CN117624128A - 喹啉衍生物抑制剂的晶型及其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的TAM家族激酶和/或CSF1R激酶和/或NTRK抑制剂的甲磺酸盐晶型及其制备方法及制药用途。

Description

喹啉衍生物抑制剂的晶型及其制备方法及用途
相关申请的引用
本发明要求2022年08月30日在中国提交的，名称为“喹啉衍生物抑制剂的晶型及其制备方法及用途”、申请号为202211052009.8的发明专利申请的优先权，通过引用的方式将上述专利申请的全部内容并入本文。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及TAM家族激酶/或CSF1R激酶抑制剂的晶型及其制备方法及制药用途。本发明的晶型可选择性抑制酪氨酸激酶TAM家族和/或CSF1R激酶，可用于TAM家族激酶和/或CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病治疗和/或预防。进而，本发明的晶型还可以用于治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病，更具体而言，可以用于治疗和/或预防由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病。
背景技术
TAM家族包括Axl、Mer、Tyro-3这3个成员，该家族包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。其中Axl(别称UFO、Ark、Tyro-7、JTK1)、Mer(别称c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12)、Tyro-3(别称Sky、Byk、Rse、Dtk等)、galectin-3、Gas6、ProS在肺癌、胃癌、肝癌等多种实体瘤及AML、ALL、CML等多种血液瘤中均存在异常表达，并与疾病的不良预后、疾病进展、肿瘤转移及肿瘤耐药等有着较强的相关性(Douglas K，Nature reviews，2014)。尤其是Axl作为一种酪氨酸激酶，已被证实是造成NSCLC中EGFR抑制剂耐药的原因之一，并与多种实体瘤的转移关系密切。
集落刺激因子1受体(CSF1R，Colony Stimulating Factor 1Receptor)，别称c-FMS、FMS、FIM2、MCSF和CD115，是由972个氨基酸残基组成的单链跨膜糖蛋白，其与FLT-3、PDGFR以及KIT同属于III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。在CSF1/CSF1R通路中，CSF1与CSF1R形成信号轴可促进机体中巨噬细胞的生长，同时调节组织器官的正常发育和内稳态，而机体稳态失衡则会引发多种疾病如炎症、免疫系统疾病、肿瘤等。
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin-related kinase,TRK)家族蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。NTRK基因融合可发生在身体任何部位，在多种成人和儿童的实体瘤中均有发现，包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、结肠癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、以及各种肉瘤。NTRK融合在常见癌症类型如结肠癌和肺癌中出现的频率很低，均不足5％；但在部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率，个别癌种出现频率大于90％(临床药物杂志，2017年第15卷第12期)。因此开发NTRK抑制剂具有极大的临床价值。
在药物的研发过程中，晶型的研究非常重要，化合物的晶体形式相对于其他形态，在稳定性、溶解度等方面有很大不同。WO2020038460A1中公开了作为TAM家族激酶和/或CSF1R激酶和/或NTRK抑制剂的化合物，可以用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病，包括：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病，进而，还可以用于制备治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病、尤其是由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病的药物中的用途，由NTRK引发的相关疾病包括但不限于，非小细胞肺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌、肉瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、Spitz样黑色素瘤、胆管癌、乳头状甲状腺癌、乳腺分泌型癌、乳腺癌-病理类型不明等。本发明人对其中的化合物15进行了研究，以期得到可供药用的晶型。
发明内容
本发明的目的是，提供式(I)化合物的甲磺酸盐晶型及其制备方法。
本发明提供式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型I：
式(I)所示化合物N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，为晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.13±0.2°、14.78±0.2°、21.82±0.2°、22.24±0.2°、23.91±0.2°、24.24±0.2°、25.19±0.2°、26.94±0.2°处有特征峰，
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰外，还在11.11±0.2°、17.37±0.2°、20.27±0.2°处有特征峰。
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰外，还在12.52±0.2°、13.75±0.2°、19.13±0.2°处有特征峰。
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射时显示出基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
本发明还提供式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型I的制备方法：
将式(I)化合物溶于单一或混合溶剂，搅拌至完全溶解，然后边搅拌边缓慢加入甲磺酸，搅拌析出晶型I。
在本发明的一种实施方式中，所述的单一或混合溶剂选自：异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合。
在本发明的一种实施方式中，所述的单一或混合溶剂选自：甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、异丙醇/乙醇混合溶液。
