JP2024507794A - ピリドン化合物および使用方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、概してプロテインキナーゼのモジュレーターとして好適な化合物および医薬組成物、ならびにプロテインキナーゼによって少なくとも部分的に媒介される障害を処置することにおけるそれらの使用のための方法に関する。一部の実施形態は、対象におけるプロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートする方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月１９日出願の米国仮出願第６３／１５１，３３４号および２０２１年３月３１日出願の米国仮出願第６３／１６８，９６８号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、そのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
プロテインキナーゼのモジュレーターとして好適な化合物および医薬組成物、ならびにプロテインキナーゼによって少なくとも部分的に媒介される障害の処置におけるそれらの使用方法が本明細書に提供される。
背景
ヒトＡｘｌは、Ｍｅｒを含む受容体チロシンキナーゼのＴＡＭサブファミリーに属する。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメインおよび２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインによって特徴付けられる。Ａｘｌは、いくつかの腫瘍細胞型で過剰発現し、最初に慢性骨髄性白血病を有する患者からクローニングされた。過剰発現した場合、Ａｘｌは形質転換能を示す。Ａｘｌシグナル伝達は、増殖および抗アポトーシスシグナル伝達経路の活性化を通じて腫瘍成長を引き起こすと考えられる。Ａｘｌは、これらに限定されないが、肺がん、骨髄白血病、子宮がん、卵巣がん、神経膠腫、黒色腫、甲状腺がん、腎細胞癌、骨肉腫、胃がん、前立腺がんおよび乳がんを含むがんに関連付けられている。Ａｘｌの過剰発現により、示されたがんを有する患者の予後は不良になる。
Ｍｅｒの活性化は、Ａｘｌのように、腫瘍成長および活性化を引き起こす下流シグナル伝達経路を伝える。Ｍｅｒは、可溶性タンパク質Ｇａｓ－６などのリガンドを結合する。Ｇａｓ－６がＭｅｒに結合すると、Ｍｅｒの細胞内ドメインでの自己リン酸化が誘導され、下流のシグナル活性化がもたらされる。がん細胞におけるＭｅｒの過剰発現は、おそらくデコイ受容体としての可溶性Ｍｅｒ細胞外ドメインタンパク質の生成により、転移の増加をもたらす。腫瘍細胞は、可溶型の細胞外Ｍｅｒ受容体を分泌し、それにより可溶性Ｇａｓ－６リガンドが内皮細胞上のＭｅｒを活性化する能力を低下させ、がんの進行をもたらす。
ｃ－Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、ＲｏｎおよびＳｅａを含むヘテロ二量体受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーの原型メンバーである。ｃ－Ｍｅｔの発現は、上皮、内皮および間葉系細胞を含む多種多様な細胞型で生じ、受容体の活性化により、細胞の遊走、浸潤、増殖、および浸潤細胞の成長に関連付けられる他の生物学的活性が誘導される。ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性化を介したシグナル伝達は、腫瘍細胞の特徴の多くに関与する。
ＫＤＲは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に結合するチロシンキナーゼ受容体である。ＫＤＲ受容体へのＶＥＧＦの結合は、血管形成をもたらす。高レベルのＶＥＧＦは、種々のがんに見出されており、腫瘍血管形成を引き起こし、がん性細胞の急速な成長を可能にする。
したがって、がんの処置のためにＡｘｌ、Ｍｅｒ、ｃ－Ｍｅｔ、および／またはＫＤＲキナーゼをモジュレートする新規化合物に対する必要性が存在する。
概要
ｃ－Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒおよび／またはＫＤＲを阻害する化合物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、詳細な説明の節に記載される式（Ｉ）：
Figure 2024507794000001
 のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
一部の実施形態は、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を提供する。
また、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
一部の実施形態は、対象におけるプロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートする方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態は、対象における疾患、障害または症候群を処置する方法であって、疾患、障害または症候群を処置することを必要とする対象に、本明細書に記載の治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含み、疾患、障害または症候群が、プロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートすることによって少なくとも部分的に媒介される、方法を提供する。
一部の実施形態は、対象における疾患、障害、または症候群を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を、治療剤または治療と組み合わせて、疾患、障害、または症候群を処置することを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
本開示はまた、医薬組成物を含む組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用（または投与）および作製する方法を提供する。本開示は、ｃ－Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒおよび／またはＫＤＲ活性によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物または組成物をさらに提供する。さらに、本開示は、ｃ－Ｍｅｔ、Ａｘｌ、Ｍｅｒおよび／またはＫＤＲによって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または状態の処置のための医薬の製造における、化合物またはその組成物の使用を提供する。
詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、以下の単語、語句および記号は、それらが使用される文脈が別様に示す場合を除き、一般に以下に記載される意味を有することを意図される。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。化学基の先頭または末尾のダッシュは便宜上のものであり、化学基はそれらの通常の意味を失うことなく、１つまたは複数のダッシュを伴ってまたは伴わずに表されてもよい。構造中の線の末端を通ってまたは横切って垂直に引かれた波線または破線は、基の特定の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性も立体化学も、化学基が表記されるまたは命名される順序によって指示も暗示もされない。
接頭辞「Ｃｕ～ｖ」は、それに続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書における値またはパラメーターの「約」への言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語には、「Ｘ」の説明が含まれる。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別様に指示しない限り、複数の参照物を含む。したがって、例えば「化合物」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つまたは複数のアッセイおよびその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分岐または分岐飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～１２アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）または１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）を有する。アルキル基の例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシルおよび３－メチルペンチルが挙げられる。特定の炭素数を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または分子式によって特定される場合、その炭素数を有するすべての位置異性体が包含され得る。したがって、例えば「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
ある特定の一般に使用される代替化学名が使用されてもよい。例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などのような二価の基は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも称する場合がある。また、明示的に別様に指示されない限り、基の組合せが１つの部分、例えば、アリールアルキルまたはアラルキルと本明細書で称される場合、最後に言及された基が、この部分がそれによって分子の残りに結合する原子を含有する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例として、例えばエテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニルおよび１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合と１つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」は、基「アルキル－Ｏ－」を指す。アルコキシ基の例として、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシおよび１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アルキルチオ」は、基「アルキル－Ｓ－」を指す。「アルキルスルフィニル」は、基「アルキル－Ｓ（Ｏ）－」を指す。「アルキルスルホニル」は、基「アルキル－Ｓ（Ｏ）２－」を指す。「アルキルスルホニルアルキル」は、－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－アルキルを指す。
「アシル」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。アシルの例として、例えばホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニルおよびベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、基－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ－アミド」基と基－ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ－アミド」基の両方を指し、ＲｙおよびＲｚは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよいか、またはＲｙおよびＲｚは、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
「アミノ」は、基－ＮＲｙＲｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
「アミジノ」は、－Ｃ（ＮＲｙ）（ＮＲｚ ２）を指し、ＲｙおよびＲｚは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
「アリール」は、単一の環（例えば、単環式）、または縮合系を含む複数の環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、または６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１０アリール）を有する。アリール基の例として、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニルおよびアントリルが挙げられる。ただし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを決して包含も、それと重複もしない。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系はヘテロアリールである。１つまたは複数のアリール基がヘテロシクロアルキルと縮合する場合、得られる環系はヘテロシクロアルキルである。
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、基「アリール－アルキル－」を指す。
「カルバモイル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す。「Ｏ－カルバモイル」は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指し、「Ｎ－カルバモイル」は－ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
「カルボキシルエステル」または「エステル」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘと－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘの両方を指し、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、単一の環または縮合、架橋およびスピロ環系を含む複数の環を有する飽和または部分不飽和の環式アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）および少なくとも１個のｓｐ３炭素原子（すなわち、少なくとも１つの非芳香環）を有する炭素環式縮合環系を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）を有する。単環式基として、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式基として、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。一部の実施形態では、「シクロアルキル」の１つまたは複数の環炭素は、カルボニル基によって必要に応じて置き換えられてもよい。そのようなシクロアルキルの例として、シクロヘキサノン－４－イルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルという用語は、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分、例えばシクロペンタン、シクロヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体などを包含することが意図される。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。またさらに、シクロアルキルは、同じ炭素原子上に２つの置換位置が存在する場合、「スピロシクロアルキル」、例えばスピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４．５］デカニルまたはスピロ［５．５］ウンデカニルも含む。
「シクロアルキルアルキル」は、基「シクロアルキル－アルキル－」を指す。
「グアニジノ」は、－ＮＲｙＣ（＝ＮＲｚ）（ＮＲｙＲｚ）を指し、各ＲｙおよびＲｚは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
「ヒドラジノ」は、－ＮＨＮＨ２を指す。
「イミノ」は、基－Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
「イミド」は、基－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどの周期表のＶＩＩＡ族を占める原子を指す。
「ハロアルキル」は、１つまたは複数（例えば、１～６個または１～３個）の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上で定義される非分岐または分岐アルキル基を指す。例えば、残基が１つより多くのハロゲンで置換されている場合、これは結合されるハロゲン部分の数に対応する接頭語を使用することによって示されてもよい。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指し、これらは同じハロゲンであってもよいが、必ずしもそうである必要はない。ハロアルキルの例として、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数（例えば、１～６個または１～３個）の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上で定義されたアルコキシ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは複数（例えば、１～６個または１～３個）の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている、上で定義されたアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」は、分子の残りへの結合点が炭素原子を介していることを条件として、炭素原子のうちの１つまたは複数（および任意の関連する水素原子）が、それぞれ独立して同一または異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐または分岐飽和鎖を含む。例として、１、２または３個の炭素原子は、独立して同一または異なるヘテロ原子基で置き換えられていてもよい。ヘテロ原子基として、これらに限定されないが－ＮＲｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－などが挙げられ、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例として、例えばエーテル（例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、チオエーテル（例えば、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３など）、スルホン（例えば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）およびアミン（例えば、－ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３など、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい）が挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子または１～４個の炭素原子；および１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、ホウ素、リンおよび硫黄から独立して選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環または複数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、または３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ある特定の場合、ヘテロアリールは、それぞれ独立して窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する５～１０員環系、５～７員環系、または５～６員環系を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５～１４個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５～１４個、または５～１０個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５～６個の環原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、８員、９員、または１０員縮合二環式ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例として、例えばアクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ－オキシドであり得る。
ある特定の場合では、縮合ヘテロアリールは、別のヘテロアリール環に縮合したヘテロアリール環を指す。縮合ヘテロアリール環の例として、これらに限定されないが、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニルおよびイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルが挙げられ、ヘテロアリールは、縮合系のいずれの環を介して結合されてもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、単一または複数の縮合環を有する任意の芳香環は、分子の残りへの結合（すなわち、縮合環のいずれかの１つを介する）にかかわらず、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上で定義されたアリールを包含も、それと重複もしない。
「ヘテロアリールアルキル」は、基「ヘテロアリール－アルキル－」を指す。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、ホウ素、リン、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環式アルキル基を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクロアルキル基）、架橋ヘテロシクロアルキル基、縮合ヘテロシクロアルキル基およびスピロヘテロシクロアルキル基を含む。ヘテロシクロアルキルは、単一の環または複数の環であってもよく、複数の環は、縮合、架橋、またはスピロであってもよい。ヘテロシクロアルキル基の１つまたは複数の環炭素原子および環ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されて、オキソもしくはスルフィド基または他の酸化連結（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２、Ｎ－オキシドなど）を形成してもよいか、あるいは窒素原子は四級化されてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合されてもよい。少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する任意の非芳香環は、結合にかかわらずヘテロシクロアルキルとみなされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる）。本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルは、２～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクロアルキル）、２～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクロアルキル）、２～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクロアルキル）、２～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル）を有し、窒素、硫黄もしくは酸素から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例として、例えばアゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、同じ炭素原子上に２つの置換位置が存在する場合、「スピロヘテロシクロアルキル」も含む。スピロヘテロシクロアルキル環の例として、例えば２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニルおよび６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式および三環式環系が挙げられる。
さらに、ヘテロシクロアルキルという用語は、分子の残りへの結合にかかわらず、１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環に縮合している、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の非芳香環を包含することを意図する（すなわち、縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基が、縮合芳香環の環原子を含む任意の環原子を通じて結合することができる）。縮合ヘテロシクロアルキル環の例として、これらに限定されないが、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニルが挙げられ、ヘテロシクロアルキルは、縮合系のいずれの環を介して結合することもできる。さらに、本明細書に定義されるように、ヘテロシクロアルキルは、本明細書に定義されるように、ヘテロアリールと重複しない。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、基「ヘテロシクロアルキル－アルキル－」を指す。
「オキシム」は、基－ＣＲｙ（＝ＮＯＨ）を指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
「スルホニル」は、基－Ｓ（Ｏ）２Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルである。
「スルフィニル」は、基－Ｓ（Ｏ）Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。スルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、およびトルエンスルフィニルである。
「スルホンアミド」は、基－ＳＯ２ＮＲｙＲｚおよび－ＮＲｙＳＯ２Ｒｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、その後に記載される事象または状況が発生してもしなくてもよいこと、ならびに記載が、前記事象または状況が発生する場合および発生しない場合を含むことを意味する。また、「必要に応じて置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数（例えば、１～５個または１～３個）の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことを指す。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、少なくとも１つ（例えば、１～５個または１～３個）の水素原子が、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、－ＮＨＮＨ２、＝ＮＮＨ２、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアネート、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、スルホンアミド、チオール、チオキソ、Ｎ－オキシドまたは－Ｓｉ（Ｒｙ）３などの非水素原子への結合によって置き換えられている上記の基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロアルキル）のいずれかを意味し、各Ｒｙは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、「置換された」は、１つまたは複数（例えば、１～５個または１～３個）の水素原子が、独立して重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲｑＲｈ、－ＮＲｑＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｑＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｈ、－ＮＲｑＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｑＳ（＝Ｏ）１～２Ｒｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｑ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｑ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｑ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｑ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｈ、－ＯＲｑ、－ＳＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｑ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｑ、－ＯＳ（＝Ｏ）１～２Ｒｑ、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＯＲｑ、－ＮＲｑＳ（＝Ｏ）１～２ＮＲｑＲｈ、＝ＮＳＯ２Ｒｑ、＝ＮＯＲｑ、－Ｓ（＝Ｏ）１～２ＮＲｑＲｈ、－ＳＦ５、－ＳＣＦ３または－ＯＣＦ３で置き換えられている上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかを含む。ある特定の実施形態では、「置換された」はまた、１つまたは複数（例えば、１～５個または１～３個）の水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｑ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｑ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｑ、または－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｑＲｈで置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。前述において、ＲｑおよびＲｈは、同一であるかまたは異なり、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。ある特定の実施形態では、「置換された」はまた、１つまたは複数（例えば、１～５個または１～３個）の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルへの結合によって置き換えられているか、あるいはＲｑおよびＲｈおよびＲｉのうちの２つが、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロ、またはオキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシルもしくはアルコキシで必要に応じて置換されたアルキルで必要に応じて置換された、ヘテロシクロアルキル環を形成する、上記の基のいずれかを意味する。
ポリマーまたはさらなる置換基が無限に付加された置換基を定義することによって到達された同様の不定構造（例えば、置換アリール基でそれ自体が置換され、置換ヘテロアルキル基によってさらに置換された置換アルキルを有する置換アリールなど）は、本明細書に含まれることを意図しない。別段記述されない限り、本明細書に記載される化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の２つの他の置換アリール基での連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されているメチルまたは２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図しない。そのような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用する場合、「置換された」という用語は、本明細書に定義される他の化学基を説明することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、「１つまたは複数」という語句は、１～５を指す。ある特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、「１つまたは複数」という語句は、１～３を指す。
本明細書で与えられる任意の化合物または構造は、化合物の非標識形態および同位体標識形態（アイソトポログ）を表すことを意図する。化合物のこれらの形態はまた、「同位体富化アナログ」と称され、かつそれを含んでもよい。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書に示される構造を有する。開示される化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。本開示の種々の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたもの。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくはイメージング技術、または患者の放射線処置において有用であり得る。
「同位体富化アナログ」という用語は、炭素原子上の水素などの１つまたは複数の水素が重水素によって置き換えられている、本明細書に記載の化合物の「重水素化アナログ」を含む。そのような化合物は、代謝に対する増加した耐性を示し、したがって哺乳動物、特にヒトに投与された場合に任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ， ”Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つまたは複数の水素が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。
本開示の重水素標識または置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、必要投薬量の低減、および／または治療指数の改善をもたらすことができる（例えば、Ａ． Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ５４， ２０１－２１０； Ｒ． Ｘｕ ｅｔ．ａｌ． Ｊ． Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２０１５， ５８， ３０８－３１２を参照されたい）。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴまたは他のイメージング研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることにより、以下に記載されるスキームまたは例および調製に開示された手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、本明細書に記載される化合物における置換基とみなされることが理解される。
本明細書に提示される化合物の１つまたは複数の構成原子は、天然または非天然の存在度の原子の同位体で置き換えられているか、または置換されていてもよい。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本明細書に提示される化合物中の１つまたは複数の水素原子は、重水素によって置き換えられているか、または置換されてもよい（例えば、Ｃ１～６アルキル基の１つまたは複数の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよく、例えば、－ＣＨ３が－ＣＤ３に置き換えられている）。一部の実施形態では、化合物は、２つまたはそれより多くの重水素原子を含む。一部の実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の重水素原子を含む。一部の実施形態では、化合物中のすべての水素原子は、重水素原子によって置き換えられているか、または置換されていてもよい。同位体を有機化合物に組み入れるための合成方法は、当技術分野で公知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ．， Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ， １９７１； Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ， Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ， Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００７， ７７４４－７７６５； Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙＪａｍｅｓ Ｒ． Ｈａｎｓｏｎ， Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、および／またはアッセイなどの様々な研究で使用することができる。
そのようなより重い同位体、具体的に重水素の濃度は、同位体富化係数によって定義されてもよい。本開示の化合物において、特定の同位体であると具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意図する。別様に記述されない限り、位置が「Ｈ」または「水素」であると具体的に指定される場合、この位置は、その天然の存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意図する。さらに、一部の実施形態では、対応する重水素化アナログが提供される。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することが可能である。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、同位体富化アナログ、重水素化アナログ、異性体（立体異性体など）、互変異性体、異性体の混合物（立体異性体の混合物など）、およびプロドラッグも提供される。
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、獣医学的またはヒトの薬学的使用に好適な医薬組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にも別様にも望ましくないものではない塩を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」は、例えば無機酸との塩および有機酸との塩を含む。また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、この酸塩の溶液を塩基化することによって遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、この遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することにより、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を生じることができる。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論を認識する。薬学的に許容される酸付加塩は、非毒性の無機および有機酸から調製することができる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、または２種の混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｌ７ｔｈ Ｅｄ．， （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， １９８５）， ｐ．１４１８， Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６（１）， １－１９およびＳｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ， （Ｗｉｌｅｙ，２００２）に見出される。
「互変異性体」という用語は、ある分子の１個の原子の陽子が、その分子の別の原子にシフトする現象によって生じた化合物を意味する。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される、２つまたはそれより多くの構造異性体の１つを指す。非限定的な例として、エノール－ケト、イミン－エナミン、アミド－イミド酸互変異性体、－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－ＮＨ－環原子配置を含有しているヘテロアリール基、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールの互変異性体形態、ならびにヒドロキシ置換６員ヘテロアリール基（例えば、ヒドロキシ置換ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン）の互変異性体形態、例えば４－ヒドロキシピリジンおよびプリジン－４（１Ｈ）－オン（ｐｕｒｉｄｉｎ－４（１Ｈ）－ｏｎｅ）などが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の互変異性体を有することができ、したがって、種々の異性体を含む。当業者は、他の互変異性体の環原子配置が可能であることを認識されるはずである。これらの化合物のそのようなすべての異性体形態は、本開示に明示的に含まれる。
化合物の一部は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在する場合がある。どの互変異性体が示されるかにかかわらず、また互変異性体間の平衡の性質にかかわらず、化合物はアミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むことが当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、不斉中心を含み、したがって絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じることができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されるか、または従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割されてもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、かつ別段指定されない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を企図し、分子が互いに重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書に示される化合物の相対中心は、「太い結合」スタイル（太線または平行線）を使用して図形的に示され、絶対立体化学はくさび結合（太線または平行線）を使用して示される。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、本明細書に記載の構造に従う活性親薬物をｉｎ ｖｉｖｏで放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本明細書に記載の化合物に存在する官能基を、修飾がｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、親化合物を放出し得るように修飾することによって調製される。プロドラッグは、修飾が慣用的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで切断されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製されてもよい。プロドラッグは、本明細書に記載の化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒドリル基が、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、遊離ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ再生することができる任意の基に結合する、本明細書に記載の化合物を含む。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、本明細書に記載の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられる。プロドラッグの調製、選択および使用は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， ”Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ； ”Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で考察されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「脱離基」という用語は、化学反応において、結合電子を伴って安定種として離れる原子または原子群を指す。脱離基の非限定的な例として、ハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４－ブロモ－ベンゼン）スルホニルオキシ、（４－ニトロ－ベンゼン）スルホニルオキシ、（２－ニトロ－ベンゼン）－スルホニルオキシ、（４－イソプロピル－ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６－トリイソプロピル－ベンゼン）－スルホニルオキシ、（２，４，６－トリメチル－ベンゼン）スルホニルオキシ、（４－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、（４－メトキシ－ベンゼン）スルホニルオキシなどが挙げられる。
「アミドカップリング条件」という用語は、塩基の存在下でカップリング試薬を使用し、アミンとカルボン酸がカップリングしてアミドを形成する反応条件を指す。カップリング試薬の非限定的な例として、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）と、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールなどが挙げられる。塩基の非限定的な例として、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、モルホリン、イミダゾールなどが挙げられる。
