KR102237707B1 - 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성체 및 이들의 의약용 조성물과 응용 - Google Patents

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Abstract

식(I)로 표시되는 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염, 프로드러그 분자 및 이들의 의약용 조성물과 종양 예방 치료 약물 제조에서의 응용을 제공하였다. 상기 퀴놀론계 유도체, 염, 프로드러그 분자 및 이들의 의약용 조성물은 단백질 키나아제 억제제로서, AXL단백질 키나아제의 활성을 효과적으로 억제하는 동시에 다양한 종양 세포의 증식, 전이와 침습을 억제할 수 있다; 항 종양 약물의 제조에 사용될 수 있으며, 특히 인류 및 기타 포유 동물의 종양 등 과도 증식성 질병을 치료하는 약물 제조에 사용될 수 있다.

Description

퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체 및 이들의 의약용 조성물과 응용
본 발명은 화학 약품 기술분야에 관한 것으로, 특히 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체 또는 프로드러그 분자 및 이들의 의약용 조성물과 종양 예방 치료 약물 제조에서의 응용에 관한 것이며, 특히 본 발명의 유도체, 염, 입체이성체, 프로드러그 분자 및 이들의 의약용 조성물은 단백질 키나아제 억제제로서, AXL 단백질 키나아제의 활성을 효과적으로 억제하며, 다양한 종양 세포의 증식, 전이 및 침습을 억제할 수 있다.
AXL는 일종의 수용체 티로신 키나아제로서, TAM 수용체 티로신 키나아제 패밀리에 속하며, 해당 패밀리는 다른 2개의 구성원：Mer 및 Tyro3을 포함한다. TAM는 종양세포로부터 최초 발견되었으며, 그는 과발현과 이소성 발현과 면역조절, 종양증식, 생장 및 전이 등에 밀접한 연관성이 있다. AXL는 1988년에 만성 골수성 백혈병 환자와 만성 골수 증식성 질병에서 분리되었다. AXL 뇌, 면역세포, 혈소판, 내피세포, 골격근, 심장, 간장 및 신장 등 조직에 광범위하게 발현된다. 비타민 K 의존 단백질 키나아제 Gas6(growth arrest-specific 6)는 현재까지 발견된 가장 광범위하게 연구되어 있는 하나의 AXL 리간드이며, TAM 패밀리의 기타 리간드는 Protein S，Tubby，Tulp-1，Galectin-3을 더 포함한다. TAMs 패밀리는 유사한 단백질 구조를 가지며, 주요하게 3부분으로 세포외 도메인, 관통영역 및 세포내 도메인으로 구성되고, 세포외 도메인은 2개의 N-말단 면역글로불린양 수용체 Ig와 2개의 파이브로넥틴 Ⅲ의 반복 단편(FNⅢ)을 포함한다. Gas6과 AXL 세포외 도메인이 결합한 후, AXL 이합체화를 유도하여, 세포내 도메인에 트랜스 자가 인산화가 일어나도록 하여, 세포내 신호 경로를 활성화 시켜, 일련의 생리적 활동을 조절한다. 예를 들어, Src/MAPK/ERK 경로를 통하여, 세포의 생장 및 증식을 조절하고; PI3K/AKT 경로를 통하여 항세포사멸 단백질의 발현을 자극하고; PI3K/p38/MAPK 경로를 통하여 세포의 전이 및 증식을 조절한다. AXL는 Gas6 의존 활성화 외에，리간드 비 의존의 방식으로 활성화될 수 있다. AXL는 정상 세포의 접착과 면역조절 작용에 참여하는데, 연구에 의해 발견된 바, AXL의 과발현은 다양한 종양세포에 존재하며, Gas6/AXL에 의해 조절된 신호의 경로는 다양한 종양 예를 들어, 만성 골수성 백혈병, 유방암, 전립선암, 비소세포폐암, 췌장암, 흑색종, 신경교종 및 신장암의 발생 및 발전과 밀접한 연관성이 있다. 이미 증명된 바에 의하면, AXL의 발현을 억제할 경우 췌장암 세포의 증식과 생장을 저하시키며, 유방암 세포의 침습과 전이를 억제시킨다. 비소세포폐암에 있어서, 유전자 침묵된 AXL는 종양의 생장을 억제한다. 동시에, AXL의 고발현도 종양의 재발과 기타 항암약물의 내성에 관련되며, 예를 들어 이마티닙(Gliver), 엘로티닙(Tarceva), 라파티닙(Tyverb)이 있다. 이러한 증거는 AXL가 하나의 효과적인 종양 표적치료의 타겟임을 나타낸다.
Bosutinib(SKI606，PF5208763，Bosulif；Pfizer，2012)，Cabozantinib(XL184，Cometriq；Exelixis，2012)，Sunitinib(SU11248，Sutent；Pfizer，2006)등 시중 약물들은 AXL 활성을 가지고 있지만, 이들은 다 타겟 약물로서, 특이성이 없다. BGB324 (R428；Rigel Pharmaceuticals，BergenBio)는 현재 알려진 특이성이 가장 높은 AXL 소분자 억제제로서, 임상 1기 연구단계 있으며, 2014년 12월, FDA에서 BGB324에 AML를 치료하는 희귀의약품 칭호를 수여하였다. 현재, AXL 키나아제에 대한 소분자 억제제는 시장에 출시된 바가 없다.
상기 선행기술의 하자와 부족한 점을 극복하기 위하여, 본 발명의 가장 중요한 목적은, 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 한 목적은 상기 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체를 토대로 하는 의약용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명 또 다른 목적은 상기 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체의 응용을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 한 목적은 상기 의약용 조성물의 응용을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적은 아래의 방안을 통하여 실현된다.
퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체는, 식 (I)로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure 112018034071345-pct00001
(I)
여기서, X는 CH 또는 N으로부터 임의로 선택되고;
R1은 수소 또는 할로겐으로부터 임의로 선택되며;
R2는,
Figure 112020037851112-pct00002
,
Figure 112020037851112-pct00003
또는
Figure 112020037851112-pct00004
으로부터 임의로 선택되며; R9는, 수소, C1~C5 알킬기 또는 C3~C6 시클로알킬기로부터 임의로 선택되거나;
또는 R1, R2는 A환과 조합하여 1~3개의 N을 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 융합된 5~6원 헤테로 고리(fused 5- to 6-membered heterocyclic ring)
Figure 112020037851112-pct00005
를 형성하며, m=2~3이고, X는 CH 또는 N으로부터 임의로 선택되며, Y는 C, N 또는 O로부터 임의로 선택되고;
B는, 아릴기, 헤테로아릴기, 단일환 또는 다환의 알킬기로부터 임의로 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸기 또는 C1~C3 알킬기로부터 임의로 선택되고;
R4는 수소, C1~C5 알킬기, C3~C6 시클로알킬기, C1~C3 알콕시기, 치환된 또는 비치환된 페닐기로부터 임의로 선택되며;
R5는 수소, -(CH2)r-COOR22, -(CH2)r-NR23R24, -L-헤테로아릴기 또는
Figure 112018034071345-pct00006
으로부터 임의로 선택되고;
R5에서, r, s1, s2, s3는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 임의로 선택되며;
V는 CH 또는 N으로부터 임의로 선택되고;
U는 O, S, CR23R24 또는 NR23으로부터 임의로 선택되며;
R22는 수소 또는 C1~C4 알킬기로부터 임의로 선택되고;
R23, R24는 H, C1~C3 알킬기, C3~C6 시클로알킬기, -NH(C1~C3 알킬기), -N(C1~C3 알킬기)(C1~C3 알킬기) 또는 -C(=O)(C1~C3 알킬기)로부터 임의로 선택되며;
L는 C1~C3 알킬기, -NR25-, -NR25CO-, -CONR25-, -O-, -CO-, -SO- 또는 -SO2-로부터 임의로 선택되며; R25는 C1~C3 알킬기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, C1~C5 알킬기, C2~C6 알켄닐기, C3~C6 시클로알킬기, C4~C6 시클로 알켄닐기, C1~C5 알콕시기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로부터 임의로 선택되며;
R7은 수소, C1~C5 알킬기 또는 C3~C6 시클로알킬기로부터 임의로 선택되며;
R8는 수소이고;
또는 R7, R8과 C, D환은 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5~7원 지방족 시클로알킬
Figure 112020037851112-pct00007
을 구성하며;
여기서, n=0~2; W는 CH2 또는 O로부터 임의로 선택되며; R10은 H 또는 CH3 으로부터 임의로 선택된다.
본 발명의 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체는:
바람직하게, 상기 R1, R2와 A환이 융합된 5~6원 치환 헤테로고리(fused 5- to 6-membered substituted heterocyclic ring)를 구성할 경우, 상기의 융합된 5~6원 치환 헤테로고리는 하기 구조：
Figure 112018034071345-pct00008
，
Figure 112018034071345-pct00009
，
Figure 112018034071345-pct00010
，
Figure 112018034071345-pct00011
，
Figure 112018034071345-pct00012
，
Figure 112018034071345-pct00013
，
Figure 112018034071345-pct00014
，
Figure 112018034071345-pct00015
，
Figure 112018034071345-pct00016
중의 하나이고;
여기서, X는 CH2 또는 N이며;
R11은 수소 할로겐, 메틸기，에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로 프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기로부터 임의로 선택되고;
R12, R13은 동일하거나 또는 상이하게 수소, 할로겐, -(CR15R16)OR14, -O(CR15R16)OR14, -(CR17=CR18)pR14, -O(CR17=CR18)pR14,
Figure 112018034071345-pct00017
또는
Figure 112018034071345-pct00018
으로부터 임의로 선택되며;
여기서, o, p, q=0~6이고, R14, R15, R16, R17, R18은 동일하거나 또는 상이하게 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR19R20, -SOm-NR19R20, -CHR19R20, -OR19 또는 -NR19R20으로부터 임의로 선택되며; m=1~2이고;
R19, R20은 동일하거나 또는 상이하게 수소, 할로겐, C1~C6 알킬기로부터 임의로 선택되며; 또는, R19와 R20은 포화 또는 불포화의 5~8원 헤테로 고리 라디칼 그룹을 구성하고;
또는, R12, R13은 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5~C18지방족 시클로알킬기를 구성한다.
바람직하게, 상기 R4는 하기 구조: 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 시클로 프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 또는
Figure 112020037851112-pct00019
로부터 선택되며; 여기서, R21은 수소, 할로겐, C1~C5 알킬기, C3~C6 시클로알킬기 또는 C1~C5 알킬기로부터 임의로 선택되며;
바람직하게, 상기 R5는 하기 구조: 수소,
Figure 112018034071345-pct00020
Figure 112018034071345-pct00021
로부터 선택되며;
바람직하게, 상기 R6은 하기 구조: 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸기,에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 프로페닐기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 시클로 프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로부터 선택되며;
상기 R8이 H일 때, R7은 바람직하게 하기 구조: 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 시클로 프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기로부터 선택되며;
상기 R7, R8이 C, D환과 삼원 융합고리(Triadic fused cyclic)를 구성할 때, 상기 삼원 융합고리는 바람직하게 하기 구조:
Figure 112018034071345-pct00022
，
Figure 112018034071345-pct00023
，
Figure 112018034071345-pct00024
，
Figure 112018034071345-pct00025
중의 하나이다.
본 발명에 따른 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체는, 바람직하게 하기 표시 구조:
Figure 112018034071345-pct00026
Figure 112018034071345-pct00027
(Ⅱ) (Ⅲ)
Figure 112018034071345-pct00028
Figure 112018034071345-pct00029
(Ⅳ) (Ⅴ)
Figure 112018034071345-pct00030
Figure 112018034071345-pct00031
(Ⅵ) (Ⅶ)
Figure 112018034071345-pct00032
Figure 112018034071345-pct00033
(Ⅷ) (Ⅸ)
여기서, n=0~2이고, W는 CH2 또는 O이고;
X는 CH 또는 N으로부터 임의로 선택되며;
R1은 수소 또는 할로겐으로부터 임의로 선택되고;
R2는
Figure 112020037851112-pct00034
，
Figure 112020037851112-pct00035
또는
Figure 112020037851112-pct00036
으로부터 임의로 선택되며; R9는 수소, C1~C5 알킬기 또는 C3~C6 시클로알킬기로부터 임의로 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1~C3 알킬기로부터 임의로 선택되고;
R4는 수소, C1~C5 알킬기, C 3~C6 시클로알킬기, C1~C3 알콕시기, 치환 또는 비치환된 페닐기로부터 임의로 선택되며;
R5는 수소, -(CH2)r-COOR22, -(CH2)r-NR23R24, -L-헤테로아릴기 또는
Figure 112018034071345-pct00037
으로부터 임의로 선택되고;
R5에서, r, s1, s2, s3은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
V는 CH 또는 N으로부터 임의로 선택되고;
U는 O, S, CR23R24 또는 NR23으로부터 임의로 선택되며;
R22는 수소 또는 C1~C4알킬기로부터 임의로 선택되고;
R23, R24는 H, C1~C3 알킬기, C3~C6 시클로알킬기, -NH(C1~C3 알킬기), -N(C1~C3 알킬기)(C1~C3 알킬기) 또는 -C(=O)(C1~C3 알킬기) 로부터 임의로 선택되며;
L는 C1~C3 알킬기, -NR25-, -NR25CO-, -CONR25-, -O-, -CO-, -SO- 또는 -SO2-로부터 임의로 선택되며; R25는 C1~C3 알킬기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, C1~C5 알킬기, C2~C6 알켄닐기, C3~C6 시클로알킬기, C4~C6 시클로 알켄닐기, C1~C5 알콕시기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로부터 임의로 선택되며;
R7은 수소, C1~C5 알킬기 또는 C3~C6 시클로알킬기로부터 임의로 선택되고;
또는 R7은 C, D환과 삼원 융합고리
Figure 112018034071345-pct00038
를 구성하며; R10은 H 또는 CH3로부터 임의로 선택되고;
상기의 삼원 융합고리는 바람직하게 하기 구조:
Figure 112018034071345-pct00039
，
Figure 112018034071345-pct00040
，
Figure 112018034071345-pct00041
，
Figure 112018034071345-pct00042
중의 하나이다.
R5，R6는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체는, 식(II)~(IX)에서 표시되는 구조 중의 하나이며, 바람직하게:
R4는 수소, 메틸기， 에틸기， 프로필기， 이소프로필기， 부틸기， 이소부틸기， 펜틸기， 이소펜틸기， 시클로 프로필기， 시클로부틸기， 시클로펜틸기， 시클로헥실기， 메톡시기， 에톡시기， 프로폭시기， 이소프로폭시기，
Figure 112020037851112-pct00043
로부터 임의로 선택되며; 여기서, R21은 수소, 할로겐, C1~C5알킬기， C3~C6 시클로알킬기 또는 C1~C5 알킬기로부터 임의로 선택되며; R5는 수소,
Figure 112018034071345-pct00044
Figure 112018034071345-pct00045
로부터 임의로 선택되며;
R6는 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 프로페닐기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 시클로 프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로부터 임의로 선택된다.
본 발명에 따른 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체는, 바람직하게 식 Ⅲ，V，Ⅶ，Ⅸ의 구조를 가지며, 즉 상기 E와 A환은 융합된 5~6원 치환 헤테로고리(fused 5- to 6-membered substituted heterocyclic ring)를 구성하며, 바람직하게 하기와 같은 구조:
Figure 112018034071345-pct00046
，
Figure 112018034071345-pct00047
，
Figure 112018034071345-pct00048
，
Figure 112018034071345-pct00049
，
Figure 112018034071345-pct00050
，
Figure 112018034071345-pct00051
，
Figure 112018034071345-pct00052
，
Figure 112018034071345-pct00053
또는
Figure 112018034071345-pct00054
를 가지며
여기서, X는 CH 또는 N이고;
R11은 수소, 할로겐, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로 프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기로부터 임의로 선택되며;
R12, R13은 동일하거나 또는 상이하게 수소, 할로겐, -(CR15R16)OR14, -O(CR15R16)OR14, -(CR17=CR18)pR14, -O(CR17=CR18)pR14,
Figure 112018034071345-pct00055
또는
Figure 112018034071345-pct00056
로부터 임의로 선택되고;
여기서, o, p, q=0~6이고; R14, R15, R16, R17, R18은 동일하거나 또는 상이하게 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR19R20, -SOm-NR19R20, -CHR19R20, -OR19 또는 -NR19R20으로부터 임의로 선택되며;
R19, R20은 동일하거나 또는 상이하게 수소, 할로겐, C1~C6 알킬기로부터 임의로 선택되며; 또는，R19은 R20과 포화 또는 불포화의 5~8원 헤테로 고리 라디칼 그룹을 구성하고;
또는, R12, R13은 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 치환된 또는 비치환된 C5~C18지방족 시클로알킬기를 구성한다.
본 발명에 따른 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체는, 바람직하게 하기 화합물:
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-클로로-N-(3-플루오로-4-((3-페닐-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-클로로-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-클로로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
7-클로로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
5-클로로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-플루오로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3플루오로페닐)-6-클로로-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-클로로-N-(3-플루오로-4-((3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-브로모-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로벤조[g]퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-6-메톡시-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
1-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
1-부틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
2-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,6-디메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
9-플루오로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-[1,4]옥세핀[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복사마이드
1-시클로프로필-6-플루오로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
9-플루오로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드
6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-(tert-부틸)-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-프로필-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-트리플루오로메톡시-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-N-(4((5-페닐-7H-피롤로[2,3,d]피리미딘-4-일)옥시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-1,2-디메틸-N-(3-메틸-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-N-(2-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-트리풀루오로페닐)-6-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-N-(3-플루오로-4-((3-페닐-1H-피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-9-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(프로프-1-엔-2-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-시클로프로필-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-시클로펜테닐-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-6-이소프로필-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-시클로펜틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
3-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카르바모일-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르
N-(3-플루오로-4-((7-메틸-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-플루오로-1-메틸-7-(4-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-플루오로-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피롤로[3,2,2-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드
(S)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진 -1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복사마이드
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-[1,3,4]옥사디아지노[6,5,4-ij]퀴놀린-6-카르복사마이드
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
5-아미노-1-시클로 프로필-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
1-시클로 프로필-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-7-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
7-(3-아미노피롤로리딘-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사마이드
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사마이드
1-시클로 프로필-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-일-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((2-벤질피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-N-((3-플루오로-4-((-페닐 플루오로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((2-카르바모일피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-N-(3-플루오로-4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
2,6-디에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2,6-디에틸-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((2-카르바모일-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진 1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤로리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((7-(2-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-7-(4-메틸피페라진 -1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드
중의 하나이다.
본 발명은 상기 본 발명에 따른 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체를 토대로 하는, 종양을 치료하는 의약용 조성물을 더 제공하며, 상기 의약용 조성물은 상기 퀴놀론계를 대체하는 유도체, 그의 약학적으로 수용 가능한 염, 입체이성체 또는 그 프로드러그 분자, 및 약학적으로 수용 가능한 캐리어를 포함한다.
본 발명의 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염, 프로드러그 분자, 의약용 조성물은 종양 예방 치료 약물 제조에 사용될 수 있다. 특히, 백혈병 등 혈액성 종양, 위장관 기질종양, 조직구성 림프암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 폐의 편평상피 세포암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피 세포암, 비인두암 등 과도성 증식성 질병을 치료하는 약물의 제조에 사용된다.
본 발명의 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염, 프로드러그 분자, 의약용 조성물은 AXL등 단백질 키나아제를 효과적으로 억제할 수 있는 작용이 있으며, 다양한 종양 세포의 증식, 전이와 침습을 억제할 수 있어, 항 종양 약물의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어 당업자들이 이해에 따르면, 본원 출원에 따른 화합물 및 그 약학적으로 수용 가능한 염은 인류 및 기타 포유동물의 종양 등 과도 증식성 질병을 치료하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.
도 1은 퀴놀론계 유도체의, MDA-MB-231 세포의 AXL 키나아제 인산화에 대한 영향도이다.
도 2는 퀴놀론계 유도체의, A549 세포의 AXL 키나아제 인산화에 대한 영향도이다.
도 3은 퀴놀론계 유도체의, TGF-β1가 MDA-MB-231 세포를 유도하는 EMT 과정에서의 세포의 형태 및 단백질 발현에 대한 영향도이다.
도 4는 퀴놀론계 유도체의, TGF-β1가 MDA-MB-231 세포를 유도하는 EMT 과정에서의 세포의 형태 및 단백질 발현에 대한 영향도이다.
도 5는 퀴놀론계 유도체의, MDA-MB-231 세포의 전이와 침습에 대한 영향도이다.
도 6은 퀴놀론계 유도체의, MDA-MB-231 세포의 전이와 침습에 대한 영향도이다.
도 7은 퀴놀론계 유도체의, 4T1 이식 종양 내의 전이에 대한 영향도이다.
이하 실시예 및 도면을 결합하여, 본 발명에 대해 추가적인 상세한 설명을 진행할 것이며, 본 발명의 실시양태는 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물 중, 임의의 변수(예를 들어 R1, R 등)가 임의의 성분에서 1회 이상 출현할 경우, 매회 출현시의 정의와 다른 출현시의 정의는 독립적이다. 동일하게, 화합물을 안정시킬 수 있는 조합일 경우, 치환기 및 변수의 조합은 허용된다. 치환기로부터 고리 시스템에 그리는 선은 해당되는 결합(link)이 임의의 치환 가능한 환형 원자에 연결될 수 있다는 것을 나타낸다. 만약 고리 시스템이 다환일 경우, 이러한 결합은 단지 인접한 환의 임의의 적절한 탄소 원자에 연결 가능하다는 것을 의미한다. 당업자들은, 본 발명 화합물의 치환기 및 치환형식을 선택하여, 화학적으로 안정적이며 본 분야의 기술 및 하기에서 제출하는 방법으로 용이하게 획득하는 원료로, 용이하게 합성하는 화합물을 제공할 수 있다. 만약 치환기 자체가 하나 이상의 라디칼 그룹에 의해 치환될 경우, 구조를 안정화시키는 것에 한하여, 이러한 라디칼 그룹은 동일한 탄소원자 또는 상이한 탄소원자 상에 있을 수 있다고 이해해야 한다.
