RU2666895C2 - ПРОИЗВОДНОЕ ХИНОЛИНА ИЛИ ХИНАЗОЛИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА Axl - Google Patents
ПРОИЗВОДНОЕ ХИНОЛИНА ИЛИ ХИНАЗОЛИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА Axl Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666895C2 RU2666895C2 RU2016102036A RU2016102036A RU2666895C2 RU 2666895 C2 RU2666895 C2 RU 2666895C2 RU 2016102036 A RU2016102036 A RU 2016102036A RU 2016102036 A RU2016102036 A RU 2016102036A RU 2666895 C2 RU2666895 C2 RU 2666895C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- oxy
- dioxo
- hexahydro
- quinolinyl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 12
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 332
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 31
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 208000035217 Ring chromosome 1 syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 7
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical group C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- -1 atom halogen Chemical class 0.000 claims description 105
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- WHMMKPWGWNYYFE-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC=C1 WHMMKPWGWNYYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- ILYAUCKXNMUTJG-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC=C1 ILYAUCKXNMUTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 5
- DOMPKDJRNKHEGM-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(4-fluorophenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=C(F)C=C1 DOMPKDJRNKHEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YSYQKADPJSFBRQ-XMMPIXPASA-N n-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1CCCC(N([C@H](CO)C(C)C)C2=O)=C1C=C2C(=O)NC(N=C1)=CC=C1OC1=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=NC=C1 YSYQKADPJSFBRQ-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 5
- MTVWJVOHRAHOCE-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-2,5-dioxo-1-phenyl-6,8-dihydroquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CC(C)(C)CC=2N1C1=CC=CC=C1 MTVWJVOHRAHOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- XMFHUZWFSMNTPK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-1-(3-fluorophenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC(F)=C1 XMFHUZWFSMNTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPWOVQNJUVKARF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC=C1 DPWOVQNJUVKARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CAOFMNSZQBWLPN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC=C1 CAOFMNSZQBWLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IZUBNVRREPKQMJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2,2-dimethylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1CCCC(N(CC(C)(C)C)C2=O)=C1C=C2C(=O)NC(N=C1)=CC=C1OC1=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=NC=C1 IZUBNVRREPKQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMTMHQGDXCGVBB-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2-fluorophenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC=C1F IMTMHQGDXCGVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FHXYADDJHWWNDR-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(3-fluorophenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC(F)=C1 FHXYADDJHWWNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUJHJSMXOAAPRS-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(4-fluorophenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=C(F)C=C1 XUJHJSMXOAAPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKJLOAZSDMFTCD-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-6,6-dimethyl-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydroquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)C(C)(C)CCC=2N1C1=CC=CC=C1 FKJLOAZSDMFTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- JVDSXTMARYJGHC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[7-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-6-methoxyquinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCC(C)(C)O)C(OC)=CC2=C1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC=C1 JVDSXTMARYJGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 708
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 351
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 169
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 127
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 68
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 67
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 9
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 9
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 8
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 7
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 6
- WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- GFPQZEOQTLBTAX-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1CC(=CC=2CCCCC1=2)C(=O)N GFPQZEOQTLBTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)N=C1 KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 3
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKTYNFPTZDSBLR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxyquinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(OC)=CC=C21 UKTYNFPTZDSBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 3
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N nipecotamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1 BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOBCNYSBQFAPOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[b]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1CCC2 GOBCNYSBQFAPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUCBLVFHJWOYDN-PPIALRKJSA-N 4-[(r)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]-1-[(r)-[(2r,4r,5s)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@@H]([C@@H]4N5CC[C@@H]([C@@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-PPIALRKJSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101150022345 GAS6 gene Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 2
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCO\C=C(/C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N isopentenyl alcohol Chemical compound CC(=C)CCO CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NPGREARFJMFTDF-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-ylidene)-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)quinoline-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)N=C1C(Cl)=CN(O)C=C1Cl NPGREARFJMFTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHVPESPHUUFULF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-aminopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(N)C=N1 NHVPESPHUUFULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FCUNPEPCEXJFID-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)methanone hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=NC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC FCUNPEPCEXJFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYGBIXYADAOBZ-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)methanone Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=NC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC DUYGBIXYADAOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- UCGKHZQIHHCPGN-LDADJPATSA-N (5E)-5-hydroxyimino-4-methyl-2-oxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O\N=C/1\C=2C(=C(C(N(C=2CCC\1)C1=CC=CC=C1)=O)C(=O)O)C UCGKHZQIHHCPGN-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- ZSXWOARKRVGMOV-AUGOTPMTSA-N (5E)-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-5-methoxyimino-2-oxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCC\C(\C=2C=1)=N/OC)C1=CC=CC=C1)=O ZSXWOARKRVGMOV-AUGOTPMTSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSMIBSHEYKMJT-UHFFFAOYSA-M 1,3-dimethylimidazolium iodide Chemical compound [I-].CN1C=C[N+](C)=C1 ARSMIBSHEYKMJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVCUVYWQBXYQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclopropyl-2-hydroxyethyl)-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C(CO)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O FNVCUVYWQBXYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABTILMMPVUDDQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-[5-[7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC(=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OCCCN1CCOCC1)=O ABTILMMPVUDDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBEAQRYDUDPMNF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound CC(CN1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O)(C)C OBEAQRYDUDPMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVZJGSLQFMGJR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropyl)-N-[5-[7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound CC(CN1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OCCCN1CCOCC1)=O)(C)C XLVZJGSLQFMGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCBPAPMDTNNBLK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O MCBPAPMDTNNBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAAMKTKPKPCCNP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-N-[5-(6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC=C(C=C12)OC)=O FAAMKTKPKPCCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXOSFVCKZJAZDE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O AXOSFVCKZJAZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSQJZQIEKKKRM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O RGSQJZQIEKKKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOUOQISAZQXFFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-N-[5-(6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC=C(C=C12)OC)=O IOUOQISAZQXFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFDCJMRPTBOVNY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O CFDCJMRPTBOVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMLRNSKPFCBCO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-N-[5-(6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC=C(C=C12)OC)=O XJMLRNSKPFCBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCBYBNPAVBJBCN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O UCBYBNPAVBJBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYGQGICOVBKKBX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O XYGQGICOVBKKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWPROCGBSDRNH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O OAWPROCGBSDRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPFWIOCAXMKFM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-N-[5-(6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC=C(C=C12)OC)=O IHPFWIOCAXMKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUYPEAFMSKCPP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O BHUYPEAFMSKCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPMXLQIECJBAM-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-difluorocyclohexyl)-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O)F OVPMXLQIECJBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXOXGMSAGPPNE-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-difluorocyclohexyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O)F IZXOXGMSAGPPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMPPPOOXIDPLA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O QUMPPPOOXIDPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEIFPGVFOFWFRN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O UEIFPGVFOFWFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGXQGZBAIWDHC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-N-[5-(6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC=C(C=C12)OC)=O UMGXQGZBAIWDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQMDQDQXJDXJR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pentoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KJQMDQDQXJDXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNNGVUYXUCCHL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)CN1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O CKNNGVUYXUCCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIINNJGEMKFNG-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)CN1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O DUIINNJGEMKFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVWSGCXTFIEKAL-LJQANCHMSA-N 1-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@@H](C)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O QVWSGCXTFIEKAL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IKXUDDUZXOARRN-QGZVFWFLSA-N 1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O IKXUDDUZXOARRN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZCODMVDMUXAVLR-QGZVFWFLSA-N 1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O ZCODMVDMUXAVLR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- NLFLETHTLZNOSY-FQEVSTJZSA-N 1-[(1S)-1-cyclohexylethyl]-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CCCCC1)[C@H](C)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O NLFLETHTLZNOSY-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- IKXUDDUZXOARRN-KRWDZBQOSA-N 1-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O IKXUDDUZXOARRN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PYVJRYLZKQEHKT-KRWDZBQOSA-N 1-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-N-[5-(6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC=C(C=C12)OC)=O PYVJRYLZKQEHKT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZCODMVDMUXAVLR-KRWDZBQOSA-N 1-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O ZCODMVDMUXAVLR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VAHXDHKAQACDGW-MUUNZHRXSA-N 1-[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC[C@H](C1=CC=CC=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O VAHXDHKAQACDGW-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- PWDXULGSGANFRW-WJOKGBTCSA-N 1-[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-N-[5-[7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC[C@H](C(C)C)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OCCCN1CCOCC1)=O PWDXULGSGANFRW-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- LJPKAIWJNFNGSW-UHFFFAOYSA-N 1-[(dimethylamino)methoxy]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)COCN(C)C LJPKAIWJNFNGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKXIMRKIDLOFP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O)(C)C MTKXIMRKIDLOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWPQSNMZHWGPJY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-N-[5-[7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC(CN1N=CC(=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OCCCN1CCOCC1)=O)(C)C BWPQSNMZHWGPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLPAVLSVAOSQO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]-N-[5-(6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound OCC1(CCC1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC=C(C=C12)OC)=O MOLPAVLSVAOSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNNFRGLOYOPOM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound OCC1(CCC1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O RJNNFRGLOYOPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- CJYRMRVBSBSVJU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-N-[5-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CCC1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=NC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O CJYRMRVBSBSVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPKSLBYIDWTSTP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CCC1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O YPKSLBYIDWTSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKYXUNMRCOFHBI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CCC1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O FKYXUNMRCOFHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHGARFGKIVWCIM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O QHGARFGKIVWCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- LITNEAPWQHVPOK-FFSVYQOJSA-N 2(1h)-pyrimidinone, 5-[3-[(1s,2s,4r)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl]tetrahydro- Chemical compound C1=C(O[C@@H]2[C@H]3CC[C@H](C3)C2)C(OC)=CC=C1C1CNC(=O)NC1 LITNEAPWQHVPOK-FFSVYQOJSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CC=CN1 BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSNSFADDNXWFS-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC=C1 FJSNSFADDNXWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPVGSSJNFJADN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-phenyl-N-[5-(7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O RHPVGSSJNFJADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSODSAOYCDJCI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-phenyl-N-[5-[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C=2CCCC(C=2C=C1C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)C(F)(F)F)=O)C1=CC=CC=C1 SBSODSAOYCDJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTGIDKYLTZIVED-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxycarbonyloxyethoxy)ethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCOCCOC(=O)OCC BTGIDKYLTZIVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBZJQOUNVNUBH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1-phenyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(=CC2=C(N1C1=CC=CC=C1)CCC2)C(=O)O QCBZJQOUNVNUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJDHWPSHIIFNAK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxypropyl]-1,4-diazepan-1-yl]propyl 3,4,5-trimethoxybenzoate;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN2CCN(CCCOC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)CCC2)=C1 KJDHWPSHIIFNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBICJCUBTJBCMU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methyl-7,8-dihydro-6H-chromene-2,5-dione Chemical compound BrC=1C(OC=2CCCC(C=2C=1C)=O)=O LBICJCUBTJBCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLNDUYPIKVWDO-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyaniline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C=C1F MVLNDUYPIKVWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPFOKFDBICQMC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IGPFOKFDBICQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHRMSZPCHBTAJN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F MHRMSZPCHBTAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQHXCZWPBJLKD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F ZCQHXCZWPBJLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTFCCVPKOQIVNF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-6-methoxyquinolin-7-ol Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F OTFCCVPKOQIVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGLRTYYVXUHDS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-7-methoxyquinazoline Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C1=NC=NC2=CC(=CC=C12)OC KWGLRTYYVXUHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNHXYNNKDDXKNP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1,7-diethyl-2-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound N=1C(=O)N(CC)C2=NC(CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 MNHXYNNKDDXKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDZXXQYQLBOHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluoroaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C=C1F SIDZXXQYQLBOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C=C1 VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILIKHDAORZZJGA-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloropyridin-3-yl)oxy-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(Cl)N=C1 ILIKHDAORZZJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIKBXUMRCVQCB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloropyridin-3-yl)oxy-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(Cl)N=C1 FNIKBXUMRCVQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCCOHQSTTYOONH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloropyridin-3-yl)oxy-7-phenylmethoxy-1H-quinolin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C2C(=CC(NC2=C1)=O)OC=1C=NC(=CC=1)Cl PCCOHQSTTYOONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLICGLKOXEGOP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F IOLICGLKOXEGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQZHZBMDPEBQG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(OC)=CC=C21 GUQZHZBMDPEBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJZZTUVXQPDGY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-phenylmethoxy-1H-quinolin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C2C(=CC(NC2=C1)=O)Cl MUJZZTUVXQPDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- RXRONLCWSWEBNO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound COC=1OC(=O)OC=1C RXRONLCWSWEBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIMUPFUYCWOJJL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(N(C=2CCCC(C1=2)=O)C1=CC=CC=C1)=O)C(=O)O VIMUPFUYCWOJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVYUNXTNFYPRL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7,8-dihydro-6h-chromene-2,5-dione Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1OC(=O)C=C2C OGVYUNXTNFYPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNXSHZMAIXDSI-UHFFFAOYSA-N 4-quinazolin-4-yloxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC=CC=C12 WYNXSHZMAIXDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 403-19-0 Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJACEUSXRKGZOC-UHFFFAOYSA-N 5-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxypyridin-2-amine hydrochloride Chemical compound Cl.COc1cc2ncnc(Oc3ccc(N)nc3)c2cc1OC PJACEUSXRKGZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFPSAKAPKBKNF-UHFFFAOYSA-N 5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)N=C1 NBFPSAKAPKBKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUWTAKOIVRZRA-UHFFFAOYSA-N 5-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)N)OC BOUWTAKOIVRZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQVUDYXXUUMOGU-UHFFFAOYSA-N 5-(7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1OC1=CC=NC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C12 GQVUDYXXUUMOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAGBQNICMSZCEL-UHFFFAOYSA-N 5-N-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)pyridine-2,5-diamine Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=NC2=CC=1OC)NC=1C=CC(=NC=1)N CAGBQNICMSZCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVYWFZUUIOJMJR-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-hydroxy-4-methoxyanilino)methylidene]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1NC=C1C(=O)OC(C)(C)OC1=O XVYWFZUUIOJMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYFKPTMIPZQKES-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxy-3-phenylmethoxyanilino)methylidene]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1NC=C1C(=O)OC(C)(C)OC1=O GYFKPTMIPZQKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQFHJKRTDIZLX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1O BLQFHJKRTDIZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBPWGDMAFQWTI-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-N-[5-(7-hydroxy-6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2-oxo-1-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(O)C=C2N=CC=C(OC3=CN=C(NC(=O)C4=CC5=C(CCCC5O)N(C5=CC=CC=C5)C4=O)C=C3)C2=C1 VZBPWGDMAFQWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXRDTRDGXMHOOV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)C=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 OXRDTRDGXMHOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQRHYWEGFFXKV-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C=C2C(O)=CC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 KWQRHYWEGFFXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 102220473484 Alpha-1B-glycoprotein_R88A_mutation Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LYRPNNXUPAXZGU-OJQZDGIKSA-N Alprostadil alfadex Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O.OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO LYRPNNXUPAXZGU-OJQZDGIKSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNHOLRPKJCTQM-CIAFOILYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC=1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC=1)\N=C\C1C(OC(OC1=O)(C)C)=O PHNHOLRPKJCTQM-CIAFOILYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- PETHTKVRLHCIPL-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)OC(=O)CCOCCC(=O)OC1CCCCC1 Chemical compound C1(CCCCC1)OC(=O)CCOCCC(=O)OC1CCCCC1 PETHTKVRLHCIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- MGZOGZHEFGAEFU-UHFFFAOYSA-N CN(CCCOC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)C Chemical compound CN(CCCOC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)C MGZOGZHEFGAEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYVLRCBYFRISGX-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1C)=O)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1C)=O)C1=CC=CC=C1)=O VYVLRCBYFRISGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLOMJKQMBPMJD-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C(=NC=NC2=CC=1OC)NC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=NC2=CC=1OC)NC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O BMLOMJKQMBPMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102220518365 Casein kinase I isoform gamma-2_R12A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220518288 Casein kinase I isoform gamma-2_R13A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220518364 Casein kinase I isoform gamma-2_R14A_mutation Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N Delapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N 0.000 description 1
- DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N Deprodone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 102000009079 Epoprostenol Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073099 Epoprostenol Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102220467179 Epsin-2_R8A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- QDSLVKLQDFALAK-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O QDSLVKLQDFALAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001293 FEMA 3089 Substances 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000650322 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase Arkadia Proteins 0.000 description 1
- 101001018196 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220632799 Immunoglobulin heavy variable 1-69_R11A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150018665 MAPK3 gene Proteins 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UNLSGJXZFGXNGQ-UHFFFAOYSA-N N-[3-fluoro-4-(7-methoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1OC1=NC=NC2=CC(=CC=C12)OC)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O UNLSGJXZFGXNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCZSELSNUBCHU-UHFFFAOYSA-N N-[4-(6,7-dimethoxyquinazoline-4-carbonyl)phenyl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=NC2=CC=1OC)C(=O)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O TVCZSELSNUBCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQBNIHJYEKWEHE-UHFFFAOYSA-N N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,6-difluorophenyl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC1=CC(=C(C(=C1)F)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)F GQBNIHJYEKWEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIFSPUXKOQAOC-UHFFFAOYSA-N N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-methylphenyl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)C XWIFSPUXKOQAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLNMTUMADPYIGA-UHFFFAOYSA-N N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-1-(2,2-dimethylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC(C)(C)C)=O)F FLNMTUMADPYIGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMIMUQXUIVHOGG-UHFFFAOYSA-N N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-2,5-dioxo-1-phenylspiro[6,8-dihydroquinoline-7,1'-cyclopropane]-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C=1C(N(C=2CC3(CC(C=2C=1)=O)CC3)C1=CC=CC=C1)=O)F WMIMUQXUIVHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYSAXNVVXBMKT-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenyl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=NC2=CC=1OC)NC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O WEYSAXNVVXBMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZGFSWXJWMTKGL-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)amino]phenyl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)NC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O LZGFSWXJWMTKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFVCFBVDHJTKL-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2,2-dimethylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC(C)(C)C)=O QLFVCFBVDHJTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRRAYXUSXALOD-QHCPKHFHSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-[(2R)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)[C@@H](CO)C(C)C)=O DBRRAYXUSXALOD-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DBRRAYXUSXALOD-HSZRJFAPSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)[C@H](CO)C(C)C)=O DBRRAYXUSXALOD-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- XBCWGUFJWAUDIO-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC(C)(C)O)=O XBCWGUFJWAUDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSKVHCWXZEZMA-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2-methoxy-2-methylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC(C)(C)OC)=O IPSKVHCWXZEZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLRHSKIPHFVBX-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2-methylphenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=C(C=CC=C1)C)=O HMLRHSKIPHFVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSIGIUQWSBRPD-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2-methylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC(C)C)=O XWSIGIUQWSBRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYDTIGRIIRAJI-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2-methylsulfonyl-1-phenylethyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C(CS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1)=O NKYDTIGRIIRAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMAPQZWJIYLQJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(3-methylbutan-2-yl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C(C)C(C)C)=O KDMAPQZWJIYLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJCDHFHBQOOYHB-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(3-methylphenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC(=CC=C1)C)=O QJCDHFHBQOOYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTZGMYHRBITDIJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(4-methylphenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=C(C=C1)C)=O CTZGMYHRBITDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSHBIZAKFNBSD-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(oxetan-3-yl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1COC1)=O TVSHBIZAKFNBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWZIMUJXXAUKH-LJQANCHMSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-[(1R)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)[C@H](C)C1=CC=C(C=C1)F)=O QAWZIMUJXXAUKH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- QAWZIMUJXXAUKH-IBGZPJMESA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)F)=O QAWZIMUJXXAUKH-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YSYQKADPJSFBRQ-DEOSSOPVSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-[(2R)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)[C@@H](CO)C(C)C)=O YSYQKADPJSFBRQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BVROTFIPUXVNAD-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC1=CC=C(C=C1)F)=O BVROTFIPUXVNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWZIMUJXXAUKH-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C(C)C1=CC=C(C=C1)F)=O QAWZIMUJXXAUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMQIAXBATVXPH-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1(CCC1)CO)=O HJMQIAXBATVXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWUHZRGSUYXNIH-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CCN(C)C)=O RWUHZRGSUYXNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFWFHSWFWKJTML-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-ethyl-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC)=O MFWFHSWFWKJTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKJZLQHNVNDFM-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-hexyl-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CCCCCC)=O APKJZLQHNVNDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJBBUGMAFSVXLA-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-(3-phenylpropyl)-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CCCC1=CC=CC=C1)=O VJBBUGMAFSVXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMPYJXEPFWBII-HXUWFJFHSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-[(1R)-1-phenylethyl]-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O WGMPYJXEPFWBII-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- WGMPYJXEPFWBII-FQEVSTJZSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-[(1S)-1-phenylethyl]-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O WGMPYJXEPFWBII-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DBHNHFKATRCZBJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-pentan-3-yl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C(CC)CC)=O DBHNHFKATRCZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZJARDNLQCXHGQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenylspiro[6,8-dihydroquinoline-7,1'-cyclopropane]-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CC3(CC(C=2C=1)=O)CC3)C1=CC=CC=C1)=O AZJARDNLQCXHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BINQWKKDWPLNSM-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-pyridin-3-yl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C=1C=NC=CC=1)=O BINQWKKDWPLNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUGEEKBJPKSCA-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2-oxo-1-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCCC=2C=1)C1=CC=CC=C1)=O OOUGEEKBJPKSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZGXJAJRAXBJY-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-8-hydroxy-2,5-dioxo-1-phenylspiro[6,8-dihydroquinoline-7,1'-cyclopropane]-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2C(C3(CC(C=2C=1)=O)CC3)O)C1=CC=CC=C1)=O HBZGXJAJRAXBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXYYKNMVNWWOP-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2-methylphenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=C(C=CC=C1)C)=O FSXYYKNMVNWWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNQQNMUUIPFKU-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O XMNQQNMUUIPFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZJROHXRBWVVTE-UHFFFAOYSA-N N-[5-(7-hydroxy-6-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2-oxo-1-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCCC=2C=1)C1=CC=CC=C1)=O)OC PZJROHXRBWVVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXXKLBBERHTBE-UHFFFAOYSA-N N-[5-(7-hydroxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O WKXXKLBBERHTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHDVXYSIYZBLW-UHFFFAOYSA-N N-[5-(7-methoxyquinazolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C(=NC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O HRHDVXYSIYZBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCIYTVNQULMOF-UHFFFAOYSA-N N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2-methylphenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=C(C=CC=C1)C)=O PBCIYTVNQULMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTIUNYXCXDDBB-UHFFFAOYSA-N N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(2-methylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C(C(C)C)N1C(C(=CC=2C(CCCC1=2)=O)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)OC1=CC=NC2=CC(=CC=C12)OC)=O OXTIUNYXCXDDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNRVOODDWUOVLR-UHFFFAOYSA-N N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(3-methylphenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC(=CC=C1)C)=O PNRVOODDWUOVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTJWEBWZKSPKD-UHFFFAOYSA-N N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-1-(4-methylphenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=C(C=C1)C)=O CTTJWEBWZKSPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLELZBHFIVICDD-HXUWFJFHSA-N N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-[(1R)-1-phenylethyl]-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O PLELZBHFIVICDD-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- NDPXUEQWFPBNOT-UHFFFAOYSA-N N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O NDPXUEQWFPBNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAVYJCJAPABADQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-6,6-dimethyl-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydroquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCC(C(C=2C=1)=O)(C)C)C1=CC=CC=C1)=O QAVYJCJAPABADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOFSDNBDWNMGR-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(7-methoxyquinolin-4-yl)amino]pyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)NC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O PXOFSDNBDWNMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDRGORVZQEWIF-UHFFFAOYSA-N N-[5-[6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OCCCS(=O)(=O)C)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O LBDRGORVZQEWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDVZYMVRZJOOV-UHFFFAOYSA-N N-[5-[6-methoxy-7-(3-piperazin-1-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OCCCN1CCNCC1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O RPDVZYMVRZJOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIPXNPKYQIDMP-UHFFFAOYSA-N N-[5-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OCCCN1CCCCC1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O RHIPXNPKYQIDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOOPZUIMJPOSE-UHFFFAOYSA-N N-[5-[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OCCCN1CCN(CC1)C)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O CCOOPZUIMJPOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJUWTJLIVDCTLF-UHFFFAOYSA-N N-[5-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound N1(CCOCC1)CCOC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O DJUWTJLIVDCTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWLGTXIFVWMXRV-UHFFFAOYSA-N N-[5-[7-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC(CCOC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C OWLGTXIFVWMXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHFDBJSBNBCMEP-UHFFFAOYSA-N N-[5-[7-(3-methylbut-2-enoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound CC(=CCOC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)C UHFDBJSBNBCMEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDKKCKJOSVVKA-SSEXGKCCSA-N N-[5-[7-[(2R)-2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-1-(2,2-dimethylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound O[C@H](COC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC(C)(C)C)=O)OC)C(C)(C)O SXDKKCKJOSVVKA-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- YERDYTIVZZTHKG-LJQANCHMSA-N N-[5-[7-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-1-(2,2-dimethylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound O[C@@H](COC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC(C)(C)C)=O)OC)CO YERDYTIVZZTHKG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ZBGCRQPEYHSUAU-OAQYLSRUSA-N N-[5-[7-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound O[C@@H](COC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)OC)CO ZBGCRQPEYHSUAU-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- SXDKKCKJOSVVKA-PMERELPUSA-N N-[5-[7-[(2S)-2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-1-(2,2-dimethylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound O[C@@H](COC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC(C)(C)C)=O)OC)C(C)(C)O SXDKKCKJOSVVKA-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- FZQIAAAHHPCCDL-YTTGMZPUSA-N N-[5-[7-[(2S)-2,3-dihydroxy-3-methylbutoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-1-(3-fluorophenyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound O[C@@H](COC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC(=CC=C1)F)=O)OC)C(C)(C)O FZQIAAAHHPCCDL-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
- YERDYTIVZZTHKG-IBGZPJMESA-N N-[5-[7-[(2S)-2,3-dihydroxypropoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-1-(2,2-dimethylpropyl)-2,5-dioxo-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound O[C@H](COC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)CC(C)(C)C)=O)OC)CO YERDYTIVZZTHKG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZBGCRQPEYHSUAU-NRFANRHFSA-N N-[5-[7-[(2S)-2,3-dihydroxypropoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound O[C@H](COC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)OC)CO ZBGCRQPEYHSUAU-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- POXCPVAMGRVNRW-DEOSSOPVSA-N N-[5-[7-[[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide Chemical compound CC1(OC[C@@H](O1)COC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)OC)C POXCPVAMGRVNRW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLVAMNSJDDGGK-WJOKGBTCSA-N O[C@H](COC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)C(C)(C)O Chemical compound O[C@H](COC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C=1C(N(C=2CCCC(C=2C=1)=O)C1=CC=CC=C1)=O)C(C)(C)O JBLVAMNSJDDGGK-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102220531732 Piwi-like protein 1_R10A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102220469013 Putative uncharacterized protein URB1-AS1_R7A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220581873 RNA N6-adenosine-methyltransferase METTL16_R10E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 108091077436 Tam family Proteins 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098329 Tyro3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010046337 Urate nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N [(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNWMSXZPICYAL-ISLYRVAYSA-N [4-[(e)-4-(4-hydroxyphenyl)hex-3-en-3-yl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 RBNWMSXZPICYAL-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] Chemical compound [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N a1010_sial Chemical compound O=[As]O[As]=O IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000413 arsenic oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 229950006944 atizoram Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N betamethasone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N 0.000 description 1
- 229950008408 betamethasone butyrate propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N cinnoxicam Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol diphosphate Chemical compound C=1C=C(OP(O)(O)=O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N dsstox_cid_27248 Chemical compound N([C@@H]1N=C(C=2C=3N(C1=O)CCC=3C=C(C=2)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=NC=C1 KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N 0.000 description 1
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DNZQBOVZFWQLMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dioxo-7,8-dihydro-6h-chromene-3-carboxylate Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=C(C(=O)OCC)C(=O)O2 DNZQBOVZFWQLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960000297 fosfestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004204 hydrocortisone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229960003409 imidapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXFOYXGVBMKTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)OC)=CC2=C1CCC2 BUXFOYXGVBMKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUQERXCGTXSMW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-1-phenyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(=CC2=C(N1C1=CC=CC=C1)CCC2)C(=O)OC MCUQERXCGTXSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCDJKDDMYLVCPV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(N(C=2CCCC(C1=2)=O)C1=CC=CC=C1)=O)C(=O)OC YCDJKDDMYLVCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- PSCNNGGPKIBAHB-WFVOKNHCSA-N methylprednisolone 21-suleptanic acid ester Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCCCCCC(=O)N(C)CCS(O)(=O)=O)CC[C@H]21 PSCNNGGPKIBAHB-WFVOKNHCSA-N 0.000 description 1
- 229950010796 methylprednisolone suleptanate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEMOSLWOWNLBJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC=C1 GWEMOSLWOWNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHCUWIEHYPGCH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C=N1)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CC=2C(=O)CCCC=2N1C1=CC=CC=C1 HJHCUWIEHYPGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEVGKHMVHTYTCD-UHFFFAOYSA-N n-[5-[7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=2C(=O)CCCC=2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C=1C(=O)NC(N=C1)=CC=C1OC(C1=CC=2)=CC=NC1=CC=2OCCCN1CCOCC1 NEVGKHMVHTYTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N parsalmide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OCC#C DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001369 piroxicam cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M prednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- 229960002176 prednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZOACWEFWKDHNNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[5-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound COC=1C=C2C(=NC=NC2=CC=1OC)NC=1C=CC(=NC=1)NC(OC(C)(C)C)=O ZOACWEFWKDHNNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229940126307 triamcinolone acetate Drugs 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому гетероциклическому соединению формулы (I) или его соли, где Rявляется (1) C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-2 R, (2) C3-6 углеродным кольцом, выбранным из фенила, циклопропила, циклобутила и циклогексила, необязательно замещенным 1-2 Rили (3) 4-6-членным гетероциклом, выбранным из оксетана, тетрагидропирана, пиразола и пиридина, необязательно замещенным 1 R, Rявляется (1) C1-4 алкильной группой, (4) оксогруппой, (5) -ORгруппой или (6) =NRгруппой, Rявляется (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена, Rявляется (1) C1-4 алкоксигруппой, (2) C1-4 галоалкильной группой, (3) -ORгруппой, Rявляется (1) атомом водорода, (2) C1-4 алкильной группой, Rявляется (1) -ORгруппой, (2) SORгруппой, (3) NRRгруппой или (4) C3-6 углеродной группой, выбранной из фенила, циклопропила, циклогексила, необязательно замещенной 1 атомом галогена, Rявляется (1) C1-4 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или (2) атомом галогена, Rявляется (1) C1-4 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой, Rявляется атомом водорода, Rявляется (1) гидроксильной группой или (2) C1-4 алкоксигруппой, Rявляется (1) атомом водорода; (2) C1-5 алкильной группой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из (а) 5-6-членной циклической группы, выбранной из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, диоксолана и фенила, необязательно замещенной 1-2 заместителями, выбранными из (i) C1-4 алкильной группы и (iii) атома галогена, (b) NRR, (с) гидроксильной группы и (d) SORгруппы; Rи Rявляются (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой, R, R, R, Rи R- каждый независимо является (2) C1-4 алкильной группой, А является (1) CH или (2) атомом азота, L является (1) -O-, (2) -NH-, (3) -C(O)-, кольцо ring1 является 6-членной циклической группой, выбранной из фенила и пиридина,является одинарной связью, m = 0-4, n, p и q = 0-2, если m равно двум или больше, радикалы Rмогут быть одинаковыми или разными, и если два Rявляются C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-4 циклоалкильное кольцо, если n равно двум, радикалы Rмогут быть одинаковыми или разными, и если q равно двум, радикалы Rмогут быть одинаковыми или разными. Также изобретение относится к конкретному соединению, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с Axl и применению соединения формулы (I). Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, полезное при лечении связанных с Axl заболеваний, таких как рак, заболевания иммунной системы или заболевания системы кровообращения. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 210 пр.
Description
Данное изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I):
(где все символы имеют значения, данные ниже), его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству (далее в общем названному «соединение в соответствии с данным изобретением»).
Уровень техники
Axl (также известный как: UFO, ARK, Tyro7) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, принадлежащую к семейству TAM (Axl, Mer и Tyro3), клонированную из опухолевых клеток. Gas6 (специфический белок задержки пролиферации 6), клонированный в виде гена, специфически экспрессированного во время задержки пролиферации клеток, известен как лиганд для Axl. Axl, активированный связыванием Gas6, переносит сигнал через фосфорилирование. Так как сигнал активирует путь Erk1/2 или путь PI3K/Akt, известно, что активация Axl вовлечена в патологические состояния рака, заболеваний иммунной системы, заболеваний кровеносной системы и подобных (см. не патентую литературу 1).
В частности, отношения между Axl и различными типами рака хорошо известны. Например, известно, что экспрессия Axl вовлечена в метастазы и прогнозирование рака груди (см. не патентную литературу 2), и что Axl вовлечен в патологические состояния острой гранулоцитарной лейкемии (ОГЛ) (см. не патентную литературу 3). Поэтому считается что соединения, которые ингибируют активацию Axl, применяют для лечения различных типов рака, заболеваний иммунной системы и заболеваний системы кровообращения.
В частности, известным аналогом из уровня техники для соединения в соответствии с данным изобретением является соединение, представленное общей формулой (A):
(где AA является C-R10A и N; BA является C-R11A и N; DA является гетероциклами следующих общих формул, и подобными.
(где R1A, R4A и R88A независимо являются -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -OCH3, -OC2H5 или подобными; R2A и R3A независимо являются -R88A или подобными; R5A и R6A могут быть одинаковыми или разными и являются -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 или подобными; R7A, R8A, R10A и R11A могут быть одинаковыми или разными и являются -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 или подобными; R9A является -H или подобными; R12A является -CN, фенилом или подобными; R13A является -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 или подобными; R14A является -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN или подобными (где определения групп выбраны)), известное как ингибитор Axl (см. не патентную литературу 1).
Далее, соединение, представленное формулой (B):
(где EB и GB независимо являются атомом водорода, C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной от одного до шести R19B, C6-11 арильной группой, необязательно замещенной от одного до шести R19B или подобными; XB является N или C-R4B; YB является N или C-R1dB; DB является -O-, -S-, -NH- или подобными; WB является CH или N; RaB, RbB, RcB, RdB, R1aB, R1cB, R1dB и R4B независимо являются атомом водорода, -OR110B или подобными; R19B является атомом галогена, -CN или подобными; и R110B является атомом водорода, C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной от одного до шести R129B (где определения групп выбраны)), известно как ингибитор Axl (см. патентную литературу 2).
С другой стороны, соединение, имеющее хинолиновый скелет, и представленное общей формулой (C):
известно как обладающее ингибирующим действием к ASK1, и являющееся агентом для профилактики и/или лечения амиотрофического бокового склероза (АБС) (см. патентную литературу 3).
Кроме того, соединение, представленное общей формулой (D):
(где RD является
или подобными; TD является фенилом или подобными; ZD является N или CR7D; WD является замещенным или не замещенным фенилом, замещенным или незамещенным 6-членным азотсодержащим гетероарилом или подобным; XD является O, S, S(=O) или подобными; YD является -NRaDC(=O)-(CR3DR4D)p- или подобными; RaD является атомом водорода, алкильной группой или подобными; и R1D является
или подобными; J2D является O или CR4aDR4aD; QD является 1-5-членным насыщенной или частично насыщенной алкильной цепью или подобными; R1D является необязательно замещенным фенилом или может быть конденсирован с необязательно замещенным 5-6-членным гетероциклом; R3D и R4D каждый независимо является атомом водорода, алкильной группой, арильной группой или подобными; R4aD отсутствует или является атомом водорода, атомом галогена или подобными (где определения групп выбраны)), известно как ингибитор c-Met (см. патентную литературу 4).
Кроме того, соединение, представленное общей формулой (E):
(где R1E, R2E и R4E независимо являются H, F, Cl, Br, I, CN, OR10E, C1-C12 алкилом или подобными; LE является C3-C12 углеродным кольцом, C6-C20 арилом или подобными; R5E является -C(=YE)R13E, -C(=YE)R10ER13E, -NR10EC(=YE)R13E или подобными; R10E является H, C1-C12 алкилом, C3-C12 углеродным кольцом, C2-C20 гетероциклом или подобными; R13E является H, C1-C6 алкилом или подобными; и YE является O или S (где определения групп выбраны)), известно как ингибитор c-Met (см. патентную литературу 5).
Однако ни в одном из источников известного уровня техники не упоминается или не предполагается, что производное хинолина в качестве соединения в соответствии с данным изобретением, имеющее бициклическую структуру, в которой насыщенное углеродное кольцо конденсировано с пиридоновым кольцом, представленное следующей структурной формулой.
обладает значительным ингибирующим Axl действием.
Источники предшествующего уровня техники
Патентная литература
Патентная литература 1: WO2012/028332
Патентная литература 2: WO2013/074633
Патентная литература 3: WO2012/011548
Патентная литература 4: WO2006/116713
Патентная литература 5: WO2007/146824
Непатентная литература
Непатентная литература 1: Clinical Science, Vol. 122, p. 361-368, 2012
Непатентная литература 2: Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America, Vol. 107, No. 3, p. 1124-1129, 2010
Непатентная литература 3: Blood, Vol. 121, p. 2064-2073, 2013
Сущность изобретения
Техническая проблема
Проблемой, решаемой данным изобретением, является поиск соединения, обладающего ингибирующим Axl действием, которое будет полезно для лечения рака, такого как ОГЛ, и для получения соединения в виде лекарственного средства, побочные эффекты которого снижены.
Решение проблемы
Для решения указанной выше проблемы авторы данного изобретения провели тщательный поиск соединения, сильно ингибирующего Axl. В результате, неожиданно, авторы данного изобретения обнаружили, что бициклическая структура, в которой насыщенное углеродное кольцо конденсировано с пиридоновым кольцом, представленное следующей структурной формулой:
улучшает ингибирующее действие Axl, и завершили данное изобретение.
То есть данное изобретение относится к:
[1] соединению, представленному общей формулой (I)
[где R1 является (1) C1-8 алкильной группой, необязательно замещенной от одного до пяти R11, (2) C3-7 углеродным кольцом, необязательно замещенным от одного до пяти R12 или (3) 4-7-членным гетероциклом, необязательно замещенным от одного до пяти R13, где если C1-8 алкильной группой, представленной R1, является разветвленная алкильная группа, C1-3 алкильная группа, разветвленная от того же атома углерода, вместе с атомов углерода, присоединенным к ней, необязательно образует насыщенное C3-7 углеродное кольцо,
R2 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена, (3) C1-4 галоалкильной группой, (4) оксогруппой, (5) -OR21 группой или (6) =NR22 группой,
R3 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена или (3) C1-4 галоалкильной группой,
R4 является (1) C1-4 алкоксигруппой, (2) C1-4 галоалкильной группой, (3) -OR41 группой, (4) C1-4 алкильной группой, (5) C2-4 алкенилоксигруппой или (6) C2-4 алкинилоксигруппой,
R5 является (1) атомом водорода, (2) C1-4 алкильной группой, (3) атомом галогена, (4) C1-4 галоалкильной группой или (5) -OR21 группой,
R11 является (1) -OR101 группой, (2) SO2R102 группой, (3) NR103R104 группой или (4) C3-7 углеродной группой, необязательно замещенной от одного до трех атомами галогена,
R12 является (1) C1-8 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или (2) атомом галогена,
R13 является (1) C1-8 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или (2) атомом галогена,
R21 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R22 является (1) гидроксильной группой или (2) C1-4 алкоксигруппой,
R41 является
(1) атомом водорода;
(2) C1-8 алкильной группой, замещенной от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (a) 5-7-членную циклическую группу, необязательно замещенную от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (i) C1-4 алкильную группу, (ii) C1-4 галоалкильную группу и (iii) атом галогена, (b) NR401R402, (c) гидроксильную группу и (d) SO2R403 группу;
(3) C2-8 алкенильной группой, замещенной от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (a) 5-7-членную циклическую группу, необязательно замещенную от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (i) C1-4 алкильную группу, (ii) C1-4 галоалкильную группу и (iii) атом галогена, (b) NR401R402, (c) гидроксильную группу и (d) SO2R403 группу; или
(4) C2-8 алкинильной группой, замещенной от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (a) 5-7-членную циклическую группу, необязательно замещенную от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (i) C1-4 алкильную группу, (ii) C1-4 галоалкильную группу и (iii) атом галогена, (b) NR401R402, (c) гидроксильную группу и (d) SO2R403 группу,
R101 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R102 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R103 и R104 - каждый независимо является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R401 и R402 - каждый независимо является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R403 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
A является (1) CH или (2) атомом азота,
L является (1) -O-, (2) -NH-, (3) -C(O)-, (4) -CR6R7-, (5) -S-, (6) -S(O)- или (7) -S(O)2-,
R6 и R7 каждый независимо является (1) атомом водорода, (2) атомом галогена, (3) C1-4 алкильной группой, (4) гидроксильной группой или (5) NH2,
кольцо ring1 является 5-7-членной циклической группой,
является одинарной связью или двойной связью,
m является целым числом от 0 до 5,
n является целым числом от 0 до 5,
p является целым числом от 0 до 2,
q является целым числом от 0 до 4,
если m равно двум или больше, радикалы R2 могут быть одинаковыми или разными, и если два R2 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-7 углеродное кольцо,
если n равно двум или более, радикалы R3 могут быть одинаковыми или разными, и
если q равно двум или больше, радикалы R4 могут быть одинаковыми или разными], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство,
[2] соединение по указанному выше [1], где m равно одному или больше и один из двух R2 обязательно является оксогруппой,
[3] соединение по указанному выше [1] или [2], где ring1 является бензолом или пиридином,
[4] соединение по любому из указанных выше [1]-[3], где L является (1) -O-, (2) -NH- или (3) -C(O)-,
[5] соединение по указанному выше [1], которое представлено общей формулой (I-1)
[где R2-1 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена, (3) C1-4 галоалкильной группой, (4) -OR21 группой или (5) =NR22 группой,
m-1 является целым числом от 0 до 4,
L1 является (1) -O-, (2) -NH- или (3) -C(O)-,
кольцо ring1-1 является бензолом или пиридином,
если m-1 равно двум или более, радикалы R2-1 могут быть одинаковыми или разными, и если два R2-1 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2-1, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное C3-7 углеродное кольцо,
и другие символы имеют те же значения, которые определены в указанном выше [1]],
[6] соединение по любому из указанных выше [1]-[5], которым является:
(1) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(2) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7- диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(3) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(4) N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(5) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(6) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-2,5-диоксо- 1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(7) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(8) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(9) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(10) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил} -2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(11) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил} -1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(12) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- [(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(13) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(14) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил} -6,6-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(15) N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(16) N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метокси-4- хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид или
(17) N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
[7] фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), определенное в указанном выше [1], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство,
[8] фармацевтическая композиция по указанному выше [7], которая является ингибитором Axl,
[9] фармацевтическая композиция по указанному выше [7], которая является агентом для профилактики и/или лечения связанного с Axl заболеванием,
[10] фармацевтическая композиция по указанному выше [9], где связанные с Axl заболевания включают рак, заболевания почек, заболевания иммунной системы или заболевания системы кровообращения,
[11] фармацевтическая композиция по указанному выше [10], где раком является острая гранулоцитарная лейкемия, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфолейкоз, меланома, рак груди, рак поджелудочной железы, глиома, аденокарцинома пищевода, рак толстого кишечника, рак почки, рак щитовидной железы, не мелкоклеточный рак легких, рак простаты, рак желудка, рак печени, увеальная злокачественная меланома, рак яичников, рак эндометрия, лимфома, рак головы и шеи и саркома,
[12] фармацевтическая композиция по указанному выше [7], которая является подавляющим метастазы агентом для раковых клеток,
[13] способ профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний, где способ включает введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), определенного в указанном выше [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства, млекопитающему,
[14] соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство, для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний, и
[15] применение соединения, представленного общей формулой (I), его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства, определенного в указанном выше [1], для производства агента для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний.
Преимущественные Эффекты данного изобретения
Соединение в соответствии с данным изобретением имеет сильное ингибирующее Axl действие, имеет Axl-селективное ингибирующее действие к специфической киназе и имеет сниженное CYP ингибирующее действие и, поэтому, полезно в качестве терапевтического лекарственного средства для острой гранулоцитарной лейкемии или подобных, имеет меньший побочный эффект и практически не вовлечено во взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Описание вариантов осуществления изобретения
Данное изобретение более подробно описывается ниже.
В данном изобретении атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.
В данном изобретении C1-8 алкильная группа включает прямую или разветвленную C1-8 алкильную группу. Ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и их изомер.
В данном изобретении C1-4 алкильная группа включает прямую или разветвленную C1-4 алкильную группу. Ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
В данном изобретении C1-3 алкильная группа включает прямую или разветвленную C1-3 алкильную группу. Примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу и изопропил.
В данном изобретении C1-4 галоалкильная группа включает, например, фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу и 4-бромбутильную группу.
В данном изобретении C2-8 алкенильная группа означает, например, винил группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексенильную группу, гептенильную группу и октенильную группу, и их изомер и тому подобное.
В данном изобретении C2-8 алкинильная группа включает, например, этинильную группу, пропинильную группу, бутинильную группу, пентинильную группу, гексинильную группу, гептинильную группу, октинильную группу и их изомер.
В данном изобретении примеры C1-4 алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или трет-бутоксигруппу.
В данном изобретении C2-4 алкенилоксигруппа означает, например, винилокси, пропенилокси, бутенилокси и их изомер.
В данном изобретении C2-4 алкинилоксигруппа означает, например, этинилокси, пропинилокси, бутинилокси и их изомер.
В данном изобретении C3-7 углеродное кольцо включает C3-7 моноциклическое углеродное кольцо и углеродное кольцо, которое может быть частично или полностью насыщено, и их примеры включают циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклобутеновое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклобутадиеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое или бензольное кольцо.
В данном изобретении C5-7 углеродное кольцо означает C5-7 моноциклическое углеродное кольцо и углеродное кольцо, которое может быть частично или полностью насыщено, и его примеры включают циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое или бензольное кольцо.
В данном изобретении примеры насыщенного C3-7 углеродного кольца включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан.
В данном изобретении 4-7-членный гетероцикл означает 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который включает от одного до пяти гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и который частично или полностью насыщен. Его примеры включают азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, оксетановое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, тиэтановое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксидиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое или тиадиазепиновое кольцо.
