JP2023514725A - 化合物および使用方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、概してプロテインキナーゼのモジュレーターとして好適な化合物および医薬組成物、ならびにプロテインキナーゼによって少なくとも部分的に媒介される障害を処置することにおけるそれらの使用のための方法に関する。ｃ－Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒおよび／またはＫＤＲを阻害する化合物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載される式（Ｉ）のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月２４日出願の米国仮出願第６２／９８０，９５４号および２０２０年１２月４日出願の米国仮出願第６３／１２１，４１８号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、そのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
プロテインキナーゼのモジュレーターとして好適な化合物および医薬組成物、ならびにプロテインキナーゼによって少なくとも部分的に媒介される障害の処置におけるそれらの使用方法が本明細書に提供される。
背景
ヒトＡｘｌは、Ｍｅｒを含む受容体チロシンキナーゼのＴＡＭサブファミリーに属する。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメインおよび２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインによって特徴付けられる。Ａｘｌは、いくつかの腫瘍細胞型で過剰発現し、最初に慢性骨髄性白血病を有する患者からクローニングされた。過剰発現した場合、Ａｘｌは形質転換能を示す。Ａｘｌシグナル伝達は、増殖および抗アポトーシスシグナル伝達経路の活性化を通じて腫瘍成長を引き起こすと考えられる。Ａｘｌは、これらに限定されないが、肺がん、骨髄白血病、子宮がん、卵巣がん、神経膠腫、黒色腫、甲状腺がん、腎細胞癌、骨肉腫、胃がん、前立腺がんおよび乳がんを含むがんに関連付けられている。Ａｘｌの過剰発現により、示されたがんを有する患者の予後は不良になる。
Ｍｅｒの活性化は、Ａｘｌのように、腫瘍成長および活性化を引き起こす下流シグナル伝達経路を伝える。Ｍｅｒは、可溶性タンパク質Ｇａｓ－６などのリガンドを結合する。Ｇａｓ－６がＭｅｒに結合すると、Ｍｅｒの細胞内ドメインでの自己リン酸化が誘導され、下流のシグナル活性化がもたらされる。がん細胞におけるＭｅｒの過剰発現は、おそらくデコイ受容体としての可溶性Ｍｅｒ細胞外ドメインタンパク質の生成により、転移の増加をもたらす。腫瘍細胞は、可溶型の細胞外Ｍｅｒ受容体を分泌し、それにより可溶性Ｇａｓ－６リガンドが内皮細胞上のＭｅｒを活性化する能力を低下させ、がんの進行をもたらす。
ｃ－Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、ＲｏｎおよびＳｅａを含むヘテロ二量体受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーの原型メンバーである。ｃ－Ｍｅｔの発現は、上皮、内皮および間葉系細胞を含む多種多様な細胞型で生じ、受容体の活性化により、細胞の遊走、浸潤、増殖、および浸潤細胞の成長に関連付けられる他の生物学的活性が誘導される。ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性化を介したシグナル伝達は、腫瘍細胞の特徴の多くに関与する。
したがって、がんの処置のためにＡｘｌ、Ｍｅｒおよびｃ－Ｍｅｔキナーゼをモジュレートする新規化合物に対する必要性が存在する。
概要
ｃ－Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒおよび／またはＫＤＲを阻害する化合物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載される式（Ｉ）のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。
また、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
一部の実施形態は、対象におけるプロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートする方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態は、対象における疾患、障害または症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含み、疾患、障害または症候群が、プロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートすることによって少なくとも部分的に媒介される、方法を提供する。
本開示はまた、医薬組成物を含む組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用（または投与）および作製する方法を提供する。本開示は、ｃ－Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒおよび／またはＫＤＲ活性によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物および／または組成物をさらに提供する。さらに、本開示は、ｃ－Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒおよび／またはＫＤＲによって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または状態の処置のための医薬の製造における、化合物またはその組成物の使用を提供する。
詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、以下の単語、語句および記号は、それらが使用される文脈が別様に示す場合を除き、一般に以下に記載される意味を有することを意図される。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。化学基の先頭または末尾のダッシュは便宜上のものであり、化学基はそれらの通常の意味を失うことなく、１つまたは複数のダッシュを伴ってまたは伴わずに表されてもよい。構造中の線の末端を通ってまたは横切って垂直に引かれた波線または破線は、基の特定の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性も立体化学も、化学基が表記されるまたは命名される順序によって指示も暗示もされない。
接頭辞「Ｃｕ～ｖ」は、それに続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書における値またはパラメーターの「約」への言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語には、「Ｘ」の説明が含まれる。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別様に指示しない限り、複数の参照物を含む。したがって、例えば「化合物」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つまたは複数のアッセイおよびその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分岐または分岐飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～１２アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）または１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）を有する。アルキル基の例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシルおよび３－メチルペンチルが挙げられる。特定の炭素数を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または分子式によって特定される場合、その炭素数を有するすべての位置異性体が包含され得る。したがって、例えば「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例として、例えばエテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニルおよび１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合と１つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」は、基「アルキル－Ｏ－」を指す。アルコキシ基の例として、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシおよび１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アルキルチオ」は、基「アルキル－Ｓ－」を指す。「アルキルスルフィニル」は、基「アルキル－Ｓ（Ｏ）－」を指す。「アルキルスルホニル」は、基「アルキル－Ｓ（Ｏ）２－」を指す。「アルキルスルホニルアルキル」は、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－アルキルを指す。
「アシル」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。アシルの例として、例えばホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニルおよびベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、基－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ－アミド」基と基－ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ－アミド」基の両方を指し、ＲｙおよびＲｚは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよいか、またはＲｙおよびＲｚは、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。
「アミノ」は、基－ＮＲｙＲｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。
「アミジノ」は、－Ｃ（ＮＲｙ）（ＮＲｚ ２）を指し、ＲｙおよびＲｚは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。
「アリール」は、単一の環（例えば、単環式）、または縮合系を含む複数の環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、または６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１０アリール）を有する。アリール基の例として、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニルおよびアントリルが挙げられる。ただし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを決して包含も、それと重複もしない。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系はヘテロアリールである。１つまたは複数のアリール基がヘテロシクロアルキルと縮合する場合、得られる環系はヘテロシクロアルキルである。
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、基「アリール－アルキル－」を指す。
「カルバモイル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す。「Ｏ－カルバモイル」は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指し、「Ｎ－カルバモイル」は－ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。
「カルボキシルエステル」または「エステル」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘと－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘの両方を指し、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。
「シクロアルキル」は、単一の環または縮合、架橋およびスピロ環系を含む複数の環を有する飽和または部分不飽和の環式アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）および少なくとも１個のｓｐ３炭素原子（すなわち、少なくとも１つの非芳香環）を有する炭素環式縮合環系を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）を有する。単環式基として、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式基として、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。一部の実施形態では、「シクロアルキル」の１つまたは複数の環炭素は、カルボニル基によって必要に応じて置き換えられてもよい。そのようなシクロアルキルの例として、シクロヘキサノン－４－イルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルという用語は、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分、例えばシクロペンタン、シクロヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体などを包含することが意図される。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。またさらに、シクロアルキルは、同じ炭素原子上に２つの置換位置が存在する場合、「スピロシクロアルキル」、例えばスピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４．５］デカニルまたはスピロ［５．５］ウンデカニルも含む。
「シクロアルキルアルキル」は、基「シクロアルキル－アルキル－」を指す。
「グアニジノ」は、－ＮＲｙＣ（＝ＮＲｚ）（ＮＲｙＲｚ）を指し、各ＲｙおよびＲｚは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。
「ヒドラジノ」は、－ＮＨＮＨ２を指す。
「イミノ」は、基－Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。
「イミド」は、基－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどの周期表のＶＩＩＡ族を占める原子を指す。
「ハロアルキル」は、１つまたは複数（例えば、１～６個または１～３個）の水素原子がハロゲンによって置き換えられる、上で定義される非分岐または分岐アルキル基を指す。例えば、残基が１つより多くのハロゲンで置換される場合、これは結合されるハロゲン部分の数に対応する接頭語を使用することによって示されてもよい。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指し、これらは同じハロゲンであってもよいが、必ずしもそうである必要はない。ハロアルキルの例として、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数（例えば、１～６個または１～３個）の水素原子がハロゲンによって置き換えられる、上で定義されたアルコキシ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは複数（例えば、１～６個または１～３個）の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられる、上で定義されたアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」は、分子の残りへの結合点が炭素原子を介していることを条件として、炭素原子のうちの１つまたは複数（および任意の関連する水素原子）が、それぞれ独立して同一または異なるヘテロ原子基で置き換えられるアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐または分岐飽和鎖を含む。例として、１、２または３個の炭素原子は、独立して同一または異なるヘテロ原子基で置き換えられてもよい。ヘテロ原子基として、これらに限定されないが－ＮＲｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－などが挙げられ、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。ヘテロアルキル基の例として、例えばエーテル（例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、チオエーテル（例えば、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３など）、スルホン（例えば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）およびアミン（例えば、－ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３など、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい）が挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子または１～４個の炭素原子；および１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、ホウ素、リンおよび硫黄から独立して選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環または複数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、または３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ある特定の場合、ヘテロアリールは、それぞれ独立して窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する５～１０員環系、５～７員環系、または５～６員環系を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５～１４個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５～１４個、または５～１０個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５～６個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、８員、９員、または１０員縮合二環式ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例として、例えばアクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ－オキシドであり得る。
ある特定の場合では、縮合ヘテロアリールは、別のヘテロアリール環に縮合したヘテロアリール環を指す。縮合ヘテロアリール環の例として、これらに限定されないが、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニルおよびイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルが挙げられ、ヘテロアリールは、縮合系のいずれの環を介して結合されてもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、単一または複数の縮合環を有する任意の芳香環は、分子の残りへの結合（すなわち、縮合環のいずれかの１つを介する）にかかわらず、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上で定義されたアリールを包含も、それと重複もしない。
「ヘテロアリールアルキル」は、基「ヘテロアリール－アルキル－」を指す。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、ホウ素、リン、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環式アルキル基を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクロアルキル基）、架橋ヘテロシクロアルキル基、縮合ヘテロシクロアルキル基およびスピロヘテロシクロアルキル基を含む。ヘテロシクロアルキルは、単一の環または複数の環であってもよく、複数の環は、縮合、架橋、またはスピロであってもよい。ヘテロシクロアルキル基の１つまたは複数の環炭素原子および環ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されて、オキソもしくはスルフィド基または他の酸化連結（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２、Ｎ－オキシドなど）を形成してもよいか、あるいは窒素原子は四級化されてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合されてもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の非芳香環は、結合にかかわらずヘテロシクロアルキルとみなされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる）。本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルは、２～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクロアルキル）、２～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクロアルキル）、２～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクロアルキル）、２～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）を有し、窒素、硫黄もしくは酸素から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例として、例えばアゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、同じ炭素原子上に２つの置換位置が存在する場合、「スピロヘテロシクロアルキル」も含む。スピロヘテロシクロアルキル環の例として、例えば２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニルおよび６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式および三環式環系が挙げられる。
さらに、ヘテロシクロアルキルという用語は、分子の残りへの結合にかかわらず、１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環に縮合している、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の非芳香環を包含することを意図する（すなわち、縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基が、縮合芳香環の環原子を含む任意の環原子を通じて結合することができる）。縮合ヘテロシクロアルキル環の例として、これらに限定されないが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニルが挙げられ、ヘテロシクロアルキルは、縮合系のいずれの環を介して結合することもできる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、基「ヘテロシクロアルキル－アルキル－」を指す。
「オキシム」は、基－ＣＲｙ（＝ＮＯＨ）を指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。
「スルホニル」は、基－Ｓ（Ｏ）２Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルである。
「スルフィニル」は、基－Ｓ（Ｏ）Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。スルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、およびトルエンスルフィニルである。
「スルホンアミド」は、基－ＳＯ２ＮＲｙＲｚおよび－ＮＲｙＳＯ２Ｒｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されてもよい。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、その後に記載される事象または状況が発生してもしなくてもよいこと、ならびに記載が、前記事象または状況が発生する場合および発生しない場合を含むことを意味する。また、「必要に応じて置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数（例えば、１～５個または１～３個）の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことを指す。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、少なくとも１つ（例えば、１～５個または１～３個）の水素原子が、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、－ＮＨＮＨ２、＝ＮＮＨ２、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアネート、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、スルホンアミド、チオール、チオキソ、Ｎ－オキシドまたは－Ｓｉ（Ｒｙ）３などの非水素原子への結合によって置き換えられる上記の基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロアルキル）のいずれかを意味し、各Ｒｙは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、「置換された」は、１つまたは複数（例えば、１～５個または１～３個）の水素原子が、独立して重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲｋＲｈ、－ＮＲｋＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｋＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｈ、－ＮＲｋＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｋＳ（＝Ｏ）１～２Ｒｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｈ、－ＯＲｋ、－ＳＲｋ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｋ、－ＯＳ（＝Ｏ）１～２Ｒｋ、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＯＲｋ、－ＮＲｋＳ（＝Ｏ）１～２ＮＲｋＲｈ、＝ＮＳＯ２Ｒｋ、＝ＮＯＲｋ、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲｋＲｈ、－ＳＦ５、－ＳＣＦ３または－ＯＣＦ３で置き換えられる上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかを含む。ある特定の実施形態では、「置換された」はまた、１つまたは複数（例えば、１～５個または１～３個）の水素原子が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｋ、または－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｋＲｈで置き換えられる上記の基のいずれかを意味する。前述において、ＲｋおよびＲｈは同一であるかまたは異なり、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。ある特定の実施形態では、「置換された」はまた、１つまたは複数（例えば、１～５個または１～３個）の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルへの結合によって置き換えられるか、あるいはＲｋおよびＲｈおよびＲｉのうちの２つが、それらが結合する原子と一緒になって、オキソ、ハロ、またはオキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシルもしくはアルコキシで必要に応じて置換されたアルキルで必要に応じて置換された、ヘテロシクロアルキル環を形成する、上記の基のいずれかを意味する。
ある特定の一般に使用される代替化学名が使用されてもよい。例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などのような二価の基は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも称する場合がある。また、明示的に別様に指示されない限り、基の組合せが１つの部分、例えばアリールアルキルまたはアラルキルと本明細書で称される場合、最後に言及された基が、この部分がそれによって分子の残りに結合する原子を含有する。
ポリマーまたはさらなる置換基が無限に付加された置換基を定義することによって到達された同様の不定構造（例えば、置換アリール基でそれ自体が置換され、置換ヘテロアルキル基によってさらに置換された置換アルキルを有する置換アリールなど）は、本明細書に含まれることを意図しない。別段記述されない限り、本明細書に記載される化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の２つの他の置換アリール基での連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されるメチルまたは２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図しない。そのような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用する場合、「置換された」という用語は、本明細書に定義される他の化学基を説明することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、「１つまたは複数」という語句は、１～５を指す。ある特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、「１つまたは複数」という語句は、１～３を指す。
本明細書で与えられる任意の化合物または構造は、化合物の非標識形態および同位体標識形態（アイソトポログ）を表すことを意図する。化合物のこれらの形態はまた、「同位体富化アナログ」と称され、かつそれを含んでもよい。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除き、本明細書に示される構造を有する。開示される化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。本開示の種々の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたもの。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくはイメージング技術、または患者の放射線処置において有用であり得る。
「同位体富化アナログ」という用語は、炭素原子上の水素などの１つまたは複数の水素が重水素によって置き換えられる、本明細書に記載の化合物の「重水素化アナログ」を含む。そのような化合物は、代謝に対する増加した耐性を示し、したがって哺乳動物、特にヒトに投与された場合に任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つまたは複数の水素が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。
本開示の重水素標識または置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、必要投薬量の低減、および／または治療指数の改善をもたらすことができる（例えば、A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210； R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312を参照されたい）。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴまたは他のイメージング研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることにより、以下に記載されるスキームまたは例および調製に開示された手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、本明細書に記載される化合物における置換基とみなされることが理解される。
本明細書に提示される化合物の１つまたは複数の構成原子は、天然または非天然の存在度の原子の同位体で置き換えられるか、または置換されてもよい。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本明細書に提示される化合物中の１つまたは複数の水素原子は、重水素によって置き換えられるか、または置換されてもよい（例えば、Ｃ１～６アルキル基の１つまたは複数の水素原子は、重水素原子によって置き換えられてもよく、例えば、－ＣＨ３が－ＣＤ３に置き換えられる）。一部の実施形態では、化合物は、２つまたはそれより多くの重水素原子を含む。一部の実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の重水素原子を含む。一部の実施形態では、化合物中のすべての水素原子は、重水素原子によって置き換えられるか、または置換されてもよい。同位体を有機化合物に組み入れるための合成方法は、当技術分野で公知である（Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, NY., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、および／またはアッセイなどの様々な研究で使用することができる。
そのようなより重い同位体、具体的に重水素の濃度は、同位体富化係数によって定義されてもよい。本開示の化合物において、特定の同位体であると具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意図する。別様に記述されない限り、位置が「Ｈ」または「水素」であると具体的に指定される場合、この位置は、その天然の存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意図する。さらに、一部の実施形態では、対応する重水素化アナログが提供される。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することが可能である。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、同位体富化アナログ、重水素化アナログ、異性体（立体異性体など）、異性体の混合物（立体異性体の混合物など）、およびプロドラッグも提供される。
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、獣医学的またはヒトの薬学的使用に好適な医薬組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にも別様にも望ましくないものではない塩を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」は、例えば無機酸との塩および有機酸との塩を含む。また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、この酸塩の溶液を塩基化することによって遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、この遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することにより、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を生じることができる。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論を認識する。薬学的に許容される酸付加塩は、非毒性の無機および有機酸から調製することができる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、または２種の混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, l7th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p.1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19およびStahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002）に見出される。
化合物の一部は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在する場合がある。どの互変異性体が示されるかにかかわらず、また互変異性体間の平衡の性質にかかわらず、化合物はアミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むことが当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、不斉中心を含み、したがって絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じることができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されるか、または従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割されてもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、かつ別段指定されない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を企図し、分子が互いに重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書に示される化合物の相対中心は、「太い結合」スタイル（太線または平行線）を使用して図形的に示され、絶対立体化学はくさび結合（太線または平行線）を使用して示される。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、本明細書に記載の構造に従う活性親薬物をｉｎ ｖｉｖｏで放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本明細書に記載の化合物に存在する官能基を、修飾がｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、親化合物を放出し得るように修飾することによって調製される。プロドラッグは、修飾が慣用的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで切断されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製されてもよい。プロドラッグは、本明細書に記載の化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒドリル基が、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、遊離ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ再生することができる任意の基に結合する、本明細書に記載の化合物を含む。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、本明細書に記載の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられる。プロドラッグの調製、選択および使用は、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985；およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で考察されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「脱離基」という用語は、化学反応において、結合電子を伴って安定種として離れる原子または原子群を指す。脱離基の非限定的な例として、ハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４－ブロモ－ベンゼン）スルホニルオキシ、（４－ニトロ－ベンゼン）スルホニルオキシ、（２－ニトロ－ベンゼン）－スルホニルオキシ、（４－イソプロピル－ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６－トリイソプロピル－ベンゼン）－スルホニルオキシ、（２，４，６－トリメチル－ベンゼン）スルホニルオキシ、（４－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、（４－メトキシ－ベンゼン）スルホニルオキシなどが挙げられる。
「アミドカップリング条件」という用語は、塩基の存在下でカップリング試薬を使用し、アミンとカルボン酸がカップリングしてアミドを形成する反応条件を指す。カップリング試薬の非限定的な例として、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）と、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールなどが挙げられる。塩基の非限定的な例として、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、モルホリン、イミダゾールなどが挙げられる。
「保護基（protecting group）」という用語は、官能基の特性または化合物全体としての特性をマスクまたは変化させる化合物の部分を指す。保護基（protective group）の化学的な部分構造は広く変化する。保護基の１つの機能は、親薬物物質の合成において中間体として機能することである。化学的保護基および保護／脱保護の戦略は、当技術分野で周知である。"Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991を参照されたい。保護基はしばしば、ある特定の官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の効率を補助する、例えば秩序正しく計画的に化学結合を作製し壊すために利用される。化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性以外に、極性、親油性（疎水性）などの他の物理的特性、および一般的な分析ツールによって測定することができる他の特性を変化させる。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
ヒドロキシの保護基（すなわち、「ヒドロキシ保護基」）の非限定的な例として、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ｔ－ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、酢酸エステル、ピバル酸エステル、安息香酸エステル、ベンジリデンアセタール、アセトニド、シリルエーテルなどが挙げられる。
Figure 2023514725000001
Figure 2023514725000002
 化合物
本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2023514725000003
 （式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する５員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する９～１０員ヘテロアリール、または１もしくは２個の窒素原子を環員として有する６員ヘテロアリ－ルであり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｘ４はＮまたはＣＲ１であり、
Ｘ５はＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ６はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
Ｘ１、Ｘ４およびＸ５の１つ以下はＮであり、
Ｚ１はＮ、ＣまたはＣＨであり、
Ｚ２はＮ、ＮＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ５であり、
Ｚ３はＮ、ＮＲ１２、ＣＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－であり、
Ｚ４はＮ、ＮＲ４、ＣＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－または結合であり、
Ｚ５はＮ、－ＣＯＲ８、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ１４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つまたは２つは、それぞれ独立してＮ、ＮＲ１３、ＮＲ１２およびＮＲ４から選択され、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の２つ以下は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Figure 2023514725000004
 は単結合または二重結合であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ１およびＲ２のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒ３は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｃ（ＮＲａＲａ）２、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキル－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキルまたは－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２のＣ１～４アルキルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒ７は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－から選択され、Ｒ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ８は、Ｈ、１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ９は、Ｈ、または１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ１１のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、または１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであるか、
あるいはＲ１３およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ１０およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニル基によって置き換えられるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１３およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１２およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ６およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられるか、
あるいはＲ１２およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ６およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ６およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられ、
各Ｒａは、独立してＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、ＲａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｄ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｂは、独立してハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲｃ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、ＲｂのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でさらに必要に応じて置換され、
各Ｒｃは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、ＲｃのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｄは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅからなる群から選択され、ＲｄのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｅは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、５または６員ヘテロアリール、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、４～７員ヘテロシクロアルキル、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、およびＣ２～Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、ＲｅのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、およびＣ２～Ｃ４アルキニルは、それぞれ１、２または３個のＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｆは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ビニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、ＲｆのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フェニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、および５～６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｇは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
式（Ｉ）中の環窒素原子は必要に応じて酸化され、
下付き文字ｍは０、１または２であり、
下付き文字ｎは０、１、２、３または４である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）の化合物である。本明細書で提供されるのは、式（Ｉ’）：
Figure 2023514725000005
 （式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する５員ヘテロアリール、または１もしくは２個の窒素原子を環員として有する６員ヘテロアリールであり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｘ４はＮまたはＣＲ１であり、
Ｘ５はＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ６はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
Ｘ１、Ｘ４およびＸ５の１つ以下はＮであり、
Ｚ１はＮ、ＣまたはＣＨであり、
Ｚ２はＮ、ＮＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ５であり、
Ｚ３はＮ、ＮＲ１２、ＣＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－であり、
Ｚ４はＮ、ＮＲ４、ＣＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－または結合であり、
