KR102571911B1 - 퀴놀린 유도체의 에탄술폰산염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Axl 저해 활성을 갖고, 면역계 질환, 암 등의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한, N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 에탄술폰산염, 그 결정, 및 그 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

퀴놀린 유도체의 에탄술폰산염
본 발명은 Axl 저해 활성을 갖고, 면역계 질환, 암 등의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한, N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 에탄술폰산염(에실산염이라고도 한다), 그 결정(이하, 본 발명 화합물이라고 약기하는 경우가 있다.) 및 그 의약 조성물에 관한 것이다.
Axl(별명: UFO, ARK, Tyro7)은, 종양 세포로부터 클로닝된 TAM 패밀리(Axl, Mer 및 Tyro3)에 속하는 수용체형 티로신 키나아제이다. 세포 증식 정지 시에 특이적으로 발현하는 유전자로서 클로닝된 Gas6(growth-arrest-specific protein 6)가, Axl의 리간드로서 알려져 있다. Gas6의 결합에 의해 활성화된 Axl은, 인산화를 통해 시그널을 전달한다. 그 시그널은, Erk1/2 경로나 PI3K/Akt 경로를 활성화하기 때문에, Axl의 활성화는, 암, 면역계 질환, 순환기계 질환 등의 병태에 관여하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1 참조).
특히, Axl과 각종 암과의 관련은 잘 알려져 있으며, 예컨대, Axl의 발현이, 유방암의 전이나 예후에 관여하고 있는 것(비특허문헌 2 참조), Axl이 급성 골수성 백혈병(AML; acute myeloid leukemia)의 병태에 관여하고 있는 것(비특허문헌 3 참조) 등이 알려져 있다. 따라서, Axl의 활성화를 저해하는 화합물은, 각종 암, 면역계 질환, 순환기계 질환의 치료에 유용하다고 생각된다.
본 발명 화합물의 선행 기술로서, 일반식 (A)
Figure 112019075626325-pct00001
(식 중, AA는 C-R10A, N을 나타내고; BA는 C-R11A, N을 나타내며; DA는 이하의 헤테로환
Figure 112019075626325-pct00002
등을 나타내고; R1A, R4A, R88A는 독립적으로, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -OCH3, -OC2H5 등을 나타내며; R2A 및 R3A는 독립적으로, -R88A 등을 나타내고; R5A 및 R6A는 동일해도 상이해도 좋으며, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 등을 나타내고; R7A, R8A, R10A 및 R11A는 동일해도 상이해도 좋으며, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 등을 나타내고; R9A는 -H 등을 나타내며; R12A는 -CN, 페닐 등을 나타내고; R13A는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CH3 등을 나타내며; R14A는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN 등을 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌하였다.).)로 나타나는 화합물이, Axl 저해제인 것이 알려져 있다(특허문헌 1 참조).
또한, 일반식 (B)
Figure 112019075626325-pct00003
(식 중, EB 및 GB는 독립적으로, 수소 원자, 1∼6개의 R19B로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6의 알킬기, 1∼6개의 R19B로 치환되어 있어도 좋은 C6∼11의 아릴기 등을 나타내고; XB는 N 또는 C-R4B를 나타내며; YB는 N 또는 C-R1dB를 나타내고; DB는 -O-, -S-, -NH- 등을 나타내며; WB는 CH 또는 N을 나타내고; RaB, RbB, RcB, RdB, R1aB, R1bB, R1cB, R1dB 및 R4B는 독립적으로, 수소 원자, -OR110B 등을 나타내며; R19B는 할로겐 원자, -CN 등을 나타내고; R110B는 수소 원자, 1∼6개의 R129B로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6의 알킬기 등을 나타내며; R129B는 C1∼6의 알킬기, C1∼6의 할로알킬기 등을 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌하였다.).)로 나타나는 화합물이, Axl 저해제인 것이 알려져 있다(특허문헌 2 참조).
한편, 퀴놀린 골격을 갖는, 식 (C)
Figure 112019075626325-pct00004
로 나타나는 화합물이, ASK1 저해 활성을 갖고, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 예방 및/또는 치료제로서 알려져 있다(특허문헌 3 참조).
또한, 일반식 (D)
Figure 112019075626325-pct00005
(식 중, RD는
Figure 112019075626325-pct00006
등을 나타내고; TD는 페닐 등을 나타내며; ZD는 N 또는 CR7D를 나타내고; WD는 치환 또는 비치환의 페닐, 치환 또는 비치환의 6원의 질소 함유 헤테로아릴 등을 나타내며; XD는 O, S, S(=O) 등을 나타내고; YD는 -NRaDC(=O)-(CR3DR4D)pD- 등을 나타내며; RaD는, 수소 원자, 알킬기 등을 나타내고; R1D는
Figure 112019075626325-pct00007
등을 나타내며; J2D는 O 또는 CR4aDR4aD를 나타내고; QD는 1∼5원의 포화된, 또는 부분적으로 불포화인 알킬쇄 등을 나타내며; R1D는 치환되어 있어도 좋은 페닐 또는 치환되어 있어도 좋은 5∼6원의 헤테로환과 축합해도 좋다; R3D 및 R4D는 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 아릴기 등을 나타내고; R4aD는 존재하지 않거나, 수소 원자, 할로겐 원자 등을 나타내며; R8D는 수소 원자, 시아노기, 수산기 등에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌하였다.).)로 나타나는 화합물이, c-Met 저해제인 것이 알려져 있다(특허문헌 4 참조).
또한, 특허문헌 5에는, 본 발명 화합물의 유리(遊離) 염기인 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드(이하, 화합물 A라고 약기하는 경우가 있다.)가 실시예 5로서 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 5에는, 화합물 A가 Axl 선택적인 저해 활성을 갖고, CYP 저해 작용이 낮은 화합물인 것이 기재되어 있다. 한편, 특허문헌 5에는, 화합물 A의 산 부가염에 관한 구체적인 실시예의 기재는 없다. 게다가, 화합물 A의 에탄술폰산염에 대해, 상기 에탄술폰산염이 Axl 선택적인 저해 활성을 갖고, CYP 저해 작용이 낮은 것에 더하여, 화합물 A의 각종 산 부가염 중에서도 흡습성이 낮고, 습도 및 광에 대해 안정적인 것에 관해 기재도 시사도 없다.
특허문헌 1: 국제 공개 제2012/028332호 팜플렛 특허문헌 2: 국제 공개 제2013/074633호 팜플렛 특허문헌 3: 국제 공개 제2012/011548호 팜플렛 특허문헌 4: 국제 공개 제2006/116713호 팜플렛 특허문헌 5: 국제 공개 제2015/012298호 팜플렛
비특허문헌 1: 클리니컬·사이언스(Clinical Science), 제122권, 361-368 페이지, 2012년 비특허문헌 2: 프로시딩즈·오브·더·내셔널·아카데미·오브·사이언시즈·오브·더·유나이티드·스테이츠·오브·아메리카(Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America), 제107권, 제3호, 1124-1129 페이지, 2010년 비특허문헌 3: 블러드(Blood), 제121권, 2064-2073 페이지, 2013년
본 발명의 과제는, Axl의 발현이 관여하는 질환, 예컨대, 암 등의 예방 및/또는 치료제를 제공하기 위해서, Axl 선택적인 저해 활성을 갖고, CYP 저해 작용이 낮은 것에 더하여, 화합물 A의 각종 산 부가염 중에서도 흡습성이 낮고, 습도 및 광에 대해 안정적인 염을 의약품 원약(原藥)으로서 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 본 발명 화합물이, 화합물 A의 각종 산 부가염 중에서도 흡습성이 낮고, 습도 및 광에 대해 안정적인 염인 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 예컨대, 하기의 실시양태를 제공한다.
