CN117440951A - 吡啶酮化合物和使用方法 - Google Patents

吡啶酮化合物和使用方法 Download PDF

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CN117440951A CN202280026099.5A CN202280026099A CN117440951A CN 117440951 A CN117440951 A CN 117440951A CN 202280026099 A CN202280026099 A CN 202280026099A CN 117440951 A CN117440951 A CN 117440951A
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L·班宁
许维
A·劳布
蒋发明
郑俊元
K·曹
J·萨凡特
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Abstract

本公开一般涉及适合作为蛋白激酶的调节剂的化合物和药物组合物、以及它们用于治疗至少部分地由蛋白激酶介导的病症的方法。

Description

吡啶酮化合物和使用方法
对相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2021年2月19日提交的美国临时申请No.63/151,334和2021年3月31日提交的美国临时申请No.63/168,968的权益，其各自通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本文中提供适合作为蛋白激酶的调节剂的化合物和药物组合物、以及它们用于治疗至少部分地由蛋白激酶介导的病症的方法。
背景技术
人Axl属于包括Mer的受体酪氨酸激酶的TAM亚家族。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白III型结构域构成的细胞外配体结合结构域。Axl在许多肿瘤细胞类型中过表达并且最初是从患有慢性髓细胞性白血病的患者中克隆出来的。当过表达时，Axl表现出转化潜力。认为Axl信号转导通过激活增殖和抗细胞凋亡信号转导通路引起肿瘤生长。Axl与包括但不限于肺癌、骨髓性白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌的癌症相关。Axl的过表达导致患有指定癌症的患者较差的预后。
Mer如Axl的激活传递引起肿瘤生长和激活的下游信号转导通路。Mer结合例如可溶性蛋白Gas-6等配体。Gas-6与Mer结合诱导Mer在其细胞内结构域上的自身磷酸化，导致下游信号激活。Mer在癌细胞中的过表达导致转移增加，最可能是通过产生可溶性Mer细胞外结构域蛋白作为诱骗受体(decoy受体)。肿瘤细胞分泌可溶形式的细胞外Mer受体，其降低可溶性Gas-6配体激活内皮细胞上的Mer的能力，导致癌症进展。
c-Met为包括Met、Ron和Sea的异质二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族的原型成员。c-Met的表达发生在包括上皮细胞、内皮细胞和间充质细胞的多种多样的细胞类型中，其中受体的激活诱导细胞迁移、侵袭、增殖和与侵袭性细胞生长相关的其它生物学活性。通过c-Met受体激活的信号传导是肿瘤细胞的许多特性的原因。
KDR为结合血管内皮生长因子(VEGF)的酪氨酸激酶受体。VEGF与KDR受体的结合导致血管生成。在各种癌症中发现高水平的VEGF引起肿瘤血管生成并且允许癌细胞的快速生长。
因此，对于调节Axl、Mer、c-Met和/或KDR激酶以治疗癌症的新化合物存在需求。
发明内容
本文中提供抑制c-Met、Axl、Mer和/或KDR的化合物。在某些实施方案中，该化合物为如具体实施方式部分中所述的式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
一些实施方案提供选自表1的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
本文中还提供一种药物组合物，其包含如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、以及药学上可接受的载体或赋形剂。
一些实施方案提供在受试者中调节蛋白激酶的体内活性的方法，该方法包括对受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者如本文中所述的药物组合物。
一些实施方案提供在受试者中治疗疾病、病症或综合征的方法，该方法包括对有需要的受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者如本文中所述的药物组合物，其中疾病、病症或综合征至少部分地通过调节蛋白激酶的体内活性来介导。
一些实施方案提供在受试者中治疗疾病、病症或综合征的方法，该方法包括：与治疗剂或疗法组合，对有需要的受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者如本文中所述的药物组合物。
本公开还提供包括药物组合物的组合物、包括该化合物的试剂盒、和使用(或给予)和制造该化合物的方法。本公开进一步提供用于治疗至少部分地由c-Met、Axl、Mer和/或KDR活性介导的疾病、病症或病况的方法的化合物或组合物。此外，本公开提供该化合物或其组合物在制造用于治疗至少部分地由c-Met、Axl、Mer和/或KDR介导的疾病、病症或病况的药物中的用途。
具体实施方式
定义
如在本说明书中使用的，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。在化学基团的前端或末端的破折号是为方便起见；化学基团可以用或不用一个或多个破折号来描述，而不失去它们通常的含义。穿过或垂直穿过结构中的线的末端绘制的波浪线或虚线表示基团的指定连接点。除非化学上需要或结构上需要，否则书写或命名化学基团的顺序不会指示或暗示方向性(directionality)或立体化学。
前缀“Cu-v”表示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
本文中提及“约”一个值或参数包括(并且描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其它实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其它实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括对“X”的描述。此外，除非上下文另外明确地规定，否则单数形式“一种/一个(a)”和“所述/该(the)”包括复数引用。因此，例如，提及“该化合物”包括多种此类化合物并且提及“该测定”包括提及一种或多种测定以及本领域技术人员已知的其等价物。
“烷基”是指未支化或支化的饱和烃链。如本文中所使用的，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基以化学名称命名或通过分子式来鉴定时，可以涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
可以使用某些常用的替代化学名称。例如，二价基团例如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等也可以分别称为“亚烷基(alkylene)”基团或“亚烷基(alkylenyl)”基团、“亚芳基(arylene)”基团或“亚芳基(arylenyl)”基团。此外，除非另外明确指出，在基团的组合在本文中被称为一个部分的情况下，例如，芳基烷基或芳烷基，最后提及的基团包含该部分通过其连接至分子的其余部分的原子。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)的烷基。烯基的实例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)的烷基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。“烷基亚磺酰基”是指基团“烷基-S(O)-”。“烷基磺酰基”是指基团“烷基-S(O)2-”。“烷基磺酰基烷基”是指-烷基-S(O)2-烷基。
“酰基”是指基团-C(O)Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。酰基的实例包括例如甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰氨基”是指意指基团-C(O)NRyRz的“C-酰氨基”基团和意指基团-NRyC(O)Rz的“N-酰氨基”基团二者，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义，或者Ry和Rz一起形成环烷基或杂环烷基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
“脒基”是指-C(NRy)(NRz 2)，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
“芳基”是指具有单个环(例如，单环)或多个环(例如，双环或三环)的芳香族碳环基团，包括稠合体系。如本文中所使用的，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)、或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的实例包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或者不以任何方式与所述杂芳基重合。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所得环系为杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环烷基稠合，所得环系为杂环烷基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。
“氨基甲酰基”是指-C(O)NRyRz。“O-氨基甲酰基”是指-O-C(O)NRyRz并且“N-氨基甲酰基”是指-NRyC(O)ORz，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
“羧基酯”或“酯”是指-OC(O)Rx和-C(O)ORx二者，其中Rx为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
“环烷基”是指具有单个环或多个环的饱和或部分不饱和环状烷基，包括稠环体系、桥环体系和螺环体系。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3碳原子的碳环稠环体系(即，至少一个非芳香族环)。如本文中所使用的，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)、或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降冰片基、十氢萘基和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。在一些实施方案中，“环烷基”的一个或多个环碳可以任选被羰基替代。此类环烷基的实例包括环己酮-4-基等。此外，术语环烷基旨在涵盖具有一个或多个与环烷基环稠合(即，具有共同的键)的芳香族环的部分，例如，环戊烷和环己烷等的苯并衍生物或噻吩基衍生物。包含稠合芳香族环的环烷基可以通过包括稠合芳香族环的成环原子的任何成环原子连接。更进一步，当在同一碳原子上存在两个取代位置时，环烷基还包括“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基、或螺[5.5]十一烷基。
“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。
“胍基”是指-NRyC(＝NRz)(NRyRz)，其中各Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
“肼基”是指-NHNH2。
“亚氨基(Imino)”是指基团-C(NRy)Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
“酰亚氨基(Imido)”是指基团-C(O)NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
“卤素(Halogen)”或“卤素/卤代(halo)”是指占据周期表的VIIA族的原子，例如氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指如以上所定义的未支化或支化的烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被卤素替代。例如，在残基被超过一个卤素取代的情况下，其可以通过使用对应于所连接的卤素部分的数量的前缀来指代。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的烷基，所述卤素基团可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的实例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、和1,2-二溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指如以上所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被卤素替代。
“羟基烷基”是指如以上所定义的烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被羟基替代。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代的烷基，条件是与分子的其余部分的连接点是通过碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳原子和杂原子的未支化或支化的饱和链。通过实例的方式，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)2-等，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。杂烷基的实例包括例如醚类(例如，-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3等)、硫醚类(例如，-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3等)、砜类(例如，-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)和胺类(例如，-CH2NRyCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3等，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基、或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义)。如本文中所使用的，杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子、或1至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子、或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠环的芳香族基团，具有一个或多个独立地选自氮、氧、硼、磷和硫的环杂原子。如本文中所使用的，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)、或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)和独立地选自氮、氧和硫的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原子。在某些情况下，杂芳基包括5-10元环系、5-7元环系或5-6元环系，各自独立地具有独立地选自氮、氧和硫的1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有包括碳原子和独立地选自氮、硫和氧的1、2、3或4个杂原子环成员的5-14个环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有包括碳原子和独立地选自氮、硫和氧的1、2、3或4个杂原子环成员的5-14个或5-10个环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有5-6个环原子和独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为五元或六元杂芳基环。在其它实施方案中，杂芳基为八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。杂芳基的实例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N可以为N-氧化物。
在某些情况下，稠合杂芳基是指与另一杂芳基环稠合的杂芳基环。稠合杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以经由稠合体系的任一环结合。具有单个或多个稠环、包含至少一个杂原子的任何芳香族环均被认为是杂芳基，而无论与分子的其余部分的连接如何(即，通过稠环中的任一者)。杂芳基不涵盖如以上所定义的芳基或不与所述芳基重合。
“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。
“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基，具有一个或多个独立地选自硼、磷、氮、氧和硫的环杂原子。术语“杂环烷基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环烷基)、桥连杂环烷基、稠合杂环烷基和螺杂环烷基。杂环烷基可以为单个环或多个环，其中所述多个环可以是稠合的、桥连的或螺环的。杂环烷基的一个或多个环碳原子和环杂原子可以任选被氧化以形成氧代基或硫代基或者其它氧化的键(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)或者氮原子可以被季铵化。杂环烷基可以通过环碳原子或环杂原子连接。包含至少一个环杂原子的任何非芳香族环均被认为是杂环烷基，而无论如何连接(即，可以通过碳原子或杂原子结合)。如本文中所使用的，杂环烷基具有2至20个环碳原子(即，C2-20杂环烷基)、2至12个环碳原子(即，C2-12杂环烷基)、2至10个环碳原子(即，C2-10杂环烷基)、2至8个环碳原子(即，C2-8杂环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8杂环基)、或3至6个环碳原子(即，C3-6杂环烷基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原子。杂环烷基的实例包括例如氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、苯并二氧杂环戊二烯基(benzodioxolyl)、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、二氧戊环基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基(decahydroisoquinolyl)、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚嗪基(indolizinyl)、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢喹啉基、噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。当在同一碳原子上存在两个取代位置时，术语“杂环烷基”还包括“螺杂环烷基”。螺杂环烷基环的实例包括例如双环体系和三环体系，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。
此外，术语杂环烷基旨在涵盖包含至少一个杂原子的任何非芳香族环，该环与一个或多个芳基环或杂芳基环稠合，而无论与分子的其余部分的连接如何(即，包含稠合芳香族环的杂环烷基可以通过包括稠合芳香族环的环原子的任何环原子连接)。稠合杂环烷基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基和异吲哚啉基，其中杂环烷基可以经由稠合体系的任一环结合。此外，如本文中所定义的杂环烷基不与如本文中所定义的杂芳基重合。
“杂环烷基烷基”是指基团“杂环烷基-烷基-”。
“肟”是指基团-CRy(＝NOH)，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
“磺酰基”是指基团-S(O)2Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基。
“亚磺酰基”是指基团-S(O)Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。亚磺酰基的实例为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基和甲苯亚磺酰基。
“磺酰氨基”是指基团-SO2NRyRz和-NRySO2Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和所述事件或情况不发生的情况。此外，术语“任选取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子可以被除了氢以外的部分替代或者可以不被除了氢以外的部分替代。
本文中使用的术语“取代的”意指任何上述基团(即，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、和/或杂烷基)，其中至少一个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被与非氢原子的键替代，所述非氢原子例如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氨基、氨基、脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-NHNH2、＝NNH2、亚氨基、酰亚氨基、羟基、氧代基、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、-S(O)OH、-S(O)2OH、磺酰氨基、硫醇、硫酮基(thioxo)、N-氧化物或-Si(Ry)3，其中各Ry独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
在某些实施方案中，“取代的”包括任何上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子独立地被以下替代：氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRqRh、-NRqC(＝O)Rh、-NRqC(＝O)NRqRh、-NRqC(＝O)ORh、-NRqS(＝O)1-2Rh、-C(＝O)Rq、-C(＝O)ORq、-OC(＝O)ORq、-OC(＝O)Rq、-C(＝O)NRqRh、-OC(＝O)NRqRh、-ORq、-SRq、-S(＝O)Rq、-S(＝O)2Rq、-OS(＝O)1-2Rq、-S(＝O)1-2ORq、-NRqS(＝O)1-2NRqRh、＝NSO2Rq、＝NORq、-S(＝O)1- 2NRqRh、-SF5、-SCF3或-OCF3。在某些实施方案中，“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被-C(＝O)Rq、-C(＝O)ORq、-C(＝O)NRqRh、-CH2SO2Rq、或-CH2SO2NRqRh替代。在前述事项中，Rq和Rh是相同或不同的并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、和/或杂芳基烷基。在某些实施方案中，“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被与以下基团的键替代：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫酮基、卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、N-杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、和/或杂芳基烷基，或者Rq、Rh和Ri中的二者连同它们所连接的原子一起形成任选被氧代基、卤素或者任选被氧代基、卤素、氨基、羟基或烷氧基取代的烷基取代的杂环烷基环。
通过用无限附加的其它取代基来定义取代基而得到的聚合物或类似的不明确的结构(例如，具有取代烷基的取代芳基，所述取代烷基自身被取代芳基取代，该取代芳基进一步被取代杂烷基取代，等)不旨在包括在本文中。除非另有说明，本文中所述的化合物中的连续取代的最大数量为三个。例如，取代芳基被两个其它取代芳基连续取代限于((取代芳基)取代芳基)取代芳基。类似地，上述定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻的氧环原子的杂芳基)。此类不允许的取代模式对技术人员而言是公知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文中定义的其它化学基团。
在某些实施方案中，如本文中所使用的，短语“一个或多个”是指一个至五个。在某些实施方案中，如本文中所使用的，短语“一个或多个”是指一个至三个。
本文中给出的任何化合物或结构旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式(同位素体(isotopologue))。这些形式的化合物也可以称为并且包括“同位素富集的类似物”。除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代以外，同位素标记的化合物具有本文中描述的结构。可以引入所公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中引入例如3H和14C等放射性同位素的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或者用于患者的放射性治疗。
术语“同位素富集的类似物”包括本文中所述的化合物的“氘代类似物”，其中一个或多个氢被氘替代，例如碳原子上的氢。此类化合物表现出增强的代谢抗性并且因此在对哺乳动物、特别是人类给药时对于增加任何化合物的半衰期是有用的。参见，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。通过本领域公知的手段、例如通过采用其中一个或多个氢已被氘替代的起始物料来合成此类化合物。
本公开的氘标记或取代的治疗性化合物可以具有改善的与分布、代谢和排泄(ADME)相关的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。用例如氘等较重的同位素取代可以提供源于更大的代谢稳定性的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数的改善(参见，例如，A.Kerekes等人，J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等人，J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312)。18F、3H、11C标记的化合物可用于PET或SPECT或其它成像研究。通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行以下描述的方案中或实施例和制备中公开的过程来制备本公开的同位素标记的化合物及其前药。应当理解，将该上下文中的氘视为本文中所述的化合物中的取代基。
本文中呈现的化合物的一个或多个构成原子可以被天然丰度或非天然丰度的原子同位素替代或取代。在一些实施方案中，该化合物包括至少一个氘原子。例如，本文中呈现的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘替代或取代(例如，C1-6烷基的一个或多个氢原子可以被氘原子替代，例如-CH3被替代为-CD3)。在一些实施方案中，该化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，该化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。在一些实施方案中，化合物中的所有氢原子可以被氘原子替代或取代。将同位素包括在有机化合物中的合成方法是本领域已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry，Alan F.Thomas编著(New York,NY.,Appleton-Century-Crofts，1971；The Renaissanceof H/D Exchange，Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey和Jochen Zimmermann编著，Angew.Chem.Int.Ed.2007，7744-7765；The Organic Chemistry of IsotopicLabelling，James R.Hanson编著，Royal Society of Chemistry，2011)。同位素标记的化合物可以用于各种研究例如NMR光谱、代谢实验和/或测定。
此类较重的同位素、特别是氘的浓度可以由同位素富集系数(isotopicenrichment factor)来定义。在本公开的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子旨在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置被具体指定为“H”或“氢”时，将该位置理解为以天然丰度同位素组成具有氢。因此，在本公开的化合物中，具体指定为氘(D)的任何原子旨在表示氘。此外，在一些实施方案中，提供相应的氘代类似物。
在很多情况下，本公开的化合物能够借助氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在形成酸式盐和/或碱式盐。
还提供本文中描述的化合物的药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、氘代类似物、异构体(例如立体异构体)、互变异构体、异构体的混合物(例如立体异构体的混合物)和前药。
“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适合于兽医或人类制药用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它物质。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学有效性和特性并且在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐和与有机酸的盐。此外，如果本文中所述的化合物作为酸加成盐来获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反地，如果产物为游离碱，则可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规过程、通过将游离碱溶解于合适的有机溶剂中并且用酸处理该溶液来产生加成盐、特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无毒的无机酸和有机酸制备。可以通过常规的化学方法由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备此类盐；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。合适的盐的列表参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第l7版，(Mack Publishing Company，Easton，1985)，第1418页，Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66(1)，1-19和Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley，2002)。
术语“互变异构体”意指由分子中的一个原子的质子转移至分子中的另一个原子的现象产生的化合物。互变异构体也指以平衡状态存在并且容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式的两种以上的结构异构体中的一者。非限制性实例包括烯醇-酮、亚胺-烯胺、酰胺-亚胺酸互变异构体，包含-N＝C(H)-NH-环原子排列的杂芳基基团例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑的互变异构形式，和羟基取代的6元杂芳基基团(例如，羟基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪)的互变异构形式例如4-羟基吡啶和吡啶-4(1H)-酮，等。本文中描述的化合物可以具有一种以上的互变异构体并且因此包括各种异构体。本领域普通技术人员将认识到其它互变异构环原子排列是可能的。这些化合物的所有此类异构形式明确地包括在本公开中。
一些化合物作为互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含有酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示的是哪种互变异构体，也无论互变异构体之间的平衡的性质如何，化合物均被本领域普通技术人员理解为包括酰胺互变异构体和亚胺酸互变异构体二者。因此，含有酰胺的化合物被理解为包括它们的亚胺酸互变异构体。同样地，含有亚胺酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本发明的化合物或它们药学上可接受的盐包括不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和在绝对立体化学方面可以定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-的其它立体异构形式。本发明旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋形式和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成单体(chiral synthon)或手性试剂来制备、或者使用常规技术例如色谱法和分级结晶(fractional crystallization)来拆分。用于单个对映异构体的制备/分离的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。当本文中所述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有规定，否则该化合物旨在包括E几何异构体和Z几何异构体二者。
“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同的原子构成但是具有不同的三维结构的化合物，所述化合物是不可互换的。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子但是彼此不为镜像的立体异构体。
如本文中所描述的化合物的相对中心使用“粗键”样式(粗线或平行线)以图形方式表示，并且绝对立体化学使用楔形键(粗线或平行线)来描述。
“前药”意指当对哺乳动物类受试者给予此类前药时在体内释放根据本文中所述的结构的活性母体药物的任何化合物。通过以使修饰物可以在体内裂解以释放母体化合物的方式修饰本文中所述的化合物中存在的官能团来制备本文中所述的化合物的前药。可以通过以使修饰物在常规操作中或在体内裂解为母体化合物的方式修饰化合物中存在的官能团来制备前药。前药包括本文中所述的化合物，其中本文中所述的化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基与可以在体内裂解以分别再生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合。前药的实例包括但不限于本文中所述的化合物中的羟基官能团的酯类(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺类、胍类和氨基甲酸酯类(例如，N,N-二甲基氨基羰基)等。前药的制备、选择和使用在以下中讨论：T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.研讨会系列的第14卷；“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编，Elsevier，1985；和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，其各自通过引用以其整体并入本文。
术语“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质被置换的原子或原子团，其带有成键电子。离去基团的非限制性实例包括卤素、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、九氟丁烷磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基、和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基等。
术语“酰胺偶联条件”是指胺和羧酸在碱的存在下使用偶联剂偶联以形成酰胺的反应条件。偶联剂的非限制性实例包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与羟基苯并三唑一水合物(HOBt)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、和1-羟基-7-氮杂苯并三唑等。碱的非限制性实例包括N-甲基吗啉、吡啶、吗啉和咪唑等。
术语“保护基团”是指化合物的一部分，其掩盖或改变官能团的性质或者作为整体的化合物的性质。保护基团的化学亚结构变化很大。保护基团的一个功能为在母体药物的合成中用作中间体。用于保护/去保护的化学保护基团和策略是本领域公知的。参见：“Protective Groups in Organic Chemistry”，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.，New York，1991)。保护基团经常用于掩盖某些官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如，以有序且有计划的方式形成和破坏化学键。化合物的官能团的保护改变除了所保护的官能团的反应性以外的其它物性，例如极性、亲油性(疏水性)、以及可以借助常用的分析工具来测量的其它性质。化学保护的中间体本身可以有生物学活性或无生物学活性。
羟基的保护基团(即“羟基保护基团”)的非限制性实例包括甲氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、亚苄基缩醛(benzylidene acetal)、缩丙酮(acetonide)和甲硅烷基醚等。
缩写和首字母缩略词的列表
缩写 含义
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
Amphos2PdCl2 双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)
anhyd. 无水
aq. 水性
BINAP 2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联二萘
cat 催化量
δ 化学位移(ppm)
dba 二亚苄叉基丙酮
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)
eq或equiv. 当量
EI 电子电离
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物
HPLC 高效液相色谱
LC-MS 液相色谱-质谱分析
MeOH 甲醇
NaOMe 甲醇钠
Me 甲基
MS 质谱
m/z 质荷比
NaOAc 乙酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NH2Boc 氨基甲酸叔丁酯
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振波谱
Pd(Amphos)2Cl2 双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Ph 苯基
PMB- 4-甲氧基苄基
PR3 叔有机膦(tertiary organophosphine)
Prep 制备型
rac- 外消旋
SPhos 2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯
tBu或tBu 叔丁基
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
XPhos Pd G2 氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
化合物
本文中提供式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
其中：
G为C3-10环烷基、4至14元杂环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、C(O)ORa、或C(O)NRaRa，其中G中的C3-10环烷基、4至14元杂环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基各自任选被1、2、3或4个独立地选择的R7取代基取代；
X1为N或CR11；
X2为N、CH或CR3；
X3为N或CH；
X4为N或CR1；
X5为N或CR2；
X6为N、CH或CR3；
X1、X4和X5中的不超过一者为N；
Z1为N、C或CH；
Z2为N、NR13、-C(＝O)-或CR5；
Z3为N、NR12、CR6、-C(＝O)-、-C(＝S)-；
Z4为N、NR4、CR10、-C(＝O)-或键；
Z5为N、COR8、-C(＝O)-或CR14；
Z1、Z2、Z3和Z4中的一者或二者各自独立地选自N、NR13、NR12和NR4；
Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过二者为-C(＝O)-；
为单键或双键；
R1和R2各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基-、C3-14环烷基-C1-4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-C1-4亚烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(O)NRaS(O)2Ra、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(＝NRa)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NOH)Ra、C(＝NOH)NRa、C(＝NCN)NRaRa、NRaC(＝NCN)NRaRa、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、S(O)2NRaC(O)Ra、P(O)RaRa、P(O)(ORa)(ORa)、B(OH)2、B(ORa)2、和S(O)2NRaRa，其中R1和R2中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基-、C3-14环烷基-C1-4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-C1-4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的Rb取代基取代；
各R3独立地选自卤素、OH、CN、-COOH、-CONH(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NH(C1-6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C3-C6环烷基，其中R3中的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和C3-C6环烷基各自任选被1、2或3个独立地选择的Rg取代基取代；
R4、R12和R13各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基-、C3-14环烷基-C1-4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-C1-4亚烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(O)NRaS(O)2Ra、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、N＝C(NRaRa)2、NRaC(＝NRa)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NOH)Ra、C(＝NOH)NRa、C(＝NCN)NRaRa、NRaC(＝NCN)NRaRa、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、S(O)2NRaC(O)Ra、P(O)RaRa、P(O)(ORa)(ORa)、B(OH)2、B(ORa)2、和S(O)2NRaRa，其中R4、R12和R13中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基-、C3-14环烷基-C1-4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-C1-4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的Rb取代基取代；
R5、R6和R10各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、OH、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-OC(O)-、-CONH(C1-4烷基)、NH2、-NHC1-4烷基、或-N(C1-4烷基)2，其中R5、R6和R10中的C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-C(O)-和-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的C1-4烷基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