在本发明的一种实施方式中，所述异丙醇/乙醇混合溶液的比列选自1：1～6：1，优选的，所述比例选自2：1～5：1，更优选的，所述比例选自2：1～3：1。
在本发明的一种实施方式中，当所述的单一或混合溶剂选自：异丙醇、1,4-二氧六环，所述搅拌是在加热条件下进行，所述加热的温度是指40℃～60℃，优选的，所述加热的温度是指45℃-55℃。
在本发明的一种实施方式中，所述搅拌是指在室温或加热条件下进行，所述室温或加热条件是指0℃-70℃，优选的，是指10℃-60℃。优选的，所述室温是指10℃-30℃，优选15℃-25℃；优选的，所述加热是指40℃-60℃，进一步优选45℃-55℃。
在本发明的一种实施方式中，所述室温是指15℃～25℃。
在本发明的一种实施方式中，所述的加热是指加热至超过30℃。
在本发明的一种实施方式中，所述的单一或混合溶剂的用量为式(I)化合物的20-30倍体积。
在本发明的一种实施方式中，所述的单一或混合溶剂的用量为式(I)化合物的5-50倍体积，优选的，所述用量为6-40倍体积，进一步优选的，所述用量为7-35倍体积，更优选的，所述用量为8-25倍体积。
本发明提供式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型II：
式(I)所示化合物N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，为晶型II，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在12.66±0.2°、13.68±0.2°、15.74±0.2°、18.57±0.2°、21.16±0.2°、22.19±0.2°处有特征峰，
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰外，还在18.09±0.2°、20.13±0.2°、24.88±0.2°、26.31±0.2°处有特征峰。
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰外，还在10.02±0.2°、16.36±0.2°、29.41±0.2°处有特征峰。
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型II，使用Cu-Kα辐射时显示出基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图。
本发明还提供式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型II的制备方法：
将式(I)化合物溶于异丙醇，室温搅拌至完全溶解，然后边搅拌边缓慢加入甲磺酸，室温搅拌析出晶型II。
在本发明的一种实施方式中，所述室温，是指10℃-30℃，优选15℃～25℃。本发明提供式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型III：
式(I)所示化合物N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，为晶型III，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在10.32±0.2°、10.58±0.2°、12.55±0.2°、17.30±0.2°、21.49±0.2°、21.95±0.2°、24.22±0.2°处有特征峰，
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型III，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰外，还在9.47±0.2°、13.04±0.2°、20.66±0.2°、23.61±0.2°处有特征峰。
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型III，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰外，还在8.61±0.2°、15.34±0.2°、25.71±0.2°处有特征峰。
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型III，使用Cu-Kα辐射时显示出基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图。
本发明还提供式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型III的制备方法：将式(I)化合物的甲磺酸盐溶于乙腈，打浆，析出晶型III。
本发明还提供式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型III的制备方法：将式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I溶于乙腈，打浆，析出晶型III。
在本发明的一种实施方式中，所述打浆是指在选自0℃-70℃的温度条件下进行，优选的，所述温度选自10℃-60℃。
本发明提供式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型IV：
式(I)所示化合物N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，为晶型IV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在9.71±0.2°、12.66±0.2°、17.59±0.2°、19.35±0.2°、22.01±0.2°、23.40±0.2°、24.77±0.2°处有特征峰，
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型IV，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰外，还在15.11±0.2°、22.34±0.2°、23.92±0.2°处有特征峰。
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型IV，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰外，还在10.26±0.2°、11.78±0.2°、12.45±0.2°处有特征峰。
在本发明的一种实施方式中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型IV，使用Cu-Kα辐射时显示出基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图。
本发明还提供式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型IV的制备方法：将式(I)化合物的甲磺酸盐溶于二氯甲烷，打浆，析出晶型IV。
本发明还提供式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型IV的制备方法：将式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I溶于二氯甲烷，打浆，析出晶型IV。