본문에 사용된 용어 “알킬기”는 특정한 탄소 원자 개수를 가지는 측쇄 및 직쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, “C1-C5 알킬기”에서 “C1-C5”의 정의는 직쇄 또는 측쇄로 배열된, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 단소 원자를 갖는 라디칼 그룹을 포함한다. 예를 들어, “C1-C5 알킬기”는 구체적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 이소부틸기, 펜틸기를 포함한다. 용어 “시클로알킬기”는 특정 탄소 원자 개수를 가지는 단일환 포화 지방족 탄화수소기를 말한다. 예를 들어 “시클로알킬기”는 시클로 프로필기, 메틸-시클로 프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 포함한다.
본문에 사용된 용어“헤테로아릴기”는 고리에 무려 5개에 달하는 원자의 안정적인 단일환 또는 각 고리에 무려 5개에 달하는 원자의 디싸이클 탄소환을 표시하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이며, 1~4개의 O, N과 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함한다. 본 정의 범위내의 헤테로아릴기는 이미다졸기, 피라졸기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸일기, 이속사졸일기, 피라지닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피롤일기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하기 헤테로아릴기의 정의에 대해, “헤테로아릴기”는 임의의 질소를 포함하는 헤테로아릴기의N-산화물 유도체를 포함하는 것으로도 이해한다. 헤테로아릴기 치환기가 디싸이클이고, 하나의 고리가 비방향족성 또는 헤테로 원자를 포함하지 않는 예시에서, 각자는 방향족 고리 또는 헤테로 원자를 포함하는 고리에 의해 연결된다는 것을 이해해야 한다.
본문에 사용된 용어“헤테로고리” 또는 “헤테로고리기”는 1~4개의, O, N과 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5원~6원 방향족성 또는 비방향족성 고리를 말하며, 디싸이클 라디칼 그룹을 포함한다. 따라서 “헤테로고리기”는 상기에서 언급된 헤테로아릴기를 포함하며, 그 이수소화 및 사수소화 유사체도 포함한다. “헤테로고리기”는 추가적인 실예로 이미다졸기, 티아졸릴기, 이속사졸일기, 옥사디아졸릴기, 옥사졸일기, 옥세타닐기(oxetanyl), 피라닐기, 피라지닐기, 피라졸기, 피리다지닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피롤일기, 퀴녹살리닐기, 테트라졸릴기, 티아디아졸릴기, 티아졸릴기, 티에닐기, 아졸릴기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로고리 치환기의 연결은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 실현할 수 있다.
당업자들의 이해에 따라, 본문에서 사용한 “할로”(“halo”) 또는 “할로겐”은 염소, 불소, 브롬과 요오드를 의미한다.
다르게 정의하지 않는 한, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기와 헤테로고리기 치환기는 비치환된 또는 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, (C1~C6)알킬기는 하나 또는 2개 또는 3개의 OH, 할로겐, 니트로기, 시아노기, 알콕시기, 디알킬아미노기 또는 헤테로고리기로부터 선택되는 예를 들어, 모르폴리닐기, 피페리디닐기 등의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명은 식 I~IX 화합물의 유리형식을 포함하며, 그의 약학적으로 수용 가능한 염 및 입체이성체도 포함한다. 본문의 일부 특정의 예시적인 화합물은 아민계 화합물의 양성자화한 염이다. 용어“유리형식”은 염이 아닌 형식의 아민계 화합물을 말한다. 포함하고 있는 약학적으로 수용 가능한 염은 본문의 상기 특정의 화합물의 예시적인 염을 포함할 뿐만 아니라, 모든 식I 화합물의 유리형식의 전형적인 약학적으로 수용 가능한 염도 포함한다. 본 분야이 알려진 기술로 상기 화합물의 특정 염의 유리형식을 분리할 수 있다. 예를 들어, 적당한 묽은 염기수용액, 예를 들어, 묽은NaOH 수용액, 묽은 탄산칼륨수용액, 묽은 암모니아수 및 묽은 탄산수소나트륨수용액을 통해 해당 염을 처리하여 유리형식을 재생시킬 수 있다. 유리형식은 일부 물리적 성질, 예를 들어 극성용매 중의 용해도에 있어서, 그 각자의 염 형식과 다소 차이가 있으나, 발명의 목적으로서, 이러한 산의 염 및 염기의 염은 기타 약학적인 면에서 그 각자의 유리형식에 상당하다.
통상적인 화학방법을 통하여, 염기성 부분 또는 산성 부분을 포함하는 본 발명의 화합물로부터 본 발명의 약학적으로 수용 가능한 염을 합성할 수 있다. 통상적으로, 이온 교환 크로마토그래피 또는 유리염기와 화학 양론적 양 또는 과량의 필요한 염 형식의 무기 또는 유기산을 통하여, 적당한 용매 또는 다양한 용매의 조합에서 반응하여 염기성 화합물의 염을 제조한다. 유사하게, 적당한 무기 또는 유기염기와 반응하여 산성 화합물의 염을 형성한다.
따라서, 본 발명의 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염은 염기성 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기산에 의해 반응 형성된 본 발명 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 무독성 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 획득한 염을 포함하며, 유기산 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 호박산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 주석산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 디아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산, 트리플루오로아세트산 등으로부터 제조된 염도 포함한다.
만약 본 발명의 화합물이 산성일 경우, 적당한 “약학적으로 수용 가능한 염”은, 약학적으로 수용 가능한 무독성 염기를 통하여, 무기 염기 및 유기 염기를 포함하여 제조한 염을 말한다. 무기 염기로부터 획득한 염은 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 철염, 제일철염, 리튬염, 마그네슘염, 망간염, 망간(II)염, 칼리암염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 특히 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼리암염과 나트륨염이 바람직하다. 약학적으로 수용 가능한 유기 무독성 염기로부터 획득하는 염에 있어, 상기 염기는 일차 아민, 이차 아민과 삼차 아민을 포함하며，치환된 아민은 천연적으로 존재하는 치환아민, 환상아민 및 염기성 이온교환수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올 , 2-디메틸에탄올아민, 아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루코사민, 아미노 포도당, 히스티딘, 히드록소코발라민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카마인, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, quack Sa (床牲), 폴리아민수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타몰 등을 포함한다.
Berg 등, “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm . Sci .1977: 66: 1-19. 더 상세하게 상기 약학적으로 수용 가능한 염 및 기타 전형적인 약학적으로 수용 가능한 염의 제조에 대해 서술하였다.
생리적 조건에서 화합물 중의 탈양성자화의 산성 부분, 예를 들어 카르복실기가 음이온일 수 있는 경우, 이러한 전하는 내부에서 가지는 양이온에 의해 양성자화 또는 알킬화된 염기성 부분 예를 들어 4가 질소원자에 의해 균형 상쇄될 수 있으므로, 본 발명의 화합물은 잠재적인 분자내 염 또는 양쪽성 이온이라는 것을 유의해야 한다.
문헌으로부터 알려진 또는 실험과정에서 증명된 표준적인 방법 외에, 아래와 같은 방안에 따른 반응을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서, 하기 설명된 방안은 설명을 목적으로 하는 것으로, 하기 열거된 화합물 또는 임의의 특정의 치환기에 한정되지 않는다. 방법에 기재된 치환기 수는 반드시 청구항에 사용된 수와 대응되지 않아도 무방하며, 명확하게 하기 위해, 모노 치환기를, 상기 식(I)의 정의하에 허용되는 다치환기가 있는 화합물에 연결되도록 표시하였다.
방안
방안 A에 표시된 식(I)의 화합물은 4-클로로 피롤로 피리미딘을 출발 물질로, 8단계 반응을 통하여 합성할 수 있다.
방안 A：
Figure 112018034071345-pct00057
일 실시양태에서, 본원 출원은 사람 또는 기타 포유동물 종양 등 과도 증식성 질병 또는 증상을 치료하는, 식(I)의 화합물 및 그 약학적으로 수용 가능한 염을 제공하였다.
일 실시양태에서，본원 출원에서 설계한 화합물 및 그 약학적으로 수용 가능한 염은 위장관 기질종양, 조직구성 림프암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 폐의 편평상피 세포암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피 세포암, 전립선암, 비인두암, 백혈병 등 과도 증식성 질병을 치료 또는 제어하는 약물 제조에 사용될 수 있다.
일 실시양태에서，본원 출원에서 설계한 화합물 및 그 약학적으로 수용 가능한 염은 현재 응용 중인 것 또는 현재 개발 단계에 있는 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 망막 유사 수용체 조절제(retina like receptor Modulator), 세포독소/세포억제제, 항증식제, 단백질 전이 효소억제제, HMG-CoA 환원 효소억제제, HIV 단백질 키나아제 억제제, 역전사효소억제제, 혈관생성억제제, 세포 증식 및 생존신호(Survival signal)억제제, 세포주기 체크포인트를 교란하는 약물과 세포 사멸 유도제，세포독성 약제, 단백질 티로신 억제제, EGFR 억제제, VEGFR 억제제, 세린/트레오닌 단백질억제제, Bcr-Abl 억제제，c-Kit 억제제，Met 억제제，Raf 억제제, MEK 억제제, MMP 억제제, 토포이소머라아제억제제, 히스톤탈아세틸화효소억제제, 프로테아좀억제제, CDK 억제제，Bcl-2 패밀리 단백질 저해제，MDM2 패밀리 단백질 저해제, IAP 패밀리 단백질 저해제, STAT패밀리 단백질 저해제, PI3K억제제, AKT억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-a, 인터류킨-12, COX-2 억제제, p53 활성제, VEGF 항체, EGF 항체 등 약물과 병용하여 그 임상효과를 증진시킬 수 있다.
본원 출원에 따른, 식(I)구조를 가지는 화합물 및 그 약학적으로 수용 가능한 염 또는 이들의 의약용 조성물은 하기 나열한 질병 및 하기에 나열되지 않는 기타 질병을 치료하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.
(1) 사람 또는 기타 포유동물의 유방암은，침습성 관암종, 침습성 소엽암, 유관상피내암과 소엽 상피내암을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(2) 사람 또는 기타 포유동물의 호흡기암은，소세포＆비소세포폐암 및 기관지선종과 가슴막폐 모세포종을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(3) 사람 또는 기타 포유동물의 뇌암은，뇌간신경교종 및 시신경교종, 소뇌 성상세포종 및 대뇌 성상세포종, 상의세포종 및 신경외배엽 종양과 송과체종을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(4) 사람 또는 기타 포유동물의 웅, 자성생식기관의 종양에서，웅성생식기관의 종양은 전립선암 및 고환암; 자성생식기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암과 외음암 및 자궁내암을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(5) 사람 또는 기타 포유동물의 소화관의 종양은，항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 또는 침샘암을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(6) 사람 또는 기타 포유동물의 요도 종양은，방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 수뇨관암 또는 요도암을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(7) 사람 또는 기타 포유동물의 안구암은，안구흑색종과 망막세포종을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(8) 사람 또는 기타 포유동물의 간암은，간세포종(섬유판 변화가 있거나 또는 없는 줄기세포 암), 담관암(간내 담관암) 및 혼합형 간세포 담관암을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(9) 사람 또는 기타 포유동물의 피부암은，편평세포암, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포피부암 및 비흑색종 세포암을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(10) 사람 또는 기타 포유동물의 두경부암은，후두암, 하인두암, 비인두 암, 구인두암 및 구순암과 구강암을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(11) 사람 또는 기타 포유동물의 림프종은，AIDS관련 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T 세포림프종, 호지킨 림프종과 중추신경계 림프종을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(12) 사람 또는 기타 포유동물의 육종은，연조직육종, 골육종, 악성섬유성 조직구종, 림프육종과 횡문근육종을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
(13) 사람 또는 기타 포유동물의 백혈병은，급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 털세포백혈병을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
투여방식과 투여량범위
표준적인 약학기술에 따라, 본 발명의 화합물은 독립적으로 또는 의약용 조성물에서 약학적으로 수용 가능한 수용체, 보조제 또는 희석제와 조합되어 포유동물에 투여될 수 있으며, 사람이 바람직하다. 구강 복용 또는 피하, 근육주사, 복강내, 정맥, 직장 및 국부, 눈, 폐부, 비강, 위장 외에 화합물을 투여할 수 있다.
일 실시양태에서，식(I) 화합물을 제조하여 암 환자를 치료 또는 제어할 때, 복용량의 범위는 구경 복용으로 0.1~500mg/kg/일이다. 적절한 투여방식은 1일 1회의 투여량 또는 1일 2회, 3회, 4회 등 다수 회 투여하거나 또는 서방형 기술을 이용하여 약물을 투여할 수 있다. 다양한 대형 포유동물에 대해, 바람직한 투여량 범위는 0.1~1500mg/kg/일이며, 0.5~100mg/kg/일이 바람직하다. 평균 체중이 70kg인 환자에 대해， 1일 투여량은 1~500mg이다. 일부 고활성 화합물에 대해，성인 환자의 1일 투여량은 0.1mg/일에 달할 수 있다.
약물 대사 산물 및 프로드러그
본원 출원에 따른 화합물 및 그 약학적으로 수용 가능한 염의 대사 산물， 및 체내에서 본원 출원에 따른 화합물 및 그 약학적으로 수용 가능한 염의 구조로 변화 가능한 프로드러그도 본원 출원의 청구항에 포함된다.
병용제
식(I) 화합물은 이미 알려진 유사 증상을 치료 또는 개선하는 기타 약물과 병용할 수 있다. 병용으로 투여할 경우， 원 약물의 투여방식＆투여량은 유지하며, 동시에 또는 나중에 식(I) 화합물을 복용한다. 식(I) 화합물과 기타 하나 또는 몇 가지 약물을 동시에 복용할 시, 바람직하게 하나 또는 몇가지를 동시에 함유하는 이미 알려진 약물과 식(I) 화합물의 의약용 조성물을 사용한다. 약물 병용은 중첩되는 시간 내에 식(I) 화합물과 기타 하나 또는 몇 가지 이미 알려진 약물을 복용하는 것도 포함한다. 식(I) 화합물과 기타 하나 또는 몇 가지 약물을 병용할 경우, 식(I) 화합물 또는 이미 알려진 약물의 투여량은 이들을 독립적으로 투여할 때보다 투여량이 적을 수 있다.
식(I) 화합물과 약물 병용 가능한 약물 또는 활성성분은,
에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 망막 유사 수용체 조절제, 세포독소/세포억제제, 항증식제, 단백질 전이 효소 억제제, HMG-CoA 환원 효소 억제제, HIV 단백질 키나아제 억제제, 역전사효소억제제, 혈관생성억제제, 세포 증식 및 생존신호억제제, 세포주기 체크포인트를 교란하는 약물과 세포 사멸 유도제，세포독성 약제, 단백질 티로신 억제제, EGFR 억제제, VEGFR 억제제, 세린/트레오닌 단백질억제제, Bcr-Abl 억제제, c-Kit 억제제, Met 억제제, Raf 억제제, MEK 억제제, MMP 억제제, 토포이소머라아제억제제, 히스톤탈아세틸화효소억제제, 프로테아좀억제제, CDK 억제제, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제, MDM2 패밀리 단백질 저해제, IAP 패밀리 단백질 저해제, STAT 패밀리 단백질 저해제, PI3K 억제제, AKT 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, COX-2 억제제, p53, p53 활성제, VEGF 항체, EGF 항체 등을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
일 실시양태에서，식(I) 화합물과 약물 병용 가능한 약물 또는 활성성분은, 알데스류킨, 알렌드론산, 인터페론, 아퀴노인(aqunoin), 알로푸리놀, 알로푸리놀나트륨, 팔로노세트론염산염, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아리미덱스, 돌라세트론, aranesp, arglabin, 삼산화 비소, 아로마신, 5- 아자시티딘, 아자티오프린, BCG 백신 또는 tice BCG 백신, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 인산베타메타손 나트륨 제제, 벡사로텐, 블레오마이신황산염, 브로모우리딘, 보르테조미브(bortezomib), 부설판, 칼시토닌, 알렘투주맙 주사제, 카페시타빈, 카보플라틴, 카소덱스, 세페손(cefesone), 셀모류킨, 다우노루비신, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시토신아라비노시드, 다카바진, 악티노마이신 D, 다우노루비신 리포좀, 덱사메타손, 인산덱사메타손, 에스트라디올 발레레이트, 데니류킨 디프티톡스2, 데포메드롤, 데슬로렐린, 덱스라존, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, chin-166-키토산 복합체, 엘리가드(eligard), 라스부리카제, 에피루비신염산염, 아프레피탄트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에리스로포이에틴, 엡타플라틴, 레바 미솔 정제, 에스트라디올제제, 17베타-에스트라디올, 에스트라머스틴인산나트륨, 에치닐에스트라디올, 아미포스틴, 하이드록시 포스페이트, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 타목시펜 제제, 필그라스팀, 피나스테리드, 필레스테라이드 (filesteride), 플록슈리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오르데옥수우리딘 모노인산염, 5-플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 퓨미스탄(fumistan), 1-b-D-arabinofuranosecytosine -5'-스테아릴 포스페이트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마글로불린, 젬시타빈, 젬투주맙, 아파티니브 메실레이트, 카무스틴 찹쌀 페이퍼 캡슐(carmustine glutinous rice paper capsules), 고세렐린, 그라니텔론 하이드로클로라이드(granitelon hydrochloride), 히스트렐린, 히캄틴, 히드로코르티손, 에리트로-하이드록시 노닐 아데닌, 하이드록시우레아, 이브리투모맙 튜세탄, 이다루비신, 이포스파마이드, 인터페론α, 인터페론-α2, 인터페론α-2A, 인터페론α-2B, 인터페론α-nl, 인터페론α-n3, 인터페론b, 인터페론γ-la, 인터류킨-2, 인트론A, 이레사, 이리노테칸, 카이트릴, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 류코보린, 루프롤라이드, 루프로렐린 아세테이트, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘염, 레보타이록신, 레보타이록신제제, 로무스틴, 로니다민, 드로나비놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로제스테론 아세테이트, 초산메제스트롤, 멜팔란, 에스테르화 에스트로겐, 6-메르캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸 아미노레불리네이트, 밀테포신, 미노사이클린, 미토마이신 C, 미토테인, 미톡산트론, 트릴로스탄, 독소루비신 사이트레이트 리포좀(doxorubicin citrate liposomes), 네다플라틴, PEG-필그라스팀, 오프렐베킨, 뉴포젠(neupogen), 닐루타미드, 타목시펜, NSC-631570, 사람 재조합 인터루킨 1-β, 옥트레오타이드, 염산 온단세트론, 데하이드로-하이드로코티손 경구용 액제, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 프레드니손 소듐포스페이트 제제, 페가스파르가세, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐제제, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론 스테글레이트, 프레드니손, 프레마린, 프로카바치(procarbadqi), 재조합 인간 에리트로포이에틴, 랄티트렉세드, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 레독손-A, 로무르티드, 필로카핀 하이드로클로라이드 정제, 옥트레오타이드, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 메틸프레드니솔론소듐, 파포스 산, 줄기세포 치료, 스트렙토조신, 염화스트론튬89, 레보티록신 소듐, 타목시펜, 탐스로신, 타수나밍(tasunaming), 타스토락톤(tastolactone), 탁소텔, 테세루킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 메틸테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파　, 티로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 메토트렉세이트정제, 트리메틸멜라민, 트라이메트렉세이트, 초산트립토렐린, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 덱스라족산, 지노스타틴 스티말라머, 온단세트론, 파클리탁셀 단백질 안정제제, acolbifene, 인터페론r-lb, affinitak, 아미노프테린, 아조시펜, asoprisnil, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006, 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 쎄레브렉, 세툭시맙, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테라이드, edotecarin, 에플로리니틴, 엑사테칸, 펜네티나이드, 히스타민 염산염, 히스트렐린 하이드로겔 이식물, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론γ, 인트론-PEG, ixabepilone, 키홀림펫헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, libra, lonafamib, 미프록시펜, 미노콜레이트(minocolate), MS-209, 리포좀 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 게나센스, onco-TCS, osidem, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 소듐 팔라틴네이트(sodium palatinate), PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 라록시펜, 온코나제, 13-씨스-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, tarceva, 도코사헥사에노산 파클리탁셀, 티모신 알파 1, 갈라졸린(galazolin), tipifarnib, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스 MID-lo7R, 발스포다르, 바프레오타이드, vatalanib, 베르테포핀, 빈플루닌, Z-100및 졸레드론산 또는 이들의 조합을 포함하며, 이에 한하지 않는다.
하기 실시예에서 사용한 시약은 모두 구매 가능한 것이다.
실시예1：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50115으로 명명함)의 제조
a.
Figure 112018034071345-pct00058
b.
Figure 112018034071345-pct00059
단계 a1：6-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(화합물1)의 제조
2-아미노-5-메틸벤조산(3.6g， 23.8mmol)，피리딘(3.83 mL，47.6mmol)을 50 mL 아세토니트릴에 용해시키고，아이스 배스하에서, 서서히 트리포스젠(2.37g，8mmol)을 추가하여，55℃까지 가열하고 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산나트륨 용액을 추가하여 반응을 퀀칭(Quenching)하면, 고체가 석출되고, 여과시키고, 고체는 디클로로메탄으로 추출하여, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과 회전 건조하여 고체 3.93g(93.6%)을 얻는다. 1HNMR(400 MHz, d 6-DMSO), δ11.63 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (dd, J=4.0,8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 178[M+H]+.
단계 a2：1,6-디메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(화합물2)의 제조
6-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진2,4-디온(화합물1)(3g，16.9mmol)，DIEA(5.6mL，33.8mmol)을 50 mL DMF에 용해시키고, MeI(2.1mL，33.8mmol)을 서서히 적가하여, 40℃에서 밤새 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 추가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 수차 추출하여, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수Na2SO4로 건조한 후, 여과 회전 건조하고, 칼럼크로마토그래피에 의해 고체 2.82g(87.6%)을 얻는다. 1HNMR(400 MHz, d 6-DMSO), δ 7.8 (s, 1H), 7.68 (dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。MS (ESI), m/z: 192 [M+H]+.