В данном изобретении 5-7-членная циклическая группа означает C5-7 углеродное кольцо и 5-7-членный гетероцикл. Здесь C5-7 углеродное кольцо имеет такое же значение, как определено выше, 5-7-членный гетероцикл включает 5-7-членный ненасыщенный гетероцикл и 5-7-членный насыщенный гетероцикл. Примеры 5-7-членного гетероцикла включают пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксидиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное кольцо, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное кольцо, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное кольцо, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое или тиадиазепиновое кольцо.
В данном изобретении 6-членная циклическая группа означает C6 углеродное кольцо и 6-членный гетероцикл. Его примеры включают циклогексановое, циклогексеновое, циклогексадиеновое, бензольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, пирановое, тиопирановое, оксазиновое, оксадиазиновое, тиазиновое, тиадиазиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксановое и дитиановое кольцо.
В данном изобретении “если C1-8 алкильная группа, представленная R1, является разветвленной алкильной группой, C1-3 алкильная группа, разветвленная от того же атома углерода необязательно образует насыщенное C3-7 углеродное кольцо вместе” означает, что
в частичной структуре следующей общей формулы (I):
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше), например, если R1 является разветвленной алкильной цепью, такой как представлена в указанной выше общей формуле, алкильная цепь, разветвленная от того же атома углерода, вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, образует насыщенное углеродное кольцо, как показано в следующей общей формуле:
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).
В данном изобретении “если два из R2 представлены C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, может образовывать C3-7 углеродное кольцо” означает, что
в частичной структуре следующей общей формулы (I):
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше), например, если R2 является алкильной группой, представленной в указанной выше общей формуле, и находится на том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует насыщенное углеродное кольцо, как показано в следующей общей формуле:
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).
В данном изобретении “если два R2-1 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном атоме углерода, R2-1, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное C3-7 углеродное кольцо” имеет такое же определение, которое дано для R2 в фразе: “если два из R2 представлены C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, может образовывать C3-7 углеродное кольцо”.
В данном изобретении предпочтительно, что m было равно одному или более и один из R2 обязательно являлся оксогруппой.
В данном изобретении предпочтительно, чтобы A являлся CH.
В данном изобретении предпочтительно, чтобы R4 являлся C1-4 алкоксигруппой или -OR41 группой.
В данном изобретении предпочтительно, чтобы L являлся -O-, -NH- или -C(O)-.
В данном изобретении ring1 предпочтительно является 6-членной циклической группой и более предпочтительно, бензолом или пиридином.
В данном изобретении предпочтительно, чтобы соединение, представленное общей формулой (I), являлось соединением, представленным общей формулой (I-1):
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).
В данном изобретении предпочтительно, чтобы две связывающие дуги в ring1 и ring1-1 были связаны в положении пара.
В данном изобретении в общей формуле (I-1), A предпочтительно является CH и R4 предпочтительно является C1-4 алкоксигруппой или -OR41 группой.
В данном изобретении предпочтительные соединения предпочтительно включают соединения, описанные в примерах, представленные ниже соединения (1)-(17) являются более предпочтительными:
(1) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(2) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7- диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(3) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(4) N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(5) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(6) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-2,5-диоксо- 1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(7) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(8) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(9) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(10) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}- 2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(11) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}- 1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(12) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- [(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(13) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(14) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}- 6,6-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,
(15) N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(16) N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метокси-4- хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(17) N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид.
Изомер
В данное изобретение, если не указано иначе, включены все изомеры. Например, алкильная группа включает группы с прямой цепью и разветвленной цепью. Кроме того, все геометрические изомеры двойных связей, колец и конденсированных колец (E-, Z-, цис-, транс-изомеры), оптические изомеры из-за присутствия асимметричного атома углерода (R-, S-изомер, α-, β-конфигурации, энантиомеры, диастереомеры), оптически активные изомеры, имеющие свойство оптического вращения (D, L, d, 1-изомеры), полярные изомеры согласно хроматографическому разделению (более полярный изомер, менее полярный изомер), равновесное соединение, ротамеры, их смеси в любом соотношении и рацемические смеси включены в данное изобретение. Кроме того, данное изобретение также включает все изомеры таутомеров.
Кроме того, оптический изомер в соответствии с данным изобретением не только ограничен оптическим изомером, имеющим чистоту 100%, но также может включать другие оптические изомеры, имеющие чистоту менее 50%.
В данном изобретении если не указано иначе, как очевидно специалисту в данной области техники, символ:
является связью в направлении обратной стороны плоскости листа бумаги (то есть α-конфигурация),
является связью в направлении лицевой стороны плоскости листа бумаги (то есть β-конфигурация), и
является α-конфигурацией, β-конфигурацией или их произвольной смесью.
Соединение, представленное общей формулой (I), превращают в соответствующую соль хорошо известным способом. Солью предпочтительно является водорастворимая соль. Примеры подходящей соли включают соли щелочного металла (калия, натрия и подобных), соли щелочноземельного металла (кальция, магния и подобных), соли аммония или соли фармацевтически приемлемого органического амина (тетраметилвммония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенэтиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и подобных), кислотно-аддитивные соли (соли неорганической кислоты (гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, нитрат и подобные), соли органической кислоты (ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и подобные).
Соединение, представленное общей формулой (I), и его соль также могут быть превращены в сольват. Предпочтительно, чтобы сольват был низкотоксичным и водорастворимым. Примеры подходящего сольвата включают сольваты с водой или спиртовым растворителем (например, этанолом).
N-оксид соединения, представленного общей формулой (I), означает соединение, представленное общей формулой (I), в котором атом азота окислен. Кроме того, N-оксид соединения, представленного общей формулой (I), может быть солью щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония, органического амина и кислотно-аддитивной солью, представленными выше.
Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I) означает соединение, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (I) в результате реакции с ферментом, желудочным соком и подобными в живом организме. Пролекарства соединения, представленного общей формулой (I), включают: соединения, в которых гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или боратирована, если соединения, представленные общей формулой (I), имеют гидроксильную группу (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых гидроксильная группа ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована); и соединения, в которых карбоксильная группа эстерифицирована или амидирована (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых карбоксильная группа превращена в этиловый эфир, изопропиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир, метиламид и подобные). Эти соединения могут быть получены хорошо известными способами. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может быть гидратом или не гидратом. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может быть соединением, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (I), в физиологических условиях, как описано в "Development of Medicaments", vol.7 "Molecular Design", p.163-198, опубликованной Hirokawa Shoten в 1990. Кроме того, соединение, представленное общей формулой (I), может быть мечено изотопом (например, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I и подобные).
Способ получения соединения в соответствии с данным изобретением
Соединение в соответствии с данным изобретением может быть получено хорошо известными способами, например, способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), или способами, описанными в примерах, или подобными, с подходящими модификациями и в сочетании.
Соединение, представленное общей формулой (I), где L является атомом кислорода и R2 является оксогруппой, то есть соединение, представленное общей формулой (I-A):
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше) может быть получено способом, представленным на следующих схемах 1 и 2 реакций:
(где каждый из X1 и X2 независимо являются атомом галогена, X1 и X2 могут быть одинаковыми или разными, и другие символы имеют те же значения, которые определены выше).
На схеме 1 реакций реакция 1 может осуществляться реакцией ароматического нуклеофильного замещения соединения, представленного общей формулой (a), и соединения, представленного общей формулой (II). Реакция ароматического нуклеофильного замещения хорошо известна и проводится, например, в органическом растворителе (хлорбензол, N,N-диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир и подобные), в присутствии или отсутствии катализатора (4-диметиламинопиридин (ДМАП) и подобные) и в присутствии или отсутствии основания (гидрид натрия, триэтиламин, карбонат цезия и подобные), при температуре от 0 до 200°C.
На схеме 1 реакций реакцию 2 проводят взаимодействием соединения, представленного общей формулой (b), в органическом растворителе (тетрагидрофуран и подобные), в присутствии палладиевого катализатора (комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом и подобных), в присутствии основания (бис(триметилсилил)амид лития (LHMDS), бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS), бис(триметилсилил)амид натрия (NaHMDS) и подобных), соединения фосфина (2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенила (S-Phos), три-трет-бутилфосфина (P(t-Bu)3) и подобных) при температуре от 0 до 100°C с последующим добавлением неорганической кислоты (хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и подобные) при температуре от 0 до 150°C. Альтернативно, может применяться способ получения ариламина, описанный в Organic Letters, Vol 3, No. 17, p.2729-2732, 2001.
(где Rd является C1-4 алкильной группой, и другие символы имеют те же значения, которые определены выше).
На схеме 2 реакций реакцию 3 проводят взаимодействием соединения, представленного общей формулой (d) и соединения, представленного общей формулой (III). Реакция хорошо известна и, например, может проводиться при температуре от 0 до 100°C в органическом растворителе (N,N-диметилформамид и подобных), в присутствии основания (трет-бутоксикалия и подобных).
На схеме 2 реакций реакцию 4 можно проводить реакцией присоединения соединения, представленного общей формулой (e) и соединения, представленного общей формулой (IV). Реакция хорошо известна и, например, может проводиться взаимодействием при температуре от 0 до 100°C в спиртовом растворителе (метаноле, этаноле и подобных).
На схеме 2 реакций реакция 5 может проводиться реакцией амидирования соединения, представленного общей формулой (c), и соединения, представленного общей формулой (f). Реакция амидирования хорошо известна и ее примеры включают:
(1) способ с применением галогенангидрида,
(2) способ с применением смешанного ангидрида кислоты, и
(3) способ с применением конденсирующего агента.
Эти способы более конкретно описаны ниже:
(1) Способ с применением галогенангидрида проводят, например, взаимодействием карбоновой кислоты с кислотным галогенирующим агентом (оксалилхлоридом, тионилхлоридом и подобными) в органическом растворителе (хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) при температуре от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником с последующим взаимодействием полученного галогенангидрида в присутствии основания (пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина и подобных) в амине и органическом растворителе (хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) при температуре от 0 до 40°C. Дополнительно, способ также может проводиться взаимодействием галогенангидрида с амином при температуре от 0 до 40°C с применением щелочного водного раствора (раствора бикарбоната натрия в воде или гидроксида натрия и подобного) в органическом растворителе (диоксан, тетрагидрофуран и подобные).
(2) Способ с применением смешанного ангидрида кислоты проводят, например, взаимодействием карбоновой кислоты с галогенангидридом (пивалоилхлоридом, тозилхлоридом, мезилхлоридом и подобными) или производным кислоты (этилхлорформиатом, изобутилхлорформиатом и подобными) в присутствии основания (пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина и подобных) в органическом растворителе (хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) или в отсутствии любого растворителя при температуре от 0 до 40°C с последующим взаимодействием полученного смешанного ангидрида кислоты с амином в органическом растворителе (хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) при температуре от 0 до 40°C.
(3) Способ с применением конденсирующего агента проводят, например, взаимодействием карбоновой кислоты с амином в органическом растворителе (хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) или в отсутствии растворителя при температуре от 0 до 40°C в присутствии или отсутствии основания (диизопропилэтиламина (ДИПЭА), пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина и подобных), с применением конденсирующего агента гексафторфосфата (O-(7-аза-1-бензотриазолил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ), (1,3-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (ЭДК), 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ), йодида 2-хлор-1-метилпиридиния, циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (ПФК) и подобных) и с применением или без применения 1-гидроксибензтриазола (HOBt).
Эти реакции (1), (2) и (3) желательно проводить в атмосфере инертного газа (аргоне, азоте и т.д.) в безводных условиях.
Кроме того, соединение, представленное общей формулой (c), также может быть получено согласно схеме 3 реакций.
(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).
На схеме 3 реакций соединение, представленное общей формулой (b)’, может быть получено тем же способом, как в указанной выше реакции 1 с применением соединения, представленного общей формулой (a)’ и соединения, представленного общей формулой (V).
На схеме 3 реакций реакция 6 может проводиться реакцией восстановления нитрогруппы соединения, представленного общей формулой (b)’. Реакция восстановления нитрогруппы хорошо известна и может проводиться, например, следующим способом.
(1) Реакцию восстановления проводят, например, в растворителе [простые эфиры (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, и т.д.), спирты (метанол, этанол и подобные), бензолы (бензол, толуол и подобные), кетоны (ацетон, метилэтилкетон и подобные), нитрилы (ацетонитрил и подобные), амиды (диметилформамид и подобные), вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанный растворитель из двух или более из них] в присутствии катализатора гидрирования (палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия, двуокиси платины, платины на угле, никеля, никеля Ренея, хлорида рутения и т.д.), в присутствии или отсутствии кислот (хлористоводородной кислоты, серной кислоты, гипохлористой кислоты, борной кислоты, тетрафторборной кислоты, уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты и подобных),при нормальном давлении или пониженном давлении в атмосфере водорода, в присутствии аммония муравьиной кислоты или в присутствии гидразина при температуре от 0 до 200°C.
(2) Реакцию проводят, например, в смешиваемом с водой растворителе (этаноле, метаноле, тетрагидрофуране и т.д.) в присутствии или отсутствии кислоты (хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, хлорида аммония, уксусной кислоты, формиата аммония и т.д.) с применением металлического реагента (цинка, железа, олова, хлорида олова, хлорида железа, самария, индия, боргидрида натрия - хлорида никеля и т.д.) при температуре от 0 до 150°C.
На схемах 1-3 реакций, если соединение, представленное каждой общей формулой, включает защитную группу, при необходимости может проводиться реакция снятия защиты. Реакция снятия защитной группы известна и может проводиться способами, указанными ниже. Ее примеры включают: (1) реакции снятия защиты щелочным гидролизом, (2) реакцию снятия защиты в кислых условиях, (3) реакцию снятия защиты гидрогенолизом, (4) реакцию снятия защиты силильной группы, (5) реакцию снятия защиты с применением металла, (6) реакцию снятия защиты с применением металлического комплекса и подобные.
Эти способы далее описаны подробно:
(1) Реакция снятия защиты щелочным гидролизом проводят, например, в органическом растворителе (например, метаноле, тетрагидрофуране, диоксане и т.д.) с гидроксидом щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и т.д.), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция и подобных) или карбоната (например, карбоната натрия или карбоната калия и подобных) или его водного раствора или его смеси при температуре от 0 до 40°C.
(2) Реакцию снятия защиты в кислых условиях проводят, например, в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, метаноле, изопропиловом спирте, тетрагидрофуране, анизоле и т.д.), органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, п-тозиловой кислоте, и т.д.) или неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте, серной кислоте и т.д.) или их смеси (например, гидробромид/уксусная кислота и т.д.) в присутствии или отсутствии 2,2,2-трифторэтанола при температуре от 0 до 100°C.
(3) Реакцию снятия защиты гидрогенолизом проводят, например, в растворителе (например, простых эфирах (тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире и т.д.), спиртах (например, метаноле, этаноле и подобных), бензолах (например, бензоле, толуоле и т.д.), кетонах (например, ацетоне, метилэтилкетоне и подобных), нитрилах (например, ацетонитриле и подобных), амидах (например, N,N-диметилформамиде и подобных), воде, этилацетате, уксусной кислоте или смеси двух или более из них, и т.д.) в присутствии катализатора (палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия-углерода, оксида платины, никеля Ренея и т.д.) в атмосфере водорода при нормальном давлении или повышенном давлении или в присутствии формиата аммония при температуре от 0 до 200°C.
(4) Реакцию снятия защиты силильной группы проводят, например, в смешиваемом с водой органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, ацетонитриле и подобных), с применением фторида тетрабутиламмония при температуре от 0 до 40°C. Реакцию также проводят, например, в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, п-тозиловой кислоте и т.д.) или в неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте, серной кислоте и подобных) или их смеси (например, гидробромиде/уксусной кислоте подобных) при температуре от -10 до 100°C.
(5) Реакцию снятия защиты с применением металла проводят, например, в кислотном растворителе (например, уксусной кислоте, буфере с pH от 4,2 до 7,2, смешанном растворе раствора и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, и т.д.) в присутствии порошка цинка, при необходимости, при облучении микроволнами при температуре от 0 до 40°C.
(6) Реакцию снятия защиты с применением металлического комплекса проводят, например, в органическом растворителе (например, дихлорметане, N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, диоксане, этаноле и т.д.), воде или смешанном растворителе в присутствии улавливающего реагента (например, гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина и т.д.), органической кислоты (например, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, 2-этилгексановой кислоты и т.д.) и/или в присутствии соли органической кислоты (например, 2-этилгексаната натрия, 2-этилгексаната калия и подобных) в присутствии или отсутствии фосфинового реагента (например, трифенилфосфина и подобных) с применением металлического комплекса (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II), ацетата палладия (II), хлортрис(трифенилфосфин)родия (I) и т.д.) при температуре от 0 до 40°C.
В дополнение к указанным выше способам, реакция снятия защиты может проводиться способом, описанным, например, в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
Примеры защитной группы для гидроксильной группы включают метильную группу, тритильную группу, метоксиметильную (MOM) группу, 1-этоксиэтильную (ЭЭ) группу, метоксиэтоксиметильную (МЭМ) группу, 2-тетрагидропиранильную (ТГП) группу, триметилсилильную (ТМС) группу, триэтилсилильную (ТЭС) группу, трет-бутилдиметилсилильную (ТБДМС) группу, трет-бутилдифенилсилильную (ТБДФС) группу, ацетильную (Ac) группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу и подобные.
Примеры защитной группы для аминогруппы включают бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонильную (Bpoc) группу, трифторацетильную группу, 9-фтофенилметоксикарбонильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, бензилоксиметильную (БОМ) группу, 2-(триметилсилил)этоксиметильную (СЭМ) группу и подобные.
Защитные группы для гидроксильной группы и аминогруппы особенно не ограничены указанными выше группами и также могут рассматриваться группы, в дополнение к указанным выше группам, которые могут отсоединяться легко и селективно. Например, могут применяться группы, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999).
В каждой реакции в данном описании соединения, применяемые в качестве исходного материала, например, соединение, представленное общей формулой (a), (a)’, (d), (II), (III), (IV) или (V), хорошо известны или могут быть получены хорошо известными способами.
В каждой реакции в данном описании соединения, как очевидно специалистам в данной области техники, реакции, включающие нагревание, могут проводиться с применением водяной бани, масляной бани, песочной бани или микроволн.
В каждой реакции в данном описании соединения, может подходящим образом применяться реагент на твердой подложке, подложкой которого является высокомолекулярный полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен, полиэтиленгликоль и т.д.).
В каждой реакции в данном описании соединения, продукты реакции могут быть очищены обычными способами очистки, например, дистилляцией при нормальном или пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографией с применением силикагеля или силиката магния, тонкослойной хроматографией, ионообменной смолой, поглотительной смолой или хроматографией на колонке, промывание, перекристаллизацией и подобными. Очистка может проводиться после каждой реакции или после нескольких реакций.
Токсичность
Токсичность соединения в соответствии с данным изобретением достаточно низка и соединение может безопасно применяться в качестве лекарственного средства.
Применение в качестве лекарственного средства
Так как соединение в соответствии с данным изобретением обладает Axl ингибирующим действием, оно может применяться в качестве агента для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний у млекопитающих, особенно у человека.
В данном изобретении примеры связанных с Axl заболеваний включают рак, болезнь почек, болезнь иммунной системы и болезнь системы кровообращения.
В данном изобретении рак включает острую гранулоцитарную лейкемию, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, меланому, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, аденокарциному пищевода, рак толстой кишки, рак почки, рак щитовидной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка, рак печени, злокачественную увеальную меланому, рак яичников, рак эндометрия, лимфому, рак головы и шеи и саркому.
В данном изобретении примеры заболеваний почек включают гломерулонефрит, хронический нефрит, IgA нефрит, последовательный (вторичный) нефрит, нефрозонефрит, острую почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, диабетическую нефропатию, подагрическую нефропатию, интерстициальный нефрит и пиелонефрит.
В данном изобретении примеры заболевания иммунной системы включают псориаз и ревматоидный артрит.
В данном изобретении примеры заболевания системы кровообращения включают атерсклероз и тромбоз.
Кроме того, так как соединение в соответствии с данным изобретением обладает Axl ингибирующим действием, оно может применяться в качестве агента, подавляющего метастазы раковых клеток.
Соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться в виде комбинированного лекарственного средства в сочетании с другими лекарственными средствами для достижения следующих целей:
1) для дополнения и/или улучшения профилактического и/или терапевтического эффекта соединения;
2) для улучшения кинетики, улучшения абсорбции и снижения дозы соединения; и/или
3) для исключения побочных эффектов соединения.
Комбинированное лекарственное средство из соединения в соответствии с данным изобретением и других лекарственных средств может вводиться в форме многокомпонентного агента, включающего эти компоненты, смешанные в одну композицию, или может вводиться отдельными композициями. Введение в виде отдельных композиций включает одновременное введение и введение в разное время. При введении в разное время соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться до другого лекарственного средства. Альтернативно, другое лекарственное средство может вводиться дог соединения в соответствии с данным изобретением. Способ введения этих лекарственных средств может быть одинаковым или разным для каждого средства.
Заболевания, на которые оказывается профилактическое и/или терапевтическое действие указанного выше комбинированного лекарственного средства в частности, но неограниченно, могут включать те, в которых профилактическое и/или терапевтическое действие соединения в соответствии с данным изобретением дополняется и/или улучшается.
Другие лекарственные средства для дополнения и/или улучшения профилактического и/или терапевтического действия соединения в соответствии с данным изобретением против рака включают, например, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противораковые антибиотики, растительные алкалоиды, гормоны, соединения платины, анти-CD20 антитела, анти-CD52 антитела, анти-PD-1-антитела, G-CSF композиции, агенты, вызывающие дифференциацию острого промиелоцитарного лейкоза, ингибиторы киназы, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы ароматазы и другие противоопухолевые препараты.
Другие лекарственные средства для дополнения и/или улучшения профилактического и/или терапевтического действия соединения в соответствии с данным изобретением против заболеваний почек включают, например, стероиды, иммунодепрессанты, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антиагрегантные лекарственные средства и антикоагулянты.
Другие лекарственные средства для дополнения и/или улучшения профилактического и/или терапевтического действия соединения в соответствии с данным изобретением против заболеваний иммунной системы включают, например, иммунодепрессанты, стероиды, модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства, простагландины, ингибиторы простагландин-синтазы, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы металлопротеазы, антицитокиновые белковые композиции, такие как анти-TNF-α композиции, анти-IL-1 композиции и анти-IL-6 композиции, ингибиторы цитокина и нестероидные противовоспалительные агенты.
Другие лекарственные средства для дополнения и/или улучшения профилактического и/или терапевтического действия соединения в соответствии с данным изобретением против заболеваний системы кровообращения включают антиагрегантные лекарственные средства, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ингибиторы HMG-CoA редуктазы и производные тиазолидина.
Примеры алкилирующих агентов включают гидрохлорид N-оксида хлорметина, циклофосфамид, изофосфамид, мелфалан, тиотепа, карбоквон, бусульфан, нимустина гидрохлорид, дакарбазин, ранимустин, кармустин, хлорамбуцил, бендамустин и мехлоретамин.
Примеры антиметаболитов включают метотрексат, меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, фторурацил, тегафур, тегафур урацил, кармофур, доксифлуридин, цитарабин, эноцитабин, тегафура гиместат отастат калия, гемцитабина гидрохлорид, цитарабина окфосфат, прокарбазина гидрохлорид и гидроксикарбамид.