在本发明的一种实施方式中，所述打浆是指在选自0℃-70℃的温度条件下进行，优选的，所述温度选自10℃-60℃，进一步优选的，所述温度选自10℃-30℃，更优选的，所述温度选自15℃-25℃。
本发明还提供了含有式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型I或晶型II或晶型III或晶型IV，及一种或多种第二治疗活性剂的药物组合物。
本发明还提供了含有式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型I或晶型II或晶型III或晶型IV的药物制剂。
在发明的一些实施方式中，药物制剂可以包含一种或多种药用载体。
本发明所述的药用载体可以是一种或多种适合于人使用的固体或液体填料。所述药用载体优选具有足够的纯度和足够低的毒性，并且与本发明提供的化合物具有相容性且不明显减低其药效。例如，药用载体可以为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水性溶剂或非水性溶剂等。
本发明所述的药物制剂，可以制成药学上可接受的任意剂型，将“治疗有效量”的前述式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I或晶型II或晶型III或晶型IV，以任何合适的给药方式，例如通过口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，可以制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。用于肠胃外给药时，可以制成注射液、注射用无菌粉末等。
本发明还提供了式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型I或晶型II或晶型III或晶型IV，或含有晶型I或晶型II或晶型III或晶型IV的药物制剂或药物组合物在制备治疗和/或预防由TAM家族激酶和/或CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所导致的信号通路异常而引发的相关疾病的药物中的用途。
在发明的一些实施方式中，所述的TAM家族激酶/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明还提供了式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型I或晶型II或晶型III或晶型IV，或含有晶型I或晶型II或晶型III或晶型IV的药物制剂或药物组合物在制备治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)所示化合物的甲磺酸盐晶型I或晶型II或晶型III或晶型IV，或含有晶型I或晶型II或晶型III或晶型IV的药物制剂或药物组合物在制备治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病、尤其是由NTRK突变产生的耐药型的相关疾病的药物中的用途，由NTRK引发的相关疾病的包括但不限于，非小细胞肺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌、肉瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、Spitz样黑色素瘤、胆管癌、乳头状甲状腺癌、乳腺分泌型癌、乳腺癌-病理类型不明等。
发明详述
本发明所述的“室温”是指室内温度，通常为10℃-30℃，更通常为15℃～25℃。
本发明所述的“倍体积”是指溶解1g物质所需要的溶剂的体积(mL),例如，溶解1g式(I)化合物所需要的溶剂为20mL，则称为20倍体积。
本发明所述的“乙醇”包括无水乙醇、乙醇与水的混合溶液，本发明所使用的是含量≥95.0％的乙醇。
本发明所述的“甲醇”是含量≥98％的甲醇，包括但不限于分析纯、工业级、无水甲醇。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物晶型、组合物或药物制剂的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
本发明的优异效果
通过本发明的研究发现，本发明的晶型具有非常好的理化性质和药学稳定性，并且在药效和药代动力学性质方面也有较大的提高，更利于成药。
附图说明
图1是式(I)化合物晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2是式(I)化合物晶型I的差示扫描热分析(DSC)图谱。
图3是式(I)化合物晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图4是式(I)化合物晶型III的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图5是式(I)化合物晶型IV的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应该理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡是基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本文中使用的缩写如下：
-Boc：叔丁氧羰基
“RH”：相对湿度(Relative Humidity)
“DMF”：N,N-二甲基甲酰胺
“DCM”：二氯甲烷
“DMSO”：二甲基亚砜
“FaSSIF”：饥饿小肠肠液
“FeSSIF”：饱食小肠肠液
制备例1：中间体6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸的合成
步骤1:2-异丙基肼-1-羧酸叔丁酯的合成
将肼基甲酸叔丁酯(20.0g,0.151mol)、丙酮(9.26g,0.16mol)、乙酸(2mL)、硫酸镁(10.0g)和三乙酰氧基硼氢化钠(96.64g,0.456mol)加入二氯甲烷(100mL)中。室温反应过夜，TLC监测反应完全，过滤，滤液减压浓缩得产品(25g,产率:95.6％)。
步骤2:2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-异丙基肼-1-羧酸叔丁酯的合成
将2-异丙基肼-1-羧酸叔丁酯(19.0g,0.109mmol)和丙烯酸乙酯(12.01g,0.12mol)加入乙醇中(60mL)，80℃加热反应过夜，TLC监测反应完全。减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝200:1～80:1)得产品(24.2g,产率:81.0％)。
步骤3:3-(1-异丙基肼基)丙酸乙酯的合成
将2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-异丙基肼-1-羧酸叔丁酯(24.1g,0.088mol)加入二氯甲烷(75mL)中，冰浴冷却至0℃，加入三氟乙酸(35mL)，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全，减压浓缩得产品(18.9g粗品)。
步骤4:2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯的合成