[1] N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염,
[2] N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정,
[3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 7.3, 약 7.9, 약 9.1, 약 10.7, 약 11.2, 약 12.5, 약 13.4, 약 15.6, 약 16.2, 약 16.5, 약 17.7, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.1, 약 20.1, 약 20.8, 약 21.2, 약 21.5, 약 22.4, 약 23.0, 약 23.6, 및 약 24.0도 2θ에 피크를 갖는, 상기 [2]에 기재된 결정,
[4] 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [2] 또는 [3]에 기재된 결정,
[5] 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 283℃ 또는 피크 온도가 약 286℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 [2] 내지 [4]에 기재된 결정,
[6] 도 2에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 상기 [2] 내지 [5]에 기재된 결정,
[7] N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염 또는 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 결정과, 약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물,
[8] Axl 저해제인 상기 [7]에 기재된 의약 조성물,
[9] Axl 관련 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 [7]에 기재된 의약 조성물,
[10] Axl 관련 질환이, 암, 면역계 질환, 또는 순환기계 질환인 상기 [9]에 기재된 의약 조성물, 및
[11] 암이, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 멜라노마, 포도막 악성 흑색종, 두경부암, 식도암, 식도선암, 위암, 대장암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 갑상선암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 신세포암, 요로상피암, 전립선암, 정소종양, 골·연부 육종, 피부암, 신경교종, 뇌종양, 흉막중피종, 또는 원발 불명암인 상기 [10]에 기재된 의약 조성물,
[12] N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염 또는 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 결정의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는, Axl 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법,
[13] Axl 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염 또는 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 결정,
[14] Axl 관련 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한, N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염 또는 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 결정의 용도 등의 실시양태를 들 수 있다.
본 발명 화합물은, Axl 선택적인 저해 활성을 갖고, CYP 저해 작용이 낮은 것에 더하여, 화합물 A의 각종 산 부가염 중에서도 흡습성이 낮고, 습도 및 광에 대해 안정적인 염이기 때문에, 암 등의 Axl의 발현이 관여하는 질환의 안전성이 우수한 예방 및/또는 치료제의 의약품 원약으로서 유용하다.
도 1은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 1 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 2는 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.
도 3은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(C형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 3 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 4는 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(C형 결정)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.
도 5는 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(D형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 5 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 6은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(D형 결정)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.
도 7은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(E형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 7 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 8은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(E형 결정)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.
도 9는 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(F형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 9 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 10은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(F형 결정)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.
도 11은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(G형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 11 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 12는 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(H형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 12 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 13은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드의 결정(H형 결정)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.
도 14는 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 염산염(C형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 14 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 15는 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염(A형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 15 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 16은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 p-톨루엔술폰산염(C형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 16 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 17은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 황산염(A형 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다. (도 17 중, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 18은 N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드(E형 결정)의 분말 X선-DSC 스펙트럼 차트를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 「Axl 선택적인 저해 활성을 갖는다」란, Axl 이외의 티로신 키나아제, 특히 KDR, DDR1, FLT4, ROS에 대해 Axl 선택적인 저해 활성을 갖는 것을 의미한다. 이 특성에 의해, 이들 Axl 이외의 티로신 키나아제를 저해함으로써 야기되는 예기할 수 없는 부작용을 회피할 수 있다.
본 발명에 있어서, N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드(화합물 A)란, 이하의 구조식
Figure 112019075626325-pct00008
으로 나타나는 화합물을 의미한다.
[화합물 A의 산 부가염의 검토]
후기하는 실시예 5에서 제조한 화합물 A와 여러 가지 산성 카운터를 이용하여, 후기하는 실시예에 기재된 방법으로 화합물 A의 각종 산 부가염을 제조하였다. 결정이 얻어진 경우에는, 하기의 조건으로 물성 데이터를 측정하였다.
[1] 분말 X선 회절 스펙트럼
<측정 조건>
장치: BRUKER axs 제조 BRUKER D8 DISCOVER with GADDS,
타겟: Cu,
필터: 없음,
전압: 40 ㎸,
전류: 40 ㎃.
[2] 시차 주사 열량 측정(DSC)
<측정 조건>
장치: METTLER TOLEDO 제조 DSC 822e,
시료량: 1∼2 ㎎,
시료 셀: 알루미늄 팬 40 μL,
질소 가스 유량: 40 mL/min,
승온 속도: 10℃/min(25∼240℃).
[3] 흡습성(DVS; Dynamic Vapor Sorption) 평가
<측정 조건>
장치: TA 인스트루먼트사 제조 SGA-100,
시료량: 10∼20 ㎎,
측정 온도: 25℃,
측정 전 건조: 60℃, 1시간,
개시 습도: 0% RH,
최대 습도: 90% RH,
스텝: 10% RH,
평형 기준: 5분간에 중량 변화율이 0.01% 이하,
샘플링 간격: 30초간,
데이터 기록 간격: 2분간 혹은 중량 변화율이 0.01% 이상이 된 시간.
[4] PXRD-DSC 동시 측정의 조건
<측정 조건>
장치: 리가쿠 제조 Rint Ultima,
타겟: Cu,
전압: 40 ㎸,
전류: 50 ㎃,
주사 속도: 10°/min,
승온 속도: 2℃/min(실온∼200℃).
본 발명 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 1에, 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 도 2에 각각 도시한다. 또한, 본 발명 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ(도) 및 상대 강도(%)를 이하의 표 1에 나타낸다.
Figure 112019075626325-pct00009
또한, 도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명 화합물은, 약 282.7℃의 온셋 온도 및 약 286.1℃의 피크 온도로 나타나는 흡열 피크를 나타내었다.
화합물 A의 결정(실시예 5(1)에 기재된 C 결정, 실시예 5(2)에 기재된 D 결정, 실시예 5(3)에 기재된 E 결정, 실시예 5(4)에 기재된 F 결정, 실시예 5(5)에 기재된 G 결정, 및 실시예 5(6)에 기재된 H 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 3, 도 5, 도 7, 도 9, 도 11 및 도 12에 각각 도시하였다. 또한, 화합물 A의 결정(실시예 5(1)에 기재된 C 결정, 실시예 5(2)에 기재된 D 결정, 실시예 5(3)에 기재된 E 결정, 실시예 5(4)에 기재된 F 결정, 및 실시예 5(6)에 기재된 H 결정)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 도 4, 도 6, 도 8, 도 10 및 도 13에 각각 도시한다. 또한, 그 중, 화합물 A의 C 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ(도) 및 상대 강도(%)를 이하의 표 2에 나타낸다.
Figure 112019075626325-pct00010
도 4에 도시된 바와 같이, 화합물 A의 C 결정은, 약 160.3℃의 온셋 온도 및 약 175.8℃의 피크 온도로 나타나는 융해에 대한 흡열 피크를 나타내었다.
또한, 화합물 A의 각종 산 부가염의 제조 방법을 실시예에서 후기하지만, 본 발명 화합물 이외의 산 부가염은 결정 다형이 존재하며, 결정의 다형 제어가 곤란한 것을 알 수 있었다.
본 발명에 있어서, 화합물 A, 또는 화합물 A의 각종 산 부가염의 각 결정형은, 본 명세서에 기재된 물리 화학 데이터에 의해 특정되는 것이지만, 각 스펙트럼 데이터는, 그 성질상 다소 변할 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안 된다.