Ｚ５はＮ、－ＣＯＲ８、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ１４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つまたは２つは、それぞれ独立してＮ、ＮＲ１３、ＮＲ１２およびＮＲ４から選択され、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の２つ以下は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Figure 2023514725000006
 は単結合または二重結合であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ１およびＲ２のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒ３は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｃ（ＮＲａＲａ）２、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキル－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキルまたは－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２のＣ１～４アルキルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒ７は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－から選択され、Ｒ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ８は、Ｈ、１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ９は、Ｈ、または１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ１１のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、または１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであるか、
あるいはＲ１３およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ１０およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、または縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニル基によって置き換えられるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１３およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１２およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ６およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリール、および縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられるか、
あるいはＲ１２およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ６およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ６およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリール、および縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられ、
各Ｒａは、独立してＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、ＲａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｄ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｂは、独立してハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲｃ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、ＲｂのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でさらに必要に応じて置換され、
各Ｒｃは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、ＲｃのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｄは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅからなる群から選択され、ＲｄのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｅは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、５または６員ヘテロアリール、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、４～７員ヘテロシクロアルキル、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニルおよびＣ２～Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、ＲｅのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ２～Ｃ４アルケニルおよびＣ２～Ｃ４アルキニルはそれぞれ１、２または３個のＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｆは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ビニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、ＲｆのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フェニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルおよび５～６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｇは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
式（Ｉ’）中の環窒素原子は必要に応じて酸化され、
下付き文字ｍは０、１または２であり、
下付き文字ｎは０、１、２、３または４である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’）の化合物である。本明細書で提供されるのは、式（Ｉ’’）：
Figure 2023514725000007
 （式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する５員ヘテロアリール、または１もしくは２個の窒素原子を環員として有する６員ヘテロアリールであり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｘ４はＮまたはＣＲ１であり、
Ｘ５はＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ６はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
Ｘ１、Ｘ４およびＸ５の１つ以下はＮであり、
Ｚ１はＮ、ＣまたはＣＨであり、
Ｚ２はＮ、ＮＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ５であり、
Ｚ３はＮ、ＮＲ１２、ＣＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－であり、
Ｚ４はＮ、ＮＲ４、ＣＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－または結合であり、
Ｚ５はＮ、－ＣＯＲ８、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ１４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つまたは２つは、それぞれ独立してＮ、ＮＲ１３、ＮＲ１２およびＮＲ４から選択され、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の２つ以下は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Figure 2023514725000008
 は単結合または二重結合であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ１およびＲ２のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒ３は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｃ（ＮＲａＲａ）２、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキル－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２のＣ１～４アルキルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒ７は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－から選択され、Ｒ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ８は、Ｈ、１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ９は、Ｈ、または１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ１１のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、または１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであるか、
あるいはＲ１３およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ１０およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、または縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニル基によって置き換えられるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１３およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１２およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ６およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリール、および縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられるか、
あるいはＲ１２およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ６およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ６およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリール、および縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられ、
各Ｒａは、独立してＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、ＲａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｄ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｂは、独立してハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲｃ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、ＲｂのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でさらに必要に応じて置換され、
各Ｒｃは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、ＲｃのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｄは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅからなる群から選択され、ＲｄのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｅは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、５または６員ヘテロアリール、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、４～７員ヘテロシクロアルキル、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、およびＣ２～Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、ＲｅのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、およびＣ２～Ｃ４アルキニルは、それぞれ１、２または３個のＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｆは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ビニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、ＲｆのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フェニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、および５～６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｇは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
式（Ｉ’’）中の環窒素原子は必要に応じて酸化され、
下付き文字ｍは０、１または２であり、
下付き文字ｎは０、１、２、３または４である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の一部の実施形態では、
環Ｂは、１または２個の窒素原子を環員として有する６員ヘテロアリールであり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｘ４はＮまたはＣＲ１であり、
Ｘ５はＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ６はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
Ｘ１、Ｘ４およびＸ５の１つ以下はＮであり、
Ｚ１はＮ、ＣまたはＣＨであり、
Ｚ２はＮ、ＮＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ５であり、
Ｚ３はＮ、ＮＲ１２、ＣＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－であり、
Ｚ４はＮ、ＮＲ４、ＣＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－または結合であり、
Ｚ５はＣＯＲ８、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ１４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つまたは２つは、それぞれ独立してＮ、ＮＲ１３、ＮＲ１２およびＮＲ４から選択され、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の２つ以下は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Figure 2023514725000009
 は単結合または二重結合であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ１およびＲ２のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒ３は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｃ（ＮＲａＲａ）２、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキル－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２のＣ１～４アルキルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒ７は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－から選択され、Ｒ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ８は、Ｈ、１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ９は、Ｈ、または１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ１１のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、または１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであるか、
あるいはＲ１３およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ１０およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、または縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニル基によって置き換えられるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１３およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１２およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ６およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリール、および縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられるか、
あるいはＲ１２およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ６およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいはＲ６およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられ、
各Ｒａは、独立してＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、ＲａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｄ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｂは、独立してハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲｃ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、ＲｂのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でさらに必要に応じて置換され、
各Ｒｃは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、ＲｃのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｄは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅからなる群から選択され、ＲｄのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｅは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、５または６員ヘテロアリール、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、４～７員ヘテロシクロアルキル、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、およびＣ２～Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、ＲｅのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ２～Ｃ４アルケニルおよびＣ２～Ｃ４アルキニルは、それぞれ１、２または３個のＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
あるいは任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｆは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、ＲｆのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フェニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、および５～６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換され、
各Ｒｇは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
式（Ｉ）中の環窒素原子は必要に応じて酸化され、
下付き文字ｍは０、１または２であり、
下付き文字ｎは０、１、２、３または４である。
式（Ｉ）またはその部分式の一部の実施形態では、式（Ｉ）またはその部分式中の任意の環窒素原子は、必要に応じて酸化される。
一部の実施形態は、
Figure 2023514725000010
 が
Figure 2023514725000011
 であり、波線は分子の残りへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、
Figure 2023514725000012
 が
Figure 2023514725000013
 であり、波線は分子の残りへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、環Ｂが２－チエニル、３－チエニル、２－フリル、３－フリル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イルまたはピラゾール－１－イルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、環Ｂが２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジルまたは３－ピリダジニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、環Ａが
Figure 2023514725000014
 であり、単一の波線は環Ｂへの結合点を示し、二重波線は分子の残りへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2023514725000015
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ－１）：
Figure 2023514725000016
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ－２）：
Figure 2023514725000017
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2023514725000018
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ－１）：
Figure 2023514725000019
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ－２）：
Figure 2023514725000020
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本明細書に記載される一部または任意の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2023514725000021
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本明細書に記載される一部または任意の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ－１）：
Figure 2023514725000022
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本明細書に記載される一部または任意の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ－２）：
Figure 2023514725000023
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本明細書に記載される一部または任意の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 2023514725000024
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本明細書に記載される一部または任意の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 2023514725000025
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本明細書に記載される一部または任意の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）：
Figure 2023514725000026
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本明細書に記載される一部または任意の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）：
Figure 2023514725000027
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本明細書に記載される一部または任意の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）：
Figure 2023514725000028
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
本明細書に記載される一部または任意の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）：
Figure 2023514725000029
 の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
一部の実施形態は、環Ｂが、２－ピリジル、３，ピリジル、４－ピリジル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する５員ヘテロアリールである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、環Ｂが、２－チエニル、３－チエニル、２－フリル、３－フリル、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イルまたはピラゾール－１－イルである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、環Ｂが、２－チエニル、３－チエニル、２－フリル、３－フリル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イルまたはピラゾール－１－イルである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）－または（Ｃ１～６アルキル）－ＳＯ２ＮＨ－である、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。そのような実施形態の一部では、Ｒ１のＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシは、１、２、３、４、または５個のＲｂ置換基によって必要に応じて置換される。
一部の実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）－、ＣＦ３、（Ｃ１～６アルキル）－ＯＣ（Ｏ）－、ピリジル、（Ｃ１～６アルキル）－ＳＯ２ＮＨ－、またはＲｇで必要に応じて置換された１Ｈ－ピラゾール－４－イルである、先の式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。そのような実施形態の一部では、Ｒ２のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、１、２、３、４、または５個のＲｂ置換基によって必要に応じて置換される。
本明細書で使用される場合、「先の式のいずれか」または「本明細書に記載の任意の式」の実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）および／もしくは（Ｉｍ）、ならびに／またはそれらの任意の組合せの実施形態を指す。
一部の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルコキシもしくはＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルコキシから、またはＨ、メトキシもしくはメトキシエトキシから選択される、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、Ｘ２がＣＨまたはＣＲ３であり、Ｒ３がハロである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、ｎが０であるか、またはｎが１、２、３もしくは４であり、各Ｒ７が独立してハロ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシから選択される、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、Ｒ９がＨまたはメチルである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。一部の実施形態では、Ｒ９はＨである。
一部の実施形態は、Ｘ１がＮである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、Ｘ３がＣＨである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、Ｘ２がＣＦである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。一部の実施形態は、Ｘ２がＣＨである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、各Ｒ４が、独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２から選択され、Ｒ４のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４－６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２は、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｂまたはＲｇ置換基で必要に応じて置換される、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。一部の実施形態では、Ｒ４はＨまたはメチルから選択される。
一部の実施形態は、Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２から選択され、Ｒ４のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２は、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換される、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１０が、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、プロペン－２－イル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、２－フルオロエチル、イソプロピル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、ＯＨ、ｔ－ブチル、エチル、ヒドロキシメチル、イソプロピルチオ、およびメトキシメチルから選択される、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨまたはメチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）－から選択される。
一部の実施形態は、各Ｒ８が独立してＨまたはＣ１～６アルキルである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。一部の実施形態では、Ｚ５はＣＯＲ８であり、Ｒ８はＨもしくはＣ１～６アルキルであるか、またはＲ８はＨである。一部の実施形態では、Ｚ５は－Ｃ（＝Ｏ）－である。
一部の実施形態は、Ｒ１４がＨまたはハロである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
一部の実施形態は、Ｘ６がＣＨまたはＣＲ３であり、Ｒ３はハロである、本明細書に記載の任意の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
上述の実施形態のいずれも、任意の組合せで式（Ｉ）およびその部分式に適用可能である。本明細書で使用される場合、「式（Ｉ）およびその部分式」は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）および／またはそれらの任意の組合せを指す。
一部の実施形態では、表１Ａから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が提供される。一部の実施形態では、表１Ｂから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が提供される。一部の実施形態では、表１Ｃから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が提供される。一部の実施形態では、表１Ａおよび／または表１Ｂおよび／または表１Ｃから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が提供される。
Figure 2023514725000030
Figure 2023514725000031
Figure 2023514725000032
Figure 2023514725000033
Figure 2023514725000034
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
Figure 2023514725000035
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またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
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またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
処置方法および使用
「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の１つまたは複数を含み得る：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状を減少させる、および／または疾患もしくは状態の程度を低減すること）、ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発生を減速するかまたは停止させること（例えば、疾患もしくは状態を安定させる、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延する、および／または疾患もしくは状態の広がり（例えば、転移）を予防もしくは遅延すること）；ならびに／あるいはｃ）疾患を緩和する、すなわち臨床症状の退縮を引き起こすこと（例えば、疾患状態を好転させること、疾患もしくは状態の部分もしくは完全寛解をもたらすこと、別の薬物治療の効果を増強すること、疾患進行を遅延すること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長させること。
「予防」または「予防すること」は、疾患または状態の臨床症状を発生させないようにする疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態のリスクがある、または家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与されてもよい。
「対象」は、処置、観察または実験の目的であったまたは目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療および／または獣医学的応用において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログの「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与した場合に、症状の好転または疾患進行を減速することなどの治療利益を提供するために、処置を行うのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、鎌状赤血球症の症状を減少させるのに十分な量であってもよい。治療有効量は、対象、ならびに処置される疾患または状態、対象の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変化してもよく、これらは当業者によって容易に決定することができる。
本明細書に記載される方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用することができる。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト内のように、生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書に記載の方法は、個体内で治療的に使用されてもよい。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生きている個体の外を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏ細胞集団の例には、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物および個体から得られた流体または組織試料を含む生体試料が含まれる。そのような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生体流体試料には、血液、脳脊髄液、尿および唾液が含まれる。この文脈において、本明細書に記載の化合物および組成物は、治療および実験目的を含む様々な目的のために使用されてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物および組成物は、所与の適応症、細胞型、個体および他のパラメーターに対する本開示の化合物の最適な投与のスケジュールおよび／または投与量を決定するためにｅｘ ｖｉｖｏで使用されてもよい。そのような使用から集められた情報は、実験目的または臨床において、ｉｎ ｖｉｖｏ処置のプロトコールを設定するために使用されてもよい。本明細書に記載される化合物および組成物が好適であり得る他のｅｘ ｖｉｖｏ使用は、以下に記載されるか、または当業者に明らかになる。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト対象における安全性または耐性投薬量を調査するために、さらに特徴付けられてもよい。そのような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して調査されてもよい。
本明細書に提供されるのは、対象におけるプロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートする方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）もしくはその部分式（例えば、式（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および／もしくは（Ｉｍ）ならびに／またはそれらの任意の組合せ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、対象における疾患、障害または症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）またはその部分式（例えば、式Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）および／もしくは（Ｉｍ）、ならびに／またはそれらの任意の組合せ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含み、疾患、障害または症候群が、プロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートすることによって少なくとも部分的に媒介される、方法である。一部の場合では、プロテインキナーゼは、ＡＸＬ、ＫＤＲ、Ｍｅｒ、またはＭｅｔである。
本明細書に提供されるのは、がんを処置するための方法である。
「がん」は、乳房、結腸、腎臓、肺、扁平細胞 骨髄白血病、血管腫、黒色腫、星状細胞腫、および神経膠芽腫を含む腫瘍型などの腫瘍型、ならびにこれらに限定されないが、以下を含む他の細胞増殖性疾患状態を含む：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（hanlartoma）、中皮腫（inesothelioma）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ（insulinorna）、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Karposi's sarcoma）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病、腎細胞癌）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫、前立腺の小細胞癌）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨外骨腫（exostoses））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性神経膠芽腫（glioblastoma multiform）、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学的：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌）；血液学的：血液（骨髄白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎、異形成母斑、脂肪腫、アンギオーマ、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫；ならびに甲状腺髄様がんを含む甲状腺のがん。したがって、本明細書で示される「がん性細胞」という用語は、上で特定された状態のいずれか１つに冒されている細胞を含む。
一実施形態では、がんは、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、甲状腺髄様がん、肝臓がん、胃腸がん、膵臓がん、骨がん、血液がん、皮膚がん、腎臓がん、乳がん、結腸がんおよび卵管がんから選択される。
別の実施形態では、疾患または障害は卵巣がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は前立腺がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は肺がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は甲状腺髄様がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は肝臓がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は胃腸がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は膵臓がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は骨がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は血液がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は皮膚がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は腎臓がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は乳がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は結腸がんである。別の実施形態では、疾患または障害は卵管がん（fallopian cancer）である。別の実施形態では、疾患または障害は肝臓がんであり、肝臓がんは、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、または血管腫（hemagioma）である。
別の実施形態では、疾患または障害は胃腸がんであり、胃腸がんは、扁平上皮癌、腺癌、もしくは平滑筋肉腫である食道のがん；癌腫である胃のがん、もしくはリンパ腫；管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ（gucagonoma）、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、もしくはビポーマである膵臓のがん；腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫である小腸のがん、または腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫もしくは平滑筋腫である大腸のがんである。
別の実施形態では、疾患または障害は膵臓のがんであり、膵臓のがんは、管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、またはビポーマである。
別の実施形態では、疾患または障害は骨がんであり、骨がんは、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨軟骨外骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫または類骨骨腫である。
別の実施形態では、疾患または障害は血液がんであり、血液がんは、骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群である。
別の実施形態では、疾患または障害は皮膚がんであり、皮膚がんは、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、またはカポジ肉腫である。
別の実施形態では、疾患または障害は腎腫瘍または腎細胞癌である。
別の実施形態では、疾患または障害は乳がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は結腸がん腫瘍である。
別の実施形態では、疾患または障害は卵管癌である。
併用療法
本明細書に開示される化合物は、疾患または障害、例えばがんなどの過剰増殖に関連する疾患または障害の処置のために、単一の治療として、または１つもしくは複数の追加の治療と組み合わせて（「共投与」）投与されてもよい。本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用することができる治療には：（ｉ）手術；（ｉｉ）放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子療法、ブラキセラピー、および全身性放射性同位元素）；（ｉｉｉ）内分泌療法；（ｉｖ）アジュバント療法、免疫療法、ＣＡＲ Ｔ細胞療法；および（ｖ）他の化学療法剤が含まれる。
「共投与された」（「共投与すること」）という用語は、本明細書に記載の化合物、ならびに細胞傷害剤および放射線処置を含むさらなる活性医薬成分（単数または複数）の同時投与、または別個の逐次投与の任意の方式のいずれかを指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに時間的に近接して投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所的に投与されてもよく、別の化合物が経口的に投与されてもよい。
一実施形態では、処置方法は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物の、少なくとも１つの免疫療法との共投与を含む。免疫療法（生物学的応答修飾物質療法、生物療法、バイオセラピー、免疫治療、または生物学的療法とも呼ばれる）は、免疫系の一部を使用して疾患に対抗する処置である。免疫療法は、免疫系ががん細胞を認識するのを支援するか、またはがん細胞に対する応答を増強することができる。免疫療法には、能動的および受動的免疫療法が含まれる。能動的免疫療法は、身体それ自体の免疫系を刺激する一方、受動的免疫療法は、一般に体外で創出された免疫系構成成分を使用する。
能動的免疫療法の例として、これらに限定されないが、がんワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家または同種異系間）、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルスワクチン、もしくはインターロイキン－２（ＩＬ－２）を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンを含むワクチン、またはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞療法が挙げられる。
使用することができる治療抗体のさらなる例として、これらに限定されないが、トラスツズマブ；アブシキシマブ；ダクリズマブ；ＢＥＣ２；ＩＭＣ－Ｃ２２；ビタキシン；Ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ／ＬＤＰ－０３；Ｓｍａｒｔ Ｍ１９５；エプラツズマブ；ベクツモマブ；ビシリズマブ；ＣＭ３、ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体、ＩＤＥＣ－ｌ １４；イブリツモマブチウキセタン；ＩＤＥＣ－１３１；ＩＤＥＣ－１５１；ＩＤＥＣ－１５２；ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３；エクリズマブ；アダリムマブ；セルトリズマブ；ＩＤＥＣ－ｌ ５１；ＭＤＸ－ＣＤ４；ＣＤ２０－ストレプトアビジン（CD20-sreptdavidin）；ＣＤＰ５７１；ＬＤＰ－０２；ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ；ルプリズマブ；ナタリズマブ；およびレルデリムマブが挙げられる。
本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用することができる免疫療法は、アジュバント免疫療法を含む。例として、サイトカイン、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－ｌ－アルファ、インターロイキン（ＩＬ－ｌ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１およびＩＬ－２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－アルファを含む）、およびインターフェロン（ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータおよびＩＦＮ－ガンマを含む）；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；フロイント不完全アジュバント（ＩＦ Ａ）；ＱＳ－２１；ＤＥＴＯＸ；レバミゾール；およびジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびにそれらの組合せ、例えばインターロイキン、例えばＩＬ－２と他のサイトカイン、例えばＩＦＮ－アルファとの組合せなどが挙げられる。