「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」という用語は、官能基の特性または化合物全体としての特性をマスクまたは変化させる化合物の部分を指す。保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）の化学的な部分構造は広く変化する。保護基の１つの機能は、親薬物物質の合成において中間体として機能することである。化学的保護基および保護／脱保護の戦略は、当技術分野で周知である。”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照されたい。保護基はしばしば、ある特定の官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の効率を補助する、例えば秩序正しく計画的に化学結合を作製し壊すために利用される。化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性以外に、極性、親油性（疎水性）などの他の物理的特性、および一般的な分析ツールによって測定することができる他の特性を変化させる。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
ヒドロキシの保護基（すなわち、「ヒドロキシ保護基」）の非限定的な例として、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ｔ－ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、酢酸エステル、ピバル酸エステル、安息香酸エステル、ベンジリデンアセタール、アセトニド、シリルエーテルなどが挙げられる。
Figure 2024507794000002
Figure 2024507794000003
Figure 2024507794000004
 化合物
本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2024507794000005
 ［式中、
Ｇは、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、またはＣ（Ｏ）ＮＲａＲａであり、ＧのＣ３～１０シクロアルキル、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ１～６アルコキシは、それぞれ１、２、３または４個の独立して選択されるＲ７置換基で必要に応じて置換されており、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１１であり、
Ｘ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｘ４はＮまたはＣＲ１であり、
Ｘ５はＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ６はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
Ｘ１、Ｘ４およびＸ５の１つ以下はＮであり、
Ｚ１はＮ、ＣまたはＣＨであり、
Ｚ２はＮ、ＮＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ５であり、
Ｚ３はＮ、ＮＲ１２、ＣＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－であり、
Ｚ４はＮ、ＮＲ４、ＣＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－または結合であり、
Ｚ５はＮ、ＣＯＲ８、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ１４であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つまたは２つは、それぞれ独立してＮ、ＮＲ１３、ＮＲ１２およびＮＲ４から選択され、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の２つ以下は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Figure 2024507794000006
 は単結合または二重結合であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ１およびＲ２のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ３は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ３のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｃ（ＮＲａＲａ）２、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキル－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２のＣ１～４アルキルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ７は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－から選択され、Ｒ７のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、またはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ９は、Ｈ、または１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ１１のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、または１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであるか、
あるいはＲ１３およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
あるいはＲ１０およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されており、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニル基によって置き換えられているか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１３およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１２およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ６およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されており、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられているか、
あるいはＲ１２およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
あるいはＲ６およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
あるいはＲ６およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されており、縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられており、
各Ｒａは、独立してＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、ＲａのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｄ置換基で必要に応じて置換されているか、
あるいは任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｂは、独立してハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲｃ）２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、ＲｂのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でさらに必要に応じて置換されており、
各Ｒｃは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、ＲｃのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されているか、
あるいは任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｄは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅからなる群から選択され、ＲｄのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｅは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、５または６員ヘテロアリール、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、４～７員ヘテロシクロアルキル、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、およびＣ２～Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、ＲｅのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、およびＣ２～Ｃ４アルキニルは、それぞれ１、２または３個のＲｆ置換基で必要に応じて置換されているか、
あるいは任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｆは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ビニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、ＲｆのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フェニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、および５～６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｇは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
式（Ｉ）中の環窒素原子は必要に応じて酸化され、
下付き文字ｍは０、１または２である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体において、
Figure 2024507794000007
 は、
Figure 2024507794000008
 であり、波線は分子の残りへの結合点を示す。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体において、
Figure 2024507794000009
 は、
Figure 2024507794000010
 であり、波線は分子の残りへの結合点を示す。一部の実施形態では、Ｒ１はＨまたはアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１～６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２はＨまたはアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、または必要に応じてＣ１～６アルコキシで置換されたＣ１～６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はＨであり、Ｒ１およびＲ２の他方はアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は共にアルコキシである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキルＮＨＣ（Ｏ）－、またはＣ１～６アルキルＳＯ２ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ１～６アルキルＮＨＣ（Ｏ）－、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキルＯＣ（Ｏ）－、ピリジル、Ｃ１～６アルキルＳＯ２ＮＨ－または１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり、必要に応じてＲｇで置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はＯＲａであり、Ｒａは、１個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はＯＲａであり、Ｒａは、１個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、ＲｄはＯＲｅまたはＣ３～１０シクロアルキルである。一部の実施形態では、ＲｅはＣ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体において、Ｇは、Ｃ３～６シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体において、Ｇは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテン－１－イル、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン（ｃｙｃｌｏｈｅｘｔｅｎ）－１－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはモルホリノである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体において、Ｇは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシまたはハロである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体において、Ｇは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ２～６アルケニルである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体において、Ｇは、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、またはＣ（Ｏ）ＮＲａＲａである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体において、Ｇは、Ｃ１～６アルキル、ビニル、メトキシまたはハロである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体において、Ｚ５は、Ｃ＝ＯまたはＣ－ＯＲ８である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体において、
環Ａは、
Figure 2024507794000011
 であり、単一の波線はＧへの結合点を示し、二重波線はアミド結合のカルボニルへの結合点を示す。一部の実施形態では、Ｇは、以下に記載される環Ｂである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2024507794000012
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ－１）：
Figure 2024507794000013
 ［式中、環Ｂは、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン－１－イルまたは３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルであり、下付き文字ｎは０、１、２、３または４である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2024507794000014
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ－１）：
Figure 2024507794000015
 ［式中、環Ｂは、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン－１－イルまたは３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルであり、下付き文字ｎは０、１、２、３または４である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2024507794000016
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ－１）：
Figure 2024507794000017
 ［式中、環Ｂは、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン－１－イルまたは３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルであり、下付き文字ｎは０、１、２、３または４である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
本明細書で使用される場合、「式（Ｉ）またはその任意の部分式の化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ－１）、および／またはそれらの任意の組合せの化合物（単数または複数）を指す。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキルＮＨＣ（Ｏ）－、またはＣ１～６アルキルＳＯ２ＮＨ－である。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１～６アルコキシである。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ１～６アルキルＮＨＣ（Ｏ）－、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキルＯＣ（Ｏ）－、ピリジル、Ｃ１～６アルキルＳＯ２ＮＨ－または１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり、必要に応じてＲｇで置換されている。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、または必要に応じてＣ１～６アルコキシで置換されたＣ１～６アルコキシである。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ３はＨまたはハロである。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシである。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ９はＨまたはメチルである。式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ９はＨである。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｘ１はＮである。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｘ３はＣＨである。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｘ２はＣＨまたはＣＦであり、ｍは０である。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２から選択され、Ｒ４のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２は、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｂまたはＲｇ置換基で必要に応じて置換されている。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、プロペン－２－イル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、２－フルオロエチル、イソプロピル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、ＯＨ、ｔ－ブチル、エチル、ヒドロキシメチル、イソプロピルチオ、およびメトキシメチルから選択される。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３、プロペン－２－イル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、２－フルオロエチル、イソプロピル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、ＯＨ、ｔ－ブチル、エチル、ヒドロキシメチル、イソプロピルチオまたはメトキシメチルである。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、各Ｒ８は独立してＨまたはＣ１～６アルキルである。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｘ６はＣＨまたはＣＲ３であり、Ｒ３はハロである。式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｘ６はＣＨであり、ｍは０である。
式（Ｉ）もしくはその任意の部分式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｒ１４はＨまたはハロである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
１－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
１－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
５－ブロモ－１－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－［（Ｅ）－２－シクロペンチルエテニル］－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－［（Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－［（Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－［（Ｅ）－２－シクロペンチルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－メチル－２－オキソ－１－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－メチル－２－オキソ－１－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－シクロプロピル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－シクロプロピル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－シクロプロピル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－［（Ｅ）－２－シクロペンチルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
５－ブロモ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－６－エチル－１－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－ブロモ－６－エチル－Ｎ－［４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－［４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［［７－（２－シクロブチルエトキシ）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（シクロペンテン－１－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
５－シアノ－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
５－シアノ－Ｎ－［２，５－ジフルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
３－Ｎ－［２，５－ジフルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－５－モルホリン－４－イル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－ピロリジン－１－イルピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－ピペリジン－１－イルピリジン－３－カルボキサミド；
３－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
５－［［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］カルバモイル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボン酸；
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－Ｎ，５－Ｎ，２，６－テトラメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－Ｎ－プロパン－２－イルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
５－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－３－Ｎ，３－Ｎ，１，２，６－ペンタメチル－４－オキソピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
３－Ｎ－シクロプロピル－５－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－Ｎ，２，６－トリメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
５－Ｎ－シクロプロピル－３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；および
７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
一部の実施形態では、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体が提供される。
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処置方法および使用
「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の１つまたは複数を含み得る：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状を減少させる、および／または疾患もしくは状態の程度を低減すること）、ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発生を減速するかまたは停止させること（例えば、疾患もしくは状態を安定させる、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延する、および／または疾患もしくは状態の広がり（例えば、転移）を予防もしくは遅延すること）；ならびに／あるいはｃ）疾患を緩和する、すなわち臨床症状の退縮を引き起こすこと（例えば、疾患状態を好転させること、疾患もしくは状態の部分もしくは完全寛解をもたらすこと、別の薬物治療の効果を増強すること、疾患進行を遅延すること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長させること。
「予防」または「予防すること」は、疾患または状態の臨床症状を発生させないようにする疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態のリスクがある、または家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与されてもよい。
「対象」は、処置、観察または実験の目的であったまたは目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療および／または獣医学的応用において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化アナログの「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与した場合に、症状の好転または疾患進行を減速することなどの治療利益を提供するために、処置を行うのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、鎌状赤血球症の症状を減少させるのに十分な量であってもよい。治療有効量は、対象、ならびに処置される疾患または状態、対象の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変化してもよく、これらは当業者によって容易に決定することができる。
本明細書に記載される方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用することができる。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト内のように、生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書に記載の方法は、個体内で治療的に使用されてもよい。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生きている個体の外を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏ細胞集団の例には、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物および個体から得られた流体または組織試料を含む生体試料が含まれる。そのような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生体流体試料には、血液、脳脊髄液、尿および唾液が含まれる。この文脈において、本明細書に記載の化合物および組成物は、治療および実験目的を含む様々な目的のために使用されてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物および組成物は、所与の適応症、細胞型、個体および他のパラメーターに対する本開示の化合物の最適な投与のスケジュールおよび／または投与量を決定するためにｅｘ ｖｉｖｏで使用されてもよい。そのような使用から集められた情報は、実験目的または臨床において、ｉｎ ｖｉｖｏ処置のプロトコールを設定するために使用されてもよい。本明細書に記載される化合物および組成物が好適であり得る他のｅｘ ｖｉｖｏ使用は、以下に記載されるか、または当業者に明らかになる。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト対象における安全性または耐性投薬量を調査するために、さらに特徴付けられてもよい。そのような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して調査されてもよい。
一部の実施形態は、対象におけるプロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートする方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態は、対象におけるプロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートする複数の方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態は、対象における疾患、障害または症候群を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を、疾患、障害、または症候群を処置することを必要とする対象に投与することを含み、疾患、障害または症候群が、プロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートすることによって少なくとも部分的に媒介される、方法を提供する。
一部の実施形態は、対象における疾患、障害または症候群を処置する複数の方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を、疾患、障害、または症候群を処置することを必要とする対象に投与することを含み、疾患、障害または症候群が、プロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートすることによって少なくとも部分的に媒介される、方法を提供する。
一部の実施形態では、プロテインキナーゼは、ＡＸＬ、ＫＤＲ、Ｍｅｒ、またはＭｅｔである。一部の実施形態では、疾患はがんである。
一部の実施形態は、対象における疾患、障害、または症候群を処置する複数の方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を、治療剤または治療と組み合わせて、疾患、障害、または症候群を処置することを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態は、対象における疾患、障害、または症候群を処置する複数の方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を、治療剤または治療と組み合わせて、疾患、障害、または症候群を処置することを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、治療剤は、免疫療法剤またはがんワクチンである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
本明細書に提供されるのは、がんを処置するための方法である。
「がん」は、乳房、結腸、腎臓、肺、扁平細胞 骨髄白血病、血管腫、黒色腫、星状細胞腫、および神経膠芽腫を含む腫瘍型などの腫瘍型、ならびにこれらに限定されないが、以下を含む他の細胞増殖性疾患状態を含む：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ（ｉｎｓｕｌｉｎｏｒｎａ）、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病、腎細胞癌）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫、前立腺の小細胞癌）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫（ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学的：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌）；血液学的：血液（骨髄白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎、異形成母斑、脂肪腫、アンギオーマ、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫；ならびに甲状腺髄様がんを含む甲状腺のがん。したがって、本明細書で示される「がん性細胞」という用語は、上で特定された状態のいずれか１つに冒されている細胞を含む。
一実施形態では、がんは、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、甲状腺髄様がん、肝臓がん、胃腸がん、膵臓がん、骨がん、血液がん、皮膚がん、腎臓がん、乳がん、結腸がんおよび卵管がんから選択される。
一部の実施形態では、がんは、明細胞癌、明細胞腎細胞癌、非明細胞癌、非明細胞腎細胞癌、尿路上皮癌、唾液腺がん、陰茎扁平上皮癌、神経内分泌腫瘍、副腎皮質癌、またはメルケル細胞癌である。
別の実施形態では、疾患または障害は卵巣がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は前立腺がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は肺がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は甲状腺髄様がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は肝臓がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は胃腸がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は膵臓がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は骨がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は血液がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は皮膚がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は腎臓がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は乳がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は結腸がんである。別の実施形態では、疾患または障害は卵管がん（ｆａｌｌｏｐｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）である。別の実施形態では、疾患または障害は肝臓がんであり、肝臓がんは、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、または血管腫（ｈｅｍａｇｉｏｍａ）である。
別の実施形態では、疾患または障害は胃腸がんであり、胃腸がんは、扁平上皮癌、腺癌、もしくは平滑筋肉腫である食道のがん；癌腫である胃のがん、もしくはリンパ腫；管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ（ｇｕｃａｇｏｎｏｍａ）、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、もしくはビポーマである膵臓のがん；腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫である小腸のがん、または腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫もしくは平滑筋腫である大腸のがんである。
別の実施形態では、疾患または障害は膵臓のがんであり、膵臓のがんは、管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、またはビポーマである。
別の実施形態では、疾患または障害は骨がんであり、骨がんは、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨軟骨外骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫または類骨骨腫である。
別の実施形態では、疾患または障害は血液がんであり、血液がんは、骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群である。
別の実施形態では、疾患または障害は皮膚がんであり、皮膚がんは、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、またはカポジ肉腫である。
別の実施形態では、疾患または障害は腎腫瘍または腎細胞癌である。
別の実施形態では、疾患または障害は乳がんである。
別の実施形態では、疾患または障害は結腸がん腫瘍である。
別の実施形態では、疾患または障害は卵管癌である。
併用療法
本明細書に開示される化合物は、疾患または障害、例えばがんなどの過剰増殖に関連する疾患または障害の処置のために、単一の治療として、または１つもしくは複数の追加の治療と組み合わせて（「共投与」）投与されてもよい。本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用することができる治療には：（ｉ）手術；（ｉｉ）放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子療法、ブラキセラピー、および全身性放射性同位元素）；（ｉｉｉ）内分泌療法；（ｉｖ）アジュバント療法、免疫療法、ＣＡＲ Ｔ細胞療法；および（ｖ）他の化学療法剤が含まれる。
「共投与された」（「共投与すること」）という用語は、本明細書に記載の化合物、ならびに細胞傷害剤および放射線処置を含むさらなる活性医薬成分（単数または複数）の同時投与、または別個の逐次投与の任意の方式のいずれかを指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに時間的に近接して投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所的に投与されてもよく、別の化合物が経口的に投与されてもよい。
典型的に、処置される疾患または状態に対して活性を有する任意の薬剤が共投与され得る。がん処置のためのそのような薬剤の例は、例えばｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ－ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｄｒｕｇｓにおいて、およびＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ． Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ （ｅｄｉｔｏｒｓ）， １ Ｉｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （２０１８）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓなどの公的に入手可能な情報源に見出すことができる。当業者は、薬物の特定の特徴および関与する疾患に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であり得るかを識別することができる。
一実施形態では、処置方法は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体の、少なくとも１つの免疫療法との共投与を含む。免疫療法（生物学的応答修飾物質療法、生物療法、バイオセラピー、免疫治療、または生物学的療法とも呼ばれる）は、免疫系の一部を使用して疾患に対抗する処置である。免疫療法は、免疫系ががん細胞を認識するのを支援するか、またはがん細胞に対する応答を増強することができる。免疫療法には、能動的および受動的免疫療法が含まれる。能動的免疫療法は、身体それ自体の免疫系を刺激する一方、受動的免疫療法は、一般に体外で創出された免疫系構成成分を使用する。
能動的免疫療法の例として、これらに限定されないが、がんワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家または同種異系間）、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルスワクチン、もしくはインターロイキン－２（ＩＬ－２）を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンを含むワクチン、またはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞療法が挙げられる。
受動的免疫療法の例として、これらに限定されないが、モノクローナル抗体および毒素を含有する標的化治療が挙げられる。モノクローナル抗体には、裸抗体およびコンジュゲートモノクローナル抗体（タグ付き抗体、標識抗体、または負荷抗体とも呼ばれる）が含まれる。裸モノクローナル抗体には、薬物も放射性材料も結合していないが、コンジュゲートモノクローナル抗体は、例えば、化学療法薬物（化学標識された）、放射性粒子（放射標識された）、または毒素（免疫毒素）に接合している。これらの裸モノクローナル抗体薬物の例として、これらに限定されないが、例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫を処置するために使用される、ＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ（リツキサン）；例えば進行性乳がんを処置するために使用される、ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）；例えばＢ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）を処置するために使用される、ＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）；例えば進行性結腸直腸がん、および頭頸部がんを処置するために、例えばイリノテカンと組み合わせて使用される、ＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（アービタックス）；ならびにＶＥＧＦタンパク質に対して働き、例えば転移性結腸直腸がんを処置するために、例えば化学療法と組み合わせて使用される抗血管形成治療であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）が挙げられる。コンジュゲートモノクローナル抗体の例として、これらに限定されないが、放射活性をがん性Ｂリンパ球に直接送達し、例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫を処置するために使用される、放射標識抗体であるイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ）；例えばある特定の種類の非ホジキンリンパ腫を処置するために使用される、放射標識抗体であるトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）；ならびにカリケアマイシンを含有し、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置するために使用される、免疫毒素であるゲムツズマブオゾガミシン（マイロターグ）が挙げられる。ＢＬ２２は、例えばヘアリー細胞白血病を処置するためのコンジュゲートモノクローナル抗体、例えば白血病、リンパ腫および脳腫瘍を処置するための免疫毒素、ならびに例えば結腸直腸および卵巣がんのためのＯｎｃｏＳｃｉｎｔ、および例えば前立腺がんのためのＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔなどの放射標識抗体である。