단계 a3：1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(화합물3)의 제조
메틸 아세토 아세테이트(1.94mL，18mmol)를 50mL DMF에 용해시키고, 아이스 배스하에서 NaH(60%)(720mg，18mmol)를 서서히 추가하여, 실온에서 30min 동안 반응시켜, 교반하면서 1,6-디메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진2,4-디온(화합물2)(2.86g，15mmol)을 추가하고, 120℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 추가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 수차 추출하여, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 1회 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과 회전 건조하고, 칼럼크로마토그래피에 의해 고체 3g(81.7%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO),δ 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI), m/z: 246[M+H]+。
단계 a4：1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(화합물4)의 제조
1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(화합물3)(3g，12.2mmol), NaOH(1.95g，48.8mmol)을 40mL THF와 20mL 물에 용해시키고, 밤새 환류 반응한다. 실온까지 냉각시킨 후, 대부분의 유기용제를 회전 건조하고 빙수를 추가하여, 희석 염산으로 pH를 7~8까지 조절하면，고체가 석출되고, 여과시킨 후, 배수하여 백색 고체 2.6g(92.8%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO), δ 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。MS (ESI), m/z: 232[M+H]+.
단계 b1：4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘(화합물5)의 제조
4-클로로 피롤로 피리미딘(7.68g，50mmol)，2-플루오로-4-니트로페놀(11g，70mmol), DIEA(11.57mL，70mmol)을 80mL N-메틸피롤리돈에 용해시키고, 마이크로웨이브 반응기에서 200℃로 1시간 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 추가하면 황색 고체가 석출되고, 여과시킨 후, 물로 2회 세척하고, 디클로로메탄으로 수차 반복적으로 추출하여, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 1회 세척하여, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 회전 건조하여 황갈색 고체 11.65g(85%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO),δ 12.42 (s, 1H), 8.38 (dd, J=2.8, 10.4Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (t, J=1.2Hz, 1H), 8.20 (t, J=1.2Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.58 (t, J=2.8Hz, 1H), 6.68 (dd, J=1.6, 3.6Hz, 1H)。MS (ESI), m/z: 275[M+H]+.
단계 b2：4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물6)의 제조
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘(화합물5)(11g，40mmol), KOH(6.72g，120mmol)을 200mL DMF에 용해시키고, 아이스 배스하에서 요오드(15.22g，60mmol)를 추가하여, 0℃에서 4시간 교반한다. 반응액에 빙수를 추가하여, 황색 고체를 석출하고, 여과시킨 후, 고체는 물로 2회 세척하고, 디클로로메탄으로 수차 반복 추출하여, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 1회 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조하며, 여과 회전 건조하여 황색 고체 14g(87.5%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO), δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dd, J=1.2, 8.8Hz, 1H), 7.80 (m, 2H)。MS (ESI), m/z: 400[M+H]+.
단계 b3：4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-요오드-7((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물7)의 제조
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물6)(12g，30mmol)을 200mL DMF에 용해시키고, 아이스 배스하에서 NaH(1.32g，33mmol)을 추가하여, 혼합물을 아이스 배스하에서 15min 동안 교반하고, 반응액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(5.84mL，33mmol)을 적가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 빙수를 추가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하여, 포화 식염수로 1회 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 회전 건조시켜, 칼럼크로마토그래피에 의해 백색 고체 13.2g(83%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.43 (s, 1 H), 8.39 (dd, J= 2.8, 10.4 Hz, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), -0.08 (s, 9 H). MS (ESI), m/z 531 [M+H]+.
단계 b4：4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-페닐-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물8)의 제조
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-페닐-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물7)(12g，22.7mmol)，페닐보론산(3.32g，27.24mmol)， 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(1.31g，1.14mmol)，탄산나트륨(7.22g，68.1mmol)을 200mL 톨루엔에 용해시키고, Ar의 보호하에 90℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 여과하며, 디클로로메탄을 여과액으로 하여 수차 추출하여, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 1회 세척한 후， 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과 회전 건조시켜, 칼럼크로마토그래피에 의해 황색 고체8.3g(76.4%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO), δ 8.45(s, 1H), 8.37 (dd, J=2.8, 10.0 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.61 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.86(t, J=8.0 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H)。MS (ESI), m/z: 481.17[M+H]+.
단계 b5：3-플루오로-4-(5-페닐--7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)아닐린(화합물9)의 제조
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-페닐-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물8)(8g，16.6mmol)，니켈클로라이드헥사하이드레이트(394mg，1.66mmol)를 90mL THF와 30mL 메탄올에 용해시키고, 아이스 배스하에서 수소화 붕소 나트륨(3.77g，99.6mmol)을 서서히 추가하여, 실온에서 2시간 교반한다. 물을 추가하여 퀀칭하여, 여과하고, 유기용제를 회전 건조시킨 후 디클로로메탄으로 추출하여, 유기상을 병합하며, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하며, 여과 회전 건조하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 황색 고체 5.32g(71.2%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO), δ 8.39(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.8Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2.4, 12.8Hz, 1H), 6.39 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.59 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H)。MS (ESI), m/z: 451[M+H]+.
단계 b6：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물10)의 제조
3-플루오로-4-(5-페닐--7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)아닐린(화합물9)(450mg，1mmol), 1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(화합물4)(277mg，1.2mmol), HATU(570mg，1.5mmol), DIEA(0.5mL，3mmol)를 30mL DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 빙수를 추가하면, 고체가 석출되며, 고체는 디클로로메탄으로 2회 추출하여, 유기상을 병합하며， 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 회전 건조하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 백색 고체 478mg(72%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO), δ11.01(s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.94-7.90 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.63 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.34(m, 1H), 5.70(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.62 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.46(s, 3H), 0.88 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H)。MS (ESI), m/z: 664[M+H]+.
단계 b7：N-(3-플루오로-4-((7-(히드록시메틸)-5-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물11)의 제조
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물10)(400mg，0.6mmol)를 30mL 디클로로메탄에 용해시키고, 3mL 트리플루오로아세트산을 적가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 대부분의 용제를 회전 건조시키고, 물을 추가하면 고체가 석출되며, 여과한 후, 디클로로메탄과 메탄올로 세척하여, 배색 고체 300mg(88.75%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO), δ 11.00(s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.31(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.46(s, 3H)。MS (ESI), m/z: 564[M+H]+.
단계b8：N-(3-플루오로-4-((페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물12，TL50115)의 제조
N-(3-플루오로-4-((7-(히드록시메틸)-5-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물11)(250mg，0.44mmol)을 10mL THF과 8mL 물에 용해시키고, NaOH(71mg，1.76mmol)을 추가한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 대부분 용제를 회전 건조시킨 후, 회전 생성된 고체는 각각 물로 세척하고, 메탄올로 세척하여, 여과하여 백색 고체 220mg(94%)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ12.52 (s, 1 H), 11.00 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 7.79-7.75 (m, 4 H), 7.61(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.41 (m, 3 H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H). 13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.0, 166, 161.7, 154.6, 154.1 (d, J = 247.5 Hz, 1 C), 152.9, 150.6, 139.5, 138.4 (d, J = 9.0 Hz, 1 C), 135.1 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 134.5, 134.4, 133.8, 128.8, 128.6, 126.7, 126.2, 125.5, 124.8, 124.1, 118.6, 117.3, 116.1, 116.0 (d, J = 1.9 Hz, 1 C), 108.1 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 102.4, 35.6, 20.8, 19.4. HRMS (ESI) Calcd for [M+H]+ = 534.1936, found: [M+H]+ = 534.1934. HPLC analysis: MeOH-H2O (75:25), 4.92 min, 95.33%.
실시예2：6-클로로-N-(3-플루오로-4-((3-페닐-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50025로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00060
합성방법은 실시예1과 같다.
HRMS (ESI) Calcd for [M+H]+ = 554.1390, found: [M+H]+ = 554.1386.
실시예3：N-(4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3플루오로페닐)-6-클로로-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50046으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00061
합성방법은 실시예1과 같다.
MS (ESI) m/z479[M+H]+.HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 3.78 min, 98.23%.
실시예4：6-클로로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50053으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00062
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ12.53 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.93-7.89 (m, 2 H), 7.81 (dd, J= 2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.77 (m, 3 H), 7.46 (dd, J= 1.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.43-7.39 (m, 3 H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 172.7, 165.6, 161.7, 154.6, 154.1 (d, J = 242.9 Hz, 1 C), 152.7, 150.7, 150.5, 140.1, 138.4 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 135.2 (d, J = 13.0 Hz, 1 C), 134.6, 132.9, 129.2, 128.9, 128.7, 127.4, 126.8, 125.0, 124.8, 124.2, 120.4, 120.2, 116.0 (d, J = 2.5 Hz, 1 C), 108.0 (d, J = 23.2 Hz, 1 C), 102.3, 35.9, 19.5.
HRMS (ESI) for C30H21ClFN5O3 [M+H]+, calcd: 554.1390, found: 554.1386. HPLC analysis: MeOH-H2O (75:25), 5.18 min, 95.02%
실시예5：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50054로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00063
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ10.91 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.25 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.91-7.87 (m, 2 H), 7.80 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.48-7.44 (m, 2 H), 7.42-7.38 (m, 3 H), 7.26 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.0, 166.0, 161.7, 154.8, 154.1 (d, J = 242.6 Hz, 1 C), 152.6, 150.6, 141.4, 138.5 (d, J = 9.5 Hz, 1 C), 135.1 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 134.7, 133.2, 128.9, 128.7, 126.7, 126.3, 126.1, 124.9, 124.5, 124.3, 119.7, 117.5, 116.0 (d, J = 5.6 Hz, 1 C), 108.0 (d, J = 23.4 Hz, 1 C), 102.3, 35.6, 30.9, 19.6.
HRMS (ESI) for C30H22FN5O3 [M+H]+, calcd: 520.1779, found: 520.1778.
HPLC analysis: MeOH-H2O (80:20), 7.00 min, 99.44%purity.
실시예6：7-클로로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50080으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00064
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ12.53 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.93-7.89 (m, 2 H), 7.81 (dd, J= 2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.77 (m, 3 H), 7.46 (dd, J= 1.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.43-7.39 (m, 3 H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 172.7, 165.6, 161.7, 154.6, 154.1 (d, J = 242.9 Hz, 1 C), 152.7, 150.7, 150.5, 140.1, 138.4 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 135.2 (d, J = 13.0 Hz, 1 C), 134.6, 132.9, 129.2, 128.9, 128.7, 127.4, 126.8, 125.0, 124.8, 124.2, 120.4, 120.2, 116.0 (d, J = 2.5 Hz, 1 C), 108.0 (d, J = 23.2 Hz, 1 C), 102.3, 35.9, 19.5.
HRMS (ESI) for C30H21ClFN5O3 [M+H]+, calcd: 554.1390, found: 554.1386.
HPLC analysis: MeOH-H2O (75:25), 5.18 min, 95.02%purity.
실시예7：5-클로로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50081로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00065
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ10.61 (s, 1 H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J= 12.5 Hz, 1 H), 7.82 (d,J = 9.0 Hz,1 H), 7.78-7.75 (m, 3 H), 7.69-7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.46-7.39 (m, 5 H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.3, 165.8, 161.7, 155.1, 154.1 (d, J = 242.5 Hz, 1 C), 150.4, 150.2, 144.1, 138.4 (d, J = 10.4 Hz, 1 C), 135.2 (d, J = 12.5 Hz, 1 C), 134.8, 133.2, 132.5, 128.8, 128.7, 127.1, 126.6, 125.0, 122.7, 122.5, 116.9, 115.9, 107.9 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 102.4, 36.5, 19.3.
HRMS (ESI) for C30H21ClFN5O3[M+H]+, calcd: 554.1390, found: 554.1389.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 4.30 min, 97.76%purity.
Melting point: 269.4-271.1℃
실시예8：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50086으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00066
합성방법은 실시예1과 같다.
MS (ESI) m/z 588[M+H]+.
실시예9：6-플루오로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50087로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00067
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 4.0, 9.5 Hz, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 7.76 (m, 3 H), 7.73-7.69 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.40 (m, 3 H), 7.26 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.0, 165.8, 161.7, 160.0, 158.1, 154.9, 154.1 (d, J = 243.0 Hz, 1 C), 152.5, 150.5, 138.4 (d, J = 9.9 Hz, 1 C), 138.2, 135.2 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 134.7, 128.9, 128.7, 127.8, 127.7, 126.7, 125.0, 124.8, 121.5, 121.3, 120.8, 120.7, 119.5, 115.9 (d, J = 5.8 Hz, 1 C), 110.3, 110.1, 108.0 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 102.3, 36.1, 19.5.
HRMS (ESI) for C30H21F2N5O3 [M+H]+, calcd: 538.1685, found: 538.1680.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 4.56 min, 98.56% purity..
실시예10：N-(4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3플루오로페닐)-6-클로로-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50090으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00068
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ11.77(s,1H), 10.81(s, 1H), 8.15 (d,J=2.5Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.82 (dd,J=2.5,9.5Hz, 1H), 7.50 (dd,J=1.0,8.5Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.27(dd, J=2.0, 3.5Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ172.6, 165.7, 157.7, 154.1 (d, J=243.63Hz, 1C), 138.4 (d, J=9.63Hz, 1C), 136.8 (d, J=12.25Hz, 1C),132.9, 129.2, 127.4, 125.3, 124.8, 124.3, 120.5, 120.3, 116.3 (d, J=2.63Hz, 1C), 109.8, 108.3 (d, J=23.13Hz, 1C), 101.1, 97.3, 35.9, 19.6.
MS (ESI) m/z 478[M+H]+.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 3.78 min, 99.41%.
실시예11：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50121로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00069
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ12.54 (s, 1 H), 10.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1 H), 8.11 (s, 2 H), 7.89 (d,J = 12.5 Hz, 1 H), 7.77 (m, 3 H), 7.43 (m, 4 H), 7.28 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H). 13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.0, 165.3, 161.6, 154.5, 154.0 (d, J = 243.8 Hz, 1 C), 153.0, 150.5, 143.4, 138.2 (d, J = 9.9 Hz, 1 C), 135.1 (d, J = 13.0 Hz, 1 C), 134.4, 128.8, 128.6, 126.6, 125.7, 124.9, 124.3 (q, J = 33.2 Hz, 1 C), 123.3 (q, J = 4.4 Hz, 1 C), 122.3 (q, J = 260.1 Hz, 1 C), 115.8 (d, J = 5.0 Hz, 1 C), 107.9 (d, J = 23.7 Hz, 1 C), 107.8, 102.1, 35.8, 19.5. HRMS (ESI) for C31H21F4N5O3 [M+H]+, calcd: 588.1653, found: 588.1644. HPLC analysis: MeOH-H2O (75:25), 11.65 min, 95.52%purity.
실시예12：6-클로로-N-(3-플루오로-4-((3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50128로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00070
합성방법은 실시예1과 같다.
MS (ESI) m/z 553 [M+H]+.
실시예13：6-브로모-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50133으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00071
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ12.52 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.94-7.86 (m, 3 H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 3 H), 7.28-7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 172.5, 165.6, 161.7, 154.7, 154.1 (d, J = 242.8 Hz, 1 C), 152.6, 150.7, 140.4, 138.4 (d, J = 10.0 Hz, 1 C), 135.6, 135.2 (d, J = 13.0 Hz, 1 C), 134.6, 128.9, 128.7, 128.1, 127.8, 126.8, 126.7, 125.0, 124.3, 120.5, 120.4, 117.2, 116.0, 115.9 (d, J= 2.5 Hz, 1C), 108.0 (d, J = 23.4 Hz, 1 C), 102.3, 35.9, 19.6.
HRMS (ESI) for C30H21BrFN5O3 [M+H]+, calcd: 598.0885, found: 598.0877.
HPLC analysis: MeOH-H2O (75:25), 5.41 min, 95.02%purity.
실시예14：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로벤조[g]퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50198로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00072
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ10.91 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.40 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.2 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.79-7.76 (m, 3 H), 7.68-7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.43-7.40 (m, 3 H), 7.27 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.9, 166.1, 161.8, 154.6, 154.2, 154.1 (d, J = 242.3 Hz, 1 C), 150.7, 138.6 (d, J = 8.5 Hz, 1 C), 135.4, 135.0 (d, J = 12.6 Hz, 1 C), 134.6, 129.5, 129.4, 128.9, 128.8, 128.7, 128.2, 126.8, 126.7, 126.3, 125.3, 125.0, 124.3, 117.6, 116.0, 115.9 (d, J= 2.8 Hz, 1C), 114.5, 107.9 (d, J = 22.6 Hz, 1 C), 102.3, 35.8, 19.9.
HRMS (ESI) for C34H24FN5O3 [M+H]+, calcd: 570.1936, found: 570.1931.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 6.37 min, 95.08%purity.
실시예15：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-6메톡시-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800005로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00073
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ11.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 2.0, 12.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 3 H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 4 H), 7.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO)δ 173.3, 166.1, 161.6, 156.3, 154.2 (d, J = 242.3 Hz, 1 C), 151.9, 150.2, 138.4 (d, J = 9.4 Hz, 1 C), 135.9, 135.1 (d, J = 13.6 Hz, 1 C), 134.8, 128.7, 128.6, 127.5, 126.4, 125.4, 124.9, 122.6, 119.4, 118.2, 115.9, 115.7, 107.9 (d, J = 22.6 Hz, 1 C), 105.9, 102.3, 55.9, 35.8, 19.4.
HRMS (ESI) for C31H24FN5O4 [M+H]+, calcd: 550.1885, found: 550.1881.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 4.69 min, 95.04%purity.
실시예16：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800025로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00074
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ12.96 (s, 1 H), 12.52 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.97 (dd, J 1 = 2.0, 14.0 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J 1 = 1.0, 8.0 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.43-7.38 (m, 4 H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.44 (s 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO)δ 176.6, 165.2, 161.8, 156.2, 154.6, 154.2 (d, J = 242.4 Hz, 1 C), 150.7, 138.4 (d, J = 9.4 Hz, 1 C), 136.9, 134.8 (d, J = 12.4 Hz, 1 C), 134.6, 128.9, 128.7, 126.8, 125.1, 125.0, 124.2, 118.8, 116.2 (d, J = 2.6 Hz, 1 C), 116.0, 110.7, 108.3 (d, J = 23.3 Hz, 1 C), 102.3, 22.0, 21.3.
HRMS (ESI) for C30H22FN5O3 [M+H]+, calcd: 520.1779, found: 520.1784.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 8.86 min, 98.25%purity.
실시예17：1-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800067로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00075
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.87 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.89-7.76 (m, 4 H), 7.62 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.40 (m, 3 H), 7.26 (m, 1 H), 4.38 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.35 (t, J = 6.5 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.7, 166.2, 161.7, 154.9, 154.1 (d, J = 242.5 Hz, 1 C), 150.8, 150.5, 138.5 (d, J = 9.6 Hz, 1 C), 138.3, 135.1 (d, J = 12.6 Hz, 1 C), 134.7, 134.6, 133.7, 128.9, 128.7, 126.7, 126.5, 125.7, 125.0, 124.8, 119.9, 117.3, 115.9 (d, J = 3.8 Hz, 1 C), 107.9 (d, J = 23.0 Hz, 1 C), 102.3, 42.3, 20.9, 18.6, 14.1.
HRMS (ESI) for C32H26FN5O3 [M+H]+, calcd: 548.2092, found: 548.2085.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.32 min, 98.31% purity.
실시예18：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800104로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00076
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.85 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.89-7.75 (m, 4 H), 7.61 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.44-7.38 (m, 3 H), 7.25 (m, 1 H), 4.25 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.6, 166.2, 161.7, 155.3, 154.1 (d, J = 242.4 Hz, 1 C), 150.8, 150.3, 138.5 (d, J = 14.3 Hz, 1 C), 135.1 (d, J = 12.6 Hz, 1 C), 134.9, 134.5, 133.7, 128.8, 128.7, 126.5, 126.5, 125.6, 125.3, 125.0, 120.0, 117.5, 115.9 (d, J = 2.5 Hz,1 C), 115.8, 107.9 (d, J = 22.9 Hz, 1 C), 102.3, 48.5, 22.0, 20.9, 18.7, 11.1.
HRMS (ESI) for C33H28FN5O3 [M+H]+, calcd: 562.2249, found: 562.2245.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 6.12 min, 98.11% purity.
실시예19：1-부틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800080으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00077
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1 H), 7.92 (dd,J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 13.0 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 4 H), 7.61 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.41-7.38 (m, 3 H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.31-4.27 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3 H), 1.69 (m, 2 H), 1.50-1.45 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.6, 166.2, 161.6, 155.8, 154.2 (d, J = 242.6 Hz, 1 C), 150.7, 150.0, 138.5, 138.4 (d, J = 10.0 Hz, 1 C), 135.3 (d, J = 12.9 Hz, 1 C), 135.1, 134.5, 133.6, 128.7, 128.6, 126.5, 126.3, 126.1, 125.6, 125.0, 120.0, 117.4, 115.8 (d, J = 2.3 Hz, 1 C), 115.5, 107.9 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 102.4, 46.9, 30.7, 26.0, 20.9, 19.7, 18.7, 14.1.
HRMS (ESI) for C34H30FN5O3 [M+H]+, calcd: 576.2405, found: 576.2407.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 7.46 min, 98.19% purity.
실시예20：2-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800139로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00078
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.84 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.5, 13.0 Hz, 1 H), 7.79-7.76 (m, 3 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.41-7.37 (m, 3 H), 7.24 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.96 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.0, 166.2, 161.6, 155.7, 155.5, 154.2 (d, J = 242.0 Hz, 1 C), 150.1, 139.8, 138.4 (d, J = 9.9 Hz, 1 C), 135.2 (d, J = 13.6 Hz, 1 C), 135.0, 134.4, 133.8, 128.8, 128.7, 126.4, 126.3, 125.9, 125.3, 125.0, 119.6, 117.7, 115.9 (d, J = 2.5 Hz, 1 C), 115.6, 107.9 (d, J = 22.5 Hz, 1 C), 102.4, 35.3, 25.2, 20.9, 13.7.