前述の態様、ならびに本明細書の他の箇所に記載される他の態様および実施形態のそれぞれのある特定の実施形態では、免疫療法剤は、免疫応答をモジュレートする薬剤、例えばチェックポイント阻害剤またはチェックポイントアゴニストである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、当技術分野で公知の他のものの中でもＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ（例えばＣＥＡＣＡＭ－ｌ、－３および／または－５）、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦベータ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－アルファ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳおよび／またはＢＴＮＬ２を標的化する抗体モジュレーターである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性を増加させる薬剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、免疫応答の抑制を阻害する薬剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、サプレッサー細胞またはサプレッサー細胞活性を阻害する薬剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、Ｔｒｅｇ活性を阻害する薬剤または治療である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、阻害性免疫チェックポイント受容体の活性を阻害する薬剤である。
一部の実施形態では、免疫療法剤は、共刺激分子のアゴニストまたはアクチベーターから選択されるＴ細胞モジュレーターを含む。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＳＬＡＭ（例えば、ＳＬＡＭＦ７）、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－ｌ、ＬＦＡ－ｌ（ＣＤ１ ｌａ／ＣＤｌ８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片、または可溶性融合物）から選択される。他の実施形態では、エフェクター細胞の組合せは、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ３および腫瘍抗原（例えば、とりわけＥＧＦＲ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２）に結合する二特異性抗体分子）を含む。
一実施形態では、処置方法は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の細胞傷害剤の共投与を含む。本明細書で使用される場合、「細胞傷害剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは予防する、および／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害剤として、これらに限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、１１３１、１１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長阻害剤；核酸分解酵素などの酵素およびその断片；ならびにその断片および／またはバリアントを含む、細菌、真菌、植物または動物由来の小分子毒素または酵素活性毒素などの毒素が挙げられる。
例示的な細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤；脂肪酸生合成の阻害剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤；ならびにがん代謝の阻害剤から選択することができる。
「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例として、エルロチニブ、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ｌ７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント、スニチブ、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、フィナスネート（fmasunate）、オキサリプラチン、５－ＦＥＴ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ、ＡＧ１４７８；アルキル化剤、例えばチオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）；シクロスホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ；エチレンイミン、およびアルトレタミンを含むメチラメラミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリドおよびデュタステリドを含む５アルファレダクターゼ；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ranimnustine）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンオメガＩ（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186）；ジネミシンＡを含むジネミシン；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液、例えばフォリン酸（frolinic acid）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキセート（edatraxate）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（mopidamnol）；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン（sizofuran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン、特にＴ－２トキシン、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ）、およびドセタキセル／ドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。
化学療法剤はまた、（ｉ）例えばタモキシフェン（タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェンクエン酸塩（toremifme citrate）を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するよう作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン生成を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン（formestanie）、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールなど；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、オールトランスレチノイン酸、フェンレチニド、およびトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ－アルファ、ＲａｌｆおよびＨ－Ｒａｓなど；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＥＩＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体を含む。
化学療法剤はまた、上述のように、アレムツズマブ、ベバシズマブ；セツキシマブ；パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トシツモマブ、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガミシンを含む抗体を含む。本発明の化合物と組み合わせられる薬剤として治療可能性を有する追加的なヒト化モノクローナル抗体は、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、およびインターロイキン－１２ｐ４０タンパク質を認識するよう遺伝子改変された、組換え独占的ヒト配列の完全長ＩｇＧ１ λ抗体である抗インターロイキン－ｌ２（ＡＢＴ－８７４４６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含む。化学療法剤はまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ ｌｉｖｅ、ベバシズマブ（bevacuzimab）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ（elotinib）、フィルグラスチム、ヒストレリンアセテート、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドマイド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
化学療法剤はまた、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チキソコルトールピバレート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－ｌ７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル（aclometasone dipropionate）、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン－ｌ７－ブチレート、クロベタゾール－ｌ７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロンおよび酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えばフェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤ－異性体型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＬＬＣ）；抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）遮断薬、例えばエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ－１）遮断薬、例えばアナキンラ、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えばアバタセプト、インターロイキン６（ＩＬ－６）遮断薬、例えばトシリズマブ；インターロイキン１３（ＩＬ－ｌ３）遮断薬、例えばレブリキズマブ；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断薬、例えばロンタリズマブ；ベータ７インテグリン遮断薬、例えばｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７；ＩｇＥ経路遮断薬、例えば抗Ｍｌプライム；分泌ホモトリマーＬＴａ３および膜結合ヘテロトリマーＬＴａｌ／ｌ３２遮断薬、例えば抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）；種々の研究剤、例えばチオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－Ｉ８－ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ（famesyl transferase）阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体；オートファジー阻害剤、例えばクロロキン；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール）；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール；ベキサロテン；ビスホスホネート、例えばクロドロネート、エチドロネート、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート、アレンドロネート、パミドロネート、チルドロネートまたはリセドロネート；ならびに上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えばセレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；ティピファミブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ－２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム ピクサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファミブ（ＳＣＨ ６６３６）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれより多くの組合せ、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの組合せ療法の略記であるＣＨＯＰ；ならびに５－ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチンによる処置レジメンの略記であるＦＯＬＦＯＸを含む。化学療法剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤：オラパリブ、ルカパリブ（rucaprib）、ニラパリブ、タルゾパリブも含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、がんなどの疾患の処置のために、本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤のいずれかと併用療法で使用することができる。例示的なキナーゼ阻害剤として、イマチニブ、バリシチニブ ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ピルフェニドン、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、ルキソリチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、トファシチニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アファチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、イデラリシブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、レンバチニブ、コビメチニブ、アベマシクリブ、アカラブルチニブ、アレクチニブ、ビニメチニブ、ブリガチニブ、エンコラフェニブ、エルダフィチニブ、エベロリムス、フォスタマチニブ、ギルター、ラロトレクチニブ、ロルラチニブ、ネタルスジル、オシメルチニブ、ペミガチニブ、ペキシダルチニブ、リボシクリブ、テムシロリムス、ＸＬ－０９２、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、ＸＬ－４９９、およびＸＬ－８８０が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＸＬ８８８）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲｙ）モジュレーター、ＣＫ１阻害剤もしくはＣＫ１α阻害剤などのチェックポイント阻害剤、Ｗｎｔ経路阻害剤（例えば、ＳＳＴ－２１５）、またはミネラルコルチコイド受容体阻害剤（例えば、エサキセレノン）、またはＸＬ－８８８と組み合わせて、がんなどの本明細書に開示される疾患の処置のために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、がんの処置のために以下のキナーゼのうちの１種または複数種の阻害剤と組み合わされてもよい：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、１ＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβ／Ｒ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡｌ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＲ、ＦＲＫ、ＪＡＫ（ＪＡＫ１およびまたはＪＡＫ２）、ＡＢＬ、ＡＬＫ、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＫＲＡＳおよびＢ－Ｒａｆ。
一部の実施形態では、がんおよび感染の処置のために本開示の化合物と組み合わされてもよい阻害剤の非限定的な例として、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えばペミガチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１としても公知；例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ（orsimertinib）、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤または経路遮断薬（例えばベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブまたはニラパリブ）、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、イタシチニブ）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５、ＭＫ７１６２）、ＬＳＤ１阻害剤、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、パルサクリシブ）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ＨＤＡＣ８阻害剤などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管形成阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモおよび末端外ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤もしくはＢＥＴ阻害剤、またはそれらの組合せが挙げられる。
一部の実施形態では、がんの処置のために、本明細書に開示される化合物は、ＰＤ－ｌの阻害剤またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば抗ＰＤ－ｌモノクローナル抗体または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、例えばニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ＭＫ－３４７５）、アテゾリズマブ、アベルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＡＢ１２２、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０およびＴＳＲ－０４２、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、デュルバルマブ、ピジリズマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＣＴ－０１１）、ＣＫ－３０１、ＢＭＳ９３６５５９、およびＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ－２２４である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体はペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体はニボルマブである。
一部の実施形態では、がんの処置のために、本明細書に開示される化合物は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤と組み合わせて使用することができる。ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する抗体として、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、チスレリズマブ、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＣＢＴ－５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、ＫＮ０３５、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９およびＬＹ３３０００５４が挙げられる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌｌモノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌｌモノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブである。
ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、トレメリムマブおよびＡＧＥＮ１８８４；ならびにホスファチジルセリン阻害剤、例えばバビツキシマブ（ＰＧＮ４０１）；サイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ｂなど）に対する抗体；セミプリマブなどの他の抗がん剤。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば抗ＰＤ－ＬＩ／ＣＴＬＡ－４二特異性抗体または抗ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４二特異性抗体である。ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４に結合する二特異性抗体は、ＡＫ１０４を含む。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、二特異性抗体と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、二特異性抗体のドメインの１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３またはＴＧＦ（ｉ受容体を標的化する。一部の実施形態では、二特異性抗体は、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１に結合する。一部の実施形態では、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１に結合する二特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１３６である。一部の実施形態では、二特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４に結合する。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４に結合する二特異性抗体は、ＡＫ１０４である。一部の実施形態では、二特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１およびＣＤ１３７に結合する。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１およびＣＤ１３７に結合する二特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１４５である。
医薬組成物および投与様式
本明細書で提供される化合物は、通常医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書に記載の化合物のうちの１種もしくは複数種またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される１種または複数種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物も本明細書に提供される。好適な薬学的に許容されるビヒクルとして、例えば不活性固体希釈剤ならびに充填剤、無菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを挙げることができる。そのような組成物は、医薬の技術分野で周知の方式で調製される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed.(1985);およびModern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.(G.S.Banker & C.T. Rhodes, Eds.)を参照されたい。
医薬組成物は、単回または複数回用量のいずれかで投与されてもよい。医薬組成物は、例えば直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路を含む種々の方法によって投与されてもよい。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射により、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所に、または吸入剤として投与されてもよい。
１つの投与様式は、非経口、例えば注射によるものである。注射による投与のために本明細書に記載の医薬組成物を組み込むことができる形態として、例えばゴマ油、コーン油、綿実油、または落花生油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルを含む、水性または油性の懸濁液またはエマルジョンが挙げられる。
経口投与は、本明細書に記載される化合物の投与のための別の経路であり得る。投与は、例えばカプセルまたは腸溶性コーティング錠剤によるものであってもよい。本明細書に記載される少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物を作製する際、活性成分は一般に賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料の形態であってもよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中）、例えば活性化合物を最大１０重量％含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、無菌注射液剤ならびに無菌包装散剤の形態であってもよい。
好適な賦形剤の一部の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；ならびに香味料を含むことができる。
本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることにより、対象への投与後に活性成分の迅速な、持続的または遅延放出をもたらすように製剤化されてもよい。経口投与のための制御放出薬物送達システムとして、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３２６，５２５号；第４，９０２，５１４号；および第５，６１６，３４５号に示される。本明細書に開示される方法における使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、制御された量の本明細書に記載の化合物の連続的または非連続的な注入をもたらすために使用されてもよい。医薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬剤の連続的、脈動的、またはオンデマンド送達のために構築されてもよい。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物の均質な混合物を含有する固体プレ製剤化組成物を形成してもよい。これらのプレ製剤化組成物を均質と称する場合、活性成分は、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分化され得るように、組成物全体に均一に分散されてもよい。
本明細書に記載される化合物の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するため、または胃の酸条件から保護するために、コーティングまたは他の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬構成成分および外側投薬構成成分を含むことができ、後者は前者を覆う包囲体の形態である。２種の構成成分は、胃での崩壊に抵抗し、内側の構成成分をインタクトで十二指腸に通過させる、または放出を遅延させる役割を果たす腸溶層によって分離されてもよい。様々な材料がそのような腸溶層またはコーティングに使用されてもよく、そのような材料は、いくつかのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
吸入または送気のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含んでもよい。液体または固体組成物は、本明細書に記載される通りの好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所的または全身的効果のために、経口または鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧化されてもよい。噴霧化された溶液は、噴霧化デバイスから直接吸入されてもよいか、または噴霧化デバイスは、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与されてもよい。
投薬
任意の特定の対象に対する本願化合物の具体的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路および排泄率、薬物の組合せ、ならびに治療を受ける対象における特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存する。例えば、投薬量は、対象の体重１キログラムあたりの本明細書に記載の化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表すことができる。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量が適切であり得る。一部の実施形態では、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量が適切であり得る。対象の体重に従って正規化することは、薬物を子供と成人のヒトの両方で使用する場合に生じるような、大きく異なるサイズの対象間の投薬量を調整する場合、またはイヌなどの非ヒト対象における有効投薬量をヒト対象に適した投薬量に変換する場合に特に有用である。
化合物の合成
化合物は、本明細書に開示される方法およびその慣用的な改変を使用して調製することができるが、これは本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すれば明らかである。本明細書の教示に加え、従来の周知の合成方法が使用されてもよい。本明細書に記載される典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載のように達成されてもよい。入手可能な場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給業者から商業的に購入することができる。
本明細書に記載される化合物の典型的な実施形態は、以下に記載される一般的な反応スキームを使用して合成されてもよい。本明細書の記載を考慮すると、一般スキームは、出発材料の、類似の構造を有する他の材料での置換によって変更させて、相応して異なる生成物を得ることができることが明らかである。出発材料を変化させて対応する生成物を得ることができる方法の多数の実施例を提供するために、合成の説明が以下に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に調査によって決定することができる。出発材料は、典型的に商業的供給源から得られるか、または公表された方法を使用して合成される。本開示に記載される実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造の調査により、各置換基の同一性が得られる。本明細書の実施例を考慮すると、最終生成物の同一性により、一般に簡単な調査プロセスによって必要な出発材料の同一性が明らかになる。一般に、本明細書に記載の化合物は、典型的に室温および室圧で安定であり、単離可能である。
本明細書に開示される化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えばKocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007)；Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000) ；Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007)；Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297；およびWuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)に記載される。
以下のスキームは、本発明の化合物を調製することに関連する一般的な指針を提供する。当業者であれば、本発明の種々の化合物を調製するために、有機化学の一般知識を使用して、スキームに示される調製を改変または最適化することができることを理解する。
本明細書に開示される式Ｉまたは任意の部分式の化合物およびある特定の中間体は、例えばスキーム１～４に例示されるプロセスを使用して調製することができる。以下のスキームで用いられる可変要素は、本明細書全体を通じて定義される通りである。
スキーム１．
Figure 2023514725000066
スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物は、カルボン酸ＡおよびアニリンＢから、室温または昇温で、ＤＭＦなどの有機溶媒中のＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどの当技術分野で周知であるこの形質転換に適したカップリング剤を使用してアミド結合を形成する標準方法によって合成されてもよく、Ｑは脱離基（これらに限定されないが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トリフレートなどを含む）である。
スキーム２．
Figure 2023514725000067
Figure 2023514725000068
スキーム２に示されるように、式Ｉの化合物は、ＱがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートを含む脱離基であるブロモカルボン酸ＤおよびアニリンＢから出発し、これらを室温または昇温で、ＤＭＦなどの有機溶媒中のＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどの当技術分野で周知であるこの形質転換に適したカップリング剤を使用してアミド結合を形成する標準方法によって一緒にカップリングして、式Ｅの化合物を形成する２ステッププロセスから作製することができる。第２のステップで、式Ｅの化合物は、当業者に公知のカップリング化学を使用して式Ｆのボロン酸またはエステル化合物とカップリングすることにより、式Ｉの化合物に変換することができる。この種類のカップリングを達成する典型的な手順は、水とジオキサンなどの水混和性溶媒の混合物中で、リン酸三カリウムなどの無機塩基の存在下でのパラジウム含有錯体の触媒としての使用を含む。
スキーム３．
Figure 2023514725000069
スキーム３に示されるように、式Ｄ（Ｑ＝Ｂｒ）の化合物は、カルボン酸Ｆから、典型的に室温で適切な溶媒中ＮＢＳでの処理により調製することができる。
スキーム４．
Figure 2023514725000070
スキーム４に示されるように、式Ｊの化合物は、適切な有機溶媒中、典型的に室温で、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で式Ｇの化合物を式Ｈの化合物と反応させることによって調製することができる。式Ｂの化合物は、昇温で、典型的に水とメタノールまたはエタノールなどのアルコールとの溶媒混合物中で、ニトロ基を塩化アンモニウムと鉄の混合物で還元することによって式Ｊの化合物から作製することができる。
スキーム５．
Figure 2023514725000071
 スキーム５に示されるように、式Ｊの化合物はまた、昇温で触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で、２，６－ジメチルピリジンなどの適切な溶媒中で、式Ｋの化合物を式Ｌの化合物と反応させることによって合成することができる。式Ｂの化合物は、昇温で、典型的に水とメタノールまたはエタノールなどのアルコールとの溶媒混合物中で、ニトロ基を塩化アンモニウムと鉄の混合物で還元することにより、式Ｊの化合物から調製することができる。
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を示すために含まれる。以下に続く実施例に開示される技術は、本開示の実施において良好に機能する技術を表し、したがって、その実施のための具体的な様式を構成するものと見なされ得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、開示される具体的な実施形態において多くの変更を行うことができ、それでもなお、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく類似のまたは同様の結果が得られることを、当業者であれば本開示に照らして認識すべきである。
合成実施例
以下の実施例は、さらなる例示の目的のために提供されるものであって、特許請求される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を示すために含まれる。以下に続く実施例に開示される技術は、本開示の実施において良好に機能する技術を表し、したがって、その実施のための具体的な様式を構成するものと見なされ得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、開示される具体的な実施形態において多くの変更を行うことができ、それでもなお、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく類似のまたは同様の結果が得られることを、当業者であれば本開示に照らして認識すべきである。
一般手順Ａ：４－（（１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（６）
Figure 2023514725000072
ステップ１：トルエン（５０ｍＬ）中の化合物１（３２ｍｍｏｌ）および化合物２（５．９２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却した。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過して、褐色固体を得た。この固体をＰｈ２Ｏ（５０ｍＬ）と混合し、得られた混合物を２２０～２３０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、化合物３を典型的には褐色固体（収率２５～８５％）として得た。
ステップ２：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物３（４．８ｍｍｏｌ）、化合物４（６．８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５（２０～５０％）を得た。
ステップ３：ＭｅＯＨ／水（２０／５ｍＬ）中の化合物５（１．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、およびＦｅ（２６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流させ、次いで室温に冷却した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）を添加し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、化合物６を典型的には褐色固体（収率５０～１００％）として得た。
以下の中間体は、４－（（１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン６の合成のための一般手順Ａに従って作製した：
Figure 2023514725000073
４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（Ｉ－１）：Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）。
４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ｉ－２）：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２９８（ＭＨ＋）。
３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ｉ－３）：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ２８６（ＭＨ＋）。
４－（（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ｉ－４）：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ２６８（ＭＨ＋）。
３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ｉ－５）：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ２８６．０（ＭＨ＋）。
４－（（１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（Ｉ－６）：Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３ＯのＭＳ：ｍ／ｚ２５６（ＭＨ＋）。
４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロアニリン（Ｉ－８）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ３３４．０（ＭＨ＋）。
一般手順Ｂ：４－（キノリン－４－イルオキシ）アニリン（１０）
Figure 2023514725000074
ステップ１：２，６－ジメチルピリジン（５０ｍＬ）中の化合物７（４４．７ｍｍｏｌ、１当量）および化合物８（６２．５ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．１０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を１４０℃で３６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（３２ｇ）、続いてＫ２ＣＯ３水溶液（水中４ｇ（６２ｇ））を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄して、化合物９を黄色固体（収率５０～６０％）として得た。
ステップ２：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の化合物９（６．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｆｅ（１．７１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２．６２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物に、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物１０を黄色固体（収率５０～７０％）として得た。
以下の中間体は、４－（キノリン－４－イルオキシ）アニリン１０の合成のための一般手順Ｂに従って作製した：
Figure 2023514725000075
３－フルオロ－４－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（Ｉ－７）：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ２８５．０（ＭＨ＋）。
４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（Ｉ－９）：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ３１５（ＭＨ＋）。
４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（Ｉ－１０）：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２９７．２（ＭＨ＋）。
一般手順Ｃ：鈴木反応
Figure 2023514725000076
ジオキサン／水（１／１～５／１）（１．５～５ｍＬ／Ｃ１のｍｍｏｌ）中の化合物Ｃ１（１当量）、ボロン酸／エステルＣ２（１～５当量）、触媒Ｐｄ／ＰＲ３錯体、例えば、限定するものではないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５～１０ｍｏｌ％）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ｍｏｌ１０～２０％）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（１０～２０ｍｏｌ％）／ＳＰｈｏｓ（１当量）、および塩基（２～５当量）、例えば、限定するものではないが、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＫＦの混合物を脱気して窒素でパージすることを３回行った。得られた混合物を、ＬＣ－ＭＳおよび／またはＴＬＣによりモニターして出発材料Ｃ１が消費されるまで（０．５～２０時間）、窒素雰囲気下、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに８０～１６０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭで洗浄した。水相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２～５に酸性化した。懸濁液が得られた場合は、混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗化合物Ｃ３を得た。濾過できる固体が得られなかった場合は、酸性水相を有機溶媒、例えば、限定するものではないが、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物Ｃ３を得た。粗化合物Ｃ３を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、またはさらに精製することなくその後のステップで直接使用した（収率９～９７％）。
一般手順Ｄ：ＨＡＴＵカップリング
Figure 2023514725000077
ＤＭＦ（２～５ｍＬ／Ｃ３のｍｍｏｌ）中の化合物Ｃ３（１当量）の溶液に、アニリンＤ１（０．７～１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．１～２当量）、およびＤＩＥＡ（３～５当量）を添加した。混合物を、ＬＣ－ＭＳおよび／またはＴＬＣに基づいて化合物Ｃ３が消費されるまで（４～１５時間）撹拌した（室温～４０℃）。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３～５回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｄ２（収率６～６３％）を得た。
（実施例１）
６－メトキシ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－アミン（１３）
Figure 2023514725000078
ステップ１：２，３－ジメトキシ－８－（４－ニトロフェノキシ）－１，５－ナフチリジン（１２）：ＤＭＦ中の化合物１１（２．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗中間体生成物をオフホワイトの固体として得た（２．６８ｇ、Ｃ８Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２のＭＳ、実測値２６８（ＭＨ＋））。この中間体生成物（２．６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中でＮａＯＭｅ（３．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）と混合し、７０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗化合物１２を油状物（３．０ｇ）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６２／２６４（ＭＨ＋）。
ステップ２：６－メトキシ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－アミン（１３）：化合物１２（３．０ｇ、粗製）を、トルエン（６０ｍＬ）中でジフェニルメタンイミン（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物をアルゴンで脱気し、８５℃で終夜撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物にＴＨＦ（４０ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３でｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０～９０％ＥｔＯＡｃ）に供して、化合物１３を褐色油状物（１．４ｇ、化合物１１から収率７１％）として得た。Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ１９９（ＭＨ＋）。
以下の化合物は、実施例１において化合物１３を作製するために使用した手順を適合させることにより作製することができる：
Figure 2023514725000079
 ５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－アミン（１３－１）：ステップ１を以下の方法に置き換えた：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－３－オール（２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）および１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ、１１．５当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５×３０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリジンを黄色固体（４．２ｇ、粗製）として得、これを使用してステップ２における化合物１２を置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 3H).
５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシピリジン－３－アミン（１３－２）：１－ブロモ－２－メトキシエタンを４－メトキシベンジルクロリドにより置き換えた。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ２３１．０（ＭＨ＋）。
（実施例２）
３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（１７）
Figure 2023514725000080
３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（１７）：化合物１７は、４－（（１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン６の合成のための一般手順Ａに概説した３ステップ手順に従って、化合物１３から作製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.61 - 6.50 (m, 2H), 6.46 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.34 (s, 3H); MS for C18H18FN3O4: m/z 360.2 (MH+).