예컨대, 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터는, 그 성질상, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 회절각(2θ)이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다.
또한, DSC 데이터에 있어서도, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 전체적인 패턴이 중요하고, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다.
따라서, 본 발명 화합물에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼 또는 DSC와 패턴이, 각각 전체적으로 유사한 것은, 본 발명 화합물에 포함되는 것이다.
본 명세서 중, 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 회절각(2θ(도)) 및 DSC 분석에 있어서의 흡열 피크의 온셋 온도(℃)의 기재는, 상기 데이터 측정법에 있어서 통상 허용되는 오차 범위를 포함하는 것을 의미하며, 대략 그 회절각 및 흡열 피크의 온셋값인 것을 의미한다. 예컨대, 분말 X선 회절에 있어서의 회절각(2θ(도))의 「약」은, 어떤 양태로서는 ±0.2도이고, 또 다른 양태로서는, ±0.1도이다. DSC 분석에 있어서의 흡열 피크의 온셋 온도(℃)의 「약」은, 어떤 양태로서는 ±2℃이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화합물 A, 또는 화합물 A의 각종 산 부가염의 각 결정형은 실질적으로 순수하다. 「실질적으로 순수하다」에 대한 언급은, 특정한 결정형이, 존재하는 화합물 중 적어도 50%를 차지하는 것을 의미한다. 또한, 다른 일 실시형태에 있어서, 각 결정형은, 존재하는 화합물 A 중 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 약 94%∼98%를 차지한다.
본 발명에 있어서, 화합물 A, 또는 화합물 A의 각종 산 부가염은, 예컨대 후기하는 실시예, 이들에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다. 한편, 재결정을 행할 때, 종정(種晶; seed crystal)은, 사용해도, 또는 사용하지 않아도 좋다.
본 발명 화합물은, 용매화물로 변환할 수도 있다. 용매화물은 저독성이며 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는, 예컨대, 물, 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와의 용매화물을 들 수 있다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것이며, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명 화합물은, Axl 저해 활성을 갖기 때문에, 포유동물, 특히 인간에게 있어서, Axl 관련 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, Axl 관련 질환으로서는, 예컨대, 암, 신장 질환, 면역계 질환, 순환기계 질환을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 암으로서는, 예컨대, 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병), 악성 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(예컨대, 성인 T 세포 백혈병, 여포성 림프종, 미만성 대세포형 B 세포성 림프종)), 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 두경부암, 식도암, 식도선암, 위암, 대장암, 결장암, 직장암, 간장암(예컨대, 간세포암), 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 갑상선암, 폐암(예컨대, 비소세포 폐암(예컨대, 편평 상피 비소세포 폐암, 비편평 상피 비소세포 폐암), 소세포 폐암), 유방암, 난소암(예컨대, 장액성 난소암), 자궁경부암, 자궁체암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 신장암(예컨대, 신세포암), 요로상피암(예컨대, 방광암, 상부 요로암), 전립선암, 정소종양(예컨대, 배세포 종양), 골·연부 육종, 피부암(예컨대, 포도막 악성 흑색종, 악성 흑색종(멜라노마), 메르켈 세포암), 신경교종, 뇌종양(예컨대, 교아종), 흉막중피종 및 원발 불명암을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 신장 질환으로서는, 예컨대, 사구체 신염, 만성 신염, IgA 신염, 속발성(이차성) 신염, 네프로제 신염, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 통풍신(痛風腎), 간질성 신염, 신우신염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 면역계 질환으로서는, 예컨대, 건선, 관절 류머티즘을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 순환기계 질환으로서는, 예컨대, 아테롬성 동맥 경화증, 혈전증을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은, Axl 저해 활성을 갖기 때문에, 종양 세포의 전이 억제제로서도 사용할 수 있다.
본 발명 화합물은,
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해서 다른 약물과 조합하여, 병용약으로서 투여해도 좋다.
본 발명 화합물과 다른 약물의 병용약은, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여해도 좋고, 또한 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취해도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약물을 나중에 투여해도 좋고, 다른 약물을 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 나중에 투여해도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일해도 상이해도 좋다.
상기 병용약에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.
본 발명 화합물의 암에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 알킬화약, 대사 길항약, 항암성 항생 물질, 식물성 알칼로이드약, 호르몬약, 백금 화합물, 면역 체크포인트 저해제, 항(抗) CD20 항체, 항 CD52 항체, G-CSF 제제, 급성 전골수성 백혈병 분화 유도약, 키나아제 저해약, 토포이소머라아제 저해약, 아로마타제 저해약, 그 외의 항암제를 들 수 있다.
본 발명 화합물의 신장 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 스테로이드, 면역 억제약, 안지오텐신 II 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 항혈소판약, 항응고약을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 면역계 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 면역 억제약, 스테로이드, 질환 수식형 항류머티즘약, 프로스타글란딘류, 프로스타글란딘 합성 효소 저해약, 포스포디에스테라제 저해약, 메탈로프로테아제 저해약, 항 TNF-α 제제, 항 IL-1 제제, 항 IL-6 제제 등의 항사이토카인 단백 제제, 사이토카인 저해약, 비스테로이드성 항염증약을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 순환기계 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 항혈소판약, 안지오텐신 II 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, HMG-CoA 환원 효소 저해약, 티아졸리딘 유도체를 들 수 있다.
알킬화약의 예로서는, 예컨대, 염산 나이트로젠 머스터드-N-옥사이드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 티오테파, 카르보콘, 부설판, 염산니무스틴, 다카르바진, 라니무스틴, 카르무스틴, 클로람부실, 벤다무스틴, 메클로레타민을 들 수 있다.
대사 길항약의 예로서는, 예컨대, 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 카르모푸르, 독시플루리딘, 시타라빈, 에노시타빈, 테가푸르·기메스타트·오타스타트칼륨, 염산젬시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 염산프로카르바진, 히드록시카르바미드를 들 수 있다.
항암성 항생 물질의 예로서는, 예컨대, 악티노마이신 D, 마이토마이신 C, 염산다우노루비신, 염산독소루비신, 염산아클라루비신, 네오카르지노스타틴, 염산피라루비신, (염산)에피루비신, 염산이다루비신, 크로모마이신 A3, (염산) 블레오마이신, 황산페플로마이신, 테라루비신, 지노스타틴·스티마라머, 젬투주맙 오조가마이신 등을 들 수 있다.
식물성 알칼로이드약의 예로서는, 예컨대, 황산빈블라스틴, 황산빈크리스틴, 황산빈데신, 염산이리노테칸, 에토포시드, 플루타미드, 타르타르산비노렐빈, 도세탁셀 수화물, 파클리탁셀을 들 수 있다.
호르몬약의 예로서는, 예컨대, 인산에스트라무스틴나트륨, 메피티오스탄, 에피티오스타놀, 아세트산고세렐린, 포스페스트롤(인산디에틸스틸베스트롤), 시트르산타목시펜, 시트르산토레미펜, 염산파드로졸 수화물, 아세트산메드록시프로게스테론, 비칼루타미드, 아세트산류프로렐린, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 안드로겐 비칼루타미드, 풀베스트란트를 들 수 있다.
백금 화합물의 예로서는, 예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴을 들 수 있다.
면역 체크포인트 저해제로서는, 면역 체크포인트 분자의 기능을 저해하는 물질이다. 면역 체크포인트 저해제로서는, 면역 체크포인트 분자의 기능(시그널)을 억제할 수 있는 물질이면 특별히 한정되지 않는다.