各R7独立地选自卤素、OH、COORa、CORa、CONRaRa、CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CONRaRa、NRaCORa、NRaCONRaRa、SO2Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、苯基-C1-C2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-C1-C4亚烷基-；其中R7中的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、苯基-C1-C2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
R8为H、任选被1或2个Rg取代基取代的C1-6烷基、或羟基保护基团；
R9为H或任选被1、2或3个独立地选择的Rg取代基取代的C1-6烷基；
R11选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、和S(O)2NReRe；其中R11中的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
R14为H、卤素、CN、或任选被1或2个Rg取代基取代的C1-6烷基；
或者R13和R10连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者R4和R5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者R10和R5连同它们所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、稠合5或6元杂芳基或稠合苯基，其中稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5或6元杂芳基、或稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代并且其中稠合C3-7环烷基或稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
或者当Z4为键时，R13和R6连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者当Z4为键时，R12和R5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者当Z4为键时，R6和R5连同它们所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合苯基，其中稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代并且其中稠合C3-7环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
或者R12和R10连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者R6和R4连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者R6和R10连同它们所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合杂芳基，其中稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代并且其中稠合C3-7环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
各Ra独立地选自由以下组成的组：H、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-；其中Ra中的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的Rd取代基取代；
或者任何两个Ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rb独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、C(O)NRcS(O)2Rc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NOH)Rc、C(＝NOH)NRc、C(＝NCN)NRcRc、NRcC(＝NCN)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(＝NRc)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、S(O)2NRcC(O)Rc、Si(Rc)3、P(O)RcRc、P(O)(ORc)(ORc)、B(OH)2、B(ORc)2、和S(O)2NRcRc；其中Rb中的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-各自进一步任选被1、2或3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-；其中Rc中的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的Rf取代基取代；
或者任何两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rd独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、和S(O)2NReRe；其中Rd中的C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Re独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、5或6元杂芳基、(5或6元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、4-7元杂环烷基、(4-7元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基，其中Re中的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5或6元杂芳基、4-7元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、(5或6元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、C2-C4烯基、和C2-C4炔基各自任选被1、2或3个Rf取代基取代；
或者任何两个Re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rf独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、CN、COOH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、乙烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和C3-C6环烷基，其中Rf中的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、OH、CN、-COOH、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、C3-C10环烷基、5-6元杂芳基、和4-6元杂环烷基；
各Rg独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、CN、COOH、-COO-C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和C3-C6环烷基；
式(I)中的环氮原子任选被氧化；并且
下标m为0、1或2。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，为/> 并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，为/> 并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些实施方案中，R1为H或烷氧基。在一些实施方案中，R1为H或C1-6烷氧基。在一些实施方案中，R2为H或烷氧基。在一些实施方案中，R2为H或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基。在一些实施方案中，R1和R2中的一者为H并且R1和R2中的另一者为烷氧基。在一些实施方案中，R1和R2二者均为烷氧基。
在一些实施方案中，R1为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基NHC(O)-、或C1-6烷基SO2NH-。在一些实施方案中，R2为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基NHC(O)-、CF3、C1-6烷基OC(O)-、吡啶基、C1-6烷基SO2NH-或1H-吡唑-4-基，其任选被Rg取代。
在一些实施方案中，R1和R2中的一者为ORa并且Ra为被1个Rd取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为ORa并且Ra为被1个Rd取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd为ORe或C3-10环烷基。在一些实施方案中，Re为C1-6烷基。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，G为C3-6环烷基或4至6元杂环烷基。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，G为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯-1-基、环戊烯-1-基、环己烯-1-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或吗啉基。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，G为C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基或卤素。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，G为被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代的C2-6烯基。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，G为氰基、C(O)ORa、或C(O)NRaRa。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，G为C1-6烷基、乙烯基、甲氧基或卤素。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，Z5为C＝O或C-OR8。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体中，
环A为 其中单波浪线表示与G的连接点并且双波浪线表示与酰胺键的羰基的连接点。在一些实施方案中，G为如下所述的环B。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ia)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ia-1)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，
其中环B为环戊烯-1-基、环己烯-1-基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，并且下标n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib-1)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，
其中环B为环戊烯-1-基、环己烯-1-基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，并且下标n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ic)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ic-1)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，
其中环B为环戊烯-1-基、环己烯-1-基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，并且下标n为0、1、2、3或4。
如本文中所使用的，“式(I)或其任何子式的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)、(Ic-1)的一种或多种化合物和/或其任意组合。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R1为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基NHC(O)-、或C1-6烷基SO2NH-。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R1为H或C1-6烷氧基。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R2为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基NHC(O)-、CF3、C1-6烷基OC(O)-、吡啶基、C1-6烷基SO2NH-或1H-吡唑-4-基，其任选被Rg取代。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R2为H或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R3为H或卤素。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R7为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R9为H或甲基。在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R9为H。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，X1为N。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，X3为CH。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，X2为CH或CF并且m为0。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R4选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-C1-4亚烷基-、5-6元杂芳基、(5-6元杂芳基)-C1-4亚烷基-、和N＝C[N(C1-6烷基)(C1-6烷基)]2，其中R4中的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-C1-4亚烷基-、5-6元杂芳基、(5-6元杂芳基)-C1-4亚烷基-、和N＝C[N(C1-6烷基)(C1-6烷基)]2各自任选被1或2个独立地选择的Rb或Rg取代基取代。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R4为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R4和R5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R5和R6各自独立地选自H、CH3、丙烯-2-基、Br、Cl、CN、甲氧基、2-氟乙基、异丙基、CH3C(O)-、OH、叔丁基、乙基、羟甲基、异丙硫基、和甲氧基甲基。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R10为H、CH3、丙烯-2-基、Br、Cl、CN、甲氧基、2-氟乙基、异丙基、CH3C(O)-、OH、叔丁基、乙基、羟甲基、异丙硫基或甲氧基甲基。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，各R8独立地为H或C1-6烷基。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，X6为CH或CR3，其中R3为卤素。在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，X6为CH并且m为0。
在式(I)或其任何子式的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的一些实施方案中，R14为H或卤素。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自：
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自：
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-羟基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
1-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺；
1-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代-1-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4,6-二甲基-2-氧代-1-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-溴-1-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-[(E)-4-甲基戊-1-烯基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-[(E)-4-甲基戊-1-烯基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-甲基-2-氧代-1-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-甲基-2-氧代-1-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
4-羟基-5-甲氧基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-溴-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-6-乙基-1-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-溴-6-乙基-N-[4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
4-羟基-5-甲氧基-N-[4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
N-[4-[[7-(2-环丁基乙氧基)-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(环戊烯-1-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
5-氰基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-氰基-N-[2,5-二氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
3-N-[2,5-二氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-5-吗啉-4-基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-吡咯烷-1-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基吡啶-3-甲酰胺；
3-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
5-[[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]氨基甲酰基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸；
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-5-N,5-N,2,6-四甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-N-丙烷-2-基吡啶-3,5-二甲酰胺；
5-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-N,3-N,1,2,6-五甲基-4-氧代吡啶-3,5-二甲酰胺；
3-N-环丙基-5-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3,5-二甲酰胺；
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-5-N,2,6-三甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
5-N-环丙基-3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；和
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，提供选自表1的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
表1
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治疗方法和用途
“治疗(Treatment)”或“治疗(treating)”为用于获得包括临床结果的有益或期望的结果的途径。有益或期望的临床结果可以包括以下中的一种或多种：a)抑制疾病或病况(例如，减少由疾病或病况导致的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病况的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病况相关的一种或多种临床症状的发展(例如，使疾病或病况稳定、预防或延迟疾病或病况的恶化或进展、和/或预防或延迟疾病或病况的扩散(例如，转移))；和/或c)缓解疾病，即，引起临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病况的部分缓解或全部缓解、增强另一种药物的效果、延缓疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存。
“预防(Prevention)”或“预防(preventing)”意指对疾病或病况的任何处理，所述处理使疾病或病况的临床症状不发展。在一些实施方案中，可以将化合物给予处于风险中或者具有疾病或病况的家族史的受试者(包括人类)。
“受试者”是指已经为或将为治疗、观察或实验的对象的动物，例如哺乳动物(包括人类)。本文中所述的方法可用于人类治疗和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人类。
本文中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药、或氘代类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”意指当给予受试者时足以有效治疗以提供例如改善症状或减缓疾病进展等治疗益处的量。例如，治疗有效量可以为足以减轻镰状细胞病的症状的量。治疗有效量可以取决于受试者、所治疗的疾病或病况、受试者的体重和年龄、疾病或病况的严重程度、和给药方式而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。
可以将本文中所述的方法应用于体内或离体的细胞群。“体内”意指在有生命的个体内，如在动物或人体内。在该情况下，可以将本文中所述的方法治疗性地用于个体。“离体”意指在有生命的个体的外部。离体细胞群的实例包括体外细胞培养物和包括从个体获得的流体或组织样品的生物样品。此类样品可通过本领域公知的方法来获得。示例性生物流体样品包括血液、脑脊液、尿液和唾液。在该情况下，本文中所述的化合物和组合物可以用于各种各样的目的，包括治疗性目的和实验目的。例如，本文中所述的化合物和组合物可以离体使用以确定针对给定适应症、细胞类型、个体和其它参数的本公开的化合物给药的最佳计划表和/或剂量。从此类用途收集的信息可以用于实验目的或者用于临床以设定用于体内治疗的方案。本文中所述的化合物和组合物可能会适合的其它离体用途如下所述或者对本领域技术人员将变得显而易见。可以对所选择的化合物进行进一步表征以考察在人类受试者或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。可以使用本领域技术人员公知的方法来考察此类性质。
一些实施方案提供在受试者中调节蛋白激酶的体内活性的方法，该方法包括：对受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者如本文中所述的药物组合物。
一些实施方案提供在受试者中调节蛋白激酶的体内活性的方法，该方法包括对受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者如本文中所述的药物组合物。
一些实施方案提供在受试者中治疗疾病、病症或综合征的方法，该方法包括：对有需要的受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者如本文中所述的药物组合物，其中疾病、病症或综合征至少部分地通过调节蛋白激酶的体内活性来介导。
一些实施方案提供在受试者中治疗疾病、病症或综合征的方法，该方法包括对有需要的受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者如本文中所述的药物组合物，其中疾病、病症或综合征至少部分地通过调节蛋白激酶的体内活性来介导。
在一些实施方案中，蛋白激酶为AXL、KDR、Mer或Met。在一些实施方案中，疾病为癌症。
一些实施方案提供在受试者中治疗疾病、病症或综合征的方法，该方法包括：与治疗剂或疗法组合，对有需要的受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者如本文中所述的药物组合物。
一些实施方案提供在受试者中治疗疾病、病症或综合征的方法，该方法包括：与治疗剂或疗法组合，对有需要的受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者如本文中所述的药物组合物。
在一些实施方案中，治疗剂为免疫治疗剂或癌症疫苗。在一些实施方案中，免疫治疗剂为抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
本文中提供用于治疗癌症的方法。
“癌症”包括例如以下的肿瘤类型，肿瘤类型包括乳腺、结肠、肾脏、肺、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤、以及其它细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤(chondromatoushanlartoma)、间皮瘤(inesothelioma)；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤(insulinorna)、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤(Karposi'ssarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威耳姆氏肿瘤(Wilm'stumor)[肾母细胞瘤(nephroblastoma)]、淋巴瘤、白血病、肾细胞癌)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤、前列腺小细胞癌)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣(osteocartilaginous exostoses))、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤(xanthoma)、畸形性骨炎(osteitis defornians))、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤(gliomatosis))、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层细胞-鞘细胞瘤(granulosa-thecal cell tumor)、史脱力-雷迪格细胞瘤(Sertoli-Leydig celltumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(botryoid sarcoma)(胚胎性横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液学：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤(keloid)、牛皮癣；和肾上腺：成神经细胞瘤；以及甲状腺的癌症，包括甲状腺髓样癌。因此，如本文中提供的术语“癌细胞”包括受上述病况中的任一者困扰的细胞。
在一个实施方案中，癌症选自卵巢癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺髓样癌、肝癌、胃肠癌、胰腺癌、骨癌、血液癌、皮肤癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、和输卵管癌。
在一些实施方案中，癌症为透明细胞癌、透明细胞肾细胞癌、非透明细胞癌、非透明细胞肾细胞癌、尿路上皮癌、唾液腺癌、阴茎鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤、肾上腺皮质癌、或梅克尔细胞癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为卵巢癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为前列腺癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为肺癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为甲状腺髓样癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为肝癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为胃肠癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为胰腺癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为骨癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为血液癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为皮肤癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为肾癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为乳腺癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为结肠癌。在另一实施方案中，疾病或病症为输卵管癌。在另一实施方案中，疾病或病症为肝癌，其中肝癌为肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤或血管瘤。
在另一实施方案中，疾病或病症为胃肠癌，其中胃肠癌为食管的癌症，其为鳞状细胞癌、腺癌或平滑肌肉瘤；胃的癌症，其为癌或淋巴瘤；胰腺的癌症，其为导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤或血管活性肠肽瘤；小肠的癌症，其为腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤；或者大肠的癌症，其为腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤或平滑肌瘤。
在另一实施方案中，疾病或病症为胰腺的癌症，其中胰腺的癌症为导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤或血管活性肠肽瘤。
在另一实施方案中，疾病或病症为骨癌，其中骨癌为骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨性外生骨疣、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤、或骨样骨瘤。
在另一实施方案中，疾病或病症为血液癌，其中血液癌为骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、或骨髓增生异常综合征。
在另一实施方案中，疾病或病症为皮肤癌，其中皮肤癌为恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波西肉瘤。
在另一实施方案中，疾病或病症为肾脏肿瘤或肾细胞癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为乳腺癌。
在另一实施方案中，疾病或病症为结肠癌肿瘤。
在另一实施方案中，疾病或病症为输卵管癌。
联合疗法
如本文中所公开的化合物可以作为单一疗法给药或者与一种或多种其它疗法组合给药(“共同给药”)用于治疗疾病或病症，例如与过度增殖(hyper-proliferation)相关的疾病或病症例如癌症。可以与本文中公开的化合物组合使用的疗法包括：(i)手术；(ii)放射疗法(例如，伽马辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)；(iii)内分泌疗法；(iv)辅助疗法、免疫疗法、CAR T-细胞疗法；和(v)其它化学治疗剂。
术语“共同给药(co-administered)”(“共同给药(co-administering)”)是指同时给药或者任何方式的分开依次给药如本文中所述的化合物和一种或多种其它活性药物成分(包括细胞毒药剂和放射治疗)。如果给药不是同时的，则化合物在彼此接近的靠近的时间给药。此外，化合物是否以相同的剂型给药并不重要，例如一种化合物可以局部给药并且另一种化合物可以口服给药。
通常，可以共同给予对正在治疗的疾病或病况具有活性的任何药剂。此类用于癌症治疗的药剂的实例可以例如在https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs和在公开可获得的来源例如Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，1第I版(2018)，Lippincott Williams&WilkinsPublishers中找到。本领域普通技术人员将能够基于所涉及的药物和疾病的特定特征来辨别何种药剂的组合会是有用的。
在一个实施方案中，治疗方法包括如本文中所公开的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、或互变异构体与至少一种免疫疗法的共同给药。免疫疗法(Immunotherapy)(也称为生物反应调节剂疗法、生物学疗法(biologic therapy)、生物疗法(biotherapy)、免疫疗法(immune therapy)或生物学疗法(biological therapy))为利用免疫系统的一部分来对抗疾病的疗法。免疫疗法可以帮助免疫系统识别癌细胞、或者增强对癌细胞的响应。免疫疗法包括主动免疫疗法和被动免疫疗法。主动免疫疗法刺激机体自身的免疫系统，而被动免疫疗法通常利用在体外产生的免疫系统组分。
主动免疫疗法的实例包括但不限于疫苗，包括癌症疫苗、肿瘤细胞疫苗(自体的或同种异体的)、树突状细胞疫苗、抗原疫苗、抗独特型疫苗(anti-idiotype vaccines)、DNA疫苗、病毒疫苗或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疫苗与白细胞介素-2(IL-2)或淋巴因子活化杀伤(LAK)细胞疗法。
被动免疫疗法的实例包括但不限于单克隆抗体和包含毒素的靶向疗法。单克隆抗体包括裸露的抗体和缀合的单克隆抗体(也称为标签抗体、标记抗体或负载抗体)。裸露的单克隆抗体不具有附接的药物或放射性物质，而缀合的单克隆抗体连接至例如化疗药物(化学标记的)、放射性颗粒(放射性标记的)或毒素(免疫毒素)。这些裸露的单克隆抗体药物的实例包括但不限于利妥昔单抗(美罗华(Rituxan))，一种针对CD20抗原的抗体，用于治疗例如B细胞非霍奇金淋巴瘤；曲妥珠单抗(赫赛汀)，一种针对HER2蛋白的抗体，用于治疗例如晚期乳腺癌；阿仑单抗(坎帕斯)，一种针对CD52抗原的抗体，用于治疗例如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)；西妥昔单抗(爱必妥)，一种针对EGFR蛋白的抗体，例如与伊立替康联用以治疗例如晚期结直肠癌和头颈癌；和贝伐单抗(安维汀(Avastin))，其为针对VEGF蛋白起作用并且例如与化疗联用以治疗例如转移性结直肠癌的抗血管生成疗法。缀合的单克隆抗体的实例包括但不限于放射性标记的抗体替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)(泽娃灵(Zevalin))，其将放射性直接递送至癌性B淋巴细胞并且用于治疗例如B细胞非霍奇金淋巴瘤；放射性标记的抗体托西莫单抗(百克沙(Bexxar))，其用于治疗例如某些类型的非霍奇金淋巴瘤；和免疫毒素吉妥珠单抗奥泽加明(gemtuzumab ozogamicin)(Mylotarg)，其包含卡奇霉素(calicheamicin)并且用于治疗例如急性髓性白血病(AML)。BL22为用于治疗例如毛细胞性白血病的缀合的单克隆抗体，用于治疗例如白血病、淋巴瘤和脑肿瘤的免疫毒素，和放射性标记的抗体如，例如用于结直肠癌和卵巢癌的OncoScint和例如用于前列腺癌的ProstaScint。
可以使用的治疗性抗体的进一步实例包括但不限于：(曲妥珠单抗)(Genentech,Calif.)，其为用于治疗患有转移性乳腺癌的患者的人源化抗HER2单克隆抗体；/>(阿昔单抗)(Centocor)，其为血小板上的抗糖蛋白Ilb/IIIa受体，用于预防血栓形成；ZENAPAXTM(达克利珠单抗)(Roche Pharmaceuticals，瑞士)，其为免疫抑制性人源化抗CD25单克隆抗体，用于预防急性肾移植排斥；PANOREXTM，其为鼠抗l7-IA细胞表面抗原IgG2a抗体(Glaxo Wellcome/Centocor)；BEC2，其为鼠抗个体基因型(idiotype)(GD3表位)IgG抗体(ImClone System)；IMC-C225，其为嵌合抗EGFR IgG抗体(ImCloneSystem)；VITAXINTM，其为人源化抗αVβ3整合素抗体(Applied Molecular Evolution/Medlmmune)；Campath 1H/LDP-03，其为人源化抗CD52IgG1抗体(Leukosite)；Smart M195，其为人源化抗CD33 IgG抗体(Protein Design Lab/Kanebo)；RITETXANTM，其为嵌合抗CD20IgG1抗体(IDEC Pharm/Genentech,Roche/Zettyaku)；LYMPHOCIDETM，其为人源化抗CD22IgG抗体(Immunomedics)；LYMPHOCIDETMY-90(Immunomedics)；Lymphoscan(Tc-99m标记；放射成像；Immunomedics)；Nuvion(针对CD3；Protein Design Labs)；CM3为人源化抗ICAM3抗体(ICOS Pharm)；IDEC-l 14为灵长类源化(primatized)抗CD80抗体(IDEC Pharm/Mitsubishi)；ZEVALINTM为放射性标记的鼠抗CD20抗体(IDEC/Schering AG)；IDEC-131为人源化抗CD40L抗体(IDEC/Eisai)；IDEC-151为灵长类源化抗CD4抗体(IDEC)；IDEC-152为灵长类源化抗CD23抗体(IDEC/Seikagaku)；SMART抗CD3为人源化抗CD3 IgG(Protein DesignLab)；5G1.1为人源化抗补体因子5(C5)抗体(Alexion Pharm)；D2E7为人源化抗TNF-α抗体(CAT/BASF)；CDP870为人源化抗TNF-α.Fab片段(Celltech)；IDEC-l 51为灵长类源化抗CD4IgG1抗体(IDEC Pharm/SmithKline Beecham)；MDX-CD4为人抗CD4 IgG抗体(Medarex/Eisai/Genmab)；CD20-链霉亲和素(+生物素-钇90；NeoRx)；CDP571为人源化抗TNF-α.IgG4抗体(Celltech)；LDP-02为人源化抗α4β7抗体(LeukoSite/Genentech)；OrthoClone OKT4A为人源化抗CD4 IgG抗体(Ortho Biotech)；ANTOVA(卢利珠单抗)为人源化抗CD40L IgG抗体(Biogen)；ANTEGRENTM为人源化抗VLA-4IgG抗体(Elan)；和CAT-152为人抗TGF-β2抗体(Cambridge Ab Tech)。
可以与如本文中所公开的化合物组合使用的免疫疗法包括辅助免疫疗法。实例包括细胞因子例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-l-α、白细胞介素(包括IL-l、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和IL-27)、肿瘤坏死因子(包括TNF-α)、和干扰素(包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ)；氢氧化铝(明矾)；卡介苗(Bacille Calmette-Guerin，BCG)；钥孔血蓝蛋白(Keyholelimpet hemocyanin，KLH)；不完全弗氏佐剂(Incomplete Freund's adjuvant，IFA)；QS-21；DETOX；左旋咪唑；和二硝基苯基(DNP)；及其组合，如，例如，白细胞介素例如IL-2与其它细胞因子例如IFN-α的组合。
在各种实施方案中，免疫学疗法或免疫学治疗剂可以包括以下一种或多种：过继细胞转移、血管生成抑制剂、卡介苗疗法、生物化学疗法、癌症疫苗、嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法、细胞因子疗法、基因疗法、免疫检查点调节剂、免疫缀合物、放射性缀合物、溶瘤病毒疗法或靶向药物疗法。免疫学疗法或免疫学治疗剂的功能或至少一种功能在本文中统称为“免疫治疗剂”。
在本文中描述的各种实施方案中，示例性免疫治疗剂为选自共刺激分子的激动剂或激活剂的免疫细胞(例如T细胞、树突细胞和自然杀伤细胞等)调节剂，其中调节剂为本领域已知的单克隆抗体、包含一个或多个免疫检查点抗原结合部分的双特异性抗体、三特异性抗体、或免疫细胞衔接多价抗体/融合蛋白/构建体。在一些实施方案中，免疫治疗剂可以为调节共刺激分子、与免疫细胞或癌细胞的表面上的抗原结合的抗体。在这些不同实施方案的每一者中，抗体调节剂可以为单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、三特异性或多特异性形式抗体、融合蛋白、或其片段，例如，双抗体(Diabody)、单链(sc)-双抗体(scFv)2、微型抗体(Miniantibody)、微抗体(Minibody)、Bamase-barstar、scFv-Fc、sc(Fab)2、三聚抗体构建体、三抗体(Triabody)抗体构建体、三聚体抗体构建体、三抗体(Tribody)抗体构建体、胶原蛋白支架体(Collabody)抗体构建体、(scFv-TNFa)3、或F(ab)3/DNL抗体构建体。
在前述方面中的每一者的某些实施方案以及本文中其它部分描述的其它方面和实施方案中，免疫治疗剂为调节免疫应答的药剂，例如，检查点抑制剂或检查点激动剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂为增强抗肿瘤免疫应答的药剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂为增加细胞介导的免疫的药剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂为增加T细胞活性的药剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂为增加溶细胞T细胞(CTL)活性的药剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂为本领域已知的靶向PD-1、PD-L1、PD-L2、CEACAM(例如，CEACAM-l、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFβ、0X40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS和/或BTNL2的抗体调节剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂为提高自然杀伤(NK)细胞活性的药剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂为抑制免疫应答的抑制的药剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂为抑制抑制性细胞或抑制性细胞活性的药剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂为抑制Treg活性的药剂或疗法。在一些实施方案中，免疫治疗剂为抑制抑制性免疫检查点受体的活性的药剂。
在一些实施方案中，免疫治疗剂包括选自共刺激分子的激动剂或激活剂的T细胞调节剂。在一个实施方案中，共刺激分子的激动剂选自GITR、0X40、ICOS、SLAM(例如，SLAMF7)、HVEM、LIGHT、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-l、LFA-l(CD1 la/CDl8)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、CD7、NKG2C、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，其激动性抗体或抗原结合片段、或可溶性融合物)。在其它实施方案中，效应细胞组合包括双特异性T细胞衔接子(bispecific T cell engager)(例如，与CD3和肿瘤抗原(例如，尤其是EGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2)结合的双特异性抗体分子)。