以下の化合物は、実施例２において化合物１７を作製するために使用した手順を適合させることにより作製することができる：
Figure 2023514725000081
 （実施例３）
４－（（６－クロロ－１，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（２４）
Figure 2023514725000082
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－アセチル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバメート（１９）：化合物１８（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに窒素下で添加した。無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を窒素下でフラスコに添加し、続いてＴＭＥＤＡ（５．０ｍＬ、３．０当量）を添加した。均一な混合物を－７８℃に冷却し、窒素下で１５分間撹拌した。Ｎ－ブチルリチウム（１０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を混合物に滴下添加した。添加が完了した後、混合物を－２０℃まで加温し、その温度で２時間撹拌した。２時間後、混合物を－７８℃に冷却し、ワインレブアミドを混合物に添加し、その後、混合物を２０℃まで加温し、窒素下で２時間撹拌した。混合物を低温にて水でクエンチした。ＥｔＯＡｃを使用して水層を抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、化合物１９をオフホワイトの固体（７４５ｍｇ、収率２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバメート（２０）：化合物１９（７４５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、ＤＭＦＤＥＡ（１．４６ｍＬ、２．０当量）を、得られた溶液に添加した。反応混合物を８０℃で加熱した。反応が完了したら、溶液を減圧下で濃縮してトルエンを除去した。ＥｔＯＡｃを残留物に添加し、混合物を減圧下でシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、化合物２０を橙色固体（８００ｍｇ、収率８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); MS for C16H23N3O4: m/z 322 (MH+).
ステップ３：６－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－オール（２１）：化合物２０（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．４５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．８１ｍＬ、２０当量）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してトリフルオロ酢酸を除去した。残留固体をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、少量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、固体が有機層に溶解するまで滴下添加した。相を分離し、固体ＮａＣｌを水層に添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物２１（４３５ｍｇ、収率９９．２％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 3.91 (s, 3H); MS for C9H8N2O2: m/z 177 (MH+).
ステップ４：４－クロロ－６－メトキシ－１，７－ナフチリジン（２２）：化合物２１（４３５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６．５ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応が完了したら、過剰のＰＯＣｌ３を、減圧下で濃縮することによりほとんど除去した。ＥｔＯＡｃを残留物に添加し、得られた混合物を氷浴中で冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、すべての残留ＰＯＣｌ３が消費されるまで滴下添加した。有機相を水相から分離し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭを、得られた残留物に添加した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２２をオフホワイトの固体（３５３ｍｇ、収率７３％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.03 (s, 3H); MS for C9H7ClN2O: m/z 195 (MH+).
ステップ５：３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（２３）：化合物２２（３５３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波管内で無水ＤＭＦ（９ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．７７ｇ、３．０当量）、続いて化合物２３（４６１ｍｇ、２．０当量）を混合物に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、次いで密封し、マイクロ波照射下、８５℃で１５分間加熱した。反応が完了したら、混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭで再度希釈し、水で再度洗浄した。相を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２４を薄褐色固体（４０２ｍｇ、収率７７．７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.01 (s, 3H); MS for C15H12FN3O2: m/z 286 (MH+).
以下の化合物は、実施例３において化合物２４を作製するために使用したものと同じ５ステップ合成を使用して作製した：
Figure 2023514725000083
４－（（６－クロロ－１，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（２４Ａ）：化合物１８をｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロピリジン－３－イル）カルバメートに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.71 (s, 2H); MS for C14H9ClFN3O: m/z 290 (MH+).
（実施例４）
エチル３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７）
Figure 2023514725000084
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２５（１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、０．８３ｍＬ、１当量）の溶液を、窒素下、－７０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２６（７４５ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（０．９２ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。化合物２５溶液の添加が完了したら、得られた反応混合物を１５℃まで１２時間加温した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２×１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物２７を黄色固体（１．０ｇ、収率６６．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (br s, 1H), 8.22 (br dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.35-1.30 (m, 3H).
以下の化合物は、実施例４における化合物２７と同様の様式で作製した：
Figure 2023514725000085
エチル３－（（３－フルオロピリジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７－２）：化合物２６を３－フルオロピリジン－４－アミンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.51 - 8.40 (m, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 2H), 4.31 (q, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.35 (t, 3H); MS for C10H11FN2O3: m/z 227.0 (MH+).
エチル３－オキソ－３－（ピリジン－４－イルアミノ）プロパノエート（２７－３）：化合物２６をピリジン－４－アミンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.20 (t, 3H); MS for C10H12N2O3: m/z 209.0 (MH+).
エチル３－オキソ－３－（ピリジン－３－イルアミノ）プロパノエート（２７－４）：化合物２６をピリジン－３－アミンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.21 (t, 3H); MS for C10H12N2O3: m/z 209.0 (MH+).
エチル３－（（２－フルオロピリジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７－５）：化合物２６を２－フルオロピリジン－４－アミンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.36 (t, 3H).
メチル３－（（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７－６）：化合物２６を５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－アミンに置き換え、化合物２５をメチル３－クロロ－３－オキソプロパノエートにより置き換えた。Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２２７（ＭＨ＋）。メチル３－（（２－メチルピリジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７－７）：化合物２６を２－メチルピリジン－４－アミンに置き換え、化合物２５をメチル３－クロロ－３－オキソプロパノエートにより置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); MS for C10H12N2O3: m/z 208.9 (MH+).
メチル３－（（２－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７－８）：化合物２６を２－メトキシピリジン－４－アミンに置き換え、化合物２５をメチル３－クロロ－３－オキソプロパノエートにより置き換えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (br s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); MS for C10H12N2O4: m/z 224.9 (MH+).
メチル３－（（２－フルオロピリジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７－９）：化合物２６を２－フルオロピリジン－４－アミンに置き換え、化合物２５をメチル３－クロロ－３－オキソプロパノエートにより置き換えた。Ｃ９Ｈ９ＦＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２１２．９（ＭＨ＋）。
メチル３－オキソ－３－（ピリダジン－３－イルアミノ）プロパノエート（２７－１０）：化合物２６をピリダジン－３－アミンに置き換え、化合物２５をメチル３－クロロ－３－オキソプロパノエートにより置き換えた。Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ１９５．９（ＭＨ＋）。
エチル３－（フラン－２－イルアミノ）－３－オキソプロパノエート（２７－１１）：化合物２６をフラン－２－アミンに置き換えた。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ１９８（ＭＨ＋）。
エチル３－（フラン－３－イルアミノ）－３－オキソプロパノエート（２７－１２）：化合物２６をフラン－３－アミンに置き換えた。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ１９８（ＭＨ＋）。
エチル３－オキソ－３－（チオフェン－３－イルアミノ）プロパノエート（２７－１３）：化合物２６をチオフェン－３－アミンに置き換えた。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３ＳのＭＳ：ｍ／ｚ２１４（ＭＨ＋）。
（実施例５）
エチル３－（（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２９）
Figure 2023514725000086
化合物２９は、化合物２６を化合物２８に置き換えて、実施例４における化合物２７の合成に類似の方法を使用して合成した。1H NMR (CDCl3) δ: 9.49 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.28 (t, 3H). MS for C11H13FN2O3: m/z 241 (MH+).
（実施例６）
エチル３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパノエート５’－フルオロ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３１）
Figure 2023514725000087
室温の２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オール（６ｍＬ）を含有するフラスコに、ＮａＨ（油中６０％、３８０ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１０分間、すべてのＮａＨが溶解するまで撹拌した。この混合物に、化合物２６（１．４１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）および化合物３０（９９５ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ｐＨ３になるまで１Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、化合物３１（６００ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.10 (td, 1H), 7.80 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 2.08 (s, 3H); MS for C12H9FN2O3: m/z 249 (MH+).
以下の化合物は、実施例６における化合物３１と同様の様式で作製した：
Figure 2023514725000088
３’－フルオロ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３１－２）：化合物２７を化合物２７－２に置き換えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.34 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 2.21 (s, 3H); MS for C12H9FN2O3: m/z 249.0 (MH+).
６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３１－３）：化合物２７を化合物２７－３に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (s, 1H), 8.85 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 2.11 (s, 3H); MS for C12H10N2O3: m/z 231.0 (MH+).
６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３１－４）：化合物２７を化合物２７－４に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.00 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 2.11 (s, 3H); MS for C12H10N2O3: m/z 231.0 (MH+).
５’－フルオロ－６，６’－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３１－６）：化合物２７を化合物２７－６に置き換えた。Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６３（ＭＨ＋）。
２’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３１－７）：化合物２７を化合物２７－７に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.97 (br s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (br d, 1H), 6.81 (d, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS for C13H12N2O3: m/z 245 (MH+).
２’－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３１－８）：化合物２７を化合物２７－８に置き換えた。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS for C13H12N2O4: m/z 260.9 (MH+).
６－メチル－２－オキソ－１－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３１－１０）：化合物２７を化合物２７－１０に置き換えた。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45-9.49 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 2.08 (s, 3H); MS for C11H9N3O3: m/z 231.9 (MH+).
（実施例６ａ）
５’－エトキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３１ａ）
Figure 2023514725000089
５’－エトキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３１ａ）：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物２７（４．４ｍｍｏｌ、１当量）および化合物３０（６．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＮａＯＥｔ（２１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。得られた残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。得られた混合物を撹拌し、濾過して、粗化合物３１ａ（５２０ｍｇ、収率４３％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ２７５（ＭＨ＋）。
（実施例６ｂ）
５－アセチル－１－（フラン－３－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６ｂ－３）
Figure 2023514725000090
ステップ１：エチル５－アセチル－１－（フラン－３－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６ｂ－２）：化合物２７－１２（５９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、化合物６ｂ－１（０．４７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で撹拌した。６日後、得られた混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物６ｂ－２を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２９０（ＭＨ＋）。
ステップ２：５－アセチル－１－（フラン－３－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６ｂ－３）：前のステップからの粗化合物６ｂ－２（約３．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ一水和物（１９０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、水（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６ｂ－３をベージュ色固体（２２ｍｇ）として得た。Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２６２（ＭＨ＋）。
以下の化合物は、実施例６ｂにおいて化合物６ｂ－３を作製するために使用したものと同じ２ステップ合成を使用して作製した：
Figure 2023514725000091
５－アセチル－１－（フラン－２－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６ｂ－４）：化合物２７－１２を化合物２７－１１に置き換えた。Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２６２（ＭＨ＋）。
５－アセチル－６－メチル－２－オキソ－１－（チオフェン－３－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６ｂ－５）：化合物２７－１２を化合物２７－１３に置き換えた。Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ４ＳのＭＳ：ｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）。
（実施例７）
５’－フルオロ－３’，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３２）
Figure 2023514725000092
化合物３２は、化合物２６を化合物２９に置き換えて、実施例６における化合物３１の合成に類似の方法を使用して合成した。1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.76 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS for C13H11FN2O3: m/z 263 (MH+).
（実施例８）
５’－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３５）
Figure 2023514725000093
ステップ１：エチル２－（（５－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）－３－メチルブタ－２－エノエート（３３）：丸底フラスコ内のＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物２７（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。冷却溶液に、ＴｉＣｌ４（４６１．１９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）をシリンジにより（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）３０分間かけて滴下添加した。得られた混合物を０℃で３０分間冷却しながら撹拌し、その後、アセトン（０．３３ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、無水ピリジン（０．７１ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。反応物を徐々に２５℃に２４時間加温し、次いで氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、化合物３３を無色油状物（１１０ｍｇ、収率１６．８２％、純度９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 8.31 (br dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.29 (t, 3H).
ステップ２：エチル５’－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（３４）：ＤＭＦ－ＤＭＡ（３ｍＬ）中の化合物３３（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、８０℃で１２時間加熱した。混合物を真空下で濃縮して、粗化合物３４を黄色固体（８０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ３：５’－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３５）：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３４（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（６１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌し、続いて４５℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物３５を黄色固体（４０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 2.85 (s, 3H).
（実施例９）
５－ブロモ－５’－フルオロ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３６）
Figure 2023514725000094
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の化合物３１（６６０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＢＳ（５６８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、粗化合物３６を黄色固体（９４０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.44 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H); MS for C12H8BrFN2O3: m/z 328.9 (MH+).
（実施例１０）
５’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（４０）
Figure 2023514725000095
ステップ１：メチル５’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（３９）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３７（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（９０３ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、化合物３８（２．３０ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を窒素下、１５０℃で６時間撹拌した。ＤＭＦ中の化合物３９の得られた灰色懸濁液を単離することなく次のステップで使用した。Ｃ１２Ｈ９ＦＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２４８．９（ＭＨ＋）。
ステップ２：５’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（４０）：前のステップからのＤＭＦ中の化合物３９の懸濁液（６．５３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を添加し、続いてＬｉＯＨ一水和物（５４８ｍｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ溶液（２Ｍ）でｐＨ約５に酸性化した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、化合物４０を黄色固体（６２０ｍｇ、収率４１％）として得、これをさらに精製することなくその後のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.50 (br d, 1H), 8.32 (br d, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H); MS for C11H7FN2O3: m/z 234.9 (MH+).
（実施例１１）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４１）
Figure 2023514725000096
一般手順Ｄと同様の方法を使用して、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物３５（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、中間体Ｉ－１（４５．７３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、０．９当量）、ＨＡＴＵ（７３．５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を４０℃で３時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物４１を黄色固体（３５．７ｍｇ、収率３８．５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.84 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (br d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); MS for C28H21F2N5O5: m/z 568 [M+Na]+.
以下の化合物は、化合物３５および中間体Ｉ－１から実施例１１において化合物４１を合成するために使用したものに類似の方法に従って作製した。反応の温度は室温～４０℃で変動し得る。反応時間は２～４時間で変動し得る。抽出溶媒としてＤＣＭをＥｔＯＡｃに置き換えることができる。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４２）：化合物３５を化合物４０に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.57 (br d, 2H), 8.24 (br s, 1H), 8.10 - 7.92 (m, 3H), 7.65 (br s, 1H), 7.46 (br d, 1H), 7.34 (br d, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 3.95 (br d, 6H); MS for C27H19F2N5O5: m/z 532.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４３）：化合物３５を化合物３１に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.54 (t, 2H), 8.11 (td, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.07 (d, 3H); MS for C28H21F2N5O5: m/z 546.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４４）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物３５を化合物３１に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.46 (dd, 2H), 8.04 (td, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); MS for C28H22FN5O5: m/z 528.2 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４５）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－３に置き換え、化合物３５を化合物３１に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.77 - 8.73 (m, 2H), 8.71 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.11 (td, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); MS for C27H19F2N5O4: m/z 516.2 (MH+).
１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４６）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－４に置き換え、化合物３５を化合物３１に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.76 - 8.71 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.11 (td, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); MS for C27H20FN5O4: m/z 498.2 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４７）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－５に置き換え、化合物３５を化合物３１に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (td, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (dd, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); MS for C27H19F2N5O4: m/z 516.2 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－（１，５－ナフチリジン－４－イルオキシ）フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４８）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－６に置き換え、化合物３５を化合物３１に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.02 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.12 (td, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.07 (s, 3H); MS for C26H17F2N5O3: m/z 486.2 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４９）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－７に置き換え、化合物３５を化合物３１に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.54 (d, 2H), 8.17 - 8.02 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).);Ｃ２８Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ５１５．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５０）：中間体Ｉ－１を化合物１７に置き換え、化合物３５を化合物３１に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.04 (td, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (d,1H), 4.24 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS for C30H25F2N5O6: m/z 590.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５１）：化合物３５を化合物３２に置き換えた。1H NMR (CDCl3) δ: 11.81 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). MS for C29H23F2N5O5: m/z 560 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５２）：化合物３５を化合物３２に置き換え、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－３に置き換えた。1H NMR (CDCl3) δ: 11.86 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). MS for C28H21F2N5O4: m/z 530 [MH]+.
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５３）：化合物３５を化合物３２に置き換え、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－５に置き換えた。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 11.82 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS for C28H21F2N5O4: m/z 530 [MH]+.
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５４）：化合物３５を化合物３１に置き換え、中間体Ｉ－１を化合物２４に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.14 - 7.91 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.58 - 7.30 (m, 3H), 6.68 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); MS for C27H19F2N5O4: m/z 516.0 (MH+).
Ｎ－［４－［（６－クロロ－１，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５４Ａ）：化合物３５を化合物３１に置き換え、中間体Ｉ－１を化合物２４Ａに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (ddd, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.59 - 7.32 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 2.01 (s, 3H); MS for C26H16ClF2N5O3: m/z 520 (MH+).
（実施例１２）
５－ブロモ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５５）：
Figure 2023514725000097
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３６（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．４７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、２２当量）およびＤＭＦ（０．００６ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、化合物３６の酸塩化物を褐色固体（２６０ｍｇ、収率９８．４５％）として得た。ＤＭＡＣ（２ｍＬ）中のこの酸塩化物（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、中間体Ｉ－１（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶離液）より精製し、続いて分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）によりさらに精製して、化合物５５を白色固体（２８．０ｍｇ、収率８．８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.99 (br d, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (br d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS for C28H20BrF2N5O5: m/z 624.0 (MH+).
（実施例１３）
５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５６）：
Figure 2023514725000098
窒素下、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物５５（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．０４９ｍＬ、３．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、続いて飽和ＦｅＳＯ４溶液を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、９分）によりさらに精製して、化合物５６を黄色固体（１７．５ｍｇ、収率１７．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.67 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.05 (br d, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.02 (br d, 6H), 2.28 (br s, 3H); MS for C29H20F2N6O5: m/z 571.2 (MH+).
（実施例１４）
５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５９）：
Figure 2023514725000099
ステップ１：Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（１－エトキシビニル）－５’－フルオロ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボキサミド（５８）：ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物５５（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．２当量）および化合物５７（４４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．４２ｍＬ、３．５当量）を添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。飽和ＫＦ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配の溶離液）により精製して、化合物５８を黄色固体（２００ｍｇ、収率４９．４２％）として得た。Ｃ３２Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ６１６．２（ＭＨ＋）。
ステップ２：５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５９）：ＨＣｌ（２Ｍ、０．０８１ｍＬ、１当量）中の化合物５８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．２）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０７５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、８分）によりさらに精製して、化合物５９を白色固体（３８．３ｍｇ、収率４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.46 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (br t, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS for C30H23F2N5O6: m/z 588.1 (MH+).
（実施例１５Ａ）
５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５Ａ－３）
Figure 2023514725000100
ステップ１：メチル３－（（３－エトキシ－３－オキソプロピル）アミノ）ブタ－２－エノエート（１５Ａ－１）：トルエン（２００ｍＬ）中の３－アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（１５．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、３－オキソブタン酸メチル（１０．８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（２８．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いて終夜還流させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物１５Ａ－１（２１ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：メチル２－メチル－４－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１５Ａ－２）：２００ｍＬのトルエン中の粗化合物１５Ａ－１（２１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６．０ｇ、油中６０％分散液、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色懸濁液を終夜還流させた。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で慎重に処理し、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次いでＥｔ２Ｏ（３×）で洗浄した。水相をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１５Ａ－２（７．６ｇ、収率４６％）を得、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ８Ｈ１１ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ１７０（ＭＨ＋）。
ステップ３：メチル２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１５Ａ－３）：３０ｍＬの酢酸中の化合物１５Ａ－２（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）および四酢酸鉛（２０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で終夜撹拌し、減圧下で濃縮して酢酸を除去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５～１５％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１５Ａ－３を赤色油状物（２．０ｇ、５６％）として得た。Ｃ８Ｈ９ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）。
（実施例１５）
エチル５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－メチルニコチネート（６１）
Figure 2023514725000101
化合物６０は、実施例１５Ａにおいて化合物１５Ａ－３を作製するために使用したものと同じ方法を使用して作製することができる。アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の化合物６０（１３．７ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１４．４ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけて少量ずつ添加した。反応を１時間進行させ、生成物が反応混合物から沈殿した。沈殿物を真空濾過により収集して、化合物６１を白色固体（１０．９ｇ、収率５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.38 (t, 3H); MS for C9H10BrNO3: m/z 260.0 (MH+).
以下の化合物は、適切な溶媒中で臭素化剤としてＮＢＳを使用して、化合物６１と同様の様式で作製した。所望の生成物が反応混合物から沈殿しなかった場合は、水を添加して沈殿を補助した。濾過できる固体が得られなかった場合は、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た：
Figure 2023514725000102
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチルニコチン酸（６１－２）：化合物６０を４－ヒドロキシ－６－メチルニコチン酸に置き換えた。Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２３２／２３４（ＭＨ＋）。
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（６１－３）：化合物６０を４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸に置き換えた。Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２４６（ＭＨ＋）。
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチルニコチン酸（６１－４）：Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２７６（ＭＨ＋）。４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチルニコチン酸（化合物１３２）の合成については実施例２６を参照されたい。
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－メチルニコチン酸（６１－５）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２３２．０（ＭＨ＋）。４－ヒドロキシ－２－メチルニコチン酸の直接的臭素化に加えて、化合物６１－５は、６５℃で加熱しながらＭｅＯＨおよび水中で標準的なＬｉＯＨ水和物エステル加水分解条件を使用する化合物６１のエステル加水分解によって作製することもできる。
（実施例１６）
５－フルオロ－４’－ヒドロキシ－６’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５’－カルボン酸（６３）
Figure 2023514725000103
化合物６２は、市販されているか、または実施例２１のステップ１に示す方法により作製することができる。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６１（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物６２（３５６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を９０℃にし、反応を終夜進行させた。次いで、溶液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた濾液を分液漏斗に移し、１０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で分配した。相を分離し、有機相を真空中で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ一水和物（２００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。得られた混合物をほぼ乾固するまで濃縮し、沈殿物を真空濾過により収集して、化合物６３を白色固体（４０ｍｇ、収率２１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.12 (td, 1H), 2.86 (s, 3H); MS for C12H9FN2O3: m/z 249.0 (MH+).
（実施例１７）
４’－ヒドロキシ－６’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５’－カルボン酸（６５）
Figure 2023514725000104
化合物６５は、化合物６２を化合物６４に置き換えて、実施例１６における化合物６３の合成に類似の方法を使用して合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.39 (dd, 1H), 2.79 (s, 3H); MS for C12H10N2O3: m/z 231.0 (MH+).
（実施例１８）
エチル５－ブロモ－１，２－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（６６）
Figure 2023514725000105
０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物６１（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６３６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（０．２６ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を５分の時間をかけて滴下添加した。反応物を１時間かけて室温に加温した。次いで、溶液を水（４０ｍＬ）とＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）との間で分配した。有機物を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、これをＥｔＯＡｃで摩砕して、化合物６６を黄色固体（２６０ｍｇ、収率２４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 4.48 - 4.20 (m, 2H), 3.58 (d, 3H), 2.44 - 2.19 (m, 3H), 1.48 - 1.23 (m, 3H); MS for C10H12BrNO3: m/z 274.0 (MH+).