면역 체크포인트 저해제로서 바람직하게는, 인간 면역 체크포인트 분자의 저해제이고, 더욱 바람직하게는, 인간 면역 체크포인트 분자에 대한 중화 항체이다.
면역 체크포인트 저해제의 예로서는, 예컨대, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA 및 TIGIT로 이루어지는 군에서 선택되는 면역 체크포인트 분자의 저해제를 들 수 있다. 이하에 면역 체크포인트 저해제의 예를 들지만, 면역 체크포인트 저해제는 이들에 한정되지 않는다.
면역 체크포인트 저해제로서는, 예컨대, 항 CTLA-4 항체(예컨대, 이필리무맙(YERVOY(등록 상표)), 트리멜리무맙, AGEN-1884), 항 PD-1 항체(예컨대, 니볼루맙(옵디보(등록 상표)), REGN-2810, 펨브롤리주맙(KEYTRUDA(등록 상표)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514(MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801591, TSR-042), 항 PD-L1 항체(예컨대, 아테졸리주맙(RG7446, MPDL3280A), 아벨루맙(PF-06834635, MSB0010718C), 두르발루맙(MEDI4736), BMS-936559, CA-170, LY-3300054), 항 PD-L2 항체(예컨대, rHIgM12B7), PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질(예컨대, AMP-224), 항 Tim-3 항체(예컨대, MBG453), 항 LAG-3 항체(예컨대, BMS-986016, LAG525), 항 KIR 항체(예컨대, 리릴루맙) 등이다. 또한, 상기 기지의 항체의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDRs) 또는 가변 영역(VR)을 포함하는 항체도 면역 체크포인트 저해제의 일 양태이다. 예컨대, 항 PD-1 항체의 추가적인 일 양태로서는, 예컨대 니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDRs) 또는 가변 영역(VR)을 포함하는 항체를 들 수 있다.
항 CD20 항체의 예로서는, 예컨대, 리툭시맙, 이브리투모맙, 이브리투모맙 튜세탄, 오크렐리주맙을 들 수 있다.
항 CD52 항체의 예로서는, 예컨대, 알렘투주맙을 들 수 있다.
G-CSF 제제의 예로서는, 예컨대, 페그필그라스팀, 필그라스팀, 레노그라스팀, 나르토그라스팀을 들 수 있다.
급성 전골수성 백혈병 분화 유도약으로서는, 예컨대, 타미바로텐, 트레티노인, 삼산화비소 제제를 들 수 있다.
키나아제 저해약의 예로서는, 예컨대, EGFR 저해약인 엘로티닙염산염, 제피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, HER2 저해약인 라파티닙, 트라스투주맙, BCR-ABL 저해약인 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 멀티키나아제 저해약인 수니티닙, 반데타닙, 크리조티닙, 소라페닙을 들 수 있다.
토포이소머라아제 저해약의 예로서는, 예컨대, 토포테칸, 테니포시드, 이리노테칸, 소부족산을 들 수 있다.
아로마타제 저해약의 예로서는, 예컨대, 엑세메스탄을 들 수 있다.
그 외의 항암제의 예로서는, 예컨대, L-아스파라기나아제, 아세트산옥트레오티드, 포르피머나트륨, 미톡산트론아세트산, 아세그라톤, 우베니멕스, 에리불린메실산, 클라드리빈, 크레스틴, 벡사로텐, 데닐류킨·디프티톡스, 테모졸로미드, 넬라라빈, 플루다라빈, 베바시주맙, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 보르테조밉, 레날리도마이드, 폴리네이트칼슘을 들 수 있다.
면역 억제약의 예로서는, 예컨대, 아자티오프린, 아스코마이신, 에베로리무스, 살라조술파피리딘, 시클로스포린, 시클로포스파미드, 시롤리무스, 타크로리무스, 부실라민, 메토트렉세이트, 레플루노미드를 들 수 있다.
스테로이드의 예로서는, 예컨대, 암시노니드, 숙신산히드로코르티손나트륨, 숙신산프레드니솔론나트륨, 메틸숙신산프레드니솔론나트륨, 시클레소니드, 디플루프레드네이트, 프로피온산베타메타손, 덱사메타손, 데프라자코트, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 할시노니드, 팔미트산덱사메타손, 히드로코르티손, 피발산플루메타손, 부틸아세트산프레드니솔론, 부데소니드, 황산프라스테론, 프로산모메타손, 플루오시노니드, 플루오시놀론아세토니드, 플루드록시코르티드, 플루니솔리드, 프레드니솔론, 프로피온산알클로메타손, 프로피온산클로베타솔, 프로피온산덱사메타손, 프로피온산데프로돈, 프로피온산플루티카손, 프로피온산베클로메타손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론술렙타네이트, 메틸프레드니솔론나트륨숙시네이트, 인산덱사메타손나트륨, 인산히드로코르티손나트륨, 인산프레드니솔론나트륨, 발레르산디플루코르톨론, 발레르산덱사메타손, 발레르산베타메타손, 발레르산아세트산프레드니솔론, 아세트산코르티손, 아세트산디플로라손, 아세트산덱사메타손, 아세트산트리암시놀론, 아세트산파라메타손, 아세트산할로프레돈, 아세트산플루드로코르티손, 아세트산프레드니솔론, 아세트산메틸프레드니솔론, 부티르산클로베타손, 부티르산히드로코르티손, 부티르산프로피온산히드로코르티손, 부티르산프로피온산베타메타손을 들 수 있다.
안지오텐신 II 길항약으로서는, 예컨대, 로자탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄을 들 수 있다.
안지오텐신 변환 효소 저해약으로서는, 예컨대, 알라세프릴, 염산이미다프릴, 염산퀴나프릴, 염산테모카프릴, 염산델라프릴, 염산베나제프릴, 캅토프릴, 트란돌라프릴, 페린도프릴에르부민, 말레산에날라프릴, 리시노프릴을 들 수 있다.
항혈소판약의 예로서는, 예컨대, 디피리다몰, 딜라제프염산염 수화물을 들 수 있다.
항응고약의 예로서는, 예컨대, 와파린, 헤파린을 들 수 있다.
질환 수식형 항류머티즘약의 예로서는, 예컨대, D-페니실라민, 아크타리트, 오라노핀, 살라조술파피리딘, 히드록시클로로퀸, 부실라민, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 로벤자리트나트륨, 오로티오글루코오스, 말레산오로티오나트륨을 들 수 있다.
프로스타글란딘류(이하, PG라고 약기한다.)로서는, 예컨대, PGE1 제제(예: 알프로스타딜 알파덱스, 알프로스타딜 등), PGI2 제제(예: 베라프로스트나트륨 등), PG 수용체 아고니스트, PG 수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다. PG 수용체로서는, PGE 수용체(EP1, EP2, EP3, EP4), PGD 수용체(DP, CRTH2), PGF 수용체(FP), PGI2 수용체(IP), TX 수용체(TP)를 들 수 있다.
프로스타글란딘 합성 효소 저해약의 예로서는, 예컨대, 살라조술파피리딘, 메살라진, 올살라진, 4-아미노살리실산, JTE-522, 오라노핀, 카르프로펜, 디펜피라미드, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 로르녹시캄, 록소프로펜, 멜록시캄, 옥사프로진, 파르살미드, 나프록센, 피록시캄, 피록시캄신나메이트, 잘토프로펜, 프라노프로펜을 들 수 있다.