Примеры противораковых антибиотиков включают актиномицин D, митомицин С, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, неокарциностатин, пирарубицина гидрохлорид, эпирубицин (гидрохлорид), идарубицина гидрохлорид, хромомицин А3, блеомицин (гидрохлорид), пепломицина сульфат, терарубицин, зиностатин стималамер, гемтузумаб, озогамицин и подобные.
Примеры растительных композиций включают винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезина сульфат, иринотекана гидрохлорид, этопозид, флутамид, винорелбина тартрат, доцетаксела гидрат, паклитаксел и подобные.
Примеры гормонов включают эстрамустинфосфат натрия, мепитиостан, эпитиостанол, гозерелина ацетат, фосфэстрол (диэтилстилбестрола фосфат), тамоксифена цитрат, торемифена цитрат, фадрозола гидрохлорида гидрат, медроксипрогестерона ацетат, бикалутамид, лейпрорелина ацетат, анастрозол, аминоглутетимид, андроген бикалутамид, фулвестрант и подобные.
Примеры соединений платины включают карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин и недаплатин и подобные.
Примеры анти-CD20 антител включают ритуксимаб, ибритумомаб, ибритумомаба тиуксетан и окрелизумаб.
Примеры анти-CD52 антител включают алемтузумаб.
Примеры анти-PD-1 антител включают ниволумаб и пембролизумаб.
Примеры G-CSF композиции включают пегфилграстим, филграстим, ленограстим и нартограстим.
Примеры агента, вызывающего дифференциацию для острой промиелоцитарной лейкемии включают тамибаротен, третиноин и композиции окиси мышьяка.
Примеры ингибиторов киназы включают ингибиторы РЭФР, включающие эрлотиниба гидрохлорид, гефитиниб, цетуксимаб и панитумумаб; ингибиторы HER2, включающие лапатиниб и трастузумаб; ингибиторы BCR-ABL, включающие иматиниб, дазатиниб и нилотиниб; мультикиназные ингибиторы, включающие сунитиниб, вандетаниб, кризонитиб и сорафениб.
Примеры ингибитора топоизомеразы включают топотекан, тенипозид, иринотекан и собузоксан.
Примеры ингибитора ароматазы включают экземестан.
Примеры других противораковых агентов включают L-аспарагиназу, октреотида ацетат, порифмер натрия, митоксантрона ацетат, ацеглатон, убенимекс, эрибулина мезилат, кладрибин, крестин, бексаротен, денилейкин дифтитокс, темозоломид, неларабин, флударабин, бевацизумаб, пеметрексед, пентостатин, бортезомиб, леналидомид и фолинат кальция.
Примеры иммунодепрессантов включают азатиоприн, аскомицин, эверолимус, салазосульфапиридин, циклоспорин, циклофосфамид, сиролимус, такролимус, буцилламин, метотрексат и лефлуномид.
Примеры стероидов включают амцинонид, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизолона натрия сукцинат, метилпреднизолона натрия сукцинат, циклесонид, дифлупреднат, бетаметазона пропионат, дексаметазон, дефлазакорт, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, галцинонид, дексаметазона пальмитат, гидрококртизон, флуметазона пивалат, преднизолона бутилацетат, будесонид, прастерона сульфат, мометазона фуроат, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, флудроксикортид, флунизолид, преднизолон, алклометазона пропионат, клобетазола пропионат, дексаметазона пропионат, депродона пропионат, флутиказона пропионат, беклометазона пропионат, бетаметазон, метилпреднизолон, метилпреднизолона сулептанат, метилпреднизолона натрия сукцинат, дексаметазона натрия фосфат, гидрокортизона натрия фосфат, преднизолона натрия фосфат, дифлукортолона валерат, дексаметазона валерат, бетаметазона валерат, преднизолона валерата ацетат, кортизона ацетат, дифлоразона ацетат, дексаметазона ацетат, триамцинолона ацетат, параметазона ацетат, галопредона ацетат, флудрокортизона ацетат, преднизолона ацетат, метилпреднизолона ацетат, клобетазона бутират, гидрокортизона бутират, гидрокортизона бутирата пропионат и бетаметазона бутирата пропионат.
Примеры антагониста ангиотензина II включают лозартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, олмесартан, телмисартан и подобные.
Примеры ингибитора ангиотензин-превращающего фермента включают алацеприл, имидаприла гидрохлорид, квинаприла гидрохлорид, темокаприла гидрохлорид, делаприла гидрохлорид, беназеприла гидрохлорид, каптоприл, трандолаприл, периндоприл эрбумин, эналаприла малеат, лизиноприл и подобные.
Примеры антиагрегантных лекарственных средств включают дипиридамол и дилазепа гидрохлорида гидрат.
Примеры антикоагулянтов включают варфарин и гепарин.
Примеры модифицирующих заболевание противоревматических лекарственных средств включают D-пеницилламин, актарит, ауранофин, салазосульфапиридин, гидроксихлороквин, буцилламин, метотрексат, лефлуномид, лобензарит натрия, ауротиоглюкозу и ауротиомалат натрия.
Примеры простагландинов (далее обозначенных как "ПГ") включают композиции PGE1 (примеры: алпростадил альфадекс, алпростадил и подобные), композиции PGI2 (пример: берапрост натрия и подобные), агонисты рецептора ПГ и антагонисты рецептора ПГ. Примеры рецептора ПГ включают рецепторы PGE (EP1, EP2, EP3 и EP4), рецепторы PGD (DP и CRTH2), рецепторы PGF (FP), рецепторы PGI2 (IP) и рецепторы TX (TP).
Примеры ингибитора простанландинсинтазы включают салазосульфапиридин, месалазин, олсалазин, 4-аминосалициловую кислоту, JTE-522, ауранофин, карпрофен, дифенпирамид, флуноксапрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, оксапрозин, парсалмид, напроксен, пироксикам, пироксикама циннамат, залтопрофен и пранопрофен.
Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы включают ролипрам, циломиласт, Bay19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизорам (CP-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396 и IC-485.
Примеры анти-TNF-α композиции включают анти-TNF-α антитела, растворимый TNF-α рецептор, антитела анти-TNF-α рецептора и растворимый TNF-α связывающий белок и, в частности, инфликсимаб и этанерцепт.
Примеры анти-IL-1 композиции включают анти-IL-1 антитела, растворимый IL-1 рецептор, анти-IL-1Ra антитела и/или антитела анти-IL-1 рецептора и, в частности, анакинру.
Примеры анти-IL-6 композиции включают анти-IL-1 антитела, растворимый IL-6 рецептор и антитела анти-IL-6 рецептора и, в частности, тоцилизумаб.
Примеры ингибитора цитокина включают суплатаста тозилат, T-614, SR-31747 и сонатимод.
Примеры ингибитора HMG-CoA редуктазы включают аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, симвастатин и розувастатин.
Примеры производного тиазолидина включают пиоглитазон, пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон.
Кроме того, комбинированные лекарственные средства, объединяемые с соединение в соответствии с данным изобретением, включает не только изобретенные в настоящее время, но также те, которые могут быть изобретены в будущем.
Соединение в соответствии с данным изобретением обычно вводят системно или местно, пероральным или парентеральным путем. Примеры пероральных агентов включают жидкие лекарственные средства для внутреннего применения (например, эликсиры, сиропы, фармацевтически приемлемые агенты на основе воды, эмульсии и суспензии) и твердые лекарственные средства для внутреннего применения (например, таблетки (включая подъязычные таблетки и перорально рассасываемые таблетки), пилюли, капсулы (в том числе твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и микрокапсулы), порошки, гранулы и пастилки). Примеры парентеральных агентов включают жидкие лекарственные средства (например, агенты для инъекций (агенты для подкожных инъекций, агенты для внутривенных инъекций, агенты для внутримышечных инъекций, агенты для внутрибрюшинных инъекций и агенты для капельниц и подобные), глазные капли (например, водные глазные капли (водные глазные капли, суспензии водных глазных капель, вязкие глазные капли и солюбилизированные глазные капли и подобные) и не водные глазные капли (например, не водные глазные капли и суспензии не водных глазных капель) и подобные), средства для наружного применения (например, мази (глазные мази и подобные)) и ушные капли и подобные. Эти композиции могут быть агентами с контролируемым выделением, такими как композиции с быстрым выделением, композиции с замедленным выделением и подобные. Эти композиции могут быть получены хорошо известными способами, например, способами, описанными в The Japanese Pharmacopoeia.
Жидкие лекарственные средства для внутреннего применения в виде перорального агента могут быть получены, например, растворением или суспендированием активного ингредиента в обычном разбавителе (например, очищенной воде, этаноле или их смеси или подобных). Жидкое лекарственное средство может включать смачивающий агент, суспендирующий агент, подсластитель, вкусовую добавку, ароматическое вещество, консервант, буферный агент и подобные.
Твердые лекарственные средства для внутреннего применения в качестве перорального агента составлены, например, смешиванием активного ингредиента с, например, носителем (например, лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и подобными), связующим агентом (например, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, алюминатом метасиликатом магния и подобными), разрыхлителем (например, карбоксиметилцеллюлозой натрия и подобными), смазывающим агентом (например, стеаратом магния и подобными), стабилизатором, активатором растворения (например, глутаминовой кислотой, аспартиновой кислотой и подобными) и подобными, и составлением обычными способами. При необходимости, может быть нанесено покрытие из покрывающего агента (например, сахара, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и подобных) и может применяться покрытие из двух или более слоев.
Агенты для наружного применения в качестве парентеральных агентов получают хорошо известными способами или по общепринятым рекомендациям. Например, мазь может быть получена введением или плавлением активного ингредиента в основном материале. Основной материал для мази выбирают из хорошо известных материалов или широко применяемых материалов. Например, один материал или смесь двух или более материалов может быть выбрана из высших жирных кислот и сложных эфиров высших жирных кислот (например, адипиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, сложных эфиров адипата, сложных эфиров миристата, сложных эфиров пальмитата, сложных эфиров стеарата, сложных эфиров олеата и подобных), восков (например, пчелиного воска, спермацета, церезина и подобных), поверхностно-активных веществ (например, сложных эфиров фосфата полиоксиэтиленалкилового эфира и подобных), высших спиртов (например, цетанола, стеарилового спирта, этостеарилового спирта и подобных), кремниевых масел (например, диметилполисилоксана и подобных), углеводородов (например, гидрофильного вазелина, белого вазелина, очищенного ланолина, жидкого парафина и подобных), гликолей (например, этиленгликоля, диэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, макроголя и подобных), растительных масел (например, касторового масла, оливкового масла, кунжутного масла, скипидарного масла и подобных), животных масел (например, норкового масла, масла яичного желтка, сквалана, сквалена и подобных), воды, промоторов абсорбции и анти-раздражителей. Кроме того, могут быть включены увлажнитель, консервант, стабилизатор, антиоксидант, отдушка и подобные.
Агенты для инъекций в качестве парентеральных агентов включают растворы, суспензии, эмульсии и твердые агенты для инъекций, которые растворяют или суспендируют в растворителе перед применением. Агент для инъекций применяют, например, растворением, суспендированием или эмульгированием активного ингредиента в растворителе. Примеры растворителя включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительные масла, спирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этанол и их смеси. Кроме того, агент для инъекций может содержать стабилизатор, промотор растворения (глутаминовую кислоту, аспартиновую кислоту и Polysorbate 80 (зарегистрированный товарный знак) и т.д.), суспендирующий агент, эмульгирующий агент, успокаивающее средство, буфер, консервант и подобные. Такой агент для инъекции получают стерилизацией на конечной стадии или применением асептического способа. Кроме того, также возможно применять асептический твердый продукт, такой как продукт, полученный сушкой вымораживанием, который стерилизуют или растворяют в асептической дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед применением.
Если соединение в соответствии с данным изобретением или комбинированные агенты соединения в соответствии с данным изобретением и других агентов применяют в указанных выше целях, их обычно вводят системно или местно, обычно пероральной или парентерально. Дозы для введения отличаются в зависимости от возраста, массы тела, симптомов, терапевтического действия, способа введения, времени лечения и подобных. Дозы для взрослого человека обычно составляют от 1 нг до 1000 мг на дозу, один или несколько раз в сутки, перорально, от 0,1 нг до 100 мг на дозу, один или несколько раз в сутки, парентерально или непрерывно от 1 до 24 часов в сутки внутривенно. Безусловно, как отмечено выше, применяемые дозы варьируются в зависимости от различных условий. Поэтому дозы ниже указанных выше пределов могут быть эффективны в некоторых случаях, и дозы выше указанных выше пределов требуются в некоторых случаях.
Примеры
Далее данное изобретение более подробно описано в представленных ниже примерах, но данное изобретение ими не ограничено.
Растворители, указанные в скобках, показанные для хроматографического разделения и ТСХ, обозначают применяемый элюирующий растворитель или проявляющий растворитель, и его доля выражена как объемная доля. Описание “NH двуокись кремния” означает, что применяется CHROMATOREX NH TLC PLATE (каталожный № 3800003) производства FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.; и “DNH двуокись кремния” означает, что применяется CHROMATOREX NH TLC PLATE (каталожный № 3800403) производства FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.;
ЖХ-МС/ИДСР проводят в следующих условиях:
{Колонка: Waters ACQUITY C18 (диаметр частиц: 1,7×10-6; длина колонки: 30×2,1 мм В.Д.); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура колонки: 40°C; подвижная фаза (A): 0,1% водного раствора муравьиной кислоты; подвижная фаза (B): 0,1% раствор муравьиная кислота-ацетонитрил; градиент (доля подвижной фазы (A): подвижной фазы (B)): [0 мин] 95:5; [0,1 мин] 95:5; [1,2 мин] 5:95; [1,4 мин] 5:95; [1,41 мин] 95:5; [1,5 min] 95:5; определитель: УФ (ФДМ), ИДСР, МС}
Описание в скобках в данных ЯМР показывают растворитель, применяемый для измерения.
Наименование соединения, применяемое в этом описании, получено с применением ACD/Name (зарегистрированный товарный знак) производства Advanced Chemistry Development Inc., которая представляет собой компьютерную программу для наименования соединений по правилам IUPAC, или получено по способу получения наименований IUPAC.
Пример 1
4-[(6-хлор-3-пиридинил)окси]-6,7-диметоксихинолин
В потоке азота, раствор 4-хлор-6,7-диметоксихинолина (1,00 г) (регистрационный № CAS: 35654-56-9) в хлорбензоле (9 мл), 6-хлорпиридин-3-ола (0,65 г) и триэтиламина (11,3 мл) помещают в 100-мл четырехгорлую колбу и смесь перемешивают при температуре бани (140°C) в течение пяти дней. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, туда добавляют воду и этилацетат и раствор разделяют. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:8) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,22 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,52, 8,48, 7,87-7,85, 7,66, 7,49, 7,43, 6,65, 3,95, 3,93.
Пример 2:
5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинамин
В потоке азота, раствор соединения (1,15 г), полученного в Примере 1, в тетрагидрофуране (ТГФ) (18 мл), 1,0 моль/л бис(триметилсилил)амида лития (LHDMS) (5,45 мл), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом (0,19 г) и 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенила (0,15 г) помещают в 200-мл четырехгорлую колбу и смесь перемешивают при температуре бани (80°C) в течение 16,5 часов. Кроме того, туда добавляют 6 моль/л хлористоводородной кислоты (10 мл) и смесь перемешивают при температуре бани (80°C) в течение двух часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют водный раствор гидробикарбоната натрия и этилацетат, и полученный раствор разделяют. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом, и объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат → этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=4:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,45, 7,89, 7,51, 7,38-7,36, 6,56, 6,42, 6,05, 3,94.
Пример 3:
этил 2,5-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-2H-хромен-3-карбоксилат
1,3-циклогександион (Регистрационный № CAS: 504-02-9) (13,25 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (200 мл) при комнатной температуре и туда добавляют трет-бутоксикалий (13,26 г) и этил (E)-2-циано-3-этокси-2-пропеноат (Регистрационный № CAS: 94-05-3) (20,00 г). Смесь перемешивают в течение 21 часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, туда добавляют 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают. Добавляют этилацетат воду, и органический слой экстрагируют. Экстракт промывают насыщенным физиологическим раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (23,62 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,37, 2,19, 2,61, 2,92, 4,36, 8,63.
Пример 4:
2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоновая кислота
Соединение (10,00 г), полученное в Примере 3, растворяют в этаноле (200 мл) при комнатной температуре, туда добавляют анилин (3,94 г) и смесь перемешивают в течение шести часов. Твердые вещества, выпавшие в осадок из реакционного раствора, собирают фильтрацией через воронку Кирияма и промывают этанолом. Полученный остаток сушат при пониженном давлении при 60°C. Получают указанное в заголовке соединение (4,01 г), имеющее следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,37 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,60, 7,25, 7,63, 9,21.
Пример 5:
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение (105 мг), полученное в Примере 4, и гексафторфосфат O-(7-аза-1-бензотриазолил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ГАТУ) (192 мг) растворяют в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре, туда добавляют диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (0,17 мл) и соединение (100 мг), полученное в Примере 2, и смесь перемешивают в течение 21 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=30:70 → 0:100 → этилацетат:метанол=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,76 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,60, 4,05, 6,44, 7,25, 7,42, 7,53, 7,63, 8,22, 8,48, 8,51, 9,32, 11,93.
Примеры 5(1)-5(54)
Соединение из указанных ниже Примеров получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 2, и соответствующих производных карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в Примере 4.
Пример 5(1):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7- диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 2,43, 2,48, 4,05, 6,45, 7,25, 7,43, 7,54, 7,55-7,65, 8,22, 8,48, 8,51, 9,32, 11,92.
Пример 5(2):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’- диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклопропан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,39, 0,54, 2,41, 2,48, 4,05, 6,45, 7,22, 7,43, 7,53, 7,55-7,62, 8,22, 8,49, 8,51, 9,36, 11,92.
(Побочный продукт) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-8’-гидрокси-2’,5’-диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро [циклопропан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,44, 0,61, 1,89, 3,39, 3,45, 4,10, 4,14, 6,76, 7,19, 7,47, 7,58-7,65, 7,86, 8,25, 8,63, 9,27, 12,05.
Пример 5(3):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-этил-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,70 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,41-1,46, 2,25-2,29, 2,62-2,65, 3,07-3,11, 4,06, 4,26-4,30, 6,45-6,47, 7,43, 7,55, 7,55-7,60, 8,29-8,31,8,50-8,53, 9,21, 12,23.
Пример 5(4):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4- фторбензил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,80 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,14-2,20, 2,58-2,63, 2,96-3,01, 4,06, 5,50, 6,45-6,47, 6,89-7,10, 7,26-7,37, 7,43, 7,55, 7,57-7,61, 8,29-8,30, 8,50-8,54, 9,29, 12,10.
Пример 5(5):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,67 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,20-2,30, 2,60-2,64, 3,00-3,30, 3,45-3,55, 4,06, 4,15-4,20, 4,40-4,60, 6,45-6,47, 7,44, 7,55-7,61, 8,30-8,31, 8,49-8,52, 9,20, 12,17.
Пример 5(6):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,54 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,99, 2,09, 2,56, 3,19, 3,94, 4,25, 6,54, 7,40, 7,53, 7,86, 8,39, 8,48, 8,89, 12,19.
Пример 5(7):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4- фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,59 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,60, 4,05, 6,44, 7,24-7,35, 7,43, 7,54, 7,57, 8,23, 8,50, 9,32, 11,88.
Пример 5(8):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-6,6- диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (дихлорметан:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,13, 1,80-1,90, 2,40-2,60, 3,92, 3,94, 6,53-6,55, 7,40, 7,50-7,53, 7,57-7,66, 7,84-7,88, 8,34-8,36, 8,40-8,43, 8,47-8,49, 8,99, 11,98.
Пример 5(9):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- изобутил-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,94, 2,05-2,25, 2,49-2,65, 3,15-3,24, 3,93, 4,13, 6,54, 7,04, 7,53, 7,86, 8,38-8,45, 8,48, 8,89, 12,24.
Пример 5(10):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2R)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,70, 1,11, 2,13, 2,41, 2,87-2,99, 3,35, 4,02, 4,07, 4,19, 4,88, 6,17, 7,19, 7,53, 7,86, 8,17, 8,37, 8,58, 8,61, 12,18.
Пример 5(11):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,70, 1,11, 2,13, 2,41, 2,87-2,99, 3,35, 4,02, 4,07, 4,19, 4,88, 6,17, 7,19, 7,53, 7,86, 8,17, 8,37, 8,58, 8,61, 12,18.
Пример 5(12):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,60, 4,05, 6,44, 7,07, 7,32, 7,43, 7,54, 7,59, 8,23, 8,49, 9,32, 11,85.
Пример 5(13):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[1- (гидроксиметил)циклобутил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,81-1,95, 2,16-2,29, 2,40-2,75, 2,83-3,01, 3,45, 4,05, 4,06, 4,18, 4,48, 6,41, 7,39, 7,55, 7,61, 8,28, 8,46, 8,54, 9,08, 11,99.
Пример 5(14):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,00-2,20, 2,45-3,07, 4,05, 4,06, 6,45, 7,03-7,12, 7,18-7,23, 7,43, 7,55, 7,58, 8,28, 8,50, 8,51, 9,23, 12,07.
Пример 5(15):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,00-2,20, 2,45-3,07, 4,05, 4,06, 6,45, 7,03-7,12, 7,18-7,23, 7,43, 7,55, 7,58, 8,28, 8,50, 8,51, 9,23, 12,07.
Пример 5(16):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,15, 2,63, 4,05, 6,44, 7,26-7,61, 8,22, 8,49, 9,33, 11,85.
Пример 5(17):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’- диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро1’H-спиро[циклобутан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,78-1,93, 2,64, 2,73, 2,93, 3,02, 4,05, 6,45, 7,24, 7,42, 7,53-7,67, 8,22, 8,49, 9,29, 11,92.
Пример 5(18):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-[(1S)-1-фенилэтил]-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,01, 2,55, 2,95, 4,05, 4,06, 6,44, 7,19, 7,29-7,43, 7,55, 7,57, 8,28, 8,49-8,53, 9,25, 12,13.
Пример 5(19):
1-циклопропил-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,69 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 527(M+H)+.
Пример 5(20):
1-(1-циклопропил-2-гидроксиэтил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,71 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 571(M+H)+.
Пример 5(21):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[2- (метилсульфонил)-1-фенилэтил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,67 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,20-2,80, 3,14, 3,92, 3,93, 4,61, 6,29, 6,49, 7,33, 7,39, 7,50, 7,83, 8,34, 8,45, 8,92, 11,80.
Пример 5(22):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-(3-пентанил)-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,80 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 557(M+H)+.
Пример 5(23):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,66 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 559(M+H)+.
Пример 5(24):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(1- гидрокси-3-метил-2-бутанил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,71 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 573(M+H)+.
Пример 5(25):
1-циклобутил-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,74 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 541(M+H)+.
Пример 5(26):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[1-(4-фторфенил)этил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,80 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 609 (M+H)+.
Пример 5(27):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-(3-пиридинил)-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,63 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 564(M+H)+.
Пример 5(28):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[2- (диметиламино)этил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,51 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 558(M+H)+.
Пример 5(29):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- метокси-2-метилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,65 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,19-1,35, 2,18, 2,62, 2,81, 3,16, 3,83, 4,06, 4,07, 4,99, 6,45, 7,27, 7,44, 7,56, 7,59, 8,31, 8,51, 8,54, 9,23, 12,24.