（実施例１９）
５－フルオロ－１’，６’－ジメチル－４’－オキソ－１’，４’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－５’－カルボン酸（６７）
Figure 2023514725000106
化合物６７は、化合物６１を化合物６６に置き換えて、実施例１６における化合物６３の合成に類似の方法を使用して合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (s, 3H); MS for C13H11FN2O3: m/z 263.0 (MH+).
（実施例２０）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド（６８）：
Figure 2023514725000107
化合物６８および以下の化合物は、実施例１１における化合物３５および中間体Ｉ－１からの化合物４１の合成と同様の一般手順Ｄにより作製した。反応の温度は室温～４０℃で変動し得る。反応時間は２～４時間で変動し得る。抽出溶媒としてＤＣＭをＥｔＯＡｃに置き換えることができる。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド（６８）：実施例１１における化合物３５を化合物６３に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 2H), 8.63 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.71 (td, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.91 (s, 6H), 2.53 (s, 3H); MS for C28H21F2N5O5: m/z 546.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－ピリジン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（６９）：実施例１１における化合物３５を化合物６５に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.58 - 8.38 (m, 4H), 7.95 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.91 (s, 6H), 2.55 (s, 3H); MS for C28H22FN5O5: m/z 528.2 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－ピリジン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（７０）：実施例１１における化合物３５を化合物６５に置き換え、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－３に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 2H), 8.76 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS for C27H20FN5O4: m/z 498.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（７１）：実施例１１における化合物３５を化合物６７に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.70 (td, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS for C29H23F2N5O5: m/z 560.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（７２）：実施例１１における化合物３５を化合物６７に置き換え、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS for C29H24FN5O5: m/z 542.2 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（７３）：実施例１１における化合物３５を化合物６７に置き換え、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－３に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.69 - 8.61 (m, 3H), 8.59 - 8.46 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS for C28H21F2N5O4: m/z 530.0 (MH+).
（実施例２１）
５－フルオロ－４’－ヒドロキシ－２’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５’－カルボン酸（７８）
Figure 2023514725000108
ステップ１：５－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（６２）：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物７４（１．２１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．７５ｍＬ、１当量）を添加し、混合物を窒素下、－７８℃で３０分間撹拌した。化合物７５（１２．３５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ、１．０５当量）を添加し、混合物を同じ温度でさらに２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を反応溶液に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物６２を無色油状物（３ｇ）として得た。Ｃ１７Ｈ３０ＦＮＳｎのＭＳ：ｍ／ｚ３８７．０（ＭＨ＋）。
ステップ２：５－フルオロ－４’－ヒドロキシ－２’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５’－カルボン酸（７８）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物７７（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、化合物６２（１．９４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、７当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＩ（２７．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫＦ（１２５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気して窒素でパージすることを３回行い、次いで混合物を窒素下、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１～１／１００）により精製し、続いてＨＣｌ分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、９分）によりさらに精製して、化合物７８を黄色固体（５０ｍｇ、収率１２．５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (br s, 1H), 8.90 - 8.38 (m, 3H), 7.49 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H); MS for C12H9FN2O3: m/z 248.8 (MH+).
以下の化合物は、実施例２１における化合物６２および７８と同様の様式で作製した：
Figure 2023514725000109
５－フルオロ－３－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（６２－２）：ステップ１における化合物７４を２－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジンに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 6H), 1.34 (h, 6H), 1.24 - 1.06 (m, 6H), 0.93 - 0.85 (m, 9H)
５－フルオロ－２’，６’－ジメチル－４’－オキソ－１’，４’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－５’－カルボン酸（７８－３）：ステップ２における化合物７７を化合物６１－３に置き換えた。Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６３（ＭＨ＋）。
５－フルオロ－６’－（メトキシメチル）－２’－メチル－４’－オキソ－１’，４’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－５’－カルボン酸（７８－４）：ステップ２における化合物７７を化合物６１－４に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.76 (tdd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); MS for C14H13FN2O4: m/z 293.0 (MH+).
（実施例２２）
５－フルオロ－１’，２’－ジメチル－４’－オキソ－１’，４’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－５’－カルボン酸（８４）
Figure 2023514725000110
ステップ１：（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２，４（３Ｈ）－ジオン（８０）：トルエン（４０ｍＬ）中の化合物７９（１５ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１当量）の白色懸濁液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１５ｇ、１２７ｍｍｏｌ、１７ｍＬ、１．１当量）を添加した。橙色混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（５０ｍＬ）と３回、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と２回共蒸発させて、化合物８０を赤褐色固体（２１ｇ、収率９７％）として得、これをさらに精製することなくその後の反応で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS for C9H11NO3: m/z 181.8 (MH+).
ステップ２：１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（８１）：水（５０ｍＬ）中の化合物８０（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１当量）の赤褐色溶液に、ＭｅＮＨ２（１５ｍＬ）を添加した。赤褐色溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応溶液をＡｃＯＨでｐＨ３に酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＥｔＯＨ（１０：１）で１分間摩砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を、得られた残留物に添加し、混合物を１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗化合物８１を赤褐色固体（２．５ｇ）として得、これをさらに精製することなくその後の反応で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
ステップ３：５－ブロモ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（８２）：ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の化合物８１（２ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＢＳ（３．１９ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。赤褐色溶液を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物８２を得、これをさらに精製することなくその後の反応で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
ステップ４：５－フルオロ－１’，２’－ジメチル－４’－オキソ－１’，４’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－５’－カルボン酸（８４）：一般手順Ｃを使用して、ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物８２（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）および化合物８３（１７２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３３７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。混合物を窒素下、１０５℃で１５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に添加して、１３のｐＨを得た。得られた混合物をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１～２に酸性化し、９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物８４を褐色油状物（１５０ｍｇ、収率７０．３７％）として得、これをさらに精製することなくその後のステップで直接使用した。Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６３．１（ＭＨ＋）。
（実施例２３）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（８５）：
Figure 2023514725000111
化合物８５および以下の化合物は、化合物３５および中間体Ｉ－１からの実施例１１における化合物４１の合成と同様の一般手順Ｄにより作製した。反応の温度は室温～４０℃で変動し得る。反応時間は２～４時間で変動し得る。抽出溶媒としてＤＣＭをＥｔＯＡｃに置き換えることができる。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（８５）：実施例１１における化合物３５を化合物７８に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.95 (d, 6H), 2.19 (s, 3H); MS for C28H21F2N5O5: m/z 546.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（８６）：実施例１１における化合物３５を化合物８４に置き換え、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 - 8.82 (m, 2H), 8.68 (br d, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.89 (br d, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.33 (br d, 2H), 7.12 (br d, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS for C29H24FN5O5: m/z 542.2 (MH+).
（実施例２４）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（８９）：
Figure 2023514725000112
ステップ１：５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルニコチン酸（８８）：化合物８８は、一般手順Ｃに従って作製した。具体的には、この場合、水（２．５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物６１－２（７１７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）、化合物８７（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（８５５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気して窒素でパージすることを３回行い、次いで混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、続いてＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、得られた固体を濾過した。次いで、固体を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物８８を黄色固体（２５０ｍｇ、収率３７％）として得、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１１Ｈ９ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２１９．９（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（８９）：化合物８９は、一般手順Ｄに従って作製した。具体的には、この場合、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物８８（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、中間体Ｉ－１（１７３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．８当量）、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（２６５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物８９を白色固体（７７．４ｍｇ、収率２２％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 12.66 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 3.95 (d, 6H), 2.45 (s, 3H); MS for C27H21FN4O6: m/z 517.1 (MH+).
以下の化合物は、実施例２４における化合物８９の合成により例示されるように、一般手順Ｃ、続いて一般手順Ｄを使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（２－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（９０））：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.42 (br d, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 3.95 (d, 6H), 2.37 (s, 3H); MS for C27H21FN4O5S: m/z 533.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（４－メチル－２－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（９１）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 12.92 (br d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.05 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H);Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５４７．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－メチル－２－フリル）ピリジン－３－カルボキサミド（９２）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 12.72 (br d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (br d, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.97 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS for C28H23FN4O6: m/z 531.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（３－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（９３）：Ｃ２７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５３３．４（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－メチル－２－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（９４）：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (br d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (br s, 1H), 4.15 (d, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); MS for C28H23FN4O5S: m/z 547.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－５－（３－フリル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド（９５）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS for C27H21FN4O6: m/z 517.0 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（２－フリル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド（９６）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 12.80 - 12.76 (m, 1H), 8.89 - 8.85 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); MS for C26H19FN4O5: m/z 487.1 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－メチル－２－フリル）ピリジン－３－カルボキサミド（９７）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 12.78 - 12.73 (m, 1H), 8.91 - 8.85 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.23 - 6.20 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 3H), 2.48 (br s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS for C27H21FN4O5: m/z 501.1 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（３－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（９８）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 12.69 - 12.64 (m, 1H), 8.88 - 8.81 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 6.91 (br d, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS for C26H19FN4O4S: m/z 503.1 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（３－フリル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド（９９）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 12.76 (d, 1H), 8.93-8.84 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS for C26H19FN4O5: m/z 487.1 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（２－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（１００）：Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５０３．１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－メチル－２－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（１０１）：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.99 - 8.94 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (br d, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (br d, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS for C27H21FN4O4S: m/z 517.1 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（４－メチル－２－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（１０２）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 12.90 (br d, 1H), 8.97 - 8.92 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS for C27H21FN4O4S: m/z 517.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（３－メチル－２－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（１０３）：Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５４７．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１０４）：Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５３１．１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（１０５）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (br d, 1H), 12.93 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.04 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS for C28H22F4N6O5: m/z 599.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（３－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（１０６）：Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５４７．１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（２－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（１０７）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.05 - 12.85 (m, 1H), 12.07 - 11.87 (m, 1H), 8.61 - 8.45 (m, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.86 - 6.67 (m, 1H), 3.96 (br s, 6H), 2.83 - 2.65 (s, 3H), 2.43 - 2.27 (s, 3H); MS for C28H23FN4O5S m/z 547.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１０８）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (br s, 1H), 12.41 - 11.66 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS for C28H25FN6O5: m/z 545.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－５－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－ピリジン－３－カルボキサミド（１０９）：1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 13.10 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (d, 6H); MS for C29H27FN6O5: m/z 559.3 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（５－メチル－２－フリル）ピリジン－３－カルボキサミド（１１０）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.92 - 11.80 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.96 (d, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS for C29H25FN4O6: m/z 545.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（５－メチル－２－チエニル）ピリジン－３－カルボキサミド（１１１）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 12.08 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.05 (br d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.07 (br d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.04 (d, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS for C29H25FN4O5S: m/z 561.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロ－フェニル］－５－（３－フリル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－ピリジン－３－カルボキサミド（１１２）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 11.94 - 11.79 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (br d, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.97 (d, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS for C28H23FN4O6: m/z 531.1 (MH+).
（実施例２５）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１１５）：
Figure 2023514725000113
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチルニコチンアミド（１１３）：化合物１１３は、一般手順Ｄに従って作製した。具体的には、この場合、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｉ－１（９４．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、化合物６１－４（１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液、続いて水で２回洗浄した。次いで、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＤＣＭ：５％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１１３をオフホワイトの固体（１４０ｍｇ、収率８１％）として得た。Ｃ２５Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５７３／５７５（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１１５）：化合物１１５は、一般手順Ｃに従って作製した。具体的には、この場合、５ｍＬマイクロ波管内の１，４－ジオキサン（０．６９ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の化合物１１３（３７．６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、化合物１１４（１２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．６ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で４０分間加熱した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ：５％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、化合物１１５（１１．６ｍｇ、収率３１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.97 (d, 6H), 3.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). MS for C29H25FN4O6S: m/z 577.0 (MH+).
以下の化合物は、実施例２５における１１５の合成により例示されるように、一般手順Ｄ、続いて一般手順Ｃを使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１１６）：Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５６１．０（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－（５－メチルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１１７）：Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５７５．０（ＭＨ＋）。
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１１８）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 12.69 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 - 7.22 (m, 3H), 6.97 (dd, 2H), 6.62 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); MS for C26H19FN4O5: m/z 487.0 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１１９）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 2H), 6.82 - 6.64 (m, 1H), 6.53 (dd, 1H), 3.91 (s, 6H), 2.55 (s, 3H); MS for C27H21FN4O6: m/z 517.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－（５－メチルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１２０）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.94 (dd, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 3.90 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS for C28H23FN4O6: m/z 531.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－ホルミルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１２１）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.91 (s, 6H), 2.50 (s, 3H); MS for C28H21FN4O7: m/z 545 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－３－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１２２）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 12.36 (d, 1H), 8.67 - 8.50 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 3.98 (s, 6H), 2.65 (s, 3H); MS for C27H21FN4O6: m/z 517.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１２３）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 3.98 (s, 6H), 2.63 (s, 3H); MS for C27H21FN4O5S: m/z 533.0 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－（５－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１２４）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 12.43 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.99 - 6.70 (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (d, 3H); MS for C28H23FN4O5S: m/z 547 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－（４－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１２５）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.90 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS for C28H23FN4O5S: m/z 547.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－（３－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１２６）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 12.34 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.97 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS for C28H23FN4O5S: m/z 547.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド（１２７）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.90 (s, 6H), 2.57 (s, 3H); MS for C27H21FN4O5S: m/z 533.0 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１２８）：Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ５０３．１（ＭＨ＋）。
５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１２９）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 8.65 (dd, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS for C26H20N4O5: m/z 469.2 (MH+).
（実施例２６）
４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチルニコチン酸（１３２）
Figure 2023514725000114
ステップ１：４－ヒドロキシ－３－（２－メトキシアセチル）－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン（１３１）：トルエン（１００ｍＬ）中の化合物１３０（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－メトキシ酢酸（７．１ｇ、７９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＣ（１６．３ｇ、７９ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（９．６ｇ、７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱した。得られた固体を濾過し、次いでフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物１３１を得た。Ｃ９Ｈ１０Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ１９９（ＭＨ＋）。
ステップ２：４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチルニコチン酸（１３２）：水（２００ｍＬ）中の化合物１３１（１２．５ｇ、６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化アンモニウム（水中４０％、６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空下で部分的に除去した。得られた混合物を０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ２に酸性化した。得られた固体を濾過し、開放空気中で乾燥させて、化合物１３２を得た。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ１９８（ＭＨ＋）。
（実施例２７）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（１３５）：
Figure 2023514725000115
ステップ１：Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチンアミド（１３３）：化合物１３３は、一般手順Ｄを使用して合成した。具体的には、この場合、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－ピリジン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）および中間体Ｉ－１（２２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．８当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（５１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１３３を黄色固体（２７０ｍｇ、収率８０％）として得た。Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１（ＭＨ＋）。
ステップ２：５－ブロモ－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチンアミド（１３４）：化合物１３４は、実施例１５における化合物６１と同様の様式で合成した。具体的には、この場合、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１３３（２７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１０９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１３４を黄色固体（３０４ｍｇ、収率９６％）として得た。Ｃ２４Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５４４．７（ＭＨ＋）。
ステップ３：Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（１３５）：化合物１３５は、一般手順Ｃを使用して合成した。具体的には、この場合、化合物１３４（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、化合物８７ａ（１８．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｓｐｈｏｓ（２２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＦ（９．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３当量）および４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（３．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、マイクロ波管内にてジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で合わせた。密封した管をマイクロ波照射下、１２０℃で３５分間加熱し、室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１３５を黄色固体（２３．６ｍｇ、収率８１％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 12.20 (br s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.07 (d, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS for C28H23FN4O6: m/z 530.9 (MH+).
以下の化合物は、実施例２７における化合物１３５の合成により例示されるものと同じ３ステップ手順を使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１３６）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (br d, 1H), 13.09 (s, 1H), 8.84 (br d, 1H), 8.56 (br d, 1H), 8.09 (br d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.20 (br d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.07 (br s, 3H), 4.06 (br s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.23 (br s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS for C28H25FN6O5: m/z 545.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（４－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１３７）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.31 (br s, 1H), 8.87 - 8.77 (m, 1H), 8.08 (br d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.07 (d, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 3H); MS for C29H25FN4O5S: m/z 560.9 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（１３８）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.06 (d, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); MS for C29H24F4N6O5: m/z 613.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（３－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１３９）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 12.25 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 4.00 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); MS for C29H25FN4O5S: m/z 561.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（１，２－オキサゾール－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１４０）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (brd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (brs, 2H), 7.19 (brs, 1H), 4.05 (br s, 6H), 2.41 (br s, 3H); MS for C26H20FN5O6: m/z 518.0 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（１，３－チアゾール－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１４１）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.01 - 12.87 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.06 (br d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.99 (br s, 1H), 4.00 (br d, 6H), 2.46 (s, 3H); MS for C26H20FN5O5S: m/z 534.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（１，３－チアゾール－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１４２）：Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５３４．１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（１，３－チアゾール－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１４３）：Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５３４．１（ＭＨ＋）。
（実施例２８）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－エチルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（１４７）：
Figure 2023514725000116
ステップ１：５－（５－ブロモフラン－２－イル）－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチンアミド（１４４）：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１３５（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＢＳ（４０．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で４０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で数回（各４０ｍＬ）洗浄し、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１４４を黒色固体（１２０ｍｇ、収率９０％）として得た。Ｃ２８Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ６０９／６１１（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（５－ビニルフラン－２－イル）ニコチンアミド（１４６）：化合物１４４（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１４５（２８３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１２当量）、ＫＦ（１１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６当量）および４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（４６．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．２当量）を、マイクロ波管内でジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）と合わせた。密封した管をマイクロ波照射下、１１０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１４６を黒色固体（１５０ｍｇ、収率８２％）として得た。Ｃ３０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５５７．３（ＭＨ＋）。
ステップ３：Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－エチルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（１４７）：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物１４６（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で６０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１４７を褐色固体（２７．６ｍｇ、収率１８％）として得た。Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５５９．２（ＭＨ＋）。
以下の化合物は、実施例２８における化合物１４７の合成により例示されるものと同じ３ステップ手順を使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（５－プロパン－２－イルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１４８）：Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５７３．２（ＭＨ＋）。
（実施例２９）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－エテニルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１５１）：
Figure 2023514725000117
ステップ１：４－ヒドロキシ－５－（５－ヨードフラン－２－イル）－６－メチルニコチン酸（１４９）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８８（１．１５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＩＳ（１．３０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１４９を黄色固体（１．２ｇ、収率６６％）として得た。Ｃ１１Ｈ８ＩＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ３４５．９（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－５－（５－ヨードフラン－２－イル）－６－メチルニコチンアミド（１５０）：化合物１４９は、一般手順Ｄの様式で合成した。具体的には、この場合、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１４９（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）および中間体Ｉ－１（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．９当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（３２１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１５０を黄色固体（２６０ｍｇ、収率９６．０％）として得た。Ｃ２７Ｈ２０ＦＩＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ６４３．０（ＭＨ＋）。
ステップ３：Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－エテニルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１５１）：化合物１５０（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１４５ａ（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６当量）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリンジクロロパラジウム（１７．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＫＦ（１４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＳＰｈｏｓ（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、マイクロ波管内でジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）と合わせた。密封した管をマイクロ波照射下、１４０℃で３５分間加熱し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１５１を黄色固体（６５ｍｇ、収率４８％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 12.84 (br d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.69 - 6.57 (m, 2H), 5.63 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.04 (s, 6H), 2.57 (s, 3H); MS for C29H23FN4O6: m/z 543.1 (MH+).
以下の化合物は、実施例２９における化合物１５１の合成により例示されるものと同じ３ステップ手順を使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－プロパ－１－エン－２－イルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１５２）：Ｃ３０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５５７．２（ＭＨ＋）。
（実施例３０）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－エチルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１５３）：
Figure 2023514725000118
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－エチルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１５３）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１５１（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を水素雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物１５３を薄黄色固体（２０ｍｇ、収率２８％）として得た。Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５４５．２（ＭＨ＋）。
以下の化合物は、実施例３０における化合物１５３の合成により例示されるものと同じ手順を使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－プロパン－２－イルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１５４）：1H NMR 400MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 13.02 (br d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.05 (d, 6H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.24 (d, 6H); MS for C30H27FN4O6: m/z 559.2 (MH+).
（実施例３１）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－プロパ－２－エニルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１５５）：
Figure 2023514725000119
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－プロパ－２－エニルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１５５）：トルエン（５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の化合物１５０（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（６６．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、５当量）およびＰ（Ｃｙ）３（８．７３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（９９．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（３．４９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を窒素でフラッシュし、次いで窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物１５５を黄色固体（８．２ｍｇ、収率９．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.00 (br dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (br d, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 6.19 - 6.02 (m, 1H), 5.32 (br d, 1H), 5.07 (br d, 1H), 4.95 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93(s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS for C30H25FN4O6: m/z 557.3 (MH+).
（実施例３１Ａ）
５－（５－シクロプロピルフラン－２－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１５５Ａ）：
Figure 2023514725000120
５－（５－シクロプロピルフラン－２－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（１５５Ａ）：化合物１５０（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、５当量）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．７ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、０．１当量）を、マイクロ波管内にてジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で合わせた。密封した管をマイクロ波照射下、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１５５Ａを黄色固体（２．９ｍｇ、収率６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.94 (br d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.06-8.17 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.04 (s, 6H), 2.49-2.50 (m, 3H), 1.93-2.07 (m, 1H), 0.89-0.99 (m, 2H), 0.72-0.84 (m, 2H); MS for C30H25FN4O6: m/z 557.1 (MH+).
以下の化合物は、実施例３１Ａにおける化合物１５５Ａと同じ様式で作製した：
５－（５－シクロプロピルフラン－２－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（１５５Ｂ）：化合物１５０を化合物１４４に置き換えた。Ｃ３１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５７１．２（ＭＨ＋）。
（実施例３２）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１６０）：
Figure 2023514725000121
ステップ１：メチル１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１５６）：メチル３－（メチルアミノ）ブタ－２－エノエート（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オン（４ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を、ディーンスタークトラップを備えた丸底フラスコ内で合わせた。得られた混合物を、還流が止むまで１３０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、続いてアセトン（５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を濾過し、冷アセトンで洗浄し、乾燥させて、粗化合物１５６（２．１１ｇ、８２％）を得た。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ１９６（ＭＨ＋）。
ステップ２：メチル５－ブロモ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１５７）：化合物１５７は、実施例１５における化合物６１の合成により例示される臭素化手順を使用して、化合物１５６から合成した。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２７４／２７６（ＭＨ＋）。
ステップ３：５－ブロモ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５８）：化合物１５８は、実施例８のステップ３において化合物３４を化合物３５に変換するために使用したものによく似た標準的な水酸化リチウムエステル加水分解条件を使用して、化合物１５７から合成した。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６０／２６２（ＭＨ＋）。
ステップ４：５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５９）：化合物１５９は、一般手順Ｃを使用して、化合物１５８および化合物８７ａから合成した。Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２４８（ＭＨ＋）。
ステップ５：Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１６０）：化合物１６０は、一般手順Ｄを使用して、化合物１５９および中間体Ｉ－１から作製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 2H), 3.91 (d, 6H), 3.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H): MS for C29H25FN4O6: m/z 545 (MH+).