将对氟碘苯(10.0g,0.0451mol)加入2-甲基四氢呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，加入异丙基氯化镁(2mol/L,24.78mL,0.049mol)，0℃下搅拌反应30分钟，将上述反应液滴加到草酸二乙酯(7.25g,0.0496mol)的2-甲基四氢呋喃(50mL)溶液中，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全。将反应液加入到柠檬酸水溶液中，保持pH值至5～6，水相乙酸乙酯萃取，有机相，水洗合并，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝120:1～40:1)得产品(8g,产率:90.5％)。
步骤5:3-(2-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代亚乙基)-1-异丙基肼基)丙酸乙酯的合成
将2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(4.43g,22.6mmol)、3-(1-异丙基肼基)丙酸乙酯(11.81g粗品)加入乙醇(10mL)中，80℃加热反应过夜，TLC显示反应完全。抽滤，滤液加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝60:1～10:1)得产品(2.3g,产率:28.9％)。
步骤6:6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成
将3-(2-(2-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代亚乙基)-1-异丙基肼基)丙酸乙酯(2.27g,6.45mmol)加入2-甲基四氢呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，加入叔丁醇钾(1.81g,16.11mmol)，缓慢升至室温过夜，TLC显示反应完全。将反应液加入到柠檬酸水溶液中，保持pH值至5～6，乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(1.27g,产率:64.5％)。
步骤7:6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯的合成
将6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯(1.2g,3.92mmol)、氯化铜二水合物(2.67g,15.68mmol)加入乙腈(10mL)中，80℃反应4小时，TLC显示反应完全。反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝100:1～40:1)得产品(730.0mg,产率:61.2％)。
步骤8:6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸的合成
将6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(700.0mg,2.3mmol)加入甲醇(6mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(284.4mg,6.91mmol)，室温搅拌1小时，TLC显示反应完全。用柠檬酸调节pH值至2～3，有固体析出，抽滤，滤饼加入二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(600.0mg,产率:94.5％)。
实施例1式(I)化合物N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的制备
步骤1:6,7-二甲氧基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)喹啉的合成
将6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(15.00g,73.10mmol,1.0eq)、5-氯-2-硝基吡啶(11.60g,73.10mmol,1.0eq)和K2CO3(20.20g,146.11mmol,2.0eq)加入DMF(120mL)中，氮气保护下80℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL)溶解，依次用蒸馏水(20×4mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝1:9～EA)纯化得产品(4.70g,收率:19.6％)。
步骤2:5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺的合成
将6,7-二甲氧基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)喹啉(4.70g,14.36mmol,1.0eq)、还原铁粉(4.81g,86.16mmol,6.0eq)和NH4Cl(9.22g,172.32mmol,12.0eq)加入乙醇(100mL)和水(40mL)的混合溶剂中，80℃下搅拌反应4h。TLC监测反应完全，趁热过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(4.07g,收率:95.3％)。
步骤3:N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
将1-异丙基-4-氧代-5-(4-氟苯基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(149.0mg,0.54mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(192.4mg,0.65mmol,1.2eq)溶于无水吡啶(2mL)中，搅拌10min，慢慢滴加POCl3至固体溶解。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用1mol/L盐酸(5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL×2)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得产品(151mg,收率:50.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.08(s,1H),8.94(s,1H),8.52-8.50(d,1H),8.44-8.42(t,2H),7.98-7.95(m,2H),7.91-7.88(q,1H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.37-7.33(t,2H),6.60-6.58(d,1H),4.80-4.74(m,1H),3.96-3.95(d,6H),1.54-1.53(d,6H).
分子式:C30H26FN5O5分子量:555.57LC-MS(Pos,m/z)＝556.33[M+H]+.
