WO2015012298A1 - キノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

　一般式（Ｉ）で示される化合物は、ピリドン環に飽和炭素環が縮合した特徴的な二環構造を導入することによって、強力なＡｘｌ阻害活性を有することから、Ａｘｌ関連疾患、例えば、急性骨髄性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫等の癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患の治療剤となり得る。

Description

キノリン誘導体
　本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
　Ａｘｌ（別名：ＵＦＯ、ＡＲＫ、Ｔｙｒｏ７）は、腫瘍細胞からクローニングされたＴＡＭファミリー（Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３）に属する受容体型チロシンキナーゼである。細胞増殖停止時に特異的に発現する遺伝子としてクローニングされたＧａｓ６（growth-arrest-specific protein 6）が、Ａｘｌのリガンドとして知られている。Ｇａｓ６の結合により活性化されたＡｘｌは、リン酸化を介してシグナルを伝達する。そのシグナルは、Ｅｒｋ１／２経路やＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を活性化するため、Ａｘｌの活性化は、癌、免疫系疾患、循環器系疾患等の病態に関与することが知られている（非特許文献１参照）。
　特に、Ａｘｌと各種癌との関連はよく知られており、例えば、Ａｘｌの発現が、乳癌の転移や予後に関与していること（非特許文献２参照）、Ａｘｌが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ; acute myeloid leukemia）の病態に関与していること（非特許文献３参照）等が知られている。したがって、Ａｘｌの活性化を阻害する化合物は、各種癌、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用であると考えられる。
　ところで、本発明化合物の先行技術として、一般式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、ＡＡはＣ－Ｒ１０Ａ、Ｎを表し；ＢＡはＣ－Ｒ１１Ａ、Ｎを表し；ＤＡは以下のヘテロ環
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 等を表し；Ｒ１Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ８８Ａは独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５等を表し；Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは独立して、－Ｒ８８Ａ等を表し；Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは同じでも異なってもよく、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨ３等を表し；Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは同じでも異なってもよく、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨ３等を表し；Ｒ９Ａは－Ｈ等を表し；Ｒ１２Ａは－ＣＮ、フェニル等を表し；Ｒ１３Ａは－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨ３等を表し；Ｒ１４Ａは－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－ＣＮ等を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、Ａｘｌ阻害剤であることが知られている（特許文献１参照）。
　　また、一般式（Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、ＥＢおよびＧＢは独立して、水素原子、１～６個のＲ１９Ｂで置換されていてもよいＣ１～６のアルキル基、１～６個のＲ１９Ｂで置換されていてもよいＣ６～１１のアリール基等を表し；ＸＢはＮまたはＣ－Ｒ４Ｂを表し；ＹＢはＮまたはＣ－Ｒ１ｄＢを表し；ＤＢは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－等を表し；ＷＢはＣＨまたはＮを表し；ＲａＢ、ＲｂＢ、ＲｃＢ、ＲｄＢ、Ｒ１ａＢ、Ｒ１ｃＢ、Ｒ１ｄＢおよびＲ４Ｂは独立して、水素原子、－ＯＲ１１０Ｂ等を表し；Ｒ１９Ｂはハロゲン原子、－ＣＮ等を表し；Ｒ１１０Ｂは水素原子、１～６個のＲ１２９Ｂで置換されていてもよいＣ１～６のアルキル基等を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、Ａｘｌ阻害剤であることが知られている（特許文献２参照）。
　一方、キノリン骨格を有する、式（Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で示される化合物が、ＡＳＫ１阻害活性を有し、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の予防および／または治療剤として知られている（特許文献３参照）。
　さらに、一般式（Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、ＲＤは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 等を表し；ＴＤはフェニル等を表し；ＺＤはＮまたはＣＲ７Ｄを表し；ＷＤは置換または非置換のフェニル、置換または非置換の６員の窒素含有ヘテロアリール等を表し；ＸＤはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）等を表し；ＹＤは－ＮＲａＤＣ（＝Ｏ）－（ＣＲ３ＤＲ４Ｄ）ｐ－等を表し；ＲａＤは、水素原子、アルキル基等を表し；Ｒ１Ｄは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 等を表し；Ｊ２ＤはＯまたはＣＲ４ａＤＲ４ａＤを表し；ＱＤは１～５員の飽和された、または部分的に不飽和なアルキル鎖等を表し；Ｒ１Ｄは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５～６員のヘテロ環と縮合してもよい；Ｒ３ＤおよびＲ４Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール基等を表し；Ｒ４ａＤは存在しないか、水素原子、ハロゲン原子等を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤であることが知られている（特許文献４参照）。
　また、一般式（Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ１Ｅ、Ｒ２ＥおよびＲ４Ｅは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ１０Ｅ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル等を表し；ＬＥはＣ３－Ｃ１２炭素環、Ｃ６－Ｃ２０アリール等を表し；Ｒ５Ｅは、－Ｃ（＝ＹＥ）Ｒ１３Ｅ、－Ｃ（＝ＹＥ）Ｒ１０ＥＲ１３Ｅ、－ＮＲ１０ＥＣ（＝ＹＥ）Ｒ１３Ｅ等を表し；Ｒ１０Ｅは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ３－Ｃ１２炭素環、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロ環等を表し；Ｒ１３Ｅは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル等を表し；ＹＥはＯまたはＳを表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤であることが知られている（特許文献５参照）。
　しかしながら、下記構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示されるピリドン環に飽和炭素環が縮合した二環構造を有するキノリン誘導体である本発明化合物が、顕著なＡｘｌ阻害活性を有することは、いずれの先行技術文献にも記載も示唆もされていない。
国際公開第２０１２／０２８３３２号パンフレット 国際公開第２０１３／０７４６３３号パンフレット 国際公開第２０１２／０１１５４８号パンフレット 国際公開第２００６／１１６７１３号パンフレット 国際公開第２００７／１４６８２４号パンフレット
クリニカル・サイエンス（Clinical Science）、第１２２巻、３６１－３６８ページ、２０１２年 プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America）、第１０７巻、第３号、１１２４－１１２９ページ、２０１０年 ブラッド（Blood）、第１２１巻、２０６４－２０７３ページ、２０１３年
　本発明の課題は、ＡＭＬ等の癌の治療に有用な、Ａｘｌ阻害活性を有する化合物を見出し、副作用を低減させた医薬品として提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するため、Ａｘｌを強く阻害する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、下記構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で示されるピリドン環に飽和炭素環が縮合した二環構造が、Ａｘｌ阻害活性を向上させることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
［１］　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｒ１は（１）１～５個のＲ１１で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ１２で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ１３で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ１で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ２は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ２１基、または（６）＝ＮＲ２２基を表し、
Ｒ３は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ４は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）－ＯＲ４１基、（４）Ｃ１～４アルキル基、（５）Ｃ２～４アルケニルオキシ基、または（６）Ｃ２～４アルキニルオキシ基を表し、
Ｒ５は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ２１基を表し、
Ｒ１１は（１）－ＯＲ１０１基、（２）ＳＯ２Ｒ１０２基、（３）ＮＲ１０３Ｒ１０４基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
Ｒ１２は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ１３は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ２１は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ２２は（１）水酸基、または（２）Ｃ１～４アルコキシ基を表し、
Ｒ４１は、
（１）水素原子、
（２）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ４０１Ｒ４０２、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ２Ｒ４０３基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキル基、
（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ４０１Ｒ４０２、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ２Ｒ４０３基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニル基、
または
（４）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ４０１Ｒ４０２、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ２Ｒ４０３基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルキニル基を表し、
Ｒ１０１は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ１０２は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ１０３およびＲ１０４はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ４０１およびＲ４０２はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ４０３は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ６Ｒ７－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）２－を表し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル基、（４）水酸基、または（５）ＮＨ２を表し、
ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 は一重結合または二重結合を表し、
ｍは０～５の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～２の整数を表し、
ｑは０～４の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ２がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ２と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ３は同じでも異なっていてもよく、
ｑが２以上のとき、複数のＲ４は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、
［２］　ｍが１以上であり、かつＲ２の１つが必ずオキソ基である前記［１］記載の化合物、
［３］　ｒｉｎｇ１がベンゼン、またはピリジンである前記［１］または［２］に記載の化合物、
［４］　Ｌが（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－である前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、
［５］　一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｒ２－１は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）－ＯＲ２１基、または（５）＝ＮＲ２２基を表し、
ｍ－１は０～４の整数を表し、
Ｌ１は（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－を表し、
ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、
ｍ－１が２以上のとき、複数のＲ２－１は同じでも異なっていてもよく、
ここで、２個のＲ２－１がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ２－１と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
その他の記号は前記［１］記載と同じ意味を表す。］で示される前記［１］記載の化合物、
［６］　（１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－７，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（３）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（４）Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（６）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１３）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１４）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１５）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１６）Ｎ－（５－｛［７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－６－メトキシ－４－キノリニリル］オキシ｝－２－ピリジニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、または（１７）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミドである前記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［８］　Ａｘｌ阻害剤である前記［７］記載の医薬組成物、
［９］　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤である前記［７］記載の医薬組成物、
［１０］　Ａｘｌ関連疾患が、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、または循環器系疾患である前記［９］記載の医薬組成物、
［１１］　癌が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、食道腺癌、大腸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃癌、肝癌、ブドウ膜悪性黒色腫、卵巣癌、子宮内膜癌、リンパ腫、頭頸部癌、または肉腫である前記［１０］記載の医薬組成物、
［１２］　癌細胞の転移抑制剤である前記［７］記載の医薬組成物、
［１３］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療方法、
［１４］　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療のための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグ、および
［１５］　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
　本発明化合物は、強力なＡｘｌ阻害活性を有し、かつ特定のキナーゼに対するＡｘｌ選択的な阻害活性を有することに加え、ＣＹＰ阻害作用も低下していることから、副作用が少なく、薬物相互作用の懸念が小さい急性骨髄性白血病等の治療薬として有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
　本発明において、Ｃ１～８アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～３アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～３アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４ハロアルキル基とは、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基を意味する。
　本発明において、Ｃ２～８アルケニル基とは、例えば、ビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ２～８のアルキニル基とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～４アルケニルオキシ基とは、例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ２～４アルキニルオキシ基とは、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ３～７の炭素環とは、Ｃ３～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ５～７の炭素環とは、Ｃ５～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ３～７の飽和炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。
　本発明において、４～７員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～７員の単環ヘテロ環をいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、５～７員の環状基とは、Ｃ５～７の炭素環および５～７員のヘテロ環を意味する。ここで、Ｃ５～７の炭素環は前記と同じ意味を表し、５～７員のヘテロ環とは、５～７員の不飽和ヘテロ環および５～７員の飽和ヘテロ環を含む。５～７員のヘテロ環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、６員の環状基とは、Ｃ６の炭素環および６員のヘテロ環を意味する。例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン環が挙げられる。
　本発明において、「Ｒ１で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ１が上記式で示されるような分枝アルキル鎖であるとき、同一の炭素原子から当該分枝したアルキル基が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。
　本発明において、「２個のＲ２がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ２と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ２が上記式で示されるようなアルキル基であって、同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ２が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。
　本発明において、「２個のＲ２－１がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ２－１と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、上記「２個のＲ２がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ２と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」のＲ２と同じ意味を表す。
　本発明において、ｍが１以上であるとき、Ｒ２の１つは必ずオキソ基であることが好ましい。
　本発明において、Ａとしては、ＣＨが好ましい。
　本発明において、Ｒ４としては、Ｃ１～４アルコキシ基、または－ＯＲ４１基が好ましい。
　本発明において、Ｌとしては、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）－が好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１としては、６員の環状基が好ましく、ベンゼン、またはピリジンがより好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物としては、一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物が好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ１－１における２本の結合手は、パラ位に結合することが好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）中、Ａとしては、ＣＨが好ましく、Ｒ４としては、Ｃ１～４アルコキシ基、または－ＯＲ４１基が好ましい。
　本発明において、好ましい化合物としては、実施例に記載された化合物が好ましく、（１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－７，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（３）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（４）Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（６）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１３）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１４）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１５）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１６）Ｎ－（５－｛［７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－６－メトキシ－４－キノリニリル］オキシ｝－２－ピリジニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１７）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミドがより好ましい。
［異性体］
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ―オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
　また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　［本発明化合物の製造方法］
　本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
　一般式（Ｉ）のうち、Ｌが酸素原子であり、Ｒ２がオキソ基を表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式１および反応工程式２によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｘ１およびＸ２は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式１中、反応１は、一般式（ａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ）で示される化合物を用いて、芳香族求核置換反応に付すことにより行うことができる。この芳香族求核置換反応は公知であり、例えば有機溶媒（クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル　ｔ－ブチル　エーテル等）中、触媒（４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等）の存在下または非存在下、塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウム等）の存在下または非存在下、０～２００℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式１中、反応２は、一般式（ｂ）で示される化合物を用いて、有機溶媒（テトラヒドロフラン等）中、パラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体等）の存在下、塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等）の存在下、ホスフィン化合物（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３）等）の存在下、０～１００℃で反応させ、次に無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）を加えて、０～１５０℃で反応させることにより行なわれる。または、Organic Letters、第３巻、第１７号、２７２９－２７３２ページ、２００１年に記載されたアリールアミンの製法に準じて製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、ＲｄはＣ１～４のアルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式２中、反応３は、一般式（ｄ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いた反応に付すことにより行うことができる。この反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）中、塩基（ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等）の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式２中、反応４は、一般式（ｅ）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）で示される化合物を用いて、付加反応に付すことにより行うことができる。この付加反応は公知であり、例えばアルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）中、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式２中、反応５は、一般式（ｃ）で示される化合物と、一般式（ｆ）で示される化合物を用いて、アミド化反応に付すことにより行うことができる。このアミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と－２０℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０～４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