在一些实施方案中，免疫治疗剂为PD-1活性的调节剂、PD-L1活性的调节剂、PD-L2活性的调节剂、CTLA-4活性的调节剂、CD28活性的调节剂、CD80活性的调节剂、CD86活性的调节剂、4-1BB活性的调节剂、0X40活性的调节剂、KIR活性的调节剂、Tim-3活性的调节剂、LAG3活性的调节剂、CD27活性的调节剂、CD40活性的调节剂、GITR活性的调节剂、TIGIT活性的调节剂、CD20活性的调节剂、CD96活性的调节剂、IDOl活性的调节剂、SIRP-α活性的调节剂、TIGIT活性的调节剂、VSIG8活性的调节剂、BTLA活性的调节剂、SIGLEC7活性的调节剂、SIGLEC9活性的调节剂、ICOS活性的调节剂、B7H3活性的调节剂、B7H4活性的调节剂、FAS活性的调节剂、BTNL2活性的调节剂、细胞因子、趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子(TNF)家族的成员、或免疫刺激性寡核苷酸。在一些实施方案中，免疫治疗剂为免疫检查点调节剂(例如，免疫检查点抑制剂，例如PD-1活性的抑制剂、PD-L1活性的调节剂、PD-L2活性的调节剂、CTLA-4的调节剂、或CD40激动剂(例如，抗CD40抗体分子)、(xi)0X40激动剂(例如，抗0X40抗体分子)、或(xii)CD27激动剂(例如，抗CD27抗体分子)。在一个实施方案中，免疫调节剂为PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如，CEACAM-l、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD 160、2B4和/或TGFβ的抑制剂。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如，CEACAM-l、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、CTLA-4、或其任何组合。
抑制性分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白质水平进行。在实施方案中，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于抑制抑制性分子的表达。在其它实施方案中，抑制性信号的抑制剂为多肽例如可溶性配体(例如，PD-l-Ig或CTLA-4Ig)，或者抗体或其抗原结合片段例如单克隆抗体、包含一个或多个免疫检查点抗原结合部分的双特异性抗体、三特异性抗体，或者与抑制性分子结合的本领域已知的免疫细胞衔接多价抗体/融合蛋白/构建体例如抗体或其片段(本文中也称为"抗体分子")，所述抗体或其片段与PD-1、PD-Ll、PD-L2、CEACAM(例如，CEACAM-l、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD 160、2B4、TGFβ、或其组合结合。
在一个实施方案中，治疗方法包括如本文中所公开的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种细胞毒性剂的共同给药。如本文中所使用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At211、1131、1125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂；生长抑制剂；例如溶核酶等酶及其片段；和毒素例如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体。
示例性细胞毒性剂可以选自抗微管药剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素药剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢药、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号传导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡药剂、LDH-A的抑制剂；脂肪酸生物合成的抑制剂；细胞周期信号转导抑制剂；HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢的抑制剂。
“化学治疗剂”包括可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗剂的实例包括埃罗替尼(Genentech/OSIPharm.)、硼替佐米(/>MillenniumPharm.)、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、盐孢菌素A(salinosporamide A)、卡非佐米、l7-AAG(格尔德霉素(geldanamycin))、根赤壳霉素(radicicol)、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(/>AstraZeneca)、舒尼替尼(/>Pfizer/Sugen)、来曲唑(/>Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、fmasunate(/>Novartis)、奥沙利铂(Sanofi)、5-FET(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司(Sirolimus)，Wyeth)、拉帕替尼(/>GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼(/>拜耳实验室)、吉非替尼(AstraZeneca)、AG1478；烷化剂例如噻替派和/>环磷酰胺；烷基磺酸酯例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类例如苯并多巴、卡波醌、美妥多巴(meturedopa)、和乌瑞多巴(uredopa)；乙烯亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三甲基蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰类(acetogenins)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycins)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括强的松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)和多拉司他汀(dolastatin)；阿地白介素、滑石倍癌霉素(talc duocarmycin)(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)；潘卡他汀(pancrati statin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥类，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、氧化氮芥盐酸盐、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀、曲磷酰胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，尤其是卡奇霉素γII和卡奇霉素ΩI(AngewChem.Inti.Ed.Engl.1994 33:183-186)；达尼霉素(dynemicin)，包括达尼霉素A；双膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯帕米霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团(chromoproteinenediyne antibiotic chromophores))、阿克那霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡拉宾辛(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮杂-5-氧代-L-正亮氨酸、/>(多柔比星)、吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-吡咯啉代多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马塞罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、紫菜霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲佐菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、氮杂尿苷(azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾酮内酯(testolactone)；抗肾上腺素，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；亚丝醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓(galliumnitrate)；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；罗尼达宁(lonidainine)；美登木素生物碱例如美登素和安丝菌素；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；/>多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Ore.)；雷佐生(razoxane)；根霉菌素(rhizoxin)；西唑呋喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecenes)，尤其是T-2毒素、疣孢菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇行菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托新(gacytosine)；阿糖胞苷"Ara-C")；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类，例如，TAXOL(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、/>(不含Cremophor)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)、和/>(多西他赛(docetaxel)，多西他赛(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；/>(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；/>(长春瑞滨)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨/>伊班膦酸盐；CPT-ll；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；以及任意上述物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括(i)起到调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素药剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括柠檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)、和(柠檬酸托瑞米芬(toremifme citrate))；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，芳香酶调节肾上腺中的雌激素产生，如，例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、/>(醋酸甲地孕酮)、/>(依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、/>(伏氯唑(vorozole))、/>(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、普雷马林(premarin)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、全反式视黄酸、芬维A胺(fenretinide)以及曲沙他滨(troxacitabine)(l,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中涉及的信号转导通路中的基因，如，例如，PKC-α、Ralf和H-Ras的表达的那些；(vii)核糖酶，例如VEGF表达抑制剂(例如，)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，例如， 和/> rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，例如/> 以及(ix)任意上述物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括抗体，如上所述，包括阿仑单抗(坎帕斯)、贝伐单抗(Genentech)、西妥昔单抗(/>Imclone)、帕尼单抗(Amgen)、利妥昔单抗(/>Genentech/Biogen Idee)、帕妥珠单抗(/>2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(/>Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(百克沙，Corixia)、和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)(/>Wyeth)。作为与本发明的化合物组合的药剂具有治疗潜力的其它人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿特利珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、比伐珠单抗美沙胆碱(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠单抗美沙胆碱(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、西弗斯妥单抗(cidfusituzumab)、cidtuzumab、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、纳武单抗(nivolumab)、诺洛维珠单抗(nolovizumab)、努马维珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、帕氟珠单抗(pecfusituzumab)、pectuzumab、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、热利维珠单抗(reslivizumab)、瑞替珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、替他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托拉珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、图库斯珠单抗(tucusituzumab)、乌吗维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)、和作为经基因修饰以识别白细胞介素-12p40蛋白的重组仅人序列全长IgGlλ抗体的抗白细胞介素-12(ABT-8744695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)。
化学治疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，其包括EGFR抑制剂；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂例如木利替尼(TAK165，Takeda)；CP-724.714,(Axon Medchem BV，ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂)；双重HER抑制剂例如EKB-569(可从Wyeth获得)，其优先结合EGFR但是抑制HER2过表达细胞和EGFR过表达细胞二者；拉帕替尼(GSK572016；可从Glaxo-SmithKline获得)，口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从Novartis获得)；泛HER抑制剂例如卡奈替尼(canertinib)(CI-1033；Pharmacia)；Raf-l抑制剂，例如可从ISIS Pharmaceuticals获得的反义药剂ISIS-5132，其抑制Raf-l信号传导；非HER靶向TK抑制剂，例如甲磺酸伊马替尼(可从Glaxo SmithKline获得)；多靶点酪氨酸激酶抑制剂，例如舒尼替尼(/>可从Pfizer获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584，可从Novartis/Schering AG获得)；MAPK细胞外调节激酶1抑制剂Cl-1040(可从Pharmacia获得)；喹唑啉类，例如PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，例如CGP 59326、CGP60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类；姜黄素(二阿魏酰基甲烷(diferuloyl methane)、4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostines)；反义分子(例如，与HER编码的核酸结合的那些)；喹喔啉类(美国专利No.5,804,396)；酪氨酸磷酸化抑制剂(tryphostins)(美国专利No.5,804,396)；affmitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；PKI166(Novartis)；司马沙尼(Semaxinib)(Pfizer)；INC-1C11(Imclone)、雷帕霉素(西罗莫司、/>)；或者如以下专利公开中任意者中所述：美国专利No.5,804,396；WO 1999/09016(AmericanCyanamid)；WO 1998/43960(American Cyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO1999/06378(Warner Lambert)；WO 1999/06396(Warner Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer,Inc)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO 1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。酪氨酸激酶抑制剂还包括埃罗替尼/>吉非替尼/>达沙替尼尼罗替尼/>克唑替尼/>鲁索替尼/>维莫非尼(vemurafenib)/>凡德他尼(Vandetanib)/>帕唑帕尼阿法替尼(afatinib)、阿利塞替布(alisertib)、amuvatinib、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、布立尼布(brivanib)、卡奈替尼(canertinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克莱拉尼(crenolanib)、达拉非尼(dabrafenib)、达可替尼(dacomitinib)、达鲁舍替(danusertib)、多韦替尼(dovitinib)、福瑞替尼(foretinib)、ganetespib、依鲁替尼(ibrutinib)、iniparib、乐伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、林西替尼(linsitinib)、马赛替尼(masitinib)、莫洛替尼(momelotinib)、莫特塞尼(motesanib)、来那替尼(neratinib)、尼拉帕尼(niraparib)、奥罗佐米(oprozomib)、奥拉帕尼(olaparib)、pictilisib、普纳替尼(ponatinib)、奎扎替尼(quizartinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞格色替(rigosertib)、芦卡帕尼(rucaparib)、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、坦度替尼(tandutinib)、托法替尼(tasocitinib)、替拉替尼(telatinib)、替凡替尼(tivantinib)、替沃扎尼(tivozanib)、托法替布(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、维利帕尼(veliparib)、维莫德吉(vismodegib)、伏拉塞替(volasertib)、考比替尼(cobimetinib)/>以及其它。
化学治疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、美替拉酮(metoprine)、环孢素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、氨磷汀、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活性卡介苗(BCG live)、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、埃罗替尼、非格司亭、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺、左旋咪唑、美司钠(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺法特玛单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸、及其药学上可接受的盐。
化学治疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、新戊酸替可的松、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、去炎松醇(triamcinolone alcohol)、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松(fluocinonide)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-l7-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-l7-丁酸酯、氯倍他索-l7-丙酸酯、氟可龙己酸酯(fluocortolone caproate)、氟可龙新戊酸酯(fluocortolone pivalate)和醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)例如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics、LLC)；抗风湿药物，例如硫唑嘌呤、环孢素(环孢素A)、D-青霉胺、金盐、羟基氯喹、来氟米特(leflunomide)、米诺环素(minocycline)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、肿瘤坏死因子α(TNFα)阻滞剂例如依那西普(恩利(Enbrel))、英夫利昔单抗(类克(Remicade))、阿达木单抗(l-Iumira)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(希敏佳(Cimzia))、戈利木单抗(Simponi)、白细胞介素1(IL-l)阻滞剂例如阿那白滞素(anakinra)(Kineret)、T细胞共刺激阻滞剂例如阿巴西普(abatacept)(恩瑞舒(Orencia))、白细胞介素6(IL-6)阻滞剂例如托珠单抗(tocilizumab)白细胞介素13(IL-l3)阻滞剂例如来瑞组单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻滞剂例如罗他珠单抗(Rontalizumab)；β7整合素阻滞剂例如rhuMAbβ7；IgE通路阻滞剂例如抗-Mlprime；分泌型同源三聚体LTa3和膜结合型异源三聚体LTal/l32阻滞剂例如抗淋巴毒素α(LTa)；各种各样的研究药剂例如硫铂(thioplatin)、PS-341、苯丁酸酯(phenylbutyrate)、ET-I8-OCH3、或法尼基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832)；多酚类例如槲皮素、白藜芦醇、白皮杉醇、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素(theaflavins)、黄烷醇(flavanols)、原花青素(procyanidins)、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂例如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，/>)；β-拉帕醌(β-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、东莨菪素(scopolectin)、和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟(tegafur)/>贝沙罗汀/>双膦酸盐，例如氯膦酸盐(例如，/>或/>)、依替膦酸盐/>NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐/>阿仑膦酸盐/>帕米膦酸盐替鲁膦酸盐/>或利塞膦酸盐/>和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，例如/>疫苗；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布或依托考昔)、蛋白酶体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifamib)(R11577)；奥拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制剂例如奥利默森钠(oblimersensodium，GENASENSE)、匹克生琼(pixantrone)；法尼基转移酶抑制剂例如洛那法尼(lonafamib)(SCH 6636，SARASARTM)；以及任意上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述物质中的两种以上的组合，例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的联合疗法的缩写)；和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸组合的治疗方案的缩写)。化学治疗剂还包括聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂：奥拉帕尼(olaparib)芦卡帕尼(rucaprib)/>尼拉帕尼(niraparib)/>他拉唑帕尼(talzoparib)/>
在一些实施方案中，如本文中公开的化合物可以与任何本文中公开的激酶抑制剂用于联合疗法以用于治疗例如癌症等疾病。示例性激酶抑制剂包括伊马替尼、巴瑞替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、吡非尼酮、帕唑帕尼、克唑替尼、维莫非尼(vemurafenib)、凡德他尼(vandetanib)、鲁索替尼、阿西替尼、博舒替尼(bosutinib)、瑞格非尼(regorafenib)、托法替尼(tofacitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、普纳替尼(ponatinib)、曲美替尼(trametinib)、达拉非尼(dabrafenib)、阿法替尼(afatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、尼达尼布(nintedanib)、帕博西尼(palbociclib)、乐伐替尼(lenvatinib)、考比替尼(cobimetinib)、阿贝西利(abemaciclib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、艾乐替尼(alectinib)、比美替尼(binimetinib)、布格替尼(brigatinib)、恩考芬尼(encorafenib)、厄达替尼(erdafitinib)、依维莫司(everolimus)、福坦替尼(fostamatinib)、gilter、拉罗替尼(larotrectinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、奈妥舒迪(netarsudil)、奥希替尼(osimertinib)、培西达替尼(pexidartinib)、瑞博西尼(ribociclib)、西罗莫司(temsirolimus)、XL-092、XL-147、XL-765、XL-499、和XL-880。在一些实施方案中，如本文中所述的化合物可以与HSP90抑制剂(例如，XL888)、肝X受体(LXR)调节剂、与类视色素相关的孤儿受体γ(RORy)调节剂、CK1抑制剂、CK1-a抑制剂、Wnt通路抑制剂(例如，SST-215)、或盐皮质激素受体抑制剂(例如，埃沙西林酮(esaxerenone)或XL-550)组合使用以用于治疗本文中公开的疾病例如癌症。
在一些实施方案中，为了治疗癌症，如本文中所公开的化合物可以与以下组合使用：PD-1的抑制剂或PD-L1的抑制剂，例如，抗PD-1单克隆抗体、抗PD-1双特异性抗体、或者抗PD-L1单克隆抗体、抗PD-L1双特异性抗体，例如，纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda，MK-3475)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、AB122、AMP-224、AMP-514、PDR001、度伐利尤单抗(durvalumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)、CK-301、BMS 936559、和MPDL3280A；CTLA-4抑制剂，例如，抗CTLA-4抗体，例如，伊匹单抗(Yervoy)和曲美木单抗(tremelimumab)；和磷脂酰丝氨酸抑制剂、例如，巴维昔单抗(bavituximab)(PGN401)；对细胞因子(IL-10和TGF-b等)的抗体；其它抗癌药剂例如西米普利单抗(cemiplimab)。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为纳武单抗或派姆单抗。
在一些实施方案中，如本文中所述的化合物可以与疫苗接种方案组合使用以用于治疗癌症。在一些实施方案中，如本文中所述的化合物可以与疫苗组合使用，以刺激对病原体、毒素和自身抗原的免疫应答。这种治疗途径会特别有用的病原体的实例包括目前没有有效疫苗的病原体或常规疫苗不足以完全有效的病原体。这些包括但不限于HIV、肝炎(甲型、乙型和丙型)、流感、疱疹、贾第鞭毛虫(Giardia)、疟疾、利什曼原虫(Leishmania)、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。
在一些实施方案中，如本文中所公开的化合物可以与PARP的抑制剂例如奥拉帕尼(olaparib)芦卡帕尼(rucaprib)/>尼拉帕尼(niraparib)他拉唑帕尼(talzoparib)/>组合使用以用于治疗癌症。
在一些实施方案中，如本文中所公开的化合物可以与埃沙西林酮(esaxerenone)(XL-550)或XL-888组合使用以用于治疗癌症。
在一些实施方案中，如本文中所公开的化合物可以与以下激酶的一种或多种抑制剂组合以用于治疗癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、1NS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβ/R、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYR、FRK、JAK、ABL、ALK、CDK7、CDK12、KRAS、和B-Raf。
药物组合物和给药方式
本文中提供的化合物通常以药物组合物的形式给药。因此，本文中还提供了如下药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本文中所述的化合物(例如，式(I)或其子式的化合物)、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体以及一种或多种选自载体(carrier)、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物(vehicle)。合适的药学上可接受的媒介物可以包括例如惰性固体稀释剂和填充剂、包括无菌水溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以制药领域公知的方式来制备。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.第17版(1985)；和Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker,Inc.，第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编)。
药物组合物可以以单剂量或多剂量给药。药物组合物可以通过包括例如直肠途径、口腔途径、鼻内途径和透皮途径的各种方法来给药。在某些实施方案中，药物组合物可以通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂给药。
一种给药方式为肠胃外给药，例如，通过注射。可以引入本文中所述的药物组合物用于通过注射给药的形式包括例如水性悬浮液或油性悬浮液、或使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的乳剂、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液、和类似的药用媒介物。
口服给药可以为本文中所述的化合物的另一给药途径。可以经由例如胶囊或肠溶包衣片剂来给药。在制成包括至少一种本文中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的药物组合物时，活性成分通常借助赋形剂来稀释和/或包封在可以为胶囊、囊片、纸或其它容器的形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体物质的形式，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以为如下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、囊片、扁形胶囊(cachet)、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、包含例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液剂、和无菌包装的粉末。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包括润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
可以将包括至少一种本文中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的组合物配制为在通过采用本领域已知的过程给予至受试者之后提供活性成分的快速释放、持续释放或延迟释放。用于口服给药的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质制剂的溶出系统。在美国专利No.3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中给出了控释系统的实例。用于本文中公开的方法的另一制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。可以使用此类透皮贴剂来以受控制的量提供本文中所述的化合物的连续或不连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构成和使用是本领域公知的。参见，例如，U.S.专利No.5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可以构成为用于药剂的连续递送、脉冲递送或按需递送。
为了制备固体组合物例如片剂，可以将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，其包含本文中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的均质混合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，活性成分可以均匀地分散在整个组合物中，从而可以容易地将组合物细分为等效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。
可以将本文中所述的化合物的片剂或丸剂包衣或者以其它方式复配以提供获得延长作用的优点的剂型或者保护免受胃酸条件的影响。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量组分和外部剂量组分，后者为前者之上的包膜(envelope)的形式。两种组分可以由肠溶层隔开，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并且允许内部组分完好无损地进入十二指肠或延迟释放。多种多样的材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种高分子酸以及高分子酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等物质的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可以包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬剂、和散剂。液体或固体组合物可以包含如本文中所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口服途径或经鼻呼吸途径给予组合物以产生局部或全身作用。在其它实施方案中，可以通过使用非活性气体将在药学上可接受的溶剂中的组合物雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入或者可以将雾化装置连接至面罩(facemask tent)或间歇正压呼吸机。可以优选口服或经鼻从以适当的方式递送制剂的装置来给予溶液剂、混悬剂或散剂组合物。
给药
用于任何特定受试者的本申请的化合物的具体剂量水平将取决于各种各样的因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率、经历治疗的受试者中的药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可以表示为每千克受试者体重的本文中所述的化合物的毫克数(mg/kg)。在约0.1和150mg/kg之间的剂量会是合适的。在一些实施方案中，约0.1和100mg/kg会是合适的。在其它实施方案中，在0.5和60mg/kg之间的剂量会是合适的。当在尺寸相差很大的受试者之间调整剂量时，例如当在儿童和成年人中使用药物时、或者当将例如犬等非人类受试者中的有效剂量转换为适合于人类受试者的剂量时，根据受试者的体重进行归一化是特别有用的。
化合物的合成
可以使用本文中公开的方法及其常规修改来制备化合物，考虑到本文中的公开内容和本领域公知的方法，这将是显而易见的。除了本文中的教导以外，还可以使用常规且公知的合成方法。本文中所述的典型化合物的合成可以如以下实施例中所述来完成。如果可获得，可以例如从Sigma Aldrich或其它化学品供应商处商购试剂。
本文中所述的化合物的典型实施方案可以使用下述通用反应方案来合成。考虑到本文中的描述，将显而易见的是，可以通过用具有相似结构的其它物质替代起始物料来改变通用方案以产生相应不同的产物。以下是对合成的描述，以提供起始物料可以如何变化以提供相应的产物的多个实例。给定限定了取代基的所需产物，通常可以通过检查来确定必需的起始物料。起始物料通常从商业来源获得或者使用公开的方法合成。对于合成作为本公开中描述的实施方案的化合物，检查要合成的化合物的结构将提供各取代基的特性。给定本文中的实施例，通过简单的检查过程，最终产物的特性将通常使必需起始物料的特性显而易见。通常，本文中所述的化合物在室温和压力下通常是稳定且可分离的。
如本文中公开的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需求以及适当的保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学记载于例如Kocienski，Protecting Groups，(Thieme，2007)；Robertson，ProtectingGroup Chemistry，(牛津大学出版社，2000)；Smith等人，March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley，2007)；Peturssion等人，"Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,"J.Chem.Educ.，1997，74(11)，1297；和Wuts等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，(Wiley，2006)。
以下方案提供与制备本发明的化合物相关的一般指导。本领域技术人员将理解，方案中所示的制备可以利用有机化学的一般知识来修改或优化以制备本发明的各种化合物。
如本文中公开的式(I)或任何子式的化合物和某些中间体可以例如使用如方案1A-5B中示出的方法来制备。以下方案中采用的变量如整个说明书中所定义。
方案1A.
如方案1A中所示，式(I)的化合物可以通过标准方法从羧酸A和苯胺B-a来合成，从而使用例如HATU等本领域公知的适合于该转化的偶联剂、在例如DMF等有机溶剂中、在例如DIEA等碱的存在下、在室温或升高的温度下形成酰胺键。
方案1B.
如方案1B中所示，式(I)的化合物可以通过标准方法从羧酸A和苯胺B来合成，从而使用例如HATU等本领域公知的适合于该转化的偶联剂、在例如DMF等有机溶剂中、在例如DIEA等碱的存在下、在室温或升高的温度下形成酰胺键。
在一些实施方案中，提供用于制备式(I)的化合物的方法，其包括使式A的化合物与式B-b的化合物在适合的条件下接触以提供式(I)的化合物。
在一些实施方案中，提供用于制备式(I)的化合物的方法，其包括使式A的化合物与式B的化合物在适合的条件下接触以提供式(I)的化合物。
方案2A.
如方案2A中所示，可以由从溴代羧酸D(其中Q为离去基团(包括Cl、Br、I和三氟甲磺酸酯等))和苯胺B-a开始的两步法制成式(I)的化合物，使用例如HATU等本领域公知的适合于该转化的偶联剂、在例如DMF等有机溶剂中、在例如DIEA等碱的存在下、在室温或升高的温度下将溴代羧酸D和苯胺B-a通过标准方法偶联在一起以形成酰胺键，从而形成式E-a的化合物。在第二步骤中，可以通过使用本领域技术人员已知的偶联化学与式F的硼化合物偶联，将式E-a的化合物转化为式(I)的化合物。完成该类型偶联的典型过程涉及在水和例如二噁烷等与水混溶的溶剂的混合物中在例如磷酸三钾等无机碱的存在下使用含钯配合物作为催化剂。
方案2B.
如方案2B中所示，可以由从溴代羧酸D(其中Q为离去基团(包括Cl、Br、I和三氟甲磺酸酯等))和苯胺B开始的两步法制成式(I)的化合物，使用例如HATU等本领域公知的适合于该转化的偶联剂、在例如DMF等有机溶剂中、在例如DIEA等碱的存在下、在室温或升高的温度下将溴代羧酸D和苯胺B通过标准方法偶联在一起以形成酰胺键，从而形成式E的化合物。在第二步骤中，可以通过使用本领域技术人员已知的偶联化学与式F的硼化合物偶联，将式E的化合物转化为式(I)的化合物。完成该类型偶联的典型过程涉及在水和例如二噁烷等与水混溶的溶剂的混合物中在例如磷酸三钾等无机碱的存在下使用含钯配合物作为催化剂。
在一些实施方案中，提供用于制备式(I)的化合物的方法，其包括：
使式D的化合物与式B-a的化合物在适合的条件下接触以提供式E-a的化合物；和
使式E-a的化合物与式F的化合物在适合的条件下接触以提供式(I)的化合物。
在一些实施方案中，提供用于制备式(I)的化合物的方法，其包括：
使式D的化合物与式B的化合物在适合的条件下接触以提供式E的化合物；和
使式E的化合物与式F的化合物在适合的条件下接触以提供式(I)的化合物。
方案3.
如方案3中所示，可以通过通常在室温下、在适当的溶剂中用NBS处理来从羧酸F-3制备式D-3的化合物(Q＝Br)。
方案4A.
如方案4A中所示，可以通过使式G-a的化合物与式H-a的化合物在例如碳酸铯等碱的存在下、在合适的有机溶剂中、通常在室温下反应来制备式J-a的化合物。可以通过通常在水和例如甲醇或乙醇等醇的溶剂混合物中、在升高的温度下用氯化铵和铁的混合物还原硝基来从式J-a的化合物制成式B-a的化合物。
方案4B.
如方案4B中所示，可以通过使式G的化合物与式H的化合物在例如碳酸铯等碱的存在下、在合适的有机溶剂中、通常在室温下反应来制备式J的化合物。可以通过通常在水和例如甲醇或乙醇等醇的溶剂混合物中、在升高的温度下用氯化铵和铁的混合物还原硝基来从式J的化合物制成式B的化合物。
在一些实施方案中，提供用于制备式B-a的化合物的方法，其包括：
使式G-a的化合物与式H-a的化合物在适合的条件下接触以提供式J-a的化合物；和
使式J-a的化合物在适合的条件下还原以提供式B-a的化合物。
在一些实施方案中，提供用于制备式B的化合物的方法，其包括：
使式G的化合物与式H的化合物在适合的条件下接触以提供式J的化合物；和
使式J的化合物在适合的条件下还原以提供式B的化合物。
方案5A.
如方案5A中所示，还可以通过使式K-a的化合物与式L-a的化合物在例如2,6-二甲基吡啶等适当的溶剂中、在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下、在升高的温度下反应来合成式J-a的化合物。可以通过通常在水和例如甲醇或乙醇等醇的溶剂混合物中、在升高的温度下用氯化铵和铁的混合物还原硝基来从式J-a的化合物制备式B-a的化合物。
方案5B.