포스포디에스테라제 저해약의 예로서는, 예컨대, 롤리프람, 실로밀라스트, Bay19-8004, NIK-616, 로플루밀라스트(BY-217), 시팜필린(BRL-61063), 아티조람(CP-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485를 들 수 있다.
항 TNF-α 제제의 예로서는, 예컨대, 항 TNF-α 항체, 가용성 TNF-α 수용체, 항 TNF-α 수용체 항체, 가용성 TNF-α 결합 단백질을 들 수 있고, 특히, 인플릭시맙, 에타너셉트를 들 수 있다.
항 IL-1 제제의 예로서는, 예컨대, 항 IL-1 항체, 가용성 IL-1 수용체, 항 IL-1Ra 및/또는 IL-1 수용체 항체를 들 수 있고, 특히, 아나킨라를 들 수 있다.
항 IL-6 제제의 예로서는, 예컨대, 항 IL-6 항체, 가용성 IL-6 수용체, 항 IL-6 수용체 항체를 들 수 있고, 특히, 토실리주맙을 들 수 있다.
사이토카인 저해약의 예로서는, 예컨대, 토실산스프라타스트, T-614, SR-31747, 소나티모드를 들 수 있다.
HMG-CoA 환원 효소 저해약으로서는, 예컨대, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴을 들 수 있다.
티아졸리딘 유도체로서는, 예컨대, 피오글리타존, 시글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물과 조합하는 병용약으로서는, 현재까지 발견되어 있는 것뿐만이 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.
본 발명 화합물은, 통상, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적당한 의약 조성물로서 제제화한 후에, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 경구제로서는, 예컨대, 내복용 액제(예컨대, 엘릭시르제, 시럽제, 약제적으로 허용되는 수제(水劑), 현탁제, 유제), 내복용 고형제(예컨대, 정제(설하정, 구강내 붕괴정을 포함한다), 환제, 캡슐제(하드 캡슐, 소프트 캡슐, 젤라틴 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함한다), 산제, 과립제, 트로키제) 등을 들 수 있다. 비경구제로서는, 예컨대, 액제(예컨대, 주사제(피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적제 등), 점안제(예컨대, 수성 점안제(수성 점안액, 수성 현탁 점안액, 점성 점안액, 가용화 점안액 등), 비수성 점안제(비수성 점안액, 비수성 현탁 점안액 등)) 등), 외용제(예컨대, 연고(안연고 등)), 점이제 등을 들 수 있다. 이들 제제는, 속방성 제제, 서방성 제제 등의 방출 제어제여도 좋다. 이들 제제는 공지된 방법, 예컨대, 일본 약국방에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
경구제로서의 내복용 액제는, 예컨대, 본 발명 화합물을 일반적으로 이용되는 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 또한 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
경구제로서의 내복용 고형제는, 예컨대, 본 발명 화합물을 부형제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정(微結晶) 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하고, 통상법에 따라 제제화된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복하고 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하고 있어도 좋다.
비경구제로서의 외용제는 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 연고제는 본 발명 화합물을 기제(基劑)에 연화(硏和), 또는 용융시켜 제조된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 고급 지방산 또는 고급 지방산에스테르(예컨대, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 올레산에스테르 등), 왁스류(예컨대, 밀랍, 경랍, 세레신 등), 계면 활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올(예컨대, 세타놀, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예컨대, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유(예컨대, 피마자유, 올리브유, 참깨유, 테레빈유 등), 동물유(예컨대, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수 촉진제, 발진 방지제에서 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
비경구제로서의 주사제에는 용액, 현탁액, 유탁액 및 사용시 용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제가 포함된다. 주사제는, 예컨대 본 발명 화합물을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한 이 주사제는, 안정제, 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에 있어서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절히 선택할 수 있으나, 경구제이면, 바람직하게는 1∼100 ㎎, 보다 바람직하게는 5∼30 ㎎을 1일 1∼수회(예컨대, 1∼3회) 투여하면 된다. 또는, 1회에 대해, 50 ㎍ 내지 500 ㎎의 범위에서 1일 1∼수회 비경구 투여되거나, 또는 1일 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여된다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은, 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 서술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 나타나 있는 괄호 내의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR 데이터는 특별히 기재하지 않는 한, 1H-NMR의 데이터이다.
NMR의 개소에 나타나 있는 괄호 내는 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
본 명세서 중에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록 상표)을 이용하거나, 또는, IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
실시예 1: 4-[(6-클로로-3-피리디닐)옥시]-6,7-디메톡시퀴놀린
질소 기류하, 100 mL의 4구 플라스크에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.00 g)(CAS 등록 번호: 35654-56-9)의 클로로벤젠(9 mL) 용액, 6-클로로피리딘-3-올(0.65 g), 트리에틸아민(11.3 mL)을 첨가하고, 배스 온도(140℃)에서 5일간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 재차 추출하고, 합친 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:8)로 정제하여, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(1.16 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.22 (헥산:아세트산에틸=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.52, 8.48, 7.87-7.85, 7.66, 7.49, 7.43, 6.65, 3.95, 3.93.
실시예 2: 5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리딘아민
질소 기류하, 200 mL의 4구 플라스크에, 실시예 1에서 제조한 화합물(1.15 g)의 테트라히드로푸란(THF)(18 mL) 용액, 1.0 ㏖/L의 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(LHDMS)(5.45 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)클로로포름 착체(0.19 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(0.15 g)을 첨가하고, 배스 온도(80℃)에서 16.5시간 교반하였다. 또한 6 ㏖/L의 염산(10 mL)을 첨가하고, 배스 온도(80℃)에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 중탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 재차 추출하고, 합친 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제하여, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(0.80 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸:메탄올=4:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.45, 7.89, 7.51, 7.38-7.36, 6.56, 6.42, 6.05, 3.94.
실시예 3: 에틸 2,5-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2H-크로멘-3-카르복실레이트
실온에 있어서 1,3-시클로헥산디온(CAS 등록 번호: 504-02-9)(13.25 g)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(200 mL)에 용해하고, tert-부톡시칼륨(13.26 g), 에틸 (E)-2-시아노-3-에톡시-2-프로페노에이트(CAS 등록 번호: 94-05-3)(20.00 g)를 첨가하며, 21시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 2 ㏖/L의 염산 수용액을 첨가하여 교반하였다. 또한 아세트산에틸, 물을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(23.62 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.37, 2.19, 2.61, 2.92, 4.36, 8.63.
실시예 4: 2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복실산
실온에 있어서 실시예 3에서 제조한 화합물(10.00 g)을 에탄올(200 mL)에 용해하고, 아닐린(3.94 g)을 첨가하며, 6시간 교반하였다. 반응액 중으로부터 석출한 고체를 키리야마 깔때기로 여과 채취, 에탄올로 세정하고, 얻어진 잔사를 60℃에서 감압 건조하였다. 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(4.01 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.37(디클로로메탄:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.11, 2.60, 7.25, 7.63, 9.21.
실시예 5: N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드(화합물 A)
Figure 112019075626325-pct00011
실온에 있어서 실시예 4에서 제조한 화합물(105 ㎎), 및 O-(7-아자-1-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(192 ㎎)를 DMF(2 mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.17 mL), 및 실시예 2에서 제조한 화합물(100 ㎎)을 첨가하며, 21시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=30:70→0:100→아세트산에틸:메탄올=70:30)에 의해 정제하여, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(116 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.76(아세트산에틸:메탄올=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.13, 2.60, 4.05, 6.44, 7.25, 7.42, 7.53, 7.63, 8.22, 8.48, 8.51, 9.32, 11.93.