实施例2式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I的制备
称取0.56g式(I)化合物于反应瓶中，加入5mL无水甲醇，于室温下搅拌0.5h，然后边搅拌边缓慢加入78μL甲磺酸，室温搅拌析晶20h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得甲磺酸盐晶型I。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的晶型I的X-射线粉末衍射在8.13±0.2°、14.78±0.2°、21.82±0.2°、22.24±0.2°、23.91±0.2°、24.24±0.2°、25.19±0.2°、26.94±0.2°处有特征峰；还在11.11±0.2°、17.37±0.2°、20.27±0.2°处有特征峰；还在12.52±0.2°、13.75±0.2°、19.13±0.2°处有特征峰。XRPD分析如图1所示。
经差示扫描量热仪测得晶型I的熔融温度约在261℃-263℃。如图2所示。
实施例3式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I的制备
称取0.56g式(I)化合物于反应瓶中，加入5mL无水乙醇，于室温下搅拌0.5h，然后边搅拌边缓慢加入78μL甲磺酸，室温搅拌析晶20h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得甲磺酸盐晶型I。
使用Cu-Kα辐射时显示出基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
实施例4式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I的制备
称取0.56g式(I)化合物于反应瓶中，加入5mL四氢呋喃，于室温下搅拌10min，然后边搅拌边缓慢加入78μL甲磺酸，室温搅拌析晶20h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得甲磺酸盐晶型I。
使用Cu-Kα辐射时显示出基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
实施例5式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I的制备
称取0.56g式(I)化合物于反应瓶中，加入5mL二氯甲烷，于室温下搅拌10min，然后边搅拌边缓慢加入78μL甲磺酸，室温搅拌析晶20h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得甲磺酸盐晶型I。
使用Cu-Kα辐射时显示出基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
实施例6式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I的制备
称取0.56g式(I)化合物于反应瓶中，加入7mL异丙醇/乙醇混合溶液(异丙醇：乙醇＝5：2)，于室温下搅拌20min，然后边搅拌边缓慢加入78μL甲磺酸，室温搅拌析晶20h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得甲磺酸盐晶型I。
使用Cu-Kα辐射时显示出基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
实施例7式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I的制备
称取0.56g式(I)化合物于反应瓶中，加入6mL异丙醇，于50℃下搅拌0.5h，然后边搅拌边缓慢加入78μL甲磺酸，于50℃搅拌2h后关闭加热，边搅拌边自然降至室温，继续搅拌16h后，过滤，滤饼于50℃真空干燥得甲磺酸盐晶型I。
使用Cu-Kα辐射时显示出基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
实施例8式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I的制备
称取0.56g式(I)化合物于反应瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，于50℃下搅拌0.5h，然后边搅拌边缓慢加入78μL甲磺酸，于50℃搅拌2h后关闭加热，边搅拌边自然降至室温，继续搅拌16h后，过滤，滤饼于50℃真空干燥得甲磺酸盐晶型I。使用Cu-Kα辐射时显示出基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
实施例9式(I)化合物的甲磺酸盐晶型II的制备
称取1.12g式(I)化合物于反应瓶中，加入5mL异丙醇，于室温下搅拌0.5h，然后边搅拌边缓慢加入156μL甲磺酸，室温搅拌析晶20h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得甲磺酸盐晶型II。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的晶型II的X-射线粉末衍射在12.66±0.2°、13.68±0.2°、15.74±0.2°、18.57±0.2°、21.16±0.2°、22.19±0.2°处有特征峰；还在18.09±0.2°、20.13±0.2°、24.88±0.2°、26.31±0.2°处有特征峰；还在10.02±0.2°、16.36±0.2°、29.41±0.2°处有特征峰。XRPD分析如图3所示。
实施例10式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的制备
称取1g甲磺酸盐晶型I于反应瓶中，加入10mL乙腈于室温或50℃下打浆24h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得甲磺酸盐晶型III。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的晶型III的X-射线粉末衍射在10.32±0.2°、10.58±0.2°、12.55±0.2°、17.30±0.2°、21.49±0.2°、21.95±0.2°、24.22±0.2°处有特征峰；还在9.47±0.2°、13.04±0.2°、20.66±0.2°、23.61±0.2°处有特征峰；还在8.61±0.2°、15.34±0.2°、25.71±0.2°处有特征峰。XRPD分析如图4所示。