如方案5B中所示，还可以通过使式K的化合物与式L的化合物在例如2,6-二甲基吡啶等适当的溶剂中、在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下、在升高的温度下反应来合成式J的化合物。可以通过通常在水和例如甲醇或乙醇等醇的溶剂混合物中、在升高的温度下用氯化铵和铁的混合物还原硝基来从式J的化合物制备式B的化合物。
在一些实施方案中，提供用于制备式B-a的化合物的方法，其包括：
使式K-a的化合物与式L-a的化合物在适合的条件下接触以提供式J-a的化合物；和
使式J-a的化合物在适合的条件下还原以提供式B-a的化合物。
在一些实施方案中，提供用于制备式B的化合物的方法，其包括：
使式K的化合物与式L的化合物在适合的条件下接触以提供式J的化合物；和
使式J的化合物在适合的条件下还原以提供式B的化合物。
实施例
提供以下实施例用于进一步说明的目的并且不旨在限制请求保护的本发明的范围。
包括以下实施例以展示本公开的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表了在本公开的实践中很好地发挥作用的技术，并且因此可以被认为构成其实践的具体模式。然而，本领域技术人员鉴于本公开应当理解，可以在公开的具体实施方案中作出很多改变并且仍然获得相似或类似的结果而不偏离本公开的精神和范围。
合成实施例
通用过程A1：4-((1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺
步骤1：将化合物A1-1(32mmol，1eq)和化合物A1-2(5.92g，32mmol，1eq)在甲苯(50mL，1.5-1.6mL/mmol所使用的A1-1)中的混合物在105℃下搅拌1.5h然后冷却至室温。添加己烷(50mL，1.5-1.6mL/mmol所使用的A1-1)并且将悬浮液过滤。将该物质与Ph2O(50mL，1.5-1.6mL/mmol所使用的A1-1)混合并且将所得混合物在220-230℃下搅拌1h、冷却至室温并且倒入Et2O(100mL，3.0-3.2mL/mmol所使用的A1-1)中。将所得悬浮液过滤，用Et2O洗涤，并且干燥以得到化合物A1-3。可以由将在原甲酸三甲酯(10eq)中的2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1eq)在110℃下加热1-2h来容易地生成化合物A1-2。
步骤2：将化合物A1-3(4.8mmol，1eq)、化合物A1-4(6.8mmol，1.4eq)和Cs2CO3(6.6g，20mmol，4.2eq)在乙腈(ACN)(20mL，4.2mL/mmol所使用的A1-3)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加EtOAc(80mL，16-17mL/mmol所使用的A1-3)并且将所得混合物过滤。将滤液蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物A1-5。
步骤3：将化合物A1-5(1.8mmol，1eq)、NH4Cl(500mg，9.3mmol，5.2eq)和Fe粉(260mg，4.6mmol，2.6eq)在4:1MeOH:水(13.8mL/mmol所使用的A1-5)中的混合物回流1h然后冷却至室温。将所得混合物通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩以除去MeOH。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液(6mL，3.3mL/mmol所使用的A1-5)并且将所得水性混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且蒸发以得到化合物A1-6。
通用过程A1的实例：4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(A1-10)
步骤1：6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-醇(A1-8)：将2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.7g，18.7mmol，1eq)在原甲酸三甲酯(19.6g，185mmol，20.3mL，10eq)中的混合物在110℃下搅拌1.5h以形成化合物A1-2的黄色溶液。将化合物A1-7(2.8g，18.5mmol，1eq)添加至上述溶液中并且将混合物在110℃下搅拌0.5h。将所得棕色悬浮液过滤，并且将固体用石油醚(2×30mL)洗涤并且在真空下干燥以得到中间体5-[(E)-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)亚氨基甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮。将在Ph2O(25mL)中的一部分该化合物(2.2g，7.1mmol)在230℃下搅拌0.5h。在冷却至室温后，向反应混合物中添加甲基叔丁基醚(MTBE)(100mL)，并且将混合物搅拌5min，然后过滤。将所得固体用MTBE(2×30mL)洗涤并且在真空下干燥以得到化合物A1-8。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(br s,1H),7.93-7.79(m,1H),7.27(s,1H),6.28-6.08(m,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H)。
步骤2：8-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2,3-二甲氧基-1,5-萘啶(A1-9)：向化合物A1-8(2.1g，10.2mmol，1eq)和1,2-二氟-4-硝基苯(1.6g，10.2mmol，1.13mL，1eq)在ACN(50mL)中的混合物中添加Cs2CO3(6.6g，20.4mmol，2eq)，并且将所得混合物在室温下搅拌15h。将反应混合物过滤，并且将任何固体用ACN(2×30mL)洗涤，并且将所得滤液减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法(石油醚:EtOAc)来纯化以得到化合物A1-9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(d,1H),8.12(dd,1H),8.01-7.96(m,1H),7.53(s,1H),7.17(d,1H),7.03(dd,1H),4.02(s,3H),3.75(s,3H)。
步骤3：4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(A1-10)：向化合物A1-9(1.4g，3.9mmol，1eq)在EtOH(20mL)和水(5mL)中的混合物中添加Fe粉(1.1g，19mmol，5eq)和NH4Cl(2.1g，39mmol，10eq)，并且将所得混合物在80℃下搅拌15h。将反应混合物过滤，并且将滤饼用热MeOH(2×30mL)洗涤并且将滤液减压浓缩。将所得固体用水(2×50mL)洗涤并且在真空下干燥以得到化合物A1-10，其用于后续反应而不进行进一步纯化。C16H14FN3O3的MS：m/z：315.9(MH+)。
按照用于合成4-((1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺A1-6的通用过程A1制成以下其它中间体：
4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(A1-11)：对于化合物A1-11的合成，在通用过程A1、步骤1中，化合物A1-1＝5,6-二甲氧基吡啶-3-胺，并且，在步骤2中，化合物A1-4＝1-氟-4-硝基苯。C16H15N3O3的MS：m/z298(MH+)。
3-氟-4-((7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(A1-12)：对于化合物A1-12的合成，在通用过程A1、步骤1中，化合物A1-1＝5-甲氧基吡啶-3-胺，并且，在步骤2中，化合物A1-4＝1,2-二氟-4-硝基苯。C15H12FN3O2的MS：m/z286(MH+)。
4-((7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(A1-13)：对于化合物A1-13的合成，在通用过程A1、步骤1中，化合物A1-1＝5-甲氧基吡啶-3-胺，并且，在步骤2中，化合物A1-4＝1-氟-4-硝基苯。C15H13N3O2的MS：m/z 268(MH+)。
3-氟-4-((6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(A1-14)：对于化合物A1-14的合成，在通用过程A1、步骤1中，化合物A1-1＝6-甲氧基吡啶-3-胺，并且，在步骤2中，化合物A1-4＝1,2,4-三氟-5-硝基苯。C15H12FN3O2的MS：m/z286.0(MH+)。
4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯胺(A1-15)：对于化合物A1-15的合成，在通用过程A1、步骤1中，化合物A1-1＝5,6-二甲氧基吡啶-3-胺，并且，在步骤2中，化合物A1-4＝2,4,5-三氟苯胺。C16H13F2N3O3的MS：m/z 334.0(MH+)。
过程A2：4-((1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺的替代方法
步骤1：5-溴-2-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(A2-2)：将2-甲氧基乙醇(8.68g，114mmol，1.2eq)缓慢地添加至在0℃下的、60％ NaH(4.56g，114.mmol，1.2eq)在THF(200mL)中的冷却混合物中。然后添加化合物A2-1(20g，95mmol，1eq)在THF(20mL)中的溶液，并且将所得混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(3×10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩以得到作为浅黄色固体的5-溴-2-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶。将粗制的5-溴-2-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶溶解于其中添加有NaOMe(25.3g，469mmol，5eq)的MeOH(300mL)中。将反应混合物加热至80℃，同时搅拌12h。将反应混合物浓缩以除去溶剂，并且将所得混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩以得到作为浅黄色固体的粗制化合物A2-2(25g，收率99％)，其用于下一步骤而不进行纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.80(d,1H),7.51(d,1H),4.14(dd,2H),3.85(s,3H),3.65(dd,2H),3.29(s,3H)；C9H12BrNO3的MS：m/z 261.9(MH+)。
步骤2：6-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺(A2-3)：将二苯甲酮亚胺(41.6g，229mmol，2.4eq)、化合物A2-2(25g，95mmol，1eq)、Pd(OAc)2(2.6g，11.4mmol，0.12eq)、外消旋-BINAP(rac-BINAP)(10.7g，17.2mmol，0.18eq)和KOtBu(19.8g，176mmol，1.85eq)在甲苯(300mL)中的混合物在氮气气氛下、在85℃下搅拌12h。将反应用水(300mL)洗涤并且用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩至干。将所得棕色油状物溶解于其中添加有NH2OH-HCl(13.4g，193mmol，2eq)和NaOAc(20.6g，251mmol，2.6eq)的MeOH(300mL)中。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物在真空下浓缩并且将残余物溶解于DCM(100mL)中。将所得混合物用2M HCl水溶液处理直至pH＝3-4。将水层分离。添加饱和NaHCO3水溶液(200mL)，所得pH>7。将混合物用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩以得到作为棕色油状物的化合物A2-3(10g，收率52％)，其用于下一步骤而不进行纯化。C9H14N2O3的MS：m/z 198.9(MH+)。
步骤3：6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-醇(A2-4)：使用通用过程A1的步骤1从化合物A2-3合成化合物A2-4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.59(br s,1H),7.77(brd,1H),7.25(br s,1H),6.09(br d,1H),4.20(br s,2H),4.02(s,3H),3.77-3.70(m,2H),3.34(s,3H)。
步骤4：8-氯-2-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶(A2-5)：向化合物A2-4(8.0g，32mmol，1eq)在ACN(40mL)中的溶液中添加POCl3(19.6g，128mmol，4eq)，并且将反应混合物在90℃下搅拌2h。在冷却至环境温度之后，将反应混合物浓缩然后用水(100mL)淬灭。用NaHCO3水溶液(100mL)将pH调节至7。将所得悬浮液过滤并且将固体干燥以得到作为棕色固体的化合物A2-5(7.3g，收率85％)，其用于下一步骤而不进行进一步纯化。
步骤5：8-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶(A2-6)：向化合物A2-5(3.3g，12.3mmol，1eq)和2-氟-4-硝基苯酚(3.1g，19.6mmol，1.6eq)在Ph2O(30mL)中的混合物中添加DIEA(4.76g，36.8mmol，3eq)，并且将所得混合物加热至170℃，同时搅拌3h。将反应混合物冷却并且添加石油醚(100mL)。将所得悬浮液过滤。将固体干燥，然后通过快速硅胶色谱(0～80％ EtOAc/石油醚)来纯化以得到作为黄色固体的化合物A2-6(2.6g，收率54％)。C18H16FN3O6的MS：m/z 390.0(MH+)。
步骤6：3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(A2-7)：使用通用过程A1的步骤3从化合物A2-6合成化合物A2-7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d,1H),7.64(s,1H),7.05(t,1H),6.61-6.50(m,2H),6.46(dd,1H),5.47(s,2H),4.31(t,2H),4.04(s,3H),3.76(t,2H),3.34(s,3H)；C18H18FN3O4的MS：m/z 360.2(MH+)。
按照用于替代合成4-((1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺的过程A2制成以下其它中间体：
4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(A2-8)：用4-硝基苯酚替代步骤5中的2-氟-4-硝基苯酚。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52-8.39(m,1H),7.75-7.52(m,1H),7.03-6.47(m,5H),5.12(br s,2H),4.30(br d,2H),4.03(br s,3H),3.75(br d,2H),3.36(br s,3H)；C18H19N3O4的MS：m/z 342.2(MH+)。
3-氟-4-((7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(A2-9)：用以下方法替代步骤1：向5-溴吡啶-3-醇(2g，11.5mmol，1eq)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(2.4g，17mmol，11.5eq)在DMF(20mL)中的混合物中添加Cs2CO3(4.9g，14.9mmol，1.3eq)。将混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并且用水(5×30mL)洗涤、用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩以得到作为黄色固体的3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(4.2g，粗品)，其用于替代步骤2中的化合物A2-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(d,1H),8.63(d,1H),7.77(d,1H),6.93(d,2H),6.68(d,2H),6.58(d,1H),5.21(br s,2H),4.35(dd,2H),3.80-3.74(m,2H),3.35(s,3H)；C17H17N3O3的MS：m/z312.1(MH+)。
2,5-二氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(A2-10)：用2,5-二氟-4-硝基苯酚替代步骤5中的2-氟-4-硝基苯酚。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d,1H),7.65(br s,1H),7.18-7.31(m,1H),6.72-6.82(m,1H),6.69(br s,1H),5.49(br s,2H),4.31(br s,2H),4.02(br s,3H),3.75(br s,2H),3.33(br s,3H).；C18H17F2N3O4的MS：m/z 378.2(MH+)。
通用过程B1：4-(喹啉-4-基氧基)苯胺
步骤1：将化合物B1-1(1eq)和化合物A1-4a(1.2-1.4eq)在适当的溶剂例如但不限于2,6-二甲基吡啶或二苯基醚(1.1-2.2mL/mmol所使用的B1-1)中的混合物在140℃下搅拌通常36-66h。也可以任选添加DMAP(0.2eq)作为催化剂。通过LC-MS和/或TLC监测到反应完成之后，使反应混合物冷却至室温并且通常通过以下方法之一或类似的变体来继续处理。方法1：添加MeOH(0.9mL/mmol所使用的B1-1)，然后添加6.5％ K2CO3水溶液(1.4mL/mmol所使用的B1-1)。将所得混合物在0℃下搅拌2h。将所得混合物过滤并且用水(4.5mL/mmol所使用的B1-1)洗涤以得到化合物B1-2。方法2：将混合物用MTBE(2.2mL/mmol所使用的B1-1)稀释并且过滤。将所得固体用MTBE(0.4mL/mmol所使用的B1-1)洗涤并且在真空下干燥以得到化合物B1-2。无论继续处理的方法如何，粗制的化合物B1-2通常用于后续反应而不进行进一步纯化。
步骤2：向化合物B1-2(1eq)在EtOH(4.5-6.5mL/mmol B1-2)和水(1.1-1.3mL/mmolB1-2)中的混合物中添加Fe粉(5.0eq)和NH4Cl(8-10eq)。将混合物在85℃下搅拌3-4h。通过LC-MS和/或TLC监测到反应完成之后，使反应混合物冷却至室温并且通常通过以下方法之一或类似的变体来继续处理。方法1：将反应过滤，并且将滤液经无水Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗制产物。向该粗制产物中添加EtOAc(25mL/mmol所使用的B1-2)和DCM(25mL/mmol所使用的B1-2)。将所得混合物过滤，并且将滤液浓缩以得到化合物B1-3。方法2：将混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空下浓缩并且将残余物溶解于EtOAc(11.2mL/mmol所使用的B1-2)中。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(6.7mL/mmol所使用的B1-2)洗涤、用水(6.7mL/mmol所使用的B1-2)洗涤、用饱和NaCl水溶液(6.7mL/mmol所使用的B1-2)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩以得到化合物B1-3。无论继续处理的方法如何，粗制的化合物B1-3通常用于后续反应而不进行进一步纯化。
通用过程B1的实例：4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(B1-6)
步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(B1-5)：将化合物B1-4(10g，45mmol，1eq)和2-氟-4-硝基-苯酚(8.4g，54mmol，1.2eq)在Ph2O(100mL)中的悬浮液加热并且在140℃下搅拌66h。在冷却至室温之后，将混合物用MTBE(100mL)稀释并且过滤。将滤饼用MTBE(20mL)洗涤并且在真空下干燥以得到化合物B1-5，其用于后续步骤而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d,1H),8.56(dd,1H),8.35-8.27(m,1H),7.89(t,1H),7.79-7.71(m,2H),7.17(d,1H),4.04(d,6H)；C17H13FN2O5的MS：m/z344.9(MH+)。
步骤2：4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(B1-6)：将Fe粉(12.5g，223mmol，5eq)添加至化合物B1-5(16.2g，45mmol，1eq)和NH4Cl(23.9g，447mmol，10eq)在EtOH(200mL)和水(50mL)中的混合物中。将混合物加热并且在85℃下搅拌3.5h。在冷却至室温之后，将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩并且将残余物溶解于EtOAc(500mL)中。将有机层用NaHCO3水溶液(300mL)洗涤、用水(300mL)洗涤、用饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩以得到化合物B1-6，其用于后续反应而不进行进一步纯化。C17H15FN2O3的MS：m/z 315.0(MH+)。
按照用于合成4-(喹啉-4-基氧基)苯胺B1-3的通用过程B1制成以下其它中间体：
4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺(B1-7)：对于化合物B1-7的合成，在通用过程B1、步骤1中，化合物B1-1＝4-氯-6,7-二甲氧基喹啉并且化合物A1-4a＝4-硝基苯酚。C17H16N2O3的MS：m/z 297.2(MH+)。
过程C1：4-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺
步骤1：(6-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(C1-1)：在N2的气氛下，将Cs2CO3(12.1g，37mmol，2.1eq)添加至化合物A2-2(6.13g，18mmol，1.0eq)、NH2Boc(3.33g，28mmol，1.6eq)、Pd(OAc)2(211mg，0.94mmol，0.05eq)和XPhos(1.0g，2.1mmol，0.12eq)在无水1,4-二噁烷(80mL)中的混合物中。将所得混合物在N2下加热至120℃，同时搅拌36h。将反应混合物在EtOAc(180mL)和水(60mL)之间分配。将有机相用饱和NaCl水溶液(2×65mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗制的产物通过快速硅胶色谱(在石油醚中的21-31％ EtOAc)来纯化以得到作为红色胶状物的化合物C1-1(3.73g，收率70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s,1H),7.49(d,1H),6.38(s,1H),4.21-4.15(m,2H),3.95(s,3H),3.82-3.76(m,2H),3.44(s,3H),1.51(s,9H)；C14H22N2O5的MS：m/z 299.1(MH+)。
步骤2：(2-溴-6-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(C1-2)：在25℃下，向C1-1(3.73g，12.4mmol，1.0eq)在ACN(61mL)中的溶液中分批添加NBS(2.34g，13.1mmol，1.06eq)。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用饱和Na2SO3水溶液(100mL)淬灭并且用EtOAc(2×120mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤、用饱和NaCl水溶液(150mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩以得到作为红色胶状物的化合物C1-2(4.58g，收率98％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(brs,1H),6.70(s,1H),4.22-4.16(m,2H),3.95(s,3H),3.81-3.75(m,2H),3.44(s,3H),1.52(s,9H)；C14H21BrN2O5的MS：m/z 379.1(MH+)。
步骤3：2-溴-6-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺(C1-3)：在20℃下，向化合物C1-2(4.58g，12.1mmol，1.0eq)在无水DCM(12mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷(28mL，9.23eq)中的4M HCl。将所得混合物在20℃下搅拌2h。将所得反应混合物缓慢地添加至2MK2CO3水溶液(80mL)中，同时剧烈搅拌。在气体逸出停止之后，将混合物用DCM萃取，首先用150mL然后用90mL。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩以得到作为紫色胶状物的化合物C1-3(3.14g，收率89％)，其直接用于下一步骤。C9H13BrN2O3的MS：m/z 279.0(MH+)。
步骤4：3-氨基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲腈(C1-4)：向化合物C1-3(3.14g，10.8mmol，1.0eq)在无水DMF(27mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(248mg，0.271mmol，0.025eq)、dppf(239mg，0.43mmol，0.040eq)和氰化锌(860mg，7.32mmol，0.68eq)。将所得混合物脱气并且用N2吹扫，然后加热至130℃，同时搅拌2.75h。使反应混合物冷却至环境温度，然后减压浓缩以除去大部分挥发物。将所得残余物用14％氨水(40mL)稀释并且用EtOAc萃取，首先用60mL，然后用30mL。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗制的产物通过快速硅胶色谱(在石油醚中的21-41％ EtOAc)来纯化以得到作为红色固体的化合物C1-4(2.19g，收率90％)。C10H13N3O3的MS：m/z 224.0(MH+)。
步骤5：3-氨基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶酰胺(C1-5)：将化合物C1-4(2.19g，9.7mmol，1.0eq)悬浮在过氧化氢(30％水溶液，8.5mL，88mmol，9.1eq)和NH4OH水溶液(14M，34.0mL，49eq)的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌4h。然后将反应混合物过滤，并且将收集的固体用水(2×5mL)洗涤并且在真空下干燥以得到化合物C1-5(2.20g，收率92％)，其直接用于下一步骤。C10H15N3O4的MS：m/z 242.0(MH+)。
步骤6：6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(C1-6)：向化合物C1-5(2.20g，8.9mmol，1.0eq)在无水甲苯(37.5mL)中的悬浮液中添加原甲酸三乙酯(7.5mL，45.1mmol，5eq)和对甲苯磺酸一水合物(153mg，0.80mmol，0.09eq)。将所得混合物加热至120℃，同时搅拌5h。将反应混合物减压浓缩。将所得残余物用4:1石油醚:EtOAc(15mL)研磨。将所得固体过滤并且在高真空下干燥以得到作为黄色固体的化合物C1-6(1.93g，收率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(brs,1H),8.03(d,1H),7.42(s,1H),4.31-4.23(m,2H),3.98(s,3H),3.76-3.66(m,2H),3.32(s,3H)；C11H13N3O4的MS：m/z 252.0(MH+)。
步骤7：4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(C1-7)：将化合物C1-6(1.93g，7.37mmol，1.0eq)在氧氯化磷(32.0mL，344mmol，47eq)中的悬浮液加热至120℃，同时搅拌3h。将反应混合物减压浓缩以除去大部分挥发物。将所得残余物悬浮于DCM(100mL)中并且用饱和NaHCO3水溶液(150mL)中和，然后用DCM萃取2×(50mL×2)。将合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(150mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩以得到作为浅棕色固体的化合物C1-7(1.73g，收率87％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(s,1H),7.42(s,1H),4.39-4.30(m,2H),4.22(s,3H),3.94-3.84(m,2H),3.48(s,3H)；C11H12ClN3O3的MS：m/z 270.1(MH+)。
步骤8：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(C1-8)：将化合物C1-7(1.73g，6.41mmol，1.0eq)和2-氟-4-硝基苯酚(1.11g，6.93mmol，1.1eq)在邻二甲苯(43mL)中的混合物加热至137℃，同时搅拌37h。将反应混合物冷却至环境温度并且减压浓缩。将所得残余物用8:1MTBE:MeOH(9mL)研磨30min。将所得固体通过过滤来收集、用石油醚(2×1.5mL)洗涤并且在真空下干燥以得到作为黄色固体的粗制化合物C1-8(2.72g)粗品)，其直接用于下一步骤而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.41(dd,1H),8.27-8.20(m,1H),7.84(dd,1H),7.72(s,1H),4.42-4.35(m,2H),4.09(s,3H),3.79-3.73(m,2H),3.34(s,3H)；C17H15FN4O6的MS：m/z 391.0(MH+)。
步骤9：3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(C1-9)：在氩气下，向装有粗制化合物C1-8(2.72g)在THF(150mL)中的溶液的不锈钢高压釜中添加10％ Pd/C(600mg)。将所得混合物脱气并且用氩气吹扫。将气氛用H2(50psi)交换3次。将所得混合物加热至60℃，同时在H2(50psi)下搅拌45h。将反应混合物冷却并且通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱(在石油醚中的41～83％ EtOAc)来纯化以得到作为浅黄色固体的化合物C1-9(1.06g，经2步，收率为46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.41(s,1H),7.10(t,1H),6.58-6.53(m,1H),6.53-6.47(m,1H),4.38-4.29(m,2H),4.22(s,3H),3.95-3.85(m,2H),3.77(brs,2H),3.48(s,3H)；C17H17FN4O4的MS：m/z 361.2(MH+)。
通用过程D1：卤化
步骤1：化合物D1-1可以为羧酸或酯。使用在适当的有机溶剂例如但不限于DCE、NMP、DMF或ACN中的NBS或NIS来将化合物D1-1卤化。向化合物D1-1(1eq)在溶剂(1.1-3.2mL/mmol D1-1)中的溶液中分批添加固体NBS(1-1.6eq)。将所得混合物在室温至80℃下搅拌(30min至过夜)。通过LC-MS和/或TLC监测到反应完成之后，在使用加热的情况下，使反应混合物冷却至室温。然后通常通过以下方法之一或非常相似的变体来继续处理反应混合物。方法1：将反应混合物在水性溶剂例如但不限于水或饱和NaHCO3水溶液和有机溶剂例如但不限于EtOAc或DCM之间分配。将有机相进一步用饱和NaCl水溶液洗涤、经无水Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗制的溴化产物D1-2。方法2：向反应混合物中添加水，并且将所得混合物在室温下搅拌15min。将所得沉淀物过滤、用水洗涤并且使其风干以得到粗制的溴化产物D1-2。方法3：如果所需产物在未用水稀释的情况下从反应混合物中沉淀出来，则将反应混合物过滤，将收集的固体用与反应进行所用的溶剂相同的溶剂或相似的溶剂洗涤，然后将固体风干。无论继续处理的方法如何，粗制的D1-2通常用于后续反应而不进行进一步纯化。
通用过程D1的实例：7-溴-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(D1-4)
7-溴-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(D1-4)：向化合物D1-3(210mg，1.00mmol，1eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加NBS(214mg，1.20mmol，1.2eq)，并且将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释并且用DCM(3×50mL)萃取。将合并的DCM萃取物用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且浓缩以得到作为黄色固体的化合物D1-4(260mg，收率90％)。C10H10BrNO4的MS：m/z289.7(MH+)。对于化合物D1-3的合成，参见实施例3。
使用通用过程D1以类似的方式制备以下其它化合物：
5-溴-4-羟基-6-甲基烟酸(D1-5)：用4-羟基-6-甲基烟酸替代化合物D1-3。C7H6BrNO3的MS：m/z 232/234(MH+)。
4-羟基-5-碘-6-甲基烟酸(D1-6)：用4-羟基-6-甲基烟酸替代化合物D1-3并且用NIS替代NBS。C7H6INO3的MS：m/z 279.7(MH+)。
5-溴-4-羟基-2,6-二甲基烟酸(D1-7)：用4-羟基-2,6-二甲基烟酸替代化合物D1-3(对于4-羟基-2,6-二甲基烟酸(化合物2-1)的合成，参见实施例4)。C8H8BrNO3的MS：m/z246(MH+)。
5-溴-6-乙基-4-羟基烟酸(D1-8)：参见通过引用并入的Bannen,L.等人WO2021062245中使用的过程。
5-溴-4-羟基-2,6-二甲基烟酸甲酯(D1-9)：用4-羟基-2,6-二甲基烟酸甲酯替代化合物D1-3(4-羟基-2,6-二甲基烟酸甲酯可以借助通过引用并入本文的Bradbury,R.H.等人，J.Med.Chem 1993，36，1245-54的方法来制备)。C9H10BrNO3的MS：m/z 260/262(MH+)。
5-溴-4-羟基-2,6-二甲基烟酸乙酯(D1-10)：用4-羟基-2,6-二甲基烟酸乙酯替代化合物D1-3(4-羟基-2,6-二甲基烟酸乙酯可以借助通过引用并入本文的Dean,A.等人，Inorganica Chimica Acta 2011，373，179-186的方法来制备)。C10H12BrNO3的MS：m/z 274/276(MH+)。
7-溴-6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(D1-11)：用化合物26-2替代化合物D1-3。C11H12BrNO4的MS：m/z301.9/303.9(MH+)。
通用过程E1：铃木反应
将化合物D1-2(1eq)、硼酸/酯E1-1(1-5eq)、催化性Pd/PR3配合物(例如但不限于Pd(PPh3)4(5-10mol％)、Pd(dppf)Cl2(10-20mol％)、Pd(Amphos)2Cl2(10-20mol％)/SPhos(1eq))和碱(2-5eq)(例如但不限于Cs2CO3、K2CO3、NaOH、Na2CO3、K3PO4、KF)在二噁烷/水(1/1至5/1)(1.5-5mL/mmol所使用的D1-2)中的混合物脱气并且用氮吹扫3次。将所得混合物在80-160℃下、在存在或不存在微波辐射的情况下、在氮气气氛下搅拌直至通过LC-MS和/或TLC监测到起始物料D1-2被耗尽(0.5-20h)。然后将反应混合物减压浓缩。向所得残余物中添加水并且将所得混合物用EtOAc洗涤、然后用DCM洗涤。将水相用2NHCl水溶液酸化至pH2-5。如果产生悬浮液，则将混合物过滤，将固体用水洗涤并且减压干燥以得到粗制化合物E1-2。如果没有产生可过滤固体，将酸性水相用有机溶剂例如但不限于EtOAc或DCM萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4或MgSO4干燥并且浓缩以提供粗制化合物E1-2。粗制化合物E1-2通过硅胶色谱纯化或者直接用于后续步骤而不进行进一步纯化(收率9-97％)。通用过程E1的实例：7-(环戊-1-烯-1-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]