　（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０～４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（Ｏ－（７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
　また、一般式（ｃ）で示される化合物は、下記で示される反応工程式３によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式３中、一般式（ｂ）’で示される化合物は、一般式（ａ）’で示される化合物と、一般式（Ｖ）で示される化合物を用いて、前記反応１と同様の方法によって製造することができる。
　反応工程式３中、反応６は、一般式（ｂ）’で示される化合物をニトロ基の還元反応に付すことにより行うことができる。このニトロ基の還元反応は公知であり、例えば以下に示す方法によって行なわれる。
　（１）例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（パラジウム－炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金－炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、０～２００℃の温度で行なわれる。
　（２）例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム－塩化ニッケル等）を用いて、０～１５０℃の温度で行なわれる。
　反応工程式１～３中、各一般式で示される化合物に保護基が存在する場合、必要に応じて、脱保護反応を行うことができる。この保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行なわれる。
　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行なわれる。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行なわれる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行なわれる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行なわれる。
　（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ4.2～7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行なわれる。
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０－４０℃で行なわれる。
　また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１－エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
　水酸基、アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、例えば、一般式（ａ）、（ａ）’、（ｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　［毒性］
　本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
　［医薬品への適用］
　本発明化合物は、Ａｘｌ阻害活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤として使用することができる。
　本発明において、Ａｘｌ関連疾患としては、例えば、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患が挙げられる。
　本発明において、癌としては、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、食道腺癌、大腸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃癌、肝癌、ブドウ膜悪性黒色腫、卵巣癌、子宮内膜癌、リンパ腫、頭頸部癌、肉腫が挙げられる。
　本発明において、腎臓疾患としては、例えば、糸球体腎炎、慢性腎炎、ＩｇＡ腎炎、続発性（二次性）腎炎、ネフローゼ腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、痛風腎、間質性腎炎、腎盂腎炎が挙げられる。
　本発明において、免疫系疾患としては、例えば、乾癬、関節リウマチが挙げられる。
　本発明において、循環器系疾患としては、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症が挙げられる。
　また、本発明化合物は、Ａｘｌ阻害活性を有するので、癌細胞の転移抑制剤としても使用することができる。
　本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
　本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　本発明化合物の癌に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド薬、ホルモン薬、白金化合物、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＰＤ－１抗体、Ｇ－ＣＳＦ製剤、急性前骨髄性白血病分化誘導薬、キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬、その他の抗癌剤が挙げられる。
　本発明化合物の腎臓疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、ステロイド、免疫抑制薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗血小板薬、抗凝固薬が挙げられる。
　本発明化合物の免疫系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ－α製剤、抗ＩＬ－１製剤、抗ＩＬ－６製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。
　本発明化合物の循環器系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、抗血小板薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬、チアゾリジン誘導体が挙げられる。
　アルキル化薬の例としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ダカルバジン、ラニムスチン、カルムスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、メクロエタナミンが挙げられる。
　代謝拮抗薬の例としては、例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、塩酸プロカルバジン、ヒドロキシカルバミド等が挙げられる。
　抗癌性抗生物質の例としては、例えば、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸ピラルビシン、（塩酸）エピルビシン、塩酸イダルビシン、クロモマイシンＡ３、（塩酸）ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、テラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、ゲムシズマブオゾガマイシン等が挙げられる。
　植物性製剤の例としては、例えば、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、フルタミド、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル等が挙げられる。
　ホルモン剤の例としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、酢酸ゴセレリン、ホスフェストロール（リン酸ジエチルスチルベストロール）、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビカルタミド、酢酸リュープロレリン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、アンドロゲンビカルタミド、フルベストラント等が挙げられる。
　白金化合物の例としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等が挙げられる。
　抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブウキセタン、オクレリズマブが挙げられる。
　抗ＣＤ５２抗体の例としては、例えば、アレムツズマブが挙げられる。
　抗ＰＤ－１抗体の例としては、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（pembrolizumab）が挙げられる。
　Ｇ－ＣＳＦ製剤の例としては、例えば、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチムが挙げられる。
　急性前骨髄性白血病分化誘導薬としては、例えば、タミバロテン、トレチノイン、三酸化ヒ素製剤が挙げられる。
　キナーゼ阻害薬の例としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害薬であるエルロチニブ塩酸塩、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ＨＥＲ２阻害薬であるラパチニブ、トラスツズマブ、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害薬であるイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、マルチキナーゼ阻害薬であるスニチニブ、バンデタニブ、クリゾチニブ、ソラフェニブが挙げられる。
　トポイソメラーゼ阻害薬の例としては、例えば、トポテカン、テニポシド、イリノテカン、ソブゾキサンが挙げられる。
　アロマターゼ阻害薬の例としては、例えば、エキセメスタンが挙げられる。
　その他の抗癌剤の例としては、例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ、酢酸オクトレオチド、ポルフィマーナトリウム、ミトキサントロン酢酸、アセグラトン、ウベニメクス、エリブリンメシル酸、クラドリビン、クレスチン、ベキサロテン、デニロイキン・ジフチトクス、テモゾロミド、ネララビン、フルダラビン、ベバシズマブ、ペメトレキサド、ペントスタチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、ホリナートカルシウムが挙げられる。
　免疫抑制薬の例としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シロリムス、タクロシムス、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミドが挙げられる。
　ステロイドの例としては、例えば、アムシノニド、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、メチルコハク酸プレドニゾロンナトリウム、シクレソニド、ジフルプレドナート、プロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、パルミチン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、ブデソニド、硫酸プラステロン、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、プレドニゾロン、プロピロン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸パラメサゾン、酢酸ハロプレドン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。
　アンジオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えばロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン等が挙げられる。
　アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えばアラセプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル等が挙げられる。
　抗血小板薬の例としては、例えば、ジピリダモール、ジラゼプ塩酸塩水和物が挙げられる。
　抗凝固薬の例としては、例えば、ワーファリン、ヘパリンが挙げられる。
　疾患修飾型抗リウマチ薬の例としては、例えば、Ｄ－ペニシラミン、アクタリット、オーラノフィン、サラゾスルファピリジン、ヒドロキシクロロキン、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミド、ロベンザリットナトリウム、オーロチオグルコース、マレイン酸オーロチオナトリウムが挙げられる。
　プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧＥ１製剤（例：アルプロスタジルアルファデクス、アルプロスタジル等）、ＰＧＩ２製剤（例：ベラプロストナトリウム等）、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
　プロスタグランジン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、４－アミノサリチル酸、ＪＴＥ－５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パルサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ザルトプロフェン、プラノプロフェンが挙げられる。
　ホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９－８００４、ＮＩＫ－６１６、ロフルミラスト（ＢＹ－２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ－６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ－８０６３３）、ＯＮＯ－６１２６、ＳＣＨ－３５１５９１、ＹＭ－９７６、Ｖ－１１２９４Ａ、ＰＤ－１６８７８７、Ｄ－４３９６、ＩＣ－４８５が挙げられる。
　抗ＴＮＦ－α製剤の例としては、例えば、抗ＴＮＦ－α抗体、可溶性ＴＮＦ－α受容体、抗ＴＮＦ－α受容体抗体、可溶性ＴＮＦ－α結合タンパク質が挙げられ、特に、インフリマキシブ、エタネルセプトが挙げられる。
　抗ＩＬ－１製剤の例としては、抗ＩＬ－１抗体、可溶性ＩＬ－１受容体、抗ＩＬ－１Ｒａおよび／またはＩＬ－１受容体抗体が挙げられ、特に、アナキンラが挙げられる。
　抗ＩＬ－６製剤の例としては、抗ＩＬ－６抗体、可溶性ＩＬ－６受容体、抗ＩＬ－６受容体抗体が挙げられ、特に、トシリズマブが挙げられる。
　サイトカイン阻害薬の例としては、例えば、トシル酸スプラタスト、Ｔ－６１４、ＳＲ－３１７４７、ソナチモドが挙げられる。
　ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等が挙げられる。
　チアゾリジン誘導体としては、例えば、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンが挙げられる。
　また、本発明化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本発明化合物は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されている括弧内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。また、ＮＨシリカの記載は、富士シリシア製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ　ＮＨ　ＴＬＣ　ＰＬＡＴＥ（カタログ番号；３８００００３）を使用した旨を表し、ＤＮＨシリカの記載は、富士シリシア製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ　ＮＨ　ＴＬＣ　ＰＬＡＴＥ（カタログ番号；３８００４０３）を使用した旨を表す。
　ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件：
｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　Ｃ１８（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％ギ酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝で行った。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
　実施例１：４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］－６，７－ジメトキシキノリン
　窒素気流下、100ｍＬの４つ口フラスコに、４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリン（1.00ｇ）（ＣＡＳ登録番号：35654-56-9）のクロロベンゼン（9ｍＬ）溶液、６－クロロピリジン－３－オール（0.65ｇ）、トリエチルアミン（11.3ｍＬ）を加え、バス温（140℃）で５日間撹拌した。室温まで放冷した後、水、酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：８）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.16ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　8.52, 8.48, 7.87 - 7.85, 7.66, 7.49, 7.43, 6.65, 3.95, 3.93。
　実施例２：５－[（６,７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ]－２－ピリジナミン
　窒素気流下、200ｍＬの４つ口フラスコに、実施例１で製造した化合物（1.15ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（18ｍＬ）溶液、1.0ｍｏｌ／Ｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＤＭＳ）（5.45ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（0.19ｇ)、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（0.15ｇ）を加え、バス温（80℃）で１６．５時間撹拌した。さらに6ｍｏｌ／Ｌの塩酸（10ｍＬ）を加え、バス温（80℃）で２時間撹拌した。室温まで放冷後、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（0.80ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　8.45, 7.89, 7.51, 7.38 - 7.36, 6.56, 6.42, 6.05, 3.94。
　実施例３：エチル　２，５－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキシラート
　室温において１，３－シクロヘキサンジオン（ＣＡＳ登録番号：504-02-9）（13.25ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（200ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（13.26ｇ）、エチル　（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシ－２－プロペノエート（ＣＡＳ登録番号：94-05-3）（20.00ｇ）を加え、２１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、2ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（23.62ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.37, 2.19, 2.61, 2.92, 4.36, 8.63。
　実施例４：２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボン酸
　室温において実施例３で製造した化合物（10.00ｇ）をエタノール（200ｍＬ）に溶解し、アニリン（3.94ｇ）を加え、６時間撹拌した。反応液中から析出した固体を桐山ロートでろ取、エタノールで洗浄し、得られた残渣を60℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物（4.01ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.60, 7.25, 7.63, 9.21。
　実施例５：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　室温において実施例４で製造した化合物（105ｍｇ）、およびＯ－（７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（192ｍｇ）をＤＭＦ（2ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（0.17ｍＬ）、および実施例２で製造した化合物（100ｍｇ）を加え、２１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（116ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.76 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.13, 2.60, 4.05, 6.44, 7.25, 7.42, 7.53, 7.63, 8.22, 8.48, 8.51, 9.32, 11.93。
　実施例５（１）～実施例５（５４）
　実施例２で製造した化合物、および実施例４で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例５（１）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－７，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.75 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.06, 2.43, 2.48, 4.05, 6.45, 7.25, 7.43, 7.54, 7.55-7.65, 8.22, 8.48, 8.51, 9.32, 11.92。
　実施例５（２）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.69 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.39, 0.54, 2.41, 2.48, 4.05, 6.45, 7.22, 7.43, 7.53, 7.55-7.62, 8.22, 8.49, 8.51, 9.36, 11.92。
（副生成物）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－８’－ヒドロキシ－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.44, 0.61, 1.89, 3.39, 3.45, 4.10, 4.14, 6.76, 7.19, 7.47, 7.58-7.65, 7.86, 8.25, 8.63, 9.27, 12.05。
　実施例５（３）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－エチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.41-1.46, 2.25-2.29, 2.62-2.65, 3.07-3.11, 4.06, 4.26-4.30, 6.45-6.47, 7.43, 7.55, 7.55-7.60, 8.29-8.31,8.50-8.53, 9.21, 12.23。
　実施例５（４）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロベンジル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.80分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.14-2.20, 2.58-2.63, 2.96-3.01, 4.06, 5.50, 6.45-6.47, 6.89-7.10, 7.26-7.37, 7.43, 7.55, 7.57-7.61, 8.29-8.30, 8.50-8.54, 9.29, 12.10。
　実施例５（５）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.20-2.30, 2.60-2.64, 3.00-3.30, 3.45-3.55, 4.06, 4.15-4.20, 4.40-4.60, 6.45-6.47, 7.44, 7.55-7.61, 8.30-8.31, 8.49-8.52, 9.20, 12.17。
　実施例５（６）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.99, 2.09, 2.56, 3.19, 3.94, 4.25, 6.54, 7.40, 7.53, 7.86, 8.39, 8.48, 8.89, 12.19。
　実施例５（７）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.59 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.13, 2.60, 4.05, 6.44, 7.24 - 7.35, 7.43, 7.54, 7.57, 8.23, 8.50, 9.32, 11.88。
　実施例５（８）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.13, 1.80-1.90, 2.40-2.60, 3.92, 3.94, 6.53-6.55, 7.40, 7.50-7.53, 7.57-7.66, 7.84-7.88, 8.34-8.36, 8.40-8.43, 8.47-8.49, 8.99, 11.98。