以下の化合物は、実施例３２における化合物１６０の合成により例示されるものと同じ手順を使用して作製した：
５－（フラン－２－イル）－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１６１）：実施例３２のステップ５において、化合物Ｉ－１を化合物Ｉ－４に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.60 - 6.55 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 1693.63 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS for C28H24N4O5: m/z 497 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１６２）：実施例３２のステップ５において、化合物Ｉ－１を化合物Ｉ－３に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS for C28H23FN4O5: m/z 515 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１６３）：実施例３２のステップ５において、化合物Ｉ－１を化合物Ｉ－８に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.95 (d, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS for C29H24FN4O6: m/z 563 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１６４）：実施例３２のステップ５において、化合物Ｉ－１を化合物Ｉ－２に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.97 (d, 6H), 3.63 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS for C29H26N4O6: m/z 527 (MH+).
Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１６５）：実施例３２のステップ４において、化合物８７ａをチオフェン－２－イルボロン酸に置き換え、ステップ５において、化合物Ｉ－１を化合物Ｉ－４に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS for C28H24N4O4S: m/z 513 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１６６）：実施例３２のステップ４において、化合物８７ａをチオフェン－２－イルボロン酸に置き換え、ステップ５において、化合物Ｉ－１を化合物Ｉ－３に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS for C28H23FN4O4S: m/z 531 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１６７）：実施例３２のステップ４において、化合物８７ａをチオフェン－２－イルボロン酸に置き換え、ステップ５において、化合物Ｉ－１を化合物Ｉ－２に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.90 (d, 6H), 3.57 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS for C29H26N4O5S: m/z 543 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１６８）：実施例３２のステップ４において、化合物８７ａをチオフェン－２－イルボロン酸に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.98 (d, 6H), 3.64 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (d, 3H); MS for C29H25FN4O5S: m/z 561 (MH+).
（実施例３３）
４－エトキシ－５’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（１７４）：
Figure 2023514725000122
ステップ１：メチル（Ｚ）－２－シアノ－３－エトキシブタ－２－エノエート（１７０）：オルト酢酸トリエチル（３０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、１．８当量）中の化合物１６９（１０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（３．０３ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物１７０を褐色油状物（１７ｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ８Ｈ１１ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ１６９．８（ＭＨ＋）。
ステップ２：メチル（２Ｚ，４Ｅ）－２－シアノ－５－（ジメチルアミノ）－３－エトキシペンタ－２，４－ジエノエート（１７１）：ＤＭＦ－ＤＭＡ（１５．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１．３当量）中の粗化合物１７０（１７ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物１７１を褐色固体（２０ｇ、収率８９％）として得、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２２４．８（ＭＨ＋）。
ステップ３：メチル４－（メトキシメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１７２）：ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１７１（２０ｇ、８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨを２０％ＮａＯＨ水溶液で８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物１７２を赤色固体（５ｇ、収率２８％）として得た。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ１９７．９（ＭＨ＋）。
ステップ４：メチル４－エトキシ－５’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（１７３）：化合物１７３は、実施例１０のステップ１において化合物３７および化合物３８から化合物３９を合成するために使用した方法と同様の様式で、化合物１７２および化合物３８から合成した。Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）。
ステップ５：４－エトキシ－５’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（１７４）：化合物１７４は、実施例１０のステップ２において化合物３９を化合物４０に変換するために使用したものと同じ方法を使用して、化合物１７３から作製した。Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ２７９（ＭＨ＋）。
（実施例３４）
５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メトキシ－６－メチルピリダジン－３－カルボン酸（１７９）
Figure 2023514725000123
ステップ１：３－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリダジン－４－オール（１７５）：ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２－メチル－４Ｈ－ピラン－４－オン（２．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（４ｍＬ、水中６０％）を添加した。得られた混合物を９０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、開放空気中で乾燥させて、化合物１７５を白色粉末（１．４ｇ、収率５１％）として得た。Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ１４１（ＭＨ＋）。
ステップ２：４－ヒドロキシ－６－メチルピリダジン－３－カルボン酸（１７６）：７５℃の水（５６ｍＬ）中の化合物１７５（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８４ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（１７．２ｍｍｏｌ、１．８当量）を２０分間かけて滴下添加した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過した。溶媒を部分的に除去し、得られた混合物を、６Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化した。沈殿を促進するためにフラスコの側面をこすりながら、溶液を０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、開放空気中で乾燥させて、化合物１７６を白色粉末（９１２ｍｇ、収率５９％）として得た。Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ１５５（ＭＨ＋）。
ステップ３：５－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチルピリダジン－３－カルボン酸（１７７）：化合物１７７は、実施例１５において化合物６０を化合物６１に変換するために使用したものと同様の方法を使用して、化合物１７６から合成した。Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２３３（ＭＨ＋）。
ステップ４：５－ブロモ－４－メトキシ－６－メチルピリダジン－３－カルボン酸（１７８）：磁気撹拌子および圧力解放セプタムを備えた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の化合物１７７（１．３１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。炭酸セシウム（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、２．２当量）を室温で少量ずつ添加し、続いてヨードメタン（２ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ、５．７当量）を添加した。次いで、反応物を６０℃に３時間加熱した。次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃に２時間加熱した。次いで、反応物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、得られた沈殿物を真空濾過により収集して、化合物１７８および５－ブロモ－１，６－ジメチル－４－オキソ－ピリダジン－３－カルボン酸の混合物を得、これをさらに精製することなく次に用いた。
ステップ５：５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メトキシ－６－メチルピリダジン－３－カルボン酸（１７９）：磁気撹拌子および圧力解放セプタムを備えた２０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップ４からの粗混合物（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、化合物６２（１．５０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、３．２当量）、およびフッ化セシウム（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、２．７当量）を添加した。次いで、ヨウ化銅（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１３当量）およびパラジウムトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１３当量）を添加し、反応バイアルをＮ２でパージし、密封した。得られた溶液を８５℃に終夜加熱した。得られた混合物を濃縮し、セライトに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物１７９をオフホワイトの泡状固体（２５ｍｇ、２ステップにわたって収率７．８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (td, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
（実施例３５）
５’－フルオロ－４，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（１８２）
Figure 2023514725000124
ステップ１：エチル４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１８０）：２５℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－シアノ酢酸エチル（１．７１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－アミノペンタ－３－エン－２－オン（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。混合物を６５℃で３６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８０を黄色固体（９００ｍｇ、３０．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.57 (br s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (t, 3H).
ステップ２：エチル５’－フルオロ－４，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（１８１）：化合物１８１は、実施例１０のステップ１において化合物３７から化合物３９を作製した方法と同様の様式で、化合物１８０から作製した。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.36 (t, 3H); MS for C15H15FN2O3: m/z 291.1 (MH+).
ステップ３：５’－フルオロ－４，６－ジメチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３－カルボン酸（１８２）：化合物１８２は、実施例１０のステップ２において化合物３９から化合物４０を作製した方法と同様の様式で、化合物１８１から作製した。Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６２．１（ＭＨ＋）。
（実施例３６）
４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（１８９）
Figure 2023514725000125
Figure 2023514725000126
ステップ１：エチル２－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセテート（１８３）：ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の５－フルオロピリジン－２－アミン（３ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．０６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（４．３８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。黄色懸濁液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８３を白色固体（２．２ｇ、収率３９％）として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.41 (br s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.45 (t, 3H); MS for C9H9FN2O3: m/z 213 (MH+).
ステップ２：Ｎ１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（２－ヒドロキシプロピル）オキサルアミド（１８４）：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１８３（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、１－アミノプロパン－２－オール（２３４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および石油エーテル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物１８４を白色固体（６６０ｍｇ、収率９７％）として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.79 (br s, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.97 - 7.80 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.33-3.23 (m 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.27 (d, 3H); MS for C10H12FN3O3: m/z 242 (MH+).
ステップ３：Ｎ１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（２－オキソプロピル）オキサルアミド（１８５）：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１８４（６６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍＬ）中のＲｕＣｌ３（８．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液、続いて水（２ｍＬ）中の臭素酸ナトリウム（４５４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に水（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０．５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、濾過ケーキを水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物１８５をオフホワイトの固体（０．５５ｇ、収率８４％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ４：１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピラジン－２，３－ジオン（１８６）：Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）に、化合物１８５（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を５５℃で添加した。得られた溶液を５５℃で２時間撹拌した。反応物を氷水にゆっくりと添加した。混合物を３Ｎ ＬｉＯＨ水溶液でｐＨ＝６に中和し、減圧下で濃縮した。残留物に１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８６を黄色固体（２５０ｍｇ、収率９０％）として黄色固体として得た。Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ２２１．９（ＭＨ＋）。
ステップ５：３－ブロモ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（１８７）：ＡＣＮ（３ｍＬ）中の化合物１８６（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＢｒ３（３５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を６５℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８７を白色固体（１５０ｍｇ、収率４７％）として得た。Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦＮ３ＯのＭＳ：ｍ／ｚ２８５．９（ＭＨ＋）。
ステップ６：メチル４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボキシレート（１８８）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１８７（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＰＰＰ（４３．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯ（５０ＰＳＩ）下、７０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８８を黄色固体（１１０ｍｇ、収率７９％）として得た。Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋）。
ステップ７：４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（１８９）：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１８８（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた水性混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２～３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１８９を黄色固体（１００ｍｇ、収率９６％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
（実施例３７）
４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（１９４）
Figure 2023514725000127
Figure 2023514725000128
ステップ１：Ｎ１－（２，２－ジメトキシエチル）－Ｎ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサルアミド（１９０）：化合物１９０は、１－アミノ－２－プロパノールを２，２－ジメトキシエタンアミンに置き換えて、実施例３６のステップ２において化合物１８３から化合物１８４を合成するために使用した方法と同様の方法で、化合物１８３から合成した。Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ２７１．８（ＭＨ＋）。
ステップ２：１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロピラジン－２，３－ジオン（１９１）：化合物１９１は、実施例３６のステップ４において化合物１８５から化合物１８６を合成するために使用した方法と同様の方法で、化合物１９０から合成した。Ｃ９Ｈ６ＦＮ３Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ２０７．９（ＭＨ＋）。
ステップ３：３－ブロモ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（１９２）：化合物１９２は、実施例３６のステップ５において化合物１８６から化合物１８７を合成するために使用した方法と同様の方法で、化合物１９１から合成した。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.30 (d, 1H); MS for C9H5BrFN3O: m/z 271.8 (MH+).
ステップ４：メチル４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボキシレート（１９３）：化合物１９３は、実施例３６のステップ６において化合物１８７から化合物１８８を合成するために使用した方法と同様の方法で、化合物１９２から合成した。Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２４９．９（ＭＨ＋）。
ステップ５：４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（１９４）：化合物１９４は、実施例３６のステップ７において化合物１８８から化合物１８９を合成するために使用した方法と同様の方法で、化合物１９３から合成した。Ｃ１０Ｈ６ＦＮ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２３５．９（ＭＨ＋）。
（実施例３８）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－ピリジン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１９５）
Figure 2023514725000129
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－ピリジン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１９５）：磁気撹拌子を備えた２ｍＬマイクロ波バイアルに、化合物１１３（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、トリブチル（２－ピリジル）スタンナン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．３４当量）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。溶液をアルゴンで３０分間脱気し、続いてＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２２当量）およびヨウ化銅（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２４当量）を添加した。反応バイアルを密封し、得られた不均一混合物を１５０℃に２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（１７．３ｍｇ、収率１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); MS for C30H26FN5O6: m/z 572.2 (MH+).
以下の化合物は、実施例３８における化合物１９５と同じ様式で作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－（３－メチルピリジン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１９６）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 - 8.45 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS for C31H28FN5O6: m/z 586.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－（６－メチルピリジン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１９７）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (dd, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS for C31H28FN5O6: m/z 586.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－（２－メチルピリジン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１９８）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS for C31H28FN5O6: m/z 586.1 (MH+).
（実施例３９）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２００）
Figure 2023514725000130
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－メチルニコチンアミド（１９９）：化合物１９９は、一般手順Ｄを使用して、化合物６１－５および中間体Ｉ－１から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 14.80 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS for C23H18BrFN4O5: m/z 531.0 (MH+).
ステップ２：Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２００）：化合物２００は、実施例３８において化合物１１３およびトリブチル（２－ピリジル）スタンナンから化合物１９５を作製したものと同じ様式で、化合物１９９および化合物６２－２から作製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.35 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (q, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.90 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS for C29H23F2N5O5: m/z 560.2 (MH+).
（実施例４０）
２’－（２－（２－エトキシエトキシ）エトキシ）－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２０１）
Figure 2023514725000131
２’－（２－（２－エトキシエトキシ）エトキシ）－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２０１）：化合物２０１は、実施例６のものと同様の方法を使用して、化合物２７－５から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.99 (s, 1H), 8.50 - 8.32 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 3H), 1.09 (t, 3H).
（実施例４１）
２’－イソプロポキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２０２）
Figure 2023514725000132
２’－イソプロポキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２０２）および２’－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３１－８）：磁気撹拌子および圧力解放セプタムを備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、イソプロパノール（１０ｍＬ）を添加し、フラスコを０℃に冷却した。ナトリウム（２００ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、完全に溶解するまで激しく撹拌しながら少量ずつ添加した。化合物２７－５（５２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加し、続いて化合物３０（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を８０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。得られた懸濁液を濾過して、黄色固体を得、これを真空濾過により収集し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物２０２および化合物３１－８（合計収率７２％）を得た。化合物２０２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.67 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.42 (dt, 1H), 6.77 (dt, 1H), 6.68 - 6.40 (m, 2H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 2.23 (d, 3H), 1.42 (ddd, 6H); MS for C15H16N2O4: m/z 289.0 (MH+).化合物３１－８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.67 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
（実施例４２）
２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２０４）
Figure 2023514725000133
ステップ１：メチル２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（２０３）：ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のメチル２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、４－ピリジルボロン酸（２．４１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３．５６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｏ２雰囲気下、９０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２０３を白色固体（１５０ｍｇ、収率９．９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 - 8.74 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 6.48 (t, 1H), 3.76 (s, 3H); MS for C12H10N2O3: m/z 231 (MH+).
ステップ２：２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２０４）：化合物２０４は、実施例１０のステップ２において化合物３９から化合物４０を作製したものと同じ様式で、化合物２０３から合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (br s, 1H), 8.84 - 8.79 (m, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 6.82 (t, 1H); MS for C11H8N2O3: m/z 216.8 (MH+).
以下の化合物は、実施例４２における化合物２０４と同じ様式で作製した：
Figure 2023514725000134
２’－メトキシ－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２０５）：ステップ１において、４－ピリジルボロン酸を（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸に置き換えた。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ２４６．９（ＭＨ＋）。
（実施例４３）
３－カルボキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］１’－オキシド（２０６）
Figure 2023514725000135
３－カルボキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］１’－オキシド（２０６）：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の化合物３１－３（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１４６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、オキソン（４０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）中の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。デンプンヨウ化カリウム紙により陰性と試験されるまで、Ｎａ２ＳＯ３水溶液を添加した。混合物を濃縮し、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌ水溶液で１に調整した。混合物を５：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物２０６を白色固体（９４ｍｇ、収率４４％）として得た。1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 13.98 (s, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 3H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 2.24 (s, 3H); MS for C12H10N2O4: m/z 247 (MH+).
以下の化合物は、実施例４３における化合物２０６と同じ様式で作製した：
Figure 2023514725000136
３－カルボキシ－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］１’－オキシド（２０７）：化合物３１－３を化合物２０４に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (br s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 2H), 8.22 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 6.80 (t, 1H); MS for C11H8N2O4: m/z 232.9 (MH+).
（実施例４４）
２’－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２０８）
Figure 2023514725000137
２’－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２０８）：化合物３１－８（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２．３３ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、化合物２０８を黄色固体（４７ｍｇ、収率９９％）として得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.77 - 5.71 (m, 1H), 5.71 - 5.63 (m, 1H), 2.06 (s, 3H); MS for C12H10N2O4: m/z 246.9 (MH+).
以下の化合物は、実施例４４における化合物２０８と同じ様式で作製した：
Figure 2023514725000138
２’－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２０９）：化合物３１－８を化合物２０５に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (br, d, 1H), 8.17 (br, d, 1H), 7.57 (br, d, 1H), 6.77 (br, t, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.40 (br, d, 1H); MS for C11H8N2O4: m/z 232.9 (MH+).
（実施例４５）
２’－フルオロ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２１１）
Figure 2023514725000139
ステップ１：エチル２’－フルオロ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（２１０）：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３０（３５４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および化合物２７－９（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９５４ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。得られた混合物を９０℃で３６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２１０を黄色固体（２００ｍｇ、収率３１％）として得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.25 - 1.22 (m, 3H); MS for C14H13FN2O3: m/z 276.9 (MH+).
ステップ２：２’－フルオロ－６－メチル－２－オキソ－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２１１）：化合物２１１は、実施例１０のステップ２において化合物３９から化合物４０を作製したものと同じ様式で、化合物２１０から合成した。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 2.14 (s, 3H); MS for C12H9FN2O3: m/z 249 (MH+).
（実施例４６）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－エトキシピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２１２）
Figure 2023514725000140
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－エトキシピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２１２）：化合物２１２は、一般手順Ｄを使用して、化合物３１ａおよび中間体Ｉ－１から合成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.63 - 8.41 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.00 (dt, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.33 - 4.13 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); MS for C30H26FN5O6: m/z 572 (MH+).
以下の化合物も、実施例４６において化合物３１ａおよび中間体Ｉ－１から化合物２１２を作製したものと同じ様式で、一般手順Ｄを使用して作製した：
１－（５－エトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２１３）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－３に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.80 - 8.63 (m, 2H), 8.52 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (dt, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 6.72 (dd, 2H), 4.22 (q, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); MS for C29H24FN5O5: m/z 542 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２１４）：化合物３１ａを化合物７８－４に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.72 (td, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS for C30H25F2N5O6: m/z 590.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メトキシ－６－メチルピリダジン－３－カルボキサミド（２１５）：化合物３１ａを化合物１８０に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.48 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.81 (td, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS for C28H22F2N6O5: m/z 561.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（２１６）：化合物３１ａを化合物７８－３に置き換え、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 3.96 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS for C29H24FN5O5: m/z 542 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（２１７）：化合物３１ａを化合物７８－３に置き換え、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－３に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.07 (s, 1H),8.72 (dd, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS for C28H21F2N5O4: m/z 530.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（２１８）：化合物３１ａを化合物７８－４に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (td, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.89 (d, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS for C29H23F2N5O5: m/z 560 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソピラジン－２－カルボキサミド（２１９）：化合物３１ａを化合物１８９に置き換えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS for C27H20F2N6O5: 547.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２２０）：化合物３１ａを化合物３１－２に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS for C28H21F2N5O5: m/z 546.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－ピリジン－４－イルピリジン－３－カルボキサミド（２２１）：化合物３１ａを化合物３１－３に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.78 (d, 2H), 8.46 (dd, 2H), 7.99 - 7.86 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); MS for C28H22FN5O5: m/z 528.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－ピリジン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド（２２２）：化合物３１ａを化合物６５に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.53 - 8.40 (m, 2H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.89 (d, 3H), 3.85 (d, 3H), 2.02 (s, 3H); MS for C28H22FN5O5: m/z 528.1 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－ピリジン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（２２３）：化合物３１ａを化合物６５に置き換え、中間体Ｉ－１を化合物２４に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 2H), 9.19 (d, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 2H), 8.56 (dt, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.85 (td, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS for C27H20FN5O4: m/z 498.0 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－［２－［２－（２－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－４－イル］－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２２４）：化合物３１ａを化合物２０１に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.39 (qt, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.42 (dd, 2H), 3.36 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.02 (t, 3H); MS for C34H34FN5O8: m/z 660.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－（２－プロパン－２－イルオキシピリジン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（２２５）：化合物３１ａを化合物２０２に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.28 - 5.11 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (t, 6H); MS for C31H28FN5O6: m/z 586.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２２６）：化合物３１ａを化合物３１－８に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); MS for C29H24FN5O6: m/z 558.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（２２７）：化合物３１ａを化合物３１－６に置き換えた。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.49-8.56 (m, 2H), 7.95-8.03 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.44 (br d, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.94 (d, 6H), 3.43 (br s, 3H), 2.07 (s, 3H); MS for C29H23F2N5O5: m/z 560.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－ピリジン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド（２２８）：化合物３１ａを化合物３１－４に置き換えた。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.53 - 8.40 (m, 2H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.89 (d, 3H), 3.85 (d, 3H), 2.02 (s, 3H); MS for C28H22FN5O5: m/z 528.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－２－オキソ－１－ピリジン－４－イルピリジン－３－カルボキサミド（２２９）：化合物３１ａを化合物２０４に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.83 - 8.80 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); MS for C27H20FN5O5: m/z 514.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２３０）：化合物３１ａを化合物３１－７に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (br d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS for C29H24FN5O5: m/z 542.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－１－（１－オキシドピリジン－１－イウム－４－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２３１）：化合物３１ａを化合物２０６に置き換えた。1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.78-8.69 (m, 3H), 8.63 (d, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.18 (d, 6H), 2.28 (s, 3H); MS for C28H22FN5O6: m/z 544 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２３２）：化合物３１ａを化合物２０８に置き換えた。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 2H), 6.14 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); MS for C28H22FN5O6: m/z 544.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２３３）：化合物３１ａを化合物２１１に置き換えた。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 3H), 8.00 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (br d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (br d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS for C28H21F2N5O5: m/z 546.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－ピリダジン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド（２３４）：化合物３１ａを化合物３１－１０に置き換えた。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 11.61 (s, 1H), 9.41 (br d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.91 (br d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (br d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (br d, 1H), 7.16 (br m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.58 (br d, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS for C27H21FN6O5: m/z 529.1 (MH+).