HRMS (ESI) for C32H26FN5O3 [M+H]+, calcd: 548.2092, found: 548.2080.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.08 min, 95.14%purity.
실시예21：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,6-디메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800144로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00079
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.60 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 3 H), 7.71-7.69 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 6 H), 7.39-7.36 (m, 2 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J 1 = 1.5, 8.5 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.8, 164.7, 161.5, 155.6, 154.0 (d, J = 242.4 Hz, 1 C), 152.6, 150.1, 139.5, 138.1 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 135.0 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 134.7, 134.2, 134.1, 130.0, 129.1, 128.9, 128.7, 128.6, 126.7, 126.4, 125.3, 124.8, 120.8, 118.0, 115.6 (d, J = 2.5 Hz, 1 C), 115.5, 107.6 (d, J = 22.9 Hz, 1 C), 102.3, 37.6, 21.0.
HRMS (ESI) for C36H26FN5O3 [M+H]+, calcd: 596.2092, found: 596.2096.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.14 min, 98.3% purity.
실시예22：9-플루오로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-[1,4]옥세핀[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복사마이드(TL4800088로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00080
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.43 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.9, 163.3, 161.6, 155.8 (d, J = 243.9 Hz, 1C), 155.2, 154.2 (d, J = 242.9 Hz, 1C), 150.4, 146.0, 140.7 (d, J = 7.1 Hz, 1 C), 137.6 (d, J = 10.0 Hz, 1 C), 135.3 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 134.8, 131.8 (d, J = 14.1 Hz, 1 C), 128.8, 128.7, 126.6, 125.2, 124.8, 121.9 (d, J = 8.9 Hz, 1 C), 116.3, 115.8, 109.8, 108.5 (d, J = 22.9 Hz, 1C), 104.0 (d, J = 23.8 Hz, 1C), 102.3, 68.6, 55.8, 54.8, 50.6, 50.6, 46.5, 18.3.
HRMS (ESI) for C36H31F2N7O4 [M+H]+, calcd: 664.2478, found: 664.2467.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 16.90 min, 96.01% purity.
실시예23：1-시클로 프로필-6-플루오로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800095로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00081
합성방법은 실시예1과 같다.
MS (ESI) m/z 634[M+H]+.
실시예24：9-플루오로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드(GDL5000076으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00082
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.61(s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.92 (m, 3H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 175.1, 163.3, 161.5, 157.5 (d, J = 247.9 Hz, 1C), 155.5, 154.3 (d, J = 243.0 Hz, 1C), 150.2, 147.4, 142.4, 137.6 (d, J = 9.9 Hz, 1C), 135.4 (d, J = 12.9 Hz, 1C), 135.0, 133.6, 128.8, 128.7, 126.4, 125.8, 125.2, 124.2,116.3, 115.7, 109.8 (d, J = 22.8 Hz, 1C),109.6, 108.5 (d, J = 22.9 Hz, 1C), 102.4, 57.1, 25.6, 20.1, 19.0.
HRMS (ESI) for C37H32F2N6O4 [M+H]+, calcd: 663.2526, found: 663.2520.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 11.93 min, 99.22% purity.
실시예25：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800075로 명명함)의 제조
c.
Figure 112018034071345-pct00083
단계c1：2-(1-((4-에틸페닐)아미노)에틸리덴)디에틸말로네이트(화합물13)
4-에틸아닐린(2.42 g，20 mmol), 디에틸아세틸말로네이트(2.02 g，10 mmol)를 50 mL의 N-펜탄에 용해시키며, 촉매량의 p-톨루엔술폰산염(20 mg)을 추가하여, 밤새 환류 반응시킨다. 실온까지 온도를 냉각시킨 후, 소량의 포화NaHCO30를 추가하고, EA로 2회 추출하여, 유기상을 합병하며，포화 식염수로 1회 세척하고, 무수Na2SO40로 건조하며, 여과 회전 건조하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 고체2.68 g(87.8 %)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO), δ 10.98 (s, 1H), 7.23 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.10 (m, 4H), 2.63-2.58 (q,J=8.0 Hz, 2 H), 2.00 (s, 3H), 1.21-1.16 (m, 9H). MS (ESI), m/z: 306[M+H] +.
단계c2：6-에틸-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물14)
2-(1-((4-에틸페닐)아미노)에틸리덴)디에틸말로네이트(화합물13)(2.5g，8.2 mmol)를 25 mL디페닐에테르에 용해시키고, 교반하면서 200℃까지 가열하여 2시간 반응시킨다. 실온까지 냉각시키면, 고체가 석출되며, 여과하고, PE로 세척하며, 배수하여 백색 고체 2 g(94.3 %)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO),δ 11.78 (s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J=8.0 Hz,2H), 2.73-2.68 (q, J=8.0 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3H), 1.26(t, J=8.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J=8.0 Hz, 3H). MS (ESI), m/z: 260[M+H]+.
단계c3：6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물15)
6-에틸-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3카복실산 에틸 에스테르(화합물14)(2g，7.7mmol), K2CO3(3.18g，23.1mmol)을 50mL DMF에 용해시키고, 교반하면서 MeI(0.72mL，11.55mmol)을 추가하여, 50℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 추가하여 퀀칭시키면, 고체가 석출되고, 물로 수차 세척한 후, 고체를 DCM로 수차 추출하여, 유기상을 합병하고, 회전 건조시켜, 칼럼크로마토그래피에 의해 백색 고체 1.52g(72.4%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ 8.23 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J=8.0 Hz, 2H), 3.719(s, 3H), 2.76-2.71 (q, J=8.0 Hz, 2 H), 2.48 (s, 3H), 1.38(t, J=8.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J=8.0 Hz, 3H). MS (ESI), m/z: 274[M+H]+.
단계c4：6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(화합물16)
6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물15)(1.5g，5.5mmol), NaOH(880mg，22mmol)를 30mL 에탄올과 15mL 물에 용해시키고, 밤새 환류 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 대부분의 유기용제를 회전 건조시키고, 물을 추가하여, 아이스 배스하에서 희석 염산으로 PH를 7-8까지 조절하면, 고체가 석출되며, 여과하고, 배수하여 백색 고체 1.25g(93.3 %)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO), δ8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.80-2.74 (q, J=8.0 Hz, 2 H), 2.48 (s, 3H), 1.24(t, J=8.0 Hz, 3H). MS (ESI), m/z: 246[M+H]+.
단계c5：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물17，TL4800075)
중간체 16 내지 17의 합성 경로는 실시예1b과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.91-7.76 (m, 4 H), 7.65 (m, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 3.82 (s, 3 H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.65 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.0, 166.1, 161.7, 154.8, 154.1 (d, J = 242.6 Hz, 1 C), 152.4, 150.5, 139.9, 139.6, 138.5 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 135.0 (d, J = 13.1 Hz, 1 C), 133.3, 128.8, 128.6, 126.6, 126.2, 124.9, 124.6, 124.1, 119.0, 117.5, 115.9, 107.9 (d, J = 23.8 Hz, 1 C), 102.3, 35.6, 27.9, 19.4, 15.9.
HRMS (ESI) for C32H26FN5O3 [M+H]+, calcd: 548.2092, found: 548.2089.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.61 min, 97.34%purity.
실시예26：6-tert-부틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800062로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00084
합성방법은 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ11.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 2 H), 7.83 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.75 (s,1 H), 7.45 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 3 H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.2, 166.1, 161.7, 154.8, 154.1 (d, J = 242.6 Hz, 1 C), 152.7, 150.6 146.8, 139.4, 138.5 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 135.0 (d, J = 13.0 Hz, 1 C), 134.7, 131.1, 128.9, 128.7, 126.7, 125.8, 125.0, 124.6, 121.5, 118.9, 117.5, 115.9, 108.0 (d, J= 23.4 Hz, 1C), 102.3, 35.6, 34.8, 31.5, 19.5.
HRMS (ESI) for C34H30FN5O3 [M+H]+, calcd: 576.2405, found: 576.2411.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 7.12 min, 97.03% purity.
실시예27：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-프로필-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800116으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00085
합성방법은 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.00 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=2.0, 12.5 Hz, 1 H), 7.81-7.77 (m, 3 H), 7.74 (s, 1 H), 7.64 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J= 1.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.41-7.38 (m, 3 H), 7.25 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 1.69-1.61 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ174.0, 166.1, 161.6, 155.4, 154.2 (d, J = 242.8 Hz, 1 C), 152.4, 150.3, 139.7, 138.5 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 138.3, 135.2 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 134.9, 133.8, 128.8, 128.7, 126.5, 126.2, 125.5, 125.0, 119.1, 117.5, 115.9 (d, J = 2.6 Hz, 1 C), 115.7, 108.0 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 102.4, 36.9, 35.7, 24.4, 19.5, 13.9.
HRMS (ESI) for C33H28FN5O3 [M+H]+, calcd: 562.2249, found: 562.2249.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 6.60 min, 95.83%purity.
실시예28：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-트리플루오로메톡시-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800117로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00086
합성방법은 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.53 (s, 1 H), 10.76 (s,1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.09 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.82-7.76 (m, 4 H), 7.46-7.40 (m, 4 H), 7.27 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 172.9, 165.6, 161.7, 154.6, 154.1 (d, J = 242.8 Hz, 1 C), 152.8, 150.7, 144.9, 140.1, 138.4 (d, J = 9.8 Hz, 1C), 135.2 (d, J = 12.5 Hz, 1 C), 134.6, 128.9, 128.7, 126.8, 126.2, 125.0, 124.3, 121.7, 120.7, 120.3, 119.6, 116.8, 116.0, 115.9, 108.0 (d, J = 23.4 Hz, 1 C), 102.3, 36.0, 19.6.
HRMS (ESI) for C31H21F4N5O4 [M+H]+, calcd: 604.1602, found: 604.1597.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.31 min, 97.59%purity..
실시예29：6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-N-(4((5-페닐-7H-피롤로[2,3,d]피리미딘-4-일)옥시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830014로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00087
합성방법은 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.81 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.78-7.75 (m, 4 H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (dd, J= 1.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.79-2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ174.9, 174.0, 165.8, 162.5, 152.2, 150.4, 148.5, 139.9, 139.7, 137.0, 135.1, 133.3, 128.9, 128.6, 126.4, 126.3, 124.2, 122.6, 120.9, 119.5, 117.5, 115.8, 103.0, 35.6, 27.9, 19.5, 16.0.
HRMS (ESI) for C32H27N5O3 [M+H]+, calcd: 530.2187, found: 530.2182.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.25 min, 97.83%purity.
실시예30：6-에틸-12-디메틸-N-(3-메틸-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830016으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00088
합성방법은 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.79 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.80 (m, 3 H), 7.71-7.65 (m, 3 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO)δ 174.0, 165.7, 162.2, 154.7, 152.3, 150.7, 147.0, 139.9, 139.7, 137.2, 134.8, 133.3, 130.7, 128.9, 128.6, 126.6, 126.3, 124.2, 123.0, 122.2, 119.3, 118.6, 117.5, 116.1, 102.6, 35.6, 27.9, 19.5, 16.9, 15.9.
HRMS (ESI) for C33H29N5O3 [M+H]+, calcd: 544.2343, found: 544.2348.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.74 min, 96.04%purity.
실시예31：6-에틸-N-(2-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000091로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00089
합성방법은 실시예25와 같다.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 12.13(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71-7.69(m, 2H), 7.40-7.34(m, 3H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.79(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 175.6, 165.9, 162.4, 157.4, 156.2, 153.9 (d, J = 244.0 Hz, 1C), 150.5, 149.3(d, J = 10.5 Hz, 1C), 141.1, 139.7, 135.6, 134.1, 129.3, 129.0, 126.7, 126.5, 126.4, 125.0 (d, J = 11.1 Hz, 1C), 124.8, 124.1, 118.7, 118.2, 116.0, 115.2, 110.9 (d, J = 22.3 Hz, 1C), 103.5, 36.6, 28.4, 20.3, 16.3.
HRMS (ESI) for C32H26FN5O3 [M+H]+, calcd: 548.2092, found: 548.2098.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 7.37 min, 95.08%purity.
Melting point: 241.1-243.7 ℃.
실시예32：N-(4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-트리풀루오로페닐)-6-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800147로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00090
합성방법은 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.28 (s, 1 H), 10.98 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J= 2.0, 12.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.87 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 6.59 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.79-2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ174.0, 166.2, 161.5, 154.2 (d, J = 242.9 Hz, 1 C), 154.1, 152.3, 150.5, 140.0, 138.6 (d, J = 9.9 Hz, 1 C), 135.1 (d, J = 12.9 Hz, 1 C), 133.4, 126.3, 126.0, 124.9, 124.2, 119.2, 117.6, 115.9 (d, J = 2.6 Hz, 1 C), 108.0 (d, J = 23.2 Hz, 1 C), 104.5, 98.3, 35.7, 27.9, 19.5, 16.0.
HRMS (ESI) for C26H22FN5O3 [M+H]+, calcd: 472.1779, found: 472.1776.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 3.99 min, 96.56%purity.
실시예33：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((3-페닐-1H-피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800172로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00091
합성방법은 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.03 (s, 1 H), 11.02 (s, 1 H), 8.08 (m, 2 H), 7.98-7.95 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 7.21 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.79-2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.0, 166.2, 158.8, 153.9 (d, J = 243.8 Hz, 1 C), 152.4, 152.0, 145.1, 140.0, 139.7, 138.5 (d, J = 9.4 Hz, 1 C), 136.1 (d, J = 11.9 Hz, 1 C), 135.8, 133.4, 129.1, 128.4, 126.3, 126.2, 124.2, 119.1, 117.6, 116.4 (d, J = 2.6 Hz, 1 C), 115.6, 108.5 (d, J = 22.0 Hz, 1 C), 107.6, 101.1, 35.7, 27.9, 19.5, 16.0.
HRMS (ESI) for C33H27FN4O3 [M+H]+, calcd: 547.214, found: 547.2145.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 6.31 min, 95.08%purity.
실시예34：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000037로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00092
합성방법은 실시예25와 같다.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.0, 15.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s,3H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO)δ 174.4, 166.6, 162.1, 158.9, 155.6 (d, J = 244.0 Hz,1C), 155.4, 152.8, 150.71, 140.4, 140.1, 138.9 (d, J = 9.8 Hz, 1C), 135.6 (d, J = 13.2 Hz.1C), 133.8, 130.4, 127.6, 126.7, 125.41, 124.6, 119.5, 118.0, 116.4 (d, J = 1.3 Hz, 1C), 116.0, 114.7, 108.4 (J = 23.3 Hz, 1C), 102.8, 56.0, 36.1, 28.4, 19.9, 16.4.
HRMS (ESI) for C33H28FN5O4 [M+H]+, calcd: 578.2198, found: 578.2190.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.22 min, 96.31%.
실시예35：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800178)의 제조
d.
Figure 112018034071345-pct00093
단계d1：2-(((4-에틸페닐)아미노)메틸렌)디에틸말로네이트(화합물18)
4-에틸아닐린(3.21g，30mmol), 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(3.24g，15mmol), 촉매량의 p-톨루엔술폰산염을 N-펜탄에 용해시키고, 밤새 환류 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 소량의 포화 NaHCO3를 추가하고, EA로 2회 추출하여, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 1회 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 회전 건조시켜, 칼럼크로마토그래피에 의해 고체3.98g(96%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ 10.98 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.32-4.28 (q, J=4.0 Hz, 2H), 4.26-4.21 (q, J=4.0 Hz, 2 H), 2.65-2.60 (q, J=4.0 Hz, 3H), 1.37 (t, J=4.0 Hz, 3H), 1.32(t, J=4.0 Hz, 3H), 1.21(t, J=4.0 Hz,3H). MS (ESI), m/z: 292[M+H]+.
단계d2：6-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물19)
2-(((4-에틸페닐)아미노)메틸렌)디에틸말로네이트(화합물18)(3.5g，12mmol)를 폴리인산에 용해시키고, 100℃까지 가열하여, 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 추가하여 교반하면 고체가 석출되며, 여과시키고, 고체를 PE로 3회 세척하여, EA에 용해시키고, 회전 건조시켜, 칼럼크로마토그래피에 의해 고체 2.65g(90%)을 얻는다.
단계d3：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물20，TL4800178)
기타 합성 단계는 실시예25에서의 화합물 15~17의 합성방법과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.98 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 5H), 7.43-7.40 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.81(d, J=6.5Hz, 2H), 1.27 (t, J=6.5Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ176.1, 163.5, 161.5, 150.1, 149.4, 142.0, 138.8, 135.0, 134.1, 128.8, 128.7, 127.2, 126.4, 125.2, 124.5, 118.3, 116.2, 115.6, 110.2, 108.5, 102.4, 41.9, 28.2, 15.9.
HRMS (ESI) Calcd for [M+H]+ = 534.1936, found: [M+H]+ = 534.1932.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 11.54 min, 97.15%.
실시예36：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-9-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드(TL4800160으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00094
합성방법은 실시예35와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.75 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (t, J = 5.0 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 176.0, 163.6, 161.5, 155.8, 154.3 (d, J = 243.0 Hz, 1 C), 150.0, 147.4, 137.7 (d, J = 9.9 Hz, 1 C), 135.3 (d, J = 12.9 Hz, 1C), 135.2, 135.1, 135.1, 134.2, 129.0, 128.7, 128.67, 127.2, 126.3, 125.2, 123.6, 116.2, 115.6, 109.8, 108.4 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 102.4, 52.9, 26.5, 21.2, 21.2.
HRMS (ESI) for C32H24FN5O3 [M+H]+, calcd: 546.1936, found: 546.1932.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 12.28 min, 97.3% purity.
실시예37: N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드(TL4830032)의 제조
Figure 112018034071345-pct00095
합성방법은 실시예35와 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.64 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 3.08 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.28 (s, 2 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.7, 164.9, 163.5, 156.0, 154.3 (d, J = 246.0 Hz, 1 C), 152.9, 150.3, 149.5, 146.1, 137.9 (d, J = 9.9 Hz, 1 C), 135.5, 135.3 (d, J = 13.1 Hz, 1 C), 134.8, 133.9, 127.5, 127.1, 124.5, 123.8, 116.1 (d, J = 3.0 Hz, 1 C), 110.8, 110.3, 109.2 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 106.9, 101.1, 56.4, 53.2, 26.7, 21.4, 21.16.
HRMS (ESI) for C30H25FN4O5 [M+H]+, calcd: 658.2472, found: 658.2753.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 10.41min, 97.42% purity.
실시예38：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800167로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00096
합성방법은 실시예35와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ12.67 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.80-7.74 (m, 5 H), 7.42-7.38 (m, 4 H), 7.25 (m,1 H), 4.06 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 176.0, 163.5, 161.6, 155.3, 154.3 (d, J = 242.5 Hz, 1 C), 150.3, 149.4, 138.6, 137.7 (d, J = 9.6 Hz, 1 C), 135.8, 135.3 (d, J = 12.9 Hz, 1 C), 135.1, 134.9, 128.8, 128.7, 127.1, 126.5, 125.8, 125.2, 118.2, 116.3 (d, J = 2.9 Hz, 1C), 115.8, 110.2, 108.5 (d, J = 23.3 Hz, 1 C), 102.4, 41.9, 21.1.
HRMS (ESI) for C31H24FN5O3 [M+H]+, calcd: 534.1936, found: 534.19324.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 3.78 min, 97.54%purity.
실시예39：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(프로프-1-엔-2-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(T50167로 명명함)의 제조
e.
Figure 112018034071345-pct00097
단계e1：1,2-디메틸-4-옥소-6-(프로필-1-알켄닐-2-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(화합물21)
6-브로모-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.5g，4.85mmol), 2-프로페닐보론산(1.22g，7.28mmol), Pd(PPh3)4(280mg，0.24mmol), K2CO3(1.34g，9.7mmol)을 30mL다이옥산과 5mL 물에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호하에 90℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 여과하며, 대부분의 유기용제를 회전 건조시키고, EA로 2회 추출하여, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후，여과 회전 건조하여，칼럼크로마토그래피에 의해 고체 1.23g(93.8%)을 얻는다. 1HNMR (500 MHz, d 6-DMSO), δ 8.18 (s, 1H), 8.96 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.58(m, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17(s, 3H). MS (ESI), m/z: 272[M+H]+.
단계e2：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(프로프-1-엔-2-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물22，TL50167)
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.29 (m, 2 H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 2 H), 7.78-7.74 (m, 3 H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.41-7.38 (t, J = 8.0 Hz, 3 H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ174.0, 166.0, 161.8, 154.6, 154.1 (d, J=242.3 Hz, 1C), 152.5, 150.7, 141.6, 140.7, 138.5 (d, J=9.6 Hz, 1C), 135.9, 135.1 (d, J=12.8 Hz, 1C), 134.6, 130.2, 128.9, 128.7, 126.8, 126.0, 125.0, 124.3, 122.1, 119.7, 117.7, 116.0, 113.9, 108.0 (d, J = 21.9 Hz, 1 C), 102.3, 35.7, 21.8, 19.5.
HRMS (ESI) for C33H26FN5O3 [M+H]+, calcd: 560.2092, found: 560.2081.
HPLC analysis: MeOH-H2O (90:10), 8.13 min, 97.79%purity.
실시예40：6-시클로프로필-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50148로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00098
합성방법은 실시예39와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.02 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.95(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90(dd, J=2.0, 12.5Hz, 1 H), 7.79-7.77(m, 3H), 7.73(s, 1H), 7.51(dd, J=2.0, 8.5Hz, 1 H), 7.45(dd, J=2.0,9.5Hz, 1 H), 7.41-7.37(m, 3H), 7.24(t, J=7.0 Hz, 1 H), 3.82(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.14-2.09(m, 1H), 1.04(m, 2H), 0.76(m, 2H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ173.8, 166.1, 161.6, 154.2 (d, J=242.8 Hz, 1C), 152.4, 150.1, 140.1, 139.4, 138.4(d, J=9.9 Hz, 1C), 135.2 (d, J=13.1Hz, 1C), 135.0, 130.9, 128.8, 128.7, 126.4, 126.3, 125.0, 121.8, 119.0, 117.6, 115.9, 115.6, 108.0 (d, J = 23.4 Hz, 1 C), 102.4, 35.7, 19.5, 15.0, 10.2.