실시예 5(1): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드(C형 결정)
1.5 mL의 바이알에 실시예 5에서 제조한 화합물 A(10 ㎎)를 넣고, 17% 함수 아세토니트릴(0.9 mL)을 첨가하여 60∼80℃에서 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하고, 얻어진 결정을 여과 채취, 실온에서 하룻밤 건조함으로써, 표제 화합물(4 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 5(2): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드(D형 결정)
10 mL의 시험관에 실시예 5에 준하는 방법으로 제조한 화합물 A(60 ㎎)를 넣고, 아세토니트릴(3 mL)을 첨가하여 60∼80℃에서 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하고, 얻어진 결정을 여과 채취, 실온에서 하룻밤 건조함으로써, 표제 화합물(15 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 5(3): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드(E형 결정)
1.5 mL의 바이알에 실시예 5에서 제조한 화합물 A(10 ㎎)를 넣고, 33% 함수 아세톤(0.75 mL)을 첨가하여 45∼55℃에서 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하고, 얻어진 결정을 여과 채취, 실온에서 하룻밤 건조함으로써, 표제 화합물(3 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다. 도 18의 결과로부터, 55∼70℃ 부근에서, 결정 구조 변화에 따른, 탈수에 따른 흡열 피크, 및 X선 회절 스펙트럼 차트에 있어서의 패턴의 변화가 보여지고, 본 실시예 화합물은, 화합물 A의 수화물일 가능성이 시사되었다.
실시예 5(4): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드(F형 결정)
실시예 5와 동일한 순서로 제조한 화합물 A(23.7 g)에 아세톤(80 mL)을 첨가하여 40℃에서 1시간 교반한 후 여과 채취하여 얻어진 분말에 메탄올(120 mL)을 첨가하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 얻어진 결정을 여과 채취, 80℃에서 하룻밤 건조함으로써, 표제 화합물(21.4 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 5(5): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드(G형 결정)
1.5 mL의 바이알에 실시예 5(4)에서 제조한 화합물(10 ㎎)을 넣고, 33% 함수 아세톤(0.75 mL)을 첨가하여 45∼55℃에서 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하고, 얻어진 결정을 여과 채취, 실온에서 하룻밤 건조함으로써, 표제 화합물(7 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 5(6): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드(H형 결정)
10 mL의 시험관에 실시예 5(4)에서 제조한 화합물(60 ㎎)을 넣고, 아세토니트릴(3 mL)을 첨가하여 60∼80℃에서 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하고, 얻어진 결정을 여과 채취, 실온에서 하룻밤 건조함으로써, 표제 화합물(40 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 6: N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염
50 mL의 플라스크에 실시예 5에서 제조한 화합물 A(9 g)를 넣고, 아세톤(270 mL)을 첨가하여 40∼50℃에서 교반하였다. 이 반응액에 에탄술폰산(1.31 mL)을 첨가하여 교반하고, 얻어진 결정을 여과 채취, 60℃에서 하룻밤 건조함으로써, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(11 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
LC-MS: 563(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.04, 1.93-2.05, 2.36, 2.45-2.59, 4.02, 4.03, 7.01, 7.43-7.50, 7.53, 7.57-7.69, 7.74, 7.99, 8.44-8.53, 8.81, 8.98, 12.04.
실시예 7: N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 염산염(C형 결정)
50 mL의 플라스크에 실시예 5에서 제조한 화합물 A(0.5 g)를 넣고, 아세토니트릴(80 mL)을 첨가하며, 15∼25℃에서 교반하였다. 이 반응액에 2 ㏖/L의 염산 수용액(0.93 mL)을 첨가하여 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거, 75℃에서 하룻밤 건조함으로써, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(0.53 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
LC-MS: 563(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.93-2.06, 2.46-2.55, 4.02, 4.04, 6.99, 7.44-7.50, 7.57, 7.58-7.69, 7.75, 8.00, 8.45-8.53, 8.81, 8.99, 12.05.
실시예 7(1): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 염산염
실시예 5에서 제조한 화합물을, 용매(예컨대, 디옥산) 또는 혼합 용매(예컨대, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매) 및 염산 수용액 또는 유기 용매 용액에 첨가하고, 25∼90℃로 한 후, 용매를 감압 증류 제거, 건조함으로써, 표제 화합물을 비정질로서 얻었다.
실시예 7(2): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 염산염(D형 결정)
10 mL의 시험관에 실시예 7(1)에서 제조한 화합물(40 ㎎)을 넣고, 메탄올(1.2 mL)을 첨가하여 40∼60℃에서 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하고, 얻어진 결정을 여과 채취하며, 60℃에서 하룻밤 건조함으로써, 표제 화합물(10 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 7(3): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 염산염(B형 결정)
10 mL의 시험관에 실시예 7(1)에서 제조한 화합물(5 ㎎)을 넣고, 아세톤(0.6 mL)을 첨가하여 40∼60℃에서 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각하고, 얻어진 결정을 여과 채취하며, 60℃에서 하룻밤 건조함으로써, 표제 화합물(3 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 8: N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염(A형 결정)
10 mL의 플라스크에 실시예 5에서 제조한 화합물 A(100 ㎎)를 넣고, 아세톤(3 mL)을 첨가하며, 40∼55℃에서 교반하였다. 이 반응액에 메탄술폰산(12 μL)을 첨가하여 교반하고, 얻어진 결정을 여과 채취, 75℃에서 하룻밤 건조함으로써, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(112 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
LC-MS: 563(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.94-2.06, 2.31, 2.47-2.55, 4.03, 4.05, 7.04, 7.44-7.51, 7.55, 7.58-7.70, 7.76, 8.01, 8.46-8.54, 8.84, 8.99, 12.05.
실시예 8(1): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염(B형 결정)
실시예 8에서 제조한 화합물을 혼합 용매(예컨대, 메탄올과 디옥산의 혼합 용매)에 첨가하고, 40∼80℃에서 용해하며, 그 후 냉각하고, 생성된 결정을 단리(單離), 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 8(2): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염(C형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A를 용매(예컨대, 메탄올)에 용해하고, 메탄술폰산을 첨가한 후, 용매를 농축하며, 잔사에 용매(예컨대, 메탄올)를 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 4시간 정치(靜置)한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 9: N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 p-톨루엔술폰산염(C형 결정)
300 mL의 플라스크에 실시예 5에서 제조한 화합물(5 g)을 넣고, 아세톤(135 mL)을 첨가하며, 40∼55℃에서 교반하였다. 이 반응액에 p-톨루엔술폰산 일수화물(1.86 g)의 아세톤(15 mL) 용액을 첨가하여 교반하였다. 얻어진 결정을 여과 채취, 건조함으로써, 조결정(粗結晶)을 얻었다. 이 조결정(1 g)에 10% 함수 아세톤(12 mL)을 첨가하고, 40∼55℃에서 교반하였다. 얻어진 결정을 여과 채취, 75℃에서 하룻밤 건조함으로써, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(0.7 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
LC-MS: 563(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.93-2.06, 2.28, 2.40-2.59, 4.03, 4.04, 7.02, 7.10, 7.43-7.50, 7.52, 7.56-7.69, 7.76, 8.00, 8.45-8.53, 8.83, 8.99, 12.05.