噁嗪-9-羧酸甲酯(E1-3)
7-(环戊-1-烯-1-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(E1-3)：向化合物D1-4(60mg，0.21mmol，1eq)和2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(121mg，0.62mmol，3eq)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(17.0mg，0.021mmol，0.1eq)和Na2CO3(66.2mg，0.62mmol，3eq)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将所得残余物通过快速硅胶色谱(0～10％DCM/MeOH)来纯化以得到作为黄色固体的化合物E1-3(55mg，收率96％)。C15H17NO4的MS：m/z 275.9(MH+)。
使用通用过程E1制成以下其它化合物：
7-(环己-1-烯-1-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(E1-4)：用环己烯-1-基硼酸替代2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。C16H19NO4的MS：m/z 289.9(MH+)。
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(E1-5)：用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替代2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。C15H17NO5的MS：m/z291.9(MH+)。
5-(环戊-1-烯-1-基)-4-羟基-6-甲基烟酸(E1-6)：用化合物D1-5替代化合物D1-4。C12H13NO3的MS：m/z 220.2(MH+)。
5-(环己-1-烯-1-基)-4-羟基-6-甲基烟酸(E1-7)：用化合物D1-6替代化合物D1-4并且用2-(环己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替代2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。C13H15NO3的MS：m/z233.8(MH+)。
4-羟基-2,6-二甲基-5-(丙-1-烯-2-基)烟酸(E1-8)：用化合物D1-9替代化合物D1-4并且用异丙烯基硼酸替代2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在继续进行反应之前，通过将NaOH水溶液添加至粗制的反应混合物中、同时在100℃下搅拌来使所得甲基酯产物水解，直至水解完成。C11H13NO3的MS：m/z 208(MH+)。
1,2,6-三甲基-4-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(E1-9)：用化合物9-3替代化合物D1-4并且用2 4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替代2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。C12H15NO3的MS：m/z 222(MH+)。
7-(环戊-1-烯-1-基)-6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(E1-10)：用化合物D-11替代化合物D1-4。C16H19NO4的MS：m/z290.1(MH+)。
7-(环己-1-烯-1-基)-6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(E1-11)：用化合物D-11替代化合物D1-4并且用环己烯-1-基硼酸替代2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。C17H21NO4的MS：m/z 304.1(MH+)。
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(E1-12)：用化合物D-11替代化合物D1-4并且用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替代2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。甲基酯在反应过程中被水解。C15H17NO5的MS：m/z 292.1(MH+)。
过程F1：酯水解：7-(环戊-1-烯-1-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]
噁嗪-9-羧酸(F1-1)
7-(环戊-1-烯-1-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(F1-1)：向化合物E1-3(55mg，0.20mmol，1eq)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(25.2mg，0.60mmol，3eq)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去THF。将水相用2N HCl水溶液酸化至pH＝3。将所得混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩以得到作为黄色固体的化合物F1-1(40mg，收率77％)。C14H15NO4的MS：m/z 261.9(MH+)。
使用通用过程F1制成以下其它化合物：
7-(环己-1-烯-1-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(F1-2)：用化合物E1-4替代化合物E1-3。C15H17NO4的MS：m/z 276.0(MH+)。
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(F1-3)：用化合物E1-5替代化合物E1-3。C14H15NO5的MS：m/z 277.9(MH+)。
7-(环戊-1-烯-1-基)-6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(F1-4)：用化合物E1-10替代化合物E1-3。C15H17NO4的MS：m/z276.1(MH+)。
7-(环己-1-烯-1-基)-6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(F1-5)：用化合物E1-11替代化合物E1-3。C166H19NO4的MS：m/z290.1(MH+)。
过程F2：双键还原：5-异丙基-2,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(F2-1)
5-异丙基-2,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(F2-1)：将在EtOH(10mL)中的化合物E1-8(200mg，0.97mmol)和Pd/C(10％，湿，80mg)在室温下、在H2(1atm)下搅拌直至氢化完成。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩以得到化合物F2-1(162mg，收率80％)。C11H15NO3的MS：m/z210(MH+)。
使用标准氢化条件例如在通用过程F2中使用的、如化合物E1-8向化合物F2-1的转化所示例的标准氢化条件来制成以下化合物：
1-环戊基-4,6-二甲基-2-氧代-吡啶-3-羧酸(F2-2)：用化合物12-3替代化合物E1-8。C13H17NO3的MS：m/z 236.0(MH+)。
5-异丙基-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(F2-3)：用化合物E1-9替代化合物E1-8。C12H17NO3的MS：m/z 224(MH+)。
通用过程G1：HATU偶联
向化合物G1a(1eq)在DMF(2-5mL/mmol所使用的G1a)中的溶液中添加苯胺G1b(0.7-1.1eq)、HATU(1.1-2eq)和DIEA(3-5eq)。搅拌混合物(室温至40℃)直至基于LC-MS和/或TLC(4-15h)化合物G1a被耗尽。将反应用水淬灭并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤(3-5次)、经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。所得残余物通过快速硅胶色谱来纯化以得到化合物G1c(收率6-63％)。
通用过程G1的实例：7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(G1-1)
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(G1-1)：向化合物F1-1(20mg，0.076mmol，1eq)和化合物A1-10(31mg，0.099mmol，1.3eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(38mg，0.0995mmol，1.3eq)和DIEA(30mg，0.23mmol，3eq)。将混合物在16℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC来纯化以得到作为白色固体的化合物G1-1(13.2mg，收率31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s,1H),8.54(d,1H),7.97(m,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.38-7.43(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.18(br s,1H),6.80(d,1H),5.19(s,2H),4.18-4.23(m,2H),4.05(br m,2H),3.96(d,6H),2.62(br d,2H),2.44(br s,2H),1.88(m,2H)；C30H27FN4O6的MS：m/z 559.2(MH+)。
使用通用过程G1来制成以下其它化合物：
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(G1-2)：用化合物E1-6替代化合物F1-1。使化合物G1-2从使用包含HCl的流动相的制备型HPLC纯化中作为盐酸盐分离。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(s,1H),12.65-12.57(m,1H),8.73(d,1H),8.43(d,1H),8.07(dd,1H),7.75(s,1H),7.54-7.40(m,2H),7.06(br d,1H),5.64(s,1H),4.07-3.99(m,6H),2.47(br s,4H),2.30(s,3H),2.01-1.89(m,2H)；C28H25FN4O5的MS：m/z 517.2(MH+)。
5-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(G1-3)：用化合物E1-7替代化合物F1-1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.34(s,1H),12.60(br d,1H),8.79(d,1H),8.43(d,1H),8.10(dd,1H),7.81(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.13(d,1H),5.49(br s,1H),4.05(d,6H),2.29(s,3H),2.17-2.07(m,4H),1.76-1.57(m,4H)；C29H27FN4O5的MS：m/z 531.0(MH+)。
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(G1-4)：用化合物F1-2替代化合物F1-1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.37(s,1H),8.54(d,1H),7.89-8.04(m,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.37-7.42(m,1H),7.27-7.34(m,1H),6.80(d,1H),6.07(br s,1H),5.21(s,2H),4.12-4.19(m,2H),4.03(m,2H),3.96(d,6H),2.33-2.39(m,2H),2.14(br s,2H),1.64(br d,4H)；C31H29FN4O6的MS：m/z573.1(MH+)。
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(G1-5)：用化合物F1-2替代化合物F1-1并且用化合物A1-11替代化合物A1-10。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.53(d,1H),7.70-7.78(m,3H),7.64(s,1H),7.17(br d,2H),6.78(d,1H),6.07(br s,1H),5.22(s,2H),4.15(br d,2H),4.03(br d,2H),3.96(d,6H),2.34(br d,2H),2.14(br s,2H),1.64(br d,4H)；C31H30N4O6的MS：m/z555.2(MH+)。
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(G1-6)：用化合物A1-11替代化合物A1-10。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.01(s,1H),8.53(d,1H),7.73-7.80(m,3H),7.64(s,1H),7.15-7.21(m,3H),6.78(d,1H),5.20(s,2H),4.17-4.22(m,2H),4.02-4.06(m,2H),3.96(d,6H),2.62(br d,2H),2.37-2.44(m,2H),1.83-1.93(m,2H)；C30H28N4O6的MS：m/z 541.2(MH+)。
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(G1-7)：用化合物F1-3替代化合物F1-1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.54(d,1H),7.96(m,1H),7.80(s,1H),7.65(s,1H),7.36-7.43(m,1H),7.29-7.35(m,1H),6.80(d,1H),6.54(br s,1H),5.19(s,2H),4.13-4.25(m,4H),4.01-4.08(m,2H),3.96(d,6H),3.79(m,2H),2.44(br s,2H)；C30H27FN4O7的MS：m/z 575.2(MH+)。
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(G1-8)：用化合物F1-3替代化合物F1-1并且用化合物A1-11替代化合物A1-10。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.53(d,1H),7.71-7.83(m,3H),7.64(s,1H),7.17(d,2H),6.77(d,1H),6.54(s,1H),5.20(s,2H),4.15-4.23(m,4H),4.04(m,2H),3.96(d,6H),3.79(m,2H),2.41-2.44(m,2H)；C30H28N4O7的MS：m/z 557.2(MH+)。
实施例1：5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(1-2)：
步骤1：5-溴-N-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-羟基-2,6-二甲基烟酰胺(1-1)：使用通用过程G1从化合物D1-7和化合物A1-10合成化合物1-1。C24H20BrFN4O5的MS：m/z 545.1(MH+)。
步骤2：5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(1-2)：使用通用过程E1从化合物1-1合成化合物1-2。使化合物1-2从使用包含HCl的流动相的制备型HPLC纯化中作为盐酸盐分离。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.45(s,1H),12.10(br s,1H),8.80(d,1H),8.12-8.03(m,1H),7.78(s,1H),7.52-7.43(m,2H),7.13(d,1H),5.63(d,1H),4.06(d,6H),2.71(s,3H),2.50-2.48(m,4H),2.30(s,3H),1.99-1.91(m,2H)；C29H27FN4O5的MS：m/z 531.1(MH+)。
使用相同的两步过程、使用通用过程G1然后使用通用过程E1、如实施例1中化合物1-2的合成所示例的，制成以下化合物。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(1-3)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s,1H),12.42(s,1H),8.48(d,1H),8.39(s,1H),7.95(dd,1H),7.59(s,1H),7.42-7.31(m,1H),7.26(t,1H),6.75(d,1H),5.53(t,1H),4.10(q,2H),3.88(s,6H),3.73(s,2H),2.23(s,3H),2.16(s,2H)。C28H25FN4O6的MS：533.1(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(1-4)：)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7并且用化合物A1-12替代化合物A1-10。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.22(s,1H),12.50(d,1H),8.83-8.62(m,2H),8.47(d,1H),8.07(dd,1H),7.81(d,1H),7.56-7.28(m,2H),6.76(dd,1H),5.61(s,1H),4.18(d,2H),4.01(s,3H),3.81(t,2H),2.31(s,3H),2.24(s,2H)。C27H23FN4O5的MS：503.1(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(1-5)：)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7并且用化合物A1-14替代化合物A1-10。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(s,1H),12.41(s,1H),8.55(d,1H),8.39(s,1H),8.22(d,1H),7.97(dd,1H),7.43-7.31(m,1H),7.26(dd,2H),6.90(d,1H),5.54(s,1H),4.11(d,2H),3.87(s,3H),3.74(s,2H),2.24(s,3H),2.16(s,2H)。C27H23FN4O5的MS：503.1(MH+)。
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(1-6)：)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7并且用化合物A1-14替代化合物A1-10。在步骤2中，用2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.27(s,1H),12.41(d,1H),8.63(d,1H),8.43(d,1H),8.30(d,1H),8.04(dd,1H),7.57-7.07(m,3H),6.97(d,1H),5.56-5.30(m,1H),3.94(s,3H),2.28(s,3H),2.12(s,4H),1.80-1.56(m,4H)。C28H25FN4O4的MS：501(MH+)。
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(1-7)：)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7并且用化合物A1-14替代化合物A1-10。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.17(s,1H),12.40(d,1H),8.55(d,1H),8.37(d,1H),8.22(d,1H),7.97(dd,1H),7.45-7.20(m,3H),6.90(d,1H),5.57(t,1H),3.87(s,3H),2.49(s,2H),2.41(d,2H),2.22(s,3H),1.89(dd,2H)。C27H23FN4O4的MS：487.1(MH+)。
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(1-8)：)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7并且用化合物A1-12替代化合物A1-10。在步骤2中，用2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s,1H),12.35(s,1H),8.82-8.55(m,2H),8.37(s,1H),8.00(dd,1H),7.74(d,1H),7.51-7.15(m,2H),6.68(dd,1H),5.53-5.33(m,1H),3.94(s,3H),2.21(s,3H),2.05(s,4H),1.60(d,4H)。C28H25FN4O4的MS：501.2(MH+)。
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(1-9)：)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7并且用化合物A1-12替代化合物A1-10。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s,1H),12.43(s,1H),8.84-8.51(m,2H),8.38(s,1H),8.00(dd,1H),7.74(d,1H),7.52-7.26(m,2H),6.68(dd,1H),5.56(s,1H),3.94(s,3H),2.49(s,2H),2.40(s,2H),2.22(s,3H),1.89(q,2H)。C27H23FN4O4的MS：487.2(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-羟基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(7)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7并且用化合物A1-13替代化合物A1-10。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97(s,1H),12.37(s,1H),8.66(d,1H),8.63(d,1H),8.38(s,1H),7.76(d,2H),7.72(d,1H),7.17(d,2H),6.67(d,1H),5.54(s,1H),4.11(d,2H),3.93(s,3H),3.74(t,2H),2.24(s,3H),2.17(s,2H)。C27H24N4O5的MS(EI)，发现：485.2(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(12)：在步骤1中，用化合物A1-12替代化合物A1-10并且用5-溴-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(Bannen,L.等人，WO2021173591，其通过引用并入)替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.69(d,1H),8.64(d,2H),7.99(dd,1H),7.74(d,1H),7.50-7.39(m,1H),7.35(t,1H),6.68(d,1H),5.50(s,1H),4.12(d,2H),3.94(s,3H),3.77(d,5H),2.32(s,3H),2.31-2.23(m,2H)。C28H25FN4O5的MS(EI)，发现：517.1(MH+)。
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(16)：在步骤1中，用化合物B1-7替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.03(s,1H),12.34(d,1H),8.44(d,1H),8.36(d,1H),7.85-7.67(m,2H),7.47(s,1H),7.34(s,1H),7.29-7.12(m,2H),6.47(d,1H),5.57(s,1H),3.88(d,6H),2.48(d,2H),2.38(bm,2H),2.23(s,3H),1.89(p,2H)。C29H27N3O5的MS(EI)，发现：498.1(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(17)：在步骤1中，用化合物B1-7替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(s,1H),12.36(d,1H),8.42(d,1H),8.38(d,1H),7.78(d,1H),7.76(s,1H),7.46(s,1H),7.33(s,1H),7.19(d,2H),6.44(d,1H),5.54(s,1H),4.11(s,2H),3.88(d,6H),3.74(t,2H),2.24(s,3H),2.17(s,2H)。C29H27N3O6的MS(EI)，发现：514.1(MH+)。
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(18)：在步骤1中，用化合物B1-6替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s,1H),12.45(s,1H),8.42(d,1H),8.38(s,1H),7.99(dd,1H),7.47(s,1H),7.41(d,1H),7.38(d,1H),7.34(s,1H),6.42(dd,1H),5.57(t,1H),3.89(s,6H),2.53-2.46(m,2H),2.39(s,2H),2.23(s,3H),1.89(p,2H)。C29H26FN3O5的MS(EI)，发现：516.25(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(19)：在步骤1中，用化合物B1-6替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s,1H),12.42(s,1H),8.51-8.26(m,2H),7.99(dd,1H),7.56-7.21(m,4H),6.42(dd,1H),5.54(s,1H),4.11(d,2H),3.89(d,6H),3.74(t,2H),2.24(s,3H),2.17(s,2H)。C29H26FN3O6的MS(EI)，发现：532.5(MH+)。
5-(环己烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(23)：在步骤1中，用化合物B1-6替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.24(s,1H),12.36(s,1H),8.42(d,1H),8.37(s,1H),7.99(dd,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.38(d,1H),7.35(s,1H),6.42(dd,1H),5.42(s,1H),3.89(d,6H),2.21(s,3H),2.05(s,4H),1.60(d,4H)。C30H28FN3O5的MS(EI)，发现：530.2(MH+)。
5-(环己烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(24)：在步骤1中，用化合物B1-7替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s,1H),12.28(s,1H),8.41(d,1H),8.35(s,1H),7.77(d,2H),7.45(s,1H),7.33(s,1H),7.18(d,2H),6.43(d,1H),5.48-5.26(m,1H),3.87(d,6H),2.21(s,3H),2.14-1.92(m,4H),1.60(d,4H)。C30H29N3O5的MS(EI)，发现：512.2(MH+)。
5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(25)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(2-环戊基乙烯基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s,1H),12.43(s,1H),8.48(d,1H),8.32(s,1H),7.96(dd,1H),7.59(s,1H),7.37(ddd,1H),7.26(t,1H),6.76(d,1H),6.61(dd,1H),6.24(dd,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),2.51(q,1H),2.35(s,3H),1.84-1.70(m,2H),1.70-1.46(m,4H),1.31(dt,2H)。C30H29FN4O5的MS(EI)，发现：545.20(MH+)。
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(26)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(2-环丙基乙烯基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.22(s,1H),12.38(d,1H),8.51(d,1H),8.30(d,1H),7.96(dd,1H),7.59(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.28(t,1H),6.79(d,1H),6.42-6.24(m,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),2.35(s,3H),1.51(tt,1H),0.75(dd,2H),0.43(dd,2H)。C28H25FN4O5的MS(EI)，发现：517.0(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(27)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s,1H),12.41(s,1H),8.48(d,1H),8.33(s,1H),7.97(dd,1H),7.59(s,1H),7.39(ddd,1H),7.26(t,1H),6.76(dd,1H),6.51(d,1H),6.17(d,1H),3.89(d,6H),2.35(s,3H),1.04(s,9H)。C29H29FN4O5的MS(EI)，发现：533.2(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-[(E)-4-甲基戊-1-烯基]吡啶-3-甲酰胺(28)：在步骤1中，用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(4-甲基戊-1-烯-1-基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s,1H),12.38(s,1H),8.48(d,1H),8.33(s,1H),7.96(dd,1H),7.59(s,1H),7.37(ddd,1H),7.26(t,1H),6.76(dd,1H),6.57(dt,1H),6.23(d,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),2.36(s,3H),2.04(td,2H),1.64(dt,1H),0.88(s,3H),0.86(s,3H)。C29H29FN4O5的MS(EI)，发现：533.2(MH+)。
N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-[(E)-4-甲基戊-1-烯基]吡啶-3-甲酰胺(29)：在步骤1中，用化合物B1-6替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(4-甲基戊-1-烯-1-基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s,1H),12.42(s,1H),8.42(d,1H),8.34(s,1H),7.99(dd,1H),7.52-7.25(m,4H),6.58(dd,1H),6.42(dd,1H),6.23(dt,1H),3.88(s,6H),2.36(s,3H),2.04(td,2H),1.65(dt,1H),0.88(s,3H),0.86(s,3H)。C30H30FN3O5的MS(EI)，发现：532.0(MH+)。
N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(30)：在步骤1中，用化合物B1-6替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.24(s,1H),12.43(s,1H),8.42(d,1H),8.34(s,1H),8.00(dd,1H),7.54-7.41(m,2H),7.41-7.27(m,2H),6.52(d,1H),6.43(dd,1H),6.17(d,1H),3.89(s,6H),2.36(s,3H),1.04(s,9H)。C30H30FN3O5的MS(EI)，发现：532.25(MH+)。
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(33)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s,1H),12.38(s,1H),8.47(d,1H),8.37(s,1H),7.95(dd,1H),7.61(s,1H),7.36(ddd,1H),7.26(t,1H),6.75(dd,1H),5.56(t,1H),4.30-4.15(m,2H),3.89(s,3H),3.74-3.62(m,2H),3.27(s,3H),2.48(d,2H),2.40(s,2H),2.22(s,3H),1.96-1.72(m,2H)。C30H29FN4O6的MS(EI)，发现：561(MH+)。
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(34)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18(s,1H),12.33(s,1H),8.48(d,1H),8.36(s,1H),7.95(dd,1H),7.61(s,1H),7.38(ddd,1H),7.25(t,1H),6.75(dd,1H),5.41(s,1H),4.42-4.20(m,2H),3.89(s,3H),3.76-3.62(m,2H),3.27(s,3H),2.20(s,3H),2.04(s,4H),1.59(d,4H)。C31H31FN4O6的MS(EI)，发现：575(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(35)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10(s,1H),12.40(s,1H),8.48(d,1H),8.38(s,1H),7.95(dd,1H),7.61(s,1H),7.37(ddd,1H),7.26(t,1H),6.75(dd,1H),5.54(p,1H),4.37-4.20(m,2H),4.11(d,2H),3.88(s,3H),3.74(t,2H),3.72-3.63(m,2H),3.27(s,3H),2.24(s,3H),2.16(s,2H)。C30H29FN4O7的MS(EI)，发现：577(MH+)。
5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(36)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(2-环戊基乙烯基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s,1H),12.40(s,1H),8.48(d,1H),8.32(s,1H),7.96(dd,1H),7.61(s,1H),7.37(ddd,1H),7.27(t,1H),6.76(dd,1H),6.61(dd,1H),6.24(dd,1H),4.37-4.18(m,2H),3.89(s,3H),3.80-3.61(m,2H),3.27(s,3H),2.52(q,1H),2.35(s,3H),1.83-1.70(m,2H),1.70-1.44(m,4H),1.41-1.25(m,2H)。C32H33FN4O6的MS(EI)，发现：589(MH+)。