HRMS (ESI) for C33H26FN5O3 [M+H]+, calcd: 560.2092, found: 560.2081.
HPLC analysis: MeOH-H2O (75:25), 5.63 min, 95.14%purity.
실시예41：6-시클로펜테닐-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50160으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00099
합성방법은 실시예39와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.52 (s, 1 H), 10.98 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H),7.91 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.77 (m, 3 H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.41 (m, 3 H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.53 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.0, 166.0, 161.8, 154.6, 154.1 (d, J = 243.0 Hz, 1 C), 152.4, 151.9, 150.7, 141.2, 140.3, 139.6, 138.5 (d, J = 10.0 Hz, 1 C), 135.1 (d, J = 12.6 Hz, 1 C), 134.6, 132.1, 130.7, 128.9, 128.7, 127.5, 127.8, 126.8, 126.2, 125.4, 124.9, 124.2, 122.0, 119.5, 117.7, 116.0 (d, J = 2.1 Hz, 1 C), 108.0 (d, J = 23.3 Hz, 1 C), 102.3, 67.5, 35.7, 34.8, 33.6, 33.2, 30.9, 25.6, 23.3, 21.5, 19.5.
HRMS (ESI) for C35H28FN5O3 [M+H]+, calcd: 586.2249, found: 586.2243.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 11.32 min, 97.72%purity.
실시예42：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50163으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00100
합성방법은 실시예39와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.94 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.13 (dd, J= 2.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J= 2.0, 13.0 Hz, 1 H), 7.78 (m, 4 H), 7.75 (s, 1 H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J 1 = 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.43-7.39 (m, 4 H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.0, 166.0, 161.7, 155.2, 154.2 (d, J = 242.9 Hz, 1 C), 152.5, 150.4, 140.8, 139.2, 138.4 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 135.9, 135.2 (d, J = 12.9 Hz, 1 C), 134.8, 131.5, 129.7, 128.8, 128.7, 128.3, 127.1, 126.6, 125.0, 123.3, 119.9, 118.4, 116.0 (d, J = 2.9 Hz, 1 C), 115.8, 108.0 (d, J = 23.0 Hz, 1 C), 102.4, 35.8, 19.5.
HRMS (ESI) for C36H26FN5O3 [M+H]+, calcd: 596.2092, found: 596.2089.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 6.78 min, 95.15%purity.
실시예43：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(1-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50180으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00101
합성방법은 실시예39와 같다.
MS (ESI) m/z 669 [M+H]+.
실시예44：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-6-이소프로필-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50172로 명명함)의 제조
f.
Figure 112018034071345-pct00102
단계f1：6-이소프로필-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물23)
1,2-디메틸-4-옥소-6-(프로필-1-알켄닐-2-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(화합물21)(542 mg，2 mmol)를 MeOH에 용해시키고, 55 mg Pd/C촉매를 추가하여, 수소 가스 압력 보호하에, 실온에서 8시간 반응시킨다. 여과하고, 여과액을 회전 건조시켜, 칼럼크로마토그래피에 의해 고체 440 mg(80.59 %)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO), δ7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24(s, 3H). MS (ESI), m/z: 274[M+H]+.
단계f2：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-6-이소프로필-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물24，TL50172)
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.02 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.84-7.72 (m, 5 H), 7.46-7.27 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.07 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 1.27 (m, 6 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.1, 166.1, 161.7, 154.2 (d, J = 246.0 Hz, 1 C), 152.5, 150.4, 144.5, 139.8, 138.5 (d, J = 9.1 Hz, 1 C), 135.1 (d, J = 12.6 Hz, 1 C), 134.8, 132.1, 128.8, 128.7, 126.6, 126.2, 125.1, 125.0, 122.6, 119.0, 117.6, 115.9, 115.8, 108.0 (d, J = 23.3 Hz, 1 C), 102.4, 35.7, 33.2, 24.2, 19.5.
HRMS (ESI) for C33H28FN5O3 [M+H]+, calcd: 562.2249, found: 562.2253.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 6.28min, 98.65%purity.
실시예45：6-시클로펜틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50161로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00103
합성방법은 실시예44와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.03 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J= 2.0, 12.5 Hz, 1 H), 7.82-7.75 (m, 4 H), 7.69 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J= 1.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 3 H), 7.27 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.15 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.10-2.06 (m, 2 H), 1.82-1.78 (m, 2 H), 1.71-1.68 (m, 2 H), 1.62-1.56 (m, 2 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.0, 166.1, 161.7, 154.7, 154.1 (d, J = 242.5 Hz, 1 C), 152.6, 150.6, 142.2, 139.7, 138.5 (d, J = 9.9 Hz, 1 C), 135.0 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 134.6, 132.6, 128.9, 128.8, 128.7, 126.7, 126.1, 125.4 124.9, 124.4, 123.3, 118.9, 117.5, 116.0, 115.9 (d, J = 2.8 Hz, 1 C), 108.0 (d, J = 23.0 Hz, 1 C), 102.3, 45.0, 35.7, 34.6, 30.9, 25.5, 19.5.
HRMS (ESI) for C35H30FN5O3 [M+H]+, calcd: 588.2405, found: 588.2394.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 8.40 min, 96.84%purity.
실시예46：3-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카르바모일-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르(TL4800019로 명명함)의 제조
g.
Figure 112018034071345-pct00104
단계g1：3-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)카르바모일-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르(화합물25，TL4800019)
6-브로모-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(200 mg，0.33 mmol), PdCl2(dppf), 트리에틸아민을 메탄올과 촉매량의 DMF에 용해시키고, CO압력하에, 95℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 여과하며, 대부분의 유기용제를 회전 건조하여, DCM로 2회 추출하여, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하며, 여과 회전 건조하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 고체120 mg(63.16 %)을 얻는다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.52 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.25 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.91-7.88 (dd, J= 2.0, 12.5 Hz, 1 H), 7.77 (m, 3 H), 7.46 (dd, J= 1.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.41 (m, 3 H), 7.28 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.7, 166.0, 165.5, 161.7, 154.6, 154.1 (d, J = 242.8 Hz, 1 C), 152.8, 150.7, 144.2, 138.3 (d, J = 10.0 Hz, 1 C), 135.2 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 134.7, 132.7, 128.9, 128.7, 128.1, 126.8, 125.8, 125.0, 124.9, 124.3, 121.4, 118.3, 116.0, 115.9 (d, J = 2.5 Hz, 1 C), 108.0 (d, J = 23.0 Hz, 1 C), 102.3, 52.8, 35.9, 19.6.
HRMS (ESI) for C32H24FN5O5 [M+H]+, calcd: 578.1834, found: 578.1833.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 4.26 min, 96.31%purity.
실시예47：N-(3-플루오로-4-((7-메틸-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL50134로 명명함)의 제조
h.
Figure 112018034071345-pct00105
단계h1：N-(3-플루오로-4-((7-메틸-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물26，TL50134)
N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(100 mg，0.18 mmol), 세슘카보네이트(122 mg，0.36 mmol)를 20 mL DMF에 용해시키고, MeI(22 mL，0.36 mmol)를 추가하여, 40℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨고, 물을 추가하여 퀀칭하여, DCM로 2회 추출하여, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 1회 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과 회전 건조하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 고체80 mg(81.63 %)을 얻는다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ11.00 (s,1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, J=2.0, 13.0 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.62 (dd,J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.28 (t, J=7.5Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45(s, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ173.9, 166.1, 161.8, 154.1 (d, J=242.8Hz, 1C), 153.1, 152.3, 150.6, 139.5, 138.6 (d, J=10.5Hz, 1C), 135.0 (d, J=12.6 Hz, 1C), 134.4, 134.2, 133.8, 128.8, 128.8, 128.3, 126.9, 126.2, 125.5, 124.9, 119.2, 117.4, 115.9 (d, J=2.4Hz, 1C), 115.3, 108.0 (d, J=23.0 Hz, 1C),102.4, 35.6, 31.8, 20.9, 19.5.
HRMS (ESI) Calcd for [M+H] + = 548.2092, found: [M+H] + = 548.2087.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.86 min, 97.75%.
실시예48：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800191로 명명함)의 제조
i.
Figure 112018034071345-pct00106
단계j1：2-아미노-4,5-디메톡시-벤조산 메틸에스테르(화합물27)
4,5-디메톡시-2-니트로-벤조산 메틸에스테르(10g，41mmol), 1g Pd/C를 200mL에탄올에 용해시키고, 수소 가스 압력하에 밤새 실온 반응시킨다. 여과하고, 유기상을 회전 건조시켜, 칼럼크로마토그래피에 의해 고체 7.3g(84.88%)을 얻는다. 1HNMR(500 MHz, d 6-DMSO), δ 7.33 (s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.62(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H). MS (ESI), m/z: 212[M+H]+.
단계j2：6,7-디메톡시퀴나졸린-4(1H)-온(화합물28)
2-아미노-4,5-디메톡시벤조산 메틸에스테르(화합물27)(7g，33mmol)를 100mL DMF와 50mL 메탄올에 용해시키고, 혼합액에 카르복사마이드(10.5mL，264mmol)와 나트륨메톡시드(10.69g，198mmol)를 추가하여, 밤새 환류 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 물을 추가하여 퀀칭 반응하고, 희석 염산으로 반응액을 중화시키고, 여과하여, 물과 에테르로 세척하고, 배수하여 고체 6.08g(89.44%)을 얻는다. 1HNMR (500 MHz, d 6-DMSO), δ 12.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.87(s, 3H).MS (ESI), m/z: 207[M+H] +.
단계j3：4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(화합물29)
6,7-디메톡시퀴나졸린-4(1H)-온(화합물28)(6g，29mmol)을 100mL 티오닐클로라이드와 10mL DMF에 용해시키고, 밤새 환류 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 대부분의 용제를 회전 건조 시켜, 회전 건조시킨 용액을 서서히 빙수에 첨가하면, 고체가 석출되며, 여과시키고, 물과 에테르로 세척하며, 배수하여 고체 5.34g(82.15%)을 얻는다. 1HNMR(500 MHz, d 6-DMSO), δ 8.88 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.02(s, 3H), 4.00(s, 3H). MS (ESI), m/z: 226[M+H]+.
단계j4：4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6,7-디메톡시퀴나졸린(화합물30)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(화합물29)(5g，22.3mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀(4.2g，26.7mmol)을 100mL 클로로벤젠에 용해시키고, 130℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 여과하여, 고체를 NaOH용액 중에서 1시간 교반한 후, 여과하여 고체 5.22g(67.8%)을 얻는다. 1HNMR (500 MHz, d 6-DMSO), δ 8.59 (s, 1H), 8.42(dd, J=5.0, 10.0 Hz, 1H), 8.25(dd, J=5.0, 10.0 Hz, 1H), 7.85(t, J=10.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.01(s, 3H), 4.00(s, 3H). MS (ESI), m/z: 346[M+H] +.
단계j5：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물31，TL4800191)
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ12.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (dd, J=2.0, 12.5Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07(s,3H), 3.91(s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.84-2.80(q, J=7.5Hz, 2H), 1.35-1.32(t, J=7.5Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ176.6, 165.0, 164.9, 158.2, 156.0, 154.3 (d, J=245.6 Hz, 1C), 152.9, 150.3, 149.4, 141.5, 138.7, 138.3 (d, J=9.6 Hz,1C), 135.12(d, J=12.9 Hz,1C), 133.6, 126.4, 125.4, 125.3, 123.7, 123.7, 116.2 (d, J=2.8 Hz,1C), 115.8, 113.6, 110.3, 109.4 (d, J=22.9 Hz,1C), 106.8, 101.1, 56.4, 35.7, 28.3, 20.4, 15.3.
HRMS (ESI) Calcd for [M+H]+ = 543.2038, found: [M+H]+ = 543.2035.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.03 min, 99.75%.
실시예49：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-플루오로-1-메틸-7-(4-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000082로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00107
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.33 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.13-2.10 (m, 6H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.8, 164.5, 163.8, 163.6, 156.4, 154.1 (d, J = 243.5 Hz, 1 C), 152.9, 152.6, 152.2 (d, J = 243.9 Hz, 1 C), 150.8, 149.4, 144.9 (d, J = 10.4 Hz, 1 C), 138.9, 137.7 (d, J = 9.6 Hz, 1 C), 135.8, 135.1 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 134.9, 125.0, 119.8 (d, J = 6.5 Hz, 1 C),116.1, 112.9 (d, J = 23.3 Hz, 1 C), 109.6, 108.3 (d, J = 23.0 Hz, 1 C), 107.3, 104.3, 102.8, 101.0, 72.2, 56.7, 56.5, 52.0, 49.9, 49.6, 21.0, 9.2.
HRMS (ESI) for C37H32F2N6O8S [M+H]+, calcd: 759.2042, found: 759.2046.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 9.48 min, 95.23% purity.
실시예50：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-플루오로-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피롤로[3,2,2-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드(TL4830031로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00108
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.68 (s, 1H), 3.20 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.43 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 175.04, 164.47, 163.30, 157.47 (d, J = 249.3 Hz, 1C), 156.41, 154.04 (d, J = 244.9 Hz, 1C), 152.51, 150.74, 149.41, 147.12, 142.33 (d, J = 13.7 Hz, 1C), 138.01 (d, J = 9.4 Hz, 1C), 135.06 (d, J = 12.9 Hz, 1C), 133.57, 126.65, 124.92, 124.16, 116.22, 109.79, 109.60, 109.56, 108.37 (d, J = 23.2 Hz, 1C), 107.21, 101.03, 57.09, 56.60, 56.46, 49.08, 35.86, 35.50, 25.58, 20.05, 18.94.
HRMS (ESI) for C35H33F2N5O6 [M+H]+, calcd: 658.2472, found: 658.2753.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 10.63 min, 99.51% purity.
실시예51： (S)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복사마이드(GDL5000111로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00109
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.59 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.46 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.33 (m, 4 H), 2.63 (s, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.8, 164.5, 163.3, 156.4, 155.8 (d, J = 244.0 Hz, 1 C), 154.09 (d, J = 243.5 Hz, 1 C), 152.6, 150.8, 149.5, 146.0, 140.8 (d, J = 7.1 Hz, 1 C), 138.0 (d, J = 10.1 Hz, 1 C), 135.1 (d, J = 12.9 Hz, 1 C), 131.4 (d, J = 14.8 Hz, 1 C), 125.1, 124.8, 122.1 (d, J = 8.6 Hz, 1 C),116.4, 109.8, 109.6, 108.5 (d, J = 21.1 Hz, 1 C), 107.3, 104.0 (d, J = 23.3 Hz, 1 C), 101.0, 68.6, 56.7, 56.5, 55.4, 54.9, 50.0, 45.8, 18.4.
HRMS (ESI) for C34H32F2N6O6 [M+H]+, calcd: 659.2424, found: 659.2425.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 15.81 min, 98.54% purity.
실시예52：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-[1,3,4]옥사디아지노[6,5,4-ij]퀴놀린-6-카르복사마이드(TL4830039로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00110
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) 12.47 (s, 1H), 8.73 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.57 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.33 (m, 4 H), 3.03 (s, 3 H), 2.45 (s, 4 H), 2.24 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.5, 164.5, 162.8, 156.4, 155.7 (d, J = 244.5 Hz, 1 C), 154.08 (d, J = 243.5 Hz, 1 C), 152.6, 150.8, 149.5, 144.7, 138.7 (d, J = 7.4 Hz, 1 C), 137.9 (d, J = 10.0 Hz, 1 C), 135.2 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 131.5 (d, J = 14.1 Hz, 1 C), 125.1, 123.9, 121.5 (d, J = 8.1 Hz, 1 C), 116.4, 109.6, 109.5, 108.5 (d, J = 22.8 Hz, 1 C), 107.3, 104.5 (d, J = 23.4 Hz, 1 C), 101.0, 82.6, 56.7, 56.5, 55.7, 50.5, 46.5, 43.2.
HRMS (ESI) for C33H31F2N7O6 [M+H]+, calcd: 660.2377, found: 660.2373.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 15.48 min, 99.89% purity.
실시예53：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830040으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00111
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.35 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.48 (s, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.88 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.33 (s, 4 H), 2.45 (s, 4 H), 2.23 (s, 3 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.6, 164.8, 162.4, 156.0, 155.0 (d, J = 249.0 Hz, 1 C), 154.3 (d, J = 246.3 Hz, 1 C), 152.9, 150.9, 150.3, 149.5, 145.9 (dd, J = 6.4, 244.4 Hz, 1 C), 137.5 (d, J = 9.5 Hz, 1 C), 135.5 (d, J = 13.0 Hz, 1 C), 133.8 (t, J = 13.8 Hz, 1 C), 126.6 (d, J = 5.2 Hz, 1 C), 123.9, 122.9 (d, J = 7.9 Hz, 1 C), 116.1 (d, J = 2.8 Hz, 1 C), 111.0, 110.3, 109.3 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 108.8 (d, J = 22.9 Hz, 1 C), 106.9, 101.1, 81.3 (dd, J = 5.4, 172.3 Hz, 1 C), 58.3 (dd, J = 14.9, 20.4 Hz, 1 C), 56.4, 56.4, 55.5, 50.9 (t, J = 4.0 Hz, 2 C), 46.3.
HRMS (ESI) for C33H30F4N6O5 [M+H]+, calcd: 667.2287, found: 667.2290.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 14.66 min, 99.56% purity.
실시예54：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830042로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00112
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.51 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 7.45 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 2.91 (s, 4 H), 2.77 (s, 4 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 180.0, 169.3, 167.7, 167.7 (d, J = 246.1 Hz, 1 C), 161.2, 158.8 (d, J = 243.5 Hz, 1 C), 158.0 (d, J = 247.0 Hz, 1 C), 157.3 (d, J = 24.4 Hz, 1 C), 155.5, 154.2, 152.9 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 150.4 (d, J = 10.4 Hz, 1 C), 143.8, 142.6 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 141.9, 140.0 (d, J = 12.9 Hz, 1 C), 135.1, 129.8, 125.1 (d, J = 7.3 Hz, 1 C), 122.6 (d, J = 23.4 Hz, 1 C), 121.2, 116.6, 115.2, 114.4, 113.3, 112.0, 111.2, 105.8 (d, J =12.6 Hz, 1 C), 61.4, 61.3, 55.7, 50.5.
HRMS (ESI) for C36H29F3N6O5 [M+H]+, calcd: 683.2224, found: 683.2226.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 13.93 min, 95.12% purity.
실시예55：5-아미노-1-시클로 프로필-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830044로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00113
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.19 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.44-7.37 (m, 5 H), 3.98 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 3.34 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.10 (s, 2 H), 2.92 (t, J = 11.5 Hz, 2 H), 1.90 (s, 2 H), 1.13-1.07 (m, 10 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 178.9, 172.7, 164.5, 162.8, 156.4, 154.0 (d, J = 243.3 Hz, 1 C), 152.6, 150.7, 149.7, 149.4, 139.8 (d, J = 230.5 Hz, 1 C), 137.9 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 136.9 (d, J = 13.3 Hz, 1 C), 135.1 (d, J = 13.1 Hz, 1 C), 133.2, 128.4, 125.0, 116.5, 109.6, 109.2, 108.5 (d, J = 23.5 Hz, 1 C), 107.3, 107.2, 101.0, 56.7, 56.5, 56.1, 21.6, 17.9, 9.0, 9.0.
HRMS (ESI) for C35H34F3N7O5 [M+H]+, calcd: 690.2646, found: 690.2622.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 10.22 min, 95.56% purity.
실시예56：1-시클로 프로필-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-7-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000093으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00114
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.50 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 0.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.33(s, 1 H) 7.28 (m, 1 H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3 H), 3.52 (m, 1 H), 3.35 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 2.69 (s, 4 H), 2.52 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.36 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.21 (m, 2 H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.6, 164.9, 163.2, 155.9, 154.3 (d, J = 246.1 Hz, 1 C), 153.6 (d, J = 248.6 Hz, 1 C), 152.9, 150.3, 149.5, 147.0, 145.3 (d, J = 10.4 Hz, 1 C), 138.6, 137.8 (d, J = 9.9 Hz, 1 C), 135.3 (d, J = 13.0 Hz, 1 C), 123.8, 121.5 (d, J = 7.3 Hz, 1 C), 116.1 (d, J = 2.6 Hz, 1 C), 112.7 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 111.0, 110.3, 109.3 (d, J = 23.3 Hz, 1 C), 106.9, 104.7, 101.1, 56.4, 56.4, 52.5, 52.3, 50.0, 50.0, 35.0, 12.0, 8.2.
HRMS (ESI) for C35H34F2N6O5 [M+H]+, calcd: 657.2632, found: 657.2625.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 20.53 min, 98.36% purity.
실시예57：7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사마이드(GDL5000101로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00115
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (m, 5H), 2.02 (s, 1H), 1.76 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.0 (d, J = 1.6 Hz, 1 C), 164.8, 163.0 (dd, J = 10.9, 251.1 Hz, 1C), 157.8 (dd, J = 12.4, 253.9 Hz, 1C), 156.0, 154.2 (d, J = 246.1 Hz, 1 C), 152.8, 150.3, 149.4, 148.9 (d, J = 12.6 Hz, 1 C), 146.4 (d, J = 256.3 Hz, 1 C), 146.2, 146.0, 137.6 (d, J = 9.6 Hz, 1C), 135.4 (d, J = 13.3 Hz, 1 C), 130.0 (d, J = 10.1 Hz, 1 C), 124.7 (dd, J = 4.3, 13.3 Hz, 1 C), 123.8, 118.5 (d, J = 20.6 Hz, 1 C), 116.1 (d, J = 2.6 Hz, 1 C), 112.7, 112.4 (d, J = 2.5 Hz, 1 C), 112.0 (dd, J = 3.4, 22.5 Hz, 1 C), 110.2, 109.2 (d, J = 23.0 Hz, 1C), 106.8, 104.9 (t, J = 23.5 Hz, 1 C), 101.0, 56.6, 56.6, 56.4, 56.4, 46.9, 30.3.