使用することができる治療抗体のさらなる例として、これらに限定されないが、転移性乳がんを有している患者の処置のためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｃａｌｉｆ．）；血栓形成の予防のための血小板上の抗糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａ受容体であるＲＥＯＰＲＯ（登録商標）（アブシキシマブ）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；急性腎同種移植拒絶の予防のための免疫抑制性ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるＺＥＮＡＰＡＸ（商標）（ダクリズマブ）（Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；マウス抗ｌ７－ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；キメラ抗ＥＧＦＲ ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ－Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；ヒト化抗アルファＶベータ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体であるＣａｍｐａｔｈ １Ｈ／ＬＤＰ－０３（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）；ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ Ｍ１９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）；キメラ抗ＣＤ２０ ＩｇＧ１抗体であるＲＩＴＥＴＸＡＮ（商標）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）Ｙ－９０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ（Ｔｃ－９９ｍ標識された；放射性イメージング；Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；Ｎｕｖｉｏｎ（ＣＤ３に対する；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）；ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）；ＩＤＥＣ－ｌ １４は霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）抗ＣＤ８０抗体である（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）；ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）は放射標識化マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＤＥＣ－１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）；ＩＤＥＣ－１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ－１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）；ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３ ＩｇＧである（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）；５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ）；Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ－アルファ抗体である（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ－アルファ．Ｆａｂ断片である（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ＩＤＥＣ－ｌ ５１は霊長類化抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体である（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）；ＭＤＸ－ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体である（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）；ＣＤ２０－ストレプトアビジン（ｓｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ）（＋ビオチン－イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）；ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ－アルファ．ＩｇＧ４抗体である（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ＬＤＰ－０２はヒト化抗アルファ４ベータ７抗体である（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体である（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＡＮＴＯＶＡ（ルプリズマブ）はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体である（Ｂｉｏｇｅｎ）；ＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）はヒト化抗ＶＬＡ－４ ＩｇＧ抗体である（Ｅｌａｎ）；ならびにＣＡＴ－１５２はヒト抗ＴＧＦ－ベータ２抗体である（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ）が挙げられる。
本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用することができる免疫療法は、アジュバント免疫療法を含む。例として、サイトカイン、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－ｌ－アルファ、インターロイキン（ＩＬ－ｌ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１およびＩＬ－２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－アルファを含む）、およびインターフェロン（ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータおよびＩＦＮ－ガンマを含む）；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；フロイント不完全アジュバント（ＩＦ Ａ）；ＱＳ－２１；ＤＥＴＯＸ；レバミゾール；およびジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびにそれらの組合せ、例えばインターロイキン、例えばＩＬ－２と他のサイトカイン、例えばＩＦＮ－アルファとの組合せなどが挙げられる。
種々の実施形態では、免疫学的治療または免疫学的治療剤は、以下の１つまたは複数を含むことができる：養子細胞移入、血管形成阻害剤、カルメット・ゲラン桿菌治療、生物化学療法、がんワクチン、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞治療、サイトカイン治療、遺伝子療法、免疫チェックポイントモジュレーター、イムノコンジュゲート、放射性コンジュゲート、腫瘍溶解性ウイルス治療、または標的化薬物治療。免疫学的治療または免疫学的治療剤の機能または機能の少なくとも１つは、本明細書ではまとめて「免疫療法剤」と称する。
本明細書で記載される種々の実施形態では、例示的な免疫療法剤は、共刺激分子のアゴニストまたはアクチベーターから選択される免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞など）モジュレーターであり、モジュレーターは、モノクローナル抗体、１つもしくは複数の免疫チェックポイント抗原結合部分を含む二特異性抗体、三特異性抗体、または当技術分野で公知の免疫細胞を誘導する多価抗体／融合タンパク質／構築物）である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、共刺激分子をモジュレートし、免疫細胞またはがん細胞の表面上の抗原に結合する抗体であってもよい。これらの様々な実施形態のそれぞれにおいて、抗体モジュレーターは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二特異性抗体、三特異性抗体もしくは多特異性抗体、融合タンパク質、またはその断片、例えば、ダイアボディ、単鎖（ｓｃ）－ダイアボディ（ｓｃＦｖ）２、ミニ抗体、ミニボディ（Ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、バーナーゼ－バースター（Ｂａｍａｓｅ－ｂａｒｓｔａｒ）、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ｓｃ（Ｆａｂ）２、三量体抗体構築物、トリアボディ（Ｔｒｉａｂｏｄｙ）抗体構築物、トリマーボディ（Ｔｒｉｍｅｒｂｏｄｙ）抗体構築物、トリボディ抗体構築物、カラボディ（Ｃｏｌｌａｂｏｄｙ）抗体構築物、（ｓｃＦｖ－ＴＮＦａ）３、またはＦ（ａｂ）３／ＤＮＬ抗体構築物であってもよい。
前述の態様、ならびに本明細書の他の箇所に記載される他の態様および実施形態のそれぞれのある特定の実施形態では、免疫療法剤は、免疫応答をモジュレートする薬剤、例えばチェックポイント阻害剤またはチェックポイントアゴニストである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、抗腫瘍免疫応答を増強する薬剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、細胞性免疫を増大する薬剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、Ｔ細胞活性を増大する薬剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、細胞溶解性Ｔ細胞（ＣＴＬ）活性を増大する薬剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、当技術分野で公知の他のものの中でもＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ（例えばＣＥＡＣＡＭ－ｌ、－３および／または－５）、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦベータ、０Ｘ４０、４１ＢＢ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＴＧＦ－ベータ、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ－アルファ、ＶＳＩＧ８、ＢＴＬＡ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＩＣＯＳ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＦＡＳおよび／またはＢＴＮＬ２を標的化する抗体モジュレーターである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性を増加させる薬剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、免疫応答の抑制を阻害する薬剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、サプレッサー細胞またはサプレッサー細胞活性を阻害する薬剤である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、Ｔｒｅｇ活性を阻害する薬剤または治療である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、阻害性免疫チェックポイント受容体の活性を阻害する薬剤である。
一部の実施形態では、免疫療法剤は、共刺激分子のアゴニストまたはアクチベーターから選択されるＴ細胞モジュレーターを含む。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＧＩＴＲ、０Ｘ４０、ＩＣＯＳ、ＳＬＡＭ（例えば、ＳＬＡＭＦ７）、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－ｌ、ＬＦＡ－ｌ（ＣＤ１ ｌａ／ＣＤｌ８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片、または可溶性融合物）から選択される。他の実施形態では、エフェクター細胞の組合せは、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ３および腫瘍抗原（例えば、とりわけＥＧＦＲ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２）に結合する二特異性抗体分子）を含む。
一部の実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１活性のモジュレーター、ＰＤ－Ｌ１活性のモジュレーター、ＰＤ－Ｌ２活性のモジュレーター、ＣＴＬＡ－４活性のモジュレーター、ＣＤ２８活性のモジュレーター、ＣＤ８０活性のモジュレーター、ＣＤ８６活性のモジュレーター、４－１ＢＢ活性のモジュレーター、０Ｘ４０活性のモジュレーター、ＫＩＲ活性のモジュレーター、Ｔｉｍ－３活性のモジュレーター、ＬＡＧ３活性のモジュレーター、ＣＤ２７活性のモジュレーター、ＣＤ４０活性のモジュレーター、ＧＩＴＲ活性のモジュレーター、ＴＩＧＩＴ活性のモジュレーター、ＣＤ２０活性のモジュレーター、ＣＤ９６活性のモジュレーター、ＩＤＯｌ活性のモジュレーター、ＳＩＲＰ－アルファ活性のモジュレーター、ＴＩＧＩＴ活性のモジュレーター、ＶＳＩＧ８活性のモジュレーター、ＢＴＬＡ活性のモジュレーター、ＳＩＧＬＥＣ７活性のモジュレーター、ＳＩＧＬＥＣ９活性のモジュレーター、ＩＣＯＳ活性のモジュレーター、Ｂ７Ｈ３活性のモジュレーター、Ｂ７Ｈ４活性のモジュレーター、ＦＡＳ活性のモジュレーター、ＢＴＮＬ２活性のモジュレーター、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバー、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－１活性の阻害剤、ＰＤ－Ｌ１活性のモジュレーター、ＰＤ－Ｌ２活性のモジュレーター、ＣＴＬＡ－４のモジュレーター、もしくはＣＤ４０アゴニスト（例えば、抗ＣＤ４０抗体分子）、（ｘｉ）０Ｘ４０アゴニスト（例えば、抗０Ｘ４０抗体分子）、または（ｘｉｉ）ＣＤ２７アゴニスト（例えば、抗ＣＤ２７抗体分子）である。一実施形態では、免疫調節薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－ｌ、－３および／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－ｌ、－３および／または－５）、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの任意の組合せを阻害する。
阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルにおいて実施することができる。いくつかの実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）は、阻害性分子の発現を阻害するために使用することができる。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば可溶性リガンド（例えば、ＰＤ－ｌ－ＩｇまたはＣＴＬＡ－４Ｉｇ）、または抗体もしくはその抗原結合性断片、例えば、モノクローナル抗体、１つもしくは複数の免疫チェックポイント抗原結合部分を含む二特異性抗体、三特異性抗体、または阻害性分子に結合する、当技術分野で公知の免疫細胞を誘導する多価抗体／融合タンパク質／構築物；例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌｌ、ＰＤ－Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－ｌ、－３および／または－５）、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦベータ、またはそれらの組合せに結合する抗体またはその断片（本明細書では「抗体分子」とも称される）である。
一実施形態では、処置方法は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の細胞傷害剤の共投与を含む。本明細書で使用される場合、「細胞傷害剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは予防する、および／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害剤として、これらに限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、１１３１、１１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長阻害剤；核酸分解酵素などの酵素およびその断片；ならびにその断片および／またはバリアントを含む、細菌、真菌、植物または動物由来の小分子毒素または酵素活性毒素などの毒素が挙げられる。
例示的な細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤；脂肪酸生合成の阻害剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤；ならびにがん代謝の阻害剤から選択することができる。
「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例として、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ｌ７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＥＴＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｍａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＥＴ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８；アルキル化剤、例えばチオテパおよびサイトキサン（登録商標）；シクロスホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ；エチレンイミン、およびアルトレタミンを含むメチラメラミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリドおよびデュタステリドを含む５アルファレダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンオメガＩ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｉ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９９４ ３３： １８３－１８６）；ジネミシンＡを含むジネミシン；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液、例えばフォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン、特にＴ－２トキシン、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォア不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。
化学療法剤はまた、（ｉ）例えばタモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩（ｔｏｒｅｍｉｆｍｅ ｃｉｔｒａｔｅ））を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するよう作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン生成を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、オールトランスレチノイン酸、フェンレチニド、およびトロキサシタビン（ｌ，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ－アルファ、ＲａｌｆおよびＨ－Ｒａｓなど；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＥＩＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体を含む。
化学療法剤はまた、上述のように、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＥＴＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＥＴＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｅ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガミシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）を含む抗体を含む。本発明の化合物と組み合わせられる薬剤として治療可能性を有する追加的なヒト化モノクローナル抗体は、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、およびインターロイキン－１２ｐ４０タンパク質を認識するよう遺伝子改変された、組換え独占的ヒト配列の完全長ＩｇＧ１ λ抗体である抗インターロイキン－ｌ２（ＡＢＴ－８７４４６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含む。
化学療法剤には、以下を含む「チロシンキナーゼ阻害剤」も含まれる。ＥＧＦＲ阻害剤；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばムブリトニブ（ｍｕｂｒｉｔｏｎｉｂ）（ＴＡＫ１６５、Ｔａｋｅｄａ）；ＣＰ－７２４．７１４（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍ ＢＶ、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤）；デュアルＨＥＲ阻害剤、例えばＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；汎ＨＥＲ阻害剤、例えばカネルチニブ（ＣＩ－１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－ｌ阻害剤、例えばＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なＲａｆ－ｌシグナル伝達を阻害するアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多重標的化チロシンキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（ＳＬＴＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼ１阻害剤Ｃｌ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えばＰＤ １５３０３５、４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えばＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１およびＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；チルホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎｓ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ａｆｆｍｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公開公報のいずれかに記載される通り：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）およびＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）。チロシンキナーゼ阻害剤には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カネルチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ドビチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、イブルチニブ、イニパリブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサチブ、ルカパリブ、サラカチニブ、サリデギブ、タンヅチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、ベリパリブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））なども含まれる。
化学療法剤はまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ ｌｉｖｅ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ（ｅｌｏｔｉｎｉｂ）、フィルグラスチム、ヒストレリンアセテート、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドマイド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
化学療法剤はまた、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チキソコルトールピバレート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－ｌ７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン－ｌ７－ブチレート、クロベタゾール－ｌ７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロンおよび酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えばフェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤ－異性体型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＬＬＣ）；抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）遮断薬、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（ｌ－Ｉｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ－ｌ）遮断薬、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ－６）遮断薬、例えばトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ－ｌ３）遮断薬、例えばレブリキズマブ；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断薬、例えばロンタリズマブ；ベータ７インテグリン遮断薬、例えばｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７；ＩｇＥ経路遮断薬、例えば抗Ｍｌプライム；分泌ホモトリマーＬＴａ３および膜結合ヘテロトリマーＬＴａｌ／ｌ３２遮断薬、例えば抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）；種々の研究剤、例えばチオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－Ｉ８－ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ（ｆａｍｅｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体；オートファジー阻害剤、例えばクロロキン；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（アレディア（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（アクトネル（登録商標））；ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；ティピファミブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ－２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ） ピクサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファミブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれより多くの組合せ、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの組合せ療法の略記であるＣＨＯＰ；ならびに５－ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による処置レジメンの略記であるＦＯＬＦＯＸを含む。［０００３５４］化学療法剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤：オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））、ルカパリブ（ｒｕｃａｐｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標））ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標））、タルゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標））も含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、がんなどの疾患の処置のために、本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤のいずれかと併用療法で使用することができる。例示的なキナーゼ阻害剤として、イマチニブ、バリシチニブ ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ピルフェニドン、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、ルキソリチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、トファシチニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アファチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、イデラリシブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、レンバチニブ、コビメチニブ、アベマシクリブ、アカラブルチニブ、アレクチニブ、ビニメチニブ、ブリガチニブ、エンコラフェニブ、エルダフィチニブ、エベロリムス、フォスタマチニブ、ギルター、ラロトレクチニブ、ロルラチニブ、ネタルスジル、オシメルチニブ、ペキシダルチニブ、リボシクリブ、テムシロリムス、ＸＬ－０９２、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、ＸＬ－４９９、およびＸＬ－８８０が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＸＬ８８８）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲｙ）モジュレーター、ＣＫ１阻害剤、ＣＫｌ－ａ阻害剤、Ｗｎｔ経路阻害剤（例えば、ＳＳＴ－２１５）、またはミネラルコルチコイド受容体阻害剤（例えば、エサキセレノンまたはＸＬ－５５０）と組み合わせて、がんなどの本明細書に開示される疾患の処置のために使用することができる。
一部の実施形態では、がんの処置のために、本明細書に開示される化合物は、ＰＤ－１の阻害剤またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－１二特異性抗体または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１二特異性抗体、例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ＭＫ－３４７５）、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＡＢ１２２、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、デュルバルマブ、ピディリズマブ（イミフィンジ（登録商標）、ＣＴ－０１１）、ＣＫ－３０１、ＢＭＳ ９３６５５９、およびＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブ（ヤーボイ）およびトレメリムマブ；およびホスファチジルセリン阻害剤、例えば、バビツキシマブ（ＰＧＮ４０１）；サイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ｂなど）に対する抗体；他の抗がん剤、例えばセミプリマブと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、がんの処置のために、ワクチン接種プロトコールと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、病原体、毒素、および自己抗原に対する免疫応答を刺激するために、ワクチンと組み合わせて使用することができる。この治療手法が特に有用であり得る病原体の例として、現在有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンが完全には有効でない病原体が挙げられる。これらには、これらに限定されないが、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、およびＣ）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌が含まれる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、がんの処置のために、ＰＡＲＰの阻害剤、例えば、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））、ルカパリブ（ｒｕｃａｐｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標））、ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標））、タラゾパリブ（ｔａｌｚｏｐａｒｉｂ）（Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標））と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、がんの処置のために、エサキセレノン（ＸＬ－５５０）またはＸＬ－８８８と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、がんの処置のために以下のキナーゼのうちの１種または複数種の阻害剤と組み合わされてもよい：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、１ＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβ／Ｒ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡｌ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＲ、ＦＲＫ、ＪＡＫ（ＪＡＫ１およびまたはＪＡＫ２）、ＡＢＬ、ＡＬＫ、ＣＤＫ７、ＣＤＫ１２、ＫＲＡＳおよびＢ－Ｒａｆ。
医薬組成物および投与様式
本明細書で提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）またはその部分式の化合物）のうちの１種もしくは複数種またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される１種または複数種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物も本明細書に提供される。好適な薬学的に許容されるビヒクルとして、例えば不活性固体希釈剤ならびに充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを挙げることができる。そのような組成物は、医薬の技術分野で周知の方式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ． １７ｔｈ Ｅｄ． （１９８５）およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ． ３ｒｄ Ｅｄ． （Ｇ．Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ， Ｅｄｓ．）を参照されたい。
医薬組成物は、単回または複数回用量のいずれかで投与されてもよい。医薬組成物は、例えば直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路を含む種々の方法によって投与されてもよい。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射により、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所に、または吸入剤として投与されてもよい。
１つの投与様式は、非経口、例えば注射によるものである。注射による投与のために本明細書に記載の医薬組成物を組み込むことができる形態として、例えばゴマ油、コーン油、綿実油、または落花生油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルを含む、水性または油性の懸濁液またはエマルジョンが挙げられる。
経口投与は、本明細書に記載される化合物の投与のための別の経路であり得る。投与は、例えばカプセルまたは腸溶性コーティング錠剤によるものであってもよい。本明細書に記載される少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含む医薬組成物を作製する際、活性成分は一般に賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料の形態であってもよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中）、例えば活性化合物を最大１０重量％含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、無菌注射液剤ならびに無菌包装散剤の形態であってもよい。
好適な賦形剤の一部の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；ならびに香味料を含むことができる。
本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることにより、対象への投与後に活性成分の迅速な、持続的または遅延放出をもたらすように製剤化されてもよい。経口投与のための制御放出薬物送達システムとして、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３２６，５２５号；第４，９０２，５１４号；および第５，６１６，３４５号に示される。本明細書に開示される方法における使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、制御された量の本明細書に記載の化合物の連続的または非連続的な注入をもたらすために使用されてもよい。医薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬剤の連続的、脈動的、またはオンデマンド送達のために構築されてもよい。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体の均質な混合物を含有する固体プレ製剤化組成物を形成してもよい。これらのプレ製剤化組成物を均質と称する場合、活性成分は、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分化され得るように、組成物全体に均一に分散されてもよい。
本明細書に記載される化合物の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するため、または胃の酸条件から保護するために、コーティングまたは他の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬構成成分および外側投薬構成成分を含むことができ、後者は前者を覆う包囲体の形態である。２種の構成成分は、胃での崩壊に抵抗し、内側の構成成分をインタクトで十二指腸に通過させる、または放出を遅延させる役割を果たす腸溶層によって分離されてもよい。様々な材料がそのような腸溶層またはコーティングに使用されてもよく、そのような材料は、いくつかのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
吸入または送気のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含んでもよい。液体または固体組成物は、本明細書に記載される通りの好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所的または全身的効果のために、経口または鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧化されてもよい。噴霧化された溶液は、噴霧化デバイスから直接吸入されてもよいか、または噴霧化デバイスは、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与されてもよい。
投薬
任意の特定の対象に対する本願化合物の具体的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路および排泄率、薬物の組合せ、ならびに治療を受ける対象における特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存する。例えば、投薬量は、対象の体重１キログラムあたりの本明細書に記載の化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表すことができる。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量が適切であり得る。一部の実施形態では、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量が適切であり得る。対象の体重に従って正規化することは、薬物を子供と成人のヒトの両方で使用する場合に生じるような、大きく異なるサイズの対象間の投薬量を調整する場合、またはイヌなどの非ヒト対象における有効投薬量をヒト対象に適した投薬量に変換する場合に特に有用である。
化合物の合成
化合物は、本明細書に開示される方法およびその慣用的な改変を使用して調製することができるが、これは本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すれば明らかである。本明細書の教示に加え、従来の周知の合成方法が使用されてもよい。本明細書に記載される典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載のように達成されてもよい。入手可能な場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給業者から商業的に購入することができる。
本明細書に記載される化合物の典型的な実施形態は、以下に記載される一般的な反応スキームを使用して合成することができる。本明細書の記載を考慮すると、一般スキームは、出発材料の、類似の構造を有する他の材料での置換によって変更させて、相応して異なる生成物を得ることができることが明らかである。出発材料を変化させて対応する生成物を得ることができる方法の多数の実施例を提供するために、合成の説明が以下に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に調査によって決定することができる。出発材料は、典型的に商業的供給源から得られるか、または公表された方法を使用して合成される。本開示に記載される実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造の調査により、各置換基の同一性が得られる。本明細書の実施例を考慮すると、最終生成物の同一性により、一般に簡単な調査プロセスによって必要な出発材料の同一性が明らかになる。一般に、本明細書に記載の化合物は、典型的に室温および室圧で安定であり、単離可能である。
本明細書に開示される化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えばＫｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， （Ｔｈｉｅｍｅ， ２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ２０００） ；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ６ｔｈ Ｅｄ． （Ｗｉｌｅｙ， ２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｄｕｃ．， １９９７， ７４（１１）， １２９７；およびＷｕｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ， ２００６）に記載される。