　実施例５（９）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－イソブチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.94, 2.05-2.25, 2.49-2.65, 3.15-3.24, 3.93, 4.13, 6.54, 7.04, 7.53, 7.86, 8.38-8.45, 8.48, 8.89, 12.24。
　実施例５（１０）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.70, 1.11, 2.13, 2.41, 2.87-2.99, 3.35, 4.02, 4.07, 4.19, 4.88, 6.17, 7.19, 7.53, 7.86, 8.17, 8.37, 8.58, 8.61, 12.18。
　実施例５（１１）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.70, 1.11, 2.13, 2.41, 2.87-2.99, 3.35, 4.02, 4.07, 4.19, 4.88, 6.17, 7.19, 7.53, 7.86, 8.17, 8.37, 8.58, 8.61, 12.18。
　実施例５（１２）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.13, 2.60, 4.05, 6.44, 7.07, 7.32, 7.43, 7.54, 7.59, 8.23, 8.49, 9.32, 11.85。
　実施例５（１３）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.81-1.95, 2.16-2.29, 2.40-2.75, 2.83-3.01, 3.45, 4.05, 4.06, 4.18, 4.48, 6.41, 7.39, 7.55, 7.61, 8.28, 8.46, 8.54, 9.08, 11.99。
　実施例５（１４）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.00-2.20, 2.45-3.07, 4.05, 4.06, 6.45, 7.03-7.12, 7.18-7.23, 7.43, 7.55, 7.58, 8.28, 8.50, 8.51, 9.23, 12.07。
　実施例５（１５）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.00-2.20, 2.45-3.07, 4.05, 4.06, 6.45, 7.03-7.12, 7.18-7.23, 7.43, 7.55, 7.58, 8.28, 8.50, 8.51, 9.23, 12.07。
　実施例５（１６）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.15, 2.63, 4.05, 6.44, 7.26 - 7.61, 8.22, 8.49, 9.33, 11.85。
　実施例５（１７）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.71 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.78-1.93, 2.64, 2.73, 2.93, 3.02, 4.05, 6.45, 7.24, 7.42, 7.53-7.67, 8.22, 8.49, 9.29, 11.92。
　実施例５（１８）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.69 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.01, 2.55, 2.95, 4.05, 4.06, 6.44, 7.19, 7.29-7.43, 7.55, 7.57, 8.28, 8.49-8.53, 9.25, 12.13。
　実施例５（１９）：１－シクロプロピル－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.69分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（２０）：１－（１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（２１）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［２－（メチルスルホニル）－１－フェニルエチル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.67 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.20-2.80, 3.14, 3.92, 3.93, 4.61, 6.29, 6.49, 7.33, 7.39, 7.50, 7.83, 8.34, 8.45, 8.92, 11.80。
　実施例５（２２）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－（３－ペンタニル）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.80分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（２３）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（２４）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（２５）：１－シクロブチル－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.74分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（２６）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.80分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（２７）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－（３－ピリジニル）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（２８）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.51分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（２９）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.65 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.19-1.35, 2.18, 2.62, 2.81, 3.16, 3.83, 4.06, 4.07, 4.99, 6.45, 7.27, 7.44, 7.56, 7.59, 8.31, 8.51, 8.54, 9.23, 12.24。
　実施例５（３０）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（３１）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－オキセタニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（３２）：１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.80分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（３３）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（３４）：１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.75分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（３５）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－メチル－２－ブタニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.82分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（３６）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－ヘキシル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.88分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（３７）：１－［（１Ｓ）－１－シクロヘキシルエチル］－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.92分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（３８）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－（３－フェニルプロピル）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.85分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（３９）：１－［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.79分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（４０）：１－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.80分)；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５（４１）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－メチルフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.66 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.10, 2.48, 2.60, 4.05, 6.44, 7.13, 7.42, 7.53, 7.56, 8.21, 8.49, 8.50, 9.31, 11.94。
　実施例５（４２）：１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.13, 2.60, 4.05, 6.45, 7.22, 7.42, 7.53, 7.57, 7.61, 8.23, 8.48, 8.50, 9.31, 11.85。
　実施例５（４３）：１－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.17, 2.62, 4.06, 6.44, 7.14, 7.31, 7.43, 7.54, 7.57, 8.24, 8.50, 9.33, 11.79。
　実施例５（４４）：１－（２－クロロフェニル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.14, 2.54, 2.64, 4.05, 6.44, 7.34, 7.43, 7.55, 7.57, 7.69, 8.23, 8.49, 8.51, 9.35, 11.85。
　実施例５（４５）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－メチルフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.36 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.08-2.15, 2.36, 2.58-2.65, 4.05, 6.44, 7.15, 7.43-7.59, 8.23, 8.48-8.52, 9.35, 11.97。
　実施例５（４６）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.14, 2.48, 3.04, 3.30, 4.04, 4.05, 4.51, 5.11, 6.22, 7.19 - 7.42, 7.53, 7.73, 8.16, 8.40, 8.51, 8.86, 11.89。
　実施例５（４７）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.08-2.25, 2.30-2.70, 2.97-3.16, 3.16-3.40, 4.05, 4.06, 4.45-4.60, 4.88-5.19, 5.67-6.15, 6.26, 7.16-7.42, 7.53, 7.72, 8.18, 8.43, 8.52, 8.94, 11.90。
　実施例５（４８）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.99-2.10, 2.40-2.70, 2.91, 4.06, 6.45, 7.21, 7.30-7.43, 7.55, 7.58, 8.29, 8.52, 9.26, 12.14。
　実施例５（４９）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.74, 1.07, 1.70, 2.10-2.40, 2.48-2.73, 2.95-3.15, 3.96, 4.06, 4.07, 6.45, 7.43, 7.52-7.64, 8.31, 8.47-8.56, 9.21, 12.27。
　実施例５（５０）：１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.72 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.98-2.07, 2.48-2.60, 3.93, 6.54, 7.40, 7.45-7.51, 7.67-7.69, 7.90, 8.36, 8.41, 8.48, 8.97, 11.89。
　実施例５（５１）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－メチルフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.89-2.04, 2.36-2.62, 3.92-3.94, 6.54, 7.10-7.56, 7.86, 8.35, 8.42, 8.47-8.49, 8.97, 11.97。
　実施例５（５２）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.74, 1.07, 1.70, 2.10-2.38, 2.49-2.75, 2.93-3.15, 3.88-4.02, 4.06, 4.07, 6.45, 7.43, 7.52-7.63, 8.31, 8.46-8.58, 9.21, 12.27。
　実施例５（５３）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （酢酸エチル，ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.27, 2.14, 2.59, 2.73, 3.20, 4.05, 4.18, 6.44, 7.43, 7.53, 7.54, 7.70, 8.24, 8.49, 8.51, 9.28, 11.88。
　実施例５（５４）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピペリジン－３－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.32 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.80, 1.91, 2.71, 2.77, 4.05, 6.45, 7.25, 7.43, 7.53-7.66, 8.21, 8.48, 8.50, 9.11, 11.99。
　実施例６：１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリンの代わりに、４－クロロ－７－メトキシキノリン（ＣＡＳ登録番号：68500-37-8）を用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.73 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.92-2.09, 2.40-2.70, 3.93, 6.54, 7.29, 7.41-7.60, 7.87, 8.21, 8.36, 8.41, 8.61, 8.97, 11.94。
　実施例６（１）～６（３８）
　４－クロロ－７－メトキシキノリンまたはその代わりに相当するキノリン誘導体、および実施例４で製造した化合物またはその代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例６（１）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.30 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.98, 2.45-2.57, 3.92, 6.52, 7.28, 7.40, 7.44, 7.46, 7.57-7.67, 7.85, 8.20, 8.35, 8.40, 8.60, 8.97, 11.95。 
　実施例６（２）：Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.77分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.05-2.20, 2.51-2.68, 3.97, 6.52, 7.25-7.26, 7.27-7.29, 7.41, 7.54-7.67, 8.00, 8.22, 8.50, 8.55, 9.33, 11.93。
　実施例６（３）：１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.71 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.72, 1.12, 2.18, 2.48, 2.92-3.02, 3.31, 3.95, 4.04, 4.17, 4.77, 5.23, 6.23, 7.21, 7.78, 8.21, 8.24, 8.51, 8.55, 8.77, 12.16。
　実施例６（４）：１－［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.71 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.72, 1.12, 2.18, 2.48, 2.92-3.02, 3.31, 3.95, 4.04, 4.17, 4.77, 5.23, 6.23, 7.21, 7.78, 8.21, 8.24, 8.51, 8.55, 8.77, 12.16。
　実施例６（５）：１－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.43 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.93-2.08, 2.40-2.65, 3.93, 6.54, 7.27-7.55, 7.65-7.76, 7.87, 8.21, 8.34-8.47, 8.62, 8.98, 11.91。
　実施例６（６）：２，５－ジオキソ－１－フェニル－Ｎ－（５－｛［７－（トリフルオロメチル）－４－キノリニル］オキシ｝－２－ピリジニル）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：1.06分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.00, 2.52-2.55, 6.88, 7.46-7.48, 7.58-7.66, 7.93-7.96, 8.40-8.44, 8.46, 8.57, 8.85, 8.99, 11.99。
　実施例６（７）：１－シクロブチル－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.69 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.70-1.90, 1.95-2.10, 2.35-2.60, 2.73-2.89, 3.04-3.15, 3.94, 4.89-5.03, 6.55, 7.30, 7.42, 7.88, 8.22, 8.40, 8.42, 8.62, 8.83, 12.16。
　実施例６（８）：１－（２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.65 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.99, 2.00-2.16, 2.48-2.65, 3.15-3.22, 3.94, 4.12-4.38, 6.55, 7.30, 7.42, 7.88, 8.22, 8.39, 8.42, 8.62, 8.90, 12.20。
　実施例６（９）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.13, 1.80-1.90, 2.34-2.56, 3.92, 6.54, 7.29, 7.41, 7.48-7.68, 7.87, 8.20, 8.35, 8.41, 8.61, 8.99, 11.98。
　実施例６（１０）：１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.91-2.04, 2.37-2.60, 3.93, 6.54, 7.29, 7.41, 7.52, 7.72, 7.88, 8.20, 8.34, 8.41, 8.61, 8.97, 11.91。
　実施例６（１１）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－メチルフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.91-2.03, 2.42, 2.40-2.60, 3.93, 6.54, 7.26-7.46, 7.87, 8.20, 8.36, 8.41, 8.61, 8.96, 11.97。
　実施例６（１２）：１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.81, 2.25, 2.31, 2.62, 3.08, 3.30, 3.98, 4.10, 6.43, 7.25, 7.42, 7.57, 8.24, 8.30, 8.51, 8.61, 9.19, 12.08。
　実施例６（１３）：１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.62, 1.15, 2.26, 2.64, 3.15, 3.98, 4.20, 6.43, 7.23, 7.42, 7.57, 8.23, 8.29, 8.51, 8.61, 9.22, 12.23。
　実施例６（１４）：１－［（１Ｒ）－１－シクロプロピルエチル］－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.06, 0.30, 0.56, 0.77, 1.80, 2.24, 2.60, 2.89, 3.43, 3.98, 6.44, 7.22, 7.43, 7.56, 8.23, 8.30, 8.51, 8.61, 9.20, 12.29。
　実施例６（１５）：１－［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.06, 0.30, 0.56, 0.77, 1.80, 2.24, 2.60, 2.89, 3.43, 3.98, 6.44, 7.22, 7.43, 7.56, 8.23, 8.30, 8.51, 8.61, 9.20, 12.29。
　実施例６（１６）：１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.69 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.13, 2.60, 3.97, 6.52, 7.29-7.35, 7.41, 7.55-7.60, 8.00, 8.23, 8.49, 8.54, 9.32, 11.88。
　実施例６（１７）：１－イソブチル－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.34 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.94, 2.08-2.20, 2.40-2.60, 3.12-3.26, 3.94, 4.12, 6.55, 7.30, 7.42, 7.88, 8.22, 8.39, 8.41, 8.62, 8.90, 12.24。
　実施例６（１８）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.65-1.91, 2.63-2.74, 3.93, 7.29, 7.45, 7.46-7.53, 7.58-7.71, 7.87, 8.20, 8.36, 8.41, 8.61, 8.94, 11.94。
　実施例６（１９）：１－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.16, 2.62, 3.97, 6.42, 7.10-7.33, 7.42, 7.56, 8.21-8.24, 8.49, 8.60, 9.33, 11.79。
　実施例６（２０）：１－（２－クロロフェニル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.14, 2.55, 2.63, 3.97, 6.41, 7.23, 7.35, 7.42, 7.53-7.58, 7.68, 8.21, 8.23, 8.49, 8.60, 9.34, 11.84。
　実施例６（２１）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－メチルフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.44 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.15-2.20, 2.35, 2.58-2.67, 3.97, 6.41, 7.15, 7.24, 7.41-7.49, 7.56, 8.21, 8.23, 8.49, 8.60, 9.34, 11.96。
　実施例６（２２）：１－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.87, 2.18, 2.40, 2.62, 2.94, 3.44, 3.98, 4.10, 4.18, 4.50, 6.46, 7.38, 7.58, 7.62, 7.92, 8.28, 8.49, 8.57, 9.02, 12.02。
　実施例６（２３）：１－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.95, 2.21, 2.38-2.69, 2.95, 3.42, 3.68, 3.97, 4.15, 4.46, 6.40, 7.23, 7.39, 7.61, 8.24, 8.28, 8.53, 8.58, 9.10,11.99。
　実施例６（２４）：Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－メチルフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.12, 2.26, 2.60, 3.97, 6.51, 7.15, 7.40-7.49, 7.58, 8.00, 8.23, 8.49, 8.55, 9.34, 11.98。
　実施例６（２５）：１－（２－クロロフェニル）－Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.15, 2.57, 2.63, 3.97, 6.51, 7.35-7.61, 7.68, 8.00, 8.23, 8.50, 8.55, 9.34, 11.86。
　実施例６（２６）：１－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.18, 2.62, 3.97, 6.51, 7.18, 7.21-7.40, 7.41, 7.57, 8.01, 8.24, 8.50, 8.55, 9.32, 11.79。
　実施例６（２７）：１－［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］－Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.03-0.13, 0.20-0.40, 0.49-0.67, 0.69-0.89, 1.81, 2.09-2.42, 2.47-2.72, 2.89, 3.31-3.52, 3.98, 6.53, 7.42, 7.55-7.64, 8.00, 8.31, 8.53, 8.56, 9.21, 12.30。
