômero R, isômero S ou sua mistura, e opcionalmente um ou mais carreadores, excipientes, adjuvantes, acessórios e/ou agente de diluição farmaceuticamente aceitável.
[0050] Os compostos e composições da presente invenção são usados para o tratamento e prevenção de tumores malignos relacionados à via da quinase AXL.
[0051] Portanto, outro aspecto da presente invenção fornece o composto representado pela fórmula geral I acima, seu sal farmaceuticamente aceitável, racemato, isômero R, isômero S ou sua mistura para a preparação de medicamento para o tratamento de tumor maligno relacionado à via da quinase AXL.
[0052] A presente invenção será ainda ilustrada com referência aos exemplos a seguir. Deve ser entendido que esses exemplos são apenas para ilustrar a invenção, mas não para limitar seu escopo. Os métodos experimentais sem condições específicas descritas nos exemplos a seguir são geralmente realizados sob as condições convencionais ou de acordo com as instruções do fabricante. Salvo indicação em contrário, as partes e porcentagem são calculadas em peso.
[0053] EXEMPLO 1
[0054] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINOLINA-4-IL)OXI)-3-FLUOROFENI L)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FOR MAMIDA (DC621001)
[0055] 1.1 SÍNTESE DE 5-CLORO-N-FENIL VALERIL HIDRAZIDA
O H
N N Cl
H
[0056] Adicionou-se 10 g de fenil-hidrazina, solução aquosa de Na2CO3 (180 mL) a 10% e 200 mL de DCM a um balão em forma de berinjela de 500 mL. Após agitação por 10 min a 0 ºC, cloreto de 5-cloro valerila (11,85 mL) foi adicionado gota a gota. Em seguida, a mistura foi agitada nesta temperatura durante 10 min, depois levada à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após a reação, a camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída 3 vezes com 100 mL de DCM, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas com Na2SO4 anidro, filtradas por sucção, e o filtrado foi seco por centrifugação (evaporado sob vácuo) para obtenção de 16 g de líquido oleoso vermelho-amarronzado. LRMS (EI) m/z: 227 (M+H)+ (diretamente usado na etapa seguinte sem purificação)
[0057] 1.2 SÍNTESE DE 3-(2-(5-CLOROPENTANOIL)-1-FENIL-HIDRAZINO)-3-OXO-PROPIONATO DE
ETILA O O O O
N N Cl
H
[0058] Dissolveu-se 16 g de 5-cloro-N’-fenil valeril hidrazida em 250 mL de DCM, então 15,0 g de Na2CO3 anidro foram adicionados, e 60 mL de acetato de etil cloroformila (19,0 mL) em DCM foram adicionados gota a gota com agitação à temperatura ambiente. Após a conclusão da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após a conclusão da reação, a solução da reação foi filtrada com celita, e o sólido foi lavado com a quantidade adequada de água e DCM. A camada orgânica foi separada do filtrado e a camada aquosa foi extraída 3 vezes com 100 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada e secas com Na2SO4, filtradas por sucção, e o filtrado foi seco por rotação sucessivamente para obter 17 g de líquido oleoso amarelo. LRMS (EI) m/z: 341 (M+H)+ (usado diretamente na etapa seguinte sem purificação).
[0059] 1.3 SÍNTESE DE 3-OXO-3-((2-OXOPIPERIDIN-1-IL) FENIL) AMINO) PROPIONATO DE ETILA
O O O O N N
[0060] Dissolveu-se 17 g de 3-(2-(5-cloropentanoil)-1-fenil-hidrazino)-3-oxo-propionato de etila em 250 mL de DMF, agitados por 10 min a 0 ºC, então 6,0 g de NaH foram adicionados lentamente. Após a adição, a mistura foi agitada nesta temperatura durante 10 minutos; em seguida, levada à temperatura ambiente e reagida durante 5 horas. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após o término da reação, a solução da reação foi ajustada para pH 7 com NaH2PO4 saturado e, em seguida, filtrada. O filtrado foi diluído com uma grande quantidade de água, sendo, então, extraído 3 vezes com 100 mL de EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secas com Na2SO4 anidro, filtradas por sucção e secas por rotação para obtenção de 14 g de líquido oleoso amarelo. LRMS (EI) m/z: 305 (M+H)+ (usado diretamente na etapa seguinte sem purificação).
[0061] 1.4 SÍNTESE DE 2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A] PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE ETILA
O O O N N
[0062] Dissolveu-se 14 g de 3-oxo-3-((2-oxopiperidina-1-il) (fenil)amino)propionato de etila em 35 mL de DBU; em seguida, aqueceu-se a 50 ºC e aquecido com agitação durante 5 h. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após o término da reação, a solução da reação foi ajustada para pH 7 com NaH2PO4 saturado e, em seguida, extraída 3 vezes com 100 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas com Na2SO4 anidro, filtradas por sucção e secas por rotação para obter 12 g de líquido oleoso amarelo. LRMS (EI) m/z: 287 (M+H)+ (usado diretamente na etapa seguinte sem purificação).
[0063] 1.5 SÍNTESE DE ÁCIDO 2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA- 3-CARBOXÍLICO
O O OH N N
[0064] Dissolveu-se 12 g de 2-oxo-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila em 100 mL de EtOH, então 58 mL de solução aquosa de KOH a 2N foram adicionados e agitados ao refluxo por 2 h. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após o término da reação, parte do EtOH foi removida por centrifugação, e o líquido da reação foi extraído com EA. O pH da camada aquosa foi ajustado para 3 com HCl a 2N. Um sólido marrom foi precipitado e filtrado por sucção para obter 10 g de sólido. LRMS (EI) m/z: 259 (M+H)+.
[0065] 1.6 SÍNTESE DE 4-(2-FLUORO-4-NITROFENOXI)-6,7-DIMETOXIQUINOLINA F NO2
O O O N
[0066] Foram adicionados 5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina, 4,2 g de 2-fluoro-4-nitrofenol, 7,69 g de K2CO3 e 50 mL de DMF a um frasco em forma de berinjela de 100 mL e, em seguida, agitados a 100 ºC durante a noite. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após o término da reação, uma grande quantidade de água foi adicionada à solução da reação para precipitar um sólido amarelo, filtrada por sucção para obter 6,5 g de matéria sólida. LRMS (EI) m/z: 345 (M+H)+.
[0067] 1.7 SÍNTESE DE 4-((6,7-DIMETOXIQUINOLINA-4-IL)OXI)-3-FLUOROANILINA F NH2
O O O N
[0068] Dissolveu-se 6,5 g de 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-6,7-dimetoxiquinolina em 80 mL de EtOH/H2O (1:1), então 5,26 g de pó de ferro e 5,03 g de NH4Cl foram adicionados e agitados ao refluxo por 2 h. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após a conclusão da reação, a solução da reação foi filtrada com celita, o sólido foi lavado com uma quantidade adequada de EA. A camada orgânica foi separada do filtrado, e a camada aquosa foi extraída 3 vezes com 100 mL de EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas com Na2SO4 anidro, filtradas por sucção e secas por rotação para obtenção de 5 g de sólido amarelo. LRMS (EI) m/z: 315 (M+H)+ (usado diretamente na etapa seguinte sem purificação).
[0069] 1.8 SÍNTESE DO PRODUTO FINAL DC621001
[0070] Adicionou-se 100 mg de ácido 2-oxo-1-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico, 128 mg de 4-((6,7-dimetoxiquinolina-4-il)oxi)-3-fluoroanilina, 221 mg de HATU, 0,16 mL de DIPEA e 15 mL de DCM a 25 mL de balão em forma de berinjela, então agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após o término da reação, a solução da reação foi diluída com 25 mL de água. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída 3 vezes com 25 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas com Na2SO4 anidro, filtradas por sucção, e o filtrado foi seco por rotação e purificado para obter 180 mg de sólido branco, com 84% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H); 8,51 (d; J = 5,3 Hz; 1H); 8,00 (dd; J = 13,1; 2,3 Hz;
1H); 7,65 - 7,38 (m, 8H); 7,36 (dd; J = 9,0; 1,8 Hz; 1H); 6,51 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 3,96 (s, 6H); 3,59 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,04 - 1,92 (m, 2H); 1,88 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 555 (M+H)+.
[0071] EXEMPLO 2
[0072] N-(6-((6,7-DIMETOXIQUINOLINA-4-IL)OXI)PIRIDINA-3-IL)- 2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORM AMIDA (DC621002)
[0073] 2.6 SÍNTESE DE 6,7-DIMETOXI-4– ((5-NITROPIRIDINA-2-IL)OXI)QUINOLINA NO2
N O O O N
[0074] Dissolveu-se 5 g de 6,7-dimetoxiquinolina-4-ol em 80 mL de DMF; então, 3 g de NaH foram lentamente adicionados sob 0 ºC com agitação. Após agitação por 0,5 h, 3,8 g de 2-fluoro-5-nitropiridina foram adicionados e levados à temperatura ambiente para agitação. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após a reação, uma grande quantidade de solução aquosa e saturada de cloreto de amônio foi adicionada à solução da reação para arrefecer o excesso de NaH. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com 100 mL de EA, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas com Na2SO4 anidro, filtradas por sucção e secas por rotação para obtenção de sólido amarelo. LRMS (EI) m/z: 328 (M+H)+ (diretamente usado na etapa seguinte sem purificação).
[0075] As etapas restantes são as mesmas do Exemplo 1 para obtenção do produto DC621002, 80% de rendimento. 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H); 8,55 (d; J = 5,1 Hz; 1H); 8,50 (d; J = 2,6 Hz; 1H); 8,27 (dd; J = 8,8; 2,7 Hz; 1H); 7,59 (t; J = 7,5 Hz; 2H); 7,52 (d; J = 7,4 Hz; 1H); 7,46 (d; J = 7,3 Hz; 2H); 7,40 (d; J = 13,1 Hz; 2H); 7,31 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 6,84 (d; J = 5,2 Hz; 1H); 3,95 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,7 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,02 - 1,93 (m, 2H); 1,88 - 1,72 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 538 (M+H)+.
[0076] EXEMPLO 3
[0077] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)FENIL)-2-OX O-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMID
A (DC621004)
[0078] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituído por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621004, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,65 - 7,54 (m, 3H); 7,52 (d; J = 7,3 Hz; 1H); 7,49 - 7,44 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,4 Hz; 2H); 2,03 - 1,95 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 538 (M+H)+.
[0079] EXEMPLO 4
[0080] N-(4-(IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-8-ILOXI)FENIL)-2-OXO-1- FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621006)
[0081] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituído por 8-cloroimidazo[1,2-a]pirazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621006, com 80% de rendimento. 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H); 8,32 (d; J = 4,6 Hz; 1H); 8,16 (d; J = 1,0 Hz; 1H); 7,76 (d; J = 1,0 Hz; 1H); 7,70 - 7,63 (m, 2H); 7,62 - 7,55 (m, 2H); 7,54 - 7,43 (m, 3H); 7,32 (d; J = 4,6 Hz; 1H); 7,28 - 7,18 (m, 2H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,02 - 1,94 (m, 2H); 1,86 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 467 (M+H)+.
[0082] EXEMPLO 5
[0083] N-(4-([1,2,4]TRIAZOLO[4,3-B]PIRIDAZINA-6-ILOXI)FENIL)- 2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORM AMIDA (DC621007)
[0084] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituído por 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621007, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H); 9,40 (d; J = 0,6 Hz; 1H); 8,41 (dd; J = 9,8; 0,6 Hz; 1H); 7,73 - 7,63 (m, 2H); 7,59 (t; J = 7,5 Hz; 2H); 7,54 - 7,44 (m, 3H); 7,34 - 7,25 (m, 3H); 3,57 (t;
J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,03 - 1,94 (m, 2H); 1,88 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 468 (M+H)+.
[0085] EXEMPLO 6
[0086] 2-OXO-1-FENIL-N-(4-(PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDINA-5-ILO XI)FENIL)-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621008)
[0087] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621008, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H); 9,05 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 8,06 (d; J = 2,2 Hz; 1H); 7,67 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 7,59 (t; J = 7,5 Hz; 2H); 7,55 - 7,43 (m, 3H); 7,21 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 6,79 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 6,41 - 6,27 (m, 1H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,04 - 1,95 (m, 2H); 1,88 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 467 (M+H)+.