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(37)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(2-环丙基乙烯基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s,1H),12.38(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),7.96(dd,1H),7.61(s,1H),7.35(ddd,1H),7.26(t,1H),6.76(dd,1H),6.33(d,2H),4.31-4.21(m,2H),3.89(s,3H),3.74-3.65(m,2H),3.27(s,3H),2.35(s,3H),1.51(tt,1H),0.74(dd,2H),0.43(dd,2H)。C30H29FN4O6的MS(EI)，发现：561.0(MH+)。
5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(40)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物D1-5替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s,1H),12.42(s,1H),8.48(d,1H),8.33(s,1H),59927.97(dd,1H),7.61(s,1H),7.44-7.33(m,1H),7.26(t,1H),6.76(dd,1H),6.51(d,1H),6.16(d,1H),4.35-4.18(m,2H),3.89(s,3H),3.78-3.62(m,2H),3.27(s,3H),2.35(s,3H),1.04(s,9H)。C31H33FN4O6的MS(EI)，发现：577(MH+)。
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(41)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.43(s,1H),11.71(s,1H),8.47(d,1H),7.93(dd,1H),7.61(s,1H),7.34-7.29(m,1H),7.23(t,1H),6.72(dd,1H),5.68-5.44(m,1H),4.37-4.16(m,2H),3.90(s,3H),3.75-3.55(m,2H),3.27(s,3H),2.63(s,3H),2.46(s,2H),2.38(s,2H),2.19(s,3H),1.87(p,2H)。C31H31FN4O6的MS(EI)，发现：575(MH+)。
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(42)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物9-3替代化合物D1-7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.45(d,1H),7.88(dd,1H),7.61(s,1H),7.47-7.33(m,1H),7.26(t,1H),6.70(dd,1H),5.48-5.36(m,1H),4.33-4.19(m,2H),3.91(s,3H),3.77-3.57(m,2H),3.53(s,3H),3.27(s,3H),2.45(s,3H),2.38(s,4H),2.29(s,3H),1.87(q,2H)。C32H33FN4O6的MS(EI)，发现：589(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(43)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.38(s,1H),11.73(s,1H),8.47(d,1H),7.93(dd,1H),7.61(s,1H),7.32(ddd,1H),7.23(t,1H),6.72(dd,1H),5.49(dd,1H),4.34-4.19(m,2H),4.10(q,2H),3.90(s,3H),3.72(t,2H),3.70-3.66(m,2H),3.27(s,3H),2.64(s,3H),2.21(s,3H),2.15(s,2H)。C31H31FN4O7的MS(EI)，发现：591(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(44)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物9-3替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.45(d,1H),7.88(dd,1H),7.61(s,1H),7.49-7.35(m,1H),7.27(t,1H),6.70(dd,1H),5.41(d,1H),4.36-4.17(m,2H),4.09(d,2H),3.91(s,3H),3.83-3.63(m,4H),3.53(s,3H),3.27(s,3H),2.46(s,3H),2.31(s,3H),2.10(s,2H)。C32H33FN4O7的MS(EI)，发现：605(MH+)。
5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(45)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物9-3替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.45(d,1H),7.89(dd,1H),7.61(s,1H),7.40(ddd,1H),7.27(t,1H),6.70(dd,1H),6.12(d,2H),4.30-4.19(m,2H),3.92(s,3H),3.76-3.64(m,2H),3.54(s,3H),3.27(s,3H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),1.02(s,9H)。C33H37FN4O6的MS(EI)，发现：605(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(49)：在步骤1中，用化合物9-3替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.54(d,1H),7.96(dd,1H),7.66(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.34(t,1H),6.78(dd,1H),6.20(s,2H),3.98(d,6H),3.61(s,3H),2.52(s,3H),2.48(s,3H),1.09(s,9H)。C31H33FN4O5的MS(EI)，发现：561(MH+)。
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(50)：在步骤1中，用化合物9-3替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(2-环丙基乙烯基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.46(d,1H),7.88(dd,1H),7.58(s,1H),7.39(ddd,1H),7.27(t,1H),6.70(dd,1H),6.29(d,1H),5.91(dd,1H),3.91(d,6H),3.53(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),1.55-1.40(m,1H),0.71(dd,2H),0.36(dd,2H)。C30H29FN4O5的MS(EI)，发现：545(MH+)。
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(51)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物9-3替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(2-环丙基乙烯基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.45(d,1H),7.88(dd,1H),7.61(s,1H),7.39(ddd,1H),7.27(t,1H),6.69(dd,1H),6.29(d,1H),5.91(dd,1H),4.31-4.18(m,2H),3.92(s,3H),3.71-3.61(m,2H),3.53(s,3H),3.27(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),1.49(dt,1H),0.76-0.61(m,2H),0.41-0.28(m,2H)。C32H33FN4O6的MS(EI)，发现：589(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(53)：在步骤1中，用化合物9-3替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.46(d,1H),7.88(dd,1H),7.58(s,1H),7.39(ddd,1H),7.26(t,1H),6.71(dd,1H),5.41(t,1H),4.19-3.99(m,2H),3.90(d,6H),3.71(t,2H),3.53(s,3H),2.46(s,3H),2.31(s,3H),2.10(s,2H)。C30H29FN4O6的MS(EI)，发现：561(MH+)。
5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(54)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物9-3替代化合物D1-7。在步骤2中，用(E)-(2-环戊基乙烯基)硼酸或相应的硼酸频哪醇酯替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.45(d,1H),7.88(dd,1H),7.61(s,1H),7.45-7.33(m,1H),7.27(t,1H),6.70(dd,1H),6.19(d,2H),4.31-4.22(m,2H),3.92(s,3H),3.69(dd,2H),3.53(s,3H),3.27(s,3H),2.53-2.46(m,1H),2.44(s,3H),2.40(d,3H),1.80-1.68(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.28(t,2H)。C34H37FN4O6的MS(EI)，发现：617.25(MH+)。
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(58)：在步骤1中，用化合物A2-7替代化合物A1-10并且用化合物9-3替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.46(d,1H),7.88(dd,1H),7.61(s,1H),7.39(ddd,1H),7.26(t,1H),6.70(dd,1H),5.32(t,1H),4.24(d,2H),3.91(s,3H),3.84-3.63(m,2H),3.52(s,3H),3.27(s,3H),2.47(s,3H),2.29(s,3H),2.03(s,2H),1.65(d,6H)。C33H35FN4O6的MS(EI)，发现：603(MH+)。
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(65)：在步骤1中，用化合物A2-9替代化合物A1-10并且用化合物9-3替代化合物D1-7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.69(d,1H),8.62(d,1H),7.92(dd,1H),7.76(d,1H),7.48-7.39(m,1H),7.34(t,1H),6.67(dd,1H),5.42(t,1H),4.40-4.20(m,2H),3.77-3.66(m,2H),3.53(s,3H),3.29(s,3H),2.45(s,3H),2.42-2.34(m,4H),2.29(s,3H),1.87(p,2H)。C31H31FN4O5的MS(EI)，发现：559(MH+)。
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(66)：在步骤1中，用化合物A2-9替代化合物A1-10并且用化合物9-3替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.70(d,1H),8.63(d,1H),7.92(dd,1H),7.76(d,1H),7.43(ddd,1H),7.33(t,1H),6.67(dd,1H),5.32(s,1H),4.38-4.23(m,2H),3.78-3.64(m,2H),3.52(s,3H),3.29(s,3H),2.47(s,3H),2.29(s,3H),2.04(s,2H),1.66(d,6H)。C32H33FN4O5的MS(EI)，发现：573(MH+)。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(67)：在步骤1中，用化合物A2-9替代化合物A1-10并且用化合物9-3替代化合物D1-7。在步骤2中，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷或相应的硼酸替代2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.77(d,1H),8.70(d,1H),7.99(dd,1H),7.83(d,1H),7.51(ddd,1H),7.41(t,1H),6.74(dd,1H),5.49(d,1H),4.47-4.29(m,2H),4.17(d,2H),3.85-3.71(m,4H),3.60(s,3H),3.36(s,3H),2.52(s,3H),2.39(s,3H),2.20(d,2H)。C31H31FN4O6的MS(EI)，发现：575(MH+)。
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(101)：在步骤1中，用化合物A2-9替代化合物A1-10。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.53(s,1H),11.80(s,1H),8.77(d,1H),8.71(d,1H),8.04(dd,1H),7.83(d,1H),7.46-7.26(m,2H),6.74(dd,1H),5.60(s,1H),4.45-4.29(m,2H),3.86-3.68(m,2H),3.36(s,3H),2.71(s,3H),2.6-2.5(bm,2H),2.47-2.42(m,2H),2.27(s,3H),2.05-1.85(m,2H)；C30H29FN4O5的MS(EI)，发现：545(MH+)。
实施例2：5-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(2-3):
步骤1：N-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-羟基-2,6-二甲基烟酰胺(2-2)：使用通用过程G1从化合物2-1和化合物A1-10合成化合物2-2。C24H21FN4O5的MS：m/z 465.1(MH+)。对于化合物2-1的合成，参见实施例4。
步骤2：5-溴-N-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-羟基-2,6-二甲基烟酰胺(1-1)：使用通用过程D1从化合物2-2合成化合物1-1。C24H20BrFN4O5的MS：m/z 544.7(MH+)。
步骤3：5-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(2-3)：使用通用过程E1从化合物1-1合成化合物2-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.14(br s,1H),12.80(br s,1H),8.90-8.79(m,1H),8.18-8.04(m,1H),7.90(s,1H),7.56-7.47(m,2H),7.21-7.15(m,1H),5.54(br s,1H),4.13-4.05(m,6H),2.70(s,3H),2.35(s,3H),2.12(br s,4H),1.68(br d,4H)；C30H29FN4O5的MS：m/z545.1(MH+)。
实施例3：8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(D1-3)
步骤1：5-乙氧基-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪(3-2)：在20℃下向化合物3-1(5g，49.4mmol，1eq)在DCM(80mL)中的溶液中添加Et3OBF4(10.3g，54.4mmol，1.1eq)，并且将所得反应混合物在20℃下搅拌12h。通过添加饱和Na2CO3水溶液至pH＝8来淬灭反应混合物。将有机层分离、经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以得到作为黄色油状物的粗制化合物3-2(6.3g，收率99％)，使用该粗制化合物3-2而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(m,2H),4.03(s,2H),3.62-3.68(m,2H),3.49-3.55(m,2H),1.26(m,3H)。
步骤2：2,2-二甲基-5-(吗啉-3-叉基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(3-3)：将化合物3-2(5g，39mmol，1eq)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5.6g，39mmol，1eq)和Et3N(1.08mL，7.74mmol，0.2eq)在甲苯(50mL)中的溶液在105℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温并且将溶剂在真空中蒸发。将所得残余物通过快速硅胶色谱(0～50％ EtOAc/石油醚)来纯化以得到作为黄色固体的化合物3-3(1.4g，收率16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.48(br s,1H),5.05(s,2H),3.94(m,2H),3.55-3.63(m,2H),1.68(s,6H)。
步骤3：(E)-2-(吗啉-3-叉基)乙酸甲酯(3-4)：将化合物3-3(1.3g，5.7mmol，1eq)和NaOMe(371mg，6.9mmol，1.2eq)在MeOH(30mL)中的溶液在80℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于饱和NH4Cl水溶液(100mL)中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以得到作为黄色固体的化合物3-4(617mg，收率69％)，使用该化合物3-4而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(br s,1H),4.34(s,1H),4.28(s,2H),3.88-3.94(m,2H),3.64(s,3H),3.36(m,2H)；C7H11NO3的MS：m/z 157.9(MH+)。
步骤4：5 8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(D1-3)：将化合物3-4(300mg，1.9mmol，1eq)和化合物3-5(596mg，3.8mmol，2eq)的混合物在130℃下搅拌1.5h，同时用Dean-Stark分离器除去水。将反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱(在DCM中的0～10％ MeOH)来纯化以得到作为黄色固体的化合物D1-3(220mg，收率55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d,1H),6.48(d,1H),4.83(s,2H),4.08-4.05(t,2H),3.95-3.92(t,2H),3.90(s,3H)；C10H11NO4的MS：m/z 209.9(MH+)。
实施例4：4-羟基-2,6-二甲基烟酸(2-1)
4-羟基-2,6-二甲基烟酸(2-1)：向商购可得的化合物4-1(10g，59.88mmol)在水(60mL)中的溶液中添加氢氧化铵(60mL，30％，在水中)。将所得混合物加热至回流过夜。将混合物部分浓缩，然后用6M HCl水溶液酸化至pH 2。将所得沉淀物过滤并且使其在露天干燥，以得到作为白色固体的化合物2-1(2.5g，收率25％)。C8H9NO3的MS：m/z 168(MH+)。
实施例5：5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(1)
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(1)：将化合物G1-2(49mg，0.095mmol),DMF(0.70mL)、K2CO3(50mg，0.36mmol)和碘甲烷(100mg，0.70mmol)的混合物在环境温度下搅拌。在6h之后，将反应物用水(5mL)稀释。收集所得沉淀物并且经二氧化硅(24g，在DCM中的0％至10％ MeOH)纯化以得到作为白色固体的化合物1(24mg，收率48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.84(s,1H),8.47-8.39(m,2H),7.89(dd,1H),7.49(s,1H),7.31(ddd,1H),7.09(t,1H),6.67(dd,1H),5.61-5.55(p,1H),4.05(s,3H),3.96(s,3H),3.72(s,3H),2.51(t,4H),2.31(s,3H),2.01(m,2H)；C29H27FN4O5的MS：m/z 531.1(MH+)。
使用与实施例5中、化合物G1-2向化合物1的转化中示例的烷基化方法类似的烷基化方法来合成以下化合物：
5-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(8)：用化合物G1-4替代化合物G1-2，用1-氟-2-碘-乙烷替代碘甲烷。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.67(d,1H),8.49(dd,1H),7.99(ddd,1H),7.55-7.49(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.29(td,1H),6.84(dd,1H),5.60(dq,1H),4.88(t,1H),4.76(t,1H),4.60(t,1H),4.54(t,1H),4.08-4.04(m,3H),4.03(d,3H),2.51-2.46(m,3H),2.42-2.34(m,1H),2.25-2.21(m,2H),1.99-1.63(m,5H)；C31H30F2N4O5的MS：m/z 577.1(MH+)。
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(11)：用1-氟-2-碘-乙烷替代碘甲烷。C30H28F2N4O5的MS：m/z 563.2(MH+)。
实施例6：5-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-
二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(2)
5-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(2)。将化合物1(17mg，0.032mmol)、MeOH(0.5mL)、甲酸铵(100mg，1.59mmol)和氢氧化钯(10mg，0.071mmol)的混合物在安装有泄压帽(pressure releasecap)的密封的2打兰小瓶(2-dram vial)中加热至回流。在4h之后，将混合物用DCM稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干以得到作为无色固体的化合物2(11.3mg，收率66％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.52(d,1H),8.49(s,1H),7.96(dd,1H),7.51(s,1H),7.42(dt,1H),7.18(t,1H),6.73(d,1H),4.13(s,3H),4.03(s,3H),3.77(s,3H),3.49(t,1H),2.44(s,3H),2.03-1.89(m,4H),1.85-1.77(m,2H),1.70(s,2H)；C29H29FN4O5的MS：m/z533.2(MH+)。
实施例7：N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基
-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺(3)
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺(3)：使用通用过程G1从化合物E1-8和化合物A1-12制成化合物3。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.51(s,1H),11.81(s,1H),8.76(d,1H),8.71(d,1H),8.04(dd,1H),7.81(d,1H),7.43(dd,1H),7.40(d,1H),6.74(dd,1H),5.27-5.21(m,1H),4.79(d,1H),4.01(s,3H),2.71(s,3H),2.28(s,3H),1.94(s,3H)。C26H23FN4O4的MS：m/z 475(MH+)。
使用通用过程G1、以与实施例7中从化合物A1-12和化合物E1-8制成化合物3相同的方式制成以下化合物：
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺(4)：使用通用过程G1从化合物E1-8和化合物A1-11制成化合物4。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s,1H),11.74(s,1H),8.53(d,1H),7.80-7.72(m,2H),7.64(s,1H),7.21-7.12(m,2H),6.77(d,1H),5.26-5.20(m,1H),4.78(t,1H),3.96(d,6H),2.70(s,3H),2.27(s,3H),1.94(s,3H)。C27H26N4O5的MS：m/z 487(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺(5)：使用通用过程G1从化合物E1-8和化合物A1-10制成化合物5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.43(s,1H),11.73(s,1H),8.47(d,1H),7.93(dd,1H),7.58(s,1H),7.31(dd,1H),7.24(t,1H),6.72(d,1H),5.19-5.13(m,1H),4.71(d,1H),3.90(d,6H),2.63(s,3H),2.20(s,3H),1.86(s,3H)。C27H25FN4O5的MS：m/z 505(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺(6)：使用通用过程G1从化合物E1-8和化合物A1-15制成化合物6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.18(s,1H),11.91(s,1H),8.60-8.51(m,2H),7.67(s,1H),7.52(dd,1H),6.92(d,1H),5.25(s,1H),4.79(s,1H),3.96(d,6H),2.77(s,3H),2.29(s,3H),1.93(s,3H)。C27H24F2N4O5的MS：m/z523(MH+)。
1-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(14)：使用通用过程G1从化合物12-3和化合物A1-10制成化合物14。C29H27FN4O5的MS m/z 531.1(MH+)。
1-1-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(15)：使用通用过程G1从化合物F2-2和化合物A1-10制成化合物15。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.46(d,1H),7.87(dd,1H),7.58(s,1H),7.39(ddd,1H),7.27(t,1H),6.71(dd,1H),6.09(s,1H),4.65(p,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),2.38(s,3H),2.18(s,2H),2.13(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.54-1.45(m,2H)。C29H29FN4O5的MS：m/z533.2(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代-1-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺(20)：使用通用过程G1从化合物12-4和化合物A1-10制成化合物20。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.53(d,1H),7.95(dd,1H),7.65(s,1H),7.46(ddd,1H),7.34(dd,1H),6.79(dd,1H),6.28(s,1H),5.47(d,1H),5.04(s,1H),3.99-3.95(m,6H),2.30(s,3H),2.30(s,3H),2.02(s,3H)。C27H25FN4O5的MS：m/z 505.1(MH+)。
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4,6-二甲基-2-氧代-1-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺(21)：使用通用过程G1从化合物12-4和化合物A1-12制成化合物21。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.76(d,1H),8.71(d,1H),7.99(dd,1H),7.81(d,1H),7.51(ddd,1H),7.41(dd,1H),6.76(dd,1H),6.29(s,1H),5.48(d,1H),5.05(s,1H),4.01(s,3H),2.31(s,3H),2.31(s,3H),2.04(s,3H)。C26H23FN4O4的MS：m/z 475.1(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺(31)：使用通用过程G1从化合物F2-1和化合物A1-10制成化合物31。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58(s,1H),11.47-11.43(m,1H),8.47(d,1H),7.93(dd,1H),7.58(s,1H),7.30(dd,1H),7.23(t,1H),6.73(d,1H),3.90(d,6H),3.12-3.04(m,1H),2.59(s,3H),2.27(s,3H),1.21(d,6H)。C27H27FN4O5的MS：m/z 507(MH+)。
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺(32)：使用通用过程G1从化合物F2-1和化合物A1-12制成化合物32。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(s,1H),11.45(s,1H),8.68(d,1H),8.64(d,1H),7.96(dd,1H),7.73(d,1H),7.35(dd,1H),7.32(d,1H),6.67(dd,1H),3.94(s,3H),3.08(p,1H),2.60(s,3H),2.28(s,3H),1.22(d,6H)。C26H25FN4O4的MS：m/z 477(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-甲基-2-氧代-1-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺(38)：使用通用过程G1从化合物12-5和化合物A1-10制成化合物38，通过制备型HPLC纯化并且作为部分甲酸盐回收。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.62(d,1H),8.04(dd,1H),7.88(d,1H),7.74(s,1H),7.57(ddd,1H),7.44(t,1H),6.88(dd,1H),6.40(d,1H),5.18(hept,1H),4.07(s,3H),4.06(s,3H),2.33(s,3H),1.41(d,6H)。C26H25FN4O5的MS：m/z 493.1(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-甲基-2-氧代-1-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺(39)：使用通用过程G1从化合物12-5和化合物A1-11制成化合物39，通过制备型HPLC纯化并且作为部分甲酸盐回收。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.45(d,1H),7.77-7.67(m,3H),7.57(s,1H),7.16-7.08(m,2H),6.68(d,1H),6.23(d,1H),5.01(h,1H),3.90(s,3H),3.90(s,3H),2.17(s,3H),1.25(d,6H)；C26H26N4O5的MS：m/z 475.1(MH+)。
5-环丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(46)：使用通用过程G1从化合物14-1和化合物A1-10制成化合物46。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.53(d,1H),7.96(dd,1H),7.66(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.34(t,1H),6.78(dd,1H),3.98(d,6H),3.57(s,3H),2.54(s,6H),1.49-1.37(m,1H),0.95-0.85(m,2H),0.55-0.47(m,2H)。C28H27FN4O5的MS：m/z 519(MH+)。
5-环丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(47)：使用通用过程G1从化合物14-1和化合物A1-15制成化合物47。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.80(s,1H),8.57(d,1H),8.48(dd,1H),7.67(s,1H),7.52(dd,1H),6.93(d,1H),3.96(d,6H),3.64(s,3H),2.81(s,3H),2.58(s,3H),1.55-1.45(m,1H),1.01-0.91(m,2H),0.51-0.42(m,2H)。C28H26F2N4O5的MS：m/z 537(MH+)。
5-环丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(48)：使用通用过程G1从化合物14-1和化合物A1-11制成化合物48。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.52(d,1H),7.79(d,2H),7.65(s,1H),7.18(d,2H),6.75(d,1H),3.98(d,6H),3.57(s,3H),2.54(s,6H),1.43(s,1H),0.94-0.85(m,2H),0.55-0.46(m,2H)；C28H28N4O5的MS：m/z501(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺(52)：使用通用过程G1从化合物E1-9和化合物A1-10制成化合物52。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.46(d,1H),7.89(dd,1H),7.58(s,1H),7.38(d,1H),7.27(t,1H),6.71(d,1H),5.14(t,1H),4.64(d,1H),3.91(d,6H),3.52(s,3H),2.44(s,3H),2.31(s,3H),1.83(s,3H)；C28H27FN4O5的MS：m/z 519(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺(55)：使用通用过程G1从化合物E1-9和化合物A1-11制成化合物55。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.52(d,1H),7.83-7.75(m,2H),7.64(s,1H),7.23-7.14(m,2H),6.75(d,1H),5.21(dd,1H),4.71(dd,1H),3.98(d,6H),3.59(s,3H),2.52(s,3H),2.38(s,3H),1.91(s,3H)；C28H28N4O5的MS：m/z 501(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺(56)：使用通用过程G1从化合物F2-3和化合物A1-10制成化合物56。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.53(d,1H),7.97(dd,1H),7.66(s,1H),7.47(ddd,1H),7.34(t,1H),6.78(dd,1H),3.98(d,6H),3.57(s,3H),3.40(d,1H),2.46(s,3H),2.41(s,3H),1.26(d,6H)；C28H29FN4O5的MS：m/z 521(MH+).