HRMS (ESI) for C35H27F4N7O5 [M+H]+, calcd: 702.2083, found: 702.2074.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 12.42 min, 99.81% purity.
실시예58：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사마이드(GDL5000102로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00116
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.51 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.0, 12.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.7, 164.9, 163.1, 156.0, 154.3 (d, J = 245.9 Hz, 1 C), 152.9, 150.4 (d, J = 9.0 Hz, 1 C), 150.3, 149.5, 147.4 (d, J = 247.0 Hz, 1 C), 146.0, 144.7, 137.8 (d, J = 9.6 Hz, 1 C), 135.3 (d, J = 13.1 Hz, 1 C), 123.8, 120.7 (d, J = 21.9 Hz, 1 C), 116.1 (d, J = 2.9 Hz, 1C), 115.1 (d, J = 3.0 Hz, 1 C), 112.2, 110.3, 109.3 (d, J = 23.3 Hz, 1 C), 106.9, 101.1, 56.4, 56.4, 48.4, 48.3, 47.4, 46.1, 15.0.
HRMS (ESI) for C31H29F2N7O5 [M+H]+, calcd: 618.2271, found: 618.2264.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 16.99 min, 96.81% purity.
실시예59：1-시클로 프로필-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-일-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000110으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00117
합성방법은 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.50 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0, 12.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.28 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.37 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.22 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.6, 164.9, 163.2, 156.0, 154.3 (d, J = 246.3 Hz, 1 C), 153.7 (d, J = 248.5 Hz, 1 C), 152.9, 150.3, 149.4, 147.0, 145.7 (d, J = 10.1 Hz, 1 C), 138.6, 137.8 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 135.3 (d, J = 12.6 Hz, 1 C), 123.8, 121.4 (d, J = 7.3 Hz, 1 C), 116.1 (d, J = 3.0 Hz, 1 C), 112.7 (d, J = 23.3 Hz, 1 C), 111.0, 110.3, 109.3 (d, J = 23.0 Hz, 1 C), 106.8, 104.7 (d, J = 2.8 Hz, 1 C), 101.1, 56.4, 56.4, 51.2, 51.1, 46.0, 35.0, 8.2.
HRMS (ESI) for C33H30F2N6O5 [M+H]+, calcd: 629.2319, found: 629.2306.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 17.78min, 97.22% purity.
실시예60：N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800199로 명명함)의 제조
J.
Figure 112018034071345-pct00118
단계J1：4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시-3-플루오로아닐린(화합물32)
4-아미노-2-플루오로페놀(4.3g，32mmol，1.1eq)을 100mL DMF에 용해시키고, 실온에서 NaH(60%，32mmol，1.1eq)을 추가하여 10min 동안 반응시키고, 교반하면서 2-클로로-4-니트로기피리딘(5g，31mmol，1.0eq)을 추가하고, 90℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화NaCl로 퀀칭시키고, DCM/H2O로 수차 추출하여, 유기상을 합병하며, 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물5.5g(75%)을 얻는다.
단계J2：N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물33，TL4800199)
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO)δ 11.06 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J= 2.0, 13.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J= 1.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J= 2.0 Hz, J 2 = 6.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.78-2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.2, 166.3, 166.1, 153.7 (d, J = 244.1 Hz, 1 C), 153.1, 152.1, 151.8, 140.1, 139.6, 139.2 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 135.2 (d, J = 12.3 Hz, 1 C), 133.3, 126.3, 124.2, 124.0, 118.3, 117.5, 116.6, 111.4, 111.2, 108.6 (d, J = 22.8 Hz, 1 C), 35.7, 27.9, 19.4, 15.7.
HRMS (ESI) for C25H21ClFN3O3 [M+H]+, calcd: 466.1328, found: 466.1325.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.44 min, 98.91%purity.
실시예61：N-(4-((2-벤질피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4800200으로 명명함)의 제조
k.
Figure 112018034071345-pct00119
단계k1：4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-벤질피리딘-2-아미노(화합물34)
화합물33(1.5g，6mmol，1.0eq), 동분말(384mg，6mmol，1.0eq)과 K2CO3(834mg，6mmol，1eq)을 30mL 벤질아민에 추가하여, 160℃에서 밤새 봉관에서 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화NaCl으로 퀀칭하고, DCM/H2O로 수차 추출하여, 유기상을 합병하고, 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물(900mg，50%)을 얻는다.
단계k2：N-(4-((2-벤질피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물35，TL4800200)
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 6.08 min, 96.21%.
실시예62：6-에틸-N-((3-플루오로-4-((-페닐플루오로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000039로 명명함)의 제조
l.
Figure 112018034071345-pct00120
단계l1：2-아미노-4-페닐퓨란-3-카르보니트릴(화합물36)
히드록시아세토페논5g(1eq), 말로노니트릴(2.426g，1eq)를 12mL DMF에 용해시키고, 실온에서 1.9mL디에틸아민을 적가하고, 혼합액을 2h 동안 교반한 후, 0℃에서 100mL물을 추가하고, 10℃에서 30min 동안 교반한 후, 여과하고, 물로 2회 세척하여, 진공 건조시켜, 5.8g을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO)δ7.61(m, 2H), 7.46(s, 2H), 7.42(m,2H), 7.39(s, 1H), 7.33(m, 1H).
단계l2：5-페닐퓨란[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(화합물37)
Ar 보호하에, 0℃에서 37mL HCOOH을 76mL Ac2O에 서서히 적가하고, 45min 동안 교반한 후, 5.8g(화합물36)을 여러 차례로 나누어 추가하면, 15min 후 반응액은 흑색에서 짙은 남색으로 변화하며, 실온까지 승온시키고, 15min 동안 교반한 후, 125℃에서 밤새 환류시킨다. 반응액을 회전 건조시키고, DCM：MeOH=50:1칼럼크로마토그래피에 의해, 1.65g생성물을 얻는다. 1H NMR(400 MHz, d 6-DMSO) δ12.68(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97(d, 2H), 7.42(m, 2H), 7.33(m, 1H).
단계l3：4-클로로-5-페닐퓨란[2,3-d]피리미딘(화합물38)
1.65g 화합물37을 취하여 25mL가지형 플라스크에 넣고, 아이스 배스하에서 9mL POCl3을 추가하여 115℃에서 90min 동안 환류시킨 후, 반응액을 빙수에 서서히 넣어 퀀칭하고, 15min 동안 교반한 후, EA를 추가하여 3회 추출하여, 회전 건조시키고, PE：EA=10:1의 칼럼크로마토그래피 분리에 의해, 1.35g 백색 고체를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO)δ8.90(s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.61(m, 2H), 7.50 (m, 3H).
단계l4：3-플루오로-4-((5-페닐퓨란[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)아닐린(화합물39)
0℃의 Ar 보호하에, 563mg 4-아미노-2-플루오로페놀을 20mL DMF에 용해시키고, 300mg NaH을 여러 차례로 나누어 추가한 후, 30min 동안 교반하고, 600mg(화합물38)을 10mL DMF에 용해시킨 후, 반응체계에 적가하여, 0℃에서 4h 동안 반응하도록 한다. NH4Cl 포화 용액을 추가하여 퀀칭시키고, EA로 3회 추출하며, 회전 건조시켜, 칼럼크로마토그래피에 의해, 생성물 628 mg(75%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ8.55(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.40(t,J=7.2Hz, 1H), 7.06(t,J=4.8Hz, 1H), 6.49(dd, J=13.2, 2.4Hz, 1H), 6.40(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).
단계l5：6-에틸-N-((3-플루오로-4-((-페닐 플루오로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물40，GDL5000039)
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ11.04 (s, 1 H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 7.83 (m, 3 H), 7.66 (dd,J= 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.52-7.48 (m, 4 H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.80-.74 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.0, 169.2, 166.2, 163.2, 153.9 (d, J = 243.8 Hz, 1 C), 153.4, 152.5, 142.3, 140.0, 139.7, 139.0 (d, J = 10.0 Hz, 1 C), 134.5 (d, J = 12.5 Hz, 1 C), 133.4, 130.2, 129.1, 128.9, 128.6, 126.3, 124.7, 124.1, 120.8, 119.0, 117.6, 116.0, 108.0 (d, J = 22.5 Hz, 1 C), 103.3, 35.7, 27.3, 19.49, 15.9.
HRMS (ESI) for C32H25FN4O4 [M+H]+, calcd: 549.1933, found: 549.1936.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 6.91 min, 97.17%purity.
실시예63：N-(4-((2-카르바모일피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000045로 명명함)의 제조
m.
Figure 112018034071345-pct00121
단계m1：4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피콜린아마이드(화합물41)
Ar보호하에, 4-아미노-2-플루오로페놀(2.43g，19mmol，1.5eq)을 25mL DMSO에 용해시키고, 실온에서 t-BuOK(2.3g，21mmol，1.6eq)을 추가하여 15min 동안 반응시킨 후, 교반하면서 4-클로로피리딘-2-카르복사마이드(2g，13mmol，1.0eq)를 추가하고, 80℃까지 가열시켜 1h 동안 반응하도록 한다. 실온까지 냉각시킨 후, 25mL 1M NaOH용액, 25mL 물을 추가하여, 5h 동안 교반 후 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 생성물2.7g(85%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ8.49 (d, J=5.6 Hz,1H), 8.09(s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.14(q,J=2.8 Hz, 1H),7.02(t,J=8.8 Hz, 1H), 6.53(dd, J=13.2, 2.4Hz, 1H), 6.53(dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.44(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
단계m2：N-(4-((2-카르바모일피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물42，GDL5000045)
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ11.06 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1 H), 8.00 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.80-2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ174.0, 166.3, 165.8, 165.7, 153.9 (d, J = 243.8 Hz, 1 C), 153.3, 152.4, 151.1, 140.0, 139.6, 139.2 (d, J = 10.0 Hz, 1 C), 135.2 (d, J = 12.5 Hz, 1 C), 133.4, 126.2, 124.4, 124.1, 119.0, 117.6, 116.6, 113.9, 108.7, 108.4 (d, J = 22.5 Hz, 1 C), 35.7, 27.9, 19.5, 15.9.
HRMS (ESI) for C26H23FN4O4 [M+H]+, calcd: 475.1776, found: 475.1772.
HPLC analysis: MeOH-H2O (75:25), 4.92 min, 98.23%purity.
실시예64：N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000050으로 명명함)의 제조
n.
Figure 112018034071345-pct00122
단계n1：N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물43，GDL5000050)
N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(106mg，0.22mmol，1.0eq)을 DMF 2mL, H2O(11mg，0.60mmol，2.6eq)， 피리딘(70mg, 0.88mmol，3.9eq)에 용해시키고, [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠(135mg，0.31mmol，1.4eq)을 추가하여, 실온에서 4h 동안 교반한 후, 물 50mL를 추가하여, 30min 동안 교반하고, 여과시켜, 여과 잔여물에 대한 칼럼크로마토그래피를 통해 생성물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ10.94 (s, 1 H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 2 H), 7.67 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.19 (dd,J= 2.0, 5.6 Hz, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.80 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.79-2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.4, 166.6, 166.2, 154.5 (d, J = 243.6 Hz, 1 C), 152.6, 150.3, 140.4, 140.1, 139.0 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 136.3 (d, J = 12.1 Hz, 1 C), 133.8, 126.7, 124.9, 124.6, 119.7, 118.0, 116.7, 108.7 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 102.1, 93.3, 28.4, 19.9, 16.4.
HRMS (ESI) for C25H23FN4O3 [M+H]+, calcd: 447.1827, found: 447.1822.
HPLC analysis: MeOH-H2O (75:25), 4.92 min, 95.41%purity.
실시예65：6-에틸-N-(3-플루오로-4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000038로 명명함)의 제조
o.
Figure 112018034071345-pct00123
단계o1：4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물44)
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(8.0 g，52.32 mmol，1.0 eq)을 DMF(40 mL)에 용해시키고, 0℃에서 NIS(15.7 g，57.55 mmol，1.1 eq)를 추가하여, 실온에서 밤새 교반하고, 200 mL 포화 Na2S2O3용액을 추가한 후, 여과하고, 물로 3회 세척하여, 진공 건조시켜, 생성물 14.6 g(100%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO): δ12.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H).
단계o2：4-클로로-5-요오드-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물45)
NaH(60%，160mg，4mmol，1.10eq)을 무수 THF(20mL)에 추가하고, 4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.00 g，3.6 mmol，1.00eq)을 THF(10 mL)에 용해시킨 후 적가시키고, 15 min 동안 반응 후, 0℃까지 냉각시키며, SEMCl(0.7 mL，3.8 mmol，1.05eq)을 서서히 적가하고, 밤새 교반한다. 포화 NH4Cl용액을 추가하여 퀀칭 반응시키고, EtOAc로 3회 추출하여, 유기상을 합병하며，칼럼크로마토그래피에 의해 생성물1.1 g(75 %)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO ): δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 0.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H); -0.09 (s, 9H).
단계o3：4-클로로-5- (1-메틸-1H-피라졸-4-일) -7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(화합물46)
4-클로로-5-요오드-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200 mg，0.5 mmol，1.0 eq), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(124 mg，0.6 mmol，1.2 eq), K3PO4(126 mg，0.6 mmol，1.2 eq), PdCl2dppfDCM(40 mg，0.05 mmol，0.1 eq), H2O(0.64 mL), Et3N(0.4mL)을 THF(6.4 mL)에 추가하여, 18h 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 칼럼크로마토그래피를 통해 생성물 85 mg(48 %)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO): δ 8.68 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H),5.66 (s, 2H), 3.90(s, 3H),3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H); -0.09 (s, 9H).
단계o4：3-플루오로-4-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)아닐린(화합물47)
Ar 보호하에, 4-아미노-2-플루오로페놀(430mg, 3.4mmol, 1.7eq)을 20mL DMF에 용해시키고, 0℃에서 NaH(230mg, 5.8mmol, 2.9eq)를 추가하여 15min 동안 반응시킨 후, 교반하면서 4-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(720mg, 2.0mmol, 1.0eq)을 추가하여 밤새 교반한다. 포화 NH4Cl용액을 추가하여 퀀칭 반응시키고, EtOAc로 3회 추출하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물 580mg(64%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO): δ 8.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (m, 2H),7.07 (t, J=7.2 Hz, 1H),6.49(dd, J=10.4,2.0 Hz, 1H), 6.42(dd, J=6.8,2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H),5.36(s, 2H),3.85(s, 3H),3.55 (t, J = 6.4Hz, 2H); 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H); -0.08 (s, 9H).
단계o5：6-에틸-N-(3-플루오로-4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물48，GDL5000038)
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 12.30(s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84(s,3H), 2.78(q, J=7.5Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.2(t, J=7.5Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.4, 166.6, 162.1, 154.7 (d. J=242.5Hz, 1C), 154.5, 152.8, 151.0, 140.4, 140.1, 139.0 (d, J=10.0 Hz, 1C), 138.4, 135.4 (d, J=12.5Hz, 1C), 133.8, 129.4, 126.7, 125.4, 124.6, 122.5, 119.5, 118.0, 116.4 (d, J=1.3 Hz, 1C), 115.6, 108.4(d, J=22.5Hz, 1C), 107.4, 102.6, 40.0, 39.5, 36.1, 28.2, 19.9, 16.4.
HRMS (ESI) for C30H26FN7O3 [M+H]+, calcd: 552.2154, found: 552.2156.
HPLC analysis: MeOH-H2O (75:25), 5.34 min, 99.20%purity.
실시예66：2,6-디에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830005로 명명함)의 제조
p.
Figure 112018034071345-pct00124
단계p1：2,6-디에틸-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(화합물49)
6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(화합물16)(780mg，3.18mmol)을 50 mL DMF에 용해시키고, 아이스 배스하에서 NaH(190mg，4.8mmol，1.5eq)를 추가하고, 교반하면서 MeI(900mg，6.63 mmol，2eq)을 추가하여, 80℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 추가하면 고체가 석출되며, 여과하고, 고체를 DCM/H2O로 수차 추출하여, 유기상을 합병하며, 회전 건조하여 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물 440mg(51%)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ7.96 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.64 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s 3H), 2.77-2.50 (m, 4H), 1.24-1.20(m, 6H).
단계p2：2,6-디에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물50，TL4830005)
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 5.75min, 98.06%.
실시예67：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2,6-디에틸-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830074로 명명함)의 제조
합성단계는 실시예66과 같다.
Figure 112018034071345-pct00125
실시예68：N-(4-((2-카르바모일-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000056으로 명명함)의 제조
q.
Figure 112018034071345-pct00126
단계q1：3,4-디클로로-2-피리딘카르복사마이드(화합물51)
-78℃조건하에, n-BuLi(2.4M，19.5mL，31mol，1.15eq)을 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.4 g，31mmol，1.15eq)의 에테르(50 mL)용액에 서서히 적가하여, 2h 동안 반응시킨 후, 3,4-디클로로피리딘(4g，27mol，1.0eq)의 에테르(5 mL)용액을 반응액에 적가하여, -78℃에서 계속하여 2h 동안 반응시키며, 트리메틸실릴 이소사이아네이트(95 % pure，5.6mL，40mol，1.5eq)를 반응체계에 적가하고, 서서히 실온까지 승온시킨 후 2h 동안 반응시킨다. 초산(5.4g，90mmol) 및 물(27mL)을 추가하여 퀀칭 반응시키고, 혼합물을 밤새 교반하여, 여과하고, 소량의 에테르로 세척하여 생성물2.51g(49%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.48 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (m, 2H).
단계q2：4-((4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로피콜린아마이드(화합물52)
Ar 보호하에, 4-아미노-2-플루오로페놀(0.93g，7.3mmol，1.4eq)을 10mL DMF에 용해시키고, 실온에서 t-BuOK(0.88g，7.8mmol，1.6eq)를 추가하여 30min 동안 반응시킨 후, 교반하면서 3,4-디클로로-2-피리딘카르복사마이드(1g，5.2mmol，1.0eq)를 추가하고, 50℃까지 가열하여 3h 동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후 포화 NaHCO3 용액을 추가하여, 에틸아세테이트로 추출하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물440mg(30%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ8.30 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.8Hz, 1H), 6.72 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.54 (dd, J=13.6, 2.4Hz, 1H), 6.45(m, 1H), 5.53 (s, 2H).
단계q3：N-(4-((2-카르바모일-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물53，GDL5000056)
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 11.05 (s,1H), 8.33 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.08-8.00 (m, 3H), 7.83(d,J=8.8Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.42(t, J=8.8Hz, 1H), 6.87(d, J=5.2Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.80-2.74 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.4, 167.4, 166.7, 161.0, 155.1, 153.9(d, J=244.3 Hz, 1C), 152.8, 149.6, 140.5, 140.1, 139.8(d, J=9.5Hz, 1C), 135.6 (d, J=12.4 Hz, 1C), 133.8, 126.7, 124.6, 124.5, 119.5, 118.0, 117.3, 117.0, 111.6, 108.9 (d, J=22.8 Hz, 1C), 36.1, 28.4, 19.9, 16.4.
HRMS (ESI) for C26H22ClFN4O4 [M+H]+, calcd: 509.1386, found: 509.1380.
HPLC analysis: MeOH-H2O (70:30), 6.43 min, 99.81%purity.
실시예69: N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000059로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00127
0℃하에서, N-(4-((2-카르바모일-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(100mg，0.19mmol，1.0eq), 에틸아세테이트2mL, 아세토니트릴2mL, H2O1mL, PhI(OCCH3)2(80mg，0.25mmol，1.3eq)에 대해, 밤새 교반하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물50mg을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 10.99(s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98-7.94 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 =13.6 Hz,1H), 7.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.75(d,J=5.6Hz, 1H), 7.68-7.65(dd, J= 2.0,8.8Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.40(s, 2H), 5.95(d, J=5.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.80-2.74(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.25(t, J=7.2 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.4, 166.6, 160.7, 158.3, 154.1 (d, J=243.8 Hz, 1C), 152.8, 148.1, 140.4, 140.1 139.2 (d, J=9.9 Hz, 1 C), 136.4 (d, J=12.1 Hz, 1C), 133.8, 126.6, 124.5, 124.3, 119.5, 118.0, 116.7, 108.7(d, J=22.8 Hz, 1C), 101.1, 101.0, 36.1, 28.3, 19.9, 16.3.
HRMS (ESI) for C25H22ClFN4O3 [M+H]+, calcd: 481.1437, found: 481.1435.
HPLC analysis: MeOH-H2O (80:20), 5.43 min, 99.59%purity.
실시예70：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000083으로 명명함)의 제조
r.
Figure 112018034071345-pct00128
단계r1：2-클로로-5-메틸 벤조일 클로라이드 (화합물54)
0℃ 조건하에서, 염화옥살릴(2.6mL，30.5mmol，5.2eq)을 2-클로로-5-메틸-벤조산(1 g，5.9mmol，1.0eq)의 CH2Cl2(15 mL)용액에 서서히 추가한 후, 1방울의 DMF를 추가하여, 실온에서 밤새 교반하고, 회전 건조 시킨다.
단계r2：(E) -3-(페닐아미노)부텐산 메틸 에스테르(화합물55)
메틸 아세토 아세테이트(5g，43mmol，1.0eq)를 아닐린(4g，43mmol，1.0eq)에 추가하고, 아세트산(260mg，4.3mmol，0.1eq)을 더 추가하여, 90℃까지 가열하여 밤을 샌다. 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물5.1g(62%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.35 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.6Hz, 2H), 4.70(s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.00(s, 3H).