Пример 5(30):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- гидрокси-3-метил-2-бутанил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,70 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 573 (M+H)+.
Пример 5(31):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- оксетанил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,68 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 543 (M+H)+.
Пример 5(32):
1-(4,4-дифторциклогексил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,80 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 605(M+H)+.
Пример 5(33):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(1- метил-1H-пиразол-4-ил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,63 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 567(M+H)+.
Пример 5(34):
1-(циклопропилметил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,75 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 541 (M+H)+.
Пример 5(35):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- метил-2-бутанил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,82 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 557 (M+H)+.
Пример 5(36):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- гексил-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,88 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 571 (M+H)+.
Пример 5(37):
1-[(1S)-1-циклогексилэтил]-N-{5-[(6,7-диметокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,92 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 597 (M+H)+.
Пример 5(38):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-(3-фенилпропил)-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,85 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 605 (M+H)+.
Пример 5(39):
1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-N-{5-[(6,7-диметокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,79 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 555 (M+H)+.
Пример 5(40):
1-[(1R)-1-циклопропилэтил]-N-{5-[(6,7-диметокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,80 мин);
МАСС (ИЭР, Полож.): 555 (M+H)+.
Пример 5(41):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,66 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10, 2,48, 2,60, 4,05, 6,44, 7,13, 7,42, 7,53, 7,56, 8,21, 8,49, 8,50, 9,31, 11,94.
Пример 5(42):
1-(4-хлорфенил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,60, 4,05, 6,45, 7,22, 7,42, 7,53, 7,57, 7,61, 8,23, 8,48, 8,50, 9,31, 11,85.
Пример 5(43):
1-(2,4-дифторфенил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,17, 2,62, 4,06, 6,44, 7,14, 7,31, 7,43, 7,54, 7,57, 8,24, 8,50, 9,33, 11,79.
Пример 5(44):
1-(2-хлорфенил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,14, 2,54, 2,64, 4,05, 6,44, 7,34, 7,43, 7,55, 7,57, 7,69, 8,23, 8,49, 8,51, 9,35, 11,85.
Пример 5(45):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,15, 2,36, 2,58-2,65, 4,05, 6,44, 7,15, 7,43-7,59, 8,23, 8,48-8,52, 9,35, 11,97.
Пример 5(46):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,14, 2,48, 3,04, 3,30, 4,04, 4,05, 4,51, 5,11, 6,22, 7,19-7,42, 7,53, 7,73, 8,16, 8,40, 8,51, 8,86, 11,89.
Пример 5(47):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,25, 2,30-2,70, 2,97-3,16, 3,16-3,40, 4,05, 4,06, 4,45-4,60, 4,88-5,19, 5,67-6,15, 6,26, 7,16-7,42, 7,53, 7,72, 8,18, 8,43, 8,52, 8,94, 11,90.
Пример 5(48):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-[(1R)-1-фенилэтил]-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,99-2,10, 2,40-2,70, 2,91, 4,06, 6,45, 7,21, 7,30-7,43, 7,55, 7,58, 8,29, 8,52, 9,26, 12,14.
Пример 5(49):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2S)-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=10:1)
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,74, 1,07, 1,70, 2,10-2,40, 2,48-2,73, 2,95-3,15, 3,96, 4,06, 4,07, 6,45, 7,43, 7,52-7,64, 8,31, 8,47-8,56, 9,21, 12,27.
Пример 5(50):
1-(3-хлорфенил)-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,72 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,98-2,07, 2,48-2,60, 3,93, 6,54, 7,40, 7,45-7,51, 7,67-7,69, 7,90, 8,36, 8,41, 8,48, 8,97, 11,89.
Пример 5(51):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,89-2,04, 2,36-2,62, 3,92-3,94, 6,54, 7,10-7,56, 7,86, 8,35, 8,42, 8,47-8,49, 8,97, 11,97.
Пример 5(52):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2R)-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,74, 1,07, 1,70, 2,10-2,38, 2,49-2,75, 2,93-3,15, 3,88-4,02, 4,06, 4,07, 6,45, 7,43, 7,52-7,63, 8,31, 8,46-8,58, 9,21, 12,27.
Пример 5(53):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,27, 2,14, 2,59, 2,73, 3,20, 4,05, 4,18, 6,44, 7,43, 7,53, 7,54, 7,70, 8,24, 8,49, 8,51, 9,28, 11,88.
Пример 5(54):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1H-циклогепта[b]пиперидин-3-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,80, 1,91, 2,71, 2,77, 4,05, 6,45, 7,25, 7,43, 7,53-7,66, 8,21, 8,48, 8,50, 9,11, 11,99.
Пример 6:
1-(4-фторфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 1 → Примера 2 → Примера 3 → Примера 4 → Примера 5, с применением 4-хлор-7-метоксихинолина (Регистрационный № CAS: 68500-37-8) вместо 4-хлор-6,7-диметоксихинолина.
ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,92-2,09, 2,40-2,70, 3,93, 6,54, 7,29, 7,41-7,60, 7,87, 8,21, 8,36, 8,41, 8,61, 8,97, 11,94.
Примеры 6(1)-6(38)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 6 с применением 4-хлор-7-метоксихинолина или соответствующего производного хинолина вместо него и соединения, полученного в Примере 4 или соответствующего производного карбоновой кислоты вместо него.
Пример 6(1):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,98, 2,45-2,57, 3,92, 6,52, 7,28, 7,40, 7,44, 7,46, 7,57-7,67, 7,85, 8,20, 8,35, 8,40, 8,60, 8,97, 11,95.
Пример 6(2):
N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,77 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,05-2,20, 2,51-2,68, 3,97, 6,52, 7,25-7,26, 7,27-7,29, 7,41, 7,54-7,67, 8,00, 8,22, 8,50, 8,55, 9,33, 11,93.
Пример 6(3):
1-[(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-N-{5-[(7-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,72, 1,12, 2,18, 2,48, 2,92-3,02, 3,31, 3,95, 4,04, 4,17, 4,77, 5,23, 6,23, 7,21, 7,78, 8,21, 8,24, 8,51, 8,55, 8,77, 12,16.
Пример 6(4):
1-[(2R)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-N-{5-[(7-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,72, 1,12, 2,18, 2,48, 2,92-3,02, 3,31, 3,95, 4,04, 4,17, 4,77, 5,23, 6,23, 7,21, 7,78, 8,21, 8,24, 8,51, 8,55, 8,77, 12,16.
Пример 6(5):
1-(3-фторфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,93-2,08, 2,40-2,65, 3,93, 6,54, 7,27-7,55, 7,65-7,76, 7,87, 8,21, 8,34-8,47, 8,62, 8,98, 11,91.
Пример 6(6):
2,5-диоксо-1-фенил-N-(5-{[7-(трифторметил)-4-хинолинил] окси}-2-пиридинил)-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 1,06 мин);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,00, 2,52-2,55, 6,88, 7,46-7,48, 7,58-7,66, 7,93-7,96, 8,40-8,44, 8,46, 8,57, 8,85, 8,99, 11,99.
Пример 6(7):
1-циклобутил-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,70-1,90, 1,95-2,10, 2,35-2,60, 2,73-2,89, 3,04-3,15, 3,94, 4,89-5,03, 6,55, 7,30, 7,42, 7,88, 8,22, 8,40, 8,42, 8,62, 8,83, 12,16.
Пример 6(8):
1-(2,2-диметилпропил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,65 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,99, 2,00-2,16, 2,48-2,65, 3,15-3,22, 3,94, 4,12-4,38, 6,55, 7,30, 7,42, 7,88, 8,22, 8,39, 8,42, 8,62, 8,90, 12,20.
Пример 6(9):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-6,6-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,13, 1,80-1,90, 2,34-2,56, 3,92, 6,54, 7,29, 7,41, 7,48-7,68, 7,87, 8,20, 8,35, 8,41, 8,61, 8,99, 11,98.
Пример 6(10):
1-(4-хлорфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,91-2,04, 2,37-2,60, 3,93, 6,54, 7,29, 7,41, 7,52, 7,72, 7,88, 8,20, 8,34, 8,41, 8,61, 8,97, 11,91.
Пример 6(11):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,91-2,03, 2,42, 2,40-2,60, 3,93, 6,54, 7,26-7,46, 7,87, 8,20, 8,36, 8,41, 8,61, 8,96, 11,97.
Пример 6(12):
1-(4,4-дифторциклогексил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил) окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,81, 2,25, 2,31, 2,62, 3,08, 3,30, 3,98, 4,10, 6,43, 7,25, 7,42, 7,57, 8,24, 8,30, 8,51, 8,61, 9,19, 12,08.
Пример 6(13):
1-(циклопропилметил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,62, 1,15, 2,26, 2,64, 3,15, 3,98, 4,20, 6,43, 7,23, 7,42, 7,57, 8,23, 8,29, 8,51, 8,61, 9,22, 12,23.
Пример 6(14):
1-[(1R)-1-циклопропилэтил]-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил) окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,06, 0,30, 0,56, 0,77, 1,80, 2,24, 2,60, 2,89, 3,43, 3,98, 6,44, 7,22, 7,43, 7,56, 8,23, 8,30, 8,51, 8,61, 9,20, 12,29.
Пример 6(15):
1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил) окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,06, 0,30, 0,56, 0,77, 1,80, 2,24, 2,60, 2,89, 3,43, 3,98, 6,44, 7,22, 7,43, 7,56, 8,23, 8,30, 8,51, 8,61, 9,20, 12,29.
Пример 6(16):
1-(4-фторфенил)-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,60, 3,97, 6,52, 7,29-7,35, 7,41, 7,55-7,60, 8,00, 8,23, 8,49, 8,54, 9,32, 11,88.
Пример 6(17):
1-изобутил-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,34 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6):δ 0,94, 2,08-2,20, 2,40-2,60, 3,12-3,26, 3,94, 4,12, 6,55, 7,30, 7,42, 7,88, 8,22, 8,39, 8,41, 8,62, 8,90, 12,24.
Пример 6(18):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’- диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклобутан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,91, 2,63-2,74, 3,93, 7,29, 7,45, 7,46-7,53, 7,58-7,71, 7,87, 8,20, 8,36, 8,41, 8,61, 8,94, 11,94.
Пример 6(19):
1-(2,4-дифторфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,16, 2,62, 3,97, 6,42, 7,10-7,33, 7,42, 7,56, 8,21-8,24, 8,49, 8,60, 9,33, 11,79.
Пример 6(20):
1-(2-хлорфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,14, 2,55, 2,63, 3,97, 6,41, 7,23, 7,35, 7,42, 7,53-7,58, 7,68, 8,21, 8,23, 8,49, 8,60, 9,34, 11,84.
Пример 6(21):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,15-2,20, 2,35, 2,58-2,67, 3,97, 6,41, 7,15, 7,24, 7,41-7,49, 7,56, 8,21, 8,23, 8,49, 8,60, 9,34, 11,96.
Пример 6(22):
1-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-N-{5-[(6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,87, 2,18, 2,40, 2,62, 2,94, 3,44, 3,98, 4,10, 4,18, 4,50, 6,46, 7,38, 7,58, 7,62, 7,92, 8,28, 8,49, 8,57, 9,02, 12,02.
Пример 6(23):
1-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-N-{5-[(7-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,95, 2,21, 2,38-2,69, 2,95, 3,42, 3,68, 3,97, 4,15, 4,46, 6,40, 7,23, 7,39, 7,61, 8,24, 8,28, 8,53, 8,58, 9,10,11,99.
Пример 6(24):
N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,12, 2,26, 2,60, 3,97, 6,51, 7,15, 7,40-7,49, 7,58, 8,00, 8,23, 8,49, 8,55, 9,34, 11,98.
Пример 6(25):
1-(2-хлорфенил)-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,15, 2,57, 2,63, 3,97, 6,51, 7,35-7,61, 7,68, 8,00, 8,23, 8,50, 8,55, 9,34, 11,86.
Пример 6(26):
1-(2,4-дифторфенил)-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,18, 2,62, 3,97, 6,51, 7,18, 7,21-7,40, 7,41, 7,57, 8,01, 8,24, 8,50, 8,55, 9,32, 11,79.
Пример 6(27):
1-[(1S)-1-циклопропилэтил]-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил) окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,03-0,13, 0,20-0,40, 0,49-0,67, 0,69-0,89, 1,81, 2,09-2,42, 2,47-2,72, 2,89, 3,31-3,52, 3,98, 6,53, 7,42, 7,55-7,64, 8,00, 8,31, 8,53, 8,56, 9,21, 12,30.
Пример 6(28):
1-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-N-{5-[(7-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,54 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,07-2,29, 2,36-2,68, 2,97-3,16, 3,17-3,43, 3,96, 4,45-4,62, 4,95-5,23, 5,68-6,05, 6,22, 7,12-7,43, 7,72, 8,17, 8,23, 8,47-8,56, 8,86, 11,90.
Пример 6(29):
1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил) окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,58 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,00, 2,05, 2,40-2,80, 2,96, 3,98, 6,43, 7,08, 7,18-7,29, 7,42, 7,58, 8,24, 8,28, 8,51, 8,61, 9,25, 12,07.
Пример 6(30):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-[(1R)-1- фенилэтил]-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,58 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,99-2,10, 2,40-2,70, 2,90, 3,98, 6,43, 7,22, 7,27-7,43, 7,59, 8,24, 8,28, 8,52, 8,61, 9,26, 12,13.
Пример 6(31):
1-(2-фторфенил)-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,25, 2,63, 3,97, 6,52, 7,42, 7,51-7,67, 7,99, 8,23, 8,50, 8,55, 9,33, 11,85.
Пример 6(32):
1-(3-фторфенил)-N-{5-[(6-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,66 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,04-2,26, 2,53-2,70, 3,97, 6,52, 6,99-7,14, 7,27-7,36, 7,37-7,44, 7,52-7,68, 7,99, 8,23, 8,49, 8,55, 9,32, 11,85.
Пример 6(33):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2S)-3- метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,57 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,74, 1,07, 1,70, 2,10-2,34, 2,45-2,76, 2,94-3,14, 3,86-3,96, 3,98, 6,42, 7,21-7,25, 7,43, 7,58, 8,24, 8,30, 8,52, 8,61, 9,21, 12,27.
Пример 6(34):
1-(2-фторфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,96-2,18, 2,30-2,60, 3,93, 6,54, 7,29, 7,41, 7,44-7,72, 7,88, 8,21, 8,36, 8,41, 8,61, 9,00, 11,81.
Пример 6(35):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3- метилфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,94-2,05, 2,40, 2,45-2,60, 3,93, 6,54, 7,22-7,55, 7,87, 8,21, 8,36, 8,42, 8,62, 8,97, 11,97.
Пример 6(36):
1-(3-хлорфенил)-N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,98-2,07, 2,45-2,60, 3,93, 6,54, 7,29, 7,41, 7,46-7,51, 7,66-7,69, 7,87, 8,20, 8,36, 8,41, 8,61, 8,97, 11,89.
Пример 6(37):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2R)-3- метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,74, 1,07, 1,70, 2,12-2,38, 2,47-2,74, 2,95-3,20, 3,90-3,95, 3,98, 6,43, 7,20-7,25, 7,43, 7,58, 8,24, 8,30, 8,52, 8,61, 9,21, 12,26.
Пример 6(38):
1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-N-{5-[(7- метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 2,14, 2,62, 2,75, 3,10, 3,97, 4,18, 6,41, 7,22, 7,42, 7,52-7,60, 7,70, 8,21, 8,23, 8,48, 8,60, 9,27, 11,87.
Пример 7:
трет-бутил N-[5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)амино]-2-пиридил]карбамат
4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (Регистрационный № CAS: 13790-39-1) (450 мг) и трет-бутил (5-аминопиридин-2-ил)карбамат (420 мг) растворяют в N,N-диметилацетамиде (ДМА) (20 мл) при комнатной температуре. Туда добавляют 4 моль/л хлористоводородной кислоты - диоксана (0,5 мл) при 50°C и смесь перемешивают. Затем полученный раствор нагревают до 80°C и перемешивают в течение трех часов. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, метил трет-бутиловый эфир (МТБЭ) добавляют в реакционный раствор, твердые вещества, выпавшие в осадок из реакционного раствора, собирают фильтрацией через воронку Кирияма и промывают МТБЭ. Полученный остаток сушат при пониженном давлении при 60°C. Получают указанное в заголовке соединение (821 мг), имеющее следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,49, 4,00, 7,34, 7,88, 8,05, 8,32, 8,56, 8,84, 10,02, 11,54.
Пример 8:
N5-(6,7-диметокси-4-хиназолинил)пиридин-2,5-диамин
Соединение (800 мг), полученное в Примере 7, растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, туда добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шесть часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде добавляют к реакционному раствору и перемешивают. Затем добавляют этилацетат и воду и органический слой экстрагируют. ТГФ и воду добавляют к водному слою и органический слой экстрагируют. Органический слой собирают, промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Этилацетат и гексан добавляют к полученному остатку, затем перемешивают при комнатной температуре. Твердое вещество промывают простым эфиром в форме суспензии. Остаток собирают фильтрацией через воронку Кириямы и сушат при пониженном давлении при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (598 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,16 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,91, 5,83, 6,49, 7,12, 7,65, 7,82, 8,09, 8,30, 9,36.
Пример 9:
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)амино]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 4 (76 мг), и ГАТУ (154 мг) растворяют в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют ДИПЭА (0,14 мл) и соединение, полученное в Примере 8 (80 мг), и смесь перемешивают в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде и перемешивают. Затем добавляют этилацетат и воду, и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=30:70 → 0:100 → этилацетат:метанол=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,59 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10, 2,58, 4,04, 7,04, 7,13, 7,25, 7,59, 8,20, 8,41, 8,50, 8,64, 9,30, 11,82.
Примеры 9(1)-9(4)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 7 → Примера 8 → Примера 9, с применением 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина или соответствующего производного хинолина вместо него, трет-бутил (5-аминопиридин-2-ил)карбамата или соответствующего производного амина вместо него и соединение, полученное в Примере 4.
Пример 9(1):
трифторацетат N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамида
ТСХ: Rf 0,21 (дихлорметан:метанол=10:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,86-2,14, 2,49-2,62, 3,98, 4,02, 6,75, 7,35-7,40, 7,41-7,52, 7,53-7,73, 7,94-8,07, 8,36-8,56, 8,99, 10,42, 12,03, 14,00.
Пример 9(2):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]фенил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,75 мин);
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,04-2,13, 2,56-2,64, 4,01, 4,02, 6,82, 7,24, 7,35-7,42, 7,59-7,67, 7,69, 7,75-7,79, 8,19, 9,17.
Пример 9(3):
N-{5-[(7-метокси-4-хинолинил)амино]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол:аммиак в воде=9:1:0,5);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,90-2,05, 2,40-2,60, 3,89, 6,70, 7,18, 7,25, 7,42-7,50, 7,54-7,68, 7,86, 8,22-8,40, 8,97, 8,99, 11,85.
Пример 9(4):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)амино]фенил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,79 мин);
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,94-2,07, 2,50-2,58, 3,94, 3,96, 7,18, 7,43-7,51, 7,57-7,68, 7,75, 7,87, 8,50, 8,95, 9,69, 11,48.
Пример 10:
5-[(E)-{[3-(бензилокси)фенил]имино}метил]-2,2-диметил-1,3- диоксан-4,6-дион
3-бензилоксианилин (25 г), кислоту Мельдрума (22 г), этилортоформиат (22 г) и этанол (25 мл) помещают в 200-мл круглодонную колбу. Смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 80 мин и охлаждают до комнатной температуры. Затем выпавший в осадок порошок собирают фильтрацией. Порошок промывают этанолом (50 мл) и сушат с получением указанного в заголовке соединения (43 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,48 (гексан:этилацетат=2:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,66, 5,15, 6,88, 7,11, 7,30 - 7,45, 8,60, 11,2.
Пример 11:
7-(бензилокси)-4(1H)-хинолинон
Соединение, полученное в Примере 10 (42 г), и 1,2-дихлорбензол (420 мл) помещают в 1 л круглодонную колбу. Смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем выпавший в осадок порошок собирают фильтрацией. Порошок промывают метанолом (84 мл) и сушат с получением указанного в заголовке соединения (18 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 5,19, 5,92, 6,98, 7,32-7,43, 7,77, 7,97.
Пример 12:
7-(бензилокси)-4-хлорхинолинон
В атмосфере аргона соединение, полученное в Примере 11 (17 г), толуол (34 мл) и оксихлорид фосфора (10 г) помещают в 300-мл круглодонную колбу. Смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов, охлаждают до 70°C и разбавляют этилацетатом (135 мл). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 2 моль/л водным раствором гидроксида натрия. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным физиологическим раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,60 (гексан:этилацетат=2:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 5,22, 7,34-7,51, 8,13, 8,86.
Пример 13:
7-(бензилокси)-4-[(6-хлор-3-пиридинил)окси]хинолинон
Соединение, полученное в Примере 12 (15 г), 6-хлорпиридин-3-ол (8,3 г), 4-диметиламинопиридин (7,5 г) и толуол (75 мл) помещают в 300-мл круглодонную колбу. Смесь нагревают при 110°C в течение 6,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Туда добавляют воду и этилацетат и полученный раствор разделяют. Экстрагированный раствор промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Затем полученный остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата и кристаллизуют добавлением метанола к раствору. Осадки собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (15 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,37 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 5,24, 6,46, 7,31-7,52, 8,19, 8,34, 8,65.
Пример 14:
5-{[7-(бензилокси)-4-хинолинил]окси}-2-пиридинамин
В атмосфере аргона раствор соединения, полученного в Примере 13 (5 г), в ТГФ (25 мл), 1,0 моль/л LHMDS (3,5 мл), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом (0,63 г) и 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил (0,73 г) помещают в 200-мл круглодонную колбу диаметром 4 и смесь перемешивают при 70°C. Исчезновение исходного сырья подтверждают, полученный продукт охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют воду и этилацетат и раствор разделяют. После экстрагирования этилацетатом, раствор промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют ацетонитрилом (100 мл) и 2,0 моль/л хлористоводородной кислоты (10 мл) добавляют к суспензии и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляют 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия, насыщенный водный раствор гидробикарбоната натрия и этилацетат и раствор разделяют. Экстрагированный раствор промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1→0:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,33 (дихлорметан:этилацетат:метанол=8:4:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 5,29, 6,06, 6,41, 6,55, 7,31-7,52, 7,88, 8,20, 8,56.
Пример 15:
N-(5-{[7-(бензилокси)-4-хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 14 (800 мг), соединение, полученное в Примере 4 (660 мг), ДИПЭА (1,2 мл) и ДМФ (16 мл) помещают в 30-мл круглодонную колбу и, наконец, туда добавляют ГАТУ (1,1 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения сырья добавляют воду и этилацетат, и полученный раствор разделяют. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и насыщенным физиологическим раствором последовательно в этом порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата и кристаллизуют добавлением метанола. Осадок фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,59, 5,23, 6,42, 7,25-7,63, 8,20, 8,24, 8,49, 8,59, 9,32, 11,92.
Пример 16:
N-{5-[(7-гидрокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 15 (500 мг), 20% гидроксид палладия на угле (250 мг), этилацетат (18 мл) и метанол (2 мл) помещают в 200-мл круглодонную колбу. В атмосфере водорода смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов, затем фильтруют через Целит. Фильтрат отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (360 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,00, 2,50, 6,44, 7,19, 7,25, 7,46, 7,60, 7,85, 8,15, 8,34, 8,41, 8,53, 8,97, 10,28, 11,95.