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺(57)：使用通用过程G1从化合物F2-3和化合物A1-11制成化合物57。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.52(d,1H),7.80(d,2H),7.65(s,1H),7.18(d,2H),6.75(d,1H),3.98(d,6H),3.56(s,3H),3.40(m,1H),2.46(s,3H),2.41(s,3H),1.26(d,6H)；C28H30N4O5的MS：m/z 503(MH+)。
4-羟基-5-甲氧基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(59)：使用通用过程G1从化合物16-1和化合物A1-13制成化合物59。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.08(s,1H),11.73(s,1H),8.69-8.60(m,2H),7.77-7.68(m,3H),7.20-7.11(m,2H),6.66(d,1H),3.93(s,3H),3.70(s,3H),2.60(s,3H),2.21(s,3H)；C24H22N4O5的MS：m/z 447(MH+)。
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(60)：使用通用过程G1从化合物16-1和化合物A1-12制成化合物60。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.31(s,1H),11.79(s,1H),8.68(d,1H),8.64(d,1H),7.96(dd,1H),7.73(d,1H),7.39-7.28(m,2H),6.67(dd,1H),3.94(s,3H),3.70(s,3H),2.60(s,3H),2.21(s,3H)；C24H21FN4O5的MS：m/z465(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(61)：使用通用过程G1从化合物16-1和化合物A1-11制成化合物61。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.06(s,1H),11.73(s,1H),8.46(d,1H),7.73-7.65(m,2H),7.57(s,1H),7.14-7.07(m,2H),6.71(d,1H),3.89(d,6H),3.69(s,3H),2.60(s,3H),2.20(s,3H)；C25H24N4O6的MS：m/z 477(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(62)：使用通用过程G1从化合物16-1和化合物A1-10制成化合物62。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s,1H),11.78(s,1H),8.47(d,1H),7.93(dd,1H),7.58(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.25(t,1H),6.73(dd,1H),3.90(d,6H),3.69(s,3H),2.60(s,3H),2.21(s,3H)；C25H23FN4O6的MS：m/z 495(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(68)：使用通用过程G1从化合物16-1和化合物A1-15制成化合物68。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s,1H),11.92(s,1H),8.53-8.43(m,2H),7.60(s,1H),7.45(dd,1H),6.85(d,1H),3.89(d,6H),3.69(s,3H),2.67(s,3H),2.23(s,3H)；C25H22F2N4O6的MS：m/z 513(MH+)。
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(69)：使用通用过程G1从化合物F1-4和化合物A1-10制成化合物69。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.55(s,1H),8.51(d,1H),7.89(dd,1H),7.52(s,1H),7.36(d,1H),7.15(t,1H),6.72(d,1H),5.67(s,1H),5.52(s,2H),4.17-4.06(m,5H),4.03(s,5H),2.60(t,4H),2.43(s,3H),2.11-2.01(m,2H)；C31H29FN4O6的MS：m/z 573.3(MH+)。
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(70)：使用通用过程G1从化合物16-1和化合物A2-7制成化合物70。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.34(s,1H),11.87(s,1H),8.54(d,1H),8.01(dd,1H),7.68(s,1H),7.42-7.29(m,2H),6.80(dd,1H),4.36-4.29(m,2H),3.98(s,3H),3.79-3.72(m,5H),2.67(s,3H),2.50(s,3H),2.28(s,3H)；C27H27FN4O7的MS：m/z 539(MH+)。
4-羟基-5-甲氧基-N-[4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(71)：使用通用过程G1从化合物16-1和化合物A2-8制成化合物71。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.13(s,1H),11.81(s,1H),8.53(d,1H),7.81-7.73(m,2H),7.67(s,1H),7.22-7.14(m,2H),6.77(d,1H),4.35-4.28(m,2H),3.97(s,3H),3.76(s,3H),3.80-3.60(m,2H),2.67(s,3H),2.50(s,3H),2.28(s,3H)；C27H28N4O7的MS：m/z 521(MH+)。
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(72)：使用通用过程G1从化合物16-1和化合物C1-9制成化合物72。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.28(s,1H),11.78(s,1H),8.53(s,1H),7.93-7.85(m,1H),7.62(s,1H),7.39-7.28(m,2H),4.35-4.28(m,2H),4.03(s,3H),3.70(s,5H),3.28(s,3H),2.60(s,3H),2.21(s,3H)；C26H26FN5O7的MS：m/z 540(MH+)。
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(73)：使用通用过程G1从化合物E1-12和化合物A1-11制成化合物73。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.24(s,1H),8.50(d,1H),7.76(d,2H),7.52(s,1H),7.13(d,2H),6.74(d,1H),5.71-5.48(m,3H),4.42-4.20(m,2H),4.17-4.12(m,3H),4.10(d,2H),4.08-3.95(m,7H),2.48(s,3H),2.01(s,2H)；C31H30N4O7的MS：m/z 571.3(MH+)。
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(75)：使用通用过程G1从化合物17-1和化合物A1-12制成化合物75。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.69(d,1H),8.63(d,1H),7.92(dd,1H),7.74(d,1H),7.43(dd,1H),7.35(t,1H),6.68(dd,1H),3.94(s,3H),3.67(s,3H),3.52(s,3H),2.40(s,3H),2.32(s,3H)；C25H23FN4O5的MS：m/z479(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(76)：使用通用过程G1从化合物17-1和化合物A1-11制成化合物76。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.45(d,1H),7.77-7.68(m,2H),7.57(s,1H),7.16-7.08(m,2H),6.67(d,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.66(s,3H),3.51(s,3H),2.40(s,3H),2.31(s,3H)；C26H26N4O6的MS：m/z491(MH+)。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(77)：使用通用过程G1从化合物17-1和化合物A1-10制成化合物77。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.46(d,1H),7.89(dd,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,1H),7.28(t,1H),6.71(d,1H),3.91(d,6H),3.66(s,3H),3.51(s,3H),2.40(s,3H),2.31(s,3H)；C26H25FN4O6的MS：m/z509(MH+)。
5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(78)：使用通用过程G1从化合物18-1和化合物A1-10制成化合物78。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.46(d,1H),7.86(dd,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,1H),7.30(t,1H),6.72(d,1H),3.91(d,6H),3.56(s,3H),2.59(s,3H),2.36(s,3H)；C26H22FN5O5的MS：m/z 504(MH+)。
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(79)：使用通用过程G1从化合物E1-12和化合物A1-10制成化合物79。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.46(s,1H),8.51(d,1H),7.90(dd,1H),7.60-7.52(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.17(t,1H),6.74(d,1H),5.66(s,1H),5.54(s,2H),4.40-4.32(m,2H),4.14(s,3H),4.11(d,2H),4.07-3.99(m,7H),2.53-2.18(m,5H)；C31H29FN4O7的MS：m/z 589.3(MH+)。
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(80)：使用通用过程G1从化合物F1-5和化合物A1-10制成化合物80。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.57(s,1H),8.51(d,1H),7.90(dd,1H),7.54(s,1H),7.41-7.36(m,1H),7.16(t,1H),6.73(d,1H),5.60(s,1H),5.53(d,2H),4.15-4.02(m,10H),2.45(s,3H),2.34-2.13(m,2H),1.90-1.78(m,3H),1.64-1.54(m,3H)；C32H31FN4O6的MS：m/z587.3(MH+)。
5-氰基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(81)：使用通用过程G1从化合物18-1和化合物A1-12制成化合物81。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.70(dd,1H),8.65(dd,1H),7.89(dd,1H),7.74(d,1H),7.43(dd,1H),7.37(t,1H),6.76-6.70(m,1H),3.94(s,3H),3.56(s,3H),2.59(s,3H),2.36(s,3H)；C25H20FN5O4的MS：m/z474(MH+)。
5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(82)：使用通用过程G1从化合物18-1和化合物A1-11制成化合物82。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.45(d,1H),7.75-7.67(m,2H),7.58(s,1H),7.18-7.10(m,2H),6.69(d,1H),3.90(d,6H),3.55(s,3H),2.58(s,3H),2.35(s,3H)；C26H23N5O5的MS：m/z 486(MH+)。
5-氰基-N-[2,5-二氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(83)：使用通用过程G1从化合物18-1和化合物A2-10制成化合物83。C28H25F2N5O6的MS：m/z 566(MH+)。
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺(84)：使用通用过程G1从化合物19-2和化合物A1-10制成化合物84。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.83(s,1H),8.58(s,1H),8.47(d,1H),7.91(dd,1H),7.59(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.27(t,2H),6.72(dd,1H),3.90(d,6H),2.48(s,3H),2.42(s,3H)；C25H22FN5O6的MS：m/z 508(MH+)。
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺(85)：使用通用过程G1从化合物19-2和化合物A1-11制成化合物85。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s,1H),11.78(s,1H),8.65(s,1H),8.46(d,1H),7.74-7.66(m,2H),7.57(s,1H),7.28(s,1H),7.16-7.07(m,2H),6.69(d,1H),3.90(d,6H),2.48(s,3H),2.42(s,3H)；C25H23N5O6的MS：m/z490(MH+)。
3-N-[2,5-二氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺(86)：使用通用过程G1从化合物19-2和化合物A2-10制成化合物86。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.64(s,1H),11.98(s,1H),8.52-8.41(m,2H),8.02(s,1H),7.62(s,1H),7.47(dd,1H),7.38(s,1H),6.85(d,1H),4.25(dd,2H),3.87(s,3H),3.71-3.65(m,2H),2.68(s,3H),2.42(s,3H),2.33(s,3H)；C27H25F2N5O7的MS：m/z570(MH+)。
5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(87)：使用通用过程G1从5-氰基-4-羟基-2,6-二甲基烟酸(由化合物19-1的酯水解制成)和化合物A1-10制成化合物87。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.46(d,1H),7.90(dd,1H),7.59(s,1H),7.30(dt,2H),6.72(dd,1H),6.48(s,1H),3.90(s,6H),2.47(s,3H),2.39(s,3H)；C25H20FN5O5的MS：m/z 490.1(MH+)。
3-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺(91)：使用通用过程G1从化合物19-2和化合物A1-12制成化合物91。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.84(s,1H),8.78-8.68(m,2H),8.56(s,1H),7.96(dd,1H),7.74(d,1H),7.45-7.34(m,2H),7.32(s,1H),6.79(q,1H),3.96(s,3H),2.49(s,3H),2.42(s,3H)；C24H20FN5O5的MS：m/z478(MH+)。
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(99)：使用通用过程G1从化合物F1-4和化合物A1-11制成化合物99。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.37(s,1H),8.49(d,1H),7.77(d,2H),7.57(s,1H),7.13(d,2H),6.75(d,1H),5.67(s,1H),5.54(s,2H),4.18-4.00(m,10H),2.60(t,4H),2.43(s,3H),2.10(s,2H)；C31H30N4O6的MS：m/z 555.3(MH+)。
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(100)：使用通用过程G1从化合物F1-5和化合物A1-11制成化合物100。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.36(s,1H),8.50(d,1H),7.76(d,2H),7.51(s,1H),7.13(d,2H),6.74(d,1H),5.60(br s,1H),5.46-5.57(m,2H),4.14(s,3H),4.10(br d,2H),4.03(s,5H),2.44(s,3H),2.07-2.36(m,2H),1.72-1.89(m,4H),1.61-1.71(m,2H)；C32H32N4O6的MS：m/z 569.4(MH+)。
实施例8：8-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-甲氧基-1,5-萘啶-3-醇(8-7)
8-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-甲氧基-1,5-萘啶-3-醇(8-7)：按照Bannen,L.等人WO2021062245中使用的过程从5-溴-2-氯吡啶-3-醇分7步制成化合物8-7。C15H12FN3O3的MS，发现：302(MH+)。
实施例9：5-溴-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(9-3)
5-溴-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(9-3)：按照Bannen,L.等人WO2021173591中使用的过程从3-(甲基氨基)丁-2-烯酸甲酯和2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮分3步制成化合物9-3。C9H10BrNO3的MS：m/z260/262(MH+)。
实施例10：N-[4-[[7-(2-环丁基乙氧基)-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(环戊烯-1-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(74)
步骤1：5-溴-N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(10-1)：使用通用过程G1从化合物8-7和化合物9-3合成化合物10-1。C24H20BrFN4O5的MS：m/z 543(MH+)。
步骤2：5-溴-N-(4-((7-(2-环丁基乙氧基)-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(10-2)：将化合物10-1(54mg，0.1mmol，1eq)、三苯基膦(78mg，0.30mmol，3.0eq)和2-环丁基乙醇(11mg，0.11mmol，1.1eq)在THF(0.5mL，0.2M)中的混合物在冰浴中冷却至0℃，然后添加DIAD(61mg，0.3mmol，3.0eq)。使所得混合物加温至室温过夜，同时进行搅拌。然后将反应混合物减压浓缩。将EtOAc添加至所得残余物中并且将溶液用水洗涤、经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将所得残余物通过经硅胶的快速柱色谱(DCM/MeOH)来纯化以得到作为油状物的化合物10-2(40mg，收率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.58(d,1H),7.96(dd,1H),7.55-7.43(m,2H),7.40(t,1H),6.86(d,1H),4.14(t,2H),4.01(s,3H),3.67(s,3H),2.70(s,3H),2.46(m,1H),2.42(s,3H),2.08(dt,2H),1.93(q,2H),1.89-1.78(m,2H),1.78-1.61(m,2H)；C30H30BrFN4O5的MS：m/z627(MH+)。
步骤3：N-[4-[[7-(2-环丁基乙氧基)-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(环戊烯-1-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(74)：使用通用过程E1从化合物10-2和环戊-1-烯-1-基硼酸制成化合物74。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.45(d,1H),8.31(s,1H),7.55(s,1H),7.39(ddd,1H),7.26(t,1H),6.69(dd,1H),5.44-5.36(m,1H),4.04(t,2H),3.90(s,3H),3.52(s,3H),2.44(s,3H),2.41-2.36(m,4H),2.29(s,3H),2.00(dddd,2H),1.91-1.80(m,5H),1.80-1.70(m,2H),1.70-1.52(m,2H)；C35H37FN4O5的MS：m/z 613(MH+)。
实施例11：N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺(9)
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺(9)：使用标准氢化技术(氢气，1atm，Pd/C，MeOH)从化合物4制成化合物9，然后通过在硅胶上的快速色谱来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.35(s,1H),11.45(s,1H),8.46(d,1H),7.73-7.65(m,2H),7.57(s,1H),7.14-7.05(m,2H),6.70(d,1H),3.90(d,6H),3.09-3.01(m,1H),2.59(s,3H),2.27(s,3H),1.21(d,6H)。C27H28N4O5的MS：m/z489(MH+)。
使用与实施例11中用于将化合物4转化为化合物9相同的方法制成以下化合物：
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺(10)：用化合物6替代化合物4并且将所得产物通过制备型HPLC来纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.36(s,1H),11.6(s,1H),8.54-8.41(m,2H),7.60(s,1H),7.43(dd,1H),6.84(d,1H),3.91(s 3H),3.87(s,3H),3.13-3.05(m,1H),2.65(s,3H),2.28(s,3H),1.21(d,6H)。C27H26F2N4O5的MS：m/z 525(MH+)。
5-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(13)：用化合物11替代化合物4。C30H30F2N4O5的MS：m/z565.2(MH+)。
实施例12：1-(环戊-1-烯-1-基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(12-3)
步骤1：4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(12-1)：将(Z)-4-氨基戊-3-烯-2-酮(5.0g，50mmol，1eq)和2-氰基乙酸乙酯(5.8g，51mmol，1.02eq)添加至THF(56mL)和TEA(2.0g，20mmol，0.4eq)的搅拌溶液中。在加热48h之后，将反应冷却至环境温度并且使其静置4天。将所得混合物过滤，并且将固体用EtOAc洗涤以得到化合物12-1(2.98g，收率30％)。C10H13NO3的MS：m/z 196(MH+)。
步骤2：1-(环戊-1-烯-1-基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(12-2)：将化合物12-1(500mg，2.5612mmol)、乙酸铜(700mg，3.5061mmol)、环戊基硼酸(600mg，5.2655mmol)、1,2-二氯乙烷(3.0mL)和吡啶(1.0mL)在氧气的气氛(1atm)下加热至45℃。在过夜反应之后，将内容物冷却、用EtOAc稀释并且通过硅胶短塞过滤。将粗制的产物在硅藻土上浓缩并且经二氧化硅(220g，在DCM中的0％至2％ MeOH)纯化以得到作为棕褐色固体的化合物12-2(227mg，0.87mmol，收率34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.94(s,1H),5.71(t,1H),4.37(q,2H),2.55(ddd,2H),2.20(d,3H),2.20(s,3H),2.10(s,2H),2.06-1.92(m,2H),1.36(t,3H)；C15H19NO3的MS：m/z 262.1(MH+)。
步骤3：1-(环戊-1-烯-1-基)-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(12-3)：使用标准酯水解条件例如通用过程F1中采用的将化合物E1-3转化为化合物F1-1的标准酯水解条件从化合物12-2合成化合物12-3。C13H15NO3的MS：m/z234(MH+)。
使用与实施例12中制成化合物12-3相同的三步过程来制成以下化合物：
1-异丙烯基-4,6-二甲基-2-氧代-吡啶-3-羧酸(12-4)：用异丙烯基硼酸替代环戊基硼酸。C11H13NO3的MS：m/z 208(MH+)。
1-异丙基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(12-5)：用异丙基硼酸替代环戊基硼酸。对于对应的甲酯，C11H13NO3的MS：m/z 208(MH+)。
实施例13：5-溴-1-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(22)
5-溴-1-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(22)：向化合物15(105mg，0.20mmol)和ACN(2mL)的搅拌溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(90mg，0.50mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌1h，然后用10mL DCM和等体积的稀NaOH水溶液稀释。将水层用额外量的DCM洗涤，并且将合并的有机层用浓Na2S2O3水溶液洗涤、然后用水洗涤。将有机相浓缩并且通过制备型HPLC(在水(+0.1％FA)中的10％至100％ ACN)来纯化以得到作为无色固体的化合物22的甲酸盐(26.3mg，收率21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.45(d,1H),7.83(dd,1H),7.59(s,1H),7.38(dt,1H),7.30(t,1H),6.71(dd,1H),4.86-4.78(m,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),2.65(s,3H),2.16(s,3H),2.14-2.05(m,2H),1.90-1.72(m,4H),1.54-1.42(m,2H)。C29H28BrFN4O5的MS：m/z 611.1(MH+)。
实施例14：5-环丙基-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(14-1)
5-环丙基-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(14-1)：使用通用过程E-1、然后进行经由使用NaOH的标准水解条件的酯水解来合成化合物14-1。具体地，在该情况下，将化合物9-2(500mg，2.0mmol)、环丙基硼酸(750mg，8.7mmol)、4-二叔丁基膦酰基-N,N-二甲基-苯胺-二氯钯(144mg，0.2mmol)和NaOH(300mg，7.5mmol)合并在二噁烷(6mL)中，并且将所得混合物在氮气下、在100℃下搅拌过夜，此后添加更多的NaOH(400mg)、MeOH(6mL)和水(5mL)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜、浓缩以除去有机溶剂并且用EtOAc(2×)洗涤。将水相过滤以除去固体、用6M HCl水溶液酸化至pH 3并且用EtOAc(2×)萃取。将合并的EtOAc萃取物浓缩至干，并且将所得残余物通过硅胶色谱(在EtOAc中的0-5％ MeOH)来纯化，以得到作为白色固体的化合物14-1(100mg，收率23％)。C12H15NO3的MS：m/z 222(MH+)。
实施例15：5-溴-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-6-乙基-1-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(63)
步骤1：5-溴-6-乙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(15-1)：分两步从化合物D1-8制成化合物15-1。在第一步骤中，使用与实施例5中使用的形成5-溴-6-乙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(C10H12BrNO3的MS：m/z 275.9(MH+)相同类型的过程来将化合物D1-8烷基化。在第二步骤中，将5-溴-6-乙基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的甲基酯使用标准NaOH水解方法来水解以形成化合物15-1。C9H10BrNO3的MS：m/z260(MH+)。
步骤2：5-溴-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-6-乙基-1-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(63)：使用通用过程G1从化合物15-1和化合物A1-15合成化合物63。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(d,1H),8.78(s,1H),8.60-8.48(m,2H),7.67(s,1H),7.66-7.55(m,1H),6.96(d,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.02(q,2H),1.26-1.16(m,3H)；C25H21BrF2N4O5的MS：m/z 577(MH+)。
使用与实施例15中制成化合物63相同的两步过程制成以下化合物：
5-溴-6-乙基-N-[4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(64)：在步骤2中，用化合物A2-8替代化合物A1-15。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.74(s,1H),8.54(d,1H),7.85-7.76(m,2H),7.67(s,1H),7.27-7.19(m,2H),6.80(d,1H),4.35-4.28(m,2H),3.98(s,3H),3.96(s,3H),3.79-3.72(m,2H),3.35(s,3H),3.02(q,2H),1.24-1.16(m,3H)；C27H27BrN4O6的MS：m/z 585.1(MH+)。
实施例16：4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基烟酸(16-1)
4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基烟酸(16-1)：向化合物D1-9(1.3g，5mmol)和碘化亚铜(I)(0.5g，2.6mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaOMe(2.5g)和MeOH(4mL)。将反应混合物在105℃下搅拌100min。在冷却之后，添加冰水(10mL)，并且将所得混合物在90℃下搅拌直至酯水解完成。将混合物浓缩以除去MeOH并且过滤以除去固体。将水性滤液酸化至pH 3-4，并且将所得悬浮液过滤、用水洗涤并且干燥以得到粗制化合物16-1(610mg，62％)。C9H11NO4的MS：m/z 198(MH+)。
实施例17：5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(17-1)
5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(17-1)：将化合物9-2(0.866g，3mmol)、碘化亚铜(I)(0.45g，2.4mmol)、NaOMe(1.6g)和MeOH(15mL)的混合物在140℃下、在微波辐射下搅拌1h，冷却至室温，并且通过硅藻土过滤。将滤液在80℃下用3NNaOH处理直至酯水解完成，并且将所得混合物用EtOAc洗涤(2x)。将水相酸化至pH 2-3；将所得悬浮液过滤、用水洗涤并且干燥以提供粗制化合物17-1(88mg)。C10H13NO4的MS：m/z212(MH+)。
实施例18：5-氰基-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(18-1)
5-氰基-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(18-1)：将5-溴-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(1.5g，5.2mmol)和CuCN(0.6g，7mmol)在DMF(12mL)中的悬浮液在170℃下、在微波辐射下搅拌2h。将所得混合物浓缩至干，将残余物悬浮于DCM/MeOH(4/1)中，将所得悬浮液搅拌20min然后通过硅藻土过滤；将滤液浓缩至干以得到作为浅棕色固体的5-氰基-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(780mg)。MS:m/z 235(MH+)。将该固体用在MeOH(10mL)中的2N NaOH(8mL)在80℃下处理过夜。将所得混合物浓缩以除去MeOH。将所得水溶液用HCl(1M)酸化至pH 2-3；将所得悬浮液过滤、用水洗涤并且干燥以提供粗制化合物18-1(300mg)。C10H10N2O3的MS：m/z 207(MH+)。
注意：可以使用与实施例9中用于制成化合物9-2相同的方法、在步骤1中用3-(甲基氨基)丁-2-烯酸乙酯替代3-(甲基氨基)丁-2-烯酸甲酯来制成5-溴-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。
实施例19：5-氨基甲酰基-4-羟基-2,6-二甲基烟酸(19-2)
步骤1：5-氰基-4-羟基-2,6-二甲基烟酸乙酯(19-1)：将化合物D1-10(1.4g，5.1mmol)和CuCN(0.6g，7mmol)在DMF(12mL)中的悬浮液在170℃下、在微波辐射下搅拌2h。将混合物浓缩至干并且将残余物悬浮于DCM/MeOH(4/1)中，并且将所得悬浮液搅拌20min，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到作为浅棕色固体的粗制化合物19-1(850mg)。C11H12N2O3的MS：m/z221(MH+)。
步骤2：5-氨基甲酰基-4-羟基-2,6-二甲基烟酸(19-2)：将化合物19-1(221mg，1mmol)用浓H2SO4(5mL)在70℃下处理过夜。将所得混合物小心地用NaOH水溶液(10％)碱化至pH>14。将所得混合物过滤，并且将滤液在100℃下搅拌直至酯水解完成。然后将混合物酸化至pH 2并且浓缩至几乎干燥。将所得残余物用DCM/MeOH(8/2mL，两次)萃取并且将合并的萃取物浓缩以得到粗制的化合物19-2。C9H10N2O4的MS：m/z 211(MH+)。
实施例20：4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸(20-4)
步骤1：双(二甲基-3-羟基戊-2-烯二酸酯)Mg配合物(20-1)：向3-氧代戊二酸二甲酯(17.4g，100mmol)和MgCl2(9.6g，100mmol)在150mL水中的混合物中滴加氨(30mL)并且将所得混合物在室温下搅拌5h。将所得悬浮液过滤、用水洗涤(3×)并且从MeOH中重结晶以得到14.8g所需的Mg配合物。C14H18MgO10的MS：m/z 371(MH+)。
步骤2：2,6-二甲基-4-氧代-4H-吡喃-3,5-二羧酸二甲酯(20-2)：将在Ac2O(15mL)中的化合物20-1(14.7g，39.7mmol)在100℃下搅拌30min。将混合物浓缩以除去大部分Ac2O、中和至pH 9并且用EtOAc萃取(3×)。将合并的萃取物蒸发，并且将所得残余物经硅胶(在己烷中的0-60-％EtOAc)纯化以得到作为白色固体的化合物20-2(6.7g)。C11H12O6的MS：m/z 241(MH+)。Monatshefte fuer Chemie(2005),136(7),1197-1203；Chemistry ofHeterocyclic Compounds(New York,NY,United States)(2009),45(6),666-671。
步骤3：4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(20-3)：将化合物20-2(3g)、NH3(5mL，7M，在MeOH中)和AcOH(15mL)的混合物回流1h，用3体积的水稀释，并且用NH4OH中和以得到悬浮液，将悬浮液过滤。将所得固体用水洗涤并且干燥以得到化合物20-3(1.5g)。C11H13NO5的MS：m/z240(MH+)。
步骤4：4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸(20-4)：将化合物20-3(1.0g)在100℃下用NaOH(3M，在水中，10eq)处理直至酯水解完成。将所得溶液用EtOAc洗涤(2×)并且将水相酸化至pH 2以得到悬浮液，将其过滤以得到粗制化合物20-4(0.5g)。C9H9NO5的MS：m/z212(MH+)。
实施例21：4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸(21-2)
步骤1：1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(21-1)：以与实施例20的步骤3中从化合物20-2制备化合物20-3相同的方式、使用MeNH2替代NH3，从化合物20-2制备化合物21-1。C12H15NO5的MS：m/z 254(MH+)。
步骤2：4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸(21-2)：以与实施例20的步骤4中从化合物20-3制备化合物20-4相同的方式从化合物21-1制备化合物21-2。C10H11NO5的MS：m/z226(MH+)。
实施例22：5-[[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]氨基甲酰基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸(92)
5-[[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]氨基甲酰基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸(92)：向化合物21-2(300mg，1.33mmol)在DCM(12mL)中的混合物中添加(COCl)2(0.15mL)和2滴DMF。将混合物在室温下搅拌1h然后浓缩至干。向残余物中添加化合物A1-10(120mg，0.38mmol)，然后添加DCM(10mL)和DIEA(140mg，1.08mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且添加0.1M HCl(水溶液)以将pH调节至～5。将所得悬浮液过滤、用水洗涤并且干燥以得到粗制化合物92(108mg)，将其少量样品通过制备型HPLC来纯化以得到白色固体。剩余的粗制物质用于后续反应而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(s,1H),10.74(s,1H),8.47(d,1H),7.87(dd,1H),7.59(s,1H),7.41(dd,1H),7.31(t,1H),6.73(d,1H),3.91(d,6H),2.71(s,3H),2.47(s,3H),2.37(s,3H)；C26H23FN4O7的MS：m/z 523(MH+)。
实施例23：5-((4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-4-羟基-2,6-二甲基烟酸(23-1)
5-((4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-4-羟基-2,6-二甲基烟酸(23-1)：使用与实施例22中用于制成化合物92相同的过程从化合物20-4和化合物A1-10制成化合物23-1。C25H21FN4O7的MS：m/z509(MH+)。
实施例24：3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基
-5-N,5-N,2,6-四甲基吡啶-3,5-二甲酰胺(93)
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-5-N,5-N,2,6-四甲基吡啶-3,5-二甲酰胺(93)：使用通用过程G1从化合物23-1和二甲胺制成化合物93。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.97(s,1H),8.50(d,1H),7.93(dd,1H),7.59(s,1H),7.34(dd,1H),7.26(t,1H),6.76(d,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),2.90(s,3H),2.77(s,3H),2.64(s,3H),2.13(s,3H)；C27H26FN5O6的MS：m/z 536(MH+)。
使用通用过程G1、以与实施例24中制成化合物93相同的方式制成以下化合物：
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-N-丙烷-2-基吡啶-3,5-二甲酰胺(94)：使用通用过程G1从化合物23-1和异丙胺制成化合物94。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.83(s,1H),9.19(d,1H),8.47(d,1H),7.91(dd,1H),7.59(s,1H),7.40-7.33(m,1H),7.27(t,1H),6.72(dd,1H),3.98-3.91(m,1H),3.90(s,6H),2.47(s,3H),2.41(s,3H),1.06(d,6H)；C28H28FN5O6的MS：m/z 550(MH+)。
5-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-N,3-N,1,2,6-五甲基-4-氧代吡啶-3,5-二甲酰胺(95)：使用通用过程G1从化合物92和二甲胺制成化合物95。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.47(d,1H),7.88(dd,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,1H),7.28(t,1H),6.72(d,1H),3.91(d,6H),3.52(s,3H),2.89(s,3H),2.77(s,3H),2.45(s,3H),2.20(s,3H)；C28H28FN5O6的MS：m/z550(MH+)。
3-N-环丙基-5-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3,5-二甲酰胺(96)：使用通用过程G1从化合物92和环丙胺制成化合物96。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.61(d,1H),8.47(d,1H),7.88(dd,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,1H),7.29(t,1H),6.73(d,1H),3.91(d,6H),3.52(s,3H),2.69(tt,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),0.60(td,2H),0.42-0.34(m,2H)；C29H28FN5O6的MS：m/z 562(MH+)。
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-5-N,2,6-三甲基吡啶-3,5-二甲酰胺(97)：使用通用过程G1从化合物23-1和甲胺制成化合物97。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.5(s,1H),11.9(s,1H),9.12(s,1H),8.47(d,1H),7.91(dd,1H),7.58(s,1H),7.34(dd,1H),7.25(t,1H),6.72(d,1H),3.90(d,6H),2.67(d,3H),2.50(s,3H),2.39(s,3H)；C26H24FN5O6的MS：m/z522(MH+)。
5-N-环丙基-3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺(98)：使用通用过程G1从化合物23-1和环丙胺制成化合物98。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.92(s,1H),9.26(s,1H),8.47(d,1H),7.90(dd,1H),7.59(s,1H),7.39-7.32(m,1H),7.26(t,1H),6.72(dd,1H),3.90(d,6H),2.71(tt,1H),2.48(s,3H),2.39(s,3H),0.61(td,2H),0.43-0.35(m,2H)；C28H26FN5O6的MS：m/z 548(MH+)。
实施例25：N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基
-5-吗啉-4-基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(88)
步骤1：5-溴-N-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(25-1)：使用通用过程G1从化合物A1-10和化合物9-3制成化合物25-1。C25H22BrFN4O5的MS：m/z 559.1(MH+)。
步骤2：N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-5-吗啉-4-基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(88)：向装配有磁力搅拌棒和泄压隔膜(pressurerelief septum)的4mL小瓶中添加化合物25-1(150mg，0.27mmol)、碳酸铯(270mg，0.83mmol，3.0当量)、吗啉(0.035mL，0.41mmol，1.5当量)、Pd(dba)2(17mg，0.03mmol，0.11当量)、和外消旋BINAP(36mg，0.06mmol，0.21当量)。将小瓶用N2吹扫，然后添加甲苯(2mL)。将小瓶密封并且在110℃下加热10h。然后将反应在减压下蒸发并且负载至硅藻土上，并且通过经硅胶(0-5％ MeOH/DCM)的色谱来纯化，然后使用制备型HPLC进一步纯化以得到作为白色固体的化合物88(3.0mg，收率2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.46(d,1H),7.89(dd,1H),7.59(s,1H),7.40(ddd,1H),7.28(t,1H),6.71(dd,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.51(s,3H),3.30-3.22(m,8H),2.49(s,3H),2.37(s,3H)；C29H30FN5O6的MS：m/z564.2(MH+)。