　実施例６（２８）：１－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.07-2.29, 2.36-2.68, 2.97-3.16, 3.17-3.43, 3.96, 4.45-4.62, 4.95-5.23, 5.68-6.05, 6.22, 7.12-7.43, 7.72, 8.17, 8.23, 8.47-8.56, 8.86, 11.90。
　実施例６（２９）：１－［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.58 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.00, 2.05, 2.40-2.80, 2.96, 3.98, 6.43, 7.08, 7.18-7.29, 7.42, 7.58, 8.24, 8.28, 8.51, 8.61, 9.25, 12.07。
　実施例６（３０）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.58 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.99-2.10, 2.40-2.70, 2.90, 3.98, 6.43, 7.22, 7.27-7.43, 7.59, 8.24, 8.28, 8.52, 8.61, 9.26, 12.13。
　実施例６（３１）：１－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.06-2.25, 2.63, 3.97, 6.52, 7.42, 7.51-7.67, 7.99, 8.23, 8.50, 8.55, 9.33, 11.85。
　実施例６（３２）：１－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－｛５－［（６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.66 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.04-2.26, 2.53-2.70, 3.97, 6.52, 6.99-7.14, 7.27-7.36, 7.37-7.44, 7.52-7.68, 7.99, 8.23, 8.49, 8.55, 9.32, 11.85。
　実施例６（３３）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.57 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.74, 1.07, 1.70, 2.10-2.34, 2.45-2.76, 2.94-3.14, 3.86-3.96, 3.98, 6.42, 7.21-7.25, 7.43, 7.58, 8.24, 8.30, 8.52, 8.61, 9.21, 12.27。
　実施例６（３４）：１－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.96-2.18, 2.30-2.60, 3.93, 6.54, 7.29, 7.41, 7.44-7.72, 7.88, 8.21, 8.36, 8.41, 8.61, 9.00, 11.81。
　実施例６（３５）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－メチルフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.94-2.05, 2.40, 2.45-2.60, 3.93, 6.54, 7.22-7.55, 7.87, 8.21, 8.36, 8.42, 8.62, 8.97, 11.97。
　実施例６（３６）：１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.74 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.98-2.07, 2.45-2.60, 3.93, 6.54, 7.29, 7.41, 7.46-7.51, 7.66-7.69, 7.87, 8.20, 8.36, 8.41, 8.61, 8.97, 11.89。
　実施例６（３７）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.74, 1.07, 1.70, 2.12-2.38, 2.47-2.74, 2.95-3.20, 3.90-3.95, 3.98, 6.43, 7.20-7.25, 7.43, 7.58, 8.24, 8.30, 8.52, 8.61, 9.21, 12.26。
　実施例６（３８）：１－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.28, 2.14, 2.62, 2.75, 3.10, 3.97, 4.18, 6.41, 7.22, 7.42, 7.52-7.60, 7.70, 8.21, 8.23, 8.48, 8.60, 9.27, 11.87。
　実施例７：ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）アミノ］－２－ピリジル］カルバマート
　室温において４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（ＣＡＳ登録番号：13790-39-1）（450ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　（５－アミノピリジン－２－イル）カルバマート（420ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（20ｍＬ）に溶解した。これに、５０℃において、4ｍｏｌ／Ｌの塩酸－ジオキサン（0.5ｍＬ）を加え撹拌した。その後８０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、析出した固体を桐山ロートでろ取、ＭＴＢＥで洗浄し、得られた残渣を６０℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物（821ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.49, 4.00, 7.34, 7.88, 8.05, 8.32, 8.56, 8.84, 10.02, 11.54。
　実施例８：Ｎ５－（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）ピリジン－２，５－ジアミン
　室温において実施例７で製造した化合物（800ｍｇ）をジクロロメタン（10ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.3ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。水層にＴＨＦ、水を加え有機層を抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル、ヘキサンを加え、室温で撹拌し固体をスラリー洗浄した。桐山ロートでろ取し、得られた残渣を６０℃で減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（598ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.91, 5.83, 6.49, 7.12, 7.65, 7.82, 8.09, 8.30, 9.36。
　実施例９：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　室温において実施例４で製造した化合物（76ｍｇ）、ＨＡＴＵ（154ｍｇ）をＤＭＦ（1ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（0.14ｍＬ）、実施例８で製造した化合物（80ｍｇ）を加え、１８時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（57ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.59 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.10, 2.58, 4.04, 7.04, 7.13, 7.25, 7.59, 8.20, 8.41, 8.50, 8.64, 9.30, 11.82。
　実施例９（１）～実施例９（４）
　４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン、またはその代わりに相当するキノリン誘導体、ｔｅｒｔ－ブチル　（５－アミノピリジン－２－イル）カルバマート、またはその代わりに相当するアミン誘導体、および実施例４で製造した化合物を用いて、実施例７→実施例８→実施例９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例９（１）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.21 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.86-2.14, 2.49-2.62, 3.98, 4.02, 6.75, 7.35-7.40, 7.41-7.52, 7.53-7.73, 7.94-8.07, 8.36-8.56, 8.99, 10.42, 12.03, 14.00。
　実施例９（２）：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）アミノ］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.75分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ　2.04-2.13, 2.56-2.64, 4.01, 4.02, 6.82, 7.24, 7.35-7.42, 7.59-7.67, 7.69, 7.75-7.79, 8.19, 9.17。
　実施例９（３）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キノリニル）アミノ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.63 （酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.5）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.90-2.05, 2.40-2.60, 3.89, 6.70, 7.18, 7.25, 7.42-7.50, 7.54-7.68, 7.86, 8.22-8.40, 8.97, 8.99, 11.85。
　実施例９（４）：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）アミノ］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.79分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.94-2.07, 2.50-2.58, 3.94, 3.96, 7.18, 7.43-7.51, 7.57-7.68, 7.75, 7.87, 8.50, 8.95, 9.69, 11.48。
　実施例１０：５－［（Ｅ）－｛［３－（ベンジルオキシ）フェニル］イミノ｝メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン
　200ｍＬのナスフラスコに３－ベンジルオキシアニリン（25ｇ)、メルドラム酸（22ｇ）、オルトギ酸エチル（22ｇ）、エタノール（25ｍＬ）を加えた。８０分間加熱還流した後、室温まで放冷し、析出した粉末をろ取した。粉末をエタノール（50ｍＬ）で洗浄した後、乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（43ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.66, 5.15, 6.88, 7.11, 7.30 - 7.45, 8.60, 11.2。
　実施例１１：７－（ベンジルオキシ）－４（１Ｈ）－キノリノン
　1Ｌのナスフラスコに実施例１０で製造した化合物（42ｇ)と１，２－ジクロロベンゼン（420ｍＬ）を加えた。５．５時間加熱還流した後、室温まで放冷し、析出した粉末をろ取した。粉末をメタノール（84ｍＬ）で洗浄した後、乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（18ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　5.19, 5.92, 6.98, 7.32 - 7.43, 7.77, 7.97。
　実施例１２：７－（ベンジルオキシ）－４－クロロキノリノン
　アルゴン雰囲気下、300ｍＬのナスフラスコに実施例１１で製造した化合物（17ｇ）、トルエン（34ｍＬ）、オキシ塩化リン（10ｇ）を加えた。２．５時間加熱還流した後、７０℃まで放冷し、酢酸エチル（135ｍＬ）で希釈した。その後室温まで放冷し、2ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去することで下記物性値を有する標題化合物（18ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　5.22, 7.34 - 7.51, 8.13, 8.86。
　実施例１３：７－（ベンジルオキシ）－４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］キノリノン
　300ｍＬのナスフラスコに実施例１２で製造した化合物（15ｇ）、６－クロロピリジン３－オール（8.3ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（7.5ｇ）、トルエン（75ｍＬ）を加えた。６．５時間１１０℃で加熱した後、室温まで放冷し、水、酢酸エチルを加えて分液を行った。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去させた。得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶解させた後、メタノールを加えることで結晶化させ、沈殿物をろ過することで下記物性値を有する標題化合物（15ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.37 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　5.24, 6.46, 7.31 - 7.52, 8.19, 8.34, 8.65。
　実施例１４：５－｛［７－（ベンジルオキシ）－４－キノリニル］オキシ｝－２－ピリジナミン
　アルゴン雰囲気下、200ｍＬの４径ナスフラスコに実施例１３で製造した化合物（5ｇ）のＴＨＦ（25ｍＬ）溶液、1.0ｍｏｌ／ＬのＬＨＭＤＳ（3.5ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（0.63ｇ)、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（0.73ｇ）を加え、７０℃で撹拌した。原料消失を確認した後、室温まで放冷し、水、酢酸エチルを加えて分液を行った。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去させた。得られた残渣をアセトニトリル（100ｍＬ）に懸濁し、2.0ｍｏｌ／Ｌ塩酸（10ｍＬ）を加えて室温で２．５時間撹拌した。1.0ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液を行った。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝８：４：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　5.29, 6.06, 6.41, 6.55, 7.31 - 7.52, 7.88, 8.20, 8.56。
　実施例１５：Ｎ－（５－｛［７－（ベンジルオキシ）－４－キノリニリル］オキシ｝－２－ピリジニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　30ｍＬのナスフラスコに実施例１４で製造した化合物（800ｍｇ）、実施例４で製造した化合物（660ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（1.2ｍＬ）、ＤＭＦ（16ｍＬ）を加え、最後にＨＡＴＵ（1.1ｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。原料消失を確認した後、水、酢酸エチルを加えて分液を行った。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去させた。得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶解させた後、メタノールを加えることで結晶化させ、沈殿物をろ過することで下記物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.74 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.59, 5.23, 6.42, 7.25 - 7.63, 8.20, 8.24, 8.49, 8.59, 9.32, 11.92。
　実施例１６：Ｎ－｛５－［（７－ヒドロキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　200ｍＬのナスフラスコに実施例１５で製造した化合物（500ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（250ｍｇ）、酢酸エチル（18ｍＬ）、メタノール（2ｍＬ）を加えた。水素雰囲気下、室温において４時間攪拌させたのち、セライトでろ過を行った。ろ液を減圧留去させることで下記物性値を有する標題化合物（360ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.63 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.00, 2.50, 6.44, 7.19, 7.25, 7.46, 7.60, 7.85, 8.15, 8.34, 8.41, 8.53, 8.97, 10.28, 11.95。
　実施例１７：Ｎ－［５－（｛７－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　室温において実施例１６で製造した化合物（50ｍｇ）、ＴＨＦ（1ｍＬ）に溶解し、３－（ジメチルアミノ）－１－プロパノール（30ｍｇ）、１，１‘－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（50ｍｇ）、トリブチルホスフィン（0.071ｍＬ）を順次加えた。６０℃で２０時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（22ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.75 （酢酸エチル：メタノール＝５：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.34, 2.59, 4.19, 6.40, 7.25, 7.40, 7.54, 7.62, 8.20, 8.23, 8.49, 8.59, 9.33, 11.92。
　実施例１７（１）～実施例１７（８）
　実施例１６で製造した化合物、および３－（ジメチルアミノ）－１－プロパノールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例１６→実施例１７と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例１７（１）：Ｎ－（５－｛［７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－４－キノリニル］オキシ｝－２－ピリジニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.78（酢酸エチル：メタノール＝５：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.35, 2.09, 2.60, 4.36, 6.41, 7.21, 7.44, 7.55, 7.58-7.65, 8.21, 8.22, 8.49, 8.60, 9.32, 11.92。
　実施例１７（２）：Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33（酢酸エチル、ＤＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.00-2.20, 2.45-2.52, 2.53-2.65, 3.72-3.75, 4.18-4.22, 6.40-6.42, 7.20-7.30, 7.40-7.41, 7.53-7.70, 8.19-8.22, 8.47-8.50, 8.58-8.60, 9.32, 11.92。
　実施例１７（３）：Ｎ－［５－（｛７－［２－（４－モルホリニル）エトキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.80 （酢酸エチル：メタノール＝５：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.10, 2.56-2.64, 2.90, 3.76, 4.29, 6.42, 7.22-7.28, 7.40, 7.53-7.65, 8.20, 8.22, 8.49, 8.60, 9.33, 11.92。
　実施例１７（４）：１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.18 （酢酸エチル、ＤＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.73, 1.13, 1.98-2.11, 2.12-2.26, 2.38-2.63, 2.82-3.08, 3.18-3.41, 3.70-3.79, 3.99-4.08, 4.09-4.27, 4.56-4.79, 6.26, 7.21, 7.26-7.29, 7.74, 8.18-8.27, 8.48-8.59, 8.86, 12.15。
　実施例１７（５）：１－（２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （酢酸エチル、ＤＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.06, 2.01-2.13, 2.14-2.30, 2.44-2.52, 2.53-2.69, 3.01-3.16, 3.67-3.79, 4.21, 6.42, 7.23, 7.42, 7.57, 8.23, 8.29, 8.53, 8.60, 9.22, 12.18。
　実施例１７（６）：１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.01-2.21, 2.46-2.52, 2.54-2.66, 2.76, 3.69-3.77, 4.03, 4.20, 6.42, 7.22, 7.41, 7.52, 7.53-7.60, 8.17-8.26, 8.48, 8.59, 9.28, 11.90。
　実施例１７（７）：１－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.28, 2.01-2.22, 2.45-2.53, 2.54-2.66, 2.69-2.80, 3.20, 3.68-3.78, 4.16-4.25, 6.41, 7.19-7.25, 7.41, 7.52-7.60, 7.69, 8.16-8.26, 8.49, 8.59, 9.28, 11.87。
　実施例１７（８）：１－［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.62 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.93-2.17，2.41-2.64, 2.81-3.13, 3.74, 4.21, 6.42, 7.02-7.13, 7.18-7.26, 7.42, 7.57, 8.23, 8.28, 8.51, 8.60, 9.25, 11.99-12.11。
　実施例１８：（４－ブロモフェニル）（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）メタノン
　室温において50ｍＬナスフラスコに、４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（224ｍｇ）、4－ブロモベンズアルデヒド（221ｍｇ）、および１，３－ジメチルイミダゾリウムヨーダイド（74ｍｇ）を加え、１，４－ジオキサン（3ｍＬ）に懸濁した。室温において６０％水素化ナトリウム（52ｍｇ）を加え撹拌した。その後１００℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液を酢酸エチル（10ｍＬ）で希釈し、水（10ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（196ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.99, 4.10, 7.42, 7.43, 7.64-7.68, 7.84-7.88 , 9.23。
　実施例１９：２－メチル－２－プロパニル　｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キナナゾリニル）カルボニル］フェニル｝カルバマート
　アルゴン雰囲気下、５０ｍＬのナスフラスコに、実施例１８で製造した化合物（149ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（51ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物（21ｍｇ）、４、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（35ｍｇ）、および炭酸セシウム（182ｍｇ）を加え、１，４－ジオキサン（4ｍＬ）に懸濁した。その後１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温まで放冷し、これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（145ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.17 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.53, 3.96, 4.09, 6.73, 7.33, 7.40, 7.47-7.51, 7.92-7.96, 9.22。
　実施例２０：（４－アミノフェニル）（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）メタノン　塩酸塩
　室温において、50ｍＬナスフラスコに実施例１９で製造した化合物（41ｍｇ）を加えメタノール（0.5ｍＬ）に懸濁した。4ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液（1ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌後、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（35ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.79, 4.01, 6.57 - 6.60,  7.06, 7.46, 7.54 - 7.57 , 9.14。
　実施例２１：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）カルボニル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　実施例２０で製造した化合物、および実施例４で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.06-2.14, 2.54-2.63, 3.95, 4.11, 7.26-7.29, 7.33, 7.41, 7.61-7.70, 7.82-7.86, 7.94-7.97, 9.23, 9.32, 11.70。
　実施例２２：４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリル）オキシ］アニリン