실시예 9(1): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 p-톨루엔술폰산염(A형 결정)
실시예 9에서 제조한 화합물을 혼합 용매(예컨대, 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매)에 첨가하고, 50∼70℃에서 용해하며, 그 후 냉각하고, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 9(2): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 p-톨루엔술폰산염(B형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A에 용매(예컨대, 아세톤), p-톨루엔술폰산 일수화물을 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 교반한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 9(3): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 p-톨루엔술폰산염(G형 결정)
실시예 9에서 제조한 화합물을 혼합 용매(예컨대, 에탄올과 물의 혼합 용매)에 첨가하고, 60∼80℃로 가온하여 12시간 이상 교반한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 9(4): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 p-톨루엔술폰산염(H형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A에 혼합 용매(예컨대, 아세톤과 물의 혼합 용매), p-톨루엔술폰산 일수화물을 첨가하여 30∼50℃에서 용해하고, 그 후 냉각하며, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 10: N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 황산염(A형 결정)
100 mL의 플라스크에 실시예 5에서 제조한 화합물 A(0.9 g)를 넣고, 아세톤(27 mL)을 첨가하며, 40∼55℃에서 교반하였다. 이 반응액에 0.25 ㏖/L의 황산 수용액(370 μL)을 첨가하여 교반하고, 얻어진 결정을 여과 채취, 75℃에서 하룻밤 건조함으로써, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(107 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
LC-MS: 563(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.94-2.06, 2.41-2.61, 4.00-4.08, 6.98-7.05, 7.43-7.55, 7.57-7.70, 7.73-7.78, 7.96-8.04, 8.44-8.54, 8.78-8.86, 8.97-9.01, 12.02-12.07.
실시예 10(1): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 황산염(B형 결정)
실시예 10에서 제조한 화합물을 혼합 용매(예컨대, 디메틸술폭시드와 물의 혼합 용매)에 첨가하여 70∼90℃에서 용해하고, 그 후 냉각하며, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 10(2): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 황산염(C형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A에 용매(예컨대, 아세톤), 황산을 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 교반한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 11: N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 인산염(A형 결정)
10 mL의 플라스크에 실시예 5에서 제조한 화합물 A(0.10 g)를 넣고, 아세톤(3 mL) 및 85% 인산(22 ㎎)을 첨가하며, 40∼55℃에서 교반하고, 얻어진 결정을 여과 채취, 90℃에서 1시간 건조함으로써, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(0.11 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
LC-MS: 563(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.95-2.04, 2.47-2.56, 3.93, 3.95, 6.55, 7.41, 7.45-7.49, 7.52, 7.56-7.68, 7.87, 8.34-8.37, 8.40-8.45, 8.49, 8.98, 11.97.
실시예 11(1): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 인산염(B형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A에 용매(예컨대, 메탄올), 인산을 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 교반한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 11(2): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 인산염(C형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A에 용매(예컨대, 테트라히드로푸란), 인산을 첨가하고 40∼60℃로 가온하여 교반한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 11(3): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 인산염(D형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A에 용매(예컨대, 2-프로판올), 인산을 첨가하고 60∼80℃로 가온하여 교반한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 11(4): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 인산염(E형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A에 용매(예컨대, 에탄올), 인산을 첨가하고 50∼70℃로 가온하여 교반한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 12: N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 벤젠술폰산염(A형 결정)
10 mL의 플라스크에 실시예 5에서 제조한 화합물 A(0.10 g)를 넣고, 아세톤(3 mL) 및 벤젠술폰산(30 ㎎)을 첨가하여 40∼55℃에서 교반하며, 얻어진 결정을 여과 채취, 90℃에서 1시간 건조함으로써, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(0.11 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
LC-MS: 563(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.95-2.05, 2.47-2.56, 4.03, 4.05, 7.04, 7.28-7.34, 7.45-7.49, 7.53, 7.57-7.62, 7.62-7.68, 7.77, 8.01, 8.47-8.52, 8.84, 9.00, 12.06.
실시예 12(1): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 벤젠술폰산염(B형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A를 용매(예컨대, 메탄올)에 용해하고, 벤젠술폰산을 첨가한 후, 용매를 농축하며, 잔사에 용매(예컨대, 에탄올)를 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 4시간 정치한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 12(2): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 벤젠술폰산염(C형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A를 용매(예컨대, 메탄올)에 용해하고, 벤젠술폰산을 첨가한 후, 용매를 농축하며, 잔사에 용매(예컨대, 테트라히드로푸란)를 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 4시간 정치한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 12(3): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 벤젠술폰산염(D형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A를 용매(예컨대, 메탄올)에 용해하고, 벤젠술폰산을 첨가한 후, 용매를 농축하며, 잔사에 용매(예컨대, 아세토니트릴)를 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 4시간 정치한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 13: N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄디술폰산염(A형 결정)
30 mL의 플라스크에 실시예 5에서 제조한 화합물 A(0.8 g)를 넣고, 아세톤(24 mL) 및 에탄디술폰산(386 ㎎)의 아세톤(2 mL) 용액을 첨가하여 40∼55℃에서 교반하며, 얻어진 결정을 여과 채취, 90℃에서 하룻밤 건조함으로써, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(1.1 g)을 담황갈색 결정으로서 얻었다.
LC-MS: 563(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.94-2.06, 2.45-2.55, 2.68, 4.04, 4.06, 7.08, 7.44-7.50, 7.56-7.70, 7.78, 8.02, 8.47-8.53, 8.87, 8.99, 12.06.
실시예 13(1): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄디술폰산염(B형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A를 용매(예컨대, 메탄올)에 용해하고, 에탄디술폰산을 첨가한 후, 용매를 농축하며, 잔사에 용매(예컨대, 아세토니트릴)를 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 4시간 정치한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 13(2): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄디술폰산염(C형 결정)
실시예 13에서 제조한 화합물을 용매(예컨대, 아세트산에틸)에 첨가하고, 60∼80℃로 가온하며, 20분 이상 교반한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 13(3): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄디술폰산염(D형 결정)
실시예 13에서 제조한 화합물을 용매(예컨대, 디메틸아세트아미드)에 첨가하고, 60∼80℃로 가온하며, 20분 이상 교반한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 13(4): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄디술폰산염(E형 결정)
실시예 13에서 제조한 화합물을 용매(예컨대, 테트라히드로푸란)에 첨가하고, 40∼60℃로 가온하며, 20분 이상 교반한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 14: N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 이세티온산염(A형 결정)
100 mL의 플라스크에 실시예 5에서 제조한 화합물 A(0.3 g)를 넣고, 아세토니트릴(48 mL), 이세티온산(96 ㎎) 및 물(3 mL)을 첨가하며, 실온에서 교반하였다. 이 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하며, 소량의 아세토니트릴을 첨가하여 더욱 농축한 후, 실온에서 하룻밤 건조함으로써, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(375 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
LC-MS: 563(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.95-2.06, 2.47-2.53, 2.60, 3.62, 4.03, 4.05, 7.02, 7.44-7.50, 7.53, 7.56-7.69, 7.76, 8.00, 8.46-8.53, 8.83, 9.00, 12.05.