以下のスキームは、本発明の化合物を調製することに関連する一般的な指針を提供する。当業者であれば、本発明の種々の化合物を調製するために、有機化学の一般知識を使用して、スキームに示される調製を改変または最適化することができることを理解する。
本明細書に開示される式Ｉまたは任意の部分式の化合物およびある特定の中間体は、例えばスキーム１Ａ～５Ｂに例示されるプロセスを使用して調製することができる。以下のスキームで用いられる可変要素は、本明細書全体を通じて定義される通りである。
スキーム１Ａ．
Figure 2024507794000048
スキーム１Ａに示されるように、式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸ＡおよびアニリンＢ－ａから、室温または昇温で、ＤＭＦなどの有機溶媒中のＤＩＥＡなどの塩基の存在下でのＨＡＴＵなどの、当技術分野で周知であるこの形質転換に適したカップリング剤を使用してアミド結合を形成する標準方法によって合成することができる。
スキーム１Ｂ．
Figure 2024507794000049
スキーム１Ｂに示されるように、式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸ＡおよびアニリンＢから、室温または昇温で、ＤＭＦなどの有機溶媒中のＤＩＥＡなどの塩基の存在下でのＨＡＴＵなどの、当技術分野で周知であるこの形質転換に適したカップリング剤を使用してアミド結合を形成する標準方法によって合成することができる。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、式（Ｉ）の化合物を提供するのに適した条件下で、式Ａの化合物を式Ｂ－ｂの化合物と接触させることを含む、プロセスが提供される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、式（Ｉ）の化合物を提供するのに適した条件下で、式Ａの化合物を式Ｂの化合物と接触させることを含む、プロセスが提供される。
スキーム２Ａ．
Figure 2024507794000050
スキーム２Ａに示されるように、式（Ｉ）の化合物は、Ｑが脱離基（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレートなどを含む）であるブロモカルボン酸ＤおよびアニリンＢ－ａから出発し、これらを室温または昇温で、ＤＭＦなどの有機溶媒中のＤＩＥＡなどの塩基の存在下でのＨＡＴＵなどの、当技術分野で周知であるこの形質転換に適したカップリング剤を使用してアミド結合を形成する標準方法によって一緒にカップリングして、式Ｅ－ａの化合物を形成する２ステッププロセスから作製することができる。第２のステップで、式Ｅ－ａの化合物は、当業者に公知のカップリング化学を使用して式Ｆのホウ素化合物とカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。この種類のカップリングを達成する典型的な手順は、水とジオキサンなどの水混和性溶媒の混合物中で、リン酸三カリウムなどの無機塩基の存在下でのパラジウム含有錯体の触媒としての使用を含む。
スキーム２Ｂ．
Figure 2024507794000051
スキーム２Ｂに示されるように、式（Ｉ）の化合物は、Ｑが脱離基（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレートなどを含む）であるブロモカルボン酸ＤおよびアニリンＢから出発し、これらを室温または昇温で、ＤＭＦなどの有機溶媒中のＤＩＥＡなどの塩基の存在下でのＨＡＴＵなどの、当技術分野で周知であるこの形質転換に適したカップリング剤を使用してアミド結合を形成する標準方法によって一緒にカップリングして、式Ｅの化合物を形成する２ステッププロセスから作製することができる。第２のステップで、式Ｅの化合物は、当業者に公知のカップリング化学を使用して式Ｆのホウ素化合物とカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。この種類のカップリングを達成する典型的な手順は、水とジオキサンなどの水混和性溶媒の混合物中で、リン酸三カリウムなどの無機塩基の存在下でのパラジウム含有錯体の触媒としての使用を含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
式Ｅ－ａの化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｄの化合物を式Ｂ－ａの化合物と接触させること、および
式（Ｉ）の化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｅ－ａの化合物を式Ｆの化合物と接触させること
を含む、プロセスが提供される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
式Ｅの化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｄの化合物を式Ｂの化合物と接触させること、および
式（Ｉ）の化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｅの化合物を式Ｆの化合物と接触させること
を含む、プロセスが提供される。
スキーム３．
Figure 2024507794000052
スキーム３に示されるように、式Ｄ－３（Ｑ＝Ｂｒ）の化合物は、カルボン酸Ｆ－３から、典型的に室温で適切な溶媒中ＮＢＳでの処理により調製することができる。
スキーム４Ａ．
Figure 2024507794000053
スキーム４Ａに示されるように、式Ｊ－ａの化合物は、適切な有機溶媒中、典型的に室温で、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で式Ｇ－ａの化合物を式Ｈ－ａの化合物と反応させることによって調製することができる。式Ｂ－ａの化合物は、昇温で、典型的に水とメタノールまたはエタノールなどのアルコールとの溶媒混合物中で、ニトロ基を塩化アンモニウムと鉄の混合物で還元することによって式Ｊ－ａの化合物から作製することができる。
スキーム４Ｂ．
Figure 2024507794000054
スキーム４Ｂに示されるように、式Ｊの化合物は、適切な有機溶媒中、典型的に室温で、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で式Ｇの化合物を式Ｈの化合物と反応させることによって調製することができる。式Ｂの化合物は、昇温で、典型的に水とメタノールまたはエタノールなどのアルコールとの溶媒混合物中で、ニトロ基を塩化アンモニウムと鉄の混合物で還元することによって式Ｊの化合物から作製することができる。
一部の実施形態では、式Ｂ－ａの化合物を調製するためのプロセスであって、
式Ｊ－ａの化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｇ－ａの化合物を式Ｈ－ａの化合物と接触させること、および
式Ｂ－ａの化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｊ－ａの化合物を還元すること
を含む、プロセスが提供される。
一部の実施形態では、式Ｂの化合物を調製するためのプロセスであって、
式Ｊの化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｇの化合物を式Ｈの化合物と接触させること、および
式Ｂの化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｊの化合物を還元すること
を含む、プロセスが提供される。
スキーム５Ａ．
Figure 2024507794000055
スキーム５Ａに示されるように、式Ｊ－ａの化合物は、２，６－ジメチルピリジンなどの適切な溶媒中、昇温で、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で式Ｋ－ａの化合物を式Ｌ－ａの化合物と反応させることによって合成することもできる。式Ｂ－ａの化合物は、昇温で、典型的に水とメタノールまたはエタノールなどのアルコールとの溶媒混合物中で、ニトロ基を塩化アンモニウムと鉄の混合物で還元することによって式Ｊ－ａの化合物から調製することができる。
スキーム５Ｂ．
Figure 2024507794000056
スキーム５Ｂに示されるように、式Ｊの化合物は、２，６－ジメチルピリジンなどの適切な溶媒中、昇温で、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で式Ｋの化合物を式Ｌの化合物と反応させることによって合成することもできる。式Ｂの化合物は、昇温で、典型的に水とメタノールまたはエタノールなどのアルコールとの溶媒混合物中で、ニトロ基を塩化アンモニウムと鉄の混合物で還元することによって式Ｊの化合物から調製することができる。
一部の実施形態では、式Ｂ－ａの化合物を調製するためのプロセスであって、
式Ｊ－ａの化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｋ－ａの化合物を式Ｌ－ａの化合物と接触させること、および
式Ｂ－ａの化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｊ－ａの化合物を還元すること
を含む、プロセスが提供される。
一部の実施形態では、式Ｂの化合物を調製するためのプロセスであって、
式Ｊの化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｋの化合物を式Ｌの化合物と接触させること、および
式Ｂの化合物を提供するのに適した条件下で、式Ｊの化合物を還元すること
を含む、プロセスが提供される。
以下の実施例は、さらなる例示の目的のために提供されるものであって、特許請求される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を示すために含まれる。以下に続く実施例に開示される技術は、本開示の実施において良好に機能する技術を表し、したがって、その実施のための具体的な様式を構成するものと見なされ得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、開示される具体的な実施形態において多くの変更を行うことができ、それでもなお、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく類似のまたは同様の結果が得られることを、当業者であれば本開示に照らして認識すべきである。
合成実施例
一般手順Ａ１：４－（（１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン
Figure 2024507794000057
ステップ１：トルエン（５０ｍＬ、１．５～１．６ｍＬ／使用したＡ１－１のｍｍｏｌ）中の化合物Ａ１－１（３２ｍｍｏｌ、１当量）および化合物Ａ１－２（５．９２ｇ、３２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１０５℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ヘキサン（５０ｍＬ、１．５～１．６ｍＬ／使用したＡ１－１のｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を濾過した。この材料を、Ｐｈ２Ｏ（５０ｍＬ、１．５～１．６ｍＬ／使用したＡ１－１のｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を２２０～２３０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ、３．０～３．２ｍＬ／使用したＡ１－１のｍｍｏｌ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、化合物Ａ１－３を得た。化合物Ａ１－２は、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１当量）をオルトギ酸トリメチル（１０当量）中、１１０℃で１～２時間加熱することにより容易に生成することができる。
ステップ２：アセトニトリル（ＡＣＮ）（２０ｍＬ、４．２ｍＬ／使用したＡ１－３のｍｍｏｌ）中の化合物Ａ１－３（４．８ｍｍｏｌ、１当量）、化合物Ａ１－４（６．８ｍｍｏｌ、１．４当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、４．２当量）の混合物を、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ、１６～１７ｍＬ／使用したＡ１－３のｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ａ１－５を得た。
ステップ３：４：１ ＭｅＯＨ：水（１３．８ｍＬ／使用したＡ１－５のｍｍｏｌ）中の化合物Ａ１－５（１．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ、５．２当量）、およびＦｅ粉末（２６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、２．６当量）の混合物を、１時間還流させ、次いで室温に冷却した。得られた混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ、３．３ｍＬ／使用したＡ１－５のｍｍｏｌ）を添加し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、化合物Ａ１－６を得た。
一般手順Ａ１の実施例：４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（Ａ１－１０）
Figure 2024507794000058
ステップ１：６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－オール（Ａ１－８）：オルトギ酸トリメチル（１９．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ、２０．３ｍＬ、１０当量）中の２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１１０℃で１．５時間撹拌して、化合物Ａ１－２の黄色溶液を形成した。化合物Ａ１－７（２．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）を上記の溶液に添加し、混合物を１１０℃で０．５時間撹拌した。得られた褐色懸濁液を濾過し、固体を石油エーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体５－［（Ｅ）－（５，６－ジメトキシ－３－ピリジル）イミノメチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンを得た。Ｐｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のこの化合物の一部（２．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を２３０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却したら、反応混合物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１００ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで濾過した。得られた固体をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物Ａ１－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８－６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ２：８－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２，３－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン（Ａ１－９）：ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ１－８（２．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）および１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ、１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、任意の固体をＡＣＮ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物Ａ１－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０１－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３：４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（Ａ１－１０）：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の化合物Ａ１－９（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｆｅ粉末（１．１ｇ、１９ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２．１ｇ、３９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを熱ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物Ａ１－１０を得、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ：３１５．９（ＭＨ＋）。
以下の追加の中間体は、４－（（１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリンＡ１－６の合成のための一般手順Ａ１に従って作製した。
Figure 2024507794000059
４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ａ１－１１）：化合物Ａ１－１１の合成については、一般手順Ａ１、ステップ１において、化合物Ａ１－１＝５，６－ジメトキシピリジン－３－アミン、およびステップ２において、化合物Ａ１－４＝１－フルオロ－４－ニトロベンゼン。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２９８（ＭＨ＋）。
３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ａ１－１２）：化合物Ａ１－１２の合成については、一般手順Ａ１、ステップ１において、化合物Ａ１－１＝５－メトキシピリジン－３－アミン、およびステップ２において、化合物Ａ１－４＝１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン。Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ２８６（ＭＨ＋）。
４－（（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ａ１－１３）：化合物Ａ１－１３の合成については、一般手順Ａ１、ステップ１において、化合物Ａ１－１＝５－メトキシピリジン－３－アミン、およびステップ２において、化合物Ａ１－４＝１－フルオロ－４－ニトロベンゼン。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ２６８（ＭＨ＋）。
３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ａ１－１４）：化合物Ａ１－１４の合成については、一般手順Ａ１、ステップ１において、化合物Ａ１－１＝６－メトキシピリジン－３－アミン、およびステップ２において、化合物Ａ１－４＝１，２，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゼン。Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２のＭＳ：ｍ／ｚ２８６．０（ＭＨ＋）。
４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロアニリン（Ａ１－１５）：化合物Ａ１－１５の合成については、一般手順Ａ１、ステップ１において、化合物Ａ１－１＝５，６－ジメトキシピリジン－３－アミン、およびステップ２において、化合物Ａ１－４＝２，４，５－トリフルオロアニリン。Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ３３４．０（ＭＨ＋）。
手順Ａ２：４－（（１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリンのための代替方法
Figure 2024507794000060
ステップ１：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（２－メトキシエトキシ）ピリジン（Ａ２－２）：２－メトキシエタノール（８．６８ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（４．５６ｇ、１１４．ｍｍｏｌ、１．２当量）の冷却混合物に０℃でゆっくり添加した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ２－１（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５－ブロモ－２－クロロ－３－（２－メトキシエトキシ）ピリジンを薄黄色固体として得た。粗製の５－ブロモ－２－クロロ－３－（２－メトキシエトキシ）ピリジンを、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、これにＮａＯＭｅ（２５．３ｇ、４６９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を撹拌しながら８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物Ａ２－２を薄黄色固体（２５ｇ、収率９９％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６１．９（ＭＨ＋）。
ステップ２：６－メトキシ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－アミン（Ａ２－３）：トルエン（３００ｍＬ）中のジフェニルメタンイミン（４１．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ、２．４当量）、化合物Ａ２－２（２５ｇ、９５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、０．１２当量）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１０．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、０．１８当量）およびＫＯｔＢｕ（１９．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１．８５当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固した。得られた褐色油状物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、これにＮＨ２ＯＨ－ＨＣｌ（１３．４ｇ、１９３ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＯＡｃ（２０．６ｇ、２５１ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、ｐＨ＝３～４まで２Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理した。水層を分離した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加し、得られたｐＨは＞７であった。混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物Ａ２－３を褐色油状物（１０ｇ、収率５２％）として得、これを精製することなく次のステップで使用した。Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ１９８．９（ＭＨ＋）。
ステップ３：６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－オール（Ａ２－４）：化合物Ａ２－４を、一般手順Ａ１のステップ１を使用して化合物Ａ２－３から合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １１．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：８－クロロ－２－メトキシ－３－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン（Ａ２－５）：ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の化合物Ａ２－４（８．０ｇ、３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１９．６ｇ、１２８ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチした。ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で７に調整した。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて、化合物Ａ２－５を褐色固体（７．３ｇ、収率８５％）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：８－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メトキシ－３－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン（Ａ２－６）：Ｐｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の化合物Ａ２－５（３．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１当量）および２－フルオロ－４－ニトロフェノール（３．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．６当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（４．７６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、得られた混合物を撹拌しながら１７０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、石油エーテル（１００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を濾過した。固体を乾燥させ、次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、化合物Ａ２－６を黄色固体（２．６ｇ、収率５４％）として得た。Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ３９０．０（ＭＨ＋）。
ステップ６：３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ａ２－７）：化合物Ａ２－７を、一般手順Ａ１のステップ３を使用して化合物Ａ２－６から合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， １Ｈ）， ６．６１ － ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ３６０．２（ＭＨ＋）。
以下の追加の中間体は、４－（（１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリンの代替合成のための手順Ａ２に従って作製した。
Figure 2024507794000061
４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ａ２－８）：ステップ５の２－フルオロ－４－ニトロフェノールを、４－ニトロフェノールに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５２ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ３４２．２（ＭＨ＋）。
３－フルオロ－４－（（７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ａ２－９）：ステップ１を以下の方法に置き換えた：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－３－オール（２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）および１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ、１１．５当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５×３０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリジンを黄色固体（４．２ｇ、粗製）として得、これをステップ２の化合物Ａ２－２と置き換えて使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｄ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， １Ｈ）， ５．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ３１２．１（ＭＨ＋）。
２，５－ジフルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ａ２－１０）：ステップ５の２－フルオロ－４－ニトロフェノールを、２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェノールに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ３７８．２（ＭＨ＋）。
一般手順Ｂ１：４－（キノリン－４－イルオキシ）アニリン
Figure 2024507794000062
ステップ１：適切な溶媒、例えば、これらに限定されないが、２，６－ジメチルピリジンまたはジフェニルエーテル（１．１～２．２ｍＬ／使用したＢ１－１のｍｍｏｌ）中の化合物Ｂ１－１（１当量）および化合物Ａ１－４ａ（１．２～１．４当量）の混合物を、典型的に３６～６６時間、１４０℃で撹拌した。ＤＭＡＰ（０．２当量）も、必要に応じて触媒として添加することができる。ＬＣ－ＭＳおよび／またはＴＬＣによりモニターして反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、典型的に以下の方法の１つまたは類似の変形法によって後処理した。方法１：ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ／使用したＢ１－１のｍｍｏｌ）を、続いて６．５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．４ｍＬ／使用したＢ１－１のｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、水（４．５ｍＬ／使用したＢ１－１のｍｍｏｌ）で洗浄して、化合物Ｂ１－２を得た。方法２：混合物をＭＴＢＥ（２．２ｍＬ／使用したＢ１－１のｍｍｏｌ）で希釈し、濾過した。得られた固体をＭＴＢＥ（０．４ｍＬ／使用したＢ１－１のｍｍｏｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物Ｂ１－２を得た。後処理の方法にかかわらず、粗化合物Ｂ１－２を、概してさらに精製することなくその後の反応に使用した。
ステップ２：ＥｔＯＨ（４．５～６．５ｍＬ／Ｂ１－２のｍｍｏｌ）および水（１．１～１．３ｍＬ／Ｂ１－２のｍｍｏｌ）中の化合物Ｂ１－２（１当量）の混合物に、Ｆｅ粉末（５．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（８～１０当量）を添加した。混合物を８５℃で３～４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳおよび／またはＴＬＣによりモニターして反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、典型的に以下の方法の１つまたは類似の変形法によって後処理した。方法１：反応物を濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ／使用したＢ１－２のｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ／使用したＢ１－２のｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物Ｂ１－３を得た。方法２：混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１１．２ｍＬ／使用したＢ１－２のｍｍｏｌ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６．７ｍＬ／使用したＢ１－２のｍｍｏｌ）で洗浄し、水（６．７ｍＬ／使用したＢ１－２のｍｍｏｌ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（６．７ｍＬ／使用したＢ１－２のｍｍｏｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して化合物Ｂ１－３を得た。後処理の方法にかかわらず、粗化合物Ｂ１－３を、概してさらに精製することなくその後の反応に使用した。
一般手順Ｂ１の実施例：４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（Ｂ１－６）
Figure 2024507794000063
ステップ１：４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６，７－ジメトキシキノリン（Ｂ１－５）：Ｐｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の化合物Ｂ１－４（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ、１当量）および２－フルオロ－４－ニトロ－フェノール（８．４ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液を加熱し、１４０℃で６６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物Ｂ１－５を得、これをさらに精製することなくその後のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３５－８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， １Ｈ）， ７．７９－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， ６Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ２Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ３４４．９（ＭＨ＋）。
ステップ２：４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（Ｂ１－６）：Ｆｅ粉末（１２．５ｇ、２２３ｍｍｏｌ、５当量）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の化合物Ｂ１－５（１６．２ｇ、４５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２３．９ｇ、４４７ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に添加した。混合物を加熱し、８５℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して化合物Ｂ１－６を得、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ３１５．０（ＭＨ＋）。
以下の追加の中間体は、４－（キノリン－４－イルオキシ）アニリンＢ１－３の合成のための一般手順Ｂ１に従って作製した。
Figure 2024507794000064
４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（Ｂ１－７）：化合物Ｂ１－７の合成については、一般手順Ｂ１、ステップ１において、化合物Ｂ１－１＝４－クロロ－６，７－ジメトキシキノリンおよび化合物Ａ１－４ａ＝４－ニトロフェノール。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２９７．２（ＭＨ＋）。
手順Ｃ１：４－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）アニリン
Figure 2024507794000065
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－メトキシ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）カルバメート（Ｃ１－１）：Ｃｓ２ＣＯ３（１２．１ｇ、３７ｍｍｏｌ、２．１当量）を、無水１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の化合物Ａ２－２（６．１３ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ２Ｂｏｃ（３．３３ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物にＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、撹拌しながら１２０℃に３６時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×６５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２１～３１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物Ｃ１－１を赤色ガム状物（３．７３ｇ、収率７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）；Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ２９９．１（ＭＨ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－６－メトキシ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）カルバメート（Ｃ１－２）：ＡＣＮ（６１ｍＬ）中のＣ１－１（３．７３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（２．３４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０６当量）を少量ずつ２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｃ１－２を赤色ガム状物（４．５８ｇ、収率９８％）として得、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）；Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ３７９．１（ＭＨ＋）。
ステップ３：２－ブロモ－６－メトキシ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－アミン（Ｃ１－３）：無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の化合物Ｃ１－２（４．５８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２８ｍＬ、９．２３当量）を２０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物を、激しく撹拌しながら２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）にゆっくり添加した。ガス発生が止んだ後、混合物をＤＣＭで、最初に１５０ｍＬ、次いで９０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｃ１－３を紫色ガム状物（３．１４ｇ、収率８９％）として得、これを次のステップで直接使用した。Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２７９．０（ＭＨ＋）。
ステップ４：３－アミノ－６－メトキシ－５－（２－メトキシエトキシ）ピコリノニトリル（Ｃ１－４）：無水ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の化合物Ｃ１－３（３．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、ｄｐｐｆ（２３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０４０当量）およびシアン化亜鉛（８６０ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ、０．６８当量）を添加した。得られた混合物を脱気して、Ｎ２でパージし、次いで撹拌しながら１３０℃に２．７５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮して、揮発物の大部分を除去した。得られた残留物を１４％アンモニア水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで、最初に６０ｍＬ、次いで３０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２１～４１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物Ｃ１－４を赤色固体（２．１９ｇ、収率９０％）として得た。Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２２４．０（ＭＨ＋）。
ステップ５：３－アミノ－６－メトキシ－５－（２－メトキシエトキシ）ピコリンアミド（Ｃ１－５）：化合物Ｃ１－４（２．１９ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、過酸化水素（３０％水溶液、８．５ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、９．１当量）およびＮＨ４ＯＨ水溶液（１４Ｍ、３４．０ｍＬ、４９当量）の混合物に懸濁させた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、収集した固体を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて化合物Ｃ１－５（２．２０ｇ、収率９２％）を得、これを次のステップで直接使用した。Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ２４２．０（ＭＨ＋）。
ステップ６：６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール（Ｃ１－６）：無水トルエン（３７．５ｍＬ）中の化合物Ｃ１－５（２．２０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、オルトギ酸トリエチル（７．５ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ、５当量）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．０９当量）を添加した。得られた混合物を、撹拌しながら１２０℃に５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を４：１ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で摩砕した。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、化合物Ｃ１－６を黄色固体（１．９３ｇ、収率８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ２５２．０（ＭＨ＋）。
ステップ７：４－クロロ－６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（Ｃ１－７）：オキシ塩化リン（３２．０ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ、４７当量）中の化合物Ｃ１－６（１．９３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、撹拌しながら１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発物の大部分を除去した。得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で中和し、次いでＤＣＭで２回（５０ｍＬ×２）抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｃ１－７を薄褐色固体（１．７３ｇ、収率８７％）として得、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２７０．１（ＭＨ＋）。
ステップ８：４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（Ｃ１－８）：ｏ－キシレン（４３ｍＬ）中の化合物Ｃ１－７（１．７３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロ－４－ニトロフェノール（１．１１ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、撹拌しながら１３７℃に３７時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を８：１ ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ（９ｍＬ）で３０分間摩砕した。得られた固体を濾過によって収集し、石油エーテル（２×１．５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗化合物Ｃ１－８を黄色固体（２．７２ｇ）粗製）として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２７－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ３９１．０（ＭＨ＋）。