　室温において４－アミノフェノール（500ｍｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（5ｍＬ）に溶解し、５５％水素化ナトリウム（98ｍｇ）を加えた。その後、４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリン（244ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した．反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノールで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（442ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.57 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.71, 4.04, 6.41, 6.76, 6.98, 7.39, 7.57, 8.44。
　実施例２３：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　実施例２２で製造した化合物、および実施例４で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.72 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.60, 4.05, 6.49, 7.14, 7.28,7.43, 7.56, 7.61-7.70, 7.80, 8.47, 9.34, 11.46。
　実施例２３（１）～実施例２３（３）
　４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリンまたはその代わりに相当するキノリン誘導体、４－アミノフェノールまたはその代わりに相当するフェノール誘導体、および実施例４で製造した化合物を用いて、実施例２２→実施例２３と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例２３（１）：２，５－ジオキソ－１－フェニル－Ｎ－［４－（４－キノリニルオキシ）フェニル］－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.79分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.05-2.18, 2.53-2.69, 6.56, 7.12-7.20, 7.26-7.34, 7.54-7.85, 8.08, 8.36, 8.66, 9.34, 11.45。
　実施例２３（２）：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－メチルフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.05-2.15, 2.32, 2.53-2.63, 4.04, 4.05, 6.50, 7.00, 7.06, 7.26-7.30, 7.42, 7.55-7.68, 8.30, 8.48, 9.35, 11.23。
　実施例２３（３）：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２，６－ジフルオロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.06-2.14, 2.55-2.63, 4.03, 4.05, 6.69, 6.78-6.83, 7.26-7.30, 7.41, 7.45, 7.56-7.68, 8.58, 9.32, 10.77。
　実施例２４：４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６，７－ジメトキシキノリン
　ＤＭＦ（20ｍＬ）に、６，７－ジメトキシ－キノリン－４－オール（5.0ｇ）、炭酸セシウム（1.3ｇ）と１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（3.5ｍＬ）を加えて室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水で有機層を洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１００）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.62（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.04, 4.07, 6.55, 7.31-7.38, 7.45, 7.47, 8.11-8.26, 8.19,8.58。
　実施例２５：４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロアニリン
　実施例２４で製造した化合物（2.1ｇ）をＤＭＦ：水＝３：１（45ｍＬ）に溶解し、亜鉛（3.9ｇ）及び塩化アンモニウム（1.9ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌後、反応液をセライトでろ過した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、析出した固体を再度セライトろ過で除去した。酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（1.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.93, 5.48, 6.38, 6.42-6.48, 6.54, 7.06, 7.37, 7.49, 8.44。
　実施例２６：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　実施例２５で製造した化合物および実施例４で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.17 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.06-2.20, 2.54-2.68, 4.06, 6.43, 7.15-7.47, 7.57-7.74, 7.94, 8.48, 9.32, 11.55。
　実施例２６（１）～実施例２６（３）
　実施例４で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例２６と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例２６（１）：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.36 （酢酸エチル）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.99, 2.00-2.16, 2.54-2.60, 3.11-3.24, 3.94, 4.28, 6.47, 7.40-7.57, 8.05, 8.47, 8.84, 11.81。
　実施例２６（２）：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.32 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.07-2.21, 2.51-2.71, 4.05, 4.06, 6.39-6.45, 7.01-7.13, 7.15-7.23, 7.29-7.40, 7.42, 7.57, 7.60-7.74, 7.85-8.00, 8.48, 9.33, 11.38-11.49。
　実施例２６（３）：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.32-0.44, 0.50-0.61, 2.40, 2.48, 4.05, 4.06, 6.42, 7.14-7.25, 7.34-7.40, 7.42, 7.58, 7.59-7.70, 7.93, 8.49, 9.37, 11.54。
　実施例２７：４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］－６，７－ジメトキシキナゾリン
　アルゴン雰囲気下、４－クロロ－６，７ジメトキシキナゾリン（8.0ｇ）、６－クロロピリジン－３－オール（4.6ｇ）のＤＭＳＯ懸濁液（20ｍＬ）にＤＭＡＰ（4.4ｇ）を加えてバス温（80℃）にて２時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、酢酸エチルで反応液を希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をヘキサン－酢酸エチル（３：１）で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（9.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.97, 3.99, 7.41, 7.58, 7.69, 7.97, 8.50, 8.57。
　実施例２８：５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジナミン　塩酸塩
　アルゴン雰囲気下、実施例２７で製造した化合物（1.0ｇ）のＴＨＦ溶液（15ｍＬ）に1.0ｍｏｌ／ＬのＬＨＭＤＳ（4.7ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（140ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（170ｍｇ）を加え、バス温（70℃）で４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（30ｍＬ）に懸濁し、2.0ｍｏｌ／Ｌの塩酸（10ｍＬ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液中に生じた析出物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（591ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.96, 3.99, 4.24, 7.10, 7.42, 7.53, 8.00-8.20, 8.07, 8.20, 8.61。
　実施例２９：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　実施例２８で製造した化合物、および実施例４で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.75 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.59, 4.07, 7.26, 7.33, 7.54, 7.58-7.69, 8.27, 8.52, 8.61, 9.33, 11.91。
　実施例２９（１）～実施例２９（６）
　４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリンの代わりに相当するキナゾリン誘導体、６－クロロピリジン－３－オール、および実施例４で製造した化合物またはその代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例２７→実施例２８→実施例２９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例２９（１）：Ｎ－｛５－［（７－メトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.99分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.02-2.21, 2.57, 3.99, 7.24-7.25, 7.27-7.29, 7.30-7.33, 7.55-7.69, 8.23, 8.26, 8.51, 8.67, 9.33, 11.89。
　実施例２９（２）：１－シクロブチル－Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.75-1.95, 1.96-2.10, 2.11-2.25, 2.40-2.54, 2.55-2.65, 2.92-3.16, 4.08, 4.09, 4.74-4.93, 7.34, 7.56, 7.68, 8.36, 8.56, 8.62, 9.16, 12.13。
　実施例２９（３）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.44 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.06, 2.18-2.27, 2.63, 3.02-3.18, 4.08, 4.09, 7.34, 7.56, 7.69, 8.36, 8.56, 8.61, 9.22, 12.17。
　実施例２９（４）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.74, 1.13, 2.09-2.34, 2.41-2.72, 2.77-3.39,3.90-4.20, 4.07, 4.09, 4.44-4.69, 7.32, 7.55, 7.70, 8.32, 8.53, 8.60, 9.15, 12.07。
　実施例２９（５）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：９，ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.12, 2.56-2.63, 4.07, 4.07, 7.23-7.35, 7.53, 7.66, 8.26, 8.50, 8.60, 9.30, 11.84。
　実施例２９（６）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.72, 1.11, 2.22, 2.52, 2.94, 3.34, 4.07, 4.08, 4.16, 4.40, 4.72, 7.27, 7.54, 7.72, 8.24, 8.45, 8.56, 8.86, 91.5, 12.14。
　実施例３０：４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－７－メトキシキナゾリン
　ジフェニルエーテル（10ｍＬ）に、４－クロロ－７－メトキシ－キナゾリン（50ｍｇ）と２－フルオロ－４－ニトロフェノール（60ｍｇ）を加えて、マイクロウェーブを用いて、１５０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（60ｍｇ）を得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例３１：３－フルオロ－４－［７－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ］アニリン
　実施例３０で製造した化合物を用いて、実施例２５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.70, 3.98, 6.49-6.57, 7.06, 7.24-7.30, 8.25, 9.47。
　実施例３２：Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　実施例３１で製造した化合物および実施例４で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
 (LC-MS/ELSD)：(保持時間：1.02分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.06-2.20, 2.53-2.68, 3.98, 7.19-7.44, 7.58-7.73, 7.93, 8.25, 8.67, 9.32, 11.51。
　実施例３３：ｔｅｒｔ－ブチル　［４－（キナゾリン－４－イルオキシ）フェニル］カーバマート
　アセトニトリル（10ｍＬ）に、４－クロロ－キナゾリン（0.95ｇ）、炭酸カルシウム（3.5ｇ）と（４－ヒドロキシ－フェニル）－カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（0.90ｇ）を加えて、１００℃で３時間撹拌した。反応液に水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.3ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.53, 6.63, 7.18-7.20, 7.47, 7.64-7.68, 7.89-7.93, 8.00, 8.37, 8.76。
　実施例３４：４－（キナゾリン－４－イルオキシ）アニリン　塩酸塩
　実施例３３で製造した化合物（100ｍｇ）のＴＨＦ溶液（5ｍＬ）に4ｍｏｌ／Ｌ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（5ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（81ｍｇ）を得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例３５：２，５－ジオキソ－１－フェニル－Ｎ－［４－（４－キナゾリニルオキシ）フェニル］－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　実施例３４で製造した化合物および実施例４で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
 (LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.98分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.08-2.13, 2.54-2.63, 7.21-7.29, 7.60-7.68, 7.82-7.84, 7.91-7.93, 8.00, 8.37, 8.76, 9.34, 11.43。
　実施例３６：５－｛［（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン
　アルゴン雰囲気下、メルドラム酸（8.0ｇ）のオルトギ酸メチル（50ｍＬ）溶液を１００℃にて５分間加熱した後に、３－ヒドロキシ－４－メトキシアニリン（7.0ｇ）を加えて１０５℃にて２５分間加熱攪拌した。加熱を止めて水冷し、析出した粉末をろ取した。オルトギ酸メチルおよびＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（12.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.75, 3.92, 5.82, 6.73, 6.84-6.88, 8.53, 11.2。
　実施例３７：５－（｛［３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］アミノ｝メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン
　アルゴン雰囲気下、実施例３６で製造した化合物（12.0ｇ）を５０℃にてＤＭＡ（80ｍＬ）に溶解させた。室温に戻して炭酸カリウム（7.35ｇ）および臭化ベンジル（8.75g）を加えてから６０℃にて２時間加熱攪拌した。室温まで放冷し、溶媒を濃縮した後、酢酸エチルおよび水を加えて振とうした。沈殿が析出したのでろ取し、水および酢酸エチルで洗浄した。減圧下で乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（8.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.75, 3.90, 5.17, 6.76-6.85, 6.91, 7.30-7.48, 8.48, 11.2。
　実施例３８：Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　実施例３７で製造した化合物を用いて、実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６→実施例１７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.08-2.19, 2.45-2.64, 3.73, 4.02, 4.27, 6.43, 7.25, 7.43, 7.52-7.65, 8.21, 8.47, 8.49, 9.32, 11.92。
　実施例３８（１）～実施例３８（７）
　実施例３７で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、実施例３８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例３８（１）：Ｎ－（５－｛［７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－６－メトキシ－４－キノリニリル］オキシ｝－２－ピリジニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ  1.34, 2.07-2.15, 2.56-2.64, 3.28, 4.01, 4.43, 6.45, 7.25, 7.43, 7.53-7.67, 8.21, 8.48, 8.51, 9.33, 11.93。
　実施例３８（２）：Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（１－ピペリジニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド 
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ  1.42, 1.52-1,64, 2.08-2.15, 2.38-2.45, 2.50-2.63, 4.02, 4.24, 6.42, 7.21-7.28, 7.42, 7.51, 7.55-7.66, 8.21, 8.47, 8.49, 9.32, 11.92。
　実施例３８（３）：Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （酢酸エチル，ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.79, 2.15, 2.56, 2.67, 4.02, 4.27, 6.42, 7.25, 7.42, 7.51, 7.53-7.65, 8.21, 8.47, 8.49, 9.32, 11.92。
　実施例３８（４）：Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（１－ピペラジニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （酢酸エチル，ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.10, 2.55, 2.71, 3.15, 4.01, 4.26, 6.44, 7.26, 7.42, 7.51-7.67, 8.21, 8.49, 9.31, 11.92。
　実施例３８（５）：Ｎ－（５－｛［７－（２－ブチン－１－イルオキシ）－６－メトキシ－４－キノリニル］オキシ｝－２－ピリジニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.86, 2.00-2.21, 2.48-2.74, 4.04, 4.90, 6.45, 7.22-7.31, 7.50-7.68, 8.22, 8.45-8.54, 9.33, 11.94。
　実施例３８（６）：Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（メチルスルホニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１，ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.02-2.19, 2.40-2.68, 2.99, 3.29-3.40, 4.02, 4.32, 6.45, 7.22-7.29, 7.40, 7.49-7.69, 8.22, 8.44-8.55, 9.33, 11.94。
　実施例３８（７）：Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－メチル－１－ピペラジニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.13, 2.29, 2.48-2.65, 4.02, 4.25, 6.42, 7.21-7.28, 7.42, 7.51, 7.52-7.67, 8.21, 8.47, 8.49, 9.32, 11.92。
　実施例３９：Ｎ－［５－（｛７－［（３－メチル－２－ブテン－１－イル）オキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　アルゴン雰囲気下、実施例１６で製造した化合物（100ｍｇ）のＤＭＦ溶液（15ｍＬ）に炭酸セシウム（94ｍｇ）、１－ブロモ－３－メチル－２－ブテン（140ｍｇ）を加え、バス温（－１０℃）で２時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４、ＮＨシリカ）によって精製し、標題化合物（55ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.30（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.79, 1.82, 2.08-2.17, 2.46-2.63, 4.67, 5.57, 6.39, 7.23-7.26, 7.46, 7.48-7.65, 8.18, 8.22, 8.45, 8.49, 9.29, 11.90。
　実施例４０：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　アルゴン雰囲気下、実施例３９で製造した化合物（20ｍｇ）のジクロロメタン溶液（0.5ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（0.5ｍＬ）、水（0.5ｍＬ）、ＡＤ－ｍｉｘ－β（50ｍｇ）、メタンスルホンアミド（7ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、ＮＨシリカ）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（3ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.10 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ1.32, 1.36, 2.11, 2.37, 2.60, 2.87, 3.92, 4.20, 4.32, 6.42, 7.23, 7.43, 7.53-7.66, 8.20, 8.23, 8.48, 8.60, 9.32, 11.93。
　実施例４０（１）～実施例４０（６）
　実施例１６で製造した化合物の代わりに相当する化合物、１－ブロモ－３－メチル－２－ブテン、およびＡＤ－ｍｉｘ－β、またはＡＤ－ｍｉｘ－αを用いて、実施例３９→実施例４０と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例４０（１）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.32, 1.36, 1.99-2.19, 2.50-2.68, 3.04, 3.15-3.23, 3.74-3.90, 4.01, 4.21-4.33, 4.37-4.48, 6.45, 7.24-7.29, 7.42, 7.54, 7.54-7.69, 8.18-8.23, 8.46-8.52, 9.32, 11.93。
　実施例４０（２）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.28-1.32, 2.07-2.15, 2.56-2.64, 2.90-3.40, 3.85, 4.01, 4.27, 4.43, 6.45, 7.25-7.29, 7.42, 7.53-7.66, 8.21, 8.48, 8.50, 9.32, 11.93。
　実施例４０（３）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.06, 1.33, 1.37, 2.11-2.33, 2.55-2.71, 3.04, 3.06-3.15, 3.16-3.24, 3.79-3.91, 4.03, 4.21-4.33, 4.39-4.48, 6.46, 7.43, 7.53-7.61, 8.27-8.33, 8.48-8.56, 9.22, 12.18。
　実施例４０（４）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.06, 1.33-1.37, 2.18-2.26, 2.63, 3.00-3.20, 3.87, 4.02, 4.28, 4.44, 6.46, 7.43, 7.55-7.60, 8.30, 8.49-8.55, 9.21, 12.18。