５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（フラン－３－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２３５）：化合物３１ａを化合物６ｂ－３に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.88 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (d, 3H): MS for C29H23FN4O7: m/z 559 (MH+).
５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（フラン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２３６）：化合物３１ａを化合物６ｂ－４に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 3.88 (d, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.30 (s, 3H): MS for C29H23FN4O7: m/z 559 (MH+).
５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（フラン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２３７）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物３１ａを化合物６ｂ－４に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 4.03 (d, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H): MS for C29H24N4O7: m/z 541 (MH+).
５－アセチル－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（フラン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２３８）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－３に置き換え、化合物３１ａを化合物６ｂ－４に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71 - 8.61 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H): MS for C28H21FN4O6: m/z 529 (MH+).
５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（フラン－３－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２３９）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物３１ａを化合物６ｂ－３に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.29 (s, 3H): MS for C29H24N4O7: m/z 541 (MH+).
５－アセチル－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（フラン－３－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２４０）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－３に置き換え、化合物３１ａを化合物６ｂ－３に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H): MS for C29H24N4O7: m/z 529 (MH+).
５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド（２４１）：化合物３１ａを化合物６ｂ－５に置き換えた。Ｃ２９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５７５（ＭＨ＋）。
５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド（２４２）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物３１ａを化合物６ｂ－５に置き換えた。Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５５７（ＭＨ＋）。
（実施例４７）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２４３）
Figure 2023514725000141
ＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、０．４８当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の二塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、３当量）および化合物１７４（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に０℃で添加した。氷浴を取り外し、溶液をさらに３０分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。中間体Ｉ－１（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、９当量）を添加し、得られた混合物を、混合物を室温に加温しながら終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０．１％ギ酸）により精製して、化合物２４３を白色固体（３６ｍｇ、２３．２％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.29 (q, 2H), 3.98 (s, 6H), 1.32 (t, 3H); MS for C29H23F2N5O6: m/z 576 (MH+).
以下の化合物は、実施例４７において化合物１７４から化合物２４３を作製するために使用したものと同じ方法を使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－エトキシ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２４４）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.97 (s, 6H), 1.31 (t, 3H); MS for C29H24FN5O6: m/z 558 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２４５）：化合物１７４を化合物１８２に置き換え、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); MS for C29H24FN5O5: m/z 542.2 (MH+).
（実施例４８）
Ｎ－［４－［（６，７ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソピラジン－２－カルボキサミド（２４６）
Figure 2023514725000142
ＥＤＣＩ（９６．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中の化合物１９４（４０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）および中間体Ｉ－１（５６ｍｇ、１７８μｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０～３０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２４６を黄色固体（６１ｍｇ、収率６７％）として得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.51 (br d, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); MS for C26H18F2N6O5: m/z 533.1 (MH+).
（実施例４９）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（１－オキシドピリジン－１－イウム－４－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（２４７）：
Figure 2023514725000143
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物２０７（５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ－１（５６．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（３６．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５１．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２４７を褐色固体（１６．２ｍｇ、収率１６％）として得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.17 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 4.05 (s, 6H); MS for C27H20FN5O6: m/z 530.2 (MH+).
以下の化合物は、実施例４９において化合物２０７から化合物２４７を作製するために使用したものと同じ方法を使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（２４８）：化合物２０７を化合物２０９に置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 4.05 (s, 6H); MS for C27H20FN5O6: m/z 530.1 (MH+).
（実施例５０）
５－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２４９）。
Figure 2023514725000144
化合物２４９は、一般手順Ｄを使用して作製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS for C27H26BrFN4O6: m/z 601 (MH+).
以下の化合物は、実施例５０において化合物１５８から化合物２４９を作製するために使用したものと同じ方法を使用して作製した：
Figure 2023514725000145
５－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５０）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS for C26H24BrFN4O5: m/z 573 (MH+).
５－ブロモ－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５１）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.02 (d, 6H), 3.67 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS for C25H22BrFN4O5: m/z 559 (MH+).
５－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－ヒドロキシ－６－メチルニコチンアミド（２５２）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (d, 1H), 12.83 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
５－ブロモ－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－ヒドロキシ－６－メチルニコチンアミド（２５３）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 4H), 6.50 (dd, 1H), 3.96 (s, 6H), 2.44 (s, 3H).
（実施例５１）
Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２５４）。
Figure 2023514725000146
化合物２５４は、一般手順Ｃを使用して作製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.53 - 6.40 (m, 2H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS for C31H29FN4O7: m/z 589 (MH+).
以下の化合物は、実施例５１において化合物２４９から化合物２５４を作製するために使用したものと同じ方法を使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２５５）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS for C27H22N4O6: m/z 499.15 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（２５６）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS for C27H22N4O5S: m/z 515.15 (MH+).
４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（２５７）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 8.65 (dd, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS for C26H20N4O4S: m/z 485.15 (MH+).
Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２５８）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 8.50 - 8.29 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.88 (d, 6H), 2.39 (s, 3H); MS C28H23N3O6: m/z 498.0 (MH+).
Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２５９）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.38 (s, 4H); MS for C28H22FN3O6: m/z 516.2 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２６０）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS for C29H25FN4O7: m/z 561.0 (MH+).
５－（１－ベンゾフラン－２－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２６１）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.90 (d, 6H), 3.60 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS for C33H27FN4O6: m/z 595.2 (MH+).
５－（１－ベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２６２）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (ddd, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.18 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.90 (d, 6H), 3.61 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS for C33H27FN4O6: m/z 595.2 (MH+).
５－（１－ベンゾフラン－２－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２６３）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.34 - 4.13 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS for C35H31FN4O7: m/z 639.2 (MH+).
５－（１－ベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２６４）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.38 (ddd, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 4H), 6.69 (dd, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS for C35H31FN4O7: m/z 639.25 (MH+).
５－（１－ベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２６５）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (td, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS for C34H29FN4O6: m/z 609.2 (MH+).
Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２６６）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.53 - 6.41 (m, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS for C30H27FN4O6: m/z 559.15 (MH+).
（実施例５２）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－（フラン－２－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（２６９）：
Figure 2023514725000147
ステップ１：Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（２６７）：化合物２６７は、一般手順Ｄを使用して合成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.96 (d, 6H), 2.65 (s, 3H); MS C22H18FN5O4: m/z 436.1 (MH+).
ステップ２：６－ブロモ－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（２６８）：化合物２６８は、実施例９における化合物３６と同様の様式で合成した。この特定の場合では、反応物を６０℃で終夜加熱した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); MS for C22H17BrFN5O4: m/z 516.0 (MH+).
ステップ３：Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－（フラン－２－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（２６９）：化合物１３５は、一般手順Ｃを使用して合成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); MS for C26H20FN5O5: m/z 502.1 (MH+).
（実施例５３）
１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－２－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２７５）
Figure 2023514725000148
ステップ１：ベンジル（Ｅ）－３－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ブタ－２－エノエート（２７０）：磁気撹拌子、ディーンスタークトラップ、および圧力解放セプタムを備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、３－オキソブタン酸ベンジル（６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２－ジフルオロエタンアミン（２．５ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびトルエン（２０ｍＬ）を添加した。溶液を３時間、水の沈殿が観察されなくなるまで加熱還流した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、２７０を黄色油状物（７．８ｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (t, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 6.15 (tt, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.69 (tdd, 2H), 1.94 (s, 3H).
ステップ２：ベンジル１－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２７１）：化合物２７１は、実施例３２の第１のステップにおいてメチル３－（メチルアミノ）ブタ－２－エノエートおよび２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オンから化合物１５６を作製した方法と同様の様式で、化合物２７０および２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オンから合成することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 6.47 (tt, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.51 (td, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS for C17H18F2NO3: m/z 322.1 (MH+).
ステップ３：ベンジル５－ブロモ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２７２）：化合物２７２は、実施例９における化合物３６の合成により例示されるものなどの、ＮＢＳを使用する確立された条件により、化合物２７１から合成することができる。
ステップ４：ベンジル１－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（フラン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２７３）：化合物２７３は、一般手順Ｃを使用して、化合物２７２から合成することができる。
ステップ５：１－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（フラン－２－イル）－２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２７４）：化合物２７４は、標準的な水素化条件を使用して、化合物２７３から合成することができる。
ステップ６：１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－２－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２７５）：化合物２７５は、一般手順Ｄを使用して、化合物２７４から合成することができる。Ｃ２９Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５８１．２（ＭＨ＋）。
（実施例５４）
メチル７－ブロモ－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（２８２）
Figure 2023514725000149
ステップ１：５－エトキシ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン（２７７）：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物２７６（５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３ＯＢＦ４（１０．３ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０℃で添加し、得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液のｐＨ＝８までの添加によりクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物２７７をＤＣＭ中の黄色油状物（６．３ｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 1.26 (m, 3H).
ステップ２：２，２－ジメチル－５－（モルホリン－３－イリデン）－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２７８）：トルエン（５０ｍＬ）中の化合物２７７（５ｇ、３９ｍｍｏｌ、１当量）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（５．６ｇ、３９ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．０８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を、１０５℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、化合物２７８を黄色固体（１．４ｇ、収率１６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (br s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 1.68 (s, 6H); MS for C10H13NO5: m/z 169.8 (MH+).
ステップ３：メチル（Ｅ）－２－（モルホリン－３－イリデン）アセテート（２７９）：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２７８（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＭｅ（３７１ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物２７９を黄色固体（６１７ｍｇ、収率６９％）として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.36 (m, 2H); MS for C7H11NO3: m/z 157.9 (MH+).
ステップ４：５メチル８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（２８１）：化合物２７９（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）および化合物２８０（５９６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、水のディーンスタークトラップ除去を行いながら１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物２８１を黄色固体（２２０ｍｇ、収率５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.08 - 4.05 (t, 2H), 3.95 - 3.92 (t, 2H), 3.90 (s, 3H); MS for C10H11NO4: m/z 209.9 (MH+).
メチル７－ブロモ－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（２８２）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２８１（２１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物２８２を黄色固体（２６０ｍｇ、収率９０％）として得た。Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２８９．７（ＭＨ＋）。
（実施例５５）
メチル７－ブロモ－６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（２８４）
Figure 2023514725000150
ステップ１：メチル６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（２８３）：化合物２７９（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）および化合物２８０Ａ（１．０８ｇ、７．６ｍｍｏｌ、２．４当量）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いて１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２８３を褐色固体（３３０ｍｇ、収率４１％）として得た。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２２４．１（ＭＨ＋）。
ステップ２：メチル７－ブロモ－６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（２８４）：ＮＢＳ（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２８３（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。混合物を２５～３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２８４を黄色固体（３７３ｍｇ、収率９０％）として得た。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ３０４．０（ＭＨ＋）。
（実施例５６）
７－（フラン－２－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２８６）
Figure 2023514725000151
ステップ１：メチル７－（フラン－２－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（２８５）：ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の化合物２８２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）および化合物８７ａ（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１４．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２８５を黄色固体（３２ｍｇ、収率６７％）として得た。Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２７６．０（ＭＨ＋）。
ステップ２：７－（フラン－２－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２８６）：ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物２８５（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２８６を黄色固体（１６ｍｇ、収率５３％）として得た。Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２６２．１（ＭＨ＋）。
以下の化合物は、実施例５６において化合物２８２および化合物８７ａから２ステップで化合物２８６を作製するために使用したものと同じ方法を使用して作製した：
Figure 2023514725000152
８－オキソ－７－（チオフェン－２－イル）－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２８７）：Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ４ＳのＭＳ：ｍ／ｚ２７８．０（ＭＨ＋）。
８－オキソ－７－（チオフェン－３－イル）－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２８８）：Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ４ＳのＭＳ：ｍ／ｚ２７７．８（ＭＨ＋）。
７－（４－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２８９）：Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ４ＳのＭＳ：ｍ／ｚ２９１．８（ＭＨ＋）。
７－（５－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２９０）：Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ４ＳのＭＳ：ｍ／ｚ２９１．９（ＭＨ＋）。
７－（フラン－３－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２９１）：Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２６２．１（ＭＨ＋）。
６－メチル－８－オキソ－７－（チオフェン－３－イル）－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２９２）：Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ４ＳのＭＳ：ｍ／ｚ２９２．０（ＭＨ＋）。
７－（フラン－３－イル）－６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２９３）。
６－メチル－７－（４－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２９４）。
７－（フラン－２－イル）－６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２９５）。
６－メチル－８－オキソ－７－（チオフェン－２－イル）－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（２９６）。
（実施例５７）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（フラン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（２９７）
Figure 2023514725000153
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（フラン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（２９７）。化合物２９７は、一般手順Ｄを使用して作製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), MS for C29H23FN4O7: m/z 559.1 (MH+).
以下の化合物は、実施例５７におけるように、一般手順Ｄを使用して、化合物２８６および中間体Ｉ－１から化合物２９７を作製するために使用したものと同じ方法を使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（フラン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（２９８）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78 (dd, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (dd, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); MS for C29H24N4O7: m/z 541.0 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－７－チオフェン－２－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（２９９）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物２８６を化合物２８７に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 3H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.2 - 7.16 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); MS for C29H24N4O6S: m/z 556.9 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－７－チオフェン－３－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３００）：化合物２８６を化合物２８８に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.37 (t, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); MS for C29H23FN4O6S: m/z 575.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－７－チオフェン－３－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３０１）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物２８６を化合物２８８に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 3H), 7.19 (dd, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); MS for C29H24N4O6S: m/z 557.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（４－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３０２）：化合物２８６を化合物２８９に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS for C30H25FN4O6S: m/z 589.0 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（４－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３０３）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物２８６を化合物２８９に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS for C30H26N4O6S: m/z 571.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（５－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３０４）：化合物２８６を化合物２９０に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.84 - 6.83 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS for C30H25FN4O6S: m/z 589.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（５－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３０５）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物２８６を化合物２９０に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS for C30H26N4O6S: m/z 571.0 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（フラン－３－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３０６）：化合物２８６を化合物２９１に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (s, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.00 (s, 6H); MS for C29H23FN4O7: m/z 559.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－７－チオフェン－３－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３０７）：化合物２８６を化合物２９２に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.24 (bs, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 7H), 3.5 (d, 3H), 2.37 (s, 3H); MS for C30H25FN4O6S: m/z 589.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（フラン－３－イル）－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３０８）：化合物２８６を化合物２９３に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.95 (br d, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.79 (br d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.14 (br d, 2H), 4.06 (br d, 2H), 3.95 (br d, 6H), 2.43 (s, 3H); MS for C30H25FN4O7: m/z 573.3 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－７－チオフェン－２－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３０９）：化合物２８６を化合物２８７に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); MS for C29H23FN4O6S: m/z 575.0 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（フラン－３－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３１０）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物２８６を化合物２９１に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); MS for C29H24N4O7: m/z 541.2 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（フラン－３－イル）－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３１１）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物２８６を化合物２９３に置き換えた。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５５５．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－７－チオフェン－３－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３１２）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物２８６を化合物２９２に置き換えた。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５７１．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－７－（４－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３１３）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物２８６を化合物２９４に置き換えた。Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５８５．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（フラン－２－イル）－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３１４）：化合物２８６を化合物２９５に置き換えた。Ｃ３０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５７３．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（フラン－２－イル）－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３１５）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物２８６を化合物２９５に置き換えた。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５５５．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－７－チオフェン－２－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３１６）：中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換え、化合物２８６を化合物２９６に置き換えた。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ６ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５７１．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－７－チオフェン－２－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３１７）：化合物２８６を化合物２９６に置き換えた。Ｃ３０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５８９．４（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－７－（４－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（３１８）：化合物２８６を化合物２９４に置き換えた。Ｃ３１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６ＳのＭＳ：ｍ／ｚ６０３．３（ＭＨ＋）。
（実施例５８）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－２－エチル－５－（フラン－２－イル）－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（３２４）
Figure 2023514725000154
ステップ１：メチル３－（メチルアミノ）ペンタ－２－エノエート（３１９）：３－オキソペンタン酸メチル（２０ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔＯＨ中３３％メチルアミン（５０ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物３１９を黄色油状物（２０ｇ、収率９１％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２～６：Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－２－エチル－５－（フラン－２－イル）－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（３２４）：化合物３２４は、実施例３２における化合物１６０の合成により例示されるものと同じ５ステップシーケンスを使用して、化合物３１９から５ステップで合成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.18 (t, 3H); MS for C30H27FN4O6: m/z 559.2 (MH+).
以下の化合物は、実施例３２における化合物１６０の合成により例示されるものと同じ手順を使用して作製した：
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－２－エチル－５－（フラン－２－イル）－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（３２５）：ステップ６において、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－２に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.18 (t, 3H); MS for C30H28N4O6: m/z 541.1 (MH+).
２－エチル－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（３２６）：ステップ６において、中間体Ｉ－１を化合物１７に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.18 (t, 3H); MS for C32H31FN4O7: m/z 603.2 (MH+).
（実施例５９）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（３２７）
Figure 2023514725000155
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（３２７）：化合物３２７は、実施例１８において化合物６１から化合物６６を作製するために使用したものと同じ方法を使用して、化合物９０から合成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS for C29H24F2N4O5S: m/z 579.1 (MH+).
以下の化合物は、実施例５９における化合物３２７の合成により例示されるものと同じ手順を使用して作製した：
１－（２－フルオロエチル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－５－（４－メチルチオフェン－２－イル）－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（３２８）：化合物９０を化合物１０２に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (d, 3H); MS for C29H24F2N4O4S: m/z 563.1 (MH+).
１－（２－フルオロエチル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－５－（５－メチルチオフェン－２－イル）－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（３２９）：化合物９０を化合物１０１に置き換えた。Ｃ２９Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４ＳのＭＳ：ｍ／ｚ５６３．１（ＭＨ＋）。
１－（２－フルオロエチル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－４－オキソ－５－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド（３３０）：化合物９０を化合物９８に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS for C28H22F2N4O4S: m/z 549.1 (MH+).
１－（２－フルオロエチル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（３３１）：化合物９０を化合物１００に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS for C28H22F2N4O4S: m/z 549.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソ－５－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド（３３２）：化合物９０を化合物９３に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS for C29H24F2N4O5S: m/z 579.1 (MH+).
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－５－（フラン－２－イル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（３３３）：化合物９０を化合物８９に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS for C29H24F2N4O6: m/z 563.1 (MH+).
１－（２－フルオロエチル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－３－イル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（３３４）：化合物９０を化合物９９に置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.80 (d 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS for C28H22F2N4O5: m/z 533.1 (MH+).
（実施例６０）
Ｎ－［４－［［７－（２－シクロブチルエトキシ）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（３３７）
Figure 2023514725000156
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３３５）：化合物３３５は、一般手順Ｄを使用して、化合物１５８および化合物１７－２から合成した。Ｃ２４Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５４３（ＭＨ＋）。
ステップ２：５－ブロモ－Ｎ－（４－（（７－（２－シクロブチルエトキシ）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（３３６）：ＴＨＦ（０．５ｍＬ、０．２Ｍ）中の化合物３３５（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）および２－シクロブチルエタノール（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、続いてＤＩＡＤ（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら室温に終夜加温した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを、得られた残留物に添加し、溶液を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物３３６を油状物（４０ｍｇ、収率６４％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.08 (dt, 2H), 1.93 (q, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H); MS for C30H30BrFN4O5: m/z 627 (MH+).
ステップ３：Ｎ－［４－［［７－（２－シクロブチルエトキシ）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（３３７）：化合物３３７は、一般手順Ｃを使用して、化合物３３６から合成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.55 - 6.34 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.66 (ddd, 2H); MS for C34H33FN4O6: m/z 613 (MH+).