Пример 17:
N-[5-({7-[3-(диметиламино)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 16 (50 мг), растворяют в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре и последовательно добавляют 3-(диметиламино)-1-пропанол (30 мг), 1,1‘-азобис(N,N-диметилформамид) (50 мг) и трибутилфосфин (0,071 мл). Смесь перемешивают при 60°C в течение 20 часов и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=30:70 → 0:100 → этилацетат:метанол=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат:метанол=5:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,34, 2,59, 4,19, 6,40, 7,25, 7,40, 7,54, 7,62, 8,20, 8,23, 8,49, 8,59, 9,33, 11,92.
Примеры 17(1)-17(8)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 16 → Примера 17, с применением соединения, полученного в Примере 16, и соответствующих производных спирта вместо 3-(диметиламино)-1-пропанола.
Пример 17(1):
N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-4-хинолинил]окси}-2- пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,78 (этилацетат:метанол=5:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,35, 2,09, 2,60, 4,36, 6,41, 7,21, 7,44, 7,55, 7,58-7,65, 8,21, 8,22, 8,49, 8,60, 9,32, 11,92.
Пример 17(2):
N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат, DNH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,00-2,20, 2,45-2,52, 2,53-2,65, 3,72-3,75, 4,18-4,22, 6,40-6,42, 7,20-7,30, 7,40-7,41, 7,53-7,70, 8,19-8,22, 8,47-8,50, 8,58-8,60, 9,32, 11,92.
Пример 17(3):
N-[5-({7-[2-(4-морфолинил)этокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,80 (этилацетат:метанол=5:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10, 2,56-2,64, 2,90, 3,76, 4,29, 6,42, 7,22-7,28, 7,40, 7,53-7,65, 8,20, 8,22, 8,49, 8,60, 9,33, 11,92.
Пример 17(4):
1-[(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-N-[5-({7-[3-(4- морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо- 1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,18 (этилацетат, DNH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,73, 1,13, 1,98-2,11, 2,12-2,26, 2,38-2,63, 2,82-3,08, 3,18-3,41, 3,70-3,79, 3,99-4,08, 4,09-4,27, 4,56-4,79, 6,26, 7,21, 7,26-7,29, 7,74, 8,18-8,27, 8,48-8,59, 8,86, 12,15.
Пример 17(5):
1-(2,2-диметилпропил)-N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат, DNH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 2,01-2,13, 2,14-2,30, 2,44-2,52, 2,53-2,69, 3,01-3,16, 3,67-3,79, 4,21, 6,42, 7,23, 7,42, 7,57, 8,23, 8,29, 8,53, 8,60, 9,22, 12,18.
Пример 17(6):
1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[5-({7-[3-(4-морфолинил) пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,01-2,21, 2,46-2,52, 2,54-2,66, 2,76, 3,69-3,77, 4,03, 4,20, 6,42, 7,22, 7,41, 7,52, 7,53-7,60, 8,17-8,26, 8,48, 8,59, 9,28, 11,90.
Пример 17(7):
1-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил]-N-[5-({7- [3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5- диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 2,01-2,22, 2,45-2,53, 2,54-2,66, 2,69-2,80, 3,20, 3,68-3,78, 4,16-4,25, 6,41, 7,19-7,25, 7,41, 7,52-7,60, 7,69, 8,16-8,26, 8,49, 8,59, 9,28, 11,87.
Пример 17(8):
1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-N-[5-({7-[3-(4-морфолинил) пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,62 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,93-2,17,2,41-2,64, 2,81-3,13, 3,74, 4,21, 6,42, 7,02-7,13, 7,18-7,26, 7,42, 7,57, 8,23, 8,28, 8,51, 8,60, 9,25, 11,99-12,11.
Пример 18:
(4-бромфенил)(6,7-диметокси-4-хиназолинил)метанон
При комнатной температуре, 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (224 мг), 4-бромбензальдегид (221 мг) и йодид 1,3-диметилимидазолия (74 мг) помещают в 50-мл круглодонную колбу и смесь суспендируют в 1,4-диоксане (3 мл). При комнатной температуре, добавляют 60% гидрид натрия (52 мг) и перемешивают. Затем смесь нагревают до 100°C и перемешивают в течение одного часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, реакционный раствор разбавляют этилацетатом (10 мл) и к раствору добавляют воду (10 мл). Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (196 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 3,99, 4,10, 7,42, 7,43, 7,64-7,68, 7,84-7,88, 9,23.
Пример 19:
2-метил-2-пропанил{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил) карбонил]фенил}карбамат
В атмосфере аргона, соединение, полученное в Примере 18 (149 мг), трет-бутил карбамат (51 мг), продукт присоединения трис(дибензилиденацетон)дипалладия-хлороформа (21 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (35 мг) и карбонат цезия (182 мг) суспендируют в 1,4-диоксане (4 мл) в 50-мл круглодонной колбе. Затем суспензию нагревают до 100°C, перемешивают в течение 12 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Туда добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный раствор промывают водой и насыщенным физиологическим раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, с последующей очисткой хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,17 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,53, 3,96, 4,09, 6,73, 7,33, 7,40, 7,47-7,51, 7,92-7,96, 9,22.
Пример 20:
гидрохлорид (4-аминофенил)(6,7-диметокси-4-хиназолинил) метанона
Соединение, полученное в Примере 19 (41 мг), суспендируют в метаноле (0,5 мл) в 50-мл круглодонной колбе при комнатной температуре. Добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида/этилацетата (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (35 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,48 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,79, 4,01, 6,57-6,60, 7,06, 7,46, 7,54-7,57, 9,14.
Пример 21:
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)карбонил]фенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 20, и соединения, полученного в Примере 4.
ТСХ: Rf 0,55 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,14, 2,54-2,63, 3,95, 4,11, 7,26-7,29, 7,33, 7,41, 7,61-7,70, 7,82-7,86, 7,94-7,97, 9,23, 9,32, 11,70.
Пример 22:
4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин
4-аминофенол (500 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) (5 мл) при комнатной температуре и туда добавляют 55% гидрид натрия (98 мг). Затем добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (244 мг) и смесь перемешивают при 100°C в течение трех часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде и смесь перемешивают. Затем добавляют этилацетат и воду и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают метанолом с получением указанного в заголовке соединения (442 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,57 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 3,71, 4,04, 6,41, 6,76, 6,98, 7,39, 7,57, 8,44.
Пример 23:
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-2,5-диоксо-1- фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 22, и соединения, полученного в Примере 4.
ТСХ: Rf 0,72 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,60, 4,05, 6,49, 7,14, 7,28,7,43, 7,56, 7,61-7,70, 7,80, 8,47, 9,34, 11,46.
Примеры 23(1)-23(3)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 22 → Примера 23, с применением 4-хлор-6,7-диметоксихинолина или соответствующего производного хинолина вместо него, 4-аминофенола или соответствующего производного фенола вместо него.
Пример 23(1):
2,5-диоксо-1-фенил-N-[4-(4-хинолинилокси)фенил]-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,79 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,05-2,18, 2,53-2,69, 6,56, 7,12-7,20, 7,26-7,34, 7,54-7,85, 8,08, 8,36, 8,66, 9,34, 11,45.
Пример 23(2):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-метилфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,50 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,05-2,15, 2,32, 2,53-2,63, 4,04, 4,05, 6,50, 7,00, 7,06, 7,26-7,30, 7,42, 7,55-7,68, 8,30, 8,48, 9,35, 11,23.
Пример 23(3):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2,6-дифторфенил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,14, 2,55-2,63, 4,03, 4,05, 6,69, 6,78-6,83, 7,26-7,30, 7,41, 7,45, 7,56-7,68, 8,58, 9,32, 10,77.
Пример 24:
4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6,7-диметоксихинолин
6,7-диметоксихинолин-4-ол (5,0 г), карбонат цезия (1,3 г) и 1,2-дифтор-4-нитробензол (3,5 мл) добавляют в ДМФ (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и затем органический слой промывают водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом дважды, и объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1 → 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,62 (гексан:этилацетат=1:9);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 4,04, 4,07, 6,55, 7,31-7,38, 7,45, 7,47, 8,11-8,26, 8,19,8,58.
Пример 25:
4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]-3-фторанилин
Соединение, полученное в Примере 24 (2,1 г), растворяют в ДМФ:воде=3:1 (45 мл). К раствору добавляют цинк (3,9 г) и хлорид аммония (1,9 мг) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем реакционный раствор фильтруют через Целит. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к фильтрату и твердый осадок удаляют фильтрацией через Целит. Туда добавляют этилацетат и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют. Получают указанное в заголовке соединение (1,9 г), имеющее следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=1:9);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,93, 5,48, 6,38, 6,42-6,48, 6,54, 7,06, 7,37, 7,49, 8,44.
Пример 26:
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 25, и соединения, полученного в Примере 4.
ТСХ: Rf 0,17 (гексан:этилацетат=1:9);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,20, 2,54-2,68, 4,06, 6,43, 7,15-7,47, 7,57-7,74, 7,94, 8,48, 9,32, 11,55.
Примеры 26(1)-26(3)
Соединения из представленных ниже Примеров получают по методике Примера 26, с применением производного карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в Примере 4.
Пример 26(1):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,99, 2,00-2,16, 2,54-2,60, 3,11-3,24, 3,94, 4,28, 6,47, 7,40-7,57, 8,05, 8,47, 8,84, 11,81.
Пример 26(2):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1-(3- фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,07-2,21, 2,51-2,71, 4,05, 4,06, 6,39-6,45, 7,01-7,13, 7,15-7,23, 7,29-7,40, 7,42, 7,57, 7,60-7,74, 7,85-8,00, 8,48, 9,33, 11,38-11,49.
Пример 26(3):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2’,5’- диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклопропан- 1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,32-0,44, 0,50-0,61, 2,40, 2,48, 4,05, 4,06, 6,42, 7,14-7,25, 7,34-7,40, 7,42, 7,58, 7,59-7,70, 7,93, 8,49, 9,37, 11,54.
Пример 27:
4-[(6-хлор-3-пиридинил)окси]-6,7-диметоксихиназолин
В атмосфере аргона, ДМАП (4,4 г) добавляют к 4-хлор-6,7-диметоксихиназолину (8,0 г) и ДМСО суспензии (20 мл) 6-хлорпиридин-3-ола (4,6 г), нагревают и перемешивают при температуре бани (80°C) в течение двух часов и охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток промывают гексаном - этилацетатом (3:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,1 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,16 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,97, 3,99, 7,41, 7,58, 7,69, 7,97, 8,50, 8,57.
Пример 28:
гидрохлорид 5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинамина
В атмосфере аргона, 1,0 моль/л LHMDS (4,7 мл), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом (140 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил (170 мг) добавляют в раствор в ТГФ (15 мл) соединения, полученного в Примере 27 (1,0 г). Смесь перемешивают при температуре бани (70°C) в течение четырех часов. Затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и помещают в ледяную воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток суспендируют в ацетонитриле (30 мл) и туда добавляют 2,0 моль/л хлористоводородной кислоты (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадки, выпавшие в реакционном растворе, собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (591 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,16 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,96, 3,99, 4,24, 7,10, 7,42, 7,53, 8,00-8,20, 8,07, 8,20, 8,61.
Пример 29:
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 28, и соединения, полученного в Примере 4.
ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,59, 4,07, 7,26, 7,33, 7,54, 7,58-7,69, 8,27, 8,52, 8,61, 9,33, 11,91.
Примеры 29(1) - 29(6):
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 27 → Примера 28 → Примера 29, с применением соответствующих производных хинолина вместо 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина, 6-хлорпиридин-3-ола и соединения, полученного в Примере 4, или соответствующих производных карбоновой кислоты вместо него.
Пример 29(1):
N-{5-[(7-метокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,99 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,02-2,21, 2,57, 3,99, 7,24-7,25, 7,27-7,29, 7,30-7,33, 7,55-7,69, 8,23, 8,26, 8,51, 8,67, 9,33, 11,89.
Пример 29(2):
1-циклобутил-N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2- пиридинил}-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,75-1,95, 1,96-2,10, 2,11-2,25, 2,40-2,54, 2,55-2,65, 2,92-3,16, 4,08, 4,09, 4,74-4,93, 7,34, 7,56, 7,68, 8,36, 8,56, 8,62, 9,16, 12,13.
Пример 29(3):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 2,18-2,27, 2,63, 3,02-3,18, 4,08, 4,09, 7,34, 7,56, 7,69, 8,36, 8,56, 8,61, 9,22, 12,17.
Пример 29(4):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,74, 1,13, 2,09-2,34, 2,41-2,72, 2,77-3,39,3,90-4,20, 4,07, 4,09, 4,44-4,69, 7,32, 7,55, 7,70, 8,32, 8,53, 8,60, 9,15, 12,07.
Пример 29(5):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (гексан:этилацетат=1:9, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,12, 2,56-2,63, 4,07, 7,23-7,35, 7,53, 7,66, 8,26, 8,50, 8,60, 9,30, 11,84.
Пример 29(6):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-1- [(2R)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,72, 1,11, 2,22, 2,52, 2,94, 3,34, 4,07, 4,08, 4,16, 4,40, 4,72, 7,27, 7,54, 7,72, 8,24, 8,45, 8,56, 8,86, 91,5, 12,14.
Пример 30:
4-(2-фтор-4-нитрофенил)-7-метоксихиназолин
4-хлор-7-метоксихиназолин (50 мг) и 2-фтор-4-нитрофенол (60 мг) добавляют к дифениловому эфиру (10 мл) и смесь перемешивают при 150°C в течение двух часов с применением микроволн. Реакционный раствор охлаждают и добавляют воду. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0 → 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
МАСС (ИЭР, Полож.): 286 (M+H)+.
Пример 31:
3-фтор-4-[7-метоксихиназолин-4-ил)окси]анилин
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 25 с применением соединения, полученного в Примере 30.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 3,70, 3,98, 6,49-6,57, 7,06, 7,24-7,30, 8,25, 9,47.
Пример 32:
N-{3-фтор-4-[(7-метокси-4-хиназолинил)окси]фенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 31 и соединения, полученного в Примере 4.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 1,02 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,20, 2,53-2,68, 3,98, 7,19-7,44, 7,58-7,73, 7,93, 8,25, 8,67, 9,32, 11,51.
Пример 33:
трет-бутил [4-(хиназолин-4-илокси)фенил]карбамат
4-хлорхиназолин (0,95 г), карбонат кальция (3,5 г) и трет-бутиловый эфир (4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты (0,90 г) добавляют к ацетонитрилу (10 мл) и смесь перемешивают при 100°C в течение трех часов. К реакционному раствору добавляют воду, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0 → 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,53, 6,63, 7,18-7,20, 7,47, 7,64-7,68, 7,89-7,93, 8,00, 8,37, 8,76.
Пример 34:
Гидрохлорид 4-(хиназолин-4-илокси)анилина
4 моль/л раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют к раствору в ТГФ (5 мл) соединения, полученного в Примере 33 (100 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (81 мг), имеющего следующие значения физических свойств.
МАСС (ИЭР, Полож.): 238 (M+H)+.
Пример 35:
2,5-диоксо-1-фенил-N-[4-(4-хиназолинилокси)фенил]- 1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 34, и соединения, полученного в Примере 4.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,98 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,13, 2,54-2,63, 7,21-7,29, 7,60-7,68, 7,82-7,84, 7,91-7,93, 8,00, 8,37, 8,76, 9,34, 11,43.
Пример 36:
5-{[(3-гидрокси-4-метоксифенил)амино]метилен}-2,2-диметил- 1,3-диоксан-4,6-дион
В атмосфере аргона, раствор кислоты Мелдрума в ортоформиате (50 мл) (8,0 г) нагревают при 100°C в течение 5 ми и затем 3-гидрокси-4-метоксианилин (7,0 г) добавляют к раствору и полученный раствор нагревают и перемешивают при 105°C в течение 25 мин. Нагревание останавливают для охлаждения водой и выпавший в осадок порошок собирают фильтрацией, промывают метилортоформиатом и МТБЭ и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,25 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,75, 3,92, 5,82, 6,73, 6,84-6,88, 8,53, 11,2.
Пример 37:
5-({[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]амино}метилен)-2,2- диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
В атмосфере аргона, соединение, полученное в Примере 36 (12,0 г), растворяют в ДМА (80 мл) при 50°C. Температуру понижают до комнатной температуры. Затем туда добавляют карбонат калия (7,35 г) и бензилбромид (8,75 г). Полученный раствор нагревают и перемешивают при 60°C в течение двух часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель концентрируют, затем добавляют этилацетат и воду и встряхивают. После выпадения осадка его собирают фильтрацией, промывают водой и этилацетатом и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,49 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,75, 3,90, 5,17, 6,76-6,85, 6,91, 7,30-7,48, 8,48, 11,2.
Пример 38:
N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил} окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 11 → Примера 12 → Примера 13 → Примера 14 → Примера 15 → Примера 16 → Примера 17, с применением соединения, полученного в Примере 37.
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,19, 2,45-2,64, 3,73, 4,02, 4,27, 6,43, 7,25, 7,43, 7,52-7,65, 8,21, 8,47, 8,49, 9,32, 11,92.
Примеры 38(1)-38(7):
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 38 с применением соответствующего соединения вместо соединения, полученного в Примере 37.
Пример 38(1):
N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метокси-4-хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,34, 2,07-2,15, 2,56-2,64, 3,28, 4,01, 4,43, 6,45, 7,25, 7,43, 7,53-7,67, 8,21, 8,48, 8,51, 9,33, 11,93.
Пример 38(2):
N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,42, 1,52-1,64, 2,08-2,15, 2,38-2,45, 2,50-2,63, 4,02, 4,24, 6,42, 7,21-7,28, 7,42, 7,51, 7,55-7,66, 8,21, 8,47, 8,49, 9,32, 11,92.
Пример 38(3):
N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,79, 2,15, 2,56, 2,67, 4,02, 4,27, 6,42, 7,25, 7,42, 7,51, 7,53-7,65, 8,21, 8,47, 8,49, 9,32, 11,92.
Пример 38(4):
N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пиперазинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10, 2,55, 2,71, 3,15, 4,01, 4,26, 6,44, 7,26, 7,42, 7,51-7,67, 8,21, 8,49, 9,31, 11,92.
Пример 38(5):
N-(5-{[7-(2-бутин-1-илокси)-6-метокси-4-хинолинил]окси}-2- пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,86, 2,00-2,21, 2,48-2,74, 4,04, 4,90, 6,45, 7,22-7,31, 7,50-7,68, 8,22, 8,45-8,54, 9,33, 11,94.
Пример 38(6):
N-[5-({6-метокси-7-[3-(метилсульфонил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,16 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,02-2,19, 2,40-2,68, 2,99, 3,29-3,40, 4,02, 4,32, 6,45, 7,22-7,29, 7,40, 7,49-7,69, 8,22, 8,44-8,55, 9,33, 11,94.
Пример 38(7):
N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13, 2,29, 2,48-2,65, 4,02, 4,25, 6,42, 7,21-7,28, 7,42, 7,51, 7,52-7,67, 8,21, 8,47, 8,49, 9,32, 11,92.
Пример 39:
N-[5-({7-[(3-метил-2-бутен-1-ил)окси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
В атмосфере аргона, карбонат цезия (94 мг) и 1-бром-3-метил-2-бутен (140 мг) добавляют к раствору в ДМФ (15 мл) соединения, полученного в Примере 16 (100 мг), и смесь перемешивают при температуре бани (-10°C) в течение двух часов. Водный раствор хлорида аммония добавляют к реакционному раствору, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:4, NH двуокись кремния) с получением указанного в заголовке соединения (55 мг).
ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,79, 1,82, 2,08-2,17, 2,46-2,63, 4,67, 5,57, 6,39, 7,23-7,26, 7,46, 7,48-7,65, 8,18, 8,22, 8,45, 8,49, 9,29, 11,90.
Пример 40:
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
В атмосфере аргона, трет-бутиловый спирт (0,5 мл), воду (0,5 мл), AD-микс-β (50 мг) и метансульфонамид (7 мг) добавляют к раствору в дихлорметане (0,5 мл) соединения, полученного в Примере 39 (20 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов. Водный раствор тиосульфата натрия добавляют к реакционному раствору, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат, NH двуокись кремния) с получением указанного в заголовке соединения (3 мг).
ТСХ: Rf 0,10 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,32, 1,36, 2,11, 2,37, 2,60, 2,87, 3,92, 4,20, 4,32, 6,42, 7,23, 7,43, 7,53-7,66, 8,20, 8,23, 8,48, 8,60, 9,32, 11,93.
Примеры 40(1)-40(6)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 39 → Примера 40 с применением соответствующего соединения вместо соединения, полученного в Примере 16, 1-бром-3-метил-2-бутена и AD-микс-β или AD-микс-α.
Пример 40(1):
N-{5-[(7-{[(2S)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,32, 1,36, 1,99-2,19, 2,50-2,68, 3,04, 3,15-3,23, 3,74-3,90, 4,01, 4,21-4,33, 4,37-4,48, 6,45, 7,24-7,29, 7,42, 7,54, 7,54-7,69, 8,18-8,23, 8,46-8,52, 9,32, 11,93.
Пример 40(2):
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,48 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28-1,32, 2,07-2,15, 2,56-2,64, 2,90-3,40, 3,85, 4,01, 4,27, 4,43, 6,45, 7,25-7,29, 7,42, 7,53-7,66, 8,21, 8,48, 8,50, 9,32, 11,93.
Пример 40(3):
N-{5-[(7-{[(2S)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 1,33, 1,37, 2,11-2,33, 2,55-2,71, 3,04, 3,06-3,15, 3,16-3,24, 3,79-3,91, 4,03, 4,21-4,33, 4,39-4,48, 6,46, 7,43, 7,53-7,61, 8,27-8,33, 8,48-8,56, 9,22, 12,18.
Пример 40(4):
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,45 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 1,33-1,37, 2,18-2,26, 2,63, 3,00-3,20, 3,87, 4,02, 4,28, 4,44, 6,46, 7,43, 7,55-7,60, 8,30, 8,49-8,55, 9,21, 12,18.
Пример 40(5):
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’-диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклопропан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: Rf 0,49 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,37-0,40, 0,53-0,56, 1,32-1,36, 2,41, 2,48, 2,98, 3,19, 3,85, 4,01, 4,27, 4,43, 6,46, 7,21-7,24, 7,42, 7,54-7,65, 8,22, 8,49-8,52, 9,36, 11,94.
Пример 40(6):
N-{5-[(7-{[(2S)-2,3-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол=10:1, DNH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,32, 1,36, 2,05-2,22, 2,53-2,71, 2,98-3,09, 3,11-3,26, 3,77-3,92, 4,01, 4,20-4,30, 4,39-4,47, 6,45, 7,00-7,13, 7,28-7,36, 7,42, 7,51-7,69, 8,23, 8,45-8,54, 9,32, 11,86.