　実施例４０（５）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.37-0.40, 0.53-0.56, 1.32-1.36, 2.41, 2.48, 2.98, 3.19, 3.85, 4.01, 4.27, 4.43, 6.46, 7.21-7.24, 7.42, 7.54-7.65, 8.22, 8.49-8.52, 9.36, 11.94。
　実施例４０（６）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＤＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.32, 1.36, 2.05-2.22, 2.53-2.71, 2.98-3.09, 3.11-3.26, 3.77-3.92, 4.01, 4.20-4.30, 4.39-4.47, 6.45, 7.00-7.13, 7.28-7.36, 7.42, 7.51-7.69, 8.23, 8.45-8.54, 9.32, 11.86。
　実施例４１：ビス（２－メチル－２－プロパニル）（５－｛［７－ベンジルオキシ）－６－メトキシ－４－キノリニル］オキシ｝－２－ピリジニル）イミドジカルボナート
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカルボナート（ＣＡＳ登録番号：24424-99-5）（3.95ｍＬ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－（１Ｈ）－ピリミジノン溶液（15ｍＬ）に、５－｛［７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－４－キノリニル］オキシ｝－２－ピリジナミン（1.6ｇ）を溶解し、そこへトリエチルアミン（9.37ｍＬ）、ＤＭＡＰ（52ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液をヘキサン：酢酸エチル混合液（1：3）で希釈して水で洗浄後、有機層を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１→酢酸エチル：メタノール＝５０：１→２０：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.49, 4.04, 5.33, 6.45, 7.30-7.43, 7.44-7.62, 8.41, 8.50。 
　実施例４２：ビス（２－メチル－２－プロパニル）｛５－［（７－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝イミドジカルボナート
　アルゴン雰囲気下、実施例４１で製造した化合物（1.4ｇ）に酢酸エチル（10ｍＬ）とエタノール（30ｍＬ）を加えて溶解し、水酸化パラジウム（20ｗｔ％、420ｍｇ）を加えて水素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した。セライトを通して水酸化パラジウムを除去し、ろ液を濃縮して標題化合物（1.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.50, 4.08, 6.44, 7.36, 7.46-7.60, 8.42, 8.53。
　実施例４３：ビス（２－メチル－２－プロパニル）［５－（｛６－メトキシ－７－［（３－メチル－３－ブテン－１－イル）オキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］イミドジカルボナート
　実施例４２で製造した化合物（500ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液（20ｍＬ）に３－メチル－３－ブテン－１－オール（231ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（462ｍｇ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（544ｍｇ）を加えて室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、不溶物を除去して濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→０：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（570ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.49, 1.86, 2.68, 4.03, 4.33, 4.76-4.99, 6.46, 7.35, 7.45, 7.50, 7.55, 8.42, 8.52。
　実施例４４：ビス（２－メチル－２－プロパニル）｛５－［｛７－［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－６－メトキシ－４－キノリニル｝オキシ］－２－ピリジニル｝イミドジカルボナート
　実施例４３で製造した化合物（170ｍｇ）にジクロロメタン：ｔ－ブタノール：水＝１：１：１（1.5ｍＬ）を加えて溶解し、ＡＤ－ｍｉｘ－β（431ｍｇ）とメタンスルホンアミド（58ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄し、有機層を回収してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１→酢酸エチル：メタノール＝９：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（152ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.29, 1.50, 2.06-2.17, 2.19-2.36, 2.90-3.32, 3.45-3.65, 4.02, 4.28-4.51, 6.48, 7.36, 7.45, 7.51, 7.56, 8.42, 8.52。
　実施例４５：４－（４－｛４－［（６－アミノ－３－ピリジニル）オキシ］－６－メトキシ－７－キノリニル｝オキシ）－（２Ｓ）－２－メチル－１，２－ブタンジオール
　実施例４４で製造した化合物（152ｍｇ）のジクロロメタン溶液（5ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（2ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンで２度共沸後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、酢酸エチル：メタノール＝９：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.28, 2.01-2.15, 2.17-2.34, 2.74-2.94, 3.08-3.23, 3.44-3.66, 4.03, 4.26-4.46, 4.52, 6.43, 6.61, 7.31, 7.41, 7.56, 8.03, 8.48。
　実施例４６：Ｎ－｛５－［（７－｛［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　実施例４５で製造した化合物および実施例４で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ：　0.43 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.28, 2.05-2.30, 2.56-2.64, 2.70-3.30, 3.48-3.60, 4.02, 4.31-4.45, 6.45, 7.25-7.28, 7.33, 7.43-7.67, 8.21, 8.48-8.51, 9.32, 11.93。
　実施例４６（１）～実施例４６（３）
　実施例４５で製造した化合物、または実施例４３で製造した化合物をＡＤ－ｍｉｘ－βの代わりにＡＤ－ｍｉｘ－αを用いて実施例４４→実施例４５と同様の目的の操作に付すことにより製造した化合物、および実施例４で製造した化合物またはその代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例４６と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例４６（１）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：　0.40 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.28, 1.97-2.17, 2.18-2.35, 2.52-2.69, 2.74-2.89, 3.13, 3.40-3.69, 4.02, 4.23-4.52, 6.45, 7.20-7.30, 7.42, 7.53, 7.54-7.70, 8.21, 8.45-8.52, 9.32, 11.93。
　実施例４６（２）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：　0.45 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.37-0.41, 0.53-0.56, 1.28, 2.05-2.30, 2.42, 2.48, 2.70-3.30, 3.48-3.60, 4.02, 4.31-4.45, 6.45, 7.21-7.24, 7.42, 7.48-7.65, 8.21, 8.48-8.51, 9.36, 11.93。 
　実施例４６（３）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブチル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：　0.50 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.33-0.43, 0.50-0.61, 1.28, 1.98-2.14, 2.16-2.33, 2.42, 2.48, 2.73-2.91, 3.08-3.18, 3.42-3.68, 4.02, 4.23-4.51, 6.46, 7.19-7.25, 7.42, 7.54, 7.55-7.66, 8.22, 8.46-8.54, 9.36, 11.94。
　実施例４７：（５Ｅ）－５－（ヒドロキシイミノ）－４－メチル－２－オキソ－１－フェニル１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボン酸
　実施例４で製造した化合物（142ｍｇ）と、ヒドロキシルアミン塩酸塩（208ｍｇ）のピリジン溶液（1.0ｍＬ）を１時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、1ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（151ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.42 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.63-1.81, 2.26-2.36, 2.60, 7.38-7.46, 7.51-7.68, 8.90, 11.30, 14.03。
　実施例４８：Ｎ－｛（５Ｅ）－５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－５－（ヒドロキシイミノ）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　実施例４７で製造した化合物と、実施例２で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：　0.15 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.77-1.94, 2.38, 2.77, 4.05, 6.46, 7.20-7.25, 7.43, 7.50-7.65, 7.99-8.07, 8.22, 8.48, 8.52, 9.33, 12.23。
　実施例４８（１）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－（５Ｅ）－５－（メトキシイミノ）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例４７で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体と、実施例２で製造した化合物を用いて、実施例４８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：　0.18 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.74-1.92, 2.29-2.40, 2.62-2.75, 4.00, 4.05, 6.45, 7.20-7.28, 7.42, 7.50-7.66, 8.20-8.24, 8.46-8.52, 9.36, 12.26。
　実施例４９：７－（ベンジルオキシ）－４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６－メトキシキノリン
　６，７－ジメトキシ－キノリン－４－オールの代わりに、７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－キノリン－４－オールを用いて実施例２４と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.76 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.03, 5.34, 6.54, 7.28-7.43, 7.45, 7.47-7.55, 8.10-8.15, 8.19, 8.56。
　実施例５０：４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６－メトキシ－７－キノリノール　臭化水素酸塩
　実施例４９で製造した化合物（1.6ｇ）に5.1ｍｏｌ／Ｌ臭化水素酸－酢酸溶液（10ｍＬ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液にＭＴＢＥ（50ｍＬ）を加えて撹拌し、生成した析出物をろ取して下記物性値を有する標題化合物（1.5ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ　4.14, 7.05, 7.43, 7.76-7.85, 7.86, 8.30-8.38, 8.39-8.46, 8.69。
　実施例５１：４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６－メトキシ－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］キノリン
　実施例５０で製造した化合物（1.0ｇ）のＤＭＦ溶液（9.8ｍＬ）に炭酸セシウム（4.0ｇ）と４－（３－クロロプロピル）モルホリン（517ｍｇ）を加えて60℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（600ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.90-2.07, 2.32-2.43, 3.25-3.35, 3.48-3.64, 3.92, 4.21, 6.77, 7.45, 7.55-7.67, 8.14-8.25, 8.41-8.50, 8.56。
　実施例５２：３－フルオロ－４－｛（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ｝アニリン
　アルゴン雰囲気下、実施例５１で製造した化合物（300ｍｇ）を酢酸エチル：エタノール＝１：１（30ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（20ｗｔ％、99ｍｇ）を加えて水素雰囲気に置換した。室温で８時間撹拌後、反応液をセライトでろ過してろ液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（240ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.03-2.23, 2.43-2.53, 2.57, 3.66-3.77, 3.86, 4.03, 4.26, 6.40, 6.45-6.61, 7.03, 7.42, 7.58, 8.46。
　実施例５３：Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　実施例５２で製造した化合物と、実施例２で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.71 (酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.88-2.07, 2.34-2.41, 2.41-2.46, 2.51-2.57, 3.31-3.37, 3.52-3.64, 3.94, 4.20, 6.42-6.49, 7.39, 7.40-7.53, 7.54-7.71, 8.04, 8.46, 8.95, 11.64。
　実施例５４：メチル　２－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート
　室温において２－オキソ－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：115122-63-9）（200ｍｇ）をメタノール（20ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（0.006ｍＬ）を加え、バス温（70℃）で４時間撹拌した。室温まで放冷し、溶媒を減圧留去後、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（155ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.21 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.13-2.20, 2.80-2.84, 2.97-3.03, 3.91, 8.10。
　実施例５５：メチル　２－オキソ－１－フェニル－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート
　室温において実施例５４で製造した化合物（140ｍｇ）をジクロロメタン（7ｍＬ）に溶解し、フェニルボロン酸（220ｍｇ）、酢酸銅（263ｍｇ）、ピリジン（0.234ｍＬ）を加え、２０時間撹拌した。グラスフィルターにてろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２→酢酸エチル）で精製することで、下記物性値を有する標題化合物（131ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.02-2.12, 2.53-2.58, 2.83-2.88, 3.88, 7.20-7.23, 7.44-7.53, 8.21。
　実施例５６：２－オキソ－１－フェニル－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボン酸
　室温において実施例５５で製造した化合物（120ｍｇ）をメタノール（2ｍＬ）に溶解し、2ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（0.891ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液に2Ｎの塩酸（0.891ｍＬ）、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（109ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.64 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.09-2.19, 2.63-2.68, 2.92-2.97, 7.25-7.30, 7.52-7.62, 8.51, 14.24。
　実施例５７：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　実施例５６で製造した化合物と、実施例２で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.65 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.03-2.13, 2.60-2.65, 2.92-2.97, 3.97, 3.99, 6.58, 7.45, 7.47-7.52, 7.57, 7.58-7.68, 7.86-7.90, 8.38, 8.48, 8.53, 8.60, 12.58。
　実施例５７（１）～実施例５７（２）
　実施例５４で製造した化合物の代わりに相当する誘導体、および実施例２で製造した化合物を用いて、実施例５５→実施例５６→実施例５７と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例５７（１）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.63 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.71-1.83, 2.20-2.29, 2.68-2.76, 4.05, 6.44, 7.19-7.24, 7.42, 7.46-7.62, 8.21, 8.44-8.50, 12.51。
　実施例５７（２）：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピペリジン－３－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.63 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.68-2.81, 4.05, 6.45, 7.35, 7.43, 7.53, 7.55-7.68, 8.24, 8.49, 8.51, 9.03, 11.91。
　実施例５８：Ｎ－｛５－［（７－｛［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メトキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例３７で製造した化合物を用いて、実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６と同様の目的の操作に付すことにより得られた化合物、および（Ｓ）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノールを用いて、実施例１７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.42, 1.50, 2.11, 2.60, 4.01, 4.14-4.29, 4.64, 6.44, 7.42, 7.52-7.65, 8.21, 8.47, 8.50, 9.32, 11.92。
　実施例５９：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　室温において実施例５８で製造した化合物（35ｍｇ）をＴＨＦ（1ｍＬ）に溶解し、メタノール（1ｍＬ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（3.0ｍｇ）を加えて室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで反応液を希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→７０：３０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（32ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル：メタノール＝５：１，ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.56-2.64, 3.89, 4.02, 4.21-4.36, 6.45, 7.25-7.28，7.44, 7.53-7.66, 8.21, 8.48-8.51, 9.32, 11.93。
　実施例５９（１）～実施例５９（３）
　実施例５８で製造した化合物またはその代わりに相当する化合物を用いて、実施例５９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
　実施例５９（１）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル：メタノール＝５：１，ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.56-2.64, 3.90, 4.02, 4.21-4.36, 6.44, 7.24-7.29, 7.44, 7.52-7.66, 8.22, 8.48-8.51, 9.33, 11.94。
　実施例５９（２）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.06, 2.22, 2.63, 3.09, 3.89, 4.02, 4.22, 4.34, 6.44, 7.43, 7.55, 7.58, 8.30, 8.52, 8.54, 9.21, 12.18。
　実施例５９（３）：Ｎ－｛５－［（７－｛［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］オキシ｝－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　 1.06, 2.22, 2.63, 3.09, 3.89, 4.02, 4.22, 4.34, 6.44, 7.43, 7.55, 7.58, 8.30, 8.52, 8.54, 9.21, 12.18。
　実施例６０：５－ヒドロキシ－Ｎ－｛５－［（７－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例３７で製造した化合物を用いて、実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.26 （ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.62-1.93, 2.27, 4.08, 4.85, 6.42, 7.23, 7.52-7.62, 8.21, 8.46, 8.51, 8.80, 12.37。
　実施例６１：Ｎ－｛５－［（７－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　実施例６０で製造した化合物（300ｍｇ）をジクロロメタン（5ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（127ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（0.081ｍＬ）を順次加えた。室温で２２時間撹拌した。酢酸エチルで反応液を希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０→０：１００）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（183ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.77 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.75, 2.23, 2.72, 4.08, 6.42, 7.22, 7.51-7.60, 8.21, 8.44-8.51, 8.49, 12.51。
　実施例６２：４－メチル－７，８－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２，５（６Ｈ）－ジオン
　200ｍＬのナスフラスコにアセト酢酸エチル（ＣＡＳ登録番号：141-97-9）（17.40ｇ）、１，３－シクロヘキサンジオン（ＣＡＳ登録番号：504-02-9）（10.00ｇ）、ＤＭＡＰ（0.22ｇ）、ピリジン（30ｍＬ）を加え、バス温（140℃）で１日間撹拌した。室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで下記物性値を有する標題化合物（4.50ｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.81分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.48, 2.57, 2.87, 5.99。
　実施例６３：３－ブロモ－４－メチル－７，８－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２，５（６Ｈ）－ジオン