[0088] EXEMPLO 7
[0089] N-(3-FLUORO-4-(IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-8-ILOXI)FENIL) -2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORM AMIDA (DC621009)
[0090] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por imidazo[1,2-a]piridina-8-ol, 2-fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 2 para fornecer o produto DC621009, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H); 8,33 (d; J = 6,0 Hz; 1H); 8,03 (d; J = 1,1 Hz; 1H); 8,00 - 7,88 (m, 1H); 7,64 - 7,55 (m, 3H); 7,54 - 7,43 (m, 3H); 7,29 - 7,16 (m, 2H); 6,82 - 6,76 (m, 1H); 6,52 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,87 - 1,79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 484 (M+H)+.
[0091] EXEMPLO 8
[0092] N-(6-(IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-8-ILOXI)PIRIDINA-3-IL)-2- OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAM IDA (DC621010)
[0093] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por imidazo[1,2-a]piridina-8-ol, e 2-fluoro-4-nitrofenol foi substituído por
2-fluoro-5-nitropiridina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 2 para fornecer o produto DC621010, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,44 (dd; J = 6,7; 0,9 Hz; 1H); 8,24 (d; J = 2,7 Hz; 1H); 8,15 (dd; J = 8,8; 2,7 Hz; 1H); 7,99 (d; J = 1,1 Hz; 1H), 7,58 (t; J = 7,5 Hz; 2H); 7,54 - 7,41 (m, 4H); 7,13 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,03 (dd; J = 7,4; 0,8 Hz; 1H); 6,89 (t; J = 7,1 Hz; 1H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,19 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,13 - 1,94 (m, 2H); 1,87 - 1,73 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 467 (M+H)+.
[0094] EXEMPLO 9
[0095] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-FLUOROF ENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC621011)
[0096] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituído por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621011, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 7,93 (dd; J = 12,9; 2,3 Hz; 1H); 7,63 - 7,56 (m, 3H); 7,55 - 7,46 (m, 3H); 7,44 - 7,39 (m, 2H); 7,31 (dd; J = 8,8; 1,7 Hz; 1H); 4,00 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 3,59 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,07 - 1,95 (m, 2H); 1,89 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 556 (M+H)+.
[0097] EXEMPLO 10
[0098] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-F LUOROFENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRI DINA-3-FORMAMIDA (DC621012)
[0099] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis((2-metoxietoxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621012, com rendimento de 85%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 7,93 (dd; J = 12,9; 2,2 Hz; 1H); 7,64 - 7,57 (m, 3H); 7,55 - 7,38 (m, 5H); 7,31 (d; J = 10,2 Hz; 1H); 4,42 - 4,28 (m, 4H); 3,85 - 3,69 (m, 4H); 3,59 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,37 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,22 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,07 - 1,95 (m, 2H); 1,89 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 644 (M+H)+.
[0100] EXEMPLO 11
[0101] N-(4-(N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLINA-4-IL)
OXI)FENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDI NA-3-FORMAMIDA (DC621013)
[0102] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(-6,7-metoxietoxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621013, com 85% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 7,69 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 7,63 - 7,56 (m, 3H); 7,55 - 7,44 (m, 3H); 7,41 (s, 1H); 7,26 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 4,43 - 4,26 (m, 4H); 3,81 - 3,73 (m, 4H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,37 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,23 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,05 - 1,94 (m, 2H); 1,87 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 626 (M+H)+.
[0103] EXEMPLO 12
[0104] N-(4– ((7-BENZILOXI-6-METOXIQUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-FLUOROFENIL)-2-OXO- 1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621014)
[0105] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7-benziloxi-6-metoxiquinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621014, com rendimento de 85%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 7,93 (dd; J = 12,9; 2,4 Hz; 1H); 7,60 (t; J = 7,4 Hz; 3H); 7,53 (t; J = 4,0 Hz; 3H); 7,52 - 7,41 (m 7H); 7,32 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 5,37 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,59 (t; J = 5,9 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,04 - 1,95 (m, 2H); 1,87 - 1,79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 632 (M+H)+.
[0106] EXEMPLO 13
[0107] N-(4-((7-BENZILOXI-6-METOXIQUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENI L)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FOR MAMIDA (DC621015)
[0108] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7-benziloxi-6-metoxiquinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do exemplo 1 para fornecer o produto DC621015, com rendimento de 85%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 7,73 - 7,66 (m, 2H); 7,65 - 7,57 (m, 3H); 7,55 - 7,41
(m, 8H); 7,39 - 7,35 (m, 1H); 7,29 - 7,23 (m, 2H); 5,35 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,03 - 1,94 (m, 2H); 1,87 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 614 (M+H)+.
[0109] EXEMPLO 14
[0110] N-(3-FLUORO-4-(QUINOLIN-4-ILOXI)FENIL) -2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORM AMIDA (DC621016)
[0111] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloroquinolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621016, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H); 8,87 (d; J = 2,9 Hz; 1H); 8,05 -7,88 (m, 3H); 7,70 - 7,64 (m, 2H); 7,62 - 7,54 (m, 3H); 7,53 - 7,43 (m, 3H); 7,40 - 7,29 (m, 2H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,04 - 1,94 (m, 2H); 1,87 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 495 (M+H)+.
[0112] EXEMPLO 15
[0113] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-METOXIFE NIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC621017)
[0114] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metoxi-4-nitrofenol, o 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621017, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,63 - 7,55 (m, 3H); 7,54 - 7,50 (m, 2H); 7,49 - 7,45 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,19 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,23 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,05 - 1,96 (m, 2H); 1,87 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 568 (M+H)+.
[0115] EXEMPLO 16
[0116] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3- METOXIFENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIR IDINA-3-FORMAMIDA (DC621018)
[0117] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metoxi-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621018, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 7,62 - 7,54 (m, 4H); 7,53 - 7,44 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,18 (s, 2H); 4,39 - 4,26 (m, 4H); 3,80 - 3,73 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,23 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,07 - 1,93 (m, 2H); 1,88 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 656 (M+H)+.
[0118] EXEMPLO 17
[0119] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-METILFEN IL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FO RMAMIDA (DC621019)
[0120] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metil-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621019, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,63 - 7,56 (m, 4H); 7,55 - 7,50 (m, 2H); 7,49 - 7,45 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,16 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,07 (s, 3H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,86 - 1,79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 552 (M+H)+.
[0121] EXEMPLO 18
[0122] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3- METILFENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRID INA-3-FORMAMIDA (DC621020)
[0123] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metil-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621020, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,63 - 7,56 (m, 3H); 7,55 - 7,50 (m, 2H); 7,49 - 7,44 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,16 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 4,39 - 4,29 (m, 4H); 3,79 - 3,75 (m, 4H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,22 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,07 (s, 3H); 2,03 - 1,94 (m, 2H); 1,88 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 640 (M+H)+.
[0124] EXEMPLO 19
[0125] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-2-FLUOROF ENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC621021)
[0126] 3.6 SÍNTESE DE 4-(3-FLUORO-4-NITROFENOXI)-6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA
F NO2
O O N O N
[0127] Adicionou-se 5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina, 4,2 g de 3-fluoro-4-nitrofenol, 50 mL de PhCl a um balão em forma de berinjela de 100 mL e, em seguida, agitou-se durante a noite a 140 ºC. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após a reação, PhCl foi removido por centrifugação para precipitar o sólido amarelo, que foi filtrado por sucção para obter 6,5 g de sólido. LRMS (EI) m/z 346 (M/H)+.
[0128] As etapas restantes são como no Exemplo 1 para fornecer o produto DC621021, com rendimento de 80%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,50 (t; J = 9,0 Hz; 1H); 7,59 (t; J = 7,5 Hz; 2H); 7,56 - 7,51 (m, 2H); 7,50 - 7,46 (m, 2H); 7,44 - 7,39 (m, 2H); 7,16 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,04 - 1,94 (m, 2H); 1,88 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 556 (M+H)+.
[0129] EXEMPLO 20
[0130] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLI NA-4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDIN A-3-FORMAMIDA (DC621022)
[0131] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621022, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,67 - 7,60 (m, 4H); 7,59 - 7,51 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,26 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,06 - 1,93 (m,
2H); 1,89 - 1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 574 (M+H)+.
[0132] EXEMPLO 21
[0133] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLI NA-4-IL)OXI)-3-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1, 5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621023)
[0134] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituído por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621023, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,9; 2,4 Hz; 1H); 7,69 - 7,52 (m, 4H); 7,45 - 7,37 (m, 2H); 7,35 - 7,28 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,60 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,05 - 1,93 (m, 2H); 1,89 - 1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 592 (M+H)+.
[0135] EXEMPLO 22
[0136] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)Q UINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRA ZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621024)
[0137] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis((2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621024, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,8; 2,4 Hz; 1H); 7,68 - 7,52 (m, 5H); 7,44 (s, 1H); 7,40 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,35 - 7,28 (m, 1H); 4,38 - 4,31 (m, 4H); 3,80 -3,72 (m, 4H); 3,53 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,04 - 1,95 (m, 2H); 1,87 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 680 (M+H)+.
[0138] EXEMPLO 23
[0139] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)Q UINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A ]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621025)
[0140] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por
2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621025, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 7,73 - 7,49 (m, 6H); 7,41 (s, 1H); 7,34 - 7,21 (m, 2H); 4,37 - 4,28 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,59 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,04 - 1,93 (m, 2H); 1,87 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 662 (M+H)+.
[0141] EXEMPLO 24
[0142] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((7-BENZILOXI-6-METOXIQ UINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2, 4,5, 6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC1026)
[0143] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7-benziloxi-6-metoxiquinazolina, e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621026, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,8; 2,3 Hz; 1H); 7,69 - 7,59 (m, 3H); 7,58 - 7,51 (m, 4H); 7,47 - 7,37 (m, 4H); 7,35 -7,29 (m, 1H); 5,36 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H), 2,05 - 1,93 (m, 2H); 1,87 - 1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 668 (M+H)+.
[0144] EXEMPLO 25
[0145] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((7-BENZILOXI-6-METOXIQ UINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A ]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621027)
[0146] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7-benziloxi-6-metoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621027, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 7,73 - 7,49 (m, 9H); 7,44 (t; J = 7,3 Hz; 2H); 7,41 - 7,34 (m, 1H); 7,26 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 5,35 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,06 - 1,91 (m, 2H); 1,88 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 650 (M+H)+.
[0147] EXEMPLO 26
[0148] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(3-FLUORO-4-(QUINOLIN-4-IL OXI)FENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FOR MAMIDA (DC621028)
[0149] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituído por 4-cloroquinolina, e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621028, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,87 (d; J = 2,9 Hz; 1H); 8,05 - 7,91 (m, 3H); 7,76 - 7,49 (m, 6H); 7,45 - 7,24 (m, 2H); 3,59 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,04 - 1,94 (m, 2H); 1,86 - 1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 531 (M+H)+.
[0150] EXEMPLO 27
[0151] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLI NA-4-IL)OXI)-3-METOXIFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5 -A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621029)
[0152] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metoxi-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621029, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,70 - 7,51 (m, 5H); 7,38 (s, 1H); 7,19 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,53 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,95 (m, 2H); 1,86 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 604 (M+H)+.
[0153] EXEMPLO 28
[0154] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)Q UINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-METOXIFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZ OLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621030)
[0155] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metoxi-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621030,
com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 7,71 - 7,51 (m, 5H); 7,40 (s, 1H); 7,19 (s, 2H); 4,43 - 4,26 (m, 4H); 3,79 -3,71 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,52 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,05 - 1,93 (m, 2H); 1,87 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 692 (M+H)+.
[0156] EXEMPLO 29
[0157] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLI NA-4-IL)OXI)-3-METILFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5- A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621031)
[0158] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metil-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621031, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,70 - 7,48 (m, 6H); 7,39 (s, 1H); 7,16 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,07 (s, 3H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,88 -1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 588 (M+H)+.
[0159] EXEMPLO 30
[0160] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)Q UINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-METILFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZO LO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621032)
[0161] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metoxi-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621032, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,67 - 7,50 (m, 6H); 7,42 (s, 1H); 7,17 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 4,39 -4,31 (m, 4H); 3,80 - 3,73 (m, 4H); 3,59 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,07 (s, 3H); 2,01 - 1,93 (m, 2H); 1,88 - 1,72 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 676 (M+H)+.
[0162] EXEMPLO 31
[0163] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)FENIL)-1-(2-F
LUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3- FORMAMIDA (DC621033)
[0164] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621033, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,72 - 7,60 (m, 4H); 7,58 - 7,50 (m, 2H); 7,47 - 7,41 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,30 - 7,23 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,04 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 556 (M+H)+.