Пример 41:
бис(2-метил-2-пропанил)(5-{[7-бензилокси)-6-метокси-4- хинолинил]окси}-2-пиридинил)имидодикарбонат
5-{[7-(бензилокси)-6-метокси-4-хинолинил]окси}-2- пиридинамин (1,6 г) растворяют в растворе 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1H)-пиримидинона (15 мл) в ди-трет-бутилдикарбонате (Регистрационный № CAS:24424-99-5) (3,95 мл). Триэтиламин (9,37 мл) и ДМАП (52 мг) добавляют к полученному раствору, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. Реакционный раствор разбавляют смешанным раствором гексана:этилацетата (1:3) и промывают водой. Затем органический слой концентрируют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1 → 0:1 → этилацетат:метанол=50:1 → 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,49, 4,04, 5,33, 6,45, 7,30-7,43, 7,44-7,62, 8,41, 8,50.
Пример 42:
бис(2-метил-2-пропанил){5-[(7-гидрокси-6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}имидодикарбонат
В атмосфере аргона этилацетат (10 мл) и этанол (30 мл) добавляют и растворяют в соединении, полученном в Примере 41 (1,4 г). Туда добавляют гидроксид палладия (20% масс., 420 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение пяти часов. Гидроксид палладия удаляют через Целит и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).
ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,50, 4,08, 6,44, 7,36, 7,46-7,60, 8,42, 8,53.
Пример 43:
бис(2-метил-2-пропанил)[5-({6-метокси-7-[(3-метил-3-бутен-1-ил)окси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]имидодикарбонат
3-метил-3-бутен-1-ол (231 мг), N,N,N’,N’-тетраметилазодикарбоксамид (ТМАД) (462 мг) и три-н-бутилфосфин (544 мг) добавляют к суспензии в ТГФ (20 мл) соединения, полученного в Примере 42 (500 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и концентрируют с удалением нерастворимых веществ. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:2 → 0:1) с получением указанного в заголовке соединения (570 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,52 (гексан:этилацетат=3:7);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,49, 1,86, 2,68, 4,03, 4,33, 4,76-4,99, 6,46, 7,35, 7,45, 7,50, 7,55, 8,42, 8,52.
Пример 44:
бис(2-метил-2-пропанил){5-[{7-[(3S)-3,4-дигидрокси-3- метилбутокси]-6-метокси-4-хинолинил}окси]-2-пиридинил} имидодикарбонат
Дихлорметан:трет-бутанол:воду=1:1:1 (1,5 мл) добавляют и растворяют в соединении, полученном в Примере 43 (170 мг), туда добавляют AD-микс-β (431 мг) и сульфонамид метана (58 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой собирают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1 → 0:1 → этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (152 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,54 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,29, 1,50, 2,06-2,17, 2,19-2,36, 2,90-3,32, 3,45-3,65, 4,02, 4,28-4,51, 6,48, 7,36, 7,45, 7,51, 7,56, 8,42, 8,52.
Пример 45:
4-(4-{4-[(6-амино-3-пиридинил)окси]-6-метокси-7-хинолинил} окси)-(2S)-2-метил-1,2-бутандиол
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляют к раствору в дихлорметане (5 мл) соединения, полученного в Примере 44 (152 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с толуолом дважды. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (NH двуокись кремния, этилацетат:метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,35 (дихлорметан:метанол=9:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 2,01-2,15, 2,17-2,34, 2,74-2,94, 3,08-3,23, 3,44-3,66, 4,03, 4,26-4,46, 4,52, 6,43, 6,61, 7,31, 7,41, 7,56, 8,03, 8,48.
Пример 46:
N-{5-[(7-{[(3S)-3,4-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 45, и соединения, полученного в Примере 4.
ТСХ: 0,43 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 2,05-2,30, 2,56-2,64, 2,70-3,30, 3,48-3,60, 4,02, 4,31-4,45, 6,45, 7,25-7,28, 7,33, 7,43-7,67, 8,21, 8,48-8,51, 9,32, 11,93.
Примеры 46(1)-46(3)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 46 с применением соединения, полученного в Примере 45 или соединения, полученного обработкой соединения, полученного в Примере 43, по методике, описанной для Примера 44 → Примера 45 с применением AD-микс-α вместо AD-микс-β и соединения, полученного в Примере 4 или соответствующего производного карбоновой кислоты вместо него.
Пример 46(1):
N-{5-[(7-{[(3R)-3,4-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: 0,40 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 1,97-2,17, 2,18-2,35, 2,52-2,69, 2,74-2,89, 3,13, 3,40-3,69, 4,02, 4,23-4,52, 6,45, 7,20-7,30, 7,42, 7,53, 7,54-7,70, 8,21, 8,45-8,52, 9,32, 11,93.
Пример 46(2):
N-{5-[(7-{[(3S)-3,4-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’-диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклопропан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: 0,45 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,37-0,41, 0,53-0,56, 1,28, 2,05-2,30, 2,42, 2,48, 2,70-3,30, 3,48-3,60, 4,02, 4,31-4,45, 6,45, 7,21-7,24, 7,42, 7,48-7,65, 8,21, 8,48-8,51, 9,36, 11,93.
Пример 46(3):
N-{5-[(7-{[(3R)-3,4-дигидрокси-3-метилбутил]окси}-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2’,5’-диоксо-1’-фенил-2’,5’,6’,8’-тетрагидро-1’H-спиро[циклопропан-1,7’-хинолин]-3’-карбоксамид
ТСХ: 0,50 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,33-0,43, 0,50-0,61, 1,28, 1,98-2,14, 2,16-2,33, 2,42, 2,48, 2,73-2,91, 3,08-3,18, 3,42-3,68, 4,02, 4,23-4,51, 6,46, 7,19-7,25, 7,42, 7,54, 7,55-7,66, 8,22, 8,46-8,54, 9,36, 11,94.
Пример 47:
(5E)-5-(гидроксиимино)-4-метил-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоновая кислота
Раствор в пиридине (1,0 мл) соединения, полученного в Примере 4 (142 мг), и гидрохлорида гидроксиламина (208 мг) нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Раствор охлаждают до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают 1 моль/л хлористоводородной кислотой. Полученный органический слой концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (151 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,42 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,63-1,81, 2,26-2,36, 2,60, 7,38-7,46, 7,51-7,68, 8,90, 11,30, 14,03.
Пример 48:
N-{(5E)-5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-5-(гидроксиимино)-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 47, и соединения, полученного в Примере 2.
ТСХ: 0,15 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,77-1,94, 2,38, 2,77, 4,05, 6,46, 7,20-7,25, 7,43, 7,50-7,65, 7,99-8,07, 8,22, 8,48, 8,52, 9,33, 12,23.
Пример 48(1):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-(5E)-5-(метоксиимино)-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 48 с применением соответствующего производного карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в Примере 47, и соединения, полученного в Примере 2.
ТСХ: 0,18 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,74-1,92, 2,29-2,40, 2,62-2,75, 4,00, 4,05, 6,45, 7,20-7,28, 7,42, 7,50-7,66, 8,20-8,24, 8,46-8,52, 9,36, 12,26.
Пример 49:
7-(бензилокси)-4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-метоксихинолин
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 24 с применением 7-бензилокси-6-метоксихинолин-4-ола вместо 6,7-диметоксихинолин-4-ола.
ТСХ: Rf 0,76 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 4,03, 5,34, 6,54, 7,28-7,43, 7,45, 7,47-7,55, 8,10-8,15, 8,19, 8,56.
Пример 50:
гидробромат 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-метокси-7-хинолинола
5,1 моль/л раствор бромистоводородной кислоты - уксусной кислоты (10 мл) добавляют к соединению, полученному в Примере 49 (1,6 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. МТБЭ (50 мл) добавляют к реакционному раствору, и полученный раствор перемешивают. Выпавший осадок собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
1H-ЯМР (CD3OD): δ 4,14, 7,05, 7,43, 7,76-7,85, 7,86, 8,30-8,38, 8,39-8,46, 8,69.
Пример 51:
4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-метокси-7-[3-(4-морфолинил) пропокси]хинолин
Карбонат цезия (4,0 г) и 4-(3-хлорпропил)морфолин (517 мг) добавляют к раствору в ДМФ (9,8 мл) соединения, полученного в Примере 50 (1,0 г) и смесь перемешивают при 60°C в течение 16 часов. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом дважды. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (NH двуокись кремния, гексан:этилацетат=1:1 → 0:1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,90-2,07, 2,32-2,43, 3,25-3,35, 3,48-3,64, 3,92, 4,21, 6,77, 7,45, 7,55-7,67, 8,14-8,25, 8,41-8,50, 8,56.
Пример 52:
3-фтор-4-{(6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хинолин-4-ил) окси}анилин
В атмосфере аргона, соединение, полученное в Примере 51 (300 мг), растворяют в этилацетате:этаноле=1:1 (30 мл) и к раствору добавляют гидроксид палладия (20% масс., 99 мг) и атмосферу аргона меняют на атмосферу водорода. После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение восьми часов, реакционный раствор фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (240 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,03-2,23, 2,43-2,53, 2,57, 3,66-3,77, 3,86, 4,03, 4,26, 6,40, 6,45-6,61, 7,03, 7,42, 7,58, 8,46.
Пример 53:
N-[3-фтор-4-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)фенил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 52, и соединения, полученного в Примере 2.
ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=10:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,88-2,07, 2,34-2,41, 2,41-2,46, 2,51-2,57, 3,31-3,37, 3,52-3,64, 3,94, 4,20, 6,42-6,49, 7,39, 7,40-7,53, 7,54-7,71, 8,04, 8,46, 8,95, 11,64.
Пример 54:
метил 2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[b]пиридин-3-карбоксилат
2-оксо-1,5,6,7-тетрагидроциклопента[b]пиридин-3-карбоновую кислоту (Регистрационный № CAS: 115122-63-9) (200 мг) растворяют в метаноле (20 мл) при комнатной температуре и к раствору добавляют концентрированную серную кислоту (0,006 мл). Смесь перемешивают при температуре бани (70°C) в течение четырех часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, растворитель отгоняют при пониженном давлении и туда добавляют водный раствор гидробикарбоната натрия и дихлорметана и раствор разделяют. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (155 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,21 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13-2,20, 2,80-2,84, 2,97-3,03, 3,91, 8,10.
Пример 55:
метил 2-оксо-1-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[b]пиридин-3- карбоксилат
Соединение, полученное в Примере 54 (140 мг), растворяют в дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре. К раствору добавляют фенилбороновую кислоту (220 мг), ацетат меди (263 мг) и пиридин (0,234 мл), и раствор перемешивают в течение 20 часов. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=8:2 → этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (131 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,02-2,12, 2,53-2,58, 2,83-2,88, 3,88, 7,20-7,23, 7,44-7,53, 8,21.
Пример 56:
2-оксо-1-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[b]пиридин-3-карбоновая кислота
Соединение, полученное в Примере 55 (120 мг), растворяют в метаноле (2 мл) при комнатной температуре. К раствору добавляют 2 моль/л водный раствор гидроксид натрия (0,891 мл) и раствор перемешивают в течение одного часа. 2N хлористоводородную кислоту (0,891 мл) и этилацетат добавляют к реакционному раствору и раствор разделяют. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (109 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,64 (этилацетат);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,09-2,19, 2,63-2,68, 2,92-2,97, 7,25-7,30, 7,52-7,62, 8,51, 14,24.
Пример 57:
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2-оксо-1-фенил-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[b]пиперидин-3- карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 56, и соединения, полученного в Примере 2.
ТСХ: Rf 0,65 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,03-2,13, 2,60-2,65, 2,92-2,97, 3,97, 3,99, 6,58, 7,45, 7,47-7,52, 7,57, 7,58-7,68, 7,86-7,90, 8,38, 8,48, 8,53, 8,60, 12,58.
Примеры 57(1)-57(2)
Соединения из Примеров, каждое из которых имеет следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 55 → Примера 56 → Примера 57 с применением соответствующего производного вместо соединения, полученного в Примере 54, и соединения, полученного в Примере 2.
Пример 57(1):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,71-1,83, 2,20-2,29, 2,68-2,76, 4,05, 6,44, 7,19-7,24, 7,42, 7,46-7,62, 8,21, 8,44-8,50, 12,51.
Пример 57(2):
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-2,5,6,7-тетрагидро1H-циклопента[b]пиперидин-3- карбоксамид
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,68-2,81, 4,05, 6,45, 7,35, 7,43, 7,53, 7,55-7,68, 8,24, 8,49, 8,51, 9,03, 11,91.
Пример 58:
N-{5-[(7-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-6- метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 17 с применением соединения, полученного обработкой соединения, полученного в Примере 37, по методике Примера 11 → Примера 12 → Примера 13 → Примера 14 → Примера 15 → Примера 16 и (S)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола.
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,42, 1,50, 2,11, 2,60, 4,01, 4,14-4,29, 4,64, 6,44, 7,42, 7,52-7,65, 8,21, 8,47, 8,50, 9,32, 11,92.
Пример 59:
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}-6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 58 (35 мг), растворяют в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре. К раствору добавляют метанол (1 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,0 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 → 70:30) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=5:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,56-2,64, 3,89, 4,02, 4,21-4,36, 6,45, 7,25-7,28,7,44, 7,53-7,66, 8,21, 8,48-8,51, 9,32, 11,93.
Примеры 59(1)-59(3)
Соединения из следующих Примеров получают по методике Примера 59 с применением соединения, полученного в Примере 58 или соответствующего соединения вместо него.
Пример 59(1):
N-{5-[(7-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}-6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=5:1, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,56-2,64, 3,90, 4,02, 4,21-4,36, 6,44, 7,24-7,29, 7,44, 7,52-7,66, 8,22, 8,48-8,51, 9,33, 11,94.
Пример 59(2):
N-{5-[(7-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}-6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 2,22, 2,63, 3,09, 3,89, 4,02, 4,22, 4,34, 6,44, 7,43, 7,55, 7,58, 8,30, 8,52, 8,54, 9,21, 12,18.
Пример 59(3):
N-{5-[(7-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}-6-метокси-4- хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат, NH двуокись кремния);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06, 2,22, 2,63, 3,09, 3,89, 4,02, 4,22, 4,34, 6,44, 7,43, 7,55, 7,58, 8,30, 8,52, 8,54, 9,21, 12,18.
Пример 60:
5-гидрокси-N-{5-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 11 → Примера 12 → Примера 13 → Примера 14 → Примера 15 → Примера 16 с применением соединения, полученного в Примере 37.
ТСХ: Rf 0,26 (дихлорметан:метанол=19:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,62-1,93, 2,27, 4,08, 4,85, 6,42, 7,23, 7,52-7,62, 8,21, 8,46, 8,51, 8,80, 12,37.
Пример 61:
N-{5-[(7-гидрокси-6-метокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2-оксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Соединение, полученное в Примере 60 (300 мг), растворяют в дихлорметане (5 мл). К раствору последовательно добавляют триэтилсилан (127 мг) и трифторуксусную кислоту (0,081 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=30:70 → 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (183 мг), имеющего следующие показатели физических свойств.
ТСХ: Rf 0,77 (этилацетат:метанол=5:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,75, 2,23, 2,72, 4,08, 6,42, 7,22, 7,51-7,60, 8,21, 8,44-8,51, 8,49, 12,51.
Пример 62:
4-метил-7,8-дигидро-2H-хромен-2,5(6H)-дион
Этил ацетоацетат (Регистрационный № CAS:141-97-9) (17,40 г), 1,3-циклогександион (Регистрационный № CAS:504-02-9) (10,00 г), ДМАП (0,22 г) и пиридин (30 мл) помещают в 200-мл круглодонную колбу и перемешивают при температуре бани (140°C) в течение одного дня. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,50 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,81 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11, 2,48, 2,57, 2,87, 5,99.
Пример 63:
3-бром-4-метил-7,8-дигидро-2H-хромен-2,5(6H)-дион
N-бромсукцинимид (Регистрационный № CAS: 128-08-5) (2,00 г) добавляют в раствор в ДМФ (40 мл) соединения, полученного в Примере 62, в 100-мл круглодонной колбе, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,76 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,12, 2,59, 2,69, 2,87.
Пример 64:
3-бром-4-метил-1-фенил-7,8-дигидро-2,5(1H,6H)-хинолиндион
Соединение, полученное в Примере 63 (1,15 г), и анилин (1,25 г) помещают в 30-мл круглодонную колбу. Смесь перемешивают при температуре бани (70°C) в течение 20 часов. 1 моль/л хлористоводородной кислоты добавляют к реакционному раствору. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным физиологическим раствором последовательно, в указанном порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 1,12 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,96, 2,43, 2,54, 2,79, 7,16-7,20, 7,49-7,58.
Пример 65:
метил 4-метил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксилат
Соединение, полученное в Примере 64 (1,11 г), ацетат калия (0,66 г), ДМФ (11 мл) и метанол (11 мл), и, после дегазирования, комплекс дихлорида [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (1:1) [PdCl2(dppf)2 CH2Cl2] (0,27 г) помещают в 200-мл круглодонную колбу. После замены на окись углерода перемешивание при температуре бани (70°C) проводят в течение 17 часов. 1 моль/л хлористоводородной кислоты добавляют к реакционному раствору. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным физиологическим раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,75 мин);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,97, 2,48, 2,53, 2,56, 3,89, 7,17-7,20, 7,48-7,56.
Пример 66:
4-метил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновая кислота
Соединение, полученное в Примере 65 (1,85 г), и 5 моль/л хлористоводородную кислоту (19 мл) помещают в 50-мл круглодонную колбу. Смесь перемешивают при температуре бани (50°C) в течение 26 часов. Осадок удаляют фильтрацией, и растворитель фильтрата отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают в суспензии метанолом и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (0,89 г), имеющего следующие показатели физических свойств.
(ЖХ-МС/ИДСР): (время удержания: 0,66 мин);
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,97, 2,54, 2,63, 7,29-7,32,7,54-7,63.
Пример 67:
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-4-метил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 5 с применением соединения, полученного в Примере 66, и соединения, полученного в Примере 2.
ТСХ: Rf 0,62 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,01, 2,53, 2,58, 2,86, 4,05, 6,42, 7,22, 7,42, 7,49-7,61, 8,20, 8,45, 8,50, 9,73.
Пример 67(1):
N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-4-метил-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие показатели физических свойств, получают по методике Примера 67 с применением соединения, полученного в Примере 66, и соединения, полученного в Примере 22.
ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,01, 2,52, 2,59, 2,93, 4,04, 6,45, 7,14, 7,23, 7,41, 7,55-7,68, 7,72, 8,47, 9,79.
Экспериментальный Пример
Ниже описаны Биологические Примеры. На основе этих экспериментальных способов подтверждают действие соединения в соответствии с данным изобретением.
Биологический Пример 1: Измерение Axl ингибирующего действия (тест in vitro)
Ингибирующее действие на Axl фермент измеряют с помощью системы LanthaScreen (зарегистрированный товарный знак) (Invitrogen) в соответствии с прилагаемой инструкцией. Применяемые реагенты показаны ниже.
Реакционный буферный раствор: раствор, содержащий 50 ммоль/л HEPES (pH7,5), 0,01% Brij35, 10 ммоль/л MgCl2 и 1 ммоль/л ЭГТК получают с применением очищенной воды.
Тестируемый раствор вещества: раствор, содержащий тестируемое соединение в 5-кратной концентрации по сравнению с конечной концентрацией, получают 20-кратным разведением ДМСО раствора тестируемого соединения каждой концентрации реакционным буферным раствором.
Ферментный раствор: раствор, содержащий 400 нг/мл Axl фермента, получают с применением реакционного буферного раствора.
Раствор субстрата: раствор, содержащий 45 мкмоль/л АТФ и 500 нмоль/л Fluorescein-Poly GT (Invitrogen) получают с применением реакционного буферного раствора.
Раствор для обнаружения: раствор, содержащий 20 мМ ЭДТК и 4 нМ PY20 (Invitrogen), получают с применением Dilution B (Invitrogen).
10 ммоль/л раствор в ДМСО тестируемого соединения распределяют в 96-луночном планшете (Nunc) и затем готовят 3-кратные разведения с применением ДМСО. В каждую лунку 96-луночного планшета для измерения, 5 мкл в каждую, добавляют реакционный буферный раствор, содержащий ДМСО, в Контрольную группу и в среднюю группу, и 5 мкл раствора тестируемого вещества добавляют в группу тестируемого вещества, соответственно. Затем 10 мкл/лунку реакционного буферного раствора добавляют в Контрольную группу и 10 мкл/лунку каждого ферментного раствора добавляют в среднюю группу и группу тестируемого соединения, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. После завершения перемешивания 10 мкл каждого раствора субстрата добавляют в каждую лунку, затем перемешивают комнатной температуре с экранированным светом в течение одного часа. После завершения реакции 25 мкл каждого раствора для определения добавляют в каждую лунку и выдерживают при комнатной температуре с экранированным светом в течение 30 мин. После выстаивания интенсивность флуоресценции при 520 нм и 495 нм во время облучения возбуждающим светом 340 нм измеряют с помощью Analyst GT (Molecular Devices). Фосфорилированием искусственного субстрата количественно оценивают способом времяразрешенного флуоресцентного индуктивно-резонансного переноса энергии (TR-FRET). Отношение TR-FRET рассчитывают делением 520 нм флуоресцентного сигнала на 495 нм флуоресцентный сигнал для каждой лунки, и степень ингибирования (%) в группе тестируемого соединения рассчитывают на основе следующей математической формулы.
Мат. 1
Степень ингибирования (%)=[1-(отношение TR-FRET группы тестируемого соединения - A)/(B-A)×100
A: среднее значение отношений TR-FRET Контрольной группы
B: среднее значение отношений TR-FRET средней группы
Значения 50% степени ингибирования (значения IC50) тестируемого соединения рассчитывают из кривой ингибирования на основе степени ингибирования тестируемого соединения в каждой концентрации.
В результате, для соединений в соответствии с данным изобретением, значения IC50 соединения, например, из Примеров 5, 5(1), 5(6), 17(2) и 23(2) равно 0,0022 мкМ, 0,0056 мкМ, 0,0043 мкМ, 0,0044 мкМ и 0,0011 мкМ, соответственно.
С другой стороны, в качестве сравнительных соединений, измеряют Axl ингибирующее действие каждого из соединения из Примера 8, описанного в Патентной литературе 1 (сравнительное соединение A) и соединения 2 из Примера 3, описанного в Патентной литературе 3 (сравнительное соединение B), имеющих представленные ниже структуры. В обоих случаях значение IC50 выше 10 мкМ.
Биологический Пример 2: Измерение степени подавления пролиферации с применением колонии клеток мышей pro-B (Ba/F3 Axl), стабильно экспрессирующих Axl
0,1 ммоль/л раствора в ДМСО тестируемого соединения распределяют в 96-луночном планшете и 3-кратные серийные разведения получают с применением ДМСО. Растворы в ДМСО тестируемых соединений, имеющие различные концентрации, далее 500-кратно разводят средой RPMI1640 (содержащей 10% HI-FBS, 1% пенициллина) и получают разведенный раствор тестируемого соединения, имеющий 500-кратную концентрацию по отношению к конечной концентрации. В каждую лунку 96-луночного планшета (BD Biosciences) для измерения, 50 мкл среды RPMI добавляют к Контрольной группе, 50 мкл среды RPMI, содержащей 0,2% ДМСО, добавляют к средней группе, и 50 мкл разведенного раствора тестируемого соединения добавляют к группе тестируемого соединения, соответствия. Ba/F3 Axl разводят средой до плотности 2×105 клеток/мл для получения суспензии клеток. В каждую лунку 96-луночного планшета для измерений 50 мкл среды RPMI добавляют к Контрольной группе и 50 мкл суспензии клеток добавляют к средней группе и группе тестируемого соединения, соответственно, и группы выдерживают неподвижно при 37°C при 5%CO2 в течение 48 часов. После неподвижного выстаивания, относительные световые единицы (ОСЕ) измеряют с применением CELLTITER-GLO (зарегистрированный товарный знак) LUMINESCENT CELL VIABILITY ASSAY (Promega). Измерение проводят согласно прилагаемой инструкции. В каждую лунку добавляют по 100 мкл светоизлучающего раствора. Планшет перемешивают при комнатной температуре в течение 3 мин и затем выдерживают неподвижно при комнатной температуре с экранированным светом в течение 10 мин, и ОСЕ измеряют с применением Микропланшетного Ридера (SpectraMax M5e, Molecular Devices). Средние значения ОСЕ Контрольной группы и средней группы, соответственно, рассчитывают, и рассчитывают степень подавления пролиферации группы тестируемого соединения.