使用与实施例25中用于制成化合物88相同的过程制成以下化合物：
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-吡咯烷-1-基吡啶-3-甲酰胺(89)：用吡咯烷替代步骤2中的吗啉。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.46(d,1H),7.89(dd,1H),7.59(s,1H),7.39(ddd,1H),7.27(t,1H),6.70(dd,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.52(s,3H),3.03-2.94(m,4H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),1.83-1.75(m,4H)；C29H30FN5O5的MS：m/z 548.2。
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-吡咯烷-1-基吡啶-3-甲酰胺(90)：用哌啶替代步骤2中的吗啉。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.46(d,1H),7.89(dd,1H),7.59(s,1H),7.44-7.35(m,1H),7.27(t,1H),6.71(d,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.51(s,3H),3.47-3.33(m,2H),2.58-2.48(m,2H),2.46(s,3H),2.39(s,3H),1.71-1.07(m,6H)；C30H32FN5O5的MS：m/z 562.2(MH+)。
实施例26：6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(26-2)
6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(26-2)：将化合物3-4(2.7g，17.18mmol，1eq)和化合物26-1(5.83g，41.03mmol，5.40mL，2.39eq)的混合物在130℃下搅拌3h，用Dean-Stark分离器。将反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物用EtOAc在20-2℃下研磨30min以得到作为棕色固体的化合物26-2(2.3g，收率56％)。C11H13NO4的MS：m/z 224.1(MH+)。
使用与上述通用过程和以上实施例1-26中描述的合成过程类似的方法来制备表1中的化合物1-101。
激酶试验
激酶活性和化合物抑制使用33P-磷酰基转移放射性激酶测定法来研究，使用Eurofins Pharma Discovery Services UK Limited的KinaseProfilerTM服务进行。在96孔微量滴定板中使用九种化合物浓度进行剂量-反应实验。对于每次测定，将所有化合物制备为在100％ DMSO中的50×最终测定浓度(50μM)，然后以半对数系列稀释，最终最高浓度为1μM。将化合物的该工作储备液添加至测定孔中作为反应中的第一组分，然后添加如以下测定方案中详述的其余组分。除了目标化合物以外，阳性对照孔(100％激酶活性)包含反应的所有组分，包括2％ DMSO(溶剂效应的对照)。空白孔包含反应的所有组分，具有参比抑制剂十字孢碱。该参比化合物用于消除激酶活性和生成0％激酶活性基线。使用XLFit版本5.3(ID Business Solutions)上的S型剂量-反应(可变斜率)曲线拟合通过非线性回归分析来计算IC50值。
还根据制造商的说明使用KinEase测定法(Cisbio Cat#62TK0PEB)考察激酶活性和化合物抑制。简言之，将化合物以300nL体积、以在DMSO中的10种不同浓度(最终为3％)分配至空的384孔测定板(Corning cat#3824)中。添加酶、1μM生物素化肽底物和10μL体积的缓冲液的混合物。试验在添加ATP(在Km处)后开始。将10μL反应物在室温下温育。在添加含有链霉亲和素-XL665(5μL)和TK抗体-Eu3+(5μL)的检测缓冲液后终止反应。在室温下温育60min之后，在Envision酶标仪(Perkin Elmer)上读取665nm和620nm处的荧光。
归一化为DMSO(100％活性)和1μM下的参比化合物(0％活性)的激酶活性使用荧光比620/665×10,000来计算。使用ActivityBase XE(IDBS)中的4参数对数曲线拟合，通过非线性回归分析来计算IC50值。
实施例A：人AXL激酶试验
实施例A-1：将人Axl(具有Q764R的残基H473-A894，161nM)与8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、250μM KKSRGDYMTMQIG(SEQ ID NO:1)、10mM乙酸镁和10μM[γ-33P-ATP]温育。通过添加Mg/ATP混合物来引发反应。在室温下温育40分钟之后，通过添加磷酸至0.5％的浓度来终止反应。然后将10μL的反应等分试样点样至P30过滤垫上，并且在干燥和闪烁计数之前在0.425％磷酸中洗涤四次、每次4分钟以及在甲醇中洗涤一次。使用Wallac Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)测量引入的33P。
实施例A-2：还将人AXL(残基464-885；CarnaBio，1ng/孔)用补充有5mM MgCl2、1mMDTT的酶缓冲液(Cisbio)和补充酶缓冲液(SEB；Cisbio)温育。将混合物添加至预铺板的化合物中。反应在Km(1.0μM)处添加ATP后开始。将反应在室温下温育50min并且在添加均在含EDTA的激酶检测缓冲液(Cisbio)中稀释的SA-XL665和TK-抗体后终止。如上所述计算激酶活性并且报告IC50值。
实施例B：人KDR激酶试验
实施例B-1：将人KDR(残基K790-V1356，55nM)与8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、0.33mg/mL髓鞘碱性蛋白、10mM乙酸镁和10μM[γ-33P-ATP]温育。通过添加Mg/ATP混合物来引发反应。在室温下温育40分钟之后，通过添加磷酸至0.5％的浓度来终止反应。然后将10μL的反应等分试样点样至P30过滤垫上，并且在干燥和闪烁计数之前在0.425％磷酸中洗涤4次、每次4分钟以及在甲醇中洗涤一次。使用Wallac Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)测量引入的33P。
实施例B-2：还将人KDR(残基790-1356；CarnaBio，0.1ng/孔)用补充有5mM MgCl2、1mM MnCl2和1mM DTT的酶缓冲液(Cisbio)温育。将混合物添加至预铺板的化合物中。反应在Km(4.0μM)处添加ATP后开始。将反应在室温下温育40min并且在添加均在含EDTA的激酶检测缓冲液(Cisbio)中稀释的SA-XL665和TK-抗体后终止。如上所述计算激酶活性并且报告IC50值。
实施例C：人Mer激酶试验
实施例C-1：将人Mer(具有H628Q和R794A的残基R557-E882，0.7nM)与8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30mM NaCl、250μMGGMEDIYFEFMGGKKK(SEQ ID NO:2)、10mM乙酸镁和10μM[γ-33P-ATP]温育。通过添加Mg/ATP混合物来引发反应。在室温下温育40分钟之后，通过添加磷酸至0.5％的浓度来终止反应。然后将10μL的反应等分试样点样至P30过滤垫上，并且在干燥和闪烁计数之前在0.425％磷酸中洗涤4次、每次4分钟以及在甲醇中洗涤一次。使用Wallac Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)测量引入的33P。
实施例C-2：还将人MER(残基528-999；CarnaBio，1ng/孔)用补充有5mM MgCl2和1mM DTT的酶缓冲液(Cisbio)温育。将混合物添加至预铺板的化合物中。反应在Km(40μM)处添加ATP后开始。将反应在室温下温育60min并且在添加均在含EDTA的激酶检测缓冲液(Cisbio)中稀释的SA-XL665和TK-抗体后终止。如上所述计算激酶活性并且报告IC50值。
实施例D：人Met激酶试验
实施例D-1：将人Met(具有A1209G和V1290L的残基R974-S1390，3.4nM)与8mM MOPSpH 7.0、0.2mM EDTA、250μM KKKGQEEEYVFIE(SEQ ID NO:3)、1mM正钒酸钠、5mM 6-甘油磷酸钠、10mM乙酸镁和10μM[γ-33P-ATP]温育。通过添加Mg/ATP混合物来引发反应。在室温下温育40分钟之后，通过添加磷酸至0.5％的浓度来终止反应。然后将10μL的反应等分试样点样至P30过滤垫上，并且在干燥和闪烁计数之前在0.425％磷酸中洗涤4次、每次4分钟以及在甲醇中洗涤一次。使用Wallac Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)测量引入的33P。
实施例D-2：还将人MET(残基956-1390；CarnaBio，0.1ng/孔)用补充有5mM MgCl2、1mM DTT和1mM MnCl2的酶缓冲液(Cisbio)温育。将混合物添加至预铺板的化合物中。反应在Km(3.0μM)处添加ATP后开始。将反应在室温下温育40min并且在添加均在含EDTA的激酶检测缓冲液(Cisbio)中稀释的SA-XL665和TK-抗体后终止。如上所述计算激酶活性并且报告IC50值。
实施例E：A-172细胞中的AXL自身磷酸化ELISA
将A-172成胶质细胞瘤细胞(ATCC#CRL-1620)在含有10％ FBS(Thermo Fisher#26140-079)、1％ MEM NEAA(Thermo Fisher#11140-050)、1％GlutaMax(Thermo Fisher#35050-061)和1％青霉素链霉素(Thermo Fisher#15140-122)的DMEM(Thermo Fisher#11995-040)中、以2.5×105个细胞/孔接种至24孔板(Greiner#662165)上。将A-172细胞在37℃、5％ CO2下温育24h然后在无血清培养基中饥饿24h。将供试化合物在新鲜的无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线至最终浓度为0.3％ DMSO(溶媒)并且添加至细胞中并且温育1h。然后将细胞用1μg/mL重组人Gas6(R&D Systems#885-GSB-500)刺激15min，用冷PBS洗涤，并且立即用150μL冷的1×裂解缓冲液[20mM Tris、137mM氯化钠、2mM EDTA、10％甘油、1％ NP-40替代品、1mM经活化的原钒酸钠、1mM PefaBloc SC(Sigma-Aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(Thermo Fisher#A32959)]裂解。收集裂解物并且以100μL/孔添加至人磷酸化AXL DuoSet IC ELISA(R&D Systems#DYC2228-2)中。根据制造商的说明进行试验，并且使用人磷酸化AXL对照(R&D Systems#841645)作为标准来外推样品磷酸化AXL浓度。阳性对照孔(100％活性)包含Gas6刺激的、DMSO处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)包含Gas6刺激的、参比抑制剂处理的细胞裂解物。使用ActivityBaseXE(IDBS)中的4参数对数曲线拟合，通过非线性回归分析计算IC50值。
实施例F：PC-3细胞中的Met自身磷酸化ELISA
将PC-3前列腺癌细胞(ATCC#CRL-1435)在含有10％ FBS(Thermo Fisher#26140-079)、1％ MEM NEAA(Thermo Fisher#11140-050)、1％GlutaMax(Thermo Fisher#35050-061)和1％青霉素链霉素(Thermo Fisher#15140-122)的DMEM(Thermo Fisher#11995-040)中、以4×104个细胞/孔接种至24孔板(Greiner#662165)上。将PC-3细胞在37℃、5％ CO2下温育24h，然后在无血清培养基中饥饿3h。将供试化合物在新鲜的无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线至最终浓度为0.3％ DMSO(溶媒)并且添加至细胞中并且温育1h。然后将细胞用100ng/mL重组人HGF(R&D Systems#294-HG-250)刺激10min，用冷PBS洗涤，并且立即用130μL冷的1×裂解缓冲液[20mM Tris、137mM氯化钠、2mM EDTA、10％甘油、1％ NP-40替代品、1mM经活化的原钒酸钠、1mM PefaBloc SC(Sigma-Aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(Thermo Fisher#A32959)]裂解。通过离心使裂解物澄清并且以100μL/孔添加至PathScan磷酸化Met(panTyr)Sandwich ELISA(Cell Signaling Technology#7333)中。根据制造商的说明进行试验。阳性对照孔(100％活性)包含HGF刺激的、DMSO处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)包含HGF刺激的、参比抑制剂处理的细胞裂解物。使用ActivityBase XE(IDBS)中的4参数对数曲线拟合，通过非线性回归分析计算IC50值。
实施例G：HUVEC细胞中的KDR自身磷酸化ELISA
将人脐静脉内皮细胞或HUVEC(Lonza#C2519A)在含有1％青霉素链霉素(ThermoFisher#15140-122)的EGM-2生长培养基(Lonza#CC-3162)中、以2×104个细胞/孔接种至96孔板(Corning#3904)上。将HUVEC细胞在37℃、5％CO2下温育24h，然后在含有1％青霉素链霉素的无血清EBM-2基础培养基(Lonza#CC-3156)中饥饿24h。将供试化合物在新鲜的无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线至最终浓度为0.3％ DMSO(溶媒)并且添加至细胞中并且温育1h。然后将细胞用100ng/mL重组人VEGF165(R&D Systems#293-VE-500)刺激5min，用冷PBS洗涤，并且立即用130μL冷的1×裂解缓冲液[20mM Tris、137mM氯化钠、2mMEDTA、10％甘油、1％ NP-40替代品、1mM经活化的原钒酸钠、1mM PefaBloc SC(Sigma-Aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(Thermo Fisher#A32959)]裂解。收集裂解物并且以100μL/孔添加至人磷酸化KDR DuoSet IC ELISA(R&D Systems#DYC1766-2)中。根据制造商的说明进行试验，并且使用人磷酸化KDR对照(R&D Systems#841421)作为标准来外推样品磷酸化KDR浓度。阳性对照孔(100％活性)包含VEGF165刺激的、DMSO处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)包含未刺激的细胞裂解物。使用ActivityBase XE(IDBS)中的4参数对数曲线拟合，通过非线性回归分析计算IC50值。
实施例H：瞬时转染的293A细胞中的Mer自身磷酸化ELISA
将293A细胞(Thermo Fisher#R70507)在含有10％ FBS(Thermo Fisher#26140-079)、1％ MEM NEAA(Thermo Fisher#11140-050)、1％GlutaMax(Thermo Fisher#35050-061)和1％青霉素链霉素(Thermo Fisher#15140-122)的DMEM(Thermo Fisher#11995-040)中、以1.5×106个细胞/孔接种至100mm的圆盘(Greiner#664169)上。将293A细胞在37℃、5％ CO2下温育24h，然后使用TransIT LT1转染试剂(Mirus-Bio#MIR2305)转染6μg MERTKDNA(Genecopoeia#EX-Z8208-M02)。在24h温育之后，将经转染的293A细胞在DMEM生长培养基中以1×105个细胞/孔接种至96孔板(Corning#3904)上过夜。将供试化合物在新鲜的无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线至最终浓度为0.3％ DMSO(溶媒)并且添加至细胞中并且温育1h。然后立即将细胞用150μL冷的1×裂解缓冲液[20mM Tris、137mM氯化钠、2mM EDTA、10％甘油、1％ NP-40替代品、1mM经活化的原钒酸钠、1mM PefaBloc SC(Sigma-Aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(Thermo Fisher#A32959)]裂解。通过离心使裂解物澄清并且以50μL/孔添加至人磷酸化Mer DuoSet IC ELISA(R&D Systems#DYC2579-2)中。根据制造商的说明进行试验，并且使用人磷酸化Mer对照(R&D Systems#841793)作为标准来外推样品磷酸化Mer浓度。阳性对照孔(100％活性)包含DMSO处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)包含参比抑制剂处理的细胞裂解物。使用ActivityBaseXE(IDBS)中的4参数对数曲线拟合，通过非线性回归分析计算IC50值。
实施例A-H的结果总结在表2中。表2中的A、B和C具有以下含义：A＝IC50≤100nM；B＝100<IC50≤300nM；C＝IC50>300nM。“NT”是指“未测试”。表52中的化合物的数据使用实施例A-1、B-1、C-1D-1、A-2、B-2、C-2和/或D-2中阐述的方案来获得。
表2.选择的化合物的细胞活性
/>
/>
/>
NT意指未测试
***
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本文中说明性描述的本发明可以在不存在本文中未具体公开的任意一个或多个要素、一种或多种限制的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”等应当广义地解读而没有限制。此外，本文中采用的术语和表述已用作描述性术语而不是限制性术语，并且在使用此类术语和表述时不旨在排除示出和描述的特征或其部分的任何等同物，而是认识到，在请求保护的本发明的范围内，各种修改均是可行的。
本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用以其整体明确地并入，其程度如同每一者单独地通过引用并入。在冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。

Claims (45)

1.一种式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
其中：
G为C3-10环烷基、4至14元杂环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、C(O)ORa、或C(O)NRaRa，其中G中的C3-10环烷基、4至14元杂环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基各自任选被1、2、3或4个独立地选择的R7取代基取代；
X1为N或CR11；
X2为N、CH或CR3；
X3为N或CH；
X4为N或CR1；
X5为N或CR2；
X6为N、CH或CR3；
X1、X4和X5中的不超过一者为N；
Z1为N、C或CH；
Z2为N、NR13、-C(＝O)-或CR5；
Z3为N、NR12、CR6、-C(＝O)-、-C(＝S)-；
Z4为N、NR4、CR10、-C(＝O)-或键；
Z5为N、COR8、-C(＝O)-或CR14；
Z1、Z2、Z3和Z4中的一者或二者各自独立地选自N、NR13、NR12和NR4；
Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过二者为-C(＝O)-；
为单键或双键；
R1和R2各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基-、C3-14环烷基-C1-4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-C1-4亚烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(O)NRaS(O)2Ra、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(＝NRa)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NOH)Ra、C(＝NOH)NRa、C(＝NCN)NRaRa、NRaC(＝NCN)NRaRa、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、S(O)2NRaC(O)Ra、P(O)RaRa、P(O)(ORa)(ORa)、B(OH)2、B(ORa)2、和S(O)2NRaRa，其中R1和R2中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基-、C3-14环烷基-C1-4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-C1-4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的Rb取代基取代；
各R3独立地选自卤素、OH、CN、-COOH、-CONH(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NH(C1-6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C3-C6环烷基，其中R3中的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和C3-C6环烷基各自任选被1、2或3个独立地选择的Rg取代基取代；
R4、R12和R13各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基-、C3-14环烷基-C1-4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-C1-4亚烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(O)NRaS(O)2Ra、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、N＝C(NRaRa)2、NRaC(＝NRa)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NOH)Ra、C(＝NOH)NRa、C(＝NCN)NRaRa、NRaC(＝NCN)NRaRa、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、S(O)2NRaC(O)Ra、P(O)RaRa、P(O)(ORa)(ORa)、B(OH)2、B(ORa)2、和S(O)2NRaRa，其中R4、R12和R13中的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基-、C3-14环烷基-C1-4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-C1-4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的Rb取代基取代；
R5、R6和R10各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、OH、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-OC(O)-、-CONH(C1-4烷基)、NH2、-NHC1-4烷基、或-N(C1-4烷基)2，其中R5、R6和R10中的C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-C(O)-和-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的C1-4烷基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
各R7独立地选自卤素、OH、COORa、CORa、CONRaRa、CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CONRaRa、NRaCORa、NRaCONRaRa、SO2Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、苯基-C1-C2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-C1-C4亚烷基-；其中R7中的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、苯基-C1-C2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
R8为H、任选被1或2个Rg取代基取代的C1-6烷基、或羟基保护基团；
R9为H或任选被1、2或3个独立地选择的Rg取代基取代的C1-6烷基；
R11选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、和S(O)2NReRe；其中R11中的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
R14为H、卤素、CN、或任选被1或2个Rg取代基取代的C1-6烷基；
或者R13和R10连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者R4和R5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者R10和R5连同它们所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、稠合5或6元杂芳基或稠合苯基，其中所述稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5或6元杂芳基、或稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代，并且其中所述稠合C3-7环烷基或稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
或者当Z4为键时，R13和R6连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者当Z4为键时，R12和R5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者当Z4为键时，R6和R5连同它们所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合苯基，其中所述稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代，并且其中所述稠合C3-7环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
或者R12和R10连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者R6和R4连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中所述4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代；
或者R6和R10连同它们所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合杂芳基，其中所述稠合C3-7环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的Rg取代基取代，并且其中所述稠合C3-7环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
各Ra独立地选自由以下组成的组：H、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-；其中Ra中的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的Rd取代基取代；
或者任何两个Ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rb独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、C(O)NRcS(O)2Rc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NOH)Rc、C(＝NOH)NRc、C(＝NCN)NRcRc、NRcC(＝NCN)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(＝NRc)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、S(O)2NRcC(O)Rc、Si(Rc)3、P(O)RcRc、P(O)(ORc)(ORc)、B(OH)2、B(ORc)2、和S(O)2NRcRc；其中Rb中的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-各自进一步任选被1、2或3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-；其中Rc中的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的Rf取代基取代；
或者任何两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rd独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、和S(O)2NReRe；其中Rd中的C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、C3-C10环烷基-C1-C4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Re独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4亚烷基-、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、5或6元杂芳基、(5或6元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、4-7元杂环烷基、(4-7元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基，其中Re中的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5或6元杂芳基、4-7元杂环烷基、C6-C10芳基-C1-C4亚烷基-、(5或6元杂芳基)-C1-C4亚烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-C4亚烷基-、C2-C4烯基、和C2-C4炔基各自任选被1、2或3个Rf取代基取代；
或者任何两个Re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的Rf取代基取代；
各Rf独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、CN、COOH、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、乙烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和C3-C6环烷基，其中Rf中的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、OH、CN、-COOH、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、C3-C10环烷基、5-6元杂芳基、和4-6元杂环烷基；
各Rg独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、CN、COOH、-COO-C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和C3-C6环烷基；
式(I)中的环氮原子任选被氧化；并且
下标m为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中为/> 并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中为/> 并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中G为C3-6环烷基或4至6元杂环烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中G为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯-1-基、环戊烯-1-基、环己烯-1-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或吗啉基。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中G为C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基或卤素。
7.根据权利要求1-3和6中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中G为C1-6烷基、乙烯基、甲氧基或卤素。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
环A为 其中单波浪线表示与G的连接点并且双波浪线表示与酰胺键的羰基的连接点。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，所述化合物具有式(Ia)：
10.根据权利要求1-5和8-9中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，所述化合物具有式(Ia-1)：
其中，环B为环戊烯-1-基、环己烯-1-基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，并且下标n为0、1、2、3或4。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，所述化合物具有式(Ib)：
12.根据权利要求1-5、8和11中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，所述化合物具有式(Ib-1)：
其中，环B为环戊烯-1-基、环己烯-1-基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，并且下标n为0、1、2、3或4。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，所述化合物具有式(Ic)：
14.根据权利要求1-5、8和11中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，所述化合物具有式(Ic-1)：
其中，环B为环戊烯-1-基、环己烯-1-基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，并且下标n为0、1、2、3或4。
15.根据权利要求1-3、8-9、11和13中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中G为氰基、C(O)ORa或C(O)NRaRa。
16.根据权利要求1-3、8-9、11和13中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中G为被C1-6烷基或C3-6环烷基取代的C2-6烯基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R1为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基NHC(O)-、或C1-6烷基SO2NH-。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R1为H或C1-6烷氧基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R2为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基NHC(O)-、CF3、C1-6烷基OC(O)-、吡啶基、C1-6烷基SO2NH-或1H-吡唑-4-基，其任选被Rg取代。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R2为H或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R1和R2中的一者为ORa并且Ra为被1个Rd取代的C1-6烷基。
22.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R2为ORa并且Ra为被1个Rd取代的C1-6烷基，并且Rd为ORe或C3-10环烷基，并且其中Re为C1-6烷基。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R3为H或卤素。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R7为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R9为H或甲基。
26.根据权利要求1-2、4-9、11、13和15-25中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中X1为N。
27.根据权利要求1-8和15-25中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中X3为CH。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中X2为CH或CF并且m为0。
29.根据权利要求1-10和15-28中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R4选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-C1-4亚烷基-、5-6元杂芳基、(5-6元杂芳基)-C1-4亚烷基-、和N＝C[N(C1-6烷基)(C1-6烷基)]2，其中R4中的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-C1-4亚烷基-、5-6元杂芳基、(5-6元杂芳基)-C1-4亚烷基-、和N＝C[N(C1-6烷基)(C1-6烷基)]2各自任选被1或2个独立地选择的Rb或Rg取代基取代。
30.根据权利要求1-10和15-29中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R4为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
31.根据权利要求1-10和15-29中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R4和R5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R5和R6各自独立地选自H、CH3、丙烯-2-基、Br、Cl、CN、甲氧基、2-氟乙基、异丙基、CH3C(O)-、OH、叔丁基、乙基、羟甲基、异丙硫基、和甲氧基甲基。
33.根据权利要求1-8和13-32中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R10为H、CH3、丙烯-2-基、Br、Cl、CN、甲氧基、2-氟乙基、异丙基、CH3C(O)-、OH、叔丁基、乙基、羟甲基、异丙硫基或甲氧基甲基。
34.根据权利要求1-8、11-12和15-33中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中各R8独立地为H或C1-6烷基。
35.根据权利要求1-7和15-34中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中X6为CH或CR3，其中R3为卤素。
36.根据权利要求1-7和15-35中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R14为H或卤素。
37.一种化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，所述化合物选自：
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；和
5-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺。
38.一种化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，所述化合物选自：
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-羟基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
1-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺；
1-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代-1-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4,6-二甲基-2-氧代-1-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-溴-1-环戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-[(E)-4-甲基戊-1-烯基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-[(E)-4-甲基戊-1-烯基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-甲基-2-氧代-1-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-甲基-2-氧代-1-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-[(E)-3,3-二甲基丁-1-烯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-丙烷-2-基吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
4-羟基-5-甲氧基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-溴-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-6-乙基-1-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-溴-6-乙基-N-[4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(环己烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
4-羟基-5-甲氧基-N-[4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基苯基]-4-羟基-5-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
N-[4-[[7-(2-环丁基乙氧基)-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(环戊烯-1-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-甲氧基-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；
5-氰基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
5-氰基-N-[2,5-二氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
3-N-[2,5-二氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-5-吗啉-4-基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-吡咯烷-1-基吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基吡啶-3-甲酰胺；
3-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
5-[[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]氨基甲酰基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸；
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-5-N,5-N,2,6-四甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-N-丙烷-2-基吡啶-3,5-二甲酰胺；
5-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-N,3-N,1,2,6-五甲基-4-氧代吡啶-3,5-二甲酰胺；
3-N-环丙基-5-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3,5-二甲酰胺；
3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-5-N,2,6-三甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
5-N-环丙基-3-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酰胺；
7-(环戊烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺；和
7-(环己烯-1-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺。
39.5-(环戊烯-1-基)-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
40.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-38中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、和药学上可接受的载体或赋形剂。
41.一种在受试者中调节蛋白激酶的体内活性的方法，所述方法包括对所述受试者给予治疗有效量的根据权利要求1-39中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者根据权利要求40所述的药物组合物。
42.一种在受试者中治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括对有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1-38中任一项所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、或者根据权利要求40所述的药物组合物，其中所述疾病、病症或综合征至少部分地通过调节蛋白激酶的体内活性来介导。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述蛋白激酶为AXL、KDR、Mer或Met。
44.一种用于制备根据权利要求1所述的式(I)的化合物的方法：
所述方法包括使式A的化合物与式B-a的化合物在酰胺键形成条件下接触以提供所述式(I)的化合物，
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述酰胺键形成条件包括在有机溶剂中的、在碱的存在下的HATU。
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