　100ｍＬのナスフラスコに実施例６２で製造した化合物（2.00ｇ）のＤＭＦ（40ｍＬ）溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＣＡＳ登録番号：128-08-5）（2.00ｇ）を加え、室温で１日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することで下記物性値を有する標題化合物（1.16ｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.12, 2.59, 2.69, 2.87。
　実施例６４：３－ブロモ－４－メチル－１－フェニル－７，８－ジヒドロ－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－キノリンジオン
　30ｍＬのナスフラスコに実施例６３で製造した化合物（1.15ｇ）とアニリン（1.25ｇ）を加え、バス温（70℃）で２０時間撹拌した。反応溶液に1ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製することで下記物性値を有する標題化合物（1.31ｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：1.12分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.96, 2.43, 2.54, 2.79, 7.16-7.20, 7.49-7.58。
　実施例６５：メチル　４－メチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキシラート
　200ｍＬのナスフラスコに実施例６４で製造した化合物（1.11ｇ）、酢酸カリウム（0.66ｇ）、ＤＭＦ（11ｍＬ）、メタノール（11ｍＬ）を、続いて脱気操作後に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１：１）［PdCl2(dppf)2 CH2Cl2］（0.27ｇ）を加えた。一酸化炭素で置換した後、バス温（70℃）で１７時間撹拌した。反応溶液に1ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製することで下記物性値を有する標題化合物（0.51ｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.75分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.97, 2.48, 2.53, 2.56, 3.89, 7.17-7.20, 7.48-7.56。
　実施例６６：４－メチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボン酸
　50ｍＬのナスフラスコに実施例６５で製造した化合物（1.85ｇ）と5ｍｏｌ／Ｌの塩酸（19ｍＬ）を加え、バス温（50℃）で２６時間撹拌した。析出物をろ過で除き、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をメタノールと酢酸エチルでスラリー洗浄することで下記物性値を有する標題化合物（0.89ｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.97, 2.54, 2.63, 7.29-7.32,7.54-7.63。
　実施例６７：Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－４－メチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　実施例６６で製造した化合物と、実施例２で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.62 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.01, 2.53, 2.58, 2.86, 4.05, 6.42, 7.22, 7.42, 7.49-7.61, 8.20, 8.45, 8.50, 9.73。
　実施例６７（１）：Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］フェニル｝－４－メチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例６６で製造した化合物と、実施例２２で製造した化合物を用いて、実施例６７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.01, 2.52, 2.59, 2.93, 4.04, 6.45, 7.14, 7.23, 7.41, 7.55-7.68, 7.72, 8.47, 9.79。
［実験例］
　以下に生物学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。
　生物学的実験例１：Ａｘｌ阻害活性の測定（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）
　Ａｘｌ酵素阻害活性の測定は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）により、添付の説明書に準じて実施した。使用した試薬を以下に示した。
反応緩衝液：50ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ(ｐＨ7.5)、0.01％Ｂｒｉｊ３５、10ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２及び1ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＧＴＡを含む溶液を、精製水を用いて調製した。
被験物質溶液：各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液を反応緩衝液にて２０倍希釈し、最終濃度の５倍濃度の被験化合物を含む溶液を調製した。
酵素液：400ｎｇ／ｍＬ　Ａｘｌ酵素を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
基質液：45μｍｍｏｌ/Ｌ　ＡＴＰ及び500ｎｍｍｏｌ/Ｌ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－Ｐｏｌｙ　ＧＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
検出液：20ｍＭ　ＥＤＴＡ及び4ｎＭ　ＰＹ２０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液をＤｉｌｕｔｉｏｎ　Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて調製した。
　９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社）に10ｍｍｏｌ/Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群及び媒体群にはＤＭＳＯを含む反応緩衝液を、被験物質群には被験物質溶液を５μＬずつ添加した。次に、Ｂｌａｎｋ群には反応緩衝液を、媒体群及び被験化合物群には酵素液を各ウェル10μＬずつ添加後、室温にて１０分間撹拌した。撹拌終了後、基質液を各ウェルに10μＬずつ添加し、室温・遮光下にて１時間撹拌した。反応終了後、各ウェルに検出液を25μＬずつ添加し、室温・遮光下にて３０分間静置した。静置後、Ａｎａｌｙｓｔ　ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて励起光340ｎｍを照射した時の520ｎｍ及び495ｎｍの蛍光強度を測定し、人工基質のリン酸化を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ－ＦＲＥＴ）により定量化した。ウェル毎に520ｎｍ蛍光シグナルを495ｎｍ蛍光シグナルで除算してＴＲ－ＦＲＥＴ比を算出し、以下の式により被験化合物群での阻害率（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000062
 　被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
　その結果、本発明化合物において、例えば、実施例５、実施例５（１）、実施例５（６）、実施例１７（２）、および実施例２３（２）の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ0.0022μＭ、0.0056μＭ、0.0043μＭ、0.0044μＭおよび0.0011μＭであった。
　一方、比較化合物として、下記構造を有する特許文献１記載の実施例８の化合物（比較化合物Ａ）、および特許文献３記載の化合物２（比較化合物Ｂ）のＡｘｌ阻害活性を測定したところ、いずれもそのＩＣ５０値は１０μＭより大きかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　生物学的実施例２：Ａｘｌを安定発現したマウスプロＢ細胞株（Ｂａ／Ｆ３　Ａｘｌ）を用いた増殖抑制率の測定
　９６ウェルプレートに0.1ｍｍｏｌ/Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をＲＰＭＩ１６４０培地（10％ＨＩ－ＦＢＳ、1％ペニシリン含有）でさらに５００倍希釈して最終濃度の５００倍濃度の被験化合物を含む被験化合物希釈溶液を調製した。測定用の９６ウェルプレート（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）の各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群にはＲＰＭＩ培地を、媒体群には0.2％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ培地を、被験化合物群には被験化合物希釈溶液をそれぞれ50μＬずつ添加した。Ｂａ／Ｆ３　Ａｘｌを、２×１０５細胞数／ｍＬの密度になるよう培地で希釈し、細胞懸濁液を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群にはＲＰＭＩ培地を、媒体群及び被験化合物群には細胞懸濁液をそれぞれ50μＬずつ添加し、３７℃、5％ＣＯ２で４８時間静置した。静置終了後、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ－ＧＬＯ（登録商標）ＬＵＭＩＮＥＳＣＥＮＴ　ＣＥＬＬ　ＶＩＡＢＩＬＩＴＹ　ＡＳＳＡＹ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して相対発光単位（ＲＬＵ；Relative Light Unit）を測定した。測定は添付の説明書に準じて実施した。各ウェルに100μＬの発光液を添加し室温にて３分間プレートを撹拌後、室温・遮光下にて１０分間静置し、マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｍ５ｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いてＲＬＵを測定した。Ｂｌａｎｋ群及び媒体群のＲＬＵの平均値を算出し、以下の式で被験化合物群の増殖抑制率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000065
 　被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
　その結果、本発明化合物において、例えば、実施例５、実施例５（１）、実施例５（６）、実施例１７（２）、および実施例２３（２）の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ0.0007μＭ、0.0008μＭ、0.0078μＭ、0.0012μＭおよび0.0012μＭであった。
　一方、比較化合物Ａおよび比較化合物ＢのＩＣ５０値は、それぞれ0.62μＭおよび＞10μＭであった。
　生物学的実施例３：キナーゼ選択性の評価（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）
　生物学的実施例１と同様に、被験化合物の各種キナーゼ（ＫＤＲ、ＤＤＲ１、ＦＬＴ４、ＲＯＳ）に対する５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）を測定した。被験化合物のこれらキナーゼ、例えばＫＤＲに対するＡｘｌ選択的な阻害活性は、上記ＩＣ５０値の比に基づいて算出し、以下の表１に示す通りであった。被験化合物として、本発明化合物は実施例５、実施例５（１）、実施例１７（２）、および実施例２３（２）を用い、比較化合物は下記構造を有する特許文献５記載の実施例７４の化合物（比較化合物Ｃ）、および実施例９２（比較化合物Ｄ）の化合物を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
 　その結果、本発明化合物は、比較化合物と比較してＫＤＲに対するＡｘｌ選択的な阻害作用を有することがわかった。ＫＤＲは、血管内皮増殖因子受容体２型（ＶＥＧＦ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　２）とも呼ばれるキナーゼであり、ＫＤＲを阻害すると血圧が上昇する副作用が生じる可能性があることが知られている（Hypertension、第３９巻、１０９５－１１００ページ、２００２年）。したがって、本発明化合物は、比較化合物で懸念される副作用、例えば、高血圧を回避できる優れた化合物であることが示唆された。また、残り３種のキナーゼ（ＤＤＲ１、ＦＬＴ４、ＲＯＳ）についても、そのＫＯマウスや遺伝子変異マウスの表現型から、回避すべき副作用が生じる可能性が示唆されている。本発明化合物は、これら特定のキナーゼに対しても選択性に優れることから、副作用を回避できる化合物であることが明らかとなった。
　生物学的実施例４：薬物代謝酵素の阻害活性測定（ヒトＣＹＰ２Ｃ８阻害作用）
　反応は３８４ウェルプレート上にて行った。陽性対照物質（ＣＹＰ２Ｃ８：クェルセチン）は最終濃度の３００倍の濃度にＤＭＳＯで調整し（ＣＹＰ２Ｃ８：22.5および２２５μｍｏｌ／Ｌ）、2.7％のアセトニトリルを含む精製水で７５倍希釈した溶液を準備した（ＣＹＰ２Ｃ８：0.3および３μｍｏｌ／Ｌ）。被験化合物はＤＭＳＯで0.3および３ｍｍｏｌ／Ｌに調製後、2.7％アセトニトリルを含む精製水で７５倍希釈し、４および４０μｍｏｌ／Ｌに調製した。次にリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ7.4）、塩化マグネシウム（５ｍｏｌ／Ｌ）、基質（ＣＹＰ２Ｃ８：Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ－ＭＥ、１５０μｍｏｌ／Ｌ）および大腸菌発現系肝ミクロソームのＣＹＰ２Ｃ８（Ｃｙｐｅｘ、３０ｐｍｏｌ／Ｌ）を加えた反応混合液を調製した（数値は最終濃度）。この反応混合液８μＬと前述で準備した被験化合物および陽性対照物質溶液を各ウェルに４μＬ、ＮＡＤＰＨ産生系溶液（5.2ｍＭ ＮＡＤＰ、13.2ｍＭ グルコース６リン酸、1.6 Ｕ／ｍＬ グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ）を４μＬ加えて反応を開始し、３７℃で３０分間インキュベーションを行った。その後、ルシフェラーゼ溶液 １６μＬを添加して反応停止とともにルシフェリンを発光させ、反応液の発光強度を測定した。阻害率は被験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加して反応をおこなったコントロールと比較した時の発光強度の減少率（阻害率）とし、以下の式により算出した。
　阻害率（％）＝１００－｛（被験化合物の発光強度－バックグランドの発光強度）/（コントロールの発光強度－バックグランドの発光強度）×１００｝
　ＩＣ５０値は、１μｍｏｌ／Ｌで阻害率が５０％以上の時は＜１μＭ、１０μｍｏｌ／Ｌで阻害率が５０％以下の場合は＞１０μＭとし、その間（１μｍｏｌ／Ｌで５０％以下かつ１０μｍｏｌ／Ｌで５０％以上の場合）については以下の式により算出した。
　ＩＣ５０＝（５０－ｂ）／ａ
　ただし、ａ、ｂは、１μｍｏｌ／Ｌの濃度と阻害率および１０μｍｏｌ／Ｌの濃度と阻害率の２点を通る線形回帰直線ｙ＝ａｘ＋ｂの傾きと切片とした。
　上記の測定方法で、比較化合物および本発明化合物のＩＣ５０値を測定した。
　その結果、比較化合物Ｅ（特許文献４記載の実施例１３３）は、ＣＹＰ２Ｃ８のＩＣ５０値が、2.6μＭであった。一方、本発明化合物では、例えば、実施例５、実施例５（１）、実施例１７（２）、および実施例２３（２）の化合物は、ＣＹＰ２Ｃ８のＩＣ５０値がいずれも＞１０μＭであった。したがって、本発明化合物は比較化合物に対してＣＹＰ阻害作用が低いことがわかった。
［製剤例］
　製剤例１
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド…１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　…　２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　…　１０ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　…　８７０ｇ
　製剤例２
　以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－７，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド…２００ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　５０Ｌ
　本発明化合物は、強力なＡｘｌ阻害活性を有するため、Ａｘｌ関連疾患、例えば、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用である。

Claims (15)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は（１）１～５個のＲ１１で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ１２で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ１３で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
    ここで、Ｒ１で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    Ｒ２は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ２１基、または（６）＝ＮＲ２２基を表し、
    Ｒ３は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
    Ｒ４は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）－ＯＲ４１基、（４）Ｃ１～４アルキル基、（５）Ｃ２～４アルケニルオキシ基、または（６）Ｃ２～４アルキニルオキシ基を表し、
    Ｒ５は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ２１基を表し、
    Ｒ１１は（１）－ＯＲ１０１基、（２）ＳＯ２Ｒ１０２基、（３）ＮＲ１０３Ｒ１０４基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
    Ｒ１２は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ１３は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ２１は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ２２は（１）水酸基、または（２）Ｃ１～４アルコキシ基を表し、
    Ｒ４１は、
    （１）水素原子、
    （２）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ４０１Ｒ４０２、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ２Ｒ４０３基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキル基、
    （３）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ４０１Ｒ４０２、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ２Ｒ４０３基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニル基、
    または
    （４）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ４０１Ｒ４０２、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ２Ｒ４０３基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルキニル基を表し、
    Ｒ１０１は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ１０２は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ１０３およびＲ１０４はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ４０１およびＲ４０２はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ４０３は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
    Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ６Ｒ７－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）２－を表し、
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル基、（４）水酸基、または（５）ＮＨ２を表し、
    ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は一重結合または二重結合を表し、
    ｍは０～５の整数を表し、
    ｎは０～５の整数を表し、
    ｐは０～２の整数を表し、
    ｑは０～４の整数を表し、
    ｍが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ２がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ２と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    ｎが２以上のとき、複数のＲ３は同じでも異なっていてもよく、
    ｑが２以上のとき、複数のＲ４は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
  2. 　ｍが１以上であり、かつＲ２の１つが必ずオキソ基である請求項１記載の化合物。
  3. 　ｒｉｎｇ１がベンゼン、またはピリジンである請求項１または２に記載の化合物。
  4. 　Ｌが（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－である請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  5. 　一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ２－１は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）－ＯＲ２１基、または（５）＝ＮＲ２２基を表し、
    ｍ－１は０～４の整数を表し、
    Ｌ１は（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－を表し、
    ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、
    ｍ－１が２以上のとき、複数のＲ２－１は同じでも異なっていてもよく、
    ここで、２個のＲ２－１がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ２－１と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    その他の記号は請求項１記載と同じ意味を表す。］で示される請求項１記載の化合物。
  6. 　（１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－７，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（３）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（４）Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（６）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１３）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１４）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１５）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１６）Ｎ－（５－｛［７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－６－メトキシ－４－キノリニリル］オキシ｝－２－ピリジニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、または（１７）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミドである請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
  7. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  8. 　Ａｘｌ阻害剤である請求項７記載の医薬組成物。
  9. 　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤である請求項７記載の医薬組成物。
  10. 　Ａｘｌ関連疾患が、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、または循環器系疾患である請求項９記載の医薬組成物。
  11. 　癌が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、食道腺癌、大腸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃癌、肝癌、ブドウ膜悪性黒色腫、卵巣癌、子宮内膜癌、リンパ腫、頭頸部癌、または肉腫である請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 　癌細胞の転移抑制剤である請求項７記載の医薬組成物。
  13. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療方法。
  14. 　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療のための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグ。
  15. 　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用。
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CN201480041780.2A CN105408312B (zh) 2013-07-24 2014-07-23 喹啉衍生物
IL243743A IL243743B (en) 2013-07-24 2016-01-21 A consequence of quinoline
PH12016500150A PH12016500150A1 (en) 2013-07-24 2016-01-21 Quinoline derivative
ZA2016/00514A ZA201600514B (en) 2013-07-24 2016-01-22 Quinoline derivative
HK16107769.6A HK1219735A1 (zh) 2013-07-24 2016-07-05 喹啉誘導體
US15/373,091 US9994549B2 (en) 2013-07-24 2016-12-08 Quinoline derivative
US15/975,999 US10208022B2 (en) 2013-07-24 2018-05-10 Quinoline derivative
US16/237,275 US10501442B2 (en) 2013-07-24 2018-12-31 Quinoline derivative
US16/540,306 US10676462B2 (en) 2013-07-24 2019-08-14 Quinoline derivative