实施例11式(I)化合物的甲磺酸盐晶型IV的制备
称取1g甲磺酸盐晶型I于反应瓶中，加入30mL二氯甲烷于室温下打浆24h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得甲磺酸盐晶型IV。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的晶型IV的X-射线粉末衍射在9.71±0.2°、12.66±0.2°、17.59±0.2°、19.35±0.2°、22.01±0.2°、23.40±0.2°、24.77±0.2°处有特征峰；还在15.11±0.2°、22.34±0.2°、23.92±0.2°处有特征峰；还在10.26±0.2°、11.78±0.2°、12.45±0.2°处有特征峰。XRPD分析如图5所示。
根据以下实验例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实验例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实验例1：本发明晶型的细胞AXL抑制活性测试
H1299为非小细胞肺癌细胞。
测试物：本发明中式(I)化合物的甲磺酸盐晶型，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad)，转膜仪(Bio Rad)，曝光仪(Tanon)，CO2细胞培养箱(Thermo)等。
试验方法：
将H1299细胞接种于6孔板中(含10％FBS1640培养基，每孔5×105细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养18h后，饥饿细胞过夜，加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为0.37，1.1，3.3，10，30nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2孵育60min后，每孔加入hGAS6(R&D，终浓度200ng/mL)，继续孵育60min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，检测化合物对细胞pAXL的抑制活性。
测试结果如表1所示：
表1本发明晶型对细胞pAXL的抑制活性
测试物 IC50(nM)
晶型I <0.37
由表1实验结果可见，本发明式(I)化合物的甲磺酸盐晶型对H1299细胞pAXL具有显著的抑制作用。说明本发明式(I)化合物的甲磺酸盐晶型可以在细胞水平有效抑制AXL活性，是良好的AXL抑制剂。
实验例2本发明晶型的大鼠PK评价
动物给药及样品采集：
实验用式(I)化合物的甲磺酸盐晶型Ⅰ和晶型Ⅱ用0.5％HPMC制备混悬溶液剂，化合物的溶液剂以60mg/kg的剂量灌胃给予SD大鼠，采血时间点为：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h，48h，72h，96h。
固定动物，每个时间点前10min用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集100μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
从-80℃冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min，精密吸取20μL血浆样品至1.5mL离心管中；加入200μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的甲醇溶液)，混匀；涡旋5min后，12000rpm离心5min；精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定分析。
数据处理方法：
受试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，PK参数采用PharsightPhoenix 6.1软件NCA计算(Tmax为中位数)。
结果如下表2所示：
表2不同晶型在SD大鼠体内的PK参数(PO：60mg/kg，n＝3)
注：tz1/2：末端消除半衰期，Tmax：血药浓度达峰时间，AUClast：药-时曲线下面积0～96h。
由表2实验结果可知，本发明式(I)化合物的甲磺酸盐晶型具有良好的药代动力学特性，成药性好。
实验例3本发明晶型的稳定性测试
测试物：本发明式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV。
方法：取式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV样品适量，分别开口放置在高温(60℃)、高湿(RH92.5％)、光照(4500±500Lux)条件下，于第5、10、30天取样，考察样品的性状、纯度、晶型的变化。
结果：
表3影响因素检验结果
结论：本发明式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV在各影响因素条件下放置30天，性状和纯度均无明显变化，样品稳定性良好。
实验例4本发明晶型在不同pH试液中的溶解度测定
测试物：式(I)化合物的甲磺酸盐晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV
不同pH缓冲溶液配制：
(1)FaSSIF(pH6.5)：
①取0.42g NaOH，3.44g无水NaH2PO4，6.19g NaCl，放入约0.9L纯水中溶解；
②用1N NaOH或1N HCl调节pH至6.5，并在室温下，用纯净水补充缓冲液体积至1L；
③将2.24g FaSSIF粉末加入约0.5L缓冲液中，搅拌直至粉末完全溶解，在室温下用缓冲液补足体积(1L)，静置2h后即可使用。
(2)FeSSIF(pH5.0)：
①取4.04g NaOH，8.65g冰醋酸，11.87g NaCl，放入约0.9L纯水中溶解；
②用1N NaOH或1N HCl调节pH至5.0，并在室温下，用纯净水补充缓冲液体积至1L；
③将11.2g FaSSIF粉末加入约0.5L缓冲液中，搅拌直至粉末完全溶解，在室温下用缓冲液补足体积(1L)，静置2h后即可使用。