ステップ９：３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）アニリン（Ｃ１－９）：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の粗化合物Ｃ１－８（２．７２ｇ）の溶液を充填したステンレス製オートクレーブに、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）をアルゴン下で添加した。得られた混合物を脱気して、アルゴンでパージした。雰囲気をＨ２（５０ｐｓｉ）で３回交換した。得られた混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、撹拌しながら６０℃に４５時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中４１～８３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物Ｃ１－９を薄黄色固体（１．０６ｇ、２ステップにわたって収率４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， １Ｈ）， ６．５８－６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３－６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ３６１．２（ＭＨ＋）。
一般手順Ｄ１：ハロゲン化
Figure 2024507794000066
ステップ１：化合物Ｄ１－１は、カルボン酸であってもエステルであってもよい。化合物Ｄ１－１を、適切な有機溶媒、例えば、これらに限定されないが、ＤＣＥ、ＮＭＰ、ＤＭＦまたはＡＣＮ中、ＮＢＳまたはＮＩＳを使用してハロゲン化した。溶媒（１．１～３．２ｍＬ／Ｄ１－１のｍｍｏｌ）中の化合物Ｄ１－１（１当量）の溶液に、固体ＮＢＳ（１～１．６当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温～８０℃で（３０分～終夜）撹拌した。ＬＣ－ＭＳおよび／またはＴＬＣによりモニターして反応が完了したら、加熱を使用した場合、反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応混合物を、典型的に、以下の方法の１つまたは非常に類似の変形法によって後処理した。方法１：反応混合物を、水性溶媒、例えば、これらに限定されないが、水または飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と有機溶媒、例えば、これらに限定されないが、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭとの間で分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液でさらに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製の臭素化生成物Ｄ１－２を得た。方法２：反応混合物に水を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾させて粗製の臭素化生成物Ｄ１－２を得た。方法３：所望の生成物が、水での希釈なしに反応混合物から沈殿した場合、反応混合物を濾過し、収集した固体を、反応を実施した溶媒と同じ溶媒、または類似の溶媒で洗浄し、次いで固体を風乾した。後処理の方法にかかわらず、粗製のＤ１－２を、概してさらに精製することなくその後の反応に使用した。
一般手順Ｄ１の実施例：メチル７－ブロモ－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｄ１－４）
Figure 2024507794000067
メチル７－ブロモ－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｄ１－４）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｄ１－３（２１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物Ｄ１－４を黄色固体（２６０ｍｇ、収率９０％）として得た。Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２８９．７（ＭＨ＋）。化合物Ｄ１－３の合成については実施例３を参照されたい。
以下の追加の化合物を、一般手順Ｄ１を使用して同様の様式で作製した。
Figure 2024507794000068
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチルニコチン酸（Ｄ１－５）：化合物Ｄ１－３を４－ヒドロキシ－６－メチルニコチン酸に置き換えた。Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２３２／２３４（ＭＨ＋）。
４－ヒドロキシ－５－ヨード－６－メチルニコチン酸（Ｄ１－６）：化合物Ｄ１－３を４－ヒドロキシ－６－メチルニコチン酸に置き換え、ＮＢＳをＮＩＳに置き換えた。Ｃ７Ｈ６ＩＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２７９．７（ＭＨ＋）。
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（Ｄ１－７）：化合物Ｄ１－３を４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（化合物２－１）の合成については実施例４を参照されたい）に置き換えた。Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２４６（ＭＨ＋）。
５－ブロモ－６－エチル－４－ヒドロキシニコチン酸（Ｄ１－８）：参照により組み込まれるＢａｎｎｅｎ，Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．のＷＯ２０２１０６２２４５において使用される手順を参照されたい。
メチル５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチネート（Ｄ１－９）：化合物Ｄ１－３をメチル４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチネート（参照により本明細書に組み込まれるＢｒａｄｂｕｒｙ， Ｒ．Ｈ．； ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ １９９３， ３６， １２４５－５４の方法によって調製することができる）に置き換えた。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６０／２６２（ＭＨ＋）。
エチル５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチネート（Ｄ１－１０）：化合物Ｄ１－３をエチル４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチネート（参照により本明細書に組み込まれるＤｅａｎ， Ａ．； ｅｔ ａｌ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２０１１，３７３， １７９－１８６の方法によって調製することができる）に置き換えた。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２７４／２７６（ＭＨ＋）。
メチル７－ブロモ－６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｄ１－１１）：化合物Ｄ１－３を化合物２６－２に置き換えた。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ３０１．９／３０３．９（ＭＨ＋）
一般手順Ｅ１：鈴木反応
Figure 2024507794000069
ジオキサン／水（１／１～５／１）（１．５～５ｍＬ／使用したＤ１－２のｍｍｏｌ）中の化合物Ｄ１－２（１当量）、ボロン酸／エステルＥ１－１（１～５当量）、触媒Ｐｄ／ＰＲ３錯体、例えば、限定するものではないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５～１０ｍｏｌ％）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ｍｏｌ１０～２０％）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（１０～２０ｍｏｌ％）／ＳＰｈｏｓ（１当量）、および塩基（２～５当量）、例えば、限定するものではないが、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＫＦの混合物を脱気して窒素でパージすることを３回行った。得られた混合物を、ＬＣ－ＭＳおよび／またはＴＬＣによりモニターして出発材料Ｄ１－２が消費されるまで（０．５～２０時間）、窒素雰囲気下、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに８０～１６０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭで洗浄した。水相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２～５に酸性化した。懸濁液が得られた場合は、混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗化合物Ｅ１－２を得た。濾過できる固体が生じなかった場合は、酸性水相を有機溶媒、例えば、限定するものではないが、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物Ｅ１－２を得た。粗化合物Ｅ１－２を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、またはさらに精製することなくその後のステップで直接使用した（収率９～９７％）。
一般手順Ｅ１の実施例：メチル７－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｅ１－３）
Figure 2024507794000070
メチル７－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｅ１－３）：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の化合物Ｄ１－４（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）および２－（シクロペンテン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１７．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（６６．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物Ｅ１－３を黄色固体（５５ｍｇ、収率９６％）として得た。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２７５．９（ＭＨ＋）。
以下の追加の化合物を、一般手順Ｅ１を使用して作製した。
Figure 2024507794000071
メチル７－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｅ１－４）：２－（シクロペンテン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランをシクロヘキセン－１－イルボロン酸に置き換えた。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２８９．９（ＭＨ＋）。
メチル７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｅ１－５）：２－（シクロペンテン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランに置き換えた。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２９１．９（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルニコチン酸（Ｅ１－６）：化合物Ｄ１－４を化合物Ｄ１－５に置き換えた。Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２２０．２（ＭＨ＋）。
５－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－ヒドロキシ－６－メチルニコチン酸（Ｅ１－７）：化合物Ｄ１－４を化合物Ｄ１－６に置き換え、２－（シクロペンテン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（シクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランに置き換えた。Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２３３．８（ＭＨ＋）。
４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ニコチン酸（Ｅ１－８）：化合物Ｄ１－４を化合物Ｄ１－９に置き換え、２－（シクロペンテン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランをイソプロペニルボロン酸に置き換えた。反応の後処理の前に、得られたメチルエステル生成物を、加水分解が完了するまでＮａＯＨ水溶液を１００℃で粗反応混合物に撹拌しながら添加することによって加水分解した。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２０８（ＭＨ＋）。
１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（Ｅ１－９）：化合物Ｄ１－４を化合物９－３に置き換え、２－（シクロペンテン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２ ４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランに置き換えた。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２２２（ＭＨ＋）。
メチル７－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｅ１－１０）：化合物Ｄ１－４を化合物Ｄ－１１に置き換えた。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２９０．１（ＭＨ＋）。
メチル７－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｅ１－１１）：化合物Ｄ１－４を化合物Ｄ－１１に置き換え、２－（シクロペンテン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランをシクロヘキセン－１－イルボロン酸に置き換えた。Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ３０４．１（ＭＨ＋）。
７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（Ｅ１－１２）：化合物Ｄ１－４を化合物Ｄ－１１に置き換え、２－（シクロペンテン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランに置き換えた。メチルエステルは、反応過程中に加水分解された。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２９２．１（ＭＨ＋）。
手順Ｆ１：エステル加水分解：７－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（Ｆ１－１）
Figure 2024507794000072
７－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（Ｆ１－１）：ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物Ｅ１－３（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。水相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｆ１－１を黄色固体（４０ｍｇ、収率７７％）として得た。Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２６１．９（ＭＨ＋）。
以下の追加の化合物を、一般手順Ｆ１を使用して作製した。
Figure 2024507794000073
７－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（Ｆ１－２）：化合物Ｅ１－３を化合物Ｅ１－４に置き換えた。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２７６．０（ＭＨ＋）。
７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（Ｆ１－３）：化合物Ｅ１－３を化合物Ｅ１－５に置き換えた。Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２７７．９（ＭＨ＋）。
７－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（Ｆ１－４）：化合物Ｅ１－３を化合物Ｅ１－１０に置き換えた。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２７６．１（ＭＨ＋）。
７－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボン酸（Ｆ１－５）：化合物Ｅ１－３を化合物Ｅ１－１１に置き換えた。Ｃ１６６Ｈ１９ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２９０．１（ＭＨ＋）。
手順Ｆ２：二重結合還元：５－イソプロピル－２，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（Ｆ２－１）
Figure 2024507794000074
５－イソプロピル－２，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（Ｆ２－１）：ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物Ｅ１－８（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、湿潤、８０ｍｇ）を、Ｈ２（１気圧）下、水素化が完了するまで室温で撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｆ２－１（１６２ｍｇ、収率８０％）を得た。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２１０（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、化合物Ｅ１－８から化合物Ｆ２－１への変換によって例示されるように、一般手順Ｆ２において使用されるものなどの標準的な水素化条件を使用して作製した。
Figure 2024507794000075
１－シクロペンチル－４，６－ジメチル－２－オキソ－ピリジン－３－カルボン酸（Ｆ２－２）：化合物Ｅ１－８を化合物１２－３に置き換えた。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２３６．０（ＭＨ＋）。
５－イソプロピル－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（Ｆ２－３）：化合物Ｅ１－８を化合物Ｅ１－９に置き換えた。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２２４（ＭＨ＋）。
一般手順Ｇ１：ＨＡＴＵカップリング
Figure 2024507794000076
ＤＭＦ（２～５ｍＬ／使用したＧ１ａのｍｍｏｌ）中の化合物Ｇ１ａ（１当量）の溶液に、アニリンＧ１ｂ（０．７～１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．１～２当量）、およびＤＩＥＡ（３～５当量）を添加した。混合物を、ＬＣ－ＭＳおよび／またはＴＬＣに基づいて化合物Ｇ１ａが消費されるまで（４～１５時間）撹拌した（室温～４０℃）。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３～５回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｇ１ｃ（収率６～６３％）を得た。
一般手順Ｇ１の実施例：７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（Ｇ１－１）
Figure 2024507794000077
７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（Ｇ１－１）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｆ１－１（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）および化合物Ａ１－１０（３１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＥＡ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１６℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｇ１－１を白色固体（１３．２ｍｇ、収率３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５５９．２（ＭＨ＋）。
以下の追加の化合物を、一般手順Ｇ１を使用して作製した。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（Ｇ１－２）：化合物Ｆ１－１を化合物Ｅ１－６に置き換えた。化合物Ｇ１－２を、ＨＣｌを含有する移動相を使用する分取ＨＰＬＣ精製から、塩酸塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２９ （ｓ， １Ｈ）， １２．６５ － １２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５１７．２（ＭＨ＋）。
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（Ｇ１－３）：化合物Ｆ１－１を化合物Ｅ１－７に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４ （ｓ， １Ｈ）， １２．６０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５３１．０（ＭＨ＋）。
７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（Ｇ１－４）：化合物Ｆ１－１を化合物Ｆ１－２に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．３３－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．６４ （ｂｒ ｄ， ４Ｈ）；Ｃ３１Ｈ２９ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１（ＭＨ＋）。
７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（Ｇ１－５）：化合物Ｆ１－１を化合物Ｆ１－２に置き換え、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１１に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０－７．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ６．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．３４ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．６４ （ｂｒ ｄ， ４Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５５５．２（ＭＨ＋）。
７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（Ｇ１－６）：化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１１に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３－７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ２．３７－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５４１．２（ＭＨ＋）。
７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（Ｇ１－７）：化合物Ｆ１－１を化合物Ｆ１－３に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３－４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， ６Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５７５．２（ＭＨ＋）。
７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（Ｇ１－８）：化合物Ｆ１－１を化合物Ｆ１－３に置き換え、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１１に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１－７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５－４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， ６Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５５７．２（ＭＨ＋）。
（実施例１）
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（１－２）：
Figure 2024507794000078
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチンアミド（１－１）：化合物１－１を、一般手順Ｇ１を使用して化合物Ｄ１－７および化合物Ａ１－１０から合成した。Ｃ２４Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５４５．１（ＭＨ＋）。
ステップ２：５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（１－２）：化合物１－２を、一般手順Ｅ１を使用して化合物１－１から合成した。化合物１－２を、ＨＣｌを含有する移動相を使用する分取ＨＰＬＣ精製から、塩酸塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４５ （ｓ， １Ｈ）， １２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ － ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５３１．１（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、実施例１の化合物１－２の合成によって例示されるように、一般手順Ｇ１に続いて一般手順Ｅ１を使用して、同じ２ステップ手順を使用して作製した。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１－３）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ５．５３ （ｔ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：５３３．１（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１－４）：）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換え、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１２に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２２ （ｓ， １Ｈ）， １２．５０ （ｄ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：５０３．１（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１－５）：）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換え、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１４に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１２ （ｓ， １Ｈ）， １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：５０３．１（ＭＨ＋）。
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１－６）：）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換え、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１４に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， １２．４１ （ｄ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ４Ｈ）， １．８０ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＭＳ：５０１（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１－７）：）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換え、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１４に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， １２．４０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， ２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４のＭＳ：４８７．１（ＭＨ＋）。
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１－８）：）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換え、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１２に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ４Ｈ）， １．６０ （ｄ， ４Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＭＳ：５０１．２（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１－９）：）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換え、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１２に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ － ８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｑ， ２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４のＭＳ：４８７．２（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（７）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換え、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値４８５．２（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１２）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ１－１２に置き換え、化合物Ｄ１－７を５－ブロモ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（参照により組み込まれるＢａｎｎｅｎ，Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．のＷＯ２０２１１７３５９１）に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄ， ５Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５１７．１（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１６）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ｂ１－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０３ （ｓ， １Ｈ）， １２．３４ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｂｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｐ， ２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値４９８．１（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１７）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ｂ１－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， １２．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， ６Ｈ）， ３．７４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５１４．１（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１８）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ｂ１－６に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， １２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５３ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｐ， ２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５１６．２５（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１９）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ｂ１－６に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， ６Ｈ）， ３．７４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５３２．５（ＭＨ＋）。
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２３）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ｂ１－６に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２４ （ｓ， １Ｈ）， １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ４Ｈ）， １．６０ （ｄ， ４Ｈ）．Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５３０．２（ＭＨ＋）。
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２４）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ｂ１－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｄ， ４Ｈ）．Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５１２．２（ＭＨ＋）。
５－［（Ｅ）－２－シクロペンチルエテニル］－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２５）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（２－シクロペンチルビニル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｑ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｄｔ， ２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５４５．２０（ＭＨ＋）。
５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２６）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（２－シクロプロピルビニル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２２ （ｓ， １Ｈ）， １２．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ６．４２ － ６．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｔｔ， １Ｈ）， ０．７５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．４３ （ｄｄ， ２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５１７．０（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２７）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（３，３－ジメチルブタ－１－エン－１－イル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， ６Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５３３．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－［（Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボキサミド（２８）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（４－メチルペンタ－１－エン－１－イル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２０ （ｓ， １Ｈ）， １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｔ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｔｄ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄｔ， １Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５３３．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－［（Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボキサミド（２９）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ｂ１－６に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（４－メチルペンタ－１－エン－１－イル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄｔ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｔｄ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｔ， １Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５３２．０（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（３０）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ｂ１－６に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（３，３－ジメチルブタ－１－エン－１－イル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２４ （ｓ， １Ｈ）， １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５３２．２５（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（３３）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５６１（ＭＨ＋）。
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（３４）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１８ （ｓ， １Ｈ）， １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ４Ｈ）， １．５９ （ｄ， ４Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５７５（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（３５）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１０ （ｓ， １Ｈ）， １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．５４ （ｐ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）、実測値５７７（ＭＨ＋）。
５－［（Ｅ）－２－シクロペンチルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（３６）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（２－シクロペンチルビニル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２０ （ｓ， １Ｈ）， １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｑ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）．Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５８９（ＭＨ＋）。
５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（３７）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（２－シクロプロピルビニル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２１ （ｓ， １Ｈ）， １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｔｔ， １Ｈ）， ０．７４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．４３ （ｄｄ， ２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５６１．０（ＭＨ＋）。