Мат. 2
Степень подавления пролиферации (%)=
{1-(ОСЕ группы тестируемого соединения - A)/(B-A)}×100
A: среднее значение отношений ОСЕ Контрольной группы
B: среднее значение отношений ОСЕ средней группы
Значение 50% степени ингибирования (значение IC50) тестируемого соединения рассчитывают из кривой ингибирования на основе степени ингибирования тестируемого соединения в каждой концентрации.
В результате в соединениях в соответствии с данным изобретением значения IC50 соединений из, например, Примеров 5, 5(1), 5(6), 17(2) и 23(2) составляют 0,0007 мкМ, 0,0008 мкМ, 0,0078 мкМ, 0,0012 мкМ и 0,0012 мкМ, соответственно.
С другой стороны, значения IC50 сравнительных соединений A и B составляют 0,62 мкМ и >10 мкМ, соответственно.
Биологический Пример 3: оценка киназной селективности (тест in vitro)
Как и в Биологическом Примере 1, измеряют значения 50% степени ингибирования (значение IC50) в отношении различных киназ (KDR, DDR1, FLT4 и ROS) тестируемым соединением. Axl селективное ингибирующее действие тестируемого соединения по отношению к киназам, например, KDR, рассчитывают на основе указанного выше соотношения значений IC50. Рассчитанные значения показаны в Таблице 1 ниже. В качестве тестируемого соединения, в качестве соединения в соответствии с данным изобретением, используют соединения из Примеров 5, 5(1), 17(2) и 23(2), и в качестве сравнительных соединений используют соединение из Примера 5 (Сравнительное соединение C) и соединение из Примера 92 (Сравнительное соединение D), описанные в Патентной литературе 5, имеющие следующую структуру.
Таблица 1 | |
KDR [IC50]/Axl [IC50] | |
Пример 5 | около 900 раз |
Пример 5(1) | около 1800 раз |
Пример 17(2) | около 650 раз |
Пример 23(2) | около 520 раз |
Сравнительное соединение C | около 0,2 раз |
Сравнительное соединение D | около 28 раз |
Результаты показали, что соединение в соответствии с данным изобретением обладает Axl селективным ингибирующим действием на KDR по сравнению со сравнительными соединениями. KDR является киназой, также называемой рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (Рецептор 2 СЭФР). Известно, что ингибирование KDR может вызывать побочный эффект повышения кровяного давления (Hypertension, vol. 39, p. 1095-1100, 2002). Поэтому полагают, что соединения в соответствии с данным изобретением являются превосходными соединениями, способными не создавать побочный эффект, который являлся проблемой для сравнительных соединений, например, гипертонию. Более того, можно предположить, что другие три типа киназ (DDR1, FLT4 и ROS) могут вызывать избегаемый побочный эффект, у фенотипа KO мышей или трансгенных мышей. Становится очевидным, что соединение в соответствии с данным изобретением имеет превосходную селективность к таким специфическим киназам и, поэтому, способно исключить побочный эффект.
Биологический Пример 4: Измерение ингибирующего действия на фермент, метаболизирующий лекарственное средство (ингибирование CYP2C8)
Реакцию проводят в 384-луночном планшете. В качестве вещества положительного контроля (CYP2C8: кверцетин), получают раствор, который доводят ДМСО так, чтобы он имел концентрацию в 300 выше конечной концентрации (CYP2C8: 22,5 и 225 мкмоль/л) и был 75-кратно разведен очищенной водой, содержащей 2,7% ацетонитрил (CYP2C8: 0,3 и 3 мкмоль/л). Получают тестируемые соединения, имеющие концентрацию 0,3 и 3 моль/л с ДМСО, и затем их 75-кратно разводят очищенной водой, содержащей 2,7% ацетонитрил до 4 и 40 мкмоль/л. Затем реакционный раствор готовят добавлением буфера фосфата калия (pH 7,4), хлорида магния (5 моль/л), субстрата (CYP2C8: Luciferin-ME, 150 мкмоль/л) и экспрессирующей E. coli микросомы печени CYP2C8 (Cypex, 30 пмоль/л) (числовые значения означают конечные концентрации). Реакцию начинают добавлением 8 мкл этой реакционной смеси, по 4 мкл каждого тестируемого соединения и раствора положительного контроля, который приготовлен как описано выше, и 4 мкл раствора системы производства NADPH (5,2 мМ NADP, 13,2 мМ глюкозы-6-фосфата, 1,6 ед./мл дегидрогеназы глюкозы-6-фосфата), и инкубирование проводят при 37°C в течение 30 мин. Затем добавляют 16 мкл раствора люциферазы для остановки реакции и оставляют люциферин испускать свет, и измеряют интенсивность люминесценции реакционного раствора. Степенью ингибирования является степени снижения (степень ингибирования) интенсивности люминесценции по сравнению с контролем, в котором реакцию проводят добавлением ДМСО вместо раствора тестируемого соединения. Степень ингибирования рассчитывают по следующей математической формуле.
Мат. 3
Степень ингибирования (%)=100-{(интенсивность люминесценции тестируемого соединения-фоновая интенсивность люминесценции)/(интенсивность люминесценции контроля-фоновая интенсивность люминесценции)×100}
Определенное значение IC50 составляет <1 мкМ, когда степень ингибирования при 1 мкмоль/л не менее 50%; и >10 мкМ, когда степень ингибирования при 10 мкмоль/л не более 50%. Интервал в пределах указанного выше интервала (не более 50% при 1 мкмоль/л и не менее 50% при 10 мкмоль/л) рассчитывают с применением следующей математической формулы:
Мат. 4
IC50=(50-b)/a
где a и b являются наклоном и отсекаемым отрезком усредняющей прямой: y=ax+b, которая проходит через две точки: концентрация и степень ингибирования при 1 мкмоль/л и концентрация и степень ингибирования при 10 мкмоль/л.
Значения IC50 сравнительных соединений и соединений в соответствии с данным изобретением измеряют с применением описанного выше способа измерения.
В результате, значение IC50 для CYP2C8 составляет 2,6 мкМ для сравнительного соединения E (Пример 133, описанный в Патентной литературе 4). С другой стороны, для соединения в соответствии с данным изобретением значения IC50 для CYP2C8 составляет >10 мкМ для соединений из, например, Примеров 5, 5(1), 17(2) и 23(2). Поэтому было показано, что соединение в соответствии с данным изобретением имеет меньшее ингибирующее действие на CYP по сравнению со сравнительным соединением.
Пример композиции
Пример композиции 1
Указанные ниже компоненты смешивают стандартным способом, затем прессуют смесь в таблетки с получением 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид | |
карбоксиметилцеллюлоза кальция (разрыхлитель) | |
стеарат магния (смазывающий агент) | |
микрокристаллическая целлюлоза |
Пример композиции 2
Указанные ниже компоненты смешивают стандартным способом, фильтруют через обеспыливающий фильтр, заливают в ампулы так, чтобы каждая ампула содержала 5 мл и подвергают термической стерилизации в автоклаве с получением 10000 ампул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.
N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид | |
маннит | |
дистиллированная вода |
Промышленная применимость
Соединение в соответствии с данным изобретением обладает сильным Axl ингибирующим действием и поэтому применяется для лечения связанных с Axl заболеваний, например, рака, заболеваний почек, заболеваний иммунной системы и заболеваний системы кровообращения.
Claims (71)
1. Соединение, представленное общей формулой (I):
где R 1 является (1) C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной от одного до двух R 11 , (2) C3-6 углеродным кольцом, выбранным из фенила, циклопропила, циклобутила и циклогексила, необязательно замещенным от одного до двух R12 или (3) 4-6-членным гетероциклом, выбранным из оксетана, тетрагидропирана, пиразола и пиридина, необязательно замещенным одним R13,
R2 является (1) C1-4 алкильной группой, (4) оксогруппой, (5) -OR21 группой или (6) =NR22 группой,
R3 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена,
R 4 является (1) C1-4 алкоксигруппой, (2) C1-4 галоалкильной группой, (3) -OR 41 группой,
R 5 является (1) атомом водорода, (2) C1-4 алкильной группой,
R 11 является (1) -OR 101 группой, (2) SO 2 R 102 группой, (3) NR 103 R 104 группой или (4) C3-6 углеродной группой, выбранной из фенила, циклопропила, циклогексила, необязательно замещенной одним атомом галогена,
R 12 является (1) C1-4 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или (2) атомом галогена,
R 13 является (1) C1-4 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой,
R21 является атомом водорода,
R22 является (1) гидроксильной группой или (2) C1-4 алкоксигруппой,
R 41 является
(1) атомом водорода;
(2) C1-5 алкильной группой, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) 5-6-членной циклической группы, выбранной из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, диоксолана и фенила, необязательно замещенной от одного до двух заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) C1-4 алкильной группы и (iii) атома галогена, (b) NR 401 R 402 , (с) гидроксильной группы и (d) SO 2 R 403 группы;
R 101 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R 102 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,
R 103 и R 104 - каждый независимо является (2) C1-4 алкильной группой,
R 401 и R 402 - каждый независимо является (2) C1-4 алкильной группой,
R 403 является (2) C1-4 алкильной группой,
А является (1) CH или (2) атомом азота,
L является (1) -O-, (2) -NH-, (3) -C(O)-,
кольцо ring1 является 6-членной циклической группой, выбранной из фенила и пиридина,
m является целым числом от 0 до 4,
n является целым числом от 0 до 2,
p является целым числом от 0 до 2,
q является целым числом от 0 до 2,
если m равно двум или больше, радикалы R2 могут быть одинаковыми или разными, и если два R2 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-4 циклоалкильное кольцо,
если n равно двум, радикалы R3 могут быть одинаковыми или разными, и
если q равно двум, радикалы R4 могут быть одинаковыми или разными,
или его соль.
2. Соединение по п.1, где m равно от 1 до 4 и один из двух R2 обязательно является оксогруппой.
3. Соединение по п.1, которое представлено общей формулой (I-1)
где R2-1 является (1) C1-4 алкильной группой, (4) -OR21 группой или (5) =NR22 группой,
m-1 является целым числом от 0 до 3,
L1 является (1) -O-, (2) -NH- или (3) -C(O)-,
кольцо ring1-1 является бензолом или пиридином,
если m-1 равно двум или более, радикалы R2-1 могут быть одинаковыми или разными, и если два R2-1 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, то R2-1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное C3-4 циклоалкильное кольцо,
и другие символы имеют те же значения, которые определены в п.1,
или его соль.
4. Соединение по любому из пп.1-3, которым является:
(1) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(2) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(3) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(4) N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(5) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(6) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(7) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(8) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(9) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(2-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(10) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(11) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(12) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1-[(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(13) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1-(3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(14) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-6,6-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(15) N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,
(16) N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метокси-4-хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид или
(17) N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид.
5. Соединение, которое представляет собой:
(1) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид, или его соль.
6. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), в эффективном количестве, определенное в п.1, или его соль.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая является ингибитором Axl.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, которая является агентом для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где связанные с Axl заболевания включают рак, заболевания иммунной системы или заболевания системы кровообращения.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где раком является острая гранулоцитарная лейкемия, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфолейкоз, меланома, рак груди, рак поджелудочной железы, глиома, аденокарцинома пищевода, рак толстого кишечника, рак почки, рак щитовидной железы, немелкоклеточный рак легких, рак простаты, рак желудка, рак печени, увеальная злокачественная меланома, рак яичников, рак эндометрия, лимфома, рак головы и шеи и саркома.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая является подавляющим метастазы агентом для раковых клеток.
12. Способ профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), определенного в п.1, или его соли млекопитающему.
13. Соединение, представленное общей формулой (I), по п.1, его соль для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний.
14. Применение соединения, представленного общей формулой (I), его соли, определенных в п.1, для производства агента для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013153350 | 2013-07-24 | ||
JP2013-153350 | 2013-07-24 | ||
PCT/JP2014/069419 WO2015012298A1 (ja) | 2013-07-24 | 2014-07-23 | キノリン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016102036A RU2016102036A (ru) | 2017-08-29 |
RU2016102036A3 RU2016102036A3 (ru) | 2018-04-25 |
RU2666895C2 true RU2666895C2 (ru) | 2018-09-13 |
Family
ID=52393331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016102036A RU2666895C2 (ru) | 2013-07-24 | 2014-07-23 | ПРОИЗВОДНОЕ ХИНОЛИНА ИЛИ ХИНАЗОЛИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА Axl |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9573935B2 (ru) |
EP (2) | EP3415501B9 (ru) |
JP (2) | JP6213564B2 (ru) |
KR (1) | KR102251609B1 (ru) |
CN (1) | CN105408312B (ru) |
AU (1) | AU2014294109B2 (ru) |
BR (1) | BR112016001515B1 (ru) |
CA (1) | CA2918888C (ru) |
DK (1) | DK3026045T3 (ru) |
ES (2) | ES2798150T3 (ru) |
HK (1) | HK1219735A1 (ru) |
HU (1) | HUE040238T2 (ru) |
IL (1) | IL243743B (ru) |
MX (1) | MX365377B (ru) |
MY (1) | MY191433A (ru) |
PH (1) | PH12016500150B1 (ru) |
PL (1) | PL3026045T3 (ru) |
PT (1) | PT3026045T (ru) |
RU (1) | RU2666895C2 (ru) |
SG (1) | SG11201600533XA (ru) |
TW (1) | TWI649308B (ru) |
WO (1) | WO2015012298A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201600514B (ru) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI649308B (zh) | 2013-07-24 | 2019-02-01 | 小野藥品工業股份有限公司 | 喹啉衍生物 |
US9718841B2 (en) | 2014-04-22 | 2017-08-01 | Calitor Sciences, Llc | Bicyclic pyrazolone compounds and methods of use |
ES2749726T3 (es) | 2014-12-25 | 2020-03-23 | Ono Pharmaceutical Co | Derivado de quinolina |
AR103726A1 (es) * | 2015-02-27 | 2017-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos |
WO2016183071A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer |
GB201509338D0 (en) * | 2015-05-29 | 2015-07-15 | Bergenbio As | Combination therapy |
WO2017027717A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Incyte Corporation | Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors |
CN106467541B (zh) * | 2015-08-18 | 2019-04-05 | 暨南大学 | 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用 |
WO2017035366A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors |
US10744134B2 (en) | 2015-11-04 | 2020-08-18 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for cancer immunotherapy and/or immunological activation containing diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient |
US20190099413A1 (en) * | 2016-02-26 | 2019-04-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug for cancer therapy characterized in that axl inhibitor and immune checkpoint inhibitor are administered in combination |
JP7034084B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-03-11 | インサイト・コーポレイション | Tam阻害剤としてのピロロトリアジン化合物 |
US10550135B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-02-04 | Council Of Scientific & Industrial Research | Silicon incorporated quinolines with anti-malarial and anti-toxoplasmosis activity |
CN108250200A (zh) * | 2016-12-28 | 2018-07-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种具有Axl抑制活性的化合物及其制备和应用 |
KR102571911B1 (ko) * | 2017-01-26 | 2023-08-28 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 에탄술폰산염 |
RU2019138507A (ru) | 2017-05-02 | 2021-06-02 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Составы антител против lag3 и совместные составы антител против lag3 и антител против pd-1 |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
US20200197385A1 (en) * | 2017-08-23 | 2020-06-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for cancer containing axl inhibitor as active ingredient |
US10633387B2 (en) | 2017-09-27 | 2020-04-28 | Incyte Corporation | Salts of TAM inhibitors |
US11826363B2 (en) * | 2017-10-13 | 2023-11-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for solid cancers, which comprises Axl inhibitor as active ingredient |
CA3101983A1 (en) * | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Quinoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
TWI832871B (zh) | 2018-06-29 | 2024-02-21 | 美商英塞特公司 | Axl/mer 抑制劑之調配物 |
CN109232416B (zh) * | 2018-10-24 | 2021-09-24 | 福州大学 | 一种合成4-三氟甲基-2-吡喃酮/吡啶酮化合物的方法 |
BR112021018168B1 (pt) | 2019-03-21 | 2023-11-28 | Onxeo | Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer |
CN110078675B (zh) * | 2019-04-25 | 2022-09-23 | 郑州大学 | 4-芳基喹唑啉类化合物及其制备方法 |
AU2020351782A1 (en) * | 2019-09-26 | 2022-04-21 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase |
JP2023500906A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-11 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
JP2023514725A (ja) * | 2020-02-24 | 2023-04-07 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | 化合物および使用方法 |
EP4154891A4 (en) * | 2020-05-18 | 2023-12-06 | Wellmarker Bio Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF RON MUTATION ASSOCIATED NON-SMALL CELL LUNG CANCER AND METHOD FOR THE USE THEREOF |
JP2023526444A (ja) * | 2020-05-18 | 2023-06-21 | ウェルマーカー バイオ カンパニー リミテッド | Ron変異が関与する膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法 |
US20230202992A1 (en) * | 2020-05-18 | 2023-06-29 | Wellmarker Bio Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing or treating small-cell lung cancer associated with ron mutants and method using same |
CA3211063A1 (en) * | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
WO2022220227A1 (ja) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | テトラヒドロピリドピリミジン化合物 |
WO2022237843A1 (zh) * | 2021-05-12 | 2022-11-17 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | Axl抑制剂 |
AR126963A1 (es) * | 2021-09-13 | 2023-12-06 | Lilly Co Eli | Agonistas de ahr |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1251801A3 (ru) * | 1982-07-24 | 1986-08-15 | Пфайзер,Корпорейшн (Фирма) | Способ получени 2-замещенных 4-амино-6,7-диметоксихинолинов или их фармацевтически приемлемых солей |
RU2240313C2 (ru) * | 1999-10-25 | 2004-11-20 | Эктив Байотек Аб | Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей |
WO2012011548A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | 国立大学法人 東京大学 | 含窒素複素環誘導体 |
WO2013074633A1 (en) * | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Cephalon, Inc. | Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2930501A (en) | 2000-01-07 | 2001-07-24 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
WO2007033196A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
US20090306103A1 (en) | 2006-05-19 | 2009-12-10 | Stephen Boyer | Pyridonecarboxamide derivatives useful in treating hyper-proliferative and angiogenesis disorders |
CN101528702A (zh) * | 2006-06-08 | 2009-09-09 | 阿雷生物药品公司 | 喹啉化合物和使用方法 |
WO2009127417A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Quinoline derivatives as axl kinase inhibitors |
UY31800A (es) | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
JP5699075B2 (ja) | 2008-05-14 | 2015-04-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | 癌の治療のためのvegf(r)阻害剤および肝細胞増殖因子(c−met)阻害剤との組合せ |
US20110229469A1 (en) | 2008-10-01 | 2011-09-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for the treatment of cancer |
JP2010178651A (ja) | 2009-02-04 | 2010-08-19 | Eisai R & D Management Co Ltd | Hgfr阻害物質の作用検定方法 |
EP2423208A1 (en) * | 2010-08-28 | 2012-02-29 | Lead Discovery Center GmbH | Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors |
CN104906103B (zh) | 2010-12-14 | 2018-05-18 | 电泳有限公司 | 酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂 |
CN102816175B (zh) | 2011-06-09 | 2015-12-16 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途 |
TWI649308B (zh) | 2013-07-24 | 2019-02-01 | 小野藥品工業股份有限公司 | 喹啉衍生物 |
-
2014
- 2014-07-22 TW TW103125057A patent/TWI649308B/zh active
- 2014-07-23 PT PT14828976T patent/PT3026045T/pt unknown
- 2014-07-23 WO PCT/JP2014/069419 patent/WO2015012298A1/ja active Application Filing
- 2014-07-23 KR KR1020167002008A patent/KR102251609B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-23 ES ES18185739T patent/ES2798150T3/es active Active
- 2014-07-23 BR BR112016001515-0A patent/BR112016001515B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-23 MX MX2016000989A patent/MX365377B/es active IP Right Grant
- 2014-07-23 HU HUE14828976A patent/HUE040238T2/hu unknown
- 2014-07-23 EP EP18185739.2A patent/EP3415501B9/en active Active
- 2014-07-23 ES ES14828976.2T patent/ES2694513T3/es active Active
- 2014-07-23 US US14/906,993 patent/US9573935B2/en active Active
- 2014-07-23 SG SG11201600533XA patent/SG11201600533XA/en unknown
- 2014-07-23 AU AU2014294109A patent/AU2014294109B2/en active Active
- 2014-07-23 RU RU2016102036A patent/RU2666895C2/ru active
- 2014-07-23 EP EP14828976.2A patent/EP3026045B1/en active Active
- 2014-07-23 PL PL14828976T patent/PL3026045T3/pl unknown
- 2014-07-23 CN CN201480041780.2A patent/CN105408312B/zh active Active
- 2014-07-23 JP JP2015528303A patent/JP6213564B2/ja active Active
- 2014-07-23 CA CA2918888A patent/CA2918888C/en active Active
- 2014-07-23 DK DK14828976.2T patent/DK3026045T3/da active
- 2014-07-23 MY MYPI2016700235A patent/MY191433A/en unknown
-
2016
- 2016-01-21 PH PH12016500150A patent/PH12016500150B1/en unknown
- 2016-01-21 IL IL243743A patent/IL243743B/en active IP Right Grant
- 2016-01-22 ZA ZA2016/00514A patent/ZA201600514B/en unknown
- 2016-07-05 HK HK16107769.6A patent/HK1219735A1/zh unknown
- 2016-12-08 US US15/373,091 patent/US9994549B2/en active Active
-
2017
- 2017-09-15 JP JP2017177943A patent/JP6436205B2/ja active Active
-
2018
- 2018-05-10 US US15/975,999 patent/US10208022B2/en active Active
- 2018-12-31 US US16/237,275 patent/US10501442B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-14 US US16/540,306 patent/US10676462B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-24 US US16/858,244 patent/US20200392110A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1251801A3 (ru) * | 1982-07-24 | 1986-08-15 | Пфайзер,Корпорейшн (Фирма) | Способ получени 2-замещенных 4-амино-6,7-диметоксихинолинов или их фармацевтически приемлемых солей |
RU2240313C2 (ru) * | 1999-10-25 | 2004-11-20 | Эктив Байотек Аб | Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей |
WO2012011548A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | 国立大学法人 東京大学 | 含窒素複素環誘導体 |
WO2013074633A1 (en) * | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Cephalon, Inc. | Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2666895C2 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ ХИНОЛИНА ИЛИ ХИНАЗОЛИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА Axl | |
JP6708130B2 (ja) | キノリン誘導体 | |
JP6493218B2 (ja) | ピロロピリミジン誘導体 | |
NZ716244B2 (en) | Quinoline derivative |