实验过程：
取测试物适量，分别置于10mL PE管中，分别加入FaSSIF(pH6.5)缓冲液、FeSSIF(pH5.0)缓冲液各10mL，置于恒温水浴振荡器中于37℃条件下振摇24h，24h后取样，离心取上清液稀释后测其溶解度。
实验结果如下：表4不同晶型在不同pH试液中的溶解度
结论：相较于式(I)化合物，其甲磺酸盐晶型I、II、III和IV在pH5.0和pH6.5试液中的溶解度有显著的提高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (17)

1.式(I)所示化合物N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，为晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.13±0.2°、14.78±0.2°、21.82±0.2°、22.24±0.2°、23.91±0.2°、24.24±0.2°、25.19±0.2°、26.94±0.2°处有特征峰，
2.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在11.11±0.2°、17.37±0.2°、20.27±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在12.52±0.2°、13.75±0.2°、19.13±0.2°处有特征峰。
4.权利要求1所述的晶型I的制备方法，
将式(I)化合物溶于单一或混合溶剂，搅拌至完全溶解，然后边搅拌边缓慢加入甲磺酸，搅拌析出晶型I；
所述的单一或混合溶剂选自：异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合；优选地，所述的单一或混合溶剂选自：甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、异丙醇/乙醇混合溶液。
5.式(I)所示化合物N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，为晶型II，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在12.66±0.2°、13.68±0.2°、15.74±0.2°、18.57±0.2°、21.16±0.2°、22.19±0.2°处有特征峰，
6.如权利要求5所述的晶型II，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在18.09±0.2°、20.13±0.2°、24.88±0.2°、26.31±0.2°处有特征峰。
7.如权利要求6所述的晶型II，其特征在于，使用Cu-Kα，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在10.02±0.2°、16.36±0.2°、29.41±0.2°处有特征峰。
8.式(I)所示化合物N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，为晶型III，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在10.32±0.2°、10.58±0.2°、12.55±0.2°、17.30±0.2°、21.49±0.2°、21.95±0.2°、24.22±0.2°处有特征峰，
9.如权利要求8所述的晶型III，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在9.47±0.2°、13.04±0.2°、20.66±0.2°、23.61±0.2°处有特征峰。
10.如权利要求9所述的晶型III，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在8.61±0.2°、15.34±0.2°、25.71±0.2°处有特征峰。
11.式(I)所示化合物N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，为晶型IV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在9.71±0.2°、12.66±0.2°、17.59±0.2°、19.35±0.2°、22.01±0.2°、23.40±0.2°、24.77±0.2°处有特征峰，
12.如权利要求11所述的晶型IV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在15.11±0.2°、22.34±0.2°、23.92±0.2°处有特征峰。
13.如权利要求12所述的晶型IV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在10.26±0.2°、11.78±0.2°、12.45±0.2°处有特征峰。
14.药物组合物，含有权利要求1-3任一项所述的晶型I或权利要求5-7任一项所述的晶型II或权利要求8-10任一项所述的晶型III或权利要求11-13任一项所述的晶型IV，及一种或多种第二治疗活性剂。
15.药物制剂，含有权利要求1-3任一项所述的晶型I或权利要求5-7任一项所述的晶型II或权利要求8-10任一项所述的晶型III或权利要求11-13任一项所述的晶型IV，及一种或多种药用载体。
16.权利要求1-3任一项所述的晶型I或权利要求5-7任一项所述的晶型II或权利要求8-10任一项所述的晶型III或权利要求11-13任一项所述的晶型IV或权利要求14所述的药物组合物或权利要求15所述的药物制剂在制备治疗和/或预防由TAM家族激酶和/或CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所导致的信号通路异常而引发的相关疾病的药物中的用途。
17.权利要求1-3任一项所述的晶型I或权利要求5-7任一项所述的晶型II或权利要求8-10任一项所述的晶型III或权利要求11-13任一项所述的晶型IV或权利要求14所述的药物组合物或权利要求15所述的药物制剂在制备治疗和/或预防由NTRK引发的相关疾病的药物中的用途。
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