キナーゼアッセイ
（実施例Ａ）
キナーゼアッセイ
キナーゼ活性および化合物の阻害を、製造業者の使用説明書に従ってＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥａｓｅアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ カタログ＃６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用して調査した。簡潔には、ＤＭＳＯ中１０種の異なる濃度（最終３％）の、３００ｎＬの体積の化合物を空の３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ カタログ＃３８２４）に供給した。１０μＬの体積の、酵素、１μＭのビオチン化ペプチド基質および緩衝液の混合物を添加した。ＡＴＰ（Ｋｍで）の添加によりアッセイを開始した。１０μＬの反応物を室温でインキュベートした。ストレプトアビジン－ＸＬ６６５（５μＬ）およびＴＫ抗体－Ｅｕ３＋（５μＬ）を含有する検出緩衝液の添加によって反応を停止させた。室温での６０分間のインキュベーション後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光を読み取った。ＤＭＳＯ（１００％活性）および１μＭの参照化合物（０％活性）に対して正規化したキナーゼ活性を、蛍光比６２０／６６５×１０，０００を使用して計算した。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）の４パラメーターロジスティック曲線適合を使用した非線形回帰分析により計算した。
（実施例Ｂ）
ヒトＡＸＬキナーゼアッセイ
ヒトＡＸＬ（残基４６４～８８５；ＣａｒｎａＢｉｏ、１ｎｇ／ウェル）を、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび補充酵素緩衝液（ＳＥＢ；Ｃｉｓｂｉｏ）を補充した酵素緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）と共にインキュベートした。事前にプレートした化合物に混合物を添加した。ＫｍでのＡＴＰ（１．０μＭ）の添加により反応を開始した。反応物を室温で５０分間インキュベートし、いずれもＥＤＴＡ含有キナーゼ検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）に希釈したＳＡ－ＸＬ６６５およびＴＫ－抗体の添加により停止した。キナーゼ活性を上述のように計算し、ＩＣ５０値を報告した。
（実施例Ｃ）
ヒトＭＥＴキナーゼアッセイ
ヒトＭＥＴ（残基９５６～１３９０；ＣａｒｎａＢｉｏ、０．１ｎｇ／ウェル）を、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍＭ ＭｎＣｌ２を補充した酵素緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）と共にインキュベートした。事前にプレートした化合物に混合物を添加した。ＫｍでのＡＴＰ（３．０μＭ）の添加により反応を開始した。反応物を室温で４０分間インキュベートし、いずれもＥＤＴＡ含有キナーゼ検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）に希釈したＳＡ－ＸＬ６６５およびＴＫ－抗体の添加により停止した。キナーゼ活性を上述のように計算し、ＩＣ５０値を報告した。
（実施例Ｄ）
ヒトＭＥＲキナーゼアッセイ
ヒトＭＥＲ（残基５２８～９９９；ＣａｒｎａＢｉｏ、１ｎｇ／ウェル）を、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＤＴＴを補充した酵素緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）と共にインキュベートした。事前にプレートした化合物に混合物を添加した。ＫｍでのＡＴＰ（４０μＭ）の添加により反応を開始した。反応物を室温で６０分間インキュベートし、いずれもＥＤＴＡ含有キナーゼ検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）に希釈したＳＡ－ＸＬ６６５およびＴＫ－抗体の添加により停止した。キナーゼ活性を上述のように計算し、ＩＣ５０値を報告した。
（実施例Ｅ）
ヒトＫＤＲキナーゼアッセイ
ヒトＫＤＲ（残基７９０～１３５６；ＣａｒｎａＢｉｏ、０．１ｎｇ／ウェル）を、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２および１ｍＭ ＤＴＴを補充した酵素緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）と共にインキュベートした。事前にプレートした化合物に混合物を添加した。ＫｍでのＡＴＰ（４．０μＭ）の添加により反応を開始した。反応物を室温で４０分間インキュベートし、いずれもＥＤＴＡ含有キナーゼ検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）に希釈したＳＡ－ＸＬ６６５およびＴＫ－抗体の添加により停止した。キナーゼ活性を上述のように計算し、ＩＣ５０値を報告した。
（実施例Ｆ）
Ａ－１７２細胞におけるＡＸＬ自己リン酸化ＥＬＩＳＡ
Ａ－１７２神経膠芽腫細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１６２０）を、１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃２６１４０－０７９）、１％ＭＥＭ ＮＥＡＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１１４０－０５０）、１％ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃３５０５０－０６１）、および１％ペニシリン ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１９９５－０４０）中で２４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６６２１６５）に２．５×１０５細胞／ウェルで播種した。Ａ－１７２細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、無血清培地で２４時間飢餓状態にした。試験化合物を、新鮮な無血清培地中で最終濃度０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）まで８点用量曲線を作成するように連続希釈し、細胞に添加し、１時間インキュベートした。その後、細胞を１μｇ／ｍＬの組換えヒトＧａｓ６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８８５－ＧＳＢ－５００）で１５分間刺激し、冷ＰＢＳで洗浄し、すぐに１５０μＬの冷１Ｘ溶解緩衝液［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替品、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］で溶解した。ライセートを収集し、１００μＬ／ウェルをヒトホスホ－ＡＸＬ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹＣ２２２８－２）に添加した。アッセイを製造業者の使用説明書に従って実施し、ヒトホスホ－ＡＸＬ対照（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８４１６４５）を標準として使用し、試料のホスホ－ＡＸＬ濃度を外挿した。陽性対照ウェル（１００％活性）は、Ｇａｓ６で刺激され、ＤＭＳＯで処理された細胞ライセートを含有していた。陰性対照ウェル（０％活性）は、Ｇａｓ６で刺激され、参照阻害剤で処理された細胞ライセートを含有していた。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）の４パラメーターロジスティック曲線適合を使用した非線形回帰分析により計算した。
（実施例Ｇ）
ＰＣ－３細胞におけるＭｅｔ自己リン酸化ＥＬＩＳＡ
ＰＣ－３前立腺がん細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１４３５）を、１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃２６１４０－０７９）、１％ＭＥＭ ＮＥＡＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１１４０－０５０）、１％ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃３５０５０－０６１）、および１％ペニシリン ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１９９５－０４０）中で２４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６６２１６５）に４×１０４細胞／ウェルで播種した。ＰＣ－３細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、無血清培地で３時間飢餓状態にした。試験化合物を、新鮮な無血清培地中で最終濃度０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）まで８点用量曲線を作成するように連続希釈し、細胞に添加し、１時間インキュベートした。その後、細胞を１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２９４－ＨＧ－２５０）で１０分間刺激し、冷ＰＢＳで洗浄し、すぐに１３０μＬの冷１Ｘ溶解緩衝液［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替品、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］で溶解した。ライセートを遠心分離によって清澄化し、１００μＬ／ウェルをＰａｔｈＳｃａｎホスホ－Ｍｅｔ（ｐａｎＴｙｒ）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃７３３３）に添加した。アッセイを製造業者の使用説明書に従って実施した。陽性対照ウェル（１００％活性）は、ＨＧＦで刺激され、ＤＭＳＯで処理された細胞ライセートを含有していた。陰性対照ウェル（０％活性）は、ＨＧＦで刺激され、参照阻害剤で処理された細胞ライセートを含有していた。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）の４パラメーターロジスティック曲線適合を使用した非線形回帰分析により計算した。
（実施例Ｈ）
ＨＵＶＥＣ細胞におけるＫＤＲ自己リン酸化ＥＬＩＳＡ
ヒト臍帯静脈内皮細胞すなわちＨＵＶＥＣ（Ｌｏｎｚａ＃Ｃ２５１９Ａ）を、１％ペニシリン ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＥＧＭ－２成長培地（Ｌｏｎｚａ＃ＣＣ－３１６２）中で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０４）に２×１０４細胞／ウェルで播種した。ＨＵＶＥＣ細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、１％ペニシリン ストレプトマイシンを含有する無血清ＥＢＭ－２基礎培地（Ｌｏｎｚａ＃ＣＣ－３１５６）で２４時間飢餓状態にした。試験化合物を、新鮮な無血清培地中で最終濃度０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）まで８点用量曲線を作成するように連続希釈し、細胞に添加し、１時間インキュベートした。その後、細胞を１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２９３－ＶＥ－５００）で５分間刺激し、冷ＰＢＳで洗浄し、すぐに１３０μＬの冷１Ｘ溶解緩衝液［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替品、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］で溶解した。ライセートを収集し、１００μＬ／ウェルをヒトホスホ－ＫＤＲ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹＣ１７６６－２）に添加した。アッセイを製造業者の使用説明書に従って実施し、ヒトホスホ－ＫＤＲ対照（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８４１４２１）を標準として使用し、試料のホスホ－ＫＤＲ濃度を外挿した。陽性対照ウェル（１００％活性）は、ＶＥＧＦ１６５で刺激され、ＤＭＳＯで処理された細胞ライセートを含有していた。陰性対照ウェル（０％活性）は、無刺激の細胞ライセートを含有していた。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）の４パラメーターロジスティック曲線適合を使用した非線形回帰分析により計算した。
（実施例Ｉ）
一過性にトランスフェクトされた２９３Ａ細胞におけるＭｅｒ自己リン酸化ＥＬＩＳＡ
２９３Ａ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ｒ７０５０７）を、１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃２６１４０－０７９）、１％ＭＥＭ ＮＥＡＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１１４０－０５０）、１％ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃３５０５０－０６１）、および１％ペニシリン ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１９９５－０４０）中で、１００ｍｍ皿（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６６４１６９）に１．５×１０６細胞／ウェルで播種した。２９３Ａ細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、ＴｒａｎｓＩＴ ＬＴ１トランスフェクション試薬（Ｍｉｒｕｓ－Ｂｉｏ＃ＭＩＲ２３０５）を使用して６μｇのＭＥＲＴＫ ＤＮＡ（Ｇｅｎｅｃｏｐｏｅｉａ＃ＥＸ－Ｚ８２０８－Ｍ０２）でトランスフェクトした。２４時間のインキュベーション後、トランスフェクトされた２９３Ａ細胞を、ＤＭＥＭ成長培地中で、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０４）に１×１０５細胞／ウェルで一晩播種した。試験化合物を、新鮮な無血清培地中で最終濃度０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）まで８点用量曲線を作成するように連続希釈し、細胞に添加し、１時間インキュベートした。その後、細胞をすぐに１５０μＬの冷１Ｘ溶解緩衝液［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替品、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］で溶解した。ライセートを遠心分離によって清澄化し、５０μＬ／ウェルをヒトホスホ－Ｍｅｒ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹＣ２５７９－２）に添加した。アッセイを製造業者の使用説明書に従って実施し、ヒトホスホ－Ｍｅｒ対照（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８４１７９３）を標準として使用し、試料のホスホ－Ｍｅｒ濃度を外挿した。陽性対照ウェル（１００％活性）は、ＤＭＳＯで処理された細胞ライセートを含有していた。陰性対照ウェル（０％活性）は、参照阻害剤で処理された細胞ライセートを含有していた。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）の４パラメーターロジスティック曲線適合を使用した非線形回帰分析により計算した。
実施例１～６０に例示される本開示の化合物を、アッセイ（実施例Ａ～Ｉ）のそれぞれで評価した。試験化合物の結果を表２および表３に要約する。表２および３のＡ、ＢおよびＣは、以下の意味を有する：Ａ＝ＩＣ５０≦１００ｎＭ；Ｂ＝１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦３００ｎＭ；Ｃ＝３００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ
Figure 2023514725000157
Figure 2023514725000158
Figure 2023514725000159
Figure 2023514725000160
Figure 2023514725000161
Figure 2023514725000162
Figure 2023514725000163
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されもるのと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素（単数または複数）、限定（単数または複数）の非存在下で好適に実施することができる。したがって、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」などの用語は、拡張的に限定なく読まれるものとする。さらに、本明細書で用いられる用語および表現は、説明の用語として使用され、限定の用語として使用されておらず、かつそのような用語および表現の使用では、示され記載された特色またはその一部の任意の等価物を除外する意図はなく、特許請求される本発明の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。
本明細書で言及されたすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それぞれが個々に参照により組み込まれるのと同じ程度に、その全体が参照により明示的に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。

Claims (45)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023514725000164
     ［式中、
    環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する５員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する９～１０員ヘテロアリール、または１もしくは２個の窒素原子を環員として有する６員ヘテロアリ－ルであり、
    Ｘ１はＮまたはＣＲ１１であり、
    Ｘ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
    Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    Ｘ４はＮまたはＣＲ１であり、
    Ｘ５はＮまたはＣＲ２であり、
    Ｘ６はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
    Ｘ１、Ｘ４およびＸ５の１つ以下はＮであり、
    Ｚ１はＮ、ＣまたはＣＨであり、
    Ｚ２はＮ、ＮＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ５であり、
    Ｚ３はＮ、ＮＲ１２、ＣＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－であり、
    Ｚ４はＮ、ＮＲ４、ＣＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－または結合であり、
    Ｚ５はＮ、－ＣＯＲ８、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ１４であり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つまたは２つは、それぞれ独立してＮ、ＮＲ１３、ＮＲ１２およびＮＲ４から選択され、
    Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の２つ以下は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Figure 2023514725000165
     は単結合または二重結合であり、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ１およびＲ２の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒ３は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ３の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
    Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｃ（ＮＲａＲａ）２、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキル－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキルまたは－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２のＣ１～４アルキルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒ７は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－から選択され、Ｒ７の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    Ｒ８は、Ｈ、１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、またはヒドロキシ保護基であり、
    Ｒ９は、Ｈ、または１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ１１の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、または１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであるか、
    あるいはＲ１３およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＲ１０およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニル基によって置き換えられるか、
    あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１３およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１２およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ６およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられるか、
    あるいはＲ１２およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＲ６およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＲ６およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられ、
    各Ｒａは、独立してＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、Ｒａの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｄ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいは任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｂは、独立してハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲｃ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、Ｒｂの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でさらに必要に応じて置換され、
    各Ｒｃは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、Ｒｃの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいは任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｄは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅからなる群から選択され、Ｒｄの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｅは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、５または６員ヘテロアリール、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、４～７員ヘテロシクロアルキル、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニルおよびＣ２～Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、Ｒｅの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ２～Ｃ４アルケニルおよびＣ２～Ｃ４アルキニルは、それぞれ１、２または３個のＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいは任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｆは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ビニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒｆの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フェニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルおよび５～６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｇは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    式（Ｉ）中の環窒素原子は必要に応じて酸化され、
    下付き文字ｍは０、１または２であり、
    下付き文字ｎは０、１、２、３または４である］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  2. 環Ｂが、１または２個の窒素原子を環員として有する６員ヘテロアリールであり、
    Ｘ１がＮまたはＣＲ１１であり、
    Ｘ２がＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
    Ｘ３がＮまたはＣＨであり、
    Ｘ４がＮまたはＣＲ１であり、
    Ｘ５がＮまたはＣＲ２であり、
    Ｘ６がＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
    Ｘ１、Ｘ４およびＸ５の１つ以下がＮであり、
    Ｚ１がＮ、ＣまたはＣＨであり、
    Ｚ２がＮ、ＮＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ５であり、
    Ｚ３がＮ、ＮＲ１２、ＣＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－であり、
    Ｚ４がＮ、ＮＲ４、ＣＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－または結合であり、
    Ｚ５がＣＯＲ８、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ１４であり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つまたは２つが、それぞれ独立してＮ、ＮＲ１３、ＮＲ１２およびＮＲ４から選択され、
    Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の２つ以下が－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Figure 2023514725000166
     が単結合または二重結合であり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ１およびＲ２の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－が、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒ３が、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ３の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
    Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｃ（ＮＲａＲａ）２、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－が、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０が、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキル－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキルまたは－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２のＣ１～４アルキルが、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒ７が、独立してハロ、ＯＨ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－から選択され、Ｒ７の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－が、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    Ｒ８が、Ｈ、１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、またはヒドロキシ保護基であり、
    Ｒ９が、Ｈ、または１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ１１の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－が、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    Ｒ１４が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、または１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであるか、
    あるいはＲ１３およびＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールが、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールが、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＲ１０およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルが、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子が、必要に応じてカルボニル基によって置き換えられるか、
    あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１３およびＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールが、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１２およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールが、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ６およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合フェニルが、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子が、必要に応じてカルボニルによって置き換えられるか、
    あるいはＲ１２およびＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールが、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＲ６およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールが、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいはＲ６およびＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリールが、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換され、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子が、必要に応じてカルボニルによって置き換えられ、
    各Ｒａが、独立してＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、Ｒａの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－が、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｄ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいは任意の２つのＲａ置換基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれが、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｂが、独立してハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲｃ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、Ｒｂの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－が、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でさらに必要に応じて置換され、
    各Ｒｃが、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、Ｒｃの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－が、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいは任意の２つのＲｃ置換基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれが、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｄが、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅからなる群から選択され、Ｒｄの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－が、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｅが、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、５または６員ヘテロアリール、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、４～７員ヘテロシクロアルキル、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニルおよびＣ２～Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、Ｒｅの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ２～Ｃ４アルケニルおよびＣ２～Ｃ４アルキニルが、それぞれ１、２または３個のＲｆ置換基で必要に応じて置換されるか、
    あるいは任意の２つのＲｅ置換基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれが、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｆが、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒｆの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フェニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキルおよび５～６員ヘテロアリールが、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～６員ヘテロアリールおよび４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換され、
    各Ｒｇが、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    式（Ｉ）中の環窒素原子が必要に応じて酸化され、
    下付き文字ｍが０、１または２であり、
    下付き文字ｎが０、１、２、３または４である
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  3. Figure 2023514725000167
     が
    Figure 2023514725000168
     であり、波線が分子の残りへの結合点を示す、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  4. Figure 2023514725000169
     が
    Figure 2023514725000170
     であり、波線が分子の残りへの結合点を示す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  5. 環Ｂが、２－チエニル、３－チエニル、２－フリル、３－フリル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イルまたはピラゾール－１－イルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  6. 環Ｂが、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジルまたは３－ピリダジニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  7. 環Ａが
    Figure 2023514725000171
     であり、単一の波線が前記環Ｂへの結合点を示し、二重波線が分子の残りへの結合点を示す、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  8. 式（Ｉａ）：
    Figure 2023514725000172
     を有する、請求項１～３および６～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  9. 式（Ｉａ－１）：
    Figure 2023514725000173
     を有する、請求項１～３および６～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  10. 式（Ｉａ－２）：
    Figure 2023514725000174
     を有する、請求項１～３および６～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  11. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2023514725000175
     を有する、請求項１～３および６～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  12. 式（Ｉｂ－１）：
    Figure 2023514725000176
     を有する、請求項１～３、６～８および１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  13. 式（Ｉｂ－２）：
    Figure 2023514725000177
     を有する、請求項１～３、６～８および１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  14. 式（Ｉｃ）：
    Figure 2023514725000178
     を有する、請求項１～３および６～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  15. 式（Ｉｃ－１）：
    Figure 2023514725000179
     を有する、請求項１～３、６～８および１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  16. 式（Ｉｃ－２）：
    Figure 2023514725000180
     を有する、請求項１～３、６～８および１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  17. 式（Ｉｄ）：
    Figure 2023514725000181
     を有する、請求項１～４のうちの一項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  18. 式（Ｉｅ）：
    Figure 2023514725000182
     を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  19. 式（Ｉｆ）：
    Figure 2023514725000183
     を有する、請求項１～４のうちの一項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  20. 式（Ｉｊ）：
    Figure 2023514725000184
     を有する、請求項１～４のうちの一項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  21. 式（Ｉｋ）：
    Figure 2023514725000185
     を有する、請求項１～４のうちの一項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  22. 式（Ｉｍ）：
    Figure 2023514725000186
     を有する、請求項１～４のうちの一項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  23. 環Ｂが、２－ピリジル、３，ピリジル、４－ピリジル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する５員ヘテロアリールである、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  24. 環Ｂが、２－チエニル、３－チエニル、２－フリル、３－フリル、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イルまたはピラゾール－１－イルである、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  25. Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）－または（Ｃ１～６アルキル）－ＳＯ２ＮＨ－である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  26. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－（Ｃ１～６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）－、ＣＦ３、－（Ｃ１～６アルキル）－ＯＣ（Ｏ）－、ピリジル、－（Ｃ１～６アルキル）－ＳＯ２ＮＨ－、またはＲｇで必要に応じて置換された１Ｈ－ピラゾール－４－イルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  27. Ｘ２がＣＨまたはＣＲ３であり、Ｒ３がハロである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  28. ｎが０であるか、またはｎが１、２、３もしくは４であり、各Ｒ７が独立してハロ、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択される、請求項１～８、１１、１４および１７～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  29. Ｒ９がＨまたはメチルである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  30. Ｘ１がＮである、請求項１～８、１１、１４および２３～２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  31. Ｘ３がＣＨである、請求項１～７および２３～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  32. Ｘ２がＣＦである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  33. 各Ｒ４が、独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２から選択され、Ｒ４の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４－６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２が、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｂまたはＲｇ置換基で必要に応じて置換される、請求項１～１０および１７～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  34. Ｒ１２およびＲ１３が、独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２から選択され、Ｒ４の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２が、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  35. Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０が、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、プロペン－２－イル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、２－フルオロエチル、イソプロピル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、ＯＨ、ｔ－ブチル、エチル、ヒドロキシメチル、イソプロピルチオおよびメトキシメチルから選択される、請求項１～７および２３～３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  36. 各Ｒ８が独立してＨまたはＣ１～６アルキルである、請求項１～７、１１～１３、１８、２１および２３～３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  37. Ｒ１４がＨまたはハロである、請求項１～６および２３～３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  38. Ｘ６がＣＨまたはＣＲ３であり、Ｒ３がハロである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  39. Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    １－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－（１，５－ナフチリジン－４－イルオキシ）フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６－クロロ－１，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－ブロモ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－ピリジン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－ピリジン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；および
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    から選択される、いずれかの先行する請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  40. Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（４－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－メチルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－３－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－メチルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－３－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（４－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（３－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（２－メチルピラゾール－３－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（５－メチルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（５－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－３－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－（５－メチルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－（５－メチルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－ホルミルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－３－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－（５－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－（４－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－（３－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（４－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（３－メチルチオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（１，２－オキサゾール－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（１，３－チアゾール－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（１，３－チアゾール－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（１，３－チアゾール－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－エチルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（５－プロパン－２－イルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－エテニルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－プロパ－１－エン－２－イルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－エチルフラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－プロパン－２－イルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－（５－プロパ－２－エニルフラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；および
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    から選択される、いずれかの先行する請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  41. ５－（５－シクロプロピルフラン－２－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（５－シクロプロピルフラン－２－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（フラン－２－イル）－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－ピリジン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－（３－メチルピリジン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－（６－メチルピリジン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチル－５－（２－メチルピリジン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－エトキシピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    １－（５－エトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メトキシ－６－メチルピリダジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－ピリジン－４－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－ピリジン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，７－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－ピリジン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－［２－［２－（２－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－４－イル］－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－（２－プロパン－２－イルオキシピリジン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－５－ピリジン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－２－オキソ－１－ピリジン－４－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－１－（１－オキシドピリジン－１－イウム－４－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－ピリダジン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（フラン－３－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（フラン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（フラン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アセチル－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（フラン－２－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（フラン－３－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アセチル－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（フラン－３－イル）－６－メチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－アセチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－エトキシ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－エトキシ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（１－オキシドピリジン－１－イウム－４－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（１－ベンゾフラン－２－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（１－ベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（１－ベンゾフラン－２－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（１－ベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（１－ベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－（フラン－２－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド；
    １－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－２－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（フラン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（フラン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－７－チオフェン－２－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－７－チオフェン－３－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－７－チオフェン－３－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（４－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（４－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（５－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（５－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（フラン－３－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－７－チオフェン－３－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（フラン－３－イル）－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－７－チオフェン－２－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（フラン－３－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（フラン－３－イル）－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－７－チオフェン－３－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－７－（４－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－７－（フラン－２－イル）－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－７－（フラン－２－イル）－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－７－チオフェン－２－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－７－チオフェン－２－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－７－（４－メチルチオフェン－２－イル）－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－２－エチル－５－（フラン－２－イル）－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－２－エチル－５－（フラン－２－イル）－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ２－エチル－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    １－（２－フルオロエチル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－５－（４－メチルチオフェン－２－イル）－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    １－（２－フルオロエチル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－５－（５－メチルチオフェン－２－イル）－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    １－（２－フルオロエチル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－４－オキソ－５－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    １－（２－フルオロエチル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－４－オキソ－５－チオフェン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソ－５－チオフェン－３－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－５－（フラン－２－イル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    １－（２－フルオロエチル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－（フラン－３－イル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；および
    Ｎ－［４－［［７－（２－シクロブチルエトキシ）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（フラン－２－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    から選択される、いずれかの先行する請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  42. 請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  43. 対象におけるプロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートする方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、または請求項４２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  44. 対象における疾患、障害または症候群を処置する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、または請求項４２に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患、障害または症候群が、プロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートすることによって少なくとも部分的に媒介される、方法。
  45. 前記プロテインキナーゼがＡＸＬ、ＫＤＲ、ＭｅｒまたはＭｅｔである、請求項４４に記載の方法。
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