단계r3：2,6-디메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(화합물56)
0℃, Ar의 보호하에, 2-클로로-5-메틸-벤조일 클로라이드(1.1g，5.8mmol，1.0eq)를 무수 다이옥산(4mL)에 용해시키고, 3-Phenylamino-but-2-enoic acid methyl ester(1.1g，5.8mmol，1.0eq)와 Et3N(587mg，5.8mmol，1.0eq)을 서서히 적가하여, 실온에서 30min 동안 교반한 후 65℃까지 승온시키고, 1h 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켜, 0℃에서 t-BuOK(1.3 g，11.6mmol，2.0eq)과 DBU(1.8g，11.6mmol，2.0eq)을 추가하여, 6h 동안 가열 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 물을 추가하여 퀀칭 반응을 하며, 에틸아세테이트로 추출하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물 100mg(6%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.8Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
단계r4：2,6-디메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(화합물57)
2,6-Dimethyl-4-oxo-1-phenyl-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid methyl ester(200mg，0.65mmol，1.0eq)를 5mL THF과 5mL H2O에 용해시키고, 1g NaOH을 추가하여, 72h 동안 가열 환류시킨다. 냉각시키고, THF를 회전 건조시킨 후，1M HCl을 추가하여 용액을 산성으로 조절하면, 백색 고체가 석출되며, 여과 세척하여 생성물 180mg(95%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 6.63(d, J=8.8Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). MS (ESI), m/z 294 [M+H]+.
단계r5：N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물58，GDL5000083)
기타 합성단계는 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.25(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.90-7.93 (dd, J = 2.0, 12.5 Hz, 1H), 7.78-7.68(m, 6H), 7.47(m, 3H), 7.38-7.44(m, 4H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 175.0, 165.9, 162.0, 156.0, 154.6 (d, J=242.8 Hz, 1C), 152.2, 150.6, 140.7, 139.4, 138.7 (d, J=9.6Hz, 1C), 135.7 (d, J=12.8 Hz, 1C), 135.4, 134.7, 134.6, 131.6, 130.8, 129.8, 129.2, 129.1, 126.8, 126.1, 125.9, 125.6, 125.4, 118.9, 118.8, 116.4, 116.0, 108.5 (d, J=23.5Hz, 1H), 102.8, 21.3, 20.8.
HRMS (ESI) for C36H26FN5O3 [M+H]+, calcd: 596.2092, found: 596.2098.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 8.93 min, 97.96%purity.
실시예71：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000123으로 명명함)의 제조
s.
Figure 112018034071345-pct00129
단계s1：4-((7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린(화합물59)의 제조
반응 플라스크에 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(4.5 g，15 mmol), 4-아미노-2-플루오로페놀(2.3 g，18 mmol), 포타슘 tert-부톡시드(2.4 g，21 mmol), DMF(250 mL)을 추가하여, 80 ℃까지 가열하여 2시간 반응시킨 후, 반응을 정지하여, 용제를 감압 제거한 후, 건식 칼럼크로마토그래피 분리에 의해 4-((7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린 3.6 g(62%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 391 [M+H]+.
단계s2：4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-올(화합물60)의 제조 ℃
4-((7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린(화합물59，5.2 g, 13.3 mmol), Pd/C(0.4g), 메탄올(250mL)을, 수소 가스 작용하에 0 ℃에서 밤새 반응시킨 후, Pd/C를 여과 제거하고, 여과 농축하여 칼럼크로마토그래피에 의해 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-올 2.4 g(60%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 301 [M+H]+。
단계s3：3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)아닐린(화합물61)의 제조
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-올(화합물60，400 mg，1.3 mmol), 4-(3-클로로프로필)모르폴린(3-5a)(640 mg，3.9 mmol), 탄산칼륨(540 mg，3.9 mmol)을 DMF(50 mL)에 추가시키고, 80 ℃까지 가열하여 2시간 반응시키고, 에틸아세테이트로 3회 추출하여, 유기상을 합병한 후, 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 회전 건조시켜 칼럼크로마토그래피에 의해 3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)아닐린380 mg(67%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.11 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 428 [M+H]+.
단계s4：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물62，GDL5000123)의 제조
기타 합성단계는 실시예25와 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97-7.94 (dd, J = 2.0, 13.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67-7.65 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 1.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.4, 166.6, 165.0, 156.2, 154.4 (d, J = 243.0 Hz, 1 C), 153.0, 152.7, 151.3, 149.8, 140.4, 140.1, 139.3 (d, J = 9.8 Hz, 1 C), 135.3 (d, J = 12.9 Hz, 1 C), 133.8, 126.7, 125.2, 124.6, 119.6, 118.0, 116.4, 109.9, 108.4, 108.2, 101.6, 68.0, 67.1, 57.0, 55.6, 54.2, 36.1, 28.4, 26.4, 19.9, 16.4.
HRMS (ESI) for C36H38FN5O6 [M+H]+, calcd: 656.2879, found: 656.2882.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 7.87 min, 98.65% purity.
실시예72：N-(4-((7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000128로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00130
합성단계는 실시예71과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 4.42 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.4, 166.6, 165.0, 155.7, 154.4 (d, J = 243.1 Hz, 1 C), 153.0, 152.8, 151.2, 149.7, 140.4, 140.1, 139.3 (d, J = 10.0 Hz, 1C), 135.25 (d, J = 12.9 Hz, 1 C), 133.8, 126.7, 125.2, 124.5, 119.5, 118.0, 116.4, 110.2, 108.6, 108.4 (d, J = 23.0 Hz, 1 C), 101.7, 67.1, 57.6, 57.1, 45.8, 36.1, 28.3, 19.9, 16.4.
HRMS (ESI) for C33H34FN5O5 [M+H]+, calcd: 600.2617, found: 600.2621.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 7.17 min, 98.97% purity.
실시예73：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진 1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(GDL5000138로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00131
합성단계는 실시예71과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50-2.33 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 174.4, 166.6, 165.0, 156.2, 154.4 (d, J = 243.0 Hz, 1 C), 153.0, 152.7, 151.3, 149.9, 140.4, 140.1, 139.3 (d, J = 10.3 Hz, 1 C), 135.3 (d, J = 12.6 Hz, 1 C), 133.8, 126.7, 125.3, 124.6, 119.6, 118.0, 116.4, 109.9, 108.4, 108.2, 101.6, 68.1, 57.0, 55.7, 55.2, 53.6, 46.7, 36.1, 28.4, 26.9, 19.9, 16.4.
HRMS (ESI) for C37H41FN6O5 [M+H]+, calcd: 669.3195, found: 669.3182.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 15.65 min, 99.55% purity.
실시예74：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤로리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830058로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00132
합성단계는 실시예71과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 4.30 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H),2.56 (s, 4H), 1.70 (s, 4H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.9, 166.2, 164.6, 155.7, 154.0 (d, J = 242.8 Hz, 1 C), 152.6, 152.2, 150.8, 149.4, 140.0, 139.7, 138.9 (d, J = 19.4 Hz, 1 C), 134.9 (d, J = 12.6 Hz, 1 C), 133.4, 126.3, 124.8, 124.2, 119.3, 117.6, 116.0, 109.6, 107.9 (d, J = 23.1 Hz, 1 C), 107.9, 101.1, 68.5, 56.6, 54.5, 54.4, 35.7, 27.9, 23.7, 19.5, 16.0.
HRMS (ESI) for C35H36FN5O5 [M+H]+, calcd: 626.2773, found: 626.2777.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 15.28 min, 98.83% purity.
실시예75：6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830073으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00133
합성단계는 실시예71과 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 2.0, 12.0 Hz, 1 H), 7.62-7.60 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.0, 164.9, 158.3, 155.4, 154.3 (d, J = 245.5 Hz, 1 C), 152.8, 150.5, 149.4, 141.5, 138.7, 138.2 (d, J = 9.6 Hz, 1 C), 135.2 (d, J = 12.9 Hz, 1C), 133.6, 126.4, 125.4, 123.7, 116.3, 116.3, 115.8, 113.6, 110.2, 109.4 (d, J = 24.4 Hz, 1 C), 107.6, 101.2, 69.1, 66.3, 58.8, 56.4, 35.8, 29.2, 28.3, 20.4, 15.4.
HRMS (ESI) for C33H33FN4O6 [M+H]+, calcd: 601.2457, found: 601.24553.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 7.64 min, 98.54% purity.
실시예76：N-(4-((7-(2-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830076으로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00134
합성단계는 실시예71과 같다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (m, 3H), 3.05 (m, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.6, 165.0, 164.9, 158.2, 155.4, 154.3(d, J = 245.8 Hz, 1 C), 152.8, 150.5, 149.4, 141.4, 138.6, 138.2 (d, J = 9.8 Hz, 1C), 135.2 (d, J = 13.3 Hz, 1C), 133.6, 126.3, 125.3, 123.7, 116.2, 115.8, 113.6, 110.2, 109.4 (d, J = 22.9 Hz, 1 C), 107.6, 101.2, 67.7, 56.3, 56.2, 45.5, 35.7, 28.3, 27.1, 20.3, 15.3.
HRMS (ESI) for C34H36FN5O5 [M+H]+, calcd: 614.2778, found: 614.2769.
HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 14.10 min, 97.25% purity.
실시예77：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL4830071로 명명함)의 제조
Figure 112018034071345-pct00135
단계t1：2-브로모-1-에틸-4-니트로벤젠(화합물63)
반응 플라스크에 p-니트로에틸벤젠(16 g，106 mmol), 황산은(33 g，106 mmol), 진한 황산(95 mL), 물(12 mL)을 추가하고, 상기 혼합액에 ，액체 브롬(5.4 mL，106 mmol)을 서서히 적가하고 실온에서4시간 반응 시킨다. 반응액을 아황산나트륨용액에 추가하여, 거즈로 여과시킨 후, 디클로로메탄을 여과액으로 하여 2회 추출하고, 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물15g (68%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.88-2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI), m/z: 229 [M+H]+.
단계t2：3-브로모-4-에틸아닐린(화합물64)
2-브로모-1-에틸-4-니트로벤젠(화합물63，15 g, 66 mmol)을 에탄올(75 mL)과 물(75 mL)의 혼합용액에 추가한 후 5 mL 염산과 철분(14g，264mmol)을 서서히 추가하여, 밤새 환류 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 여과시켜, 용제를 회전 건조하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물 9 g(69%)을 얻는다. MS (ESI), m/z: 200 [M+H]+.
단계t3：2-(1-((3-브로모-4-에틸페닐)아미노)에틸리덴디에틸말로네이트(화합물65)
p-3-브로모-4-에틸아닐린(화합물64，9g，45 mmol), 디에틸아세틸말로네이트(9.1 g，45 mmol)를150 mL n-펜탄에 용해시키고, 촉매량의 p-톨루엔술폰산염(40 mg)을 추가하여, 밤새 환류 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 소량의 포화 NaHCO3을 추가하여, EA로 2회 추출하여, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과 회전 건조하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 고체14.5 g(85 %)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ 11.14 (s, 1 H), 7.29 (d,J=2.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 2, 8 Hz, 1 H), 4.27-4.16 (m, 4 H), 2.76-2.71 (q,J=7.6Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.33-1.26 (m, 6 H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI), m/z: 385[M+H] +.
단계t4：7-브로모-6-에틸-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물66)
2-(1-((3-브로모-4-에틸페닐)아미노)에틸리덴디에틸말로네이트(화합물65，14 g，37 mmol)를 75 mL 디페닐에테르에 용해시키고, 교반하면서 200℃까지 가열하고 2시간 반응시킨다. 실온까지 냉각시키면, 고체가 석출되며, 여과하고 PE로 세척하여, 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물 5.6 g(45 %)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ 11.84 (s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.23 (q, J=8.0 Hz,2H), 2.81-2.75 (q, J=8.0 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3H), 1.26(t, J=8.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J=8.0 Hz, 3H). MS (ESI), m/z: 338[M+H]+.
단계t5：7-브로모-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물67)
7-브로모-6-에틸-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물66，5.6 g，17 mmol), K2CO3(7 g，51 mmol)을 75 mL DMF에 용해시키고, 교반하면서 MeI(1.6 mL，25.5 mmol)를 추가하여, 50℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후 물을 추가하여 퀀칭시키면 고체가 석출되며, 물로 수차 세척하고, 고체는 DCM으로 수차 추출하여, 유기상을 합병하고, 회전 건조시켜, 칼럼크로마토그래피에 의해 백색 고체 4.5 g(75%)을 얻는다. 1HNMR (400 MHz, d 6-DMSO), δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.25 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 2.80 (q, J=7.2Hz, 2 H), 2.44 (s, 3H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI), m/z: 352[M+H]+.
단계t6：6-에틸-1,2-디메틸-7-(-4-메틸피페라진 -1-일)-4-옥소--1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물68)
봉관에7-브로모-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물67，4g, 11 mmol), N-메틸피페라진 (2.4 mL，22 mmol), Pd(OAc)2(123 mg，0.55 mmol), X-Phos(367 mg，0.77 mmol), Cs2CO3 (7.2 g，22 mmol), dioxane(60 mL)을 추가하고, 아르곤 가스 치환 후, 90℃에서 밤새 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 여과하여 물로 2회 세척하고, DCM로 수차 추출하여, 유기상을 합병하고, 회전 건조시켜, 칼럼크로마토그래피에 의해 생성물 780 mg(19 %)을 얻는다. MS (ESI), m/z: 372[M+H]+.
단계t7：6-에틸-1,2-디메틸-7-(-4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소--1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(화합물69)
6-에틸-1,2-디메틸-7-(-4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소--1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(화합물68，780 mg，2 mmol)의 에탄올(15 mL)과 물(10 mL)이 혼합용액에 수산화나트륨(240 mg，6 mmol)을 추가하여 밤새 환류 반응시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 용제를 회전 건조시키고, 바로 다음 단계의 반응에 투입한다.
단계t8：N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(화합물70，TL4830071)
기타 합성단계는 실시예48과 같다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.19 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.95 (d, J= 13.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.03 (s, 4 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.53 (s, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3 H). 13C NMR (125 MHz, d 6-DMSO) δ 173.7, 166.2, 164.6, 156.4,156.1, 154.4 (d, J = 243.0 Hz, 1 C), 152.7, 152.6, 151.8, 149.5, 140.6, 138.9 (d, J = 11.1 Hz, 1 C), 135.1, 134.8 (d, J = 12.8 Hz, 1 C), 125.8, 124.8, 121.7, 118.3, 116.0, 109.6, 108.1, 107.9, 107.3, 106.5, 101.1, 56.7, 56.6, 55.5, 52.1, 46.3, 35.6, 23.1, 19.6, 14.9. HPLC analysis: MeOH-H2O (85:15), 10.76 min, 97.64% purity.
실시예78：퀴놀론계 유도체의 AXL 및 FLT3키나아제IC50에 대한 테스트
키나아제 활성 검사：Z'-LYTETM 기술(형광으로 검사하고, 효소 커플링 방식을 이용하며，인산화와 비 인산화의 폴리펩티드의 단백질 가수분해 절단에 대한 민감성 차이를 토대로 함.)을 응용하고，형광공명에너지전이(FRET) 원리를 활용하며, Z'-LYTETM FRET 펩티드 기질을 사용하여, 2차 반응으로 화합물의 키나아제에 대한 활성을 검사한다. (Invitrogen, Z'-LYTETM KINASE ASSAY KIT - TYR 2 PEPTIDE, PV3191) AXL 키나아제(invitrogen, PV4803)를 단계적으로 희석한 후 FRET펩티드, ATP를 추가하고, 상이한 농도의 화합물을 더 추가하여, 1h 동안 반응시킨 후, 부위 특이성 프로테아제를 추가하여, 비 인산화의 FRET 펩티드를 식별하여 절단하고, 1h 동안 반응시키고, 400nm여기 파장을 사용하여, 445nm 및 520nm의 흡수를 검사한다. 이에 의해 획득한 바, 억제율과 약물농도가 정적 상관을 형성하며, 키나아제 활성과 농도관계의 곡선을 만들어, IC50 값을 계산하였고, 결과는 표1과 같다.
Figure 112018034071345-pct00136
퀴놀론계 유도체와 ATP의 경쟁실험에서, 일부 화합물(예를 들어 TL4800075，TL4800172，TL4830005，TL4800191，TL4800144，TL4800116，TL4830073，TL4830074，GDL5000037，GDL5000038，GDL5000123，GDL5000128，GDL5000138등)은 AXL 키나아제에 대해 강렬한 억제활성을 나타냈다. 일반식(I) 중의 R5 치환기의 변성에 대해, R5가 소수성 치환기일 시, 활성이 보다 좋았으며, 에틸기일 시, 활성이 가장 좋았다; R6 치환기가 메틸기일 시, 활성이 보다 좋았고, 활성은 치환기의 비교적 큰 변성을 허용할 수 있었다; R4 치환기가 소수기일 시, 활성이 보다 좋았으며, 치환기의 비교적 큰 변성도 허용하였다.
(표 1) 화합물 번호 및 대응되는 키나아제의 활성 결과.
Figure 112018034071345-pct00137
실시예79：퀴놀론계 유도체의 FLT3 키나아제 억제율에 대한 테스트
통상적인 효소결합면역흡착측정(ELISA) 방법을 활용하며, 구체적인 단계는 아래와 같다.
화합물 배합：
화합물 12000g을 5min 동안 원심분리시키고, DMSO을 추가하여 10-2M 저장 용액을 배합하고, 균일하게 와류시킨 후, 10min 동안 초음파 처리하여 사용대기하며, -40℃에서 보관한다. 테스트 진행시 화합물을 DMSO으로 저장 용액으로부터 테스트하는 농도의 100배(체계 중 DMSO농도는 1%이다.)로 희석한다.
테스트 방법：
1. 효소반응 기질 Poly(Glu,Tyr)4:1을 칼륨이온이 없는 PBS(10mM 인산 나트륨 완충액, 150mM NaCl, pH7.2-7.4)로, 20 mg/mL으로 희석시키고, 125 mL/웰의 흡착ELISA 플레이트를 37℃에서 12-16시간 동안 반응시킨다. 웰 중의 액체를 버린다. 플레이트를 세척하며, 플레이트를 회당 5분씩, T-PBS(0.1% Tween-20를 포함하는 칼륨이온이 없는 PBS， 200mL/웰)으로 3회 세척한다. 37℃의 오븐에서 ELISA 플레이트를 1-2시간 동안 건조시킨다.
2. 각 웰에 반응 완충액(50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.2 mM Na3VO4, 1 mM DTT)으로 희석한 ATP 용액 49mL를 추가하고, 각 웰마다 1 μL 테스트 대기 화합물을 추가한 후, 반응 완충액으로 희석한 50μL의 FLT-3 키나아제 도메인 재조합 단백질을 더 추가하여 반응을 개시하며, 실험진행할 때마다 ATP가 없는 대조 웰을 2개 설정해야 한다. 37℃에서 셰이커(100rpm)에 위치시켜 1시간 반응시킨다. 웰 중의 액체를 버리고, T-PBS로 플레이트를 3회 세척한다.
3. 항체 PY99 희석액(항체는 BSA 5mg/mL을 함유하는 T-PBS로 1:500 희석)을 100mL/웰씩 추가하여, 37℃에서 0.5시간 셰이커에서 반응시킨다. 웰 중의 액체를 버리고, T-PBS로 플레이트를 3회 세척한다.
4. 홍당무과산화효소 표지된 염소항마우스 2차 항체 희석액(항체는 BSA 5mg/ml 을 함유하는 T-PBS 1:2000으로 희석)을 100mL/웰씩 추가하여, 37℃에서 0.5시간 셰이커에서 반응시킨다. 웰 중의 액체를 버리고, T-PBS로 플레이트를 3회 세척한다.
5. 2mg/ml의 OPD 현상액을 [100mL/웰±0.03%H2O2을 함유하는0.1M시트르산－시트르산 나트륨 완충액(pH=5.4)으로 희석]씩 추가하여, 25℃에서, 빛을 피하여 1-10분 동안 반응시킨다.
6. 2M H2SO4을 50mL/웰씩 추가하여 반응을 중지하고, 파장 조절 가능한 마이크로웰 플레이트 ELIASA VERSAmax로 수치를 읽으며, 파장은 490nm이다.
7. 결과분석
Figure 112018034071345-pct00138
실험결과：
1. 해당 배치(batch)의 화합물의 FLT-3 효소에 대한 억제율은 표2에 표시된 바와 같으며, 대부분의 화합물은 FLT-3 효소 활성에 대해 보다 강한 억제 작용이 있다;
2. 포지티브 화합물의 FLT-3 효소 활성에 대한 활성 억제는 문헌 보도와 유사하다.
(표 2) 화합물 수용체 티로 신 키나아제 FLT예-3 효소 활성에 대한 억제율(%)
Figure 112018034071345-pct00139
실시예80：퀴놀론계 유도체의 Molm-13과 MV4-11의 세포증식에 대한 억제작용
화합물 배합：
화합물 12000g을 5min 동안 원심분리시키고, DMSO를 추가하여 10-2M 저장 용액을 배합하고, 균일하게 와류시킨 후, 10min 동안 초음파 처리하여 사용대기하고, -40℃에서 보관한다. 테스트 진행 시, 화합물을 생리 식염수로 저장 용액으로부터 테스트 농도의 10배(체계중에서 DMSO 농도는 0.5%를 초과하지 않는다.)로 희석한다.
테스트 방법：
화합물의 MV4-11세포의 증식에 대한 억제작용은 CCK-8 세포 카운팅 키트(도진도)로 검사한다. 구체적인 단계는 다음과 같다. 대수증식기에 있는 MV4-11 세포를 적합한 밀도로 96 웰 배양 플레이트에 접종하되, 각 웰은 90 μL이며, 밤새 배양한 후, 상이한 농도의 화합물을 추가하여 72 hr 동안 작용시키며, 용제 대조 그룹(네거티브 대조)을 설정한다. 화합물이 세포에 대해 72h 동안 작용한 후, 화합물의 세포 증식에 대한 영향은 CCK-8 세포 카운팅 키트(도진도)로 검사하며, 각 웰에 10μL CCK-8시약을 추가하여, 37℃의 인큐베이터에 넣어 2-4시간 방치한 후, 풀파장 마이크로웰 플레이트 ELIASA SpectraMax 190로 수치를 읽으며, 측정 파장은 450 nm이다.