실시예 14(1): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 이세티온산염(B형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A를 용매(예컨대, 메탄올)에 용해하고, 이세티온산을 첨가한 후, 용매를 농축하며, 잔사에 용매(예컨대, 에탄올)를 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 4시간 정치한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 14(2): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 이세티온산염(C형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A를 용매(예컨대, 메탄올)에 용해하고, 이세티온산을 첨가한 후, 용매를 농축하며, 잔사에 용매(예컨대, 아세토니트릴)를 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 4시간 정치한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 14(3): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 이세티온산염(D형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A를 용매(예컨대, 메탄올)에 용해하고, 이세티온산을 첨가한 후, 용매를 농축하며, 잔사에 용매(예컨대 메탄올)을 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 4시간 정치한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
실시예 14(4): N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 이세티온산염(E형 결정)
실시예 5에서 제조한 화합물 A를 용매(예컨대, 메탄올)에 용해하고, 이세티온산을 첨가한 후, 용매를 농축하며, 잔사에 용매(예컨대, 테트라히드로푸란)를 첨가하고 30∼50℃로 가온하여 4시간 정치한 후, 생성된 결정을 단리, 건조함으로써, 표제 화합물을 결정으로서 얻었다.
[실험예]
이하에 물리 화학적 실험예를 나타내고, 이들 실험 방법에 기초하여, 본 발명 화합물의 효과를 확인하였다.
물리 화학적 실시예 1: 흡습성( DVS ) 평가
실시예에서 제조한 화합물 A의 각종 산 부가염(실시예 7, 실시예 8, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13 및 실시예 14)과 본 발명 화합물(실시예 6)에 대해, 흡습성 평가를 행하였다. 상기 [화합물 A의 산 부가염의 검토][3]에서 나타낸 측정 조건에 따라 흡습성 평가를 행하였다. 10%마다 설정한 상대 습도에 있어서의 시료의 중량이 평형이 된 후에 시료 중량을 기록하였다. 건조 후, 상대 습도 0%에 있어서의 중량을 기준으로 변화량(%)으로 환산하였다. 그 결과를 이하의 표 3에 나타낸다.
Figure 112019075626325-pct00012
그 결과, 화합물 A의 각종 산 부가염 중에서도, 본 발명 화합물, 즉 화합물 A의 에탄술폰산염만이 흡습에 따른 중량 변화율이 보다 작고, 의약품 원약으로서 안정성이 높아 유용한 것을 알 수 있었다.
물리 화학적 실시예 2: 광안정성 평가
(1) 원약의 안정성 평가
실시예 6에서 제조한 화합물 A의 에탄술폰산염, 및 실시예 9에서 제조한 화합물 A의 p-톨루엔술폰산염에 대해, 광안정성 평가를 행하였다. 각 산 부가염을 라보 튜브(laboratory tube)에 약 1.8∼2.2 ㎎ 칭량하고, 플라스틱제의 캡을 덮으며 파라필름을 감았다. 투명 라보 튜브에 넣은 것을 폭광(曝光) 샘플, 갈색 라보 튜브에 넣은 것을 차광 샘플, 갈색 라보 튜브에 넣은 것을 또한 알루미늄 호일로 덮은 것을 알루미늄박 완전 차광 샘플로 하였다. 각 샘플은, 25℃의 조건하, 2500 Lux의 D65 램프하에 20일간 노출시킴으로써, 총 조도로서 120만 Lux·h 이상, 및 총 근자외 방사 에너지로서 200 W·h/㎡ 이상의 광에 노출시켰다.
(측정 조건)
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 215 ㎚),
칼럼: Imtakt Unison UK-C18(3 ㎛, 내부 직경 4.6 ㎜×150 ㎜),
칼럼 온도: 40℃,
이동상(移動相): A액: 20 mM KH2PO4aq.(pH3.0), B액: CH3CN,
A/B=80/20(0분)→20/80(60분),
유속: 1.0 mL/분,
면적 측정 범위: 60분
주입량: 5 μL,
시료 농도: 0.5 ㎎/mL.
광에 노출시키고 있지 않은 -20℃ 보존의 화합물 A의 에탄술폰산염과 화합물 A의 p-톨루엔술폰산염, 및 상기 광안정성 시험을 행한 화합물 A의 각 산 부가염의 면적 백분율을 상기 측정 조건하에서 산출하였다. 다음으로, 화합물 A의 각 산 부가염에 대해, 광에 노출시키고 있지 않은 -20℃ 보존의 화합물 A의 산 부가염의 면적 백분율의 비율(20일간 광에 노출시킨 화합물 A의 산 부가염의 면적 백분율/광에 노출시키고 있지 않은 -20℃ 보존의 화합물 A의 산 부가염의 면적 백분율×100)을 각 화합물의 잔존율로서 산출하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure 112019075626325-pct00013
(2) 간이 제제의 안정성 평가
실시예 6에서 제조한 화합물 A의 에탄술폰산염, 및 실시예 9에서 제조한 화합물 A의 p-톨루엔술폰산염에 대해, 화합물 A의 각 산 부가염을 세오라스(CEOLUS)(등록 상표) PH-301(아사히 가세이 가부시키가이샤)과 혼합비=1:5(중량비)의 배합 비율로 약포지 상 스패츌러로 혼합하여, 간이 제제를 제작하였다. 간이 제제를 라보 튜브에 약 3 ㎎ 칭량하고, 플라스틱성의 캡을 덮으며 파라필름을 감았다. 이하, 화합물의 폭광 조건, 측정 조건은 상기 (1)의 원약의 안정성 평가에 준하여 행하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure 112019075626325-pct00014
이상의 결과로부터, 화합물 A의 에탄술폰산염은, 화합물 A의 p-톨루엔술폰산염에 비해 광에 대한 안정성도 우수한 것을 알 수 있었다.
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후 타정(打錠)하여, 1정제 중에 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻을 수 있다.
·N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염 … 100 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) … 20 g
·스테아르산마그네슘(윤활제) … 10 g
·미결정 셀룰로오스 … 870 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후, 제진(除塵) 필터로 여과하고, 5 ㎖씩 앰플에 충전하며, 오토클레이브로 가열 멸균하여, 1앰플 중 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻을 수 있다.
·N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염 … 200 g
·만니톨 … 20 g
·증류수 … 50 L
본 발명 화합물은, Axl 선택적인 저해 활성을 갖고, CYP 저해 작용이 낮은 것에 더하여, 화합물 A의 각종 산 부가염 중에서도 흡습성이 낮고, 습도에 대해 안정적인 염이기 때문에, Axl의 발현이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제의 의약품 원약으로서 유용하다.

Claims (11)

  1. N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염.
  2. N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정으로서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 7.3±0.2, 7.9±0.2, 9.1±0.2, 10.7±0.2, 11.2±0.2, 12.5±0.2, 13.4±0.2, 15.6±0.2, 16.2±0.2, 16.5±0.2, 17.7±0.2, 18.0±0.2, 18.4±0.2, 19.1±0.2, 20.1±0.2, 20.8±0.2, 21.2±0.2, 21.5±0.2, 22.4±0.2, 23.0±0.2, 23.6±0.2, 및 24.0±0.2도 2θ에 피크를 갖는 결정.
  3. 제2항에 있어서, 하기에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 결정:
    .
  4. 제2항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 283±2℃ 또는 피크 온도가 286±2℃인 흡열 피크를 갖는 결정.
  5. 제2항에 있어서, 하기에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정:
    .
  6. N-{5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피리디닐}-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-3-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염 또는 제2항에 기재된 결정과, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 암, 면역계 질환, 또는 순환기계 질환인 Axl 관련 질환의 예방 및 치료제 중 하나 이상인 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 암이, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 멜라노마, 포도막 악성 흑색종, 두경부암, 식도암, 식도선암, 위암, 대장암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 갑상선암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 신세포암, 요로상피암, 전립선암, 정소종양, 골·연부 육종, 피부암, 신경교종, 뇌종양, 흉막중피종, 또는 원발 불명암인 의약 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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