[0165] EXEMPLO 32
[0166] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-FLUOROF ENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A] PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621034)
[0167] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituído por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, enquanto outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621034, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,9; 2,4 Hz; 1H); 7,69 - 7,60 (m, 2H); 7,58 - 7,50 (m, 2H); 7,47 - 7,38 (m, 3H); 7,33 - 7,28 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,94 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 574 (M+H)+.
[0168] EXEMPLO 33
[0169] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-F LUOROFENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOL O[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621035)
[0170] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis((2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621035, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,9; 2,4 Hz; 1H); 7,69 - 7,59 (m, 3H); 7,54 (t; J = 8,7 Hz; 1H);
7,48 - 7,38 (m, 3H); 7,33 - 7,28 (m, 1H); 4,42 - 4,27 (m, 4H); 3,79 - 3,72 (m, 4H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,92 (m, 2H); 1,85 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 662 (M+H)+.
[0171] EXEMPLO 34
[0172] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FE NIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PI RIDINA-3-FORMAMIDA (DC621036)
[0173] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621036, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 7,71 - 7,59 (m, 5H); 7,53 (t; J = 9,2 Hz; 1H); 7,47 - 7,40 (m, 2H); 7,26 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 4,39 - 4,24 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,53 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,03 - 1,94 (m, 2H); 1,86 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 644 (M+H)+.
[0174] EXEMPLO 35
[0175] N-(4– ((7-BENZILOXI-6-METOXIQUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-FLUOROFENIL)-1-(2-FL UOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC1037)
[0176] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7-benziloxi-6-metoxiquinazolina, e fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, enquanto outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621037, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,8; 2,4 Hz; 1H); 7,69 - 7,58 (m, 3H); 7,57 - 7,51 (m, 4H); 7,47 - 7,35 (m, 5H); 7,33 - 7,28 (m, 1H); 5,36 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,60 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,02 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 650 (M+H)+.
[0177] EXEMPLO 36 N-(3-FLUORO-4-(QUINOLIN-3-ILOXI)FENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2 ,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621038)
[0178] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituído por 4-cloroquinolina, e fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, enquanto outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621038, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H); 8,87 (d; J = 2,9 Hz; 1H); 8,05 - 7,89 (m, 3H); 7,70 - 7,50 (m, 6H); 7,44 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,39 - 7,28 (m, 2H); 3,54 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,01 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 513 (M+H)+.
[0179] EXEMPLO 37 N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-METOXIFENIL)-1-(2-FLUOR OFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORM AMIDA (DC621039)
[0180] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metoxi-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621039, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,67 - 7,60 (m, 2H); 7,53 (t; J = 9,0 Hz; 3H); 7,44 (t; J = 7,7 Hz; 1H); 7,38 (s, 1H); 7,19 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,50 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,84 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 586 (M+H)+.
[0181] EXEMPLO 38
[0182] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3- METOXIFENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOL O[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621040)
[0183] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metoxi-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621040, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 7,70 - 7,60 (m, 2H); 7,58 - 7,50 (m, 3H); 7,48– 7,38 (m, 2H); 7,18 (s, 2H); 4,38 - 4,27 (m, 4H); 3,80 - 3,72 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,50 (t; J = 5,8 Hz; 2H);
3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,22 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,03 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 674 (M+H)+.
[0184] EXEMPLO 39
[0185] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-METILFEN IL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIR IDINA-3-FORMAMIDA (DC621041)
[0186] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metil-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621041, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 7,69 - 7,58 (m, 4H); 7,57 - 7,49 (m, 2H); 7,44 (t; J = 7,7 Hz; 1H); 7,39 (s, 1H); 7,16 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,54 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,07 (s, 3H); 2,01 - 1,96 (m, 2H); 1,86 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 570 (M+H)+.
[0187] EXEMPLO 40
[0188] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3- METILFENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO [1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621042)
[0189] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metoxi-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621042, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,68 - 7,58 (m, 4H); 7,56 - 7,49 (m, 2H); 7,47 - 7,40 (m, 2H); 7,16 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 4,40 - 4,29 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,54 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,07 (s, 3H); 2,02 - 1,93 (m, 2H); 1,83 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 658 (M+H)+.
[0190] EXEMPLO 41
[0191] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-FLUOROF ENIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A] PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621043)
[0192] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituído por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, enquanto outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621043, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,9; 2,4 Hz; 1H); 7,69 - 7,60 (m, 2H); 7,58 - 7,50 (m, 2H); 7,47 - 7,38 (m, 3H); 7,33 - 7,28 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 574 (M+H)+.
[0193] EXEMPLO 42
[0194] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-F LUOROFENIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOL O[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621044)
[0195] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis((2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621044, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,9; 2,3 Hz; 1H); 7,61 (s, 1H); 7,59 - 7,50 (m, 2H); 7,48 - 7,37 (m, 4H); 7,34 - 7,27 (m, 1H); 4,40 - 4,29 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,56 (t; J = 5,7 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,20 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,01 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 662 (M+H)+.
[0196] EXEMPLO 43 N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-1-(4-FLUORO FENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMA MIDA (DC621045)
[0197] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por p-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621045, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H); 8,52 (d; J = 12,9 Hz; 1H); 7,71 - 7,65 (m, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,57 - 7,52 (m, 2H); 7,48 - 7,39 (m, 3H); 7,29 - 7,23 (m, 2H); 4,45 - 4,22 (m, 4H); 3,79 - 3,74 (m, 4H); 3,56 (t;
J = 5,9 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,94 (m, 2H); 1,85 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 644 (M+H)+.
[0198] EXEMPLO 44
[0199] N-(4– ((7-BENZILOXI-6-METOXIQUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-FLUOROFENIL)-1-(4-FL UOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC621046)
[0200] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7-benziloxi-6-metoxiquinazolina, e fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, enquanto outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621046, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,9; 2,4 Hz; 1H), 7,59 (s, 1H); 7,58 - 7,51 (m, 5H); 7,47 - 7,37 (m, 7H); 7,31 - 7,21 (m, 1H); 5,36 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,93 (m, 2H); 1,85 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 650 (M+H)+.
[0201] EXEMPLO 45
[0202] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-METOXIFE NIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PI RIDINA-3-FORMAMIDA (DC621047)
[0203] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metoxi-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621047, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,58 - 7,52 (m, 4H); 7,48 - 7,40 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,21 - 7,15 (m, 2H); 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,92 (m, 2H); 1,86 - 1,74 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 586 (M+H)+.
[0204] EXEMPLO 46
[0205] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3- METOXIFENIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOL O[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC1048)
[0206] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metoxi-4-nitrofenol,
e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621048, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 7,58 - 7,51 (m, 4H); 7,48 - 7,38 (m, 3H); 7,18 (s, 2H); 4,37 - 4,30 (m, 4H); 3,81 - 3,73 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,56 (t; J = 5,7 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,04 - 1,92 (m, 2H); 1,87 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 674 (M+H)+.
[0207] EXEMPLO 47
[0208] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-METILFEN IL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIR IDINA-3-FORMAMIDA (DC621049)
[0209] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metil-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621049, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,59 (d; J = 3,1 Hz; 2H); 7,57 - 7,49 (m, 3H); 7,44 (t; J = 8,8 Hz; 2H); 7,39 (s, 1H); 7,16 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,07 (s, 3H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,85 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 570 (M+H)+.
[0210] EXEMPLO 48
[0211] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3- METILFENIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO [1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621050)
[0212] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-metil-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621050, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,59 (d; J = 2,3 Hz; 1H); 7,58 - 7,50 (m, 3H); 7,48 - 7,40 (m,
3H); 7,16 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 4,38 - 4,30 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,07 (s, 3H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,86 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 658 (M+H)+.
[0213] EXEMPLO 49
[0214] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-2-F LUOROFENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRI DINA-3-FORMAMIDA (DC621051)
[0215] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 3-fluoro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 21 para fornecer o produto DC621051, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,50 (t; J = 9,0 Hz; 1H); 7,63 - 7,56 (m, 3H); 7,53 (d; J = 7,3 Hz; 1H); 7,51 - 7,45 (m, 2H); 7,44 - 7,39 (m, 2H); 7,21 - 7,11 (m, 1H); 4,40 - 4,26 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,95 (m, 2H); 1,87 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 644 (M+H)+.
[0216] EXEMPLO 50
[0217] N-(3-FLUORO-4-((5-FENIL-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN- 4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PI RIDINA-3-FORMAMIDA (DC621052)
[0218] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621052, com rendimento de 80%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H); 10,78 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,89 (dd; J = 12,8; 2,3 Hz; 1H); 7,79 - 7,75 (m, 3H); 7,59 (t; J = 7,5 Hz; 2H); 7,54 - 7,44 (m, 3H); 7,43 - 7,35 (m, 3H); 7,30 - 7,23 (m, 2H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,95 (m, 2H); 1,86 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 561 (M+H)+.
[0219] EXEMPLO 51
[0220] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLI NA-4-IL)OXI)-2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1, 5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621053)
[0221] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 3-fluoro-4-nitrofenol,
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 21 para obter o produto DC621053, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,67 - 7,50 (m, 6H); 7,42 (s, 1H); 7,17 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,55 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz, 2H); 2,01 - 1,95 (m, 2H); 1,88 -1,74 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 592 (M+H)+.
[0222] EXEMPLO 52
[0223] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)Q UINAZOLIN-4-IL)OXI)-2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRA ZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621054)
[0224] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 3-fluoro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 21 para fornecer o produto DC621054, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,48 (t; J = 9,0 Hz; 1H); 7,69 - 7,54 (m, 4H); 7,46 - 7,39 (m, 2H); 7,20 - 7,13 (m, 1H); 4,38 - 4,29 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,53 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,05 - 1,93 (m, 2H); 1,89 - 1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 680 (M+H)+.
[0225] EXEMPLO 53
[0226] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(3-FLUORO-4-((5-FENIL-7H-PI RROLOLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROP IRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621055)
[0227] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621055, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H); 10,55 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,88 (dd; J = 12,8; 2,2 Hz; 1H); 7,82 - 7,74 (m, 3H); 7,68 - 7,53 (m, 3H); 7,45 - 7,35 (m, 3H); 7,28 (d; J = 7,5 Hz; 2H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,0 Hz; 2H); 2,07 - 1,96 (m, 2H); 1,88 - 1,76
(m, 2H). LRMS (EI) m/z: 597 (M+H)+.
[0228] EXEMPLO 54
[0229] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-2-FLUOROF ENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A] PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621056)
[0230] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 3-fluoro-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 21 para obter o produto DC621056, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,50 (t; J = 9,0 Hz; 1H); 7,70 - 7,60 (m, 2H); 7,57 - 7,50 (m, 2H); 7,47 - 7,38 (m, 3H); 7,19 - 7,14 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,52 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,93 (m, 2H); 1,87 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 574 (M+H)+.
[0231] EXEMPLO 55
[0232] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-2-F LUOROFENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOL O[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621057)
[0233] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 3-fluoro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 21 para fornecer o produto DC621057, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,49 (t; J = 9,0 Hz; 1H); 7,69 - 7,61 (m, 2H); 7,59 (s, 1H); 7,58 - 7,50 (m, 1H); 7,47 - 7,39 (m, 3H); 7,20 - 7,13 (m, 1H); 4,38 - 4,26 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,52 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,03 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 662 (M+H)+.
[0234] EXEMPLO 56
[0235] N-(3-FLUORO-4-((5-FENIL-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN- 4-IL)OXI)FENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZO LO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC1058)
[0236] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por
4-cloro-5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, enquanto outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621058, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H); 10,63 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,88 (dd; J = 12,8; 2,3 Hz; 1H); 7,77 (d; J = 6,9 Hz; 3H); 7,70 - 7,58 (m, 2H); 7,53 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 7,46 - 7,34 (m, 4H); 7,27 (t; J = 7,4 Hz; 2H); 3,54 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,02 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 579 (M+H)+.
[0237] EXEMPLO 57
[0238] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-2-FLUOROF ENIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A] PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621059)
[0239] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 3-fluoro-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 21 para obter o produto DC621059, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,50 (t; J = 9,0 Hz; 1H); 7,70 - 7,60 (m, 2H); 7,57 - 7,50 (m, 2H); 7,47 - 7,38 (m, 3H); 7,19 - 7,14 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,53 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,96 (m, 2H); 1,87 -1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 574 (M+H)+.
[0240] EXEMPLO 58
[0241] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-4-F LUOROFENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOL O[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621060)
[0242] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 3-fluoro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 21 para fornecer o produto DC621060, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,50 (t; J = 9,0 Hz; 1H); 7,61 - 7,50 (m, 3H); 7,47 - 7,39 (m, 4H); 7,21 - 7,12 (m, 1H); 4,37 - 4,29 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,20 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,03 - 1,94 (m, 2H); 1,87 -
1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 662 (M+H)+.
[0243] EXEMPLO 59 N-(3-FLUORO-4-((7,8,10,11,13,14-HEXAIDRO-[1,4,7,10] TETRAOXACICLODODECANO[2,3-G]QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO- 1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621061)
[0244] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexaidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecano [2,3-g]quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621061, com rendimento de 80%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10,80 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 7,93 (dd; J = 12,9; 2,4 Hz; 1H); 7,83 (s, 1H); 7,59 (t; J = 7,4 Hz; 2H); 7,54 - 7,44 (m, 4H); 7,41 (t; J = 8,8 Hz; 1H); 7,31 (dd; J = 8,9; 1,5 Hz; 1H); 4,40 - 4,30 (m, 4H); 3,84 - 3,79 (m, 2H); 3,76 - 3,72 (m, 2H); 3,64 (s, 4H); 3,58 (t; J = 5,9 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,02 - 1,94 (m, 2H); 1,86 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 642 (M+H)+.
[0245] EXEMPLO 60
[0246] N-(3-CLORO-4-((7,8,10,11,13,14-HEXAIDRO-[1,4,7,10] tetraoxaciclododecano[2,3-g]quinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2,4,5,6,7-h exaidropirazolo[1,5-a]piridina-3-formamida (DC621062)
[0247] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinoleína foi substituída por 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexaidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecano[2,3-g]quinazo lina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621062, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,12 (d; J = 2,3 Hz; 1H); 7,83 (s, 1H); 7,62 - 7,56 (m, 3H); 7,55 - 7,41 (m, 5H); 4,41 - 4,29 (m, 4H); 3,85 - 3,79 (m, 2H); 3,77 - 3,72 (m, 2H); 3,65 (s, 4H); 3,49 (t; J = 5,9 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,86 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 658 (M+H)+.
[0248] EXEMPLO 61
[0249] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(3-FLUORO-4-((7,8,10,11,13,14- HEXAIDRO-[1,4,7,10]TETRAOXACICLODODECANO[2,3-G]QUINAZOLIN-4-I L)OXI)FENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-FO
RMAMIDA (DC621063)
[0250] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexaidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecano[2,3-g]quinazo lina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621063, com rendimento de 80%. 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,7; 1,9 Hz, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,69 - 7,50 (m, 4H); 7,42 (t; J = 8,7 Hz; 1H); 7,32 (dd; J = 8,7; 1,3 Hz; 1H); 4,42 - 4,26 (m, 4H); 3,84 - 3,78 (m, 2H); 3,77 - 3,70 (m, 2H); 3,64 (s, 4H); 3,47 (t; J = 5,9 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 5,9 Hz; 2H); 2,04 - 1,94 (m, 2H); 1,87 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 678 (M+H)+.
[0251] EXEMPLO 62
[0252] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(3-CLORO-4-((7,8,10,11,13,14- HEXAIDRO-[1,4,7,10]TETRAOXACICLODODECANO[2,3-G]QUINAZOLIN-4-I L)OXI)FENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-FO RMAMIDA (DC621064)
[0253] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexaidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecano[2,3-g]quinazo lina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621064, com 80% de rendimento. 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,12 (d; J = 2,3 Hz; 1H); 7,83 (s, 1H); 7,69 - 7,52 (m, 4H); 7,50 - 7,41 (m, 2H); 4,39 - 4,30 (m, 4H); 3,84 - 3,79 (m, 2H); 3,77 - 3,72 (m, 2H); 3,65 (s, 4H); 3,49 (t; J = 5,9 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,03 - 1,95 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 694 (M+H)+.
[0254] EXEMPLO 63
[0255] N-(3-FLUORO-4-((7,8,10,11,13,14-HEXAIDRO-[1,4,7,10] TETRAOXACICLODODECANO[2,3-G]QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-1-(2-FL UOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC621065)
[0256] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexaidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecano[2,3-g]quinazo lina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621065, com rendimento de 80%. 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H; 8,59 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,9; 2,1 Hz; 1H); 7,83 (s, 1H); 7,73 - 7,61 (m, 2H); 7,57 - 7,51 (m, 2H); 7,43 (dd; J = 18,6; 8,4 Hz; 2H); 7,31 (d; J = 8,6 Hz; 1H); 4,41 - 4,29 (m, 4H); 3,85 - 3,79 (m, 2H); 3,77 - 3,72 (m, 2H); 3,65 (s, 4H); 3,47 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,04 - 1,92 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 660 (M+H)+.
[0257] EXEMPLO 64
[0258] N-(3-CLORO-4-((7,8,10,11,13,14-HEXAIDRO-[1,4,7,10] TETRAOXACICLODODECANO[2,3-G]QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-1-(2-FL UOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC621066)
[0259] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexaidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecano[2,3-g]quinazo lina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621066, com 80% de rendimento. 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,12 (d; J = 2,3 Hz; 1H); 7,83 (s, 1H); 7,70 - 7,59 (m, 2H); 7,57 - 7,50 (m, 2H); 7,49 - 7,41 (m, 3H); 4,40 - 4,29 (m, 4H); 3,86 - 3,79 (m, 2H); 3,78 - 3,71 (m, 2H); 3,65 (s, 4H); 3,48 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,03 - 1,94 (m, 2H); 1,87 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 676 (M+H)+.
[0260] EXEMPLO 65
[0261] N-(3-FLUORO-4-((7,8,10,11,13,14-HEXAIDRO-[1,4,7,10] TETRAOXACICLODODECANO[2,3-G]QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-1-(4-FL UOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC621067)
[0262] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexaidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecano[2,3-g]quinazo lina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621067, com rendimento de 80%.
HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 7,92 (dd; J = 12,9; 2,4 Hz; 1H); 7,83 (s, 1H); 7,58 - 7,52 (m, 3H); 7,48 - 7,37 (m, 3H); 7,33 - 7,28 (m, 1H); 4,39 - 4,31 (m, 4H); 3,84 - 3,79 (m, 2H); 3,77 - 3,72 (m, 2H); 3,64 (s, 4H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,01 - 1,94 (m, 2H); 1,87 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 660 (M+H)+.
[0263] EXEMPLO 66
[0264] N-(3-CLORO-4-((7,8,10,11,13,14-HEXAIDRO-[1,4,7,10] TETRAOXACICLODODECANO[2,3-G]QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-1-(4-FL UOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC621068)
[0265] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexaidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecano[2,3-g]quinazo lina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621068, com 80% de rendimento. 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,12 (d; J = 2,2 Hz; 1H); 7,83 (s, 1H); 7,58 - 7,51 (m, 3H); 7,49 - 7,41 (m, 4H); 4,38 - 4,30 (m, 4H); 3,85 - 3,78 (m, 2H); 3,77 - 3,71 (m, 2H); 3,65 (s, 4H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,01 - 1,94 (m, 2H); 1,86 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 676 (M+H)+.
[0266] EXEMPLO 67
[0267] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-CLOROFE NIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC621069)
[0268] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621069, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,12 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 7,62 - 7,56 (m, 3H); 7,54 - 7,50 (m, 1H); 7,49 - 7,41 (m, 5H); 4,00 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,02 - 1,96 (m, 2H); 1,87 - 1,79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 572 (M+H)+.
[0269] EXEMPLO 68
[0270] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-C LOROFENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRID INA-3-FORMAMIDA (DC621070)
[0271] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621070, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,72 (d; J = 2,9 Hz; 1H); 7,60 - 7,46 (m, 3H); 7,41 - 7,31 (m, 3H); 7,29 - 7,23 (m, 1H); 7,03 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 4,43 - 4,29 (m, 4H); 3,84 - 3,67 (m, 4H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,06 - 1,96 (m, 2H); 1,88 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 660 (M+H)+.
[0272] EXEMPLO 69
[0273] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-TRIFLUOR OMETILFENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIR IDINA-3-FORMAMIDA (DC621071)
[0274] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-trifluorometil-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621071, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,85 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,56 - 7,46 (m, 3H); 7,41 - 7,28 (m, 4H); 6,80 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,06 - 1,95 (m, 2H); 1,88 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 606 (M+H)+.
[0275] EXEMPLO 70
[0276] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-T RIFLUOROMETILFENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[ 1,5-A] PIRIDINA- 3-FORMAMIDA (DC621072)
[0277] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-trifluorometil-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621072, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 7,86 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,77 (s, 1H); 7,64 - 7,46 (m, 2H); 7,44 - 7,27 (m, 5H); 6,81 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 4,37 - 4,26 (m, 4H); 3,80 - 3,75 (m, 4H); 3,59 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,22 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,07 - 1,93 (m, 2H); 1,88 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 694 (M+H)+.
[0278] EXEMPLO 71
[0279] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)NAFTALENO- 1-IL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-F ORMAMIDA (DC621073)
[0280] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 4-nitro-1-naftol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 21 para fornecer o produto DC621073, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,24 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,97 (dd; J = 14,8; 3,1 Hz; 1H); 7,80 (s, 1H); 7,69 - 7,46 (m, 3H); 7,44 - 7,28 (m, 5H); 6,81 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 6,05 (d; J = 14,8 Hz; 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,23 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,03 - 1,95 (m, 2H); 1,87 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 588 (M+H)+.
[0281] EXEMPLO 72
[0282] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-T RIFLUOROMETILFENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[ 1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621074)
[0283] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 4-nitro-1-naftol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 21 para fornecer o produto DC621074, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,25 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 8,10 (s, 1H); 7,98 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,68 - 7,47 (m, 3H); 7,44 - 7,30 (m, 5H); 6,82 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 6,06 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 4,38 - 4,27 (m, 4H); 3,78 - 3,71 (m, 4H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,04 - 1,95 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 676 (M+H)+.
[0284] EXEMPLO 73
[0285] N-(5-(6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)PIRIDINA-2-IL
)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORM AMIDA(DC621075)
[0286] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 5-hidroxi-2-nitropiridina, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621075, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H); 8,82 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 8,42 (s, 1H); 8,12 (d; J = 2,9 Hz; 1H); 7,66 (s, 1H); 7,58 - 7,41 (m, 2H); 7,35 - 7,29 (m, 4H); 7,28 - 7,23 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,59 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,04 - 1,94 (m, 2H); 1,88 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 539 (M+H)+.
[0287] EXEMPLO 74
[0288] N-(5-(6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL) PIRIDINA-2-IL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRI DINA-3-FORMAMIDA (DC621076)
[0289] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 5-hidroxi-2-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621076, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H); 8,84 (d; J = 14,8 Hz; 1H); 8,44 (s, 1H); 8,14 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 8,02 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,55 - 7,46 (m, 2H); 7,40 - 7,24 (m, 4H); 4,39 - 4,25 (m, 4H); 3,78 - 3,71 (m, 4H); 3,59 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,88 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 627 (M+H)+.
[0290] EXEMPLO 75
[0291] (R)-N-(3-FLUORO-4-((6-METOXI-7-((TETRAIDROFURAN-3- IL)OXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDR OPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621077)
[0292] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por (R)-4-cloro-6-metoxi-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621077, com rendimento de 80%. 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,65 -
7,42 (m, 3H); 7,39 - 7,28 (m, 4H); 7,13 (dd; J = 15,0; 3,0 Hz; 1H); 6,84 (dd; J = 14,9; 10,0 Hz; 1H); 5,03 - 4,95 (m, 1H); 4,23 - 4,13 (m, 1H); 4,07 - 4,01 (m, 1H); 3,91(s, 3H) 3,87 - 3,80 (m, 1H); 3,78 - 3,73 (m, 1H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,44 - 2,31 (m, 1H); 2,19 - 2,10 (m, 1H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,88 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 612 (M+H)+.
[0293] EXEMPLO 76
[0294] (S)-N-(3-FLUORO-4-((6-METOXI-7-((TETRAIDROFURAN-3- IL)OXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDR OPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621078)
[0295] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por (S)-4-cloro-6-metoxi-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621078, com rendimento de 80%. 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,66 - 7,41 (m, 3H); 7,37 - 7,27 (m, 4H); 7,15 (dd; J = 15,0; 3,0 Hz; 1H); 6,86 (dd; J = 14,9; 10,0 Hz; 1H); 5,05 - 4,97 (m, 1H); 4,21 - 4,12 (m, 1H); 4,06 - 4,02 (m, 1H); 3,93(s, 3H) 3,86 - 3,80 (m, 1H); 3,77 - 3,72 (m, 1H); 3,59 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,23 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,45 - 2,30 (m, 1H); 2,18 - 2,11 (m, 1H); 2,04 - 1,93 (m, 2H); 1,85 - 1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 612 (M+H)+.
[0296] EXEMPLO 77
[0297] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLI NA-4-IL)OXI)-3-CLOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5- A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621079)
[0298] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621079, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,12 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 7,68 - 7,53 (m, 4H); 7,50 - 7,45 (m, 1H); 7,44 - 7,39 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,55 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,04 - 1,94 (m, 2H); 1,89 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 608 (M+H)+.
[0299] EXEMPLO 78
[0300] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)Q
UINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-CLOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZ OLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621080)
[0301] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621080, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,72 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,51 (s, 1H); 7,26 (dd; J = 15,0; 2,9 Hz; 1H); 7,18 - 7,07 (m, 1H); 7,05 - 6,92 (m, 2H); 6,64 - 6,54 (m, 1H); 4,39 - 4,32 (m, 4H); 3,82 -3,74 (m, 4H); 3,55 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,24 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,06 - 1,97 (m, 2H); 1,85 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 696 (M+H)+.
[0302] EXEMPLO 79
[0303] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLI NA-4-IL)OXI)-3-TRIFLUOROMETILFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIR AZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621081)
[0304] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-trifluorometil-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621081, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 7,86 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,76 (s, 1H); 7,38 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,35 (s, 1H); 7,16 - 7,07 (m, 1H); 7,03 - 6,95 (m, 1H); 6,81 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 6,67 - 6,52 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,23 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,06 - 1,95 (m, 2H); 1,88 - 1,73 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 642 (M+H)+.
[0305] EXEMPLO 80
[0306] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)Q UINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-TRIFLUOROMETILFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAI DROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621082)
[0307] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-trifluorometil-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por
4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621082, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10;57 (s, 1H); 8;46 (s, 1H); 7;86 (d; J = 3;1 Hz; 1H); 7;76 (s, 1H); 7;38 (dd; J = 14;9; 3;0 Hz; 1H); 7;35 (s, 1H); 7;16 - 7;07 (m, 1H); 7;03 - 6;95 (m, 1H); 6;81 (d; J = 15;0 Hz; 1H); 6;67 - 6;52 (m, 1H); 3;99 (s, 3H); 3;98 (s, 3H); 3;58 (t; J = 5;8 Hz; 2H); 3;23 (t; J = 6;2 Hz; 2H); 2;06 - 1;95 (m, 2H); 1;88 - 1;73 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 730 (M+H)+.
[0308] EXEMPLO 81
[0309] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLI NA-4-IL)OXI)NAFTALENO-1-IL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1, 5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621083)
[0310] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 4-nitro-1-naftol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 21 para obter o produto DC621083, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,24 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,97 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,82 (s, 1H); 7,67 - 7,55 (m, 2H); 7,43 - 7,32 (m, 1H); 7,17 - 7,08 (m, 1H); 7,02 - 6,93 (m, 1H); 6,81 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 6,63 - 6,52 (m, 1H); 6,05 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 4,00 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,94 (m, 2H); 1,89 -1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 624 (M+H)+.
[0311] EXEMPLO 82
[0312] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)Q UINAZOLIN-4-IL)OXI)NAFTALENO-1-IL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRA ZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621084)
[0313] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 4-nitro-1-naftol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 21 para fornecer o produto DC621084, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,25 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 8,10 (s, 1H); 7,98 (dd; J = 14,9;
3,1 Hz; 1H); 7,67 - 7,58 (m, 1H); 7,48 - 7,31 (m, 2H); 7,18 - 7,08 (m, 1H); 7,03 - 6,94 (m, 1H); 6,82 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 6,64 - 6,53 (m, 1H); 6,06 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 4,38 -4,30 (m, 4H); 3,80 - 3,72 (m, 4H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,23 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,95 (m, 2H); 1,85 - 1,71 (m, 2H).LRMS (EI) m/z: 712 (M+H)+.
[0314] EXEMPLO 83
[0315] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(5-6,7-DIMETOXIQUINAZOLIN A-4-IL)OXI)PIRIDINA-2-IL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PI RIDINA-3-FORMAMIDA (DC621085)
[0316] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 5-hidroxi-2-nitropiridina, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621085, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H); 8,85 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 8,45 (s, 1H); 8,15 (d; J = 2,9 Hz; 1H); 7,68 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,28 (dd; J = 15,0; 3,1 Hz; 1H); 7,16 - 7,07 (m, 1H); 7,02 - 6,93 (m, 1H); 6,63 - 6,52 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,94 (m, 2H); 1,87 -1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 575 (M+H)+.
[0317] EXEMPLO 84
[0318] 1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(5-(6,7-BIS(2-METOXIETOXI)Q UINAZOLIN-4-IL)PIRIDINA-2-IL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1, 5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621086)
[0319] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 5-hidroxi-2-nitropiridina, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621086, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H); 8,86 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 8,46 (s, 1H); 8,16 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 8,02 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,29 (dd; J = 15,0; 3,1 Hz; 1H); 7,18 - 7,08 (m, 1H); 7,03 - 6,92 (m, 1H); 6,64 - 6,54 (m, 1H); 4,37 - 4,29 (m, 4H); 3,78 - 3,72 (m, 4H); 3,55 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,23 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,02 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,75
(m, 2H). LRMS (EI) m/z: 663 (M+H)+.
[0320] EXEMPLO 85
[0321] (R)-1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(3-FLUORO-4-((6-METOXI- 7-((TETRAIDROFURAN-3-IL)OXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO-1,2,4 ,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621087)
[0322] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por (R)-4-cloro-6-metoxi-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621087, com rendimento de 80%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,57 (dd; J = 15,9; 2,9 Hz; 1H); 7,18 - 7,06 (m, 2H); 7,02 - 6,93 (m, 1H); 6,85 (dd; J = 15,0; 10,1 Hz; 1H); 6,64 - 6,53 (m, 1H); 5,04 - 4,96 (m, 1H); 4,22 - 4,13 (m, 1H); 4,07 - 4,02 (m, 1H); 3,93(s, 3H) 3,86 - 3,80 (m, 1H); 3,79 - 3,73 (m, 1H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,42 - 2,31 (m, 1H); 2,18 - 2,10 (m, 1H); 2,02 - 1,94 (m, 2H); 1,88 - 1,79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 648 (M+H)+.
[0323] EXEMPLO 86
[0324] (S)-1-(2,5-DIFLUOROFENIL)-N-(3-FLUORO-4-((6-METOXI- 7-((TETRAIDROFURAN-3-IL)OXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO-1,2,4 ,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621088)
[0325] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por (S)-4-cloro-6-metoxi-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2,5-difluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621088, com rendimento de 80%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,59 (dd; J = 15,9; 2,9 Hz; 1H); 7,17 - 7,07 (m, 2H); 7,01 - 6,93 (m, 1H); 6,86 (dd; J = 15,0; 10,1 Hz; 1H); 6,62 - 6,53 (m, 1H); 5,03 - 4,96 (m, 1H); 4,21 - 4,13 (m, 1H); 4,08 - 4,02 (m, 1H); 3,95(s, 3H) 3,87 - 3,80 (m, 1H); 3,79 - 3,71 (m, 1H); 3,54 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,23 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,42 - 2,33 (m, 1H); 2,18 - 2,11 (m, 1H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,89 - 1,79 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 648 (M+H)+.
[0326] EXEMPLO 87
[0327] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-CLROFENI L)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRI
DINA-3-FORMAMIDA (DC621089)
[0328] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621089, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,12 (d; J = 2,3 Hz; 1H); 7,70 - 7,60 (m, 2H); 7,58 - 7,50 (m, 2H); 7,49 - 7,40 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 590 (M+H)+.
[0329] EXEMPLO 88
[0330] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-C LOROFENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO [1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621090)
[0331] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621090, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,70 (d; J = 2,9 Hz; 1H); 7,41 (s, 1H); 7,24 (dd; J = 15,0; 2,9 Hz; 1H); 7,06 - 6,93 (m, 3H); 6,92 - 6,82 (m, 1H); 6,70 - 6,55 (m, 1H); 4,41 - 4,27 (m, 4H); 3,79 - 3,71 (m, 4H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,01 - 1,92 (m, 2H); 1,86 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 678 (M+H)+.
[0332] EXEMPLO 89
[0333] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-TRIFLUOR OMETILFENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOL O[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621091)
[0334] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-trifluorometil-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2-difluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto
DC621091, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,04 - 7,73 (m, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,37 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,10 - 6,95 (m, 2H); 6,93 - 6,83 (m, 1H); 6,80 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 6,68 - 6,56 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,50 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,84 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 624 (M+H)+.
[0335] EXEMPLO 90
[0336] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-T RIFLUOROMETILFENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDR OPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621092)
[0337] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-trifluorometil-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621092, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,85 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,40 (s, 1H); 7,37 (dd; J = 15,0; 3,1 Hz; 1H); 7,06 - 6,95 (m, 2H); 6,92 - 6,83 (m, 1H); 6,80 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 6,67 - 6,56 (m, 1H); 4,40 - 4,28 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,23 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,94 (m, 2H); 1,83 - 1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 712 (M+H)+.
[0338] EXEMPLO 91
[0339] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)NAFTALENO -1-IL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]P IRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621093)
[0340] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 4-nitro-1-naftol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 21 para obter o produto DC621093, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,24 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,97 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,89 (s, 1H); 7,68 - 7,53 (m, 2H); 7,42 - 7,34 (m, 1H); 7,08 - 6,94 (m, 2H); 6,92 - 6,84 (m, 1H); 6,81 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 6,65 - 6,56 (m, 1H); 6,05 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 3,98 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,54 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,23 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,95 (m, 2H); 1,84 -
1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 606 (M+H)+.
[0341] EXEMPLO 92
[0342] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)NA FTALENO-1-IL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZO LO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621094)
[0343] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 4-nitro-1-naftol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 21 para fornecer o produto DC621094, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,24 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 8,07 (s, 1H); 7,97 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,66 - 7,58 (m, 1H); 7,47 - 7,29 (m, 2H); 7,06 - 6,95 (m, 2H); 6,92 - 6,83 (m, 1H); 6,81 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 6,70 - 6,56 (m, 1H); 6,05 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 4,39 - 4,27 (m, 4H); 3,81 - 3,72 (m, 4H); 3,53 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,24 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,02 - 1,93 (m, 2H); 1,85 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 694 (M+H)+.
[0344] EXEMPLO 93
[0345] N-(5-6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)PIRIDINA-2-IL) -1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDI NA-3-FORMAMIDA (DC621095)
[0346] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 5-hidroxi-2-nitropiridina, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621095, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H); 8,85 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 8,45 (s, 1H); 8,15 (d; J = 2,9 Hz; 1H); 7,83 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,28 (dd; J = 15,0; 2,9 Hz; 1H); 7,07 - 6,94 (m, 2H); 6,91 - 6,85 (m, 1H); 6,67 - 6,56 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,54 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,24 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,93 (m, 2H); 1,85 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 557 (M+H)+.
[0347] EXEMPLO 94
[0348] N-(5-(6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)PIRIDIN
A-2-IL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A ]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621096)
[0349] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 5-hidroxi-2-nitropiridina, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621096, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H); 8,86 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 8,46 (s, 1H); 8,16 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,85 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,29 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,15 - 6,95 (m, 2H); 6,94 - 6,79 (m, 1H); 6,67 - 6,56 (m, 1H); 4,36 - 4,26 (m, 4H); 3,79 - 3,74 (m, 4H); 3,55 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,23 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,02 - 1,93 (m, 2H); 1,86 - 1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 645 (M+H)+.
[0350] EXEMPLO 95
[0351] (R)-N-(3-FLUORO-4-((6-METOXI-7-((TETRAIDROFURAN-3- IL)OXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6, 7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDAMIDA-3-FORMAMIDA (DC621097)
[0352] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por (R)-4-cloro-6-metoxi-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621097, com rendimento de 80%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,58 (dd; J = 16,0; 3,0 Hz; 1H); 7,42 (s, 1H); 7,15 (dd; J = 15,0; 3,0 Hz; 1H); 7,09 - 6,95 (m, 2H); 6,93 - 6,81 (m, 2H); 6,67 - 6,57 (m, 1H); 5,05 - 4,96 (m, 1H); 4,21 - 4,13 (m, 1H); 4,06 - 4,02 (m, 1H); 3,94(s, 3H); 3,85 - 3,80 (m, 1H); 3,78 - 3,73 (m, 1H); 3,54 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,44 - 2,31 (m, 1H); 2,18 - 2,11 (m, 1H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,88 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 630 (M+H)+.
[0353] EXEMPLO 96
[0354] (S)-N-(3-FLUORO-4-((6-METOXI-7-((TETRAIDROFURAN-3- IL)OXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-1-(2-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6, 7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621098)
[0355] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por (S)-4-cloro-6-metoxi-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 2-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC6210898, com rendimento de 80%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,56 (dd; J = 16,0; 3,0 Hz; 1H); 7,44 (s, 1H); 7,13 (dd; J = 15,0; 3,0 Hz; 1H); 7,09 - 6,97 (m, 2H); 6,93 - 6,84 (m, 2H); 6,67 - 6,59 (m, 1H); 5,07 - 4,96 (m, 1H); 4,23 - 4,13 (m, 1H); 4,06 - 4,01 (m, 1H); 3,96(s, 3H); 3,86 - 3,80 (m, 1H); 3,78 - 3,71 (m, 1H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,42 - 2,31 (m, 1H); 2,18 - 2,11 (m, 1H); 2,04 - 1,95 (m, 2H); 1,89 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 630 (M+H)+.
[0356] EXEMPLO 97 N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-CLOROFENIL)-1-(4-FLUOR OFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORM AMIDA (DC621099)
[0357] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621099, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,12 (d; J = 2,3 Hz; 1H); 7,58 - 7,53 (m, 3H); 7,49 - 7,40 (m, 5H); 4,00 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,02 - 1,94 (m, 2H); 1,85 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 590 (M+H)+.
[0358] EXEMPLO 98
[0359] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-C LOROFENIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2, 4,5, 6,7-HEXAIDROPIRAZOLO [1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC1100)
[0360] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-cloro-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621100, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,72 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,41 (s, 1H); 7,26 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,07 - 6,95 (m, 3H); 6,88 (dd; J = 15,0; 10,0 Hz; 2H); 4,42 - 4,27 (m, 4H);
3,79 - 3,72 (m, 4H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,92 (m, 2H); 1,87 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 678 (M+H)+.
[0361] EXEMPLO 99
[0362] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)-3-TRIFLUOR OMETILFENIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOL O[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621101)
[0363] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-trifluorometil-4-nitrofenol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621101, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,86 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,66 (s, 1H); 7,38 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,05 - 6,95 (m, 2H); 6,94 - 6,75 (m, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,53 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,20 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,01 - 1,95 (m, 2H); 1,85 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 624 (M+H)+.
[0364] EXEMPLO 100
[0365] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)-3-T RIFLUOROMETILFENIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDR OPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621102)
[0366] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 2-trifluorometil-4-nitrofenol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621102, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,86 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,45 - 7,32 (m, 2H); 7,15 - 6,95 (m, 2H); 6,94 - 6,70 (m, 3H); 4,40 - 4,29 (m, 4H); 3,79 - 3,72 (m, 4H); 3,58 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,24 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,03 - 1,94 (m, 2H); 1,84 - 1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 712 (M+H)+.
[0367] EXEMPLO 101
[0368] N-(4-((6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)NAFTALENO- 1-IL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PI
RIDINA-3-FORMAMIDA (DC621103)
[0369] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 4-nitro-1-naftol, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 21 para obter o produto DC621103, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,23 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,96 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 - 7,48 (m, 2H); 7,42 - 7,33 (m, 1H); 7,04 - 6,95 (m, 2H); 6,89 - 6,78 (m, 3H); 6,04 (d; J = 14,8 Hz; 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,95 (m, 2H); 1,86 - 1,75 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 606 (M+H)+.
[0370] EXEMPLO 102
[0371] N-(4-((6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)NA FTALENO-1-IL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZO LO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621104)
[0372] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 4-nitro-1-naftol, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro -6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 21 para fornecer o produto DC621104, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,25 (dd; J = 14,9; 3,0 Hz; 1H); 8,06 (s, 1H); 7,98 (dd; J = 14,8; 3,1 Hz; 1H); 7,62 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,49 - 7,26 (m, 2H); 7,09 - 6,95 (m, 2H); 6,94 - 6,74 (m, 3H); 6,06 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 4,38 - 4,27 (m, 4H); 3,83 - 3,72 (m, 4H); 3,51 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,22 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,02 - 1,94 (m, 2H); 1,87 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z 694 (M+H)+.
[0373] EXEMPLO 103
[0374] N-(5-6,7-DIMETOXIQUINAZOLINA-4-IL)OXI)PIRIDINA-2-IL) -1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDI NA-3-FORMAMIDA (DC621105)
[0375] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 5-hidroxi-2-nitropiridina, 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, enquanto as matérias-primas, reagentes e métodos de preparação restantes foram os mesmos do Exemplo 1 para obter o produto DC621105, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H); 8,86 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 8,46 (s, 1H); 8,16 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,85 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,29 (dd; J = 15,0; 3,1 Hz; 1H); 7,12 - 6,95 (m, 2H); 6,94 - 6,81 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,23 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,02 - 1,94 (m, 2H); 1,85 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 557 (M+H)+.
[0376] EXEMPLO 104
[0377] N-(5-(6,7-BIS(2-METOXIETOXI)QUINAZOLIN-4-IL)PIRIDIN A-2-IL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6,7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A ]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621106)
[0378] 2-Fluoro-4-nitrofenol foi substituído por 5-hidroxi-2-nitropiridina, e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621106, com 80% de rendimento. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H); 8,85 (d; J = 15,0 Hz; 1H); 8,45 (s, 1H); 8,15 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,28 (dd; J = 15,0; 2,9 Hz; 1H); 7,11 - 6,94 (m, 2H); 6,92 - 6,82 (m, 2H); 4,36 - 4,25 (m, 4H); 3,79 - 3,73 (m, 4H); 3,57 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,36 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,21 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,02 - 1,94 (m, 2H); 1,86 - 1,77 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 645 (M+H)+.
[0379] EXEMPLO 105
[0380] (R)-N-(3-FLUORO-4-((6-METOXI-7-((TETRAIDROFURAN-3- IL)OXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6, 7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDAMIDA-3-FORMAMIDA (DC621107)
[0381] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por (R)-4-cloro-6-metoxi-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621107, com rendimento de 80%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,76 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 7,57 (dd; J = 15,9; 2,9 Hz; 1H); 7,14 (dd; J = 15,0; 3,1 Hz; 1H); 7,07 - 6,93 (m, 2H); 6,91 - 6,77 (m, 3H); 5,05 - 4,97 (m, 1H); 4,22 - 4,13 (m, 1H); 4,06 - 4,01 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,86 - 3,80 (m, 1H); 3,78 - 3,72 (m, 1H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,22 (t; J = 6,2 Hz; 2H);
2,44 - 2,33 (m, 1H); 2,19 - 2,11 (m, 1H); 2,02 - 1,96 (m, 2H); 1,88 - 1,76 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 630 (M+H)+.
[0382] EXEMPLO 106
[0383] (S)-N-(3-FLUORO-4-((6-METOXI-7-((TETRAIDROFURAN-3- IL)OXI)QUINAZOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-2-OXO-1,2,4,5,6, 7-HEXAIDROPIRAZOLO[1,5-A]PIRIDAMIDA-3-FORMAMIDA (DC621108)
[0384] 4-Cloro-6,7-dimetoxiquinolina foi substituída por (S)-4-cloro-6-metoxi-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolina, fenil-hidrazina foi substituída por 4-fluorofenil-hidrazina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621108, com rendimento de 80%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,75 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 7,56 (dd; J = 15,9; 2,9 Hz; 1H); 7,15 (dd; J = 15,0; 3,1 Hz; 1H); 7,05 - 6,93 (m, 2H); 6,92 - 6,78 (m, 3H); 5,06 - 4,97 (m, 1H); 4,21 - 4,13 (m, 1H); 4,07 - 4,01 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,87 - 3,80 (m, 1H); 3,78 - 3,73 (m, 1H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,42 - 2,33 (m, 1H); 2,18 - 2,11 (m, 1H); 2,03 - 1,96 (m, 2H); 1,88 - 1,78 (m, 2H). LRMS (EI) m/z: 630 (M+H)+.
[0385] EXEMPLO COMPARATIVO 1
[0386] N-(4-((4,6-DIMETOXI-1,3,5-TRIAZINA-2-IL)OXI)FENIL)-2-O XO-1-FENIL-1,2,4,5,6,7-HEXAIDRO[1,5-A]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621003)
O N H N N O O N N
O N O DC621003
[0387] Síntese do intermediário principal 2,4-dimetoxi-6-(4-nitrofenoxi)-1,3,5-triazina
NO2
O N N O N O
[0388] Adicionou-se 5 g de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina, 4,4 g de p-nitrofenol, 18,6 g de Cs2CO3 e 75 mL de DMF a um balão em forma de berinjela de 100 mL, e depois agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi monitorada por cromatografia em camada fina (TLC). Após o término da reação, uma grande quantidade de água foi adicionada à solução da reação para precipitar um sólido amarelo, filtrada por sucção para obter 7 g de matéria sólida. LRMS (EI) m/z: 279 (M+H)+. (Usado diretamente na etapa seguinte sem purificação).
[0389] As etapas restantes são as mesmas do Exemplo 1 para fornecer o produto DC621003, com 82% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H); 7,69 - 7,62 (m, 2H); 7,62 - 7,55 (m, 2H); 7,53 - 7,43 (m, 3H); 7,21 - 7,13 (m, 2H); 3,90 (s, 6H); 3,56 (t; J = 5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,3 Hz; 2H); 2,01 - 1,95 (m, 2H); 1,87 - 1,74 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 173,7; 173,3; 163,1; 161,5; 153,9; 147,1; 137,1; 133,1; 129,8; 129,3; 127,7; 122,4; 120,1; 96,5; 55,7; 46,8; 23,8; 22,2; 19,0. LRMS (EI) m/z 489 (M+H)+.
[0390] EXEMPLO COMPARATIVO 2
[0391] N-(4-((2-METILPIRIDIDINA-4-IL)OXI)FENIL)-2-OXO-1-FENI L-1,2,4,5,6,7-HEXAIDRO[1,5-Α]PIRIDINA-3-FORMAMIDA (DC621005)
O H N N N O O N
N DC621005
[0392] 2-Cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina foi substituída por 4-cloro-2-metilpirididina, e outras matérias-primas, reagentes e métodos de preparação foram os mesmos do Exemplo 107 para fornecer o produto DC621005, com rendimento de 83%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s; 1H); 8,53 (d; J = 5,8 Hz; 1H); 7,67 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 7,58 (t; J = 7,5 Hz; 2H); 7,54 - 7,44 (m, 3H); 7,16 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 6,84 (d; J = 5,8 Hz; 1H); 3,56 (t; J =
5,8 Hz; 2H); 3,21 (t; J = 6,2 Hz; 2H); 2,44 (s, 3H); 2,04 - 1,92 (m, 2H); 1,87 - 1,73 (m, 2H). 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 169,4; 168,1; 163,1; 161,5; 159,5; 153,9; 147,6; 136,8; 133,1; 129,8; 129,3; 127,7; 122,5; 120,6; 105,4; 96,5; 46,8; 25,9; 23,9; 22,2; 19,1. LRMS (EI) m/z 442 (M+H)+.
[0393] EXEMPLO DE TESTE DE ATIVIDADE FARMACOLÓGICA
[0394] EXEMPLO EXPERIMENTAL 1: RASTREIO DA INFLUÊNCIA
DOS COMPOSTOS SOBRE A ATIVIDADE ENZIMÁTICA DO RECEPTOR TIROSINA QUINASE AXL
[0395] MÉTODO DE DETECÇÃO: ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA)
[0396] RECEPTOR TIROSINA QUINASE TESTADO: AXL
[0397] BATELADA DE TESTE: 2 bateladas
[0398] REAGENTES, CONSUMÍVEIS E EQUIPAMENTOS: a quinase usada no experimento foi expressa e purificada pelo nosso laboratório, usando-se o sistema de expressão de bacilovírus de inseto para expressar e purificar o domínio da proteína quinase recombinante; o segmento peptídico ácido poliglutâmico-tirosina [Poly(Glu, Tyr)4:1] e o vanadato de sódio foram adquiridos da Sigma; o anticorpo monoclonal antifosforilado PY99 foi adquirido da Santa Cruz; o anticorpo secundário de cabra anti-camundongo marcado com peroxidase de rábano silvestre foi adquirido da Calbiochem; ATP e OPD foram adquiridos da Xangai Shenggong; outros outros reagentes usados foram adquiridos da Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd. A microplaca da reação (# 2592) foi adquirida da Corning. O leitor de microplacas de comprimento de onda total para leitura do experimento foi um produto da Molecular Device, modelo: SpectraMax 190; a água do experimento foi água destilada produzida por Sinopharm Group.
[0399] PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS: os compostos foram centrifugados a 12.000 g por 5 min, e o DMSO foi adicionado para preparar uma solução estoque a 10-2 M, uniformemente vortexada e sonicada por 10 minutos para uso, e estocada a -40°C. Durante o teste, o composto foi diluído a partir da solução estoque até 100 vezes a concentração testada com DMSO (a concentração de DMSO no sistema foi de 1%).
[0400] MÉTODO EXPERIMENTAL
[0401] 1. O substrato de reação enzimática Poly(Glu,Tyr)4:1 foi diluído com PBS sem íons de potássio (tampão de fosfato de sódio a 10 mM, NaCl a 150 mM, pH 7,2 a 7,4) em 20 μg/mL, 125 μL/poço para revestir a placa enzimática, e reagido a menos de 37°C por 12 a 16 horas. Eliminar o líquido do poço. A placa foi lavada e enxaguada três vezes com T-PBS (Tween-20 a 0,1% em PBS livre de potássio, 200µL/poço) por 5 minutos cada vez. A placa enzimática foi seca em secador a 37 °C por 1 a 2 horas.
[0402] Adicionou-se 2,49 µL de solução de ATP diluída com tampão de reação (HEPES a 50 mM pH 7,4; MgCl2 a 50 mM, MnCl2 a 0,5 mM, Na3VO4 a 0,2 mM, DTT a 1 mM) a cada poço, e 1 μl do composto testado foi adicionado a cada poço, então 50 μL da proteína recombinante de domínio de quinase AXL diluída no tampão de reação foram adicionados para iniciar a reação. Dois poços de controle sem ATP foram adicionados em cada experimento. (100 rpm) Reação em agitador a 37 °C durante 1 hora. Descartar o líquido do poço, e a placa foi lavada com T-PBS três vezes.
[0403] 3. A diluição do anticorpo PY99 (anticorpo 1:500 diluído com 5 mg/mL de BSA em T-PBS), 100 µL/poço, e reagiu em agitador a 37°C durante 0,5 hora. Descartar o líquido do poço, e a placa foi lavada com T-PBS três vezes.
[0404] 4. A segunda diluição do anticorpo anticamundongo de cabra marcado com peroxidase de rábano silvestre (anticorpo diluído a 1:2000 com BSA a 5 mg/ml em T-PBS), 100 µL/poço, e reagida em um agitador a 37°C durante 0,5 hora. Descartar o líquido do poço, e a placa foi lavada com T-PBS três vezes.
[0405] 5. Adicionou-se 2 mg/ml de solução de coloração OPD (diluída com tampão de ácido cítrico-citrato de sódio a 0,1 M contendo 0,03% H2O2 (pH 5,4)), 100 μL/poço, e reagidos no escuro durante 1 a 10 minutos a 25 °C.
[0406] 6. A reação foi arrefecida com 50 µL/poço de H2SO4 a 2 M e lida a 490 nm usando um leitor de microplaca ajustável VERSAmax.
[0407] 7. Análise dos resultados
OD do composto - OD do poço de controle (sem ATP) Taxa de inibição (%) OD do controle negativo - OD do poço de controle (sem ATP)
[0408] Os valores de IC50 foram obtidos por meio de análise de regressão de quatro parâmetros, usando-se o software fornecido com o leitor de microplacas.
[0409] TABELA 1. TAXA DE INIBIÇÃO DO COMPOSTO SOBRE A ATIVIDADE ENZIMÁTICA DO RECEPTOR TIROSINA QUINASE AXL (%) Atividade de AXL Composto 1000 (nM) 100 (nM) 10 (nM) 1 (nM) Taxa de inibição (%) IC50 (nM) DC621001 / 100 80,0 32,2 2,5 ± 0,3 DC621004 100 95,2 35,2 / / DC621011 / 100 66,6 17,0 8,1 ± 0,2 DC621022 / 100 66,5 13,5 9,1 ± 0,2 DC621023 / 100 80,2 37,5 5,5 ± 1,6 DC621024 / 100 72,5 29,9 8,7 ± 1,0 DC621034 / 89,4 70,1 14,2 9,4 ± 3,2 DC621043 100 98,5 49,1 / 7,8 ± 1,1 DC621044 / 80,7 61,2 20,7 7,6 ± 0,3 DC621051 / 100 54,2 8,2 / DC621053 / 89,8 60,0 28,0 / DC621054 / 95,9 58,2 12,2 / DC621056 / 98,8 69,4 24,0 / DC621057 / 91,9 55,1 16,0 / DC621059 / 94,4 61,6 32,5 / DC621060 / 84,2 54,4 21,5 / DC621061 / 91,8 66,7 22,9 / DC621062 / 70,6 43,0 6,3 / DC621063 / 91,8 60,5 11,5 / DC621064 / 83,4 47,4 30,8 / DC621065 / 95,0 45,8 29,6 / DC621067 / 89,0 54,5 8,6 / DC621068 / 85,8 55,1 16,5 / DC621069 / 96,0 71,2 9,7 / DC621070 / 91,1 60,5 2,4 /
DC621072 / 75,9 52,1 34,8 / DC621079 / 100 82,9 34,4 / DC621080 / 100 76,4 35,5 / DC621081 / 79,2 34,9 16,3 / DC621089 / 97,8 52,2 31,6 / DC621090 / 92,7 62,9 21,1 / DC621092 / 78,0 61,0 4,8 / DC621099 / 100 64,4 19,2 / DC621100 / 93,0 59,2 18,9 / XL-184 / / / / 10,6 ± 1,8 DC621003 -7,2 2,8 -15,5 / / DC621005 -7,8 18,3 -14,6 / / Nota: “/” significa não testado.
[0410] Conclusão: A depositante descobriu que os compostos com anel bicíclico A têm melhor atividade. Quando o anel A é monocíclico, o composto (como os compostos de controle DC621003 e DC621005) praticamente não apresenta qualquer atividade a 1000, 100 e 10 nM. Após o teste preliminar de inibição da atividade enzimática in vitro, verificou-se que 25 compostos apresentaram boa atividade inibitória da quinase AXL, e sua taxa de inibição sobre AXL a 10 Nm foi superior a 50% (Tabela 1). Concluiu-se a determinação da IC50 de 8 compostos, incluindo o DC621001, e verificou-se que a sua inibição da IC50 foi inferior a 10 Nm, o que significa ter potente atividade de inibição sobre AXL, e melhor do que os fármacos positivos R428 e Cabozantinibe.
[0411] EXEMPLO EXPERIMENTAL 2: ESTUDO SOBRE A
SELETIVIDADE DO PERFIL DA QUINASE DO COMPOSTO
[0412] Devido à potente atividade inibitória do composto contra o AXL, selecionou-se um dos compostos, DC621044, para filtrar 369 perfis de quinase, a fim de investigar a seletividade do composto ao perfil de quinase.
[0413] Os resultados são mostrados na Figura 1 e na tabela abaixo: % de inibição de atividade da quinase a 50 nM Quinase DC621044 A primeira vez A segunda vez MER 99,43 99,54 c-MET 98,57 99,03 AXL 94,59 95,16
HIPK4 77,19 77,20 DDR1 64,14 64,17 TRKA 59,24 60,31 EPHA6 57,33 57,78 LCK 52,82 53,10 TRKB 52,09 52,23 FGR 41,19 41,21 TYRO3/SKY 41,05 41,18 BLK 29,50 29,85 FLT3 28,01 29,28 PLK4/SAK 27,20 29,76 RON/MST1 25,88 27,16
R IRR/INSRR 25,84 28,27 TRKC 23,78 24,10 ASK1/MAP3 22,48 23,52 K5 FYN 22,41 27,73 MLK2/MAP3 22,40 23,88 K10 c-Src 20,04 20,97 BRK 18,91 19,39 EGFR: 17,88 18,59 FRK/PTK5 17,12 17,67
[0414] Os resultados mostraram que o composto DC621044 tem boa seletividade quanto à quinase AXL. Entre as 369 quinases triadas, o composto DC621044 mostra apenas certo efeito inibitório sobre MER e TYRO3 (quinases da mesma família do AXL), e c-Met (quinase com alta homologia), embora basicamente não tenha nenhum efeito inibitório sobre outras quinases, o que mostra boa seletividade do perfil de quinase. O DC621044 tem melhor seletividade do que os inibidores de AXL reportados no campo (R428 e Cabozantinibe), o que fornece uma base otimista para o desenvolvimento de inibidores seletivos de AXL.
[0415] EXEMPLO EXPERIMENTAL 3: ESTUDO DA ATIVIDADE DE INIBIÇÃO DA QUINASE C-MET IN VITRO
[0416] Como os resultados da triagem de 369 perfis de quinase do composto DC621044 demonstraram que o composto tem uma determinada atividade de inibição sobre c-Met, Foram triados alguns compostos quanto à sua atividade de inibição sobre a quinase c-Met. Como mostra a tabela 2, há 18 compostos com taxa de inibição superior a 50% para a quinase c-Met a 10 nM, o que mostra boa atividade de inibição para c-Met.
[0417] TABELA 2. ATIVIDADE DE INIBIÇÃO DO RECEPTOR TIROSINA QUINASE C-MET DOS COMPOSTOS Composto 100 10 1 Composto 100 10 1 (nM) Taxa de inibição (%) (nM) Taxa de inibição (%) 92,0 84,7 51,7 94,1 48,9 61,1 DC621001 DC621054 100 97,6 72,4 100 69,6 60,0 86,6 74,4 34,5 96,0 68,2 30,8 DC621011 DC621055 100 89,2 84,6 100 74,2 53,9 81,9 41,7 35,4 92,0 72,8 16,7 DC621022 DC621056 96,5 57,0 51,1 94,1 49,8 42,1 99,2 80,9 58,9 94,6 55,2 34,0 DC621023 DC621057 100 92,3 60,9 95,9 64,0 51,3 99,4 66,8 40,5 89,2 54,6 17,4 DC621024 DC621058 100 80,5 53,5 83,6 45,1 65,0 97,5 48,3 34,8 91,9 43,9 18,3 DC621034 DC621060 97,0 66,5 63,9 95,4 58,1 51,7 97,1 69,4 30,6 94,7 51,1 35,7 DC621044 DC621061 100 75,1 52,3 95,7 62,4 61,1 93,9 62,4 39,5 99,8 78,1 35,9 DC621051 DC621062 97,5 75,9 55,2 100 98,9 68,6 84,5 55,1 32,7 94,8 46,4 17,7 DC621052 DC621063 94,1 85,0 43,0 99,2 56,2 32,4 92,8 50,9 24,0 100 71,2 34,0 DC621053 DC621068 98,7 68,5 59,0 100 85,9 46,0 95,8 67,6 24,1 DC621072 96,6 68,4 34,3 97,1 68,8 9,1 DC621080 93,5 58,3 19,6 94,2 71,6 25,3 DC621092 89,8 53,1 16,8 94,4 63,7 22,1 DC621100 89,1 38,0 -1,4 96,5 75,0 27,2 DC621101 91,0 60,9 19,6
99,1 77,2 25,6 DC621102 93,9 53,4 17,2
[0418] EXEMPLO EXPERIMENTAL 4: EFEITO DO COMPOSTO SOBRE O EFEITO DE PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS BaF3/TEL-AXL
[0419] Com base nos resultados acima mencionados da pesquisa sobre a atividade enzimática, foi ainda explorado o efeito do composto sobre a proliferação de células mediada pelo receptor tirosina quinase AXL. Conforme mostrado na Tabela 3, compostos como DC621024, DC621044, DC621051 inibiram a proliferação das células BaF3/TEL-AXL em > 70% a uma concentração de 1 nM, o que mostra potente efeito de inibição sobre a proliferação de células.
[0420] TABELA 3. INIBIÇÃO DOS COMPOSTOS À PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS BaF3/TEL-AXL Concentração 100 10 1 Concentração 100 10 1 (nM) Taxa de inibição (%) (nM) Taxa de inibição (%) 82,0 54,9 48,4 84,7 82,8 79,6 DC621001 DC621054 71,3 59,1 16,2 86,1 82,5 81,8 84,8 60,5 52,1 86,6 70,0 45,3 DC621011 DC621056 83,9 56,1 3,7 84,9 74,1 58,8 83,2 71,8 66,3 87,5 83,2 69,5 DC621022 DC621057 80,9 58,0 48,3 86,0 83,2 76,6 76,8 66,5 62,2 83,7 71,4 68,4 DC621023 DC621059 65,0 67,6 41,4 84,2 82,7 78,3 85,0 81,0 79,8 85,4 71,0 64,5 DC621024 DC621060 81,3 80,5 75,0 85,3 73,4 66,3 85,9 79,8 78,9 82,3 67,2 47,8 DC621044 DC621063 88,2 75,9 64,2 78,2 66,0 61,0 86,7 85,8 84,7 80,8 87,2 80,6 DC621051 DC621067 86,6 85,9 82,9 83,0 85,4 74,8 83,8 67,5 65,3 DC621053 84,2 71,6 56,7
[0421] Todas as literaturas mencionadas no presente pedido de patente são aqui incorporadas por referência neste, como se individualmente incorporadas por referência. Além disso, deve-se entender que, após ler os ensinamentos acima, aqueles qualificados na arte podem fazer várias mudanças e modificações na presente invenção. Estes equivalentes também são abrangidos pelo âmbito definido pelas reivindicações anexas.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de pirazolona formamida cíclico fundido tendo a estrutura da fórmula I, ou seu racemato, isômero R, isômero S, sal farmaceuticamente aceitável ou a mistura dos mesmos: R2
O
N R1 Z H N
N n
A Y O
O X
I CARACTERIZADO pelo fato de que: n é um número inteiro de 0 a 2, de preferência 0 ou 1; X, Y e Z são CH ou N; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, trítio, halogênio, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C6 alquenila, ciano, nitro, amino, hidróxi, hidroximetila, carbóxi e -O[(CH2)qO]rR3; em que o “substituído” se refere a um ou mais átomos de hidrogênio no grupo substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituído por halogênio, C1-C6 alcóxi, C1 -C6 alcóxi substituído por halogênio, C1-C 6 alcoxicarbonila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquila substituído por halogênio, ciano, nitro, amino, hidroxila, hidroximetila, carboxila, mercapto, sulfonila, C6-C10 arila e grupo heterocíclico com 3 a 12 membros; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1 -C6 alquila substituído por halogênio, e hidroximetila; q é 1, 2, 3 ou 4; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou dois R1 e seus átomos de carbono adjacentes em conjunto formam um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em anel de benzeno, anel heteroaromático com 5 a 8 membros; ou dois R2 e seus átomos de carbono adjacentes em conjunto formam um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em anel de benzeno, anel heteroaromático com 5 a 8 membros;
A anel é selecionado a partir do grupo que consiste em anel heterocíclico policíclico com 7 a 20 membros substituído ou não substituído, anel aromático policíclico com 7 a 20 membros substituído ou não substituído, anel heterocíclico aromático policíclico com 7 a 20 membros substituído ou não substituído, em que o “substituído” se refere ao átomo de hidrogênio no grupo ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em deutério (D), trítio (T), halogênio, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, C3-C8 cicloalcóxi substituído ou não substituído,C3-C8 cicloalquilamino substituído ou não substituído, C3-C8 epóxi alquila substituído ou não substituído, C3-C8 cicloaminoalquila substituído ou não substituído, ciano, nitro, amino, amino (de preferência C1-C6 amino), hidroxila, hidroximetila, carboxila, C6-C10 arila, C6-C10 arilóxi, grupo heterocíclico com 3 a 12 membros substituído ou não substituído, heterociclilóxi com 3 a 12 membros substituído ou não substituído e heterociclilamino com 3 a 12 membros substituído ou não substituído; em que o grupo heterocíclico aromático, grupo heterocíclico, cada um, contém independentemente 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio; ou dois substituintes adjacentes e seus átomos de carbono adjacentes em conjunto formam uma estrutura selecionada a partir de anel heterocíclico com 6 a 20 membros substituído ou não substituído, enquanto o anel heterocíclico pode opcionalmente incluir 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; s é selecionado a partir do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4; Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em C6-C12 arila substituído ou não substituído, heteroarila com 5 a 12 membros substituído ou não substituído; salvo especificação em contrário, o termo “substituído” se refere a um ou mais átomos de hidrogênio no grupo substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila,
C1-C6 alquila substituído por halogênio, C1 -C6 alcóxi, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 alcóxi substituído por halogênio, C3-C8 cicloalquila, ciano, nitro, amino, hidroxila, hidroximetila, carboxila.
2. Composto de pirazolona formamida cíclico fundido de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou seu racemato, isômero R, isômero S, sal farmaceuticamente aceitável ou mistura dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutério, trítio, halogênio, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, ciano, hidroxila, carboxila; em que, o “substituído” se refere a um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte selecionado a partir de grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcoxicarbonila, ciano, amino, hidroxila, hidroximetila, carboxila; ou dois R1 e seus átomos de carbono adjacentes em conjunto formam um grupo selecionado a partir de grupo que consiste em anel de benzeno, anel heteroaromático com 5 a 8 membros.
3. Composto de pirazolona formamida cíclico fundido de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou seu racemato, isômero R, isômero S, sal farmaceuticamente aceitável ou mistura dos mesmos,
A CARACTERIZADO pelo fato de que o anel é selecionado a partir do grupo que consiste em: * * * * * ∗
N N N N N R9 R4 R5 N
N 7 N N N R6 R
N N N N R8 N H
N ∗ * * *
H
N N N N N R11 N R12 N N N R6 R10 N N em que, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 são 1-4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em H, D, T, halogênio, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, C3-C8 cicloalcóxi substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquilamino substituído ou não substituído, C3-C8 epóxi alquila substituído ou não substituído, C3-C8 cicloamina alquila substituído ou não substituído, ciano, nitro, amino, amino (de preferência, C1-C6 amino), hidroxila, hidroximetila, carbóxi, C6-C10 arila, C6-C10 arilóxi, grupo heterocíclico com 3 a 12 membros substituído ou não substituído, heterociclilóxi com 3 a 12 membros substituído ou não substituído e amino heterocíclico com 3 a 12 membros substituído ou não substituído; ou dois grupos adjacentes mencionados acima e seus átomos conectados podem em conjunto formar uma estrutura selecionada a partir de heterociclo com 6 a 20 membros substituído ou não substituído, em que o heterociclo pode opcionalmente incluir 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S.
4. Composto de pirazolona formamida cíclico fundido de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, ou seu racemato, isômero R, isômero S, sal farmaceuticamente aceitável ou mistura dos mesmos,
A CARACTERIZADO pelo fato de que o anel é selecionado a partir do grupo que consiste em: ∗ ∗ R4 N R5 N N .
5. Composto de pirazolona formamida cíclico fundido de fórmula I, de acordo com a reivindicação 4, ou seu racemato, isômero R, isômero S, sal farmaceuticamente aceitável ou mistura dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 e R5 são respectivamente 1-4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, -O[(CH2)qO]rR3, -NH[(CH2)qO]rR3, -NH(C=O)[(CH2)qO]rR3, -NH(SO2)[(CH2)qO]rR3, -O(CH2)sAr, heterociclilóxi com 3 a 12 membros substituído ou não substituído e heterociclilamino com 3 a 12 membros substituído ou não substituído; ou dois grupos adjacentes e seus átomos conectados em conjunto formam uma estrutura selecionada a partir de heterociclo com 6 a 20 membros substituído ou não substituído, em que o heterociclo pode opcionalmente incluir 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S.
6. Composto de pirazolona formamida cíclico fundido de fórmula I,
de acordo com a reivindicação 1, ou seu racemato, isômero R, isômero S, sal farmaceuticamente aceitável ou mistura dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de pirazolona carboxamida cíclico fundido é selecionado a partir do grupo que consiste em: Nº Estrutura Nº Estrutura Nº Estrutura
O F O
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N
N DC62 DC62 DC62
H N
H N F N H N F N F3C N
O
O 1001 1037 1071
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O
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N
O N
O N
O O F O
N N DC62 DC62 DC62
N
H N H N H N N F N F3C N
N 1002 1038 1072
O O O
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O
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N
O O F O
N N N DC62 H N N DC62 O
H N N DC62 H
N N
O 1004 1039 1073
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O N O N O N
O O F O
N DC62 DC62 DC62
N N
H N H N H N
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O 1006 1040 1074
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H N N DC62 N N DC62 H N N DC62 N
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O 1007 1041 O
O 1075 O
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N N DC62 DC62 DC62
H N
N H N H N
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O 1008 1042 1076
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H N N DC62 H
N
N DC62 F
H
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F N 1009 1043 1077
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O N
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N O N DC62 H N N DC62 H
N
N DC62 F
H
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N F N 1010 1044 1078
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O N
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F
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H N N DC62 H
O
N
N DC62 H
N
N
N
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O N O N
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O O DC62 DC62 DC62
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N F N N H
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O 1046 O
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N 1080 O
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N N
H N
N H H N N F3C N N
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O 1047 O O 1081 O
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N DC62 F
H
N N DC62 H
O
N
N DC62 F3C
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N
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O 1082 O
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N N DC62 H
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N DC62 H
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N
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O 1083 O
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N DC62 H
N
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N
N
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N O N O N
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H N N DC62 H N N DC62 N
H
N
N
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H
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N 1052 N 1086 O
O
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H
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H
N
N
N
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H
N
O
N
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F 1019 1053 1087
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N N DC62 F
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O
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F DC62 F
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N
O
N
N
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O 1054 O
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O 1088 O
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H N N DC62 F N DC62 Cl
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N F F N H H F3C N N
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O
O 1058 N 1092 O
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H N F N H N
F N H N
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O
O
O
N 1060 O
O 1094 O
O
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O N
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O
O
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F
O
O
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N H
H N F N N H N
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N
O N O O N
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F
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F H N
N N H H Cl N N N N
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O O 1028 O
O 1062 O O
O 1096 O
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O DC62 DC62 DC62
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H H N F N N
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O F N
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N H H N
H N N F N O N N Cl 1030 1064 1098
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O 1031 O
O 1065 O O
O 1099 O
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O
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H N N DC62 H
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O 1032 1066 1100
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O O DC62 DC62 DC62
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H N H N N N Cl N H N
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O O 1036 O
O
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N 1070 O
O 1104 O
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N DC62 H
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O N
F
F DC62 H
O
N
N DC62 H
O
N
N
N N F N 1106 O
O
O 1108 O
O
O N O
O N
O
O N
O N .
7. Método de preparação de composto conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas a seguir: R2
O O R1 N Z NH2 H N O R1Z N
OH Y n N + O X Y O N h O X R2 A n 2-4 A 1-8 I em um solvente inerte, reagir composto de fórmula 1-8 e composto de fórmula 2-4 para fornecer o composto de fórmula I.
8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I conforme definido na reivindicação 1, ou do sal farmaceuticamente aceitável, racemato, isômero R, isômero S do mesmo ou da mistura dos mesmos, e carreadores, excipientes, adjuvantes, acessórios, e/ou agente de diluição opcionais farmaceuticamente aceitáveis.
9. Inibidor de quinase, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dentre composto de fórmula I conforme definido na reivindicação 1, ou do sal farmaceuticamente aceitável, racemato, isômero R, isômero S do mesmo ou da mistura dos mesmos; e carreadores, excipientes, adjuvantes, acessórios, e/ou agente de diluição opcionais farmaceuticamente aceitáveis; e a quinase é selecionada a partir do grupo que consiste em AXL, c-Met ou combinação dos mesmos.
10. Uso do composto de fórmula I conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser um ou mais usos selecionados a partir do grupo que consiste em: (i) tratamento ou prevenção de doenças relacionadas à atividade ou expressão de quinase; (ii) inibição da atividade de quinase, ou redução da expressão de quinase; (iii) preparação de composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de doenças relacionadas à atividade da quinase; (iv) preparação de inibidor de quinase; em que a quinase é selecionada a partir do grupo que consiste em AXL, c-Met ou combinação dos mesmos.
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