US16/858,244 US20200392110A1 (en) 2013-07-24 2020-04-24 Quinoline derivative

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US14/906,993 A-371-Of-International US9573935B2 (en) 2013-07-24 2014-07-23 Quinoline derivative
US15/373,091 Continuation US9994549B2 (en) 2013-07-24 2016-12-08 Quinoline derivative

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US (6) US9573935B2 (ja)
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CN (1) CN105408312B (ja)
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PL (1) PL3026045T3 (ja)
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RU (1) RU2666895C2 (ja)
SG (1) SG11201600533XA (ja)
TW (1) TWI649308B (ja)
WO (1) WO2015012298A1 (ja)
ZA (1) ZA201600514B (ja)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016104617A1 (ja) * 2014-12-25 2016-06-30 小野薬品工業株式会社 キノリン誘導体
WO2016193680A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Bergenbio As Combination therapy with axl inhibitor and immune checkpoint modulator or oncolytic virus
WO2017028797A1 (zh) * 2015-08-18 2017-02-23 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
WO2017146236A1 (ja) 2016-02-26 2017-08-31 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US9981975B2 (en) 2016-03-28 2018-05-29 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
US9994549B2 (en) 2013-07-24 2018-06-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivative
WO2018139527A1 (ja) 2017-01-26 2018-08-02 小野薬品工業株式会社 キノリン誘導体のエタンスルホン酸塩
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
WO2019039525A1 (ja) 2017-08-23 2019-02-28 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤
WO2019074116A1 (ja) 2017-10-13 2019-04-18 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
US10633387B2 (en) 2017-09-27 2020-04-28 Incyte Corporation Salts of TAM inhibitors
US10744134B2 (en) 2015-11-04 2020-08-18 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for cancer immunotherapy and/or immunological activation containing diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN112513030A (zh) * 2018-06-01 2021-03-16 里格尔药品股份有限公司 用作酪氨酸激酶抑制剂的喹啉衍生物
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11241438B2 (en) 2018-06-29 2022-02-08 Incyte Corporation Formulations of an AXL/MER inhibitor
WO2022220227A1 (ja) * 2021-04-14 2022-10-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロピリドピリミジン化合物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150299219A1 (en) 2014-04-22 2015-10-22 Calitor Sciences, Llc Bicyclic pyrazolone compounds and methods of use
AR103726A1 (es) 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
US10550135B2 (en) 2016-03-30 2020-02-04 Council Of Scientific & Industrial Research Silicon incorporated quinolines with anti-malarial and anti-toxoplasmosis activity
CN108250200A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 中国科学院上海药物研究所 一种具有Axl抑制活性的化合物及其制备和应用
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
US11845798B2 (en) 2017-05-02 2023-12-19 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
CN109232416B (zh) * 2018-10-24 2021-09-24 福州大学 一种合成4-三氟甲基-2-吡喃酮/吡啶酮化合物的方法
CN110078675B (zh) * 2019-04-25 2022-09-23 郑州大学 4-芳基喹唑啉类化合物及其制备方法
WO2021062245A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
CN115605478A (zh) * 2020-02-24 2023-01-13 埃克塞里艾克西斯公司（Us） 化合物和使用方法
CN116390729A (zh) * 2020-05-18 2023-07-04 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与ron突变相关的非小细胞肺癌的药物组合物及其使用方法
US20230202992A1 (en) * 2020-05-18 2023-06-29 Wellmarker Bio Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating small-cell lung cancer associated with ron mutants and method using same
WO2021235813A1 (ko) * 2020-05-18 2021-11-25 웰마커바이오 주식회사 Ron 돌연변이와 관련된 췌장암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 방법
JP2024507794A (ja) * 2021-02-19 2024-02-21 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物および使用方法
WO2022237843A1 (zh) * 2021-05-12 2022-11-17 微境生物医药科技(上海)有限公司 Axl抑制剂
AR126963A1 (es) * 2021-09-13 2023-12-06 Lilly Co Eli Agonistas de ahr

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006116713A1 (en) 2005-04-27 2006-11-02 Amgen Inc. Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors
WO2007146824A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
WO2009137429A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Smithkline Beecham Corporation Method of treating cancer using a cmet and axl inhibitor and an erbb inhibitor
WO2012011548A1 (ja) 2010-07-23 2012-01-26 国立大学法人 東京大学 含窒素複素環誘導体
WO2012028332A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active compounds as axl inhibitors
WO2013074633A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Cephalon, Inc. Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
RU2240313C2 (ru) * 1999-10-25 2004-11-20 Эктив Байотек Аб Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
WO2007033196A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
EP2023926B1 (en) 2006-05-19 2011-10-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyridonecarboxamide derivatives useful in treating hyper-proliferative and angiogenesis disorders
RU2010146474A (ru) 2008-04-16 2012-05-27 Макс-Планк-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафтен Е.Ф. (De) Производные хинолина в качестве ингибиторов axl киназ
WO2009140549A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Amgen Inc. Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
CA2738583A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for the treatment of cancer
JP2010178651A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Eisai R & D Management Co Ltd Ｈｇｆｒ阻害物質の作用検定方法
CA2818903C (en) 2010-12-14 2021-03-23 Electrophoretics Limited 5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine and its use as a casein kinase 1delta inhibitor
CN102816175B (zh) 2011-06-09 2015-12-16 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途
TWI649308B (zh) 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006116713A1 (en) 2005-04-27 2006-11-02 Amgen Inc. Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors
WO2007146824A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
WO2009137429A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Smithkline Beecham Corporation Method of treating cancer using a cmet and axl inhibitor and an erbb inhibitor
WO2012011548A1 (ja) 2010-07-23 2012-01-26 国立大学法人 東京大学 含窒素複素環誘導体
WO2012028332A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active compounds as axl inhibitors
WO2013074633A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Cephalon, Inc. Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Molecular Design", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "Development of Medicaments", pages: 163 - 198
BLOOD, vol. 121, 2013, pages 2064 - 2073
CLINICAL SCIENCE, vol. 122, 2012, pages 361 - 368
DATABASE REGISTRY [online] 16 January 2001 (2001-01-16), "3-QUINOLINECARBOXAMIDE, N-[5-[(7-CHLORO-4-QUINOLINYL)THIO]-1,3,4- THIADIAZOL-2-YL]-1,2-DIHYDRO-4-HYDROXY-2-OXO- (CA INDEX NAME)", XP055311240, retrieved from STN Database accession no. 314026-41-0 *
HYPERTENSION, vol. 39, 2002, pages 1095 - 1100
ORGANIC LETTERS, vol. 3, no. 17, 2001, pages 2729 - 2732
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 107, no. 3, 2010, pages 1124 - 1129
RICHARD C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 1999, JOHN WILEY & SONS INC
See also references of EP3026045A4
T. W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS INC.
T. W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, WILEY

Cited By (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10501442B2 (en) 2013-07-24 2019-12-10 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinoline derivative
US10676462B2 (en) 2013-07-24 2020-06-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivative
US10208022B2 (en) 2013-07-24 2019-02-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivative
US9994549B2 (en) 2013-07-24 2018-06-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivative
WO2016104617A1 (ja) * 2014-12-25 2016-06-30 小野薬品工業株式会社 キノリン誘導体
US10208034B2 (en) 2014-12-25 2019-02-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivative
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2020105211A (ja) * 2015-05-29 2020-07-09 ベルゲンビオ エイエスエイＢｅｒＧｅｎＢｉｏ ＡＳＡ Ａｘｌインヒビタおよび免疫チェックポイントモジュレータまたは腫瘍溶解性ウィルスによる併用療法
US11534440B2 (en) 2015-05-29 2022-12-27 Bergenbio Asa Combination therapy with Axl inhibitor and immune checkpoint modulator or oncolytic virus
JP7229194B2 (ja) 2015-05-29 2023-02-27 ベルゲンビオ エイエスエイ Ａｘｌインヒビタおよび免疫チェックポイントモジュレータまたは腫瘍溶解性ウィルスによる併用療法
WO2016193680A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Bergenbio As Combination therapy with axl inhibitor and immune checkpoint modulator or oncolytic virus
JP2018521116A (ja) * 2015-05-29 2018-08-02 ベルゲンビオ エイエスエイＢｅｒＧｅｎＢｉｏ ＡＳＡ Ａｘｌインヒビタおよび免疫チェックポイントモジュレータまたは腫瘍溶解性ウィルスによる併用療法
EP3804723A1 (en) * 2015-05-29 2021-04-14 BerGenBio ASA Combination therapy
US10005788B2 (en) 2015-08-12 2018-06-26 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as TAM inhibitors
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
JP2018528195A (ja) * 2015-08-18 2018-09-27 曁南大学 置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体、並びにその医薬組成物及び応用
KR102237707B1 (ko) * 2015-08-18 2021-04-08 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성체 및 이들의 의약용 조성물과 응용
KR20180052640A (ko) * 2015-08-18 2018-05-18 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 퀴놀론계를 대체하는 유도체 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성체 및 이들의 의약용 조성물과 응용
CN108473434A (zh) * 2015-08-18 2018-08-31 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
CN106467541A (zh) * 2015-08-18 2017-03-01 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
US10683278B2 (en) 2015-08-18 2020-06-16 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinolone derivatives, or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, and pharmaceutical compositions and use thereof
CN106467541B (zh) * 2015-08-18 2019-04-05 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
WO2017028797A1 (zh) * 2015-08-18 2017-02-23 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
CN108473434B (zh) * 2015-08-18 2021-11-23 上海海和药物研究开发股份有限公司 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
US10519163B2 (en) 2015-08-26 2019-12-31 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
US11136326B2 (en) 2015-08-26 2021-10-05 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
US10744134B2 (en) 2015-11-04 2020-08-18 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for cancer immunotherapy and/or immunological activation containing diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
JPWO2017146236A1 (ja) * 2016-02-26 2018-12-20 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬
WO2017146236A1 (ja) 2016-02-26 2017-08-31 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬
EP3421039A4 (en) * 2016-02-26 2019-01-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for cancer therapy characterized by administering combination between axl inhibitor and immune checkpoint inhibitor
US10844069B2 (en) 2016-03-28 2020-11-24 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors
US9981975B2 (en) 2016-03-28 2018-05-29 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
US10442810B2 (en) 2016-03-28 2019-10-15 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors
US11591338B2 (en) 2016-03-28 2023-02-28 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors
WO2018139527A1 (ja) 2017-01-26 2018-08-02 小野薬品工業株式会社 キノリン誘導体のエタンスルホン酸塩
AU2018211801B2 (en) * 2017-01-26 2021-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ethane-sulfonate salt of quinoline derivative
JPWO2018139527A1 (ja) * 2017-01-26 2019-06-27 小野薬品工業株式会社 キノリン誘導体のエタンスルホン酸塩
US10836747B2 (en) 2017-01-26 2020-11-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ethane-sulfonate salt of quinoline derivative
KR20190111035A (ko) 2017-01-26 2019-10-01 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 에탄술폰산염
KR102571911B1 (ko) 2017-01-26 2023-08-28 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 에탄술폰산염
JP7156287B2 (ja) 2017-08-23 2022-10-19 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤
WO2019039525A1 (ja) 2017-08-23 2019-02-28 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤
JPWO2019039525A1 (ja) * 2017-08-23 2020-07-30 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤
US11104682B2 (en) 2017-09-27 2021-08-31 Incyte Corporation Salts of TAM inhibitors
US10633387B2 (en) 2017-09-27 2020-04-28 Incyte Corporation Salts of TAM inhibitors
WO2019074116A1 (ja) 2017-10-13 2019-04-18 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
US11826363B2 (en) 2017-10-13 2023-11-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for solid cancers, which comprises Axl inhibitor as active ingredient
JP7223998B2 (ja) 2017-10-13 2023-02-17 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
JPWO2019074116A1 (ja) * 2017-10-13 2020-11-05 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
CN112513030A (zh) * 2018-06-01 2021-03-16 里格尔药品股份有限公司 用作酪氨酸激酶抑制剂的喹啉衍生物
US11918585B2 (en) 2018-06-29 2024-03-05 Incyte Corporation Formulations of an AXL/MER inhibitor
US11241438B2 (en) 2018-06-29 2022-02-08 Incyte Corporation Formulations of an AXL/MER inhibitor
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022220227A1 (ja) * 2021-04-14 2022-10-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロピリドピリミジン化合物

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