５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（４０）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物Ｄ１－５に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（３，３－ジメチルブタ－１－エン－１－イル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２０ （ｓ， １Ｈ）， １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５９９２７．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５７７（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（４１）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４３ （ｓ， １Ｈ）， １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６８ － ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｐ， ２Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５７５（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４２）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｑ， ２Ｈ）．Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５８９（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（４３）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３８ （ｓ， １Ｈ）， １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ２Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）、実測値５９１（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４４）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ２Ｈ）．Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ４Ｏ７のＭＳ（ＥＩ）、実測値６０５（ＭＨ＋）。
５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４５）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（３，３－ジメチルブタ－１－エン－１－イル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）．Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値６０５（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４９）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（３，３－ジメチルブタ－１－エン－１－イル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄ， ６Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５６１（ＭＨ＋）。
５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５０）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（２－シクロプロピルビニル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．３６ （ｄｄ， ２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５４５（ＭＨ＋）。
５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５１）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（２－シクロプロピルビニル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄｔ， １Ｈ）， ０．７６ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４１ － ０．２８ （ｍ， ２Ｈ）．Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５８９（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５３）：ステップ１において、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４１ （ｔ， １Ｈ）， ４．１９ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ６Ｈ）， ３．７１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５６１（ＭＨ＋）。
５－［（Ｅ）－２－シクロペンチルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５４）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（Ｅ）－（２－シクロペンチルビニル）ボロン酸または対応するボロン酸ピナコールエステルに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｄ， ３Ｈ）， １．８０ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， ２Ｈ）．Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値６１７．２５（ＭＨ＋）。
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（５８）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－７に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄ， ６Ｈ）．Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値６０３（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（６５）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－９に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４２ （ｔ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｐ， ２Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５５９（ＭＨ＋）。
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（６６）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－９に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄ， ６Ｈ）．Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５７３（ＭＨ＋）。
５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（６７）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－９に置き換え、化合物Ｄ１－７を化合物９－３に置き換えた。ステップ２において、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランまたは対応するボロン酸に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄ， ２Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）、実測値５７５（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（１０１）：ステップ１において、化合物Ａ１－１０を化合物Ａ２－９に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５３ （ｓ， １Ｈ）， １１．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６ － ２．５ （ｂｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）、実測値５４５（ＭＨ＋）。
（実施例２）
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（２－３）：
Figure 2024507794000079
ステップ１：Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチンアミド（２－２）：化合物２－２を、一般手順Ｇ１を使用して化合物２－１および化合物Ａ１－１０から合成した。Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１（ＭＨ＋）。化合物２－１の合成については実施例４を参照されたい。
ステップ２：５－ブロモ－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチンアミド（１－１）：化合物１－１を、一般手順Ｄ１を使用して化合物２－２から合成した。Ｃ２４Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５４４．７（ＭＨ＋）。
ステップ３：５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（２－３）：化合物２－３を、一般手順Ｅ１を使用して化合物１－１から合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｄ， ４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５４５．１（ＭＨ＋）。
（実施例３）
メチル８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｄ１－３）
Figure 2024507794000080
ステップ１：５－エトキシ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン（３－２）：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物３－１（５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３ＯＢＦ４（１０．３ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０℃で添加し、得られた反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液のｐＨ＝８までの添加によりクエンチした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物３－２を黄色油状物（６．３ｇ、収率９９％）として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ２：２，２－ジメチル－５－（モルホリン－３－イリデン）－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（３－３）：トルエン（５０ｍＬ）中の化合物３－２（５ｇ、３９ｍｍｏｌ、１当量）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（５．６ｇ、３９ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．０８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を、１０５℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、化合物３－３を黄色固体（１．４ｇ、収率１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ３：メチル（Ｅ）－２－（モルホリン－３－イリデン）アセテート（３－４）：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３－３（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＭｅ（３７１ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物３－４を黄色固体（６１７ｍｇ、収率６９％）として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ７Ｈ１１ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ１５７．９（ＭＨ＋）。
ステップ４：５メチル８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（Ｄ１－３）：化合物３－４（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）および化合物３－５（５９６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、水のディーンスタークトラップ除去を行いながら１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物Ｄ１－３を黄色固体（２２０ｍｇ、収率５５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｄ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ － ４．０５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．９２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２０９．９（ＭＨ＋）。
（実施例４）
４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（２－１）
Figure 2024507794000081
４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（２－１）：水（６０ｍＬ）中の市販されている化合物４－１（１０ｇ、５９．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（６０ｍＬ、水中３０％）を添加した。得られた混合物を終夜加熱還流した。混合物を部分的に濃縮し、次いで６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、開放空気中で乾燥させて、化合物２－１を白色固体（２．５ｇ、収率２５％）として得た。Ｃ８Ｈ９ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）。
（実施例５）
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１）
Figure 2024507794000082
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１）：化合物Ｇ１－２（４９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で撹拌した。６時間後、反応物を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を収集し、シリカ（２４ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）で精製して、化合物１を白色固体（２４ｍｇ、収率４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．５５ （ｐ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｔ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５３１．１（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、実施例５において化合物１への化合物Ｇ１－２の変換において例示されている方法に類似のアルキル化方法を使用して合成した。
５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（８）：化合物Ｇ１－２を化合物Ｇ１－４に置き換え、ヨードメタンを１－フルオロ－２－ヨード－エタンに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄｑ， １Ｈ）， ４．８８ （ｔ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｄ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．６３ （ｍ， ５Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５７７．１（ＭＨ＋）。
５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１１）：ヨードメタンを１－フルオロ－２－ヨード－エタンに置き換えた。Ｃ３０Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５６３．２（ＭＨ＋）。
（実施例６）
５－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２）
Figure 2024507794000083
５－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２）。化合物１（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ） ギ酸アンモニウム（１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力解放キャップを嵌めた密封２ドラムバイアル内で加熱還流させた。４時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮乾固して、化合物２を無色固体（１１．３ｍｇ、収率６６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｔ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５３３．２（ＭＨ＋）。
（実施例７）
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（３）
Figure 2024507794000084
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（３）：化合物３を、化合物Ｅ１－８および化合物Ａ１－１２から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５１ （ｓ， １Ｈ）， １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ４７５（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、実施例７において化合物３を化合物Ａ１－１２および化合物Ｅ１－８から作製したものと同じ様式で、一般手順Ｇ１を使用して作製した。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（４）：化合物４を、化合物Ｅ１－８および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４８７（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（５）：化合物５を、化合物Ｅ１－８および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４３ （ｓ， １Ｈ）， １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５０５（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（６）：化合物６を、化合物Ｅ１－８および化合物Ａ１－１５から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．１８ （ｓ， １Ｈ）， １１．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５２３（ＭＨ＋）。
１－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１４）：化合物１４を、化合物１２－３および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ ｍ／ｚ５３１．１（ＭＨ＋）。
１－１－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１５）：化合物１５を、化合物Ｆ２－２および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｐ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５３３．２（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（２０）：化合物２０を、化合物１２－４および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５０５．１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（２１）：化合物２１を、化合物１２－４および化合物Ａ１－１２から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ４７５．１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（３１）：化合物３１を、化合物Ｆ２－１および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５８ （ｓ， １Ｈ）， １１．４７ － １１．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ６Ｈ）， ３．１２ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， ６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５０７（ＭＨ＋）。
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（３２）：化合物３２を、化合物Ｆ２－１および化合物Ａ１－１２から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｐ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， ６Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ４７７（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－メチル－２－オキソ－１－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（３８）：化合物３８を、化合物１２－５および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製し、分取ＨＰＬＣにより精製し、部分的なギ酸塩として回収した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， １Ｈ）， ５．１８ （ｈｅｐｔ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， ６Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４９３．１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－メチル－２－オキソ－１－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（３９）：化合物３９を、化合物１２－５および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製し、分取ＨＰＬＣにより精製し、部分的なギ酸塩として回収した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， １Ｈ）， ５．０１ （ｈ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， ６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４７５．１（ＭＨ＋）。
５－シクロプロピル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４６）：化合物４６を、化合物１４－１および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４９ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５１９（ＭＨ＋）。
５－シクロプロピル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４７）：化合物４７を、化合物１４－１および化合物Ａ１－１５から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， ６Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ － ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５３７（ＭＨ＋）。
５－シクロプロピル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（４８）：化合物４８を、化合物１４－１および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ － ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５０１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（５２）：化合物５２を、化合物Ｅ１－９および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ５．１４ （ｔ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５１９（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（５５）：化合物５５を、化合物Ｅ１－９および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５０１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（５６）：化合物５６を、化合物Ｆ２－３および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， ６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５２１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（５７）：化合物５７を、化合物Ｆ２－３および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， ６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５０３（ＭＨ＋）。
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（５９）：化合物５９を、化合物１６－１および化合物Ａ１－１３から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０８ （ｓ， １Ｈ）， １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４４７（ＭＨ＋）。
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（６０）：化合物６０を、化合物１６－１および化合物Ａ１－１２から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３１ （ｓ， １Ｈ）， １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４６５（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（６１）：化合物６１を、化合物１６－１および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０６ （ｓ， １Ｈ）， １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， ６Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ４７７（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（６２）：化合物６２を、化合物１６－１および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ６Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（６８）：化合物６８を、化合物１６－１および化合物Ａ１－１５から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．９７ （ｓ， １Ｈ）， １１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， ６Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５１３（ＭＨ＋）。
７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（６９）：化合物６９を、化合物Ｆ１－４および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ５Ｈ）， ２．６０ （ｔ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ３１Ｈ２９ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５７３．３（ＭＨ＋）。
Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（７０）：化合物７０を、化合物１６－１および化合物Ａ２－７から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４ （ｓ， １Ｈ）， １１．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５３９（ＭＨ＋）。
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－［４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（７１）：化合物７１を、化合物１６－１および化合物Ａ２－８から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１３ （ｓ， １Ｈ）， １１．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ），３．８０ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５２１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（７２）：化合物７２を、化合物１６－１および化合物Ｃ１－９から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ５Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５４０（ＭＨ＋）。
７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（７３）：化合物７３を、化合物Ｅ１－１２および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， １Ｈ）， ５．７１ － ５．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ２Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５７１．３（ＭＨ＋）。
Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（７５）：化合物７５を、化合物１７－１および化合物Ａ１－１２から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（７６）：化合物７６を、化合物１７－１および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ４９１（ＭＨ＋）。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（７７）：化合物７７を、化合物１７－１および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， ６Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５０９（ＭＨ＋）。
５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（７８）：化合物７８を、化合物１８－１および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５０４（ＭＨ＋）。
７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（７９）：化合物７９を、化合物Ｅ１－１２および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．９９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５３ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）；Ｃ３１Ｈ２９ＦＮ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５８９．３（ＭＨ＋）。
７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（８０）：化合物８０を、化合物Ｆ１－５および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．０２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５４ （ｍ， ３Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３１ＦＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５８７．３（ＭＨ＋）。
５－シアノ－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（８１）：化合物８１を、化合物１８－１および化合物Ａ１－１２から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ４７４（ＭＨ＋）。
５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（８２）：化合物８２を、化合物１８－１および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）。
５－シアノ－Ｎ－［２，５－ジフルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（８３）：化合物８３を、化合物１８－１および化合物Ａ２－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５６６（ＭＨ＋）。
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド（８４）：化合物８４を、化合物１９－２および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １１．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５０８（ＭＨ＋）。
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド（８５）：化合物８５を、化合物１９－２および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９２ （ｓ， １Ｈ）， １１．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ４９０（ＭＨ＋）。
３－Ｎ－［２，５－ジフルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド（８６）：化合物８６を、化合物１９－２および化合物Ａ２－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．６４ （ｓ， １Ｈ）， １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５７０（ＭＨ＋）。
５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（８７）：化合物８７を、５－シアノ－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（化合物１９－１のエステル加水分解から作製した）および化合物Ａ１－１０から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｔ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４９０．１（ＭＨ＋）。
３－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド（９１）：化合物９１を、化合物１９－２および化合物Ａ１－１２から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １１．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ － ８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｑ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。
７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（９９）：化合物９９を、化合物Ｆ１－４および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．００ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６０ （ｔ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ２Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５５５．３（ＭＨ＋）。
７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド（１００）：化合物１００を、化合物Ｆ１－５および化合物Ａ１－１１から一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， １Ｈ）， ５．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４６－５．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ５Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５６９．４（ＭＨ＋）。
（実施例８）
８－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－オール（８－７）
Figure 2024507794000085
８－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン－３－オール（８－７）：化合物８－７を、Ｂａｎｎｅｎ，Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．のＷＯ２０２１０６２２４５において使用される手順に従って５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－オールから７ステップで作製した。Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３のＭＳ、実測値３０２（ＭＨ＋）。
（実施例９）
５－ブロモ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（９－３）
Figure 2024507794000086
５－ブロモ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（９－３）：化合物９－３を、Ｂａｎｎｅｎ，Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．のＷＯ２０２１１７３５９１において使用される手順に従ってメチル３－（メチルアミノ）ブタ－２－エノエートおよび２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オンから３ステップで作製した。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６０／２６２（ＭＨ＋）。
（実施例１０）
Ｎ－［４－［［７－（２－シクロブチルエトキシ）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（シクロペンテン－１－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（７４）
Figure 2024507794000087
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１０－１）：化合物１０－１は、一般手順Ｄを使用して、化合物８－７および化合物９－３から合成した。Ｃ２４Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５４３（ＭＨ＋）。
ステップ２：５－ブロモ－Ｎ－（４－（（７－（２－シクロブチルエトキシ）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１０－２）：ＴＨＦ（０．５ｍＬ、０．２Ｍ）中の化合物１０－１（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）および２－シクロブチルエタノール（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、続いてＤＩＡＤ（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら室温に終夜加温した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを、得られた残留物に添加し、溶液を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１０－２を油状物（４０ｍｇ、収率６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｄｔ， ２Ｈ）， １．９３ （ｑ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３０ＢｒＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ６２７（ＭＨ＋）。
ステップ３：Ｎ－［４－［［７－（２－シクロブチルエトキシ）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（シクロペンテン－１－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（７４）：化合物７４を、化合物１０－２およびシクロペンタ－１－エン－１－イルボロン酸から一般手順Ｅ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄｄ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ６１３（ＭＨ＋）。
（実施例１１）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（９）
Figure 2024507794000088
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（９）：化合物９を、標準的な水素化技術（水素ガス、１気圧、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ）に続いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を使用して、化合物４から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５ （ｓ， １Ｈ）， １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ６Ｈ）， ３．０９ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， ６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、実施例１１において化合物４を化合物９に変換するために使用したものと同じ方法を使用して作製した。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド（１０）：化合物４を化合物６に置き換え、得られた生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．３６ （ｓ， １Ｈ）， １１．６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， ６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５２５（ＭＨ＋）。
５－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（１３）：化合物４を化合物１１に置き換えた。Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５６５．２（ＭＨ＋）。
（実施例１２）
１－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１２－３）
Figure 2024507794000089