하기 수식으로 화합물의 종양세포 생장에 대한 억제율(%)을 계산：
억제율(%)＝(OD대조 웰-OD투여 웰)/OD대조 웰Х100%
IC50 값은 ELIASA의 기기 내부 소프트웨어로, 4-파라미터 회귀에 의해 구해낸다.
실험결과：
해당 배치의 화합물의 MV4-11 세포 증식에 대한 영향은 아래 표에 표시된 바와 같으며, 일부 화합물의 MV4-11 세포 증식에 대해 보다 강한 억제작용이 있다; 포지티브 화합물의 활성과 문헌 보도가 유사하다. (결과는 표3을 참조)
(표3) 화합물의 Molm-13과 MV4-11세포주 증식 억제에 대한 IC50값(nM)
화합물 IC50 (nM)
Molm-13 MV4-11
TL4830031 238.7±21.9 >500
TL4830073 38.6±18.0 72.7±16.2.2
TL4830074 >300 >500
GDL5000123 3.5±3.2 51.7±17.6
GDL5000128 50.2±9.9 57.3±10.4
GDL5000138 3.9±2.9 <2
TL4800191 101.6±10.9 193.6±103.8
AC220 19.5±2.7 <2
화합물의 각 세포 증식 엑제에 대한 IC50은 2회의 독립적인 중복 테스테로부터 유래된 것으로, 표시되는 결과는 균일값±표준차이이다.
실시예81：퀴놀론계 유도체의 MDA-MB-231과 4T1 세포 AXL 키나아제 인산화에 대한 영향
통상적인 Western Blot(웨스턴블롯)을 사용하는 바, 이는 4개 단계：샘플제조; 전기영동 분리; 단백질의 막 전이; 면역 교잡(immunological hybridization)과 현상(단백질 검사)을 포함한다.
샘플제조
1. MDA-MB-231 세포를 적합한 밀도로 6웰 플레이트에 접종하여, 24시간 배양하여, 그 세포 밀집도를 80% 좌우에 달하게 하고, 해당되는 농도의 약물 함유 배지에 각각 추가하여, 2-24시간 동안 배양한다;
2. 소정 시점에서, 배지를 버리고, 4 ℃에서 예냉처리된 PBS로 웰 플레이트를 2회 세척하여, 잔류하는 액체를 세척해 낸다;
3. 1 x SDS샘플 완충액(CST 추천, 6웰 플레이트, 300 μL)을 추가하여, 셀 스크레퍼로 접시(dish) 중의 세포를 모두 스크레이핑하여, 1.5 mL EP 관에 전이시키고, 얼음 위에서 작업한다;
4. 세포 용해액(Cell Lysis Solution)을 10-15초 동안 초음파처리하고, 샘플의 점성이 절하되도록 DNA 절단을 한다;
5. 샘플을 5 min 동안 비등시킨다;
6. 4 ℃에서, 12000 g을 5 min 동안 원심분리시켜, 상청액을 취하여, -20 ℃ 또는 -80 ℃에서 저장하고, 웨스턴블롯 분석에 사용된다;
단백질 샘플의 검사
1. 전기영동 분리：8%~12%의 SDS-PAGE 폴리아크릴아미드겔을 사용하는 바, 15-20 μL를 로디드 하며, 어퍼겔(upper gel)을 90v 전기영동하고, 로우어겔 (lower gel)을 120v 전기영동한다.
2. 샌드위치 장착 및 전이: 폴리아크릴아미드겔을 전이 완충액에 침지하여, 10 min 동안 균형시킨다. 폴리아크릴아미드겔의 크기에 따라 PVDF 막(Mili pore)과 여과지 6 피스를 커트하여, 전이 완충액에 넣고, 10 min 동안 균형시킨다. PVDF 막은 메탄올로 3-5초 동안 침지시켜야 한다. 스펀지→3층 여과지→겔→막→3층 여과지→스펀지의 순서에 따라 안착시키며, 기포가 없도록 한다.
3. 막 전이：전이홈을 아이스 배스에 위치시키고, 샌드위치를 넣어, 겔 면이 음극을 대향하도록 하며, PVDF는 양극을 마주하게 한다. 1 x 전이 막 완충액을 추가하여, 정압에서, 검사가 필요한 단백질 분자량의 크기에 따라, 110V에서 0.5-2 h 동안 막 전이한다.
4. 브로킹：막 전이가 완료된 후, PVDF 막을 적출하고, 브로킹 용액(1xTBS，0.5% Tween-20과 5% 탈지 분유를 함유)으로 브로킹하여, 수평 셰이커를 2 h 동안 천천히 진동시킨다.
5. 1차 항체의 인큐베이션：브로킹이 완료된 후, 1:200~1:1000으로 1차 항체(항체 AXL, phosphor-AXL, AKT，phosphor-AKT, GAPDH 등)를 희석한다. PVDF 막과 항체를 습기 박스에서, 4℃에서 밤새 인큐베이션하여, 항체와 표적 단백질이 충분히 결합하게 한다.
6. 2차 항체의 인큐베이션: PVDF막을 적출하여, 1xTBST에 의해 막을 회당 5 min씩, 4회 세척한다. 1xTBST 용액에 의해 5% 탈지분유 용액을 배합하며, 홍당무과산화효소(HRP, sigma) 표지된 2차 항체를 1000배로 희석하고, PVDF 막을 습기 박스에 넣어, 실온에서 2 h 동안 인큐베이션한다. 1xTBST으로 회당 10 min씩, 4회 세척한다.
7. 현상: PVDF 막 상의 스트립은 ECL Western Blotting Detection Kit (Thermo Scientific, USA)을 사용하여 설명서에 따라 화학 발광한다. X-선 필름에서 화학발광(Thermo)을 증강시키는 것을 통하여 현상하고, 고착시키며, 마지막으로 수돗물로 세정하여, 건조시켜 보관한다. 필름을 스캔하여 결과를 기록한다.
도 1을 통해 발견할 수 있는 바, 퀴놀론계 화합물에서, TL4800075와 TL4800191은 MDA-MB-231 세포의 AXL 및 그의 하향 신호 단백질 AKT의 인산화를 현저하게 억제할 수 있다.
도 2를 통해 발견할 수 있는 바, 대부분의 퀴놀론계 화합물은 A549 세포 중의 GAS6에 유도되는 AXL 인산화 레벨을 현저하게 억제할 수 있다.
실시예82：퀴놀론계 유도체의 TGF-β1에 의해 유도되는 MDA-MB-231 세포 EMT 형질전환, 및 침습과 전이에 대한 영향
면역형광 실험을 통해 화합물의 EMT 표지 단백질에 대한 영향을 검사한다.
면역형광현미경 실험( Immunofluorescence Microscopy Assay)
MDA-MB-231 세포를, 사전에 6웰 플레이트에 위치시킨 유리 슬라이드에 접종시킨 후, TGF-β1(10 ng/ml)을 추가하거나 또는 추가하지 않은 상이한 농도의 측정 대기 화합물(0.04，0.2，1.5μM)로 96시간 동안 처리한다. 실온에서, 4%의 포름알데히드 용액을 사용하여 15분 동안 고정하고, 0.5%Triton X-100로 10분 동안 처리하며, 3%의 산양 혈청 알부민을 함유하는 PBS 용액으로 1시간 동안 브로킹한 후, 항 E-cadherin과 N-cadherin 항체(1:1000; Abcam, ab10983)로 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션한다. 다음 PBST로 세척하고 Alexa Fluor 555 표지된 토끼 2차 항체(4413; CST, USA)또는 Alexa Fluor 488표지된 쥐 2차 항체(4408; CST, USA)로 실온에서, 어둠 속에서 공동으로 1시간 동안 인큐베이션하고, 세포핵은 ProLong Gold antifade reagent(P36931; Invitrogen, USA)으로 5분 동안 염색하여, 커버 글라스로 유리 슬라이드를 덮고, 공초점 레이저 스캐닝 현미경(Zeiss710; Germany)으로 샘플을 관찰한다.
실험결과에 나타난 바, 화합물TL4800075와 TL4800191는 용량 의존적으로 AXL의 인산화 레벨을 억제하며, 현저하게 E-cadherin의 발현을 향상시키는 동시에, N-cadherin의 발현을 저하시킨다. (도3，4 참조)
통상적인 transwell 및 wound-healing 실험을 이용하여, 화합물의 EMT에 대한 영향을 검사한다.
상처치유 실험( Wound - healing Assay )
MDA-MB-231 유방암 세포를 6웰 배양 플레이트에 접종시키되, 각 웰에 5x105개 세포수로써, 배양하여 배양기를 100% 점유할 때, 배양기를 제거하고 200-μL 피펫팁으로 단층 세포 중간에서 너비가 일정한 스크래치를 형성시킨다. 인산 완충액(PBS)으로 3회 세척하여 세포 데브리스를 제거한 후, TGF-β1(10 ng/mL)을 함유하거나 함유하지 않는 2% FBS 및 상이한 농도의 측정대기물을 추가하여 RPMI-1640에서 24시간 동안 배양한다. 0과 24시간의 시점에서, 3개의 스크래치 구역을 선택하여, 도립 위상차 형광현미경(CKX41; Olympus)과 Image-ProPlus 이미지 캡쳐 소프트웨어로 검사하고 촬상한다. Adobe Photoshop 7.0.1(Adobe Systems Inc., San Jose, CA)소프트웨어로 스크래치의 폐합정도를 계산한다. 최종결과는 3회의 평균치를 취 한다.
세포침습과 전이억제실험
제조업체 설명서에 따라 Transwell chambers(353097, 353504; Corning Costar) 또는 Magrigel Invasion chambers(354480; Corning Costar) 챔버를 사용하여 전이와 침습 연구를 개시한다. 구체적인 단계는 아래와 같다.
1. 세포가 트립신처리 및 원심 분리된 후 재부유되어 계수하며, 무혈청배지로 재부유하는 바, 5Х104~5Х105/mL로 희석하고, 세포 현탁액으로 상이한 농도의 AXL 억제제용액을 배합하여 상부챔버에 추가하고, 하부챔부에는 800 μL의 10%FBS을 함유하는 배지를 추가한다.
2. 4시간 후, 상부챔버 및 하부챔버 중의 배지를 제거하여, 메탄올로 30 min동안 고정시키며, 면봉으로 상부챔버의 부착세포를 세심하게 제거한다. PBS로 2회 세척한다.
3. 0.2% 크리스털바이올렛으로 30 min 동안 염색한다.
4. 맑은 물로 나머지 염료를 세척 제거한다.
5. 현미경으로 촬상한다.
6. Photoshop 계수하여, Excel로 각 그룹의 평균수와 표준편차를 통계하며, SPSS1.0로 그룹 간의 차이를 통계한다.
실험결과에서 나타난 바에 따르면, 화합물TL4800075와 TL4800191은 용량 의존적으로 TGF-β1에 의해 유도되는 유방암 세포 MDA-MB-231의 침습과 전이를 억제할 수 있다. (도5，6 참조)
실시예83：퀴놀론계 유도체의 생체종양이종이식 전이에 대한 억제
BALB/c 쥐를 선택하여, 우측 피하에 4T1세포(0.5Х106/mouse)를 접종한다. 접종 24일 후, 쥐를 랜덤으로 치료그룹 및 대조그룹(각 그룹은 10 마리이다)으로 나눈다. 각 그룹의 쥐에 약을 21일간 구경투여하며, 치료그룹 약물 용량은 각각 매일 30 mg/kg과 90 mg/kg의 화합물 2-1in이다. 2일에 한번 씩 쥐의 체중과 종양의 체적을 검사한다. 쥐가 약물 투여 종료시점에 도달하면, 쥐의 간장조직을 절제 및 수집하여, 10%의 포름알데히드 용액으로 고정시키고, 파라핀으로 포매하여, 절편하며, 간장조직 절편은 헤마톡실린-에오신으로 염색한다. 현미경으로 적어도 3개의 시야 범위내의 미소전이 상황을 검사하고, 간장의 미소전이 수를 계산한다.
종양 체적 계산 수식은：TV = W2(L/2)이며, 여기서, L는 길이, W는 너비이다.
결과에 나타난 바, 화합물 TL4800191은 인시츄(in situ) 종양의 생장에 대해 현저한 억제작용이 없으나, 용량 의존적으로 종양 간 전이 수와 크기를 억제할 수 있다. (도7 참조)
실시예84：퀴놀론계 유도체 체내 약동학 실험
큰 쥐의 약동학과 생체 이용도 테스트이다. SD 쥐는, 약물을 단일 회(25mg/kg) 구경 투여와 정맥(2.5~5mg/kg) 투여하며, 투여 후 적합한 시점에서 동물의 혈액 샘플을 채취하여, 헤파린으로 혈액응고 방지하며, 8000rpm/min으로 6분 동안 원심분리하고, 상청액을 취하여, -20℃에서 보관하고, HPLC-MS 분석을 위해 준비한다. 혈액 샘플은 아세토니트릴으로 단백질을 침전하며, 12000rpm*10min 진행하며, 상청액은 HPCL-MS의 분석에 사용된다. 데이터는 DAS2.0으로 파라미터 적합하며, 각각 구획모델과 비구획모델의 파라미터를 얻는다. AUC 테이터에 따라 화합물의 경구 투여 생체 이동도를 계산한다. 결과는 하기 표를 참조할 수 있으며, 여기서 TL4900191, GDL5000123, GDL5000128, GDL5000138 및 TL4830058의 염산염 등은 모두 적합한 약동학적 파라미터를 가지며, 체내의 약효 테스트의 수요를 만족할 수 있다.
(표4) 부분 화합물 약동학 데이터
순번 약
투여방식		 투여량
mg/kg		 T1/2
(h)		 Cmax
(㎍/L)		 AUC(0-t)
(㎍/L*h)		 AUC(0-∞8)
(㎍/L*h)		 CL
(L/h/kg)		 F
(%)
TL4800075 iv 2.5 0.87 2910.13 3024.64 3029.64 0.83 1.23
po 25 3.72 121.74 371.03 505.71 NA
TL4800191 iv 5 25.2 1168 30457 42325 0.1 14.9
po 25 10.2 1967 31308 31505 0.9
TL4830031 iv 5 4.26 4358.24 20277.98 20680.55 0.12 12.05
po 25 5.68 2386.87 24440.68 25944.71 NA
TL4830039 iv 5 12.71 1137.38 9600.80 12978.37 0.39 7.92
po 25 35.46 218.87 3802.63 12206.41 NA
TL4830042 iv 5 15.82 884.60 9775.35 15179.04 0.35 0.20
po 25 14.53 7.15 98.90 151.18 NA
TL4830058 iv 5 4.05 13269.06 28353.79 28670.25 0.18 27.99
po 25 11.01 4093.09 39685.03 50253.45 NA
GDL5000123 iv 5 6.7 6478.87 43835.35 47682.25 0.11 23.50
po 25 26.72 3076.52 51512.38 117957.52 NA
GDL5000128 iv 5 5.82 16792.61 11312.50 11609.50 0.45 44.32
po 25 4.59 4628.77 25067.22 25556.89 NA
GDL5000138 iv 5 5.72 3557.00 8216.53 8526.42 0.59 27.50
po 25 34.80 656.13 11296.44 31299.15 NA
상기 실시예는 본 발명의 보다 바람직한 실시형태이지만, 본 발명의 실시형태는 상기 실시예에 의해 제한되지 않으며, 기타 임의의 본 발명의 사상적 본질 및 원리를 위배하지 않는 전제하에 진행된 변경, 수식, 대체, 조합, 간이화는 모두 등가적인 치환 방식으로서, 모두 본 발명의 보호범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(I)로 나타내는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 퀴놀론계를 대체하는 유도체, 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성체:
    Figure 112020037851112-pct00190

    상기 화학식에서,
    R1, R2 및 A환은 하기 구조 중 하나를 갖는, 융합된 5 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring)를 구성하고,
    Figure 112020037851112-pct00191
    ，
    Figure 112020037851112-pct00192
    ，
    Figure 112020037851112-pct00193
    ，
    Figure 112020037851112-pct00194
    ，또는
    Figure 112020037851112-pct00195
    ;
    X는 N이고, R11은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시 중에서 선택되며;
    R12 및 R13는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, -(CR15R16)OR14, -O(CR15R16)OR14, -(CR17=CR18)pR14, -O(CR17=CR18)pR14,
    Figure 112020037851112-pct00196
    또는
    Figure 112020037851112-pct00197
    중에서 선택되며;
    여기서, o, p, 및 q는 0 내지 6이고, R14, R15, R16, R17, 및 R18는 동일하거나 상이하며, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR19R20, -SOm-NR19R20, -CHR19R20, -OR19 또는 -NR19R20 중에서 선택되며; m은 1 내지 2이고;
    R19 및 R20은 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬 중에서 선택되거나; 또는 R19 및 R20은 포화 또는 불포화 5 내지 8-원 헤테로고리 기를 구성하며;
    또는, R12 및 R13은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C5-C18 지방족 시클로알킬을 구성하고;
    B는 아릴이고;
    R3은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C1-C3 알킬 중에서 선택되고;
    R4는 수소, C1~C5 알킬기, 또는
    Figure 112020037851112-pct00198
    중에서 선택되고, 여기서 R21은 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C5 알킬, 또는 페닐 중에서 선택되며;
    R5는 -(CH2)r-NR23R24 또는
    Figure 112020037851112-pct00199
    중에서 선택되고;
    R5에서, r, s1, s2, s3는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 중에서 선택되며;
    V는 CH 또는 N 중에서 선택되고;
    U는 O, S, CR23R24, 또는 NR23 중에서 선택되며;
    R23, R24는 H, C1-C3 알킬기, C3-C6 시클로알킬, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)(C1~C3 알킬), 또는 -C(=O)(C1-C3 알킬) 중에서 선택되며;
    R6은 할로겐, C1-C5 알킬, C2-C6 알켄닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알켄닐, C1-C5 알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시 중에서 선택되고; R6가 할로겐인 경우, R1, R2 및 A환은 융합된 고리
    Figure 112020037851112-pct00200
    를 구성하며;
    R8이 수소인 경우, R7은 수소, 또는 C1-C5 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중에서 선택되며; 또는
    R7, R8, C환 및 D환은, 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5 내지 7-원 지방족 시클로알킬
    Figure 112020037851112-pct00201
    을 구성하며;
    여기서, n = 0 내지 2이고; W는 CH2 또는 O이며; R10은 H 또는 CH3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R4는 다음 구조: 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는
    Figure 112020037851112-pct00202
    중에서 선택되고; 여기서, R21은 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C5 알킬 중에서 선택되며;
    상기 R5는 다음 구조: 수소,
    Figure 112020037851112-pct00203
    중에서 선택되고;
    상기 R6은 다음 구조: 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시 중에서 선택되며;
    상기 R8이 H일 때, R7은 다음 구조: 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 중에서 선택되며;
    상기 R7, R8, C환 및 D환이 삼원 융합고리(fused tricycle)를 구성할 때, 상기 삼원 융합고리는 다음 구조:
    Figure 112020037851112-pct00204
    ，
    Figure 112020037851112-pct00205
    ，
    Figure 112020037851112-pct00206
    ，
    Figure 112020037851112-pct00207
    중의 하나인 것인, 퀴놀론계를 대체하는 유도체, 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체.
  3. 제1항에 있어서,
    하기와 같이 표시되는 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는, 퀴놀론계를 대체하는 유도체, 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성체:
    Figure 112020037851112-pct00208

    여기서, R7, R8, C환 및 D환에 의해 구성되는 삼원 융합고리는 다음 구조:
    Figure 112020037851112-pct00209
    ，
    Figure 112020037851112-pct00210
    ，
    Figure 112020037851112-pct00211
    ，
    Figure 112020037851112-pct00212
    중의 하나를 갖는다.
  4. 제3항에 있어서,
    R5는 수소,
    Figure 112020037851112-pct00213
    중에서 선택되고;
    R6는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 에틸，프로필，이소프로필，부틸，이소부틸，tert-부틸，펜틸，이소펜틸，프로페닐，이소프로페닐，부테닐，펜테닐，시클로프로필，시클로부틸，시클로펜틸，시클로헥실，시클로부테닐，시클로펜테닐, 시클로헥세닐，메톡시，에톡시，프로폭시，이소프로폭시，트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시 중에서 선택되는, 퀴놀론계를 대체하는 유도체, 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성체.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 중의 하나인 것을 특징으로 하는 퀴놀론계를 대체하는 유도체, 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 입체이성체:
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2,6-트리메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-6-메톡시-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    1-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1-프로필-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    1-부틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    2-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,6-디메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    9-플루오로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복사마이드;
    9-플루오로-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드;
    6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-tert-부틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-프로필-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-트리플루오로메톡시-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-N-(4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-에틸-1,2-디메틸-N-(3-메틸-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-에틸-N-(2-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-트리플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-9-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드;
    N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥시-6-(프로프-1-엔-2-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-시클로프로필-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-시클로펜테닐-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-6-이소프로필-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-시클로펜틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-플루오로-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카르복사마이드;
    (S)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복사마이드;
    N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-[1,3,4]옥사디아지노[6,5,4-ij]퀴놀린-6-카르복사마이드;
    N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    5-아미노-1-시클로프로필-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    1-시클로프로필-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-7-(4-에틸피페라진-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    7-(3-아미노피롤로리딘-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사마이드;
    N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사마이드;
    1-시클로프로필-N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-일-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(4-((2-카르바모일피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    2,6-디에틸-N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2,6-디에틸-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(3-플루오로-4-((5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)-2,6-디메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(4-((7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤로리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드;
    N-(4-((7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드; 및
    N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-1,2-디메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드.
  6. 종양 치료를 위한 의약용 조성물로서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 퀴놀론계를 대체하는 유도체, 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성체, 및 약학적으로 수용 가능한 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는, 종양 치료를 위한 의약용 조성물.
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