Figure 2024507794000090
ステップ１：エチル４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１２－１）：（Ｚ）－４－アミノペンタ－３－エン－２－オン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－シアノアセテート（５．８ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．０２当量）を、ＴＨＦ（５６ｍＬ）およびＴＥＡ（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、０．４当量）の撹拌溶液に添加した。４８時間加熱した後、反応物を周囲温度に冷却し、４日間静置した。得られた混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、化合物１２－１（２．９８ｇ、収率３０％）を得た。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ１９６（ＭＨ＋）。
ステップ２：エチル１－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１２－２）：化合物１２－１（５００ｍｇ、２．５６１２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（７００ｍｇ、３．５０６１ｍｍｏｌ）、シクロペンチルボロン酸（６００ｍｇ、５．２６５５ｍｍｏｌ）、１，２－ジクロロエタン（３．０ｍＬ）およびピリジン（１．０ｍＬ）を、酸素雰囲気（１気圧）下、４５℃に加熱した。終夜反応させた後、内容物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのショートプラグを通して濾過した。粗生成物をセライト上に濃縮し、シリカ（２２０ｇ、ＤＣＭ中０％～２％ＭｅＯＨ）で精製して、化合物１２－２を黄褐色固体（２２７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率３４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｔ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， ３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６２．１（ＭＨ＋）。
ステップ３：１－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１２－３）：化合物１２－３を、化合物Ｅ１－３を化合物Ｆ１－１に変換するための一般手順Ｆ１において用いたものなどの標準的なエステル加水分解条件を使用して、化合物１２－２から合成した。Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２３４（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、実施例１２において化合物１２－３を作製するためのものと同じ３ステップ手順を使用して作製した。
Figure 2024507794000091
１－イソプロペニル－４，６－ジメチル－２－オキソ－ピリジン－３－カルボン酸（１２－４）：シクロペンチルボロン酸をイソプロペニルボロン酸に置き換えた。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２０８（ＭＨ＋）。
１－イソプロピル－４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１２－５）：シクロペンチルボロン酸をイソプロピルボロン酸に置き換えた。対応するメチルエステル、Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２０８（ＭＨ＋）。
（実施例１３）
５－ブロモ－１－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２２）
Figure 2024507794000092
５－ブロモ－１－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド（２２）：化合物１５（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１０ｍＬのＤＣＭおよび同体積の希ＮａＯＨ水溶液で希釈した。水層をさらなる量のＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を濃Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で、次いで水で洗浄した。有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水（＋０．１％ＦＡ）中１０％～１００％ＡＣＮにより精製して、化合物２２のギ酸塩を無色固体（２６．３ｍｇ、収率２１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２８ＢｒＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ６１１．１（ＭＨ＋）。
（実施例１４）
５－シクロプロピル－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１４－１）
Figure 2024507794000093
５－シクロプロピル－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１４－１）：化合物１４－１を、一般手順Ｅ－１を使用し、続いてＮａＯＨを使用する標準的な加水分解条件によるエステル加水分解を使用して合成した。具体的には、この場合、化合物９－２（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７５０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン－ジクロロパラジウム（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）中で合わせ、得られた混合物を、窒素下、１００℃で終夜撹拌した後、さらなるＮａＯＨ（４００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、および水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で終夜撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄した。水相を濾過して固体を除去し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮乾固し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１４－１を白色固体（１００ｍｇ、収率２３％）として得た。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２２２（ＭＨ＋）。
（実施例１５）
５－ブロモ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－６－エチル－１－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（６３）
Figure 2024507794000094
ステップ１：５－ブロモ－６－エチル－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５－１）：化合物１５－１を、２ステップで化合物Ｄ１－８から作製した。第１のステップでは、化合物Ｄ１－８を、実施例５において使用したものと同じ種類の手順を使用してアルキル化して、メチル５－ブロモ－６－エチル－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを形成した（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２７５．９（ＭＨ＋）。第２のステップでは、メチル５－ブロモ－６－エチル－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートのメチルエステルを、標準的なＮａＯＨ加水分解方法を使用して加水分解して、化合物１５－１を形成した。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ３のＭＳ：ｍ／ｚ２６０（ＭＨ＋）。
ステップ２：５－ブロモ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－６－エチル－１－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（６３）：化合物６３を、一般手順Ｇ１を使用して化合物１５－１および化合物Ａ１－１５から合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１０ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｑ， ２Ｈ）， １．２６ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５７７（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、実施例１５の化合物６３を作製するためのものと同じ２ステップ手順を使用して作製した。
５－ブロモ－６－エチル－Ｎ－［４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（６４）：ステップ２の化合物Ａ１－１５を化合物Ａ２－８に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｑ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５８５．１（ＭＨ＋）。
（実施例１６）
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（１６－１）
Figure 2024507794000095
 ４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（１６－１）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｄ１－９（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２．５ｇ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１００分間撹拌した。冷却後、氷水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、エステル加水分解が完了するまで９０℃で撹拌した。混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、濾過して固体を除去した。水性濾液をｐＨ３～４に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、粗化合物１６－１（６１０ｍｇ、６２％）を得た。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ１９８（ＭＨ＋）。
（実施例１７）
５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１７－１）
Figure 2024507794000096
 ５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１７－１）：化合物９－２（０．８６６ｇ、３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（１．６ｇ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を、エステル加水分解が完了するまで３Ｎ ＮａＯＨで、８０℃で処理し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄した。水相をｐＨ２～３に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗化合物１７－１（８８ｍｇ）を得た。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２１２（ＭＨ＋）。
（実施例１８）
５－シアノ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１８－１）
Figure 2024507794000097
 ５－シアノ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１８－１）：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（０．６ｇ、７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１）に懸濁させ、得られた懸濁液を２０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、エチル５－シアノ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを薄褐色固体（７８０ｍｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋）。この固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）で、８０℃で終夜処理した。得られた混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた水溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２～３に酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗化合物１８－１（３００ｍｇ）を得た。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２０７（ＭＨ＋）。
注記：エチル５－ブロモ－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートは、実施例９において化合物９－２を作製するために使用したものと同じ方法を使用して、ステップ１においてメチル３－（メチルアミノ）ブタ－２－エノエートの代わりにエチル３－（メチルアミノ）ブタ－２－エノエートを用いて作製することができる。
（実施例１９）
５－カルバモイル－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（１９－２）
Figure 2024507794000098
 ステップ１：エチル５－シアノ－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチネート（１９－１）：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物Ｄ１－１０（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（０．６ｇ、７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１）に懸濁させ、得られた懸濁液を２０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗化合物１９－１を薄褐色固体（８５０ｍｇ）として得た。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３のＭＳ：ｍ／ｚ２２１（ＭＨ＋）。
ステップ２：５－カルバモイル－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（１９－２）：化合物１９－１（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）で、７０℃で終夜処理した。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液（１０％）で慎重にｐＨ＞１４に塩基性化した。得られた混合物を濾過し、濾液を、エステル加水分解が完了するまで１００℃で撹拌した。次いで、混合物をｐＨ２に酸性化し、濃縮してほぼ乾固させた。得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮して粗化合物１９－２を得た。Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ２１１（ＭＨ＋）。
（実施例２０）
４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボン酸（２０－４）
Figure 2024507794000099
 ステップ１：ビス（ジメチル－３－ヒドロキシペンタ－２－エンジオエート）Ｍｇ錯体（２０－１）：水１５０ｍＬ中のジメチル３－オキソペンタンジオエート（１７．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ２（９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物に、アンモニア（３０ｍＬ）を滴下添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、水（３×）で洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶化して、所望のＭｇ錯体１４．８ｇを得た。Ｃ１４Ｈ１８ＭｇＯ１０のＭＳ：ｍ／ｚ３７１（ＭＨ＋）。
ステップ２：ジメチル２，６－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３，５－ジカルボキシレート（２０－２）：Ａｃ２Ｏ（１５ｍＬ）中の化合物２０－１（１４．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を１００℃で３０分撹拌した。混合物を濃縮してＡｃ２Ｏの大部分を除去し、ｐＨ９に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物２０－２を白色固体（６．７ｇ）として得た。Ｃ１１Ｈ１２Ｃ６のＭＳ：ｍ／ｚ２４１（ＭＨ＋）。Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ （２００５）， １３６（７）， １１９７－１２０３； Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ） （２００９）， ４５（６）， ６６６－６７１。
ステップ３：ジメチル４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキシレート（２０－３）：化合物２０－２（３ｇ）、ＮＨ３（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）およびＡｃＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を、１時間還流させ、３体積の水で希釈し、ＮＨ４ＯＨで中和して懸濁液を得、これを濾過した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて化合物２０－３（１．５ｇ）を得た。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２４０（ＭＨ＋）。
ステップ４：４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボン酸（２０－４）：化合物２０－３（１．０ｇ）を、エステル加水分解が完了するまでＮａＯＨ（水中３Ｍ、１０当量）で、１００℃で処理した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、水相をｐＨ２に酸性化して懸濁液を得、これを濾過して、粗化合物２０－４（０．５ｇ）を得た。Ｃ９Ｈ９ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２１２（ＭＨ＋）。
（実施例２１）
４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボン酸（２１－２）
Figure 2024507794000100
 ステップ１：ジメチル１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（２１－１）：化合物２１－１を、実施例２０のステップ３において化合物２０－３を化合物２０－２から調製したのと同じ様式で、ＮＨ３の代わりにＭｅＮＨ２を使用して化合物２０－２から調製した。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２５４（ＭＨ＋）。
ステップ２：４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボン酸（２１－２）：化合物２１－２を、実施例２０のステップ４において化合物２０－４を化合物２０－３から調製したのと同じ様式で、化合物２１－１から調製した。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ５のＭＳ：ｍ／ｚ２２６（ＭＨ＋）。
（実施例２２）
５－［［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］カルバモイル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボン酸（９２）
Figure 2024507794000101
５－［［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］カルバモイル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボン酸（９２）：ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の化合物２１－２（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（０．１５ｍＬ）および２滴のＤＭＦを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物に化合物Ａ１－１０（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を添加して、ｐＨを約５に調整した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗化合物９２（１０８ｍｇ）を得、そのうちの少量の試料を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た。残りの粗材料を、さらに精製することなくその後の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， ６Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５２３（ＭＨ＋）。
（実施例２３）
５－（（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（２３－１）
Figure 2024507794000102
５－（（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルニコチン酸（２３－１）：化合物２３－１を、実施例２２の化合物９２を作製するために使用したものと同じ手順を使用して、化合物２０－４および化合物Ａ１－１０から作製した。Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ４Ｏ７のＭＳ：ｍ／ｚ５０９（ＭＨ＋）。
（実施例２４）
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－Ｎ，５－Ｎ，２，６－テトラメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド（９３）
Figure 2024507794000103
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－Ｎ，５－Ｎ，２，６－テトラメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド（９３）：化合物９３を、化合物２３－１およびジメチルアミンから一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０５ （ｓ， １Ｈ）， １１．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５３６（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、実施例２４において化合物９３を作製したものと同じ様式で、一般手順Ｇ１を使用して作製した。
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－Ｎ－プロパン－２－イルピリジン－３，５－ジカルボキサミド（９４）：化合物９４を、化合物２３－１およびイソプロピルアミンから一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．００ （ｓ， １Ｈ）， １１．８３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， ６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５５０（ＭＨ＋）。
５－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－３－Ｎ，３－Ｎ，１，２，６－ペンタメチル－４－オキソピリジン－３，５－ジカルボキサミド（９５）：化合物９５を、化合物９２およびジメチルアミンから一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５５０（ＭＨ＋）。
３－Ｎ－シクロプロピル－５－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３，５－ジカルボキサミド（９６）：化合物９６を、化合物９２およびシクロプロピルアミンから一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｔｔ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｔｄ， ２Ｈ）， ０．４２ － ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５６２（ＭＨ＋）。
３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－Ｎ，２，６－トリメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド（９７）：化合物９７を、化合物２３－１およびメチルアミンから一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５ （ｓ， １Ｈ）， １１．９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．６７ （ｄ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５２２（ＭＨ＋）。
５－Ｎ－シクロプロピル－３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド（９８）：化合物９８を、化合物２３－１およびシクロプロピルアミンから一般手順Ｇ１を使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．７１ （ｔｔ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｔｄ， ２Ｈ）， ０．４３ － ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５４８（ＭＨ＋）。
（実施例２５）
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－５－モルホリン－４－イル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（８８）
Figure 2024507794000104
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５－１）：化合物２５－１を、化合物Ａ１－１０および化合物９－３から一般手順Ｇ１を使用して作製した。Ｃ２５Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５５９．１（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－５－モルホリン－４－イル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド（８８）：磁気撹拌子および圧力解放セプタムを備えた４ｍＬバイアルに、化合物２５－１（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）、モルホリン（０．０３５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１１当量）、およびｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２１当量）を添加した。バイアルをＮ２でパージし、次いでトルエン（２ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、１１０℃で１０時間加熱した。次いで、反応物を減圧下で蒸発させ、セライト上に載せ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣを使用してさらに精製して、化合物８８を白色固体（３．０ｍｇ、収率２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ５Ｏ６のＭＳ：ｍ／ｚ５６４．２（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、実施例２５の化合物８８を作製するために使用したものと同じ手順を使用して作製した。
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－ピロリジン－１－イルピリジン－３－カルボキサミド（８９）：ステップ２のモルホリンをピロリジンに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ５Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５４８．２
Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－ピロリジン－１－イルピリジン－３－カルボキサミド（９０）：ステップ２のモルホリンをピペリジンに置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ － １．０７ （ｍ， ６Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ５Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ５６２．２（ＭＨ＋）。
（実施例２６）
メチル６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（２６－２）
Figure 2024507794000105
メチル６－メチル－８－オキソ－１，３，４，８－テトラヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキシレート（２６－２）：化合物３－４（２．７ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、１当量）および化合物２６－１（５．８３ｇ、４１．０３ｍｍｏｌ、５．４０ｍＬ、２．３９当量）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いて１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで２０～２５℃で３０分間摩砕して、化合物２６－２を褐色固体（２．３ｇ、収率５６％）として得た。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ２２４．１（ＭＨ＋）。
表１の化合物１～１０１を、上述の一般手順および先の実施例１～２６に記載される合成手順に類似の方法を使用して調製した。
キナーゼアッセイ
キナーゼ活性および化合物の阻害を、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＵＫ ＬｉｍｉｔｅｄのＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）サービスを使用して実施される３３Ｐ－ホスホリルトランスファー放射測定キナーゼアッセイを使用して調査した。用量応答実験を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて９種の化合物濃度を使用して実施した。アッセイごとに、すべての化合物を１００％ＤＭＳＯ中５０×最終アッセイ濃度（５０μＭ）に調製し、次いで最終最大濃度１μＭで、ハーフログ系列で希釈した。化合物のこのワーキングストックを、反応における最初の構成成分としてアッセイウェルに添加し、続いて下記のアッセイプロトコールに詳説される残りの構成成分を添加した。陽性対照ウェル（１００％キナーゼ活性）は、目的の化合物を除いて、２％ＤＭＳＯ（溶媒効果のための対照）を含む反応のすべての構成成分を含有している。ブランクウェルは、参照阻害剤であるスタウロスポリンを含む反応のすべての構成成分を含有している。この参照化合物を使用して、キナーゼ活性を無効にし、０％キナーゼ活性ベースラインを作成した。ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔバージョン５．３（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）でフィットさせたシグモイド用量応答（可変勾配）曲線を使用した非線形回帰分析により計算した。
キナーゼ活性および化合物の阻害をまた、製造業者の使用説明書に従ってＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥａｓｅアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏカタログ＃６２ＴＫ０ＰＥＢ）を使用して調査した。簡潔には、ＤＭＳＯ中１０種の異なる濃度（最終３％）の、３００ｎＬの体積の化合物を空の３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ＃３８２４）に供給した。１０μＬの体積の、酵素、１μＭのビオチン化ペプチド基質および緩衝液の混合物を添加した。ＡＴＰ（Ｋｍで）の添加によりアッセイを開始した。１０μＬの反応物を室温でインキュベートした。ストレプトアビジン－ＸＬ６６５（５μＬ）およびＴＫ抗体－Ｅｕ３＋（５μＬ）を含有する検出緩衝液の添加によって反応を停止させた。室温での６０分間のインキュベーション後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光を読み取った。
ＤＭＳＯ（１００％活性）および１μＭの参照化合物（０％活性）に対して正規化したキナーゼ活性を、蛍光比６２０／６６５×１０，０００を使用して計算した。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）の４パラメーターロジスティック曲線適合を使用した非線形回帰分析により計算した。
（実施例Ａ）
ヒトＡＸＬキナーゼアッセイ
実施例Ａ－１：ヒトＡｘｌ（Ｑ７６４Ｒを含む残基Ｈ４７３～Ａ８９４、１６１ｎＭ）を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ（配列番号１）、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび１０μＭ［γ－３３Ｐ－ＡＴＰ］と共にインキュベートした。反応をＭｇ／ＡＴＰミックスの添加により開始した。室温で４０分間インキュベーションした後、反応を０．５％濃度までのリン酸の添加により停止した。次いで、１０μＬの反応アリコートをＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、０．４２５％リン酸で４回、４分間洗浄し、メタノールで１回洗浄した後に乾燥させ、シンチレーション計数を行った。組み込まれた３３Ｐを、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。
実施例Ａ－２： ヒトＡＸＬ（残基４６４～８８５；ＣａｒｎａＢｉｏ、１ｎｇ／ウェル）をまた、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび補充酵素緩衝液（ＳＥＢ；Ｃｉｓｂｉｏ）を補充した酵素緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）と共にインキュベートした。事前にプレートした化合物に混合物を添加した。ＫｍでのＡＴＰ（１．０μＭ）の添加により反応を開始した。反応物を室温で５０分間インキュベートし、いずれもＥＤＴＡ含有キナーゼ検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）に希釈したＳＡ－ＸＬ６６５およびＴＫ－抗体の添加により停止した。キナーゼ活性を上述のように計算し、ＩＣ５０値を報告した。
（実施例Ｂ）
ヒトＫＤＲキナーゼアッセイ
実施例Ｂ－１：ヒトＫＤＲ（残基Ｋ７９０～Ｖ１３５６、５５ｎＭ）を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３３ｍｇ／ｍＬミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、および１０μＭ［γ－３３Ｐ－ＡＴＰ］と共にインキュベートした。反応をＭｇ／ＡＴＰミックスの添加により開始した。室温で４０分間インキュベーションした後、反応を０．５％濃度までのリン酸の添加により停止した。次いで、１０μＬの反応アリコートをＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、０．４２５％リン酸で４回、４分間洗浄し、メタノールで１回洗浄した後に乾燥させ、シンチレーション計数を行った。組み込まれた３３Ｐを、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。
実施例Ｂ－２： またヒトＫＤＲ（残基７９０～１３５６；ＣａｒｎａＢｉｏ、０．１ｎｇ／ウェル）を、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２および１ｍＭ ＤＴＴを補充した酵素緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）と共にインキュベートした。事前にプレートした化合物に混合物を添加した。ＫｍでのＡＴＰ（４．０μＭ）の添加により反応を開始した。反応物を室温で４０分間インキュベートし、いずれもＥＤＴＡ含有キナーゼ検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）に希釈したＳＡ－ＸＬ６６５およびＴＫ－抗体の添加により停止した。キナーゼ活性を上述のように計算し、ＩＣ５０値を報告した。
（実施例Ｃ）
ヒトＭｅｒキナーゼアッセイ
実施例Ｃ－１：ヒトＭｅｒ（Ｈ６２８ＱおよびＲ７９４Ａを含む残基Ｒ５５７～Ｅ８８２、０．７ｎＭ）を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、３０ｍＭ ＮａＣｌ、２５０μＭ ＧＧＭＥＤＩＹＦＥＦＭＧＧＫＫＫ（配列番号２）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、および１０μＭ［γ－３３Ｐ－ＡＴＰ］と共にインキュベートした。反応をＭｇ／ＡＴＰミックスの添加により開始した。室温で４０分間インキュベーションした後、反応を０．５％濃度までのリン酸の添加により停止した。次いで、１０μＬの反応アリコートをＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、０．４２５％リン酸で４回、４分間洗浄し、メタノールで１回洗浄した後に乾燥させ、シンチレーション計数を行った。組み込まれた３３Ｐを、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。
実施例Ｃ－２：またヒトＭＥＲ（残基５２８～９９９；ＣａｒｎａＢｉｏ、１ｎｇ／ウェル）を、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＤＴＴを補充した酵素緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）と共にインキュベートした。事前にプレートした化合物に混合物を添加した。ＫｍでのＡＴＰ（４０μＭ）の添加により反応を開始した。反応物を室温で６０分間インキュベートし、いずれもＥＤＴＡ含有キナーゼ検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）に希釈したＳＡ－ＸＬ６６５およびＴＫ－抗体の添加により停止した。キナーゼ活性を上述のように計算し、ＩＣ５０値を報告した。
（実施例Ｄ）
ヒトＭｅｔキナーゼアッセイ
実施例Ｄ－１：ヒトＭｅｔ（Ａ１２０９ＧおよびＶ１２９０Ｌを含む残基Ｒ９７４～Ｓ１３９０、３．４ｎＭ）を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＫＫＫＧＱＥＥＥＹＶＦＩＥ（配列番号３）、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、５ｍＭ ６－グリセロリン酸ナトリウム、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、および１０μＭ［γ－３３Ｐ－ＡＴＰ］と共にインキュベートした。反応をＭｇ／ＡＴＰミックスの添加により開始した。室温で４０分間インキュベーションした後、反応を０．５％濃度までのリン酸の添加により停止した。次いで、１０μＬの反応アリコートをＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、０．４２５％リン酸で４回、４分間洗浄し、メタノールで１回洗浄した後に乾燥させ、シンチレーション計数を行った。組み込まれた３３Ｐを、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。
実施例Ｄ－２：またヒトＭＥＴ（残基９５６～１３９０；ＣａｒｎａＢｉｏ、０．１ｎｇ／ウェル）を、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍＭ ＭｎＣｌ２を補充した酵素緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）と共にインキュベートした。事前にプレートした化合物に混合物を添加した。ＫｍでのＡＴＰ（３．０μＭ）の添加により反応を開始した。反応物を室温で４０分間インキュベートし、いずれもＥＤＴＡ含有キナーゼ検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）に希釈したＳＡ－ＸＬ６６５およびＴＫ－抗体の添加により停止した。キナーゼ活性を上述のように計算し、ＩＣ５０値を報告した。
（実施例Ｅ）
Ａ－１７２細胞におけるＡＸＬ自己リン酸化ＥＬＩＳＡ
Ａ－１７２神経膠芽腫細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１６２０）を、１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃２６１４０－０７９）、１％ＭＥＭ ＮＥＡＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１１４０－０５０）、１％ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃３５０５０－０６１）、および１％ペニシリン ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１９９５－０４０）中で２４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６６２１６５）に２．５×１０５細胞／ウェルで播種した。Ａ－１７２細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、無血清培地で２４時間飢餓状態にした。試験化合物を、新鮮な無血清培地中で最終濃度０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）まで８点用量曲線を作成するように連続希釈し、細胞に添加し、１時間インキュベートした。その後、細胞を１μｇ／ｍＬの組換えヒトＧａｓ６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８８５－ＧＳＢ－５００）で１５分間刺激し、冷ＰＢＳで洗浄し、すぐに１５０μＬの冷１Ｘ溶解緩衝液［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替品、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］で溶解した。ライセートを収集し、１００μＬ／ウェルをヒトホスホ－ＡＸＬ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹＣ２２２８－２）に添加した。アッセイを製造業者の使用説明書に従って実施し、ヒトホスホ－ＡＸＬ対照（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８４１６４５）を標準として使用し、試料のホスホ－ＡＸＬ濃度を外挿した。陽性対照ウェル（１００％活性）は、Ｇａｓ６で刺激され、ＤＭＳＯで処理された細胞ライセートを含有していた。陰性対照ウェル（０％活性）は、Ｇａｓ６で刺激され、参照阻害剤で処理された細胞ライセートを含有していた。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）の４パラメーターロジスティック曲線適合を使用した非線形回帰分析により計算した。
（実施例Ｆ）
ＰＣ－３細胞におけるＭｅｔ自己リン酸化ＥＬＩＳＡ
ＰＣ－３前立腺がん細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１４３５）を、１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃２６１４０－０７９）、１％ＭＥＭ ＮＥＡＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１１４０－０５０）、１％ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃３５０５０－０６１）、および１％ペニシリン ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１９９５－０４０）中で２４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６６２１６５）に４×１０４細胞／ウェルで播種した。ＰＣ－３細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、無血清培地で３時間飢餓状態にした。試験化合物を、新鮮な無血清培地中で最終濃度０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）まで８点用量曲線を作成するように連続希釈し、細胞に添加し、１時間インキュベートした。その後、細胞を１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２９４－ＨＧ－２５０）で１０分間刺激し、冷ＰＢＳで洗浄し、すぐに１３０μＬの冷１Ｘ溶解緩衝液［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替品、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］で溶解した。ライセートを遠心分離によって清澄化し、１００μＬ／ウェルをＰａｔｈＳｃａｎホスホ－Ｍｅｔ（ｐａｎＴｙｒ）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃７３３３）に添加した。アッセイを製造業者の使用説明書に従って実施した。陽性対照ウェル（１００％活性）は、ＨＧＦで刺激され、ＤＭＳＯで処理された細胞ライセートを含有していた。陰性対照ウェル（０％活性）は、ＨＧＦで刺激され、参照阻害剤で処理された細胞ライセートを含有していた。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）の４パラメーターロジスティック曲線適合を使用した非線形回帰分析により計算した。
（実施例Ｇ）
ＨＵＶＥＣ細胞におけるＫＤＲ自己リン酸化ＥＬＩＳＡ
ヒト臍帯静脈内皮細胞すなわちＨＵＶＥＣ（Ｌｏｎｚａ＃Ｃ２５１９Ａ）を、１％ペニシリン ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＥＧＭ－２成長培地（Ｌｏｎｚａ＃ＣＣ－３１６２）中で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０４）に２×１０４細胞／ウェルで播種した。ＨＵＶＥＣ細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、１％ペニシリン ストレプトマイシンを含有する無血清ＥＢＭ－２基礎培地（Ｌｏｎｚａ＃ＣＣ－３１５６）で２４時間飢餓状態にした。試験化合物を、新鮮な無血清培地中で最終濃度０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）まで８点用量曲線を作成するように連続希釈し、細胞に添加し、１時間インキュベートした。その後、細胞を１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２９３－ＶＥ－５００）で５分間刺激し、冷ＰＢＳで洗浄し、すぐに１３０μＬの冷１Ｘ溶解緩衝液［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替品、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］で溶解した。ライセートを収集し、１００μＬ／ウェルをヒトホスホ－ＫＤＲ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹＣ１７６６－２）に添加した。アッセイを製造業者の使用説明書に従って実施し、ヒトホスホ－ＫＤＲ対照（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８４１４２１）を標準として使用し、試料のホスホ－ＫＤＲ濃度を外挿した。陽性対照ウェル（１００％活性）は、ＶＥＧＦ１６５で刺激され、ＤＭＳＯで処理された細胞ライセートを含有していた。陰性対照ウェル（０％活性）は、無刺激の細胞ライセートを含有していた。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）の４パラメーターロジスティック曲線適合を使用した非線形回帰分析により計算した。
（実施例Ｈ）
一過性にトランスフェクトされた２９３Ａ細胞におけるＭｅｒ自己リン酸化ＥＬＩＳＡ
２９３Ａ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ｒ７０５０７）を、１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃２６１４０－０７９）、１％ＭＥＭ ＮＥＡＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１１４０－０５０）、１％ＧｌｕｔａＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃３５０５０－０６１）、および１％ペニシリン ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１５１４０－１２２）を含有するＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃１１９９５－０４０）中で、１００ｍｍ皿（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６６４１６９）に１．５×１０６細胞／ウェルで播種した。２９３Ａ細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、ＴｒａｎｓＩＴ ＬＴ１トランスフェクション試薬（Ｍｉｒｕｓ－Ｂｉｏ＃ＭＩＲ２３０５）を使用して６μｇのＭＥＲＴＫ ＤＮＡ（Ｇｅｎｅｃｏｐｏｅｉａ＃ＥＸ－Ｚ８２０８－Ｍ０２）でトランスフェクトした。２４時間のインキュベーション後、トランスフェクトされた２９３Ａ細胞を、ＤＭＥＭ成長培地中で、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０４）に１×１０５細胞／ウェルで一晩播種した。試験化合物を、新鮮な無血清培地中で最終濃度０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）まで８点用量曲線を作成するように連続希釈し、細胞に添加し、１時間インキュベートした。その後、細胞をすぐに１５０μＬの冷１Ｘ溶解緩衝液［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１％ＮＰ－４０代替品、１ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰｅｆａＢｌｏｃ ＳＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ＃１１４２９８６８００１）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ３２９５９）］で溶解した。ライセートを遠心分離によって清澄化し、５０μＬ／ウェルをヒトホスホ－Ｍｅｒ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＤＹＣ２５７９－２）に添加した。アッセイを製造業者の使用説明書に従って実施し、ヒトホスホ－Ｍｅｒ対照（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃８４１７９３）を標準として使用し、試料のホスホ－Ｍｅｒ濃度を外挿した。陽性対照ウェル（１００％活性）は、ＤＭＳＯで処理された細胞ライセートを含有していた。陰性対照ウェル（０％活性）は、参照阻害剤で処理された細胞ライセートを含有していた。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥ（ＩＤＢＳ）の４パラメーターロジスティック曲線適合を使用した非線形回帰分析により計算した。
実施例Ａ～Ｈの結果を表２に要約する。表２のＡ、ＢおよびＣは、以下の意味を有する：Ａ＝ＩＣ５０≦１００ｎＭ；Ｂ＝１００＜ＩＣ５０≦３００ｎＭ；Ｃ＝ＩＣ５０＞３００ｎＭ。「ＮＴ」は「試験せず」を指す。表５２の化合物のデータは、実施例Ａ－１、Ｂ－１、Ｃ－１ Ｄ－１、Ａ－２、Ｂ－２、Ｃ－２、および／またはＤ－２に記載されたプロトコールを使用して得た。
Figure 2024507794000106
Figure 2024507794000107
Figure 2024507794000108
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素（単数または複数）、限定（単数または複数）の非存在下で好適に実施することができる。したがって、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」などの用語は、拡張的に限定なく読まれるものとする。さらに、本明細書で用いられる用語および表現は、説明の用語として使用され、限定の用語として使用されておらず、かつそのような用語および表現の使用では、示され記載された特色またはその一部の任意の等価物を除外する意図はなく、特許請求される本発明の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。
本明細書で言及されたすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それぞれが個々に参照により組み込まれるのと同じ程度に、その全体が参照により明示的に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。

Claims (45)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024507794000109
     ［式中、
    Ｇは、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、またはＣ（Ｏ）ＮＲａＲａであり、Ｇの前記Ｃ３～１０シクロアルキル、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ１～６アルコキシは、それぞれ１、２、３または４個の独立して選択されるＲ７置換基で必要に応じて置換されており、
    Ｘ１はＮまたはＣＲ１１であり、
    Ｘ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
    Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
    Ｘ４はＮまたはＣＲ１であり、
    Ｘ５はＮまたはＣＲ２であり、
    Ｘ６はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり、
    Ｘ１、Ｘ４およびＸ５の１つ以下はＮであり、
    Ｚ１はＮ、ＣまたはＣＨであり、
    Ｚ２はＮ、ＮＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ５であり、
    Ｚ３はＮ、ＮＲ１２、ＣＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－であり、
    Ｚ４はＮ、ＮＲ４、ＣＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－または結合であり、
    Ｚ５はＮ、ＣＯＲ８、－Ｃ（＝Ｏ）－またはＣＲ１４であり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つまたは２つは、それぞれ独立してＮ、ＮＲ１３、ＮＲ１２およびＮＲ４から選択され、
    Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の２つ以下は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Figure 2024507794000110
     は単結合または二重結合であり、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ１およびＲ２の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換されており、
    各Ｒ３は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ３の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されており、
    Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ＝Ｃ（ＮＲａＲａ）２、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキレン－、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で必要に応じて置換されており、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキル－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、および－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２のＣ１～４アルキルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されており、
    各Ｒ７は、独立してハロ、ＯＨ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－から選択され、Ｒ７の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、フェニル－Ｃ１～Ｃ２アルキレンおよび（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
    Ｒ８は、Ｈ、１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、またはヒドロキシ保護基であり、
    Ｒ９は、Ｈ、または１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ１１の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
    Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、または１もしくは２個のＲｇ置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであるか、
    あるいはＲ１３およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
    あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
    あるいはＲ１０およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、縮合５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されており、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニル基によって置き換えられているか、
    あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１３およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
    あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ１２およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
    あるいはＺ４が結合であるとき、Ｒ６およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合フェニルを形成し、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合フェニルは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されており、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられているか、
    あるいはＲ１２およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
    あるいはＲ６およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルまたは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、前記４～７員縮合ヘテロシクロアルキルおよび５～６員縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されているか、
    あるいはＲ６およびＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールを形成し、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキル、４～６員縮合ヘテロシクロアルキル、５～６員縮合ヘテロアリールおよび縮合ヘテロアリールは、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｇ置換基で必要に応じて置換されており、前記縮合Ｃ３～７シクロアルキルまたは４～６員縮合ヘテロシクロアルキルの１または２個の環炭素原子は、必要に応じてカルボニルによって置き換えられており、
    各Ｒａは、独立してＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、Ｒａの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、および（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｄ置換基で必要に応じて置換されているか、
    あるいは任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
    各Ｒｂは、独立してハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｃ）３、Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲｃ）２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、Ｒｂの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でさらに必要に応じて置換されており、
    各Ｒｃは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－からなる群から選択され、Ｒｃの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されているか、
    あるいは任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
    各Ｒｄは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅからなる群から選択され、Ｒｄの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－および（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－は、それぞれ１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
    各Ｒｅは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、５または６員ヘテロアリール、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、４～７員ヘテロシクロアルキル、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、およびＣ２～Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、Ｒｅの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（５または６員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキレン－、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、およびＣ２～Ｃ４アルキニルは、それぞれ１、２または３個のＲｆ置換基で必要に応じて置換されているか、
    あるいは任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で必要に応じて置換されており、
    各Ｒｆは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ビニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒｆの前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、フェニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、および５～６員ヘテロアリールは、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、および４～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
    各Ｒｇは、独立してハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクロアルキル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    式（Ｉ）中の環窒素原子は必要に応じて酸化され、
    下付き文字ｍは０、１または２である］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  2. Figure 2024507794000111
     が、
    Figure 2024507794000112
     であり、波線が分子の残りへの結合点を示す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  3. Figure 2024507794000113
     が、
    Figure 2024507794000114
     であり、波線が分子の残りへの結合点を示す、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  4. Ｇが、Ｃ３～６シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  5. Ｇが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテン－１－イル、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン－１－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イルまたはモルホリノである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  6. Ｇが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシまたはハロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  7. Ｇが、Ｃ１～６アルキル、ビニル、メトキシまたはハロである、請求項１～３および６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  8. 環Ａが、
    Figure 2024507794000115
     であり、単一の波線がＧへの結合点を示し、二重波線がアミド結合のカルボニルへの結合点を示す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  9. 式（Ｉａ）：
    Figure 2024507794000116
     を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  10. 式（Ｉａ－１）：
    Figure 2024507794000117
     ［式中、環Ｂは、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン－１－イルまたは３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルであり、下付き文字ｎは０、１、２、３または４である］
    を有する、請求項１～５および８～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  11. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2024507794000118
     を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  12. 式（Ｉｂ－１）：
    Figure 2024507794000119
     ［式中、環Ｂは、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン－１－イルまたは３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルであり、下付き文字ｎは０、１、２、３または４である］
    を有する、請求項１～５、８および１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  13. 式（Ｉｃ）：
    Figure 2024507794000120
     を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  14. 式（Ｉｃ－１）：
    Figure 2024507794000121
     ［式中、環Ｂは、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン－１－イルまたは３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルであり、下付き文字ｎは０、１、２、３または４である］
    を有する、請求項１～５、８および１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  15. Ｇが、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、またはＣ（Ｏ）ＮＲａＲａである、請求項１～３、８～９、１１、および１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  16. Ｇが、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ２～６アルケニルである、請求項１～３、８～９、１１、および１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  17. Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキルＮＨＣ（Ｏ）－、またはＣ１～６アルキルＳＯ２ＮＨ－である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  18. Ｒ１がＨまたはＣ１～６アルコキシである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  19. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ１～６アルキルＮＨＣ（Ｏ）－、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキルＯＣ（Ｏ）－、ピリジル、Ｃ１～６アルキルＳＯ２ＮＨ－または１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり、必要に応じてＲｇで置換されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  20. Ｒ２が、Ｈ、または必要に応じてＣ１～６アルコキシで置換されたＣ１～６アルコキシである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  21. Ｒ１およびＲ２の一方がＯＲａであり、Ｒａが、１個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  22. Ｒ２がＯＲａであり、Ｒａが、１個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキルであり、ＲｄがＯＲｅまたはＣ３～１０シクロアルキルであり、ＲｅがＣ１～６アルキルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  23. Ｒ３がＨまたはハロである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  24. Ｒ７がＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  25. Ｒ９がＨまたはメチルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  26. Ｘ１がＮである、請求項１～２、４～９、１１、１３および１５～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  27. Ｘ３がＣＨである、請求項１～８および１５～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  28. Ｘ２がＣＨまたはＣＦであり、ｍが０である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  29. Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２から選択され、Ｒ４の前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～４アルキレン－、４～６員ヘテロシクロアルキル、（４～６員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～４アルキレン－、５～６員ヘテロアリール、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１～４アルキレン－、およびＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）］２が、それぞれ１または２個の独立して選択されるＲｂまたはＲｇ置換基で必要に応じて置換されている、請求項１～１０および１５～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  30. Ｒ４がＣ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである、請求項１～１０および１５～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  31. Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって４～７員縮合ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～１０および１５～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  32. Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、プロペン－２－イル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、２－フルオロエチル、イソプロピル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、ＯＨ、ｔ－ブチル、エチル、ヒドロキシメチル、イソプロピルチオ、およびメトキシメチルから選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  33. Ｒ１０が、Ｈ、ＣＨ３、プロペン－２－イル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、２－フルオロエチル、イソプロピル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、ＯＨ、ｔ－ブチル、エチル、ヒドロキシメチル、イソプロピルチオまたはメトキシメチルである、請求項１～８および１３～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  34. 各Ｒ８が独立してＨまたはＣ１～６アルキルである、請求項１～８、１１～１２および１５～３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  35. Ｘ６がＣＨまたはＣＲ３であり、Ｒ３がハロである、請求項１～７および１５～３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  36. Ｒ１４がＨまたはハロである、請求項１～７および１５～３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  37. ７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    ７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    ７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    ７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    ７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；および
    ５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  38. ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，６－ジメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１－（２－フルオロエチル）－６－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    １－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    １－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－ブロモ－１－シクロペンチル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－［（Ｅ）－２－シクロペンチルエテニル］－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－［（Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－５－［（Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エニル］ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ－３－フルオロフェニル］－５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－［（Ｅ）－２－シクロペンチルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－メチル－２－オキソ－１－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－メチル－２－オキソ－１－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－シクロプロピル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－シクロプロピル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－シクロプロピル－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－［（Ｅ）－２－シクロペンチルエテニル］－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパ－１－エン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－プロパン－２－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－［４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－ブロモ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－６－エチル－１－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－ブロモ－６－エチル－Ｎ－［４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１－メチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－２，５－ジフルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－ヒドロキシ－５－メトキシ－Ｎ－［４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    ７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［［７－（２－シクロブチルエトキシ）－６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－（シクロペンテン－１－イル）－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－５－メトキシ－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    ７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    ５－シアノ－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－シアノ－Ｎ－［２，５－ジフルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    ３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
    ３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
    ３－Ｎ－［２，５－ジフルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
    ５－シアノ－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－５－モルホリン－４－イル－４－オキソピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－ピロリジン－１－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソ－５－ピペリジン－１－イルピリジン－３－カルボキサミド；
    ３－Ｎ－［３－フルオロ－４－［（７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
    ５－［［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］カルバモイル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３－カルボン酸；
    ３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－Ｎ，５－Ｎ，２，６－テトラメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
    ３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－５－Ｎ－プロパン－２－イルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
    ５－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－３－Ｎ，３－Ｎ，１，２，６－ペンタメチル－４－オキソピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
    ３－Ｎ－シクロプロピル－５－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－１，２，６－トリメチル－４－オキソピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
    ３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－５－Ｎ，２，６－トリメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
    ５－Ｎ－シクロプロピル－３－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３，５－ジカルボキサミド；
    ７－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；および
    ７－（シクロヘキセン－１－イル）－Ｎ－［４－［（６，７－ジメトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）オキシ］フェニル］－６－メチル－８－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－カルボキサミド；
    から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  39. ５－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－［３－フルオロ－４－［［７－（２－メトキシエトキシ）－１，５－ナフチリジン－４－イル］オキシ］フェニル］－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボキサミドである化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
  40. 請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  41. 対象におけるプロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートする方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  42. 対象における疾患、障害または症候群を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を、疾患、障害、または症候群を処置することを必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、障害または症候群が、プロテインキナーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性をモジュレートすることによって少なくとも部分的に媒介される、方法。
  43. 前記プロテインキナーゼがＡＸＬ、ＫＤＲ、Ｍｅｒ、またはＭｅｔである、請求項４２に記載の方法。
  44. 請求項１に記載の式（Ｉ）：
    Figure 2024507794000122
     の化合物を調製するためのプロセスであって、式Ａ：
    Figure 2024507794000123
     の化合物を、式Ｂ－ａ：
    Figure 2024507794000124
     の化合物と、アミド結合形成条件下で接触させて、前記式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、プロセス。
  45. 前記アミド結合形成条件が、有機溶媒中、塩基の存在下でＨＡＴＵを含む、請求項４４に記載のプロセス。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
HU216142B (hu) 1994-07-21 1999-04-28 Akzo Nobel N.V. Ciklusos keton-peroxidokat tartalmazó kompozíciók, és azok alkalmazása (ko)polimerek módosítására
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
PT817775E (pt) 1995-03-30 2002-01-30 Pfizer Derivados de quinazolina
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
WO2007033196A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
TWI562989B (en) * 2011-11-14 2016-12-21 Ignyta Inc Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors
WO2013180949A1 (en) * 2012-05-27 2013-12-05 Ning Xi Substituted quinoline compounds and methods of use
CN104072480B (zh) * 2013-03-27 2016-12-28 沈阳药科大学 喹啉类化合物及其制备方法和应用
TWI649308B (zh) * 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
ES2749726T3 (es) * 2014-12-25 2020-03-23 Ono Pharmaceutical Co Derivado de quinolina
CN108530426A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 沈阳药科大学 含喹喔啉酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用
EP4034532A1 (en) 2019-09-26 2022